CN106456706B - 稳定化的去氨加压素 - Google Patents

Abstract

本发明涉及包含活性成分和稳定剂的药物组合物，其中所述活性成分是去氨加压素或其药用盐，并且其中所述稳定剂是至少一种树胶，本发明涉及一种或多种树胶用于增加包含去氨加压素或其药用盐作为活性成分的药物组合物针对变性的稳定性的用途、用于制备包含去氨加压素或其药用盐的口腔崩解膜的方法以及可由此获得的口腔崩解膜。

Description

稳定化的去氨加压素

发明领域

本发明涉及包含去氨加压素或其药用盐作为活性成分的药物组合物，其中所述去氨加压素或其药用盐在所述药物组合物中被稳定化，涉及用于使组合物中的去氨加压素或其药用盐稳定的方法，涉及用于制备包含去氨加压素或其药用盐的口腔崩解膜(orallydisintegrating film)的方法以及涉及由此可获得的口腔崩解膜。

发明背景

去氨加压素是天然抗利尿激素加压素的一种合成类似物。

与加压素不同，去氨加压素不具有血管加压活性，而仅具有抗利尿活性。该选择性抗利尿活性是由于其仅结合V-2受体而不结合V-1受体的能力所致。V-2受体是在肾脏的收集管中存在的G-蛋白偶联受体并且负责经由刺激环状AMP产生而促进水重吸收。去氨加压素有效地治疗多种泌尿系统病症，如但不限于尿崩症(diabetes insipidus)、失禁(incontinence)、遗尿症(enuresis)和夜尿症(nocturia)，以及凝血系统功能障碍。尤其是，去氨加压素可用于异常过频繁排尿(abnormal too frequent urination)，特别是夜间多尿症(nocturnal polyuria)，(在夜晚排出大体积的尿液但在白天期间为正常量)其是原发性夜间遗尿症(primary nocturnal enuresis)(在睡眠期间尿液不随意排出)和夜尿症(个体在夜晚必须醒来一次以上以排尿的疾病)的主要病因。

在治疗夜间遗尿症(nocturnal enuresis)和夜间多尿症中使用的大多数现有药物与水一起服用。因此，对于最小化水摄入的用于治疗泌尿系统病症如夜间遗尿症和夜间多尿症的另外的药物组合物存在持续需要。

制备避免水摄入的药物如膜制剂需要使用较高温度(特别是在干燥所述制剂以制备所述膜期间)的制备方法。这会产生对于活性剂去氨加压素的稳定性的缺陷。去氨加压素(1-去氨基-8-D-精氨酸加压素)是含有九个氨基酸的肽。当例如施加外部应激时，当接触化合物如强酸或碱、浓无机盐或有机溶剂(例如醇或氯仿)时或例如当暴露于辐射或热时，肽通常倾向于变性，即丧失其天然状态结构。因此，由于其变性的趋势，特别是由于热变性，去氨加压素容易在药物制备期间和/或之后不稳定。

因此，对于不需要水摄入并且在加工、分配、储存和保存期间稳定的去氨加压素制剂、以及用于制备其的方法存在需要。

发明概述

本发明提供一种包含活性成分和稳定剂的药物组合物，其中所述活性成分是去氨加压素或其药用盐，并且其中所述稳定剂是至少一种树胶。

本发明还提供一种或多种树胶用于增加包含去氨加压素或其药用盐作为活性成分的药物组合物针对变性的稳定性的用途，所述变性是由于例如施加外部应激或接触化合物如但不限于强酸或碱、浓无机盐或有机溶剂或暴露于辐射或热所致。

本发明还提供用于制备口腔崩解膜的方法，所述方法包括将至少一种树胶添加至包含去氨加压素或其药用盐作为活性成分和水作为唯一溶剂的溶液、将所述溶液铺展在支撑物(support)上并且干燥铺展的溶液以制备口腔崩解膜。

最后，本发明提供通过上述方法可获得的口腔崩解膜。

发明详述

本发明提供包含活性成分和稳定剂的药物组合物，其中所述活性剂是去氨加压素或其药用盐，并且其中所述稳定剂是至少一种树胶。

在一个实施方案中，去氨加压素的药用盐是醋酸去氨加压素。

如本文使用的“树胶”应被理解为是指这样的亲水性材料，其是即使在低浓度也具有高粘度的由杂多糖构成的聚合物，并且结合水而形成粘性溶液或凝胶。树胶被用作去氨加压素或其药用盐的稳定剂。在本发明中可以使用的‘树胶’的非限制性实例是半乳糖甘露聚糖树胶(包括金合欢胶、刺槐豆胶、他拉胶(tara gum)和瓜尔胶)、角叉胶(carrageenangum)、黄原胶、黄蓍胶、琼脂、温柏籽胶(quince seed gum)、刺梧桐树胶(karaya gum)、阿拉伯胶(arabic gum)和结冷胶(gellan gum)。

在一个优选实施方案中，所述树胶是黄原胶。

在一个优选实施方案中，所述组合物基本上不包含除树胶以外的另外的稳定剂。如本文使用的，术语“基本上不包含”意指除树胶以外的另外的稳定剂的量为基于使用的所有稳定剂的总重量的10％(w/w)以下，5％(w/w)以下，4％(w/w)以下，3％(w/w)以下，2％(w/w)以下，1％(w/w)以下，0.5％(w/w)以下，并且更优选0.1％(w/w)以下。换句话说，所述至少一种树胶构成基于使用的所有稳定剂的总重量的至少90重量％、95重量％、96重量％、97重量％、98重量％、99重量％、99.5重量％或99.9重量％。

所述药物组合物可以被施用以用于治疗或预防多种泌尿病症如尿崩症、失禁、遗尿症和夜尿症，以及凝结系统(coagulative system)功能障碍，特别是夜间遗尿症或夜间多尿症。

预期的是，所述药物组合物提供去氨加压素或其药用盐针对在施加外部应激、接触化合物如但不限于强酸或碱、浓无机盐或有机溶剂期间或当暴露于辐射或热时的变性的增加的稳定性。

预期的是，所述药物组合物将提供去氨加压素或其药用盐针对热变性，特别是针对在干燥期间、在正常条件下的分配期间、储存期间和/或保存期间的热变性的增加的稳定性，所述正常条件在本申请的情况下意指室温(15–25℃)和60％相对湿度。

本发明还提供一种或多种树胶用于增加包含去氨加压素或其药用盐作为活性成分的药物组合物针对例如通过施加外部应激、接触化合物如但不限于强酸或碱、浓无机盐、有机溶剂或暴露于辐射或热的变性，特别是针对热变性，更特别是针对在约80℃的温度干燥约30分钟期间或在正常条件下至少6周分配、储存和/或保存期间的热变性的稳定性的用途。

本发明还提供用于制备口腔崩解膜的方法，包括将至少一种树胶添加至包含去氨加压素或其药用盐作为活性成分和水作为唯一溶剂的溶液、将所述溶液铺展在支撑物上和干燥铺展的溶液以制备口腔崩解膜。

用于制备本发明的口腔崩解去氨加压素膜的溶液含有水作为唯一溶剂，由此限制使用可能残留在要施用至患者的药物中并且可能引起安全问题的有机溶剂。

通常，相比于使用有机溶剂，使用水作为唯一溶剂需要在高温条件下长时间干燥。对于肽如去氨加压素，这样的长时间高温条件会导致由于变性所致的组合物稳定性的劣化。在本发明中，此问题已通过添加至少一种树胶克服，由此伴随地还避免了对于在生产过程中使用(有毒)有机溶剂的需要。

在本发明中，口腔崩解膜的制备溶液在被铺展在支撑物上之后，优选在100℃以下、90℃以下、80℃以下的温度，并且优选在约80℃干燥。对于干燥，已证实100分钟以下、50分钟以下、30分钟以下、20分钟以下，更优选地15分钟以下的时间是合适的，以使去氨加压素或其药用盐的稳定性劣化最小化。

在其他实施方案中，口腔崩解膜的制备溶液优选在100℃以下的温度干燥约30分钟、在90℃以下的温度干燥约30分钟、在100℃以下的温度干燥约15分钟、在90℃以下的温度干燥约15分钟、在约80℃的温度干燥约30分钟或在约80℃的温度干燥约15分钟，以使去氨加压素或其药用盐的稳定性劣化最小化。

此外，本发明提供通过以上提及的方法制备的口腔崩解膜。特别地，本发明提供一种口腔崩解膜，其包含去氨加压素或其药用盐作为活性成分，其中树胶被用作去氨加压素的稳定剂。

在本发明中，口腔崩解膜的厚度可以由普通技术人员控制，但优选地被控制为80μm以下，以使干燥时间最小化并且获得所述膜的物理稳定性。

因此，本发明证实使用一种或多种树胶对于增加包含去氨加压素或其药用盐作为活性成分的药物组合物的稳定性是特别有益的。换句话说，所述一种或多种树胶被用作使去氨加压素或其药用盐针对例如通过施加外部应激、接触化合物如但不限于强酸或碱、浓无机盐或有机溶剂或暴露于例如辐射或热的变性稳定的稳定剂。特别地，所述一种或多种树胶被用作使去氨加压素或其药用盐针对热变性稳定的稳定剂。

如本文使用的“热变性”应被理解为是指药物组合物的制造过程期间(例如干燥期间)以及在分配、储存和保存条件下的热使去氨加压素或其药用盐变性。因此，所述药物组合物针对热变性，例如在100℃以下、90℃以下、80℃以下的温度干燥100分钟以下、50分钟以下、30分钟以下、20分钟以下或15分钟以下期间的热变性被稳定化。所述药物组合物还针对在正常条件下至少6周、至少4周、至少3周或至少2周的分配、储存和/或保存期间的热变性被稳定化。

在本发明中，通过少量(相比于用作例如药物组合物中的增稠剂时的树胶的量)的使用，树胶可以有效地使去氨加压素或其药用盐稳定。去氨加压素或其药用盐与树胶的重量比的范围可以为10:1至1:50，优选地为5:1至1:30，更优选地为3:1至1:10，最优选地为1:1至1:2。当树胶以低于所述重量比范围的量使用时，去氨加压素或其药用盐不能被充分稳定。当树胶以高于所述重量比范围的过量的量使用时，粘度变得过高并且难以获得用于若干目的的流动性，特别是在制造过程期间。

在本发明中，优选地，所述药物组合物包含约0.1至0.5重量％的去氨加压素或药用盐以及约0.05至5重量％的树胶。如本文使用的，术语'药用盐’是指任何有机或无机加成盐，其无毒并且具有对患者无害的有效功能，因此归因于所述盐的副作用不会使去氨加压素的有益功效劣化。例如，为了形成这样的盐，可以使用作为游离酸的有机酸和无机酸，或无毒盐。无机酸的实例可以包括盐酸、磷酸、硫酸、硝酸和酒石酸。有机酸的实例可以包括甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、丙酸、柠檬树、乳酸、乙醇酸、葡糖酸、半乳糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、葡糖醛酸、天冬氨酸、抗坏血酸、碳酸、香草酸和氢碘酸。这些之中，优选使用乙酸。酸加成盐可以根据任何常规方法制备，例如，通过将化合物溶解在过量的酸的水溶液中，并使所得的盐在水混溶性有机溶剂如甲醇、乙醇、丙酮和乙腈中沉淀。无毒盐的实例可以包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、氟化物、乙酸盐、丙酸盐(propionate)、癸酸盐(decanoate)、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐(caprate)、庚酸盐、丙酸盐(propiolate)、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己烷-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。

根据本发明的药物组合物包含去氨加压素或其药用盐作为活性成分，并且因此可以用于治疗或预防需要去氨加压素或其药用盐的药理学作用的疾病、症状和病症，例如夜间遗尿症或夜间多尿症。

如本文使用的，术语”治疗”是指通过施用药物组合物改善或有利地改变疾病、病症及其症状的任何动作。而且，术语'治疗'包括广义地'预防'的含义，所以术语'预防'是指抑制疾病、病症及其症状或抑制其发病率的任何动作。

根据本发明的药物组合物还可以包含常规地添加至药物组合物的药用载体。药用载体可以包括但不限于添加剂如填料、pH调节剂、保护剂、芯吸剂、稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、乳化剂、非泡腾崩解剂、泡腾崩解剂、表面活性剂、抗氧化剂、润湿剂、掩蔽剂、防腐剂和/或悬浮剂。如果需要，还可以添加增甜剂、香料、着色剂和/或印刷颜料颜色。

当本发明的药物组合物用于治疗泌尿病症如夜间遗尿症时，除了去氨加压素或其药用盐之外，可以伴随地使用其他药物，除非使本发明的目的劣化。例如，还可以任选地使用选自由抗利尿激素、托特罗定(tolterodine)、坦索洛新(tamsulosine)、阿密曲替林(amitriphthaline)及其组合组成的非限制实例中的至少一种药物。

根据本发明的药物组合物被配制成用于经口施用。用于经口施用的制剂可以采取多种形式如片剂、薄膜、混悬剂、颗粒剂、凝胶、丸剂、酊剂、汤剂、浸剂、醑剂、流体提取物、酏剂、提取物、汤剂、粉剂、芳香水剂和柠檬水。而且，片剂可以采取多种形式如口腔崩解片、粘附片、分散片、舌下片、颊含片、咀嚼片、分配片(dispensing tablet)、多层片、压制包衣片、泡腾片和溶液片剂。如果需要，多种片剂也可以由普通技术人员多方面地改进。更优选地，对于没有水摄入的施用，可以使用液体形式或口腔崩解制剂，例如口腔分散(溶解)制剂、如口腔溶解膜、口腔崩解片、混悬剂、悬浮片剂、速释溶解片、口腔崩解粒剂、口腔崩解药片、舌下片剂、粉剂和/或咀嚼片。

考虑到若干目的，根据本发明的药物组合物优选以口腔溶解膜的形式配制。术语“口腔溶解膜”、“膜”、“条”和“口腔崩解膜”在本文中可互换使用并且应被理解为通过将其置于舌头上、舌头下方、在口腔中或任何其他粘膜舌下部分而施用。

本发明的口腔崩解膜在少于30秒内溶解，即满足在美国和欧洲二者对于这样的类型的药物的相应标准。

根据本发明，树胶的添加因此可以有效地使去氨加压素或其药用盐稳定以允许以膜的形式，尤其是以口腔崩解膜的形式配制，由此解决对于水摄入的需要，而且允许干燥其中水被用作唯一溶剂的膜制备溶液。

实施例

本发明在以下实施例中进一步描述，这些实施例不以任何方式意图限制如所要求保护的发明的范围。

制备实施例

制备包含去氨加压素作为活性成分的膜制剂

针对去氨加压素的变性具有增大稳定性的膜制剂制备如下：

将树胶以及其他赋形剂(如以下在实施例中在性质和量方面规定的)添加至水并搅拌以溶解和分散，接着使用均化器(Ultra Turrax T-25,IKA,5000rpm)进行均质化。向其中添加醋酸去氨加压素并溶解，接着再次使用同样的均化器均质化。将所得的膜制备溶液在真空条件下脱气，并涂覆到聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)膜上。将该膜干燥(在如以下实施例中规定的条件下)以获得厚度为80μm的含去氨加压素的膜制剂。

分析试验

在以下实施例中使用的分析试验基于<醋酸去氨加压素，USP 35>并且详细描述如下：

总杂质(实施例1、2、3)和测定(实施例1)

试验溶液–实施例1、2、3

将1mg醋酸去氨加压素当量的根据制备例制备的膜放入10ml容量瓶中。将其与如在下文对于HPLC条件所列出的流动相混合直至该溶液达到10ml的标记。将溶液放入离心管，然后离心20分钟。将溶液利用0.2μm滤器(亲水性聚四氟乙烯(PTFE))过滤。完成这些步骤产生试验溶液(0.1mg/ml)。

赋形剂溶液–实施例2、3

将用于制备试验溶液的量的膜中的各赋形剂(HPC、TiO₂、树胶)放入10ml容量瓶中。将如在下文对于HPLC条件所列出的流动相倒入瓶中直至该溶液达到10ml的标记。将溶液放入离心管然后离心20分钟。将溶液利用0.2μm滤器(亲水性PTFE)过滤。完成这项步骤产生赋形剂溶液。将此溶液用于鉴定色谱上可能显示的源于赋形剂的峰。这些峰必须与活性成分及源于其变性的杂质的峰区别开。

空白–实施例1、2、3

单独的流动相被用作空白试验溶液以鉴别其特性从而与色谱上的其他峰区别开。

标准溶液–用于测定分析–实施例1

准确地取20mg醋酸去氨加压素，并放入具有流动相的200ml容量瓶中。将溶液超声处理，然后搅拌以溶解(0.1mg/ml)。

测定和总杂质的计算

1.测定

At：试验样品溶液中的去氨加压素的面积响应(area response)

As：标准样品溶液中的去氨加压素的面积响应

Ct：试验样品溶液的去氨加压素浓度

Cs：标准样品溶液中的去氨加压素浓度

P：醋酸去氨加压素标准品的纯度(％)

2.总杂质

总杂质＝个体杂质的总和

Ai：试验样品溶液中的杂质的面积响应

At：试验样品溶液中的去氨加压素的面积响应

*将来自空白溶液和赋形剂溶液的峰从杂质的面积响应的计算中排除。

HPLC条件

-检测器：UV(220nm)

-柱：ODS(L1),250x 4.6mm,5μm

(Kromasil 100-5-C18,250x 4.6mm)

-柱恒温箱：30℃

-流速：1.0ml/min.

-注射体积：100μl

-流动相

缓冲液*：乙腈(78:22)

-运行时间：50min.

*缓冲溶液：将3.4g磷酸二氢钾和2.0g的1-庚磺酸钠溶解在1000ml水中。将pH根据需要利用磷酸或氢氧化钠调节至4.50±0.05，并通过孔隙度为0.45μm的滤器。

LOD(实施例1、2)

将0.5g如以上制备例中所述制备的的膜测试如下：

-将玻璃瓶在105℃小室中干燥1小室，然后在干燥器(室温)中冷却30分钟。

-将来自干燥器的冷却的玻璃瓶称重。然后将膜样品卷起来或折叠，接着在没有过度拖延的情况下，放入立放的玻璃瓶中。将具有样品的玻璃瓶准确地称重。

-将具有膜样品的玻璃瓶在105℃小室中温育4小时。

-在4小时之后，将玻璃瓶在干燥器(室温)中冷却30分钟。

-然后在没有过度拖延的情况下将冷却的玻璃瓶称重。

-为了计算LOD值，将膜样品的减少的重量除以第一个膜样品的重量。

实施例1

确定用于膜干燥的条件

通过如在制备例中描述的相同方法制备膜制备溶液，其中组分和量如表1中所给出。将所得的膜制备溶液在真空条件下脱气，并涂覆在PET膜上。将膜在不同干燥条件(温度，移动速度，空气流速)下干燥(参见表2)。

表1

组成	量(％)
		醋酸去氨加压素	0.25
黄原胶	0.25
		二氧化钛	10.00
羟丙基纤维素(HPC)	89.50
		水	适量

表2

RPM:每分钟转数

将在每组干燥条件(表2)的取样的膜样品(300mm X 300mm)包装在多层铝箔中，并密封。在6小时之后，对各个样品进行试验，即测定、干燥损失(LOD)和总杂质。测定(％)确定在膜干燥后保留的去氨加压素的量。总杂质(％)确定在膜干燥后测量的来自去氨加压素的杂质的量。干燥损失(％)是用来测量在膜干燥之后膜中的挥发性物质(特别是水)的量的值。例如，表3中第1号试验样品的8.5(％)的LOD表明重量损失为所述膜的8.5(％)。试验的结果显示在表3中。

表3

当全部三个试验满足以下标准时，总体结果视为“良好”：测定：97.0–103.0％；LOD不大于(NMT)10％；总杂质：NMT 1.0％。当试验结果的至少一个不满足相应标准时，总体结果视为“差”。

第1至4号和第7号试验满足所有三个条件。

在第5和6号试验中，LOD值小于10.0％。此外，总杂质(％)在第6号试验中也不低于1.0％，但在第5号试验中低于1.0％。然而，在第5和6号试验中，测定值超出97.0％至103.0％的范围，使得对于第5和6号两个试验的总体结果为“差”。

根据以上结果，推断如果在110℃的最高温度干燥10分钟以上，则醋酸去氨加压素膜不能维持稳定性。

实施例2

树胶的稳定作用

根据如在制备例中所描述的方法制备膜，其中组分和量如表4中所给出的。将膜在80℃干燥30分钟。

表4

使用Brookfield粘度计测量溶液的粘度。稳定性测量的结果显示为总杂质(％)。总杂质(％)确定在加速条件(40±2℃，相对湿度75±5％)下2-4周后测量的去氨加压素的杂质的总量。

LOD值的标准偏差为±0.5％并且在试验组之间没有显著性差异。

作为结果，如可以在表4中看到的，相比于没有任何树胶的相同组成(对照)，在10:1至1:50的醋酸去氨加压素与树胶的整个重量比范围内，作为稳定剂的树胶(在本实施例中为黄原胶)导致在加速储存条件下以及刚刚在膜干燥后总杂质的显著减少。对于添加的极少量的树胶(第1至4列)，观察到1:1的重量比的稳定性的最强改进，而对于树胶的进一步添加(第5至8列)，也存在稳定性的改进。

实施例3

不同种类的树胶的稳定作用

根据如在制备例中描述的方法制备膜，其中组分和量如表5中所给出。将膜在80℃干燥30分钟。

表5

稳定性测量的结果显示为总杂质(％)(参见表6)。总杂质(％)确定在膜干燥后(表6中的‘初始’)和在加速条件(40±2℃℃，相对湿度75±5％)下2-4周后测量的去氨加压素的杂质的总量。

根据表6中的试验结果，可以看出，相比于没有添加任何树胶的组合物(对照列)，添加的任何种类的树胶都显示显著的稳定作用。在使用高浓度的树胶(醋酸去氨加压素(API)与树胶的重量比为1:50)的情况下，显示优异的稳定作用，而与树胶的种类无关。然而，在使用低浓度的树胶(重量比为1:1)的情况下，黄原胶显示最突出的稳定作用。

Claims (16)

1.包含活性成分和稳定剂的口腔崩解膜形式的药物组合物，其中所述活性成分是去氨加压素或其药用盐，并且其中所述稳定剂是至少一种树胶，其中去氨加压素或其药用盐与所述树胶的重量比的范围为3:1至1:10。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物用于治疗或预防夜间遗尿症或夜间多尿症。

3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其针对变性被稳定化。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其针对热变性被稳定化。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其针对干燥期间的热变性被稳定化。

6.根据权利要求4所述的药物组合物，其针对在正常条件下的分配、储存和/或保存期间的热变性被稳定化。

7.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述药用盐是醋酸去氨加压素。

8.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述树胶是黄原胶。

9.根据权利要求1所述的药物组合物，其中去氨加压素或其药用盐与所述树胶的重量比的范围为1:1至1:2。

10.根据权利要求1或9所述的药物组合物，其中所述组合物包含0.1至0.5重量％的去氨加压素或其药用盐，以及0.05至5重量％的树胶。

11.一种或多种树胶用于增加包含去氨加压素或其药用盐作为活性成分的口腔崩解膜形式的药物组合物针对热变性的稳定性的用途，其中去氨加压素或其药用盐与所述树胶的重量比的范围为3:1至1:10。

12.根据权利要求11所述的用途，其中所述药物组合物针对热变性被稳定化。

13.根据权利要求12所述的用途，其中所述药物组合物针对在80℃的温度干燥30分钟期间或在正常条件下的至少6周分配、储存和/或保存期间的热变性被稳定化。

14.用于制备根据权利要求1-10中任一项所述的药物组合物的方法，所述方法包括将至少一种树胶添加至包含去氨加压素或其药用盐作为活性成分和水作为唯一溶剂的溶液，将所述溶液铺展在支撑物上并干燥铺展的溶液以制备口腔崩解膜，其中去氨加压素或其药用盐与所述至少一种树胶的重量比的范围为3:1至1:10。

15.根据权利要求14所述的方法，其中所述干燥在100℃以下的温度进行。

16.根据权利要求15所述的方法，其中所述干燥在80℃的温度进行。