KR20170020450A

KR20170020450A - 안정화된 데스모프레신

Info

Publication number: KR20170020450A
Application number: KR1020177001134A
Authority: KR
Inventors: 이봉상; 박서준; 한지영; 길명철; 김민섭
Original assignee: 훼링 비.브이.
Priority date: 2014-06-16
Filing date: 2015-06-15
Publication date: 2017-02-22
Also published as: KR20150144209A; NZ727388A; AR100850A1; KR102360656B1; TN2016000561A1; SG11201609374YA; TWI670070B; ES2751600T3; IL249538A0; MX2016016635A; SI3154516T1; EA032834B1; UA119776C2; EP3154516A1; CN106456706B; CN106456706A; PH12016502527A1; SA516380492B1; ZA201608020B; JO3500B1

Abstract

본 발명은, 활성 성분과 안정화제를 포함하며, 활성 성분이 데스모프레신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 안정화제가 하나 이상의 검류인, 약학적 조성물, 활성 성분으로서 데스모프레신 또는 이의약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물의 변성 안정성을 높이기 위한 하나 이상의 검류의 용도, 데스모프레신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 구강붕해필름의 제조 방법, 및 이로부터 수득가능한 구강붕해필름에 관한 것이다.

Description

안정화된 데스모프레신 {STABILIZED DESMOPRESSIN}

본 발명은, 활성 성분으로서 데스모프레신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물로서, 데스모프레신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 이 약학적 조성물에서 안정화된, 약학적 조성물; 데스모프레신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 조성물에서 안정화하는 방법; 데스모프레신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 구강붕해필름의 제조 방법; 및 이로써 수득가능한 경구붕해필름에 관한 것이다.

데스모프레신은 천연 항이뇨 호르몬 바소프레신의 합성 유사체이다.

데스모프레신은, 바소프레신과는 다르게, 혈관수축제 (vasopressor) 활성이 없고 항이뇨 활성만 가지고 있다. 선택적인 항이뇨 활성은 V-2 수용체에만 결합하고, V-1 수용체에 결합하지 않는 특성으로 인한 것이다. V-2 수용체는 신장의 집합관 (collecting duct)에 존재하는 G-단백질 커플링된 수용체로서, 사이클릭 AMP 생성을 자극함으로써 수분 재흡수를 촉진하는 역할을 담당한다. 데스모프레신은, 비-제한적인 예로, 요붕증, 실금, 유뇨 (enuresis) 및 야간뇨 (nocturia)와 같은 다양한 비뇨 장애, 및 응고 시스템의 기능 부전을 치료하는데 효과적이다. 특히, 데스모프레신은 비정상적으로 매우 잦은 배뇨, 특히 일차성 야뇨증 (수면 중에 비자발적인 배뇨)의 주 요인인 야간다뇨 (뇨가 야간에 다량 생성되고, 주간에는 정상적인 양으로 생성됨), 및 야간뇨 (개체가 배뇨 때문에 밤에 자다가 1회 이상 일어나야하는 불편함)에 유용하다.

야뇨증 및 야간다뇨증을 치료하는데 사용되는 현행 의약품 대부분이 물과 함께 섭취된다. 따라서, 물 섭취가 최소화된, 야뇨증 및 야간다뇨증과 같은 비뇨 장애를 치료하기 위한 추가적인 약제학적 조제물이 계속적으로 요구되고 있다.

필름 조제물과 같은, 물을 섭취하지 않아도 되는 약제를 제조하는데에는 상대적으로 고온을, 특히 필름을 제조하기 위해 제형을 건조하는 중에 고온을 이용하여 제조하는 방법이 필요하다. 이는 활성 성분인 데스모프레신의 안정성에 문제를 일으킬 수 있다. 데스모프레신 (1-데스아미노-8-D-아르기닌 바소프레신)은 아미노산 9개를 포함하는 펩타이드이다. 펩타이드는, 일반적으로, 변성, 예를 들어, 외부 스트레스(들)가 가해졌을 때, 강 산, 강 염기, 농축 무기 염 또는 유기 용매 (예, 알코올 또는 클로로포름)와 같은 화합물과의 접촉시 또는 예를 들어 방사선 또는 열에 노출되었을 때, 천연 상태의 구조를 상실하는 성향을 가지고 있다. 즉, 데스모프레신은, 이의 변성 특성, 특히 열 변성으로 인해, 의약품 제조 중에 및/또는 제조 이후에, 불안정해지기 쉽다.

이에, 물을 섭취할 필요가 없으며, 가공, 분배, 보관 및 보존 중에 안정적인, 데스모프레신 제형과 이의 제조 방법이 요구되고 있다.

본 발명은 활성 성분과 안정화제를 포함하며, 활성 성분이 데스모프레신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 안정화제가 하나 이상의 검류 (gum)인, 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한, 예를 들어, 외부 스트레스(들)의 적용 또는 비제한적인 예로 강 산, 강 염기, 농축 무기 염 또는 유기 용매와 같은 화합물과의 접촉, 또는 방사선 또는 열 노출로 인한 변성에 대하여, 활성 성분으로서 데스모프레신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물의 안정성을 높이기 위한 하나 이상의 검류의 용도를 제공한다.

또한, 본 발명은, 활성 성분으로서 데스모프레신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 단일 용매로서 물을 포함하는 용액에 하나 이상의 검류를 첨가하는 단계, 이 용액을 지지체 상에 도포 (spreading)하는 단계 및 도포된 용액을 건조시켜 구강붕해필름을 제조하는 단계를 포함하는, 구강붕해필름의 제조 방법을 제공한다.

마지막으로, 본 발명은 상기 방법에 의해 수득가능한 구강붕해필름을 제공한다.

본 발명은 활성 성분과 안정화제를 포함하며, 활성 성분이 데스모프레신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 안정화제가 하나 이상의 검류인, 약학적 조성물을 제공한다.

일 구현예에서, 데스모프레신의 약제학적으로 허용가능한 염은 데스모프레신 아세테이트이다.

본원에서 사용되는 "검류"는, 낮은 농도에서도 높은 점성을 나타내는 이종다당류들로 구성된 폴리머로서, 물과 결합하여 점성 용액 또는 겔을 형성하는, 친수성 물질을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 검류는 데스모프레신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 안정화제로서 사용된다. 본 발명에 사용될 수 있는 '검류'에 대한 비-제한적인 예로는, 갈락토만난 검 (아카시아 검, 로커스트 콩 검 (locust bean gum), 타라 검 (tara gum) 및 구아 검 등), 카라기난 검, 잔탄 검, 트라가칸트 검, 퀸스씨드 검 (quince seed gum), 가라야 검 (karaya gum), 아라비아 검 및 젤란 검이 있다.

바람직한 구현예에서, 검류는 잔탄 검이다.

바람직한 구현예에서, 본 조성물은 검류(들) 이외의 부가적인 안정화제는 실질적으로 포함하지 않는다. 본원에서, 용어 "실질적으로 포함하지 않는다"라는 것은, 검류(들) 이외의 부가적인 안정화제의 양이 사용되는 전체 안정화제의 총량을 기준으로 10% (w/w) 이하, 5% (w/w) 이하, 4% (w/w) 이하, 3% (w/w) 이하, 2% (w/w) 이하, 1% (w/w) 이하, 0.5% (w/w) 이하, 더 바람직하게는 0.1% (w/w) 이하인 것을 의미한다. 다시 말해, 하나 이상의 검류가, 사용되는 전체 안정화제의 총량을 기준으로, 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9%를 차지한다.

본 약학적 조성물은 요붕증, 실금, 유뇨증 및 야간뇨와 같은 다양한 비뇨 장애, 및 응고 시스템의 기능부전, 특히 야뇨증 또는 야간다뇨증을 치료 또는 예방하기 위해 투여될 수 있다.

약학적 조성물은, 외부 스트레스(들) 적용 중에, 비제한적인 예로 강 산, 강 염기, 농축 무기 염 또는 유기 용매와 같은 화합물과의 접촉시, 또는 방사선 또는 열 노출시, 데스모프레신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 대해 증가된 변성 안정성을 제공하는 것으로 생각된다.

약학적 조성물은, 열 변성, 특히, 정상 조건, 즉 이의 적용 상황, 실온 (15 - 25℃) 및 60% 상대습도 하에서의, 건조, 분배, 보관 및/또는 보존 중의 열 변성에 대해, 데스모프레신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 증가된 안정성을 제공할 것으로 생각된다.

본 발명은, 외부 스트레스(들) 적용, 비제한적인 예로 강 산, 강 염기, 농축 무기 염 또는 유기 용매와 같은 화합물(들)과의 접촉, 또는 방사선 또는 열 노출에 의한 변성, 특히 열 변성, 보다 구체적으로는 약 80℃에서 약 30분간 건조하는 동안에 또는 정상 조건에서 6주 이상 분배, 보관 및/또는 보존하는 동안에 열 변성으로부터, 활성 성분으로서 데스모프레신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물의 안정성을 높이기 위한, 하나 이상의 검류의 용도를 추가로 제공한다.

본 발명은, 활성 성분으로서 데스모프레신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 단일 용매로서 물을 포함하는 용액에 하나 이상의 검류를 첨가하는 단계, 이 용액을 지지체 상에 도포하는 단계 및 도포된 용액을 건조시켜 구강붕해필름을 제조하는 단계를 포함하는, 구강붕해필름의 제조 방법을 더 제공한다.

본 발명에 따른 데스모프레신 구강붕해필름의 제조에 사용되는 용액은 유일한 용매로서 물을 포함하므로, 환자에게 투여된 의약품에 잔류하여 안전성 문제를 일으킬 수 있는 유기 용매의 사용은 제한된다.

일반적으로, 유일한 용매로서 물을 사용하는 경우, 유기 용매를 사용하는 경우와 비교해 고온 조건에서 장기간 건조하여야 한다. 데스모프레신 등의 펩타이드의 경우, 이러한 장기간의 고온 조건은 조성물을 변성시켜 안정성 저하를 일으킬 수 있다. 본 발명에서, 이런 문제는 하나 이상의 검류를 첨가함으로써 해결하고, 따라서 생산 공정에 (독성) 유기 용매의 사용 필요성도 동시에 없어진다.

본 발명에서, 구강붕해필름의 제조 용액은, 지지체 상에 도포된 후, 바람직하게는 100℃ 이하, 90℃ 이하, 80℃이하, 바람직하게는 약 80℃에서 건조된다. 건조시, 100분 이하, 50분 이하, 30분 이하, 20분 이하, 더 바람직하게는 15분 이하의 기간이 데스모프레신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 안정성 저하를 최소화하기 위해 적합한 것으로 입증되었다.

다른 구현예에서, 구강붕해필름의 제조 용액은, 데스모프레신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 안정성 저하를 최소화하기 위해, 바람직하게는 100℃ 이하의 온도에서 약 30분간, 90℃ 이하의 온도에서 약 30분간, 100℃ 이하의 온도에서 약 15분간, 90℃ 이하의 온도에서 약 15분간, 약 80℃의 온도에서 약 30분간, 또는 약 80℃의 온도에서 약 15분간 건조된다.

나아가, 본 발명은 전술한 방법에 의해 제조된 구강붕해필름을 제공한다. 구체적으로, 본 발명은 활성 성분으로서 데스모프레신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 데스모프레신의 안정화제로서 검류가 사용되는, 구강붕해필름을 제공한다.

본 발명에서, 구강붕해필름의 두께는 통상의 지식을 가진 자에 의해 조절될 수 있으며, 바람직하게는 건조 시간을 최소화하고 필름의 물리적 안정성을 수득하기 위해 80 ㎛ 이하로 조절된다.

따라서, 본 발명은, 하나 이상의 검류의 사용이 활성 성분으로서 데스모프레신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물의 안정성을 높이는데 특히 유익하다는 것을 입증한다. 다시 말해, 하나 이상의 검류는 데스모프레신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 예를 들어, 외부 스트레스(들) 적용, 비-제한적인 예로 강 산, 강 염기, 농축 무기 염 또는 유기 용매 등의 화합물(들)과의 접촉 또는 예를 들어 방사선 또는 열 노출에 의한 변성으로부터 안정화하기 위한 안정화제로서 사용된다. 특히, 하나 이상의 검류는 데스모프레신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 열 변성으로부터 안정화하기 위한 안정화제로서 사용된다.

본원에 사용되는 "열 변성"은 약학적 조성물의 제조 공정 중에 (예, 건조 중에) 뿐 아니라 분배, 저장 및 보존 조건 하에 열에 의해 데스모프레신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 변성되는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 약학적 조성물은, 예를 들어, 100℃ 이하, 90℃ 이하, 80℃ 이하의 온도에서 100분 이하, 50분 이하, 30분 이하, 20분 이하 또는 15분 이하 동안 건조시, 열 변성에 대해 안정적이다. 또한, 약학적 조성물은 정상 조건에서 6주 이상, 4주 이상, 3주 이상 또는 2주 이상의 분배, 보관 및/또는 보존시 열 변성으로부터 안정적이다.

본 발명에서, 검류는, 약학적 조성물에, 예를 들어, 증점제를 사용하는 경우의 검류(들)의 양과 비교해 소량 사용됨으로써, 데스모프레신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 효율적으로 안정화할 수 있다. 데스모프레신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 검류의 중량비는 10:1 내지 1:50, 바람직하게는 5:1 내지 1:30, 더 바람직하게는 3:1 내지 1:10, 가장 바람직하게는 1:1 내지 1:2의 범위일 수 있다. 검류가 상기한 중량 범위 보다 소량으로 사용되는 경우, 데스모프레신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 충분히 안정화될 수 없다. 검류가 상기한 중량 범위 보다 과도하게 다량 사용되는 경우, 점성이 너무 높아져, 특히 제조 공정 중에 다양한 목적을 위한 유동성 (fluidity)을 수득하기 어렵다.

본 발명에서, 바람직하게는, 약학적 조성물은 데스모프레신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 약 0.1 내지 0.5 중량%로, 검류(들)를 약 0.05 내지 5 중량%로 포함한다. 본원에서 사용되는 '약제학적으로 허용가능한 염'이라는 용어는 무독성이며 환자에게 무해한 유효 작용을 발휘하고, 그래서 이 염에 기인한 부작용이 데스모프레신의 이로운 효능을 해치지 않는, 임의의 유기 또는 무기 부가 염을 지칭한다. 예를 들어, 이러한 염 형성을 형성하기 위해, 유리 산으로서 유기 산 및 무기 산, 또는 무-독성 염이 사용될 수 있다. 무기 산에 대한 예로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산을 포함할 수 있다. 유기 산에 대한 예로는 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 주석산, 푸마르산, 만델산, 프로피온산, 시트르산, 락트산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 요오드화수소산을 포함할 수 있다. 이 중에서도 아세트산이 바람직하게는 사용된다. 산 부가 염은, 예를 들어, 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시킨 다음 제조된 염을 메탄올, 에탄올, 아세톤 및 아세토니트릴 등의 수-혼화성 유기 용매 중에 침전시켜 제조할 수 있다. 무-독성 염에 대한 예로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 나이트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 다이하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부틸레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 서베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-다이오에이트, 헥산-1,6-다이오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸 벤조에이트, 다이니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠 설포네이트, 톨루엔 설포네이트, 클로로벤젠 설포네이트, 자일렌 설포네이트, 페닐 아세테이트, 페닐 프로피오네이트, 페닐 부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 베타-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타르트레이트, 메탄 설포네이트, 프로판 설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 및 만델레이트를 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 약학적 조성물은 활성 성분으로서 데스모프레신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 따라서 데스모프레신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 약리학적 효능이 요구되는, 질병, 증상 및 장애, 예를 들어, 야뇨증 또는 야간다뇨증을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다.

본원에 사용되는 "치료"라는 용어는 약학적 조성물의 투여에 의해 질환, 장애 및 이의 증상을 개선시키거나, 또는 우호적으로 변형시키는 모든 행위를 지칭한다. 또한, 용어 '치료'는 광의적으로 '예방'의 의미를 포함하며, 즉 용어 '예방'은 질환, 장애 및 이의 증상을 저해하거나 또는 이의 발생을 억제하는 임의의 행위를 지칭한다.

본 발명에 따른 약학적 조성물은 통상적으로 약학적 조성물에 첨가되는 약제학적으로 허용가능한 담체를 더 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 담체로는, 비-제한적인 예로, 충진제, pH 조절제, 보호제, 위킹제 (wicking agent), 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 유화제, 비-발포성 붕해제 (non-effervescent disintegrant), 발포성 붕해제, 계면활성제, 항산화제, 습윤제, 맛-차폐제, 보존제 및/또는 현탁화제 등의 첨가제를 포함할 수 있다. 필요에 따라서는, 감미제, 향제, 착색제 및/또는 프린팅 안료 색소 (printing pigment colour)가 추가로 첨가될 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물이 야뇨증과 같은 비뇨 장애를 치료하는데 사용되는 경우, 데스모프레신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 외에도, 본 발명의 과제를 해치지 않는 한 다른 약물도 동시에 사용될 수 있다. 예를 들어, 항이뇨 호르몬, 톨테로딘 (tolterodine), 탐설로신 (tamsulosine), 아미트리프탈린 (amitriphthaline) 및 이들의 조합으로 이루어진 비-제한적인 예로부터 선택되는 하나 이상의 약물도 선택적으로 더욱 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 약학적 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다. 경구 투여용 제형은 정제 (tablet), 필름제 (film), 현탁제 (suspension), 과립제 (granule), 겔제 (gel), 환제 (pill), 팅크제 (tincture), 전제 (decoction), 침제 (infusion), 주정제 (spirit), 유동엑스제 (fluid extract), 엘릭서제 (elixir), 엑스제 (extract), 시럽제 (syrup), 산제 (powder), 방향수제 (aromatic water), 레모네이드제 (lemonade) 등의 다양한 형태를 취할 수 있다. 또한, 상기 정제는 예를 들어, 구강붕해정 (orally disintegrating tablet), 점막부착정 (mucoadhesive tablet), 분산정 (dispersible tablet), 설하정 (sublingual tablet), 바칼정 (buccal tablet), 저작정 (chewable tablet), 조제정 (dispensing tablet), 다층정 (mulitilayered tablet), 유핵정 (press-coated tablet), 발포정 (effervescent tablet) 및 용해정 (solution tablet) 등의 다양한 형태를 취할 수 있다. 필요에 따라서는, 통상의 지식을 가진 자라면 다양한 정제를 다양하게 변형시킬 수 있다. 보다 바람직하게는, 물을 섭취하지 않고 복용하기 위해, 액상형 또는 구강에서 붕해되는 제형, 예를 들어, 구강붕해 (용해) 제형, 예를 들어, 구강내 용해 필름, 구강용해정, 현탁제, 현탁 정제, 속효성 붕해 정제, 구강붕해 과립제, 구강붕해 트로키제, 설하정, 산제 및/또는 저작정이 사용될 수 있다.

여러 목적을 고려하여, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 바람직하게는 구강용해필름 형태로 제형화된다. 용어 "구강용해필름", "필름", "스트립" 및 "구강붕해필름"은 본원에서 서로 상호적으로 사용될 수 있으며, 혀 위, 혀 아래, 구강내 또는 임의의 다른 설하 점막 부위에 이를 둠으로써 복용하는 것으로 이해되어야 한다.

본 발명의 구강붕해필름은 30초 안에 용해되며, 즉 미국과 유럽에서의 이러한 약제 타입에 대한 해당 기준을 충족시킨다.

본 발명에 있어서, 검류(들)의 첨가는 데스모프레신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 효과적으로 안정화하여, 필름, 특히 구강붕해 필름 형태로 제형화가 가능하며, 따라서 물을 섭취해야하는 필요성을 해결하며, 또한 물이 단독 용매로서 사용된 필름 제조 용액의 건조가 가능하다.

실시예

본 발명은 청구된 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로도 제한하는 것으로 의도되지 않는 하기 실시예들에서 추가로 설명된다.

제조예

활성 성분으로서 데스모프레신을 포함하는 필름 제형의 제조

데스모프레신의 변성 안정성이 증가된 필름 제형을 다음과 같이 제조하였다:

검 뿐만 아니라 추가의 부형제 (실시예에 특성 및 양이 명시됨)를 물에 첨가하고, 용해 및 분산을 위해 교반한 다음 호모게나이저 (Ultra Turrax T-25, IKA, 5000 rpm)를 사용해 균질하게 하였다. 여기에, 데스모프레신 아세테이트를 첨가하여 용해한 후, 다시 동일한 호모게나이저를 사용해 균질화하였다. 제조된 막-제조용 용액을 진공 조건에서 탈기시키고, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 (PET) 필름 위에 코팅하였다. 이 필름을 (실시예들에서 아래에 명시된 조건 하에) 건조시켜, 두께가 80 ㎛인 데스모프레신-함유 필름 제형을 수득하였다.

분석 테스트

아래 실시예들에 사용된 분석 테스트는 <데스모프레신 아세테이트, USP 35>를 근간으로 하며, 아래에 상세히 기술된다:

전체 불순물 ( 실시예 1, 2, 3) 및 분석 ( 실시예 1)

테스트 용액 - 실시예 1, 2, 3

제조예에 따라 제조된, 데스모프레신 아세테이트 1 mg에 해당되는 필름을 10 ml 용적의 플라스크에 넣었다. 이를 HPLC 조건에 열거된 이동상과 함께 용액이 10 ml 표시된 부분에 도달할 때까지 혼합하였다. 이 용액을 원심분리관에 넣어, 20분간 원심분리하였다. 이 용액을 0.2 ㎛ 필터 (친수성 폴리테트라플루오로에틸렌 (PTFE))로 여과하였다. 이 과정들을 종결하여 테스트 용액을 수득하였다.

부형제 용액 - 실시예 2, 3

테스트 용액의 제조에 사용된 필름에 대한 각각의 부형제 (HPC, Ti0₂, 검류)를 10 ml 용적의 플라스크에 넣었다. 아래 HPLC 조건에 열거된 이동상을, 용액이 10 ml로 표시된 부분에 도달할 때까지 플라스크에 부었다. 이 용액을 원심분리관에 넣어, 20분간 원심분리하였다. 이 용액을 0.2 ㎛ 필터 (친수성 PTFE)로 여과하였다. 이 과정들을 종결하여 부형제 용액을 수득하였다. 이 용액은 크로마토그램에서 나타날 수 있는 부형제에 기인한 피크를 동정하는데 이용하였다. 이들 피크는 활성 성분과 이의 변성으로 인해 생기는 불순물의 피크들과 구분되어야 한다.

블랭크 - 실시예 1, 2, 3

크로마토그램 상에서 다른 피크들과 구분하기 위해, 블랭크 테스트 용액으로서 이동상 만을 사용해 그 특징을 동정한다.

표준 용액 - 분석용 - 실시예 1

데스모프레신 아세테이트 20 mg을 정확하게 취하여, 200 ml 용적의 플라스크에 이동상과 함께 넣었다. 용액에 초음파를 처리한 다음 용해되도록 교반하였다 (0.1 mg/ml).

분석 및 전체 불순물 계산

1. 분석

At: 테스트 샘플 용액에서 데스모프레신의 면적 반응

As: 표준 샘플 용액에서 데스모프레신의 면적 반응

Ct: 테스트 샘플 용액의 데스모프레신 농도

Cs: 표준 샘플 용액의 데스모프레신 농도

P: 데스모프레신 아세테이트 표준물질의 순도 (%)

2. 전체 불순물

전체 불순물 = 각 불순물의 합

Ai: 테스트 샘플 용액에서 불순물의 면적 반응

At: 테스트 샘플 용액에서 데스모프레신의 면적 반응

* 블랭크 용액 및 부형제 용액의 피크들은 불순물의 면적 반응의 계산에서 제외되었다.

HPLC 조건

- 검출기: UV (220 nm)

- 컬럼: ODS (L1), 250 x 4.6 mm, 5 ㎛

(Kromasil 100-5-C18, 250 x 4.6 mm)

- 컬럼 오븐: 30℃

- 유속: 1.0 ml/min.

- 주입 부피: 100 ㎕

- 이동상

완충제*: 아세토니트릴 (78 : 22)

- 운행 시간: 50분.

* 완충제 용액: 모노베이직 인산칼륨 3.4 g과 소듐 1-헵탄설폰산 2.0 g을 물 1000 ml에 용해하였다. 필요에 따라 인산 또는 수산화나트륨으로 pH를 4.50 ± 0.05로 적정하고, 다공도 0.45 ㎛의 필터를 통해 통과시켰다.

LOP (실시예 1, 2 )

전술한 바와 같이 제조예에서 제조된 필름 0.5 g을 다음과 같이 테스트하였다:

- 유리병을 1시간 동안 105℃ 챔버에서 건조시킨 다음 데시케이터 (실온)에서 30분간 냉각시켰다.

- 데시케이터의 냉각된 유리병을 칭량하였다. 그런 후, 필름 샘플을 말거나 접은 다음, 과도하게 지체하지 않고 똑바로 세운 유리병 안에 넣었다. 샘플이 든 유리병의 무게를 정확하게 측정하였다.

- 필름이 든 유리병을 4시간 동안 105℃ 챔버 안에서 인큐베이션하였다.

- 4시간 후, 유리병을 데시케이터 (실온)에서 30분간 냉각시켰다.

- 냉각시킨 유리병을 과도하게 지체하지 않고 무게를 측정하였다.

- LOD 값을 계산하기 위해, 필름 샘플의 감소된 무게를 제1 필름 샘플의 무게로 나누었다.

실시예 1

필름 건조 조건 측정

필름-제조 용액을, 표 1에 제시된 구성 성분과 양을 사용해, 제조예에 기술된 방법과 동일한 방법에 따라 제조하였다. 제조된 필름-제조 용액을 진공 조건 하에 탈기시키고, PET 필름 상에 코팅하였다. 이 필름을 여러 건조 조건 (온도, 이동 속도, 공기 유속)에서 건조하였다 (표 2 참조).

조성물	함량 (%)
데스모프레신 아세테이트	0.25
잔탄 검	0.25
이산화티타늄	10.00
하이드록시프로필 셀룰로스 (HPC)	89.50
물	Q.S.

테스트 번호	건조 조건		건조기에서의 체류 시간 (분)	건조 챔버내 구역
테스트 번호	건조 조건		건조기에서의 체류 시간 (분)	1	2	3	4
1	속도 (m/min)	온도 (℃)	10.0	80	80	85	90
1	0.8	공기 유속 (RPM)	10.0	1000	1200	1400	1700
2	속도 (m/min)	온도 (℃)	10.0	80	80	85	100
2	0.8	공기 유속 (RPM)	10.0	1000	1200	1400	1700
3	속도 (m/min)	온도 (℃)	10.0	80	80	100	100
3	0.8	공기 유속 (RPM)	10.0	1000	1200	1400	1700
4	속도 (m/min)	온도 (℃)	13.2	80	80	100	100
4	0.6	공기 유속 (RPM)	13.2	1000	1200	1400	1700
5	속도 (m/min)	온도 (℃)	10.0	80	80	100	110
5	0.8	공기 유속 (RPM)	10.0	1000	1200	1200	1700
6	속도 (m/min)	온도 (℃)	13.2	80	80	110	110
6	0.6	공기 유속 (RPM)	13.2	1000	1200	1200	1700
7	속도 (m/min)	온도 (℃)	13.2	80	80	100	100
7	0.6	공기 유속 (RPM)	13.2	1200	1400	1600	1700

RPM: 분당 회전수

각 건조 조건 세트 (표 2)에서 샘플링한 필름 샘플 (300mm x 300mm)을 다층 알루미늄 호일로 포장하여 밀봉하였다. 6시간 후, 각 샘플에 대해 테스트, 즉 분석, 건조 감량 (LOD) 및 총 불순물 비율에 대한 테스트를 수행하였다. 분석 (%)은 필름 건조 후 유지된 데스모프레신의 양을 측정한다. 총 불순물 비율 (%)은 필름 건조 후 측정한 데스모프레신에서 유래된 불순물의 양을 측정한다. 건조 감량 (%)은 필름 건조 후 필름내 휘발성 물질 (특히, 물)의 양을 측정하기 위한 값이다. 예를 들어, 표 3에서, 테스트 샘플 1번의 LOD 8.5(%)는 무게 감소가 필름의 8.5%임을 의미한다. 테스트 결과는 표 3에 나타낸다.

테스트 번호	건조기에서의 체류 시간 (분)	최저/최고 온도 (℃)	분석 (%)	LOD (%)	총 불순물 비율 (%)	결과
1	10.0	80/90	99.5	8.5	0.61	양호
2	10.0	80/100	97.8	7.9	0.73	양호
3	10.0	80/100	100.0	8.0	0.77	양호
4	13.2	80/100	102.4	8.1	0.74	양호
5	10.0	80/110	95.6	8.2	0.75	불량
6	13.2	80/110	86.0	6.4	1.04	불량
7	13.2	80/100	99.2	6.9	0.67	양호

3가지 테스트 항목의 결과들이 모두 하기 기준을 충족시키는 경우, 전체 결과를 "양호"한 것으로 하였다: 분석: 97.0 - 103.0%; LOD 10% 이하 (NMT; not more than); 총 불순물 비율: NMT 1.0%. 테스트 결과 중 한가지 이상이 해당 기준에 부합된다면, 전체 결과는 "불량"으로 하였다.

테스트 번호 1-4 및 7은 3가지 조건들을 모두 충족시켰다.

테스트 번호 5 및 6의 경우, LOD 값이 10.0% 보다 낮았다. 또한, 총 불순물 비율 (%)은 테스트 번호 6의 경우 1.0% 보다 낮지 않았지만, 테스트 번호 5의 경우에는 1.0% 보다 낮았다. 그러나, 테스트 번호 5 및 6에서, 분석 값은 97.0%에서 103.0% 범위를 벗어나, 전체 결과는 테스트 번호 5 및 6 둘다 "불량"이었다.

상기 결과로부터, 데스모프레신 아세테이트 필름은, 110℃에서 10분 이상 건조시, 안정성을 유지할 수 없는 것으로 결론지어졌다.

실시예 2

검류(들)의 안정화 효과

필름을 표 4에 제시된 구성성분 및 함량을 사용해 제조예에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 필름을 80℃에서 30분간 건조시켰다.

조성 (%)			실시예
조성 (%)		대조군	1	2	3	4	5	6	7	8
데스모프레신 아세테이트		0.25
잔탄 검		-	0.025	0.050	0.083	0.250	0.500	2.500	7.500	12.500
이산화티타늄		10.0
하이드록시프로필 셀룰로스 (HPC)		Q.S.
물		Q.S
총 (고체)		100.0%
용액의 점도		3,000 - 4,000 cp	3,000 - 4,000 cp	3,000 - 4,000 cp	3,000 - 4,000 cp	3,000 - 4,000 cp	3,000 - 4,000 cp	7,000 - 8,000 cp	8,000 - 9,000 cp	> 10,000 cp
건조 감량 (%)		4.9	4.2	5.0	4.3	5.2	4.7	4.5	5.1	5.3
총 불순물 비율 (%)	건조전	≤0.3
	처음 (건조 후)	≤0.7	≤0.7	≤0.7	≤0.6	≤0.4	≤0.3	≤0.3	≤0.3	≤0.3
	건조 후 2주 (가속 조건)	≤1.5	≤1.0	≤0.8	≤0.8	≤0.5	≤0.5	≤0.3	≤0.3	≤0.3
	건조 후 4주 (가속 조건)	≥3.0	≤1.4	≤1.0	≤0.9	≤0.6	≤0.6	≤0.4	≤0.3	≤0.3

용액의 점도는 브룩필드 점도계를 사용해 측정하였다. 안정성 측정 결과는 총 불순물 비율 (%)로 나타낸다. 총 불순물 비율 (%)는 가속 조건 (40 ± 2℃, 상대 습도 75 ± 5%) 하에 2-4주 후 측정한 데스모프레신의 불순물 총량을 측정한다.

LOD 값의 표준 편차는 ±0.5%였으며, 테스트 그룹 간에 유의한 차이는 없었다.

그 결과, 표 4에서 알 수 있는 바와 같이, 본 실험에서 안정화제로서 잔탄 검은, 데스모프레신 아세테이트:검류 10:1 내지 1:50의 중량비 범위 전체에서, 가속 보관 조건 뿐만 아니라 필름 건조 직후에, 검류가 무첨가된 동일한 조성 (대조군)과 비교해, 총 불순물을 현저하게 감소시켰다. 첨가된 검류가 매우 적을 경우 (1-4번 칸) 최대 안정성 개선은 중량비 1:1에서 관찰되었지만, 검류가 더 첨가된 경우 (5-8번 칸) 안정성 개선도 확인되었다.

실시예 3

여러가지 타입의 검류(들)의 안정화 효과

필름을 표 5에 제시된 구성성분 및 함량을 사용해 제조예에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 필름을 80℃에서 30분간 건조시켰다.

성분		(%)	성분		(%)
데스모프레신 아세테이트		0.25	데스모프레신 아세테이트		0.25
TiO₂		10	TiO₂		10
HPC		89.5	HPC		77.26
검류	잔탄 검	0.25	검류	잔탄 검	12.49
	아라비아 검			아라비아 검
	아가			아가
	카라기난			카라기난
물		100이 되도록 잔량	물		100이 되도록 잔량
총 건조 중량		100	총 건조 중량		100

안정성 측정 결과는 총 불순물 비율 (%)로 나타낸다 (표 6 참조). 총 불순물 비율 (%)은 필름 건조 후 (표 6에서 처음), 그리고 가속 조건 (40 ± 2℃, 상대 습도 75 ± 5%)에서 2-4주 후 측정한 데스모프레신의 불순물의 총량을 측정한다.

표 6의 테스트 결과들로부터, 임의 타입의 검류 첨가가 검류 무첨가 조성물 (대조군)에 비해 현저한 안정화 효과를 제공하는 것을 알 수 있다. 검류가 고농도로 사용된 경우 (데스모프레신 아세테이트 (API) : 검류의 중량비 1:50), 검류의 타입과 무관하게 탁월한 안정화 효과가 나타났다. 그러나, 검류가 저농도로 사용된 경우 (중량비 1:1), 잔탄 검이 가장 우수한 안정화 효과를 나타내었다.

API:안정화제	대조군	1:1				1:50
안정화제	무첨가	잔탄 검	아라비아 검	아가	카라기난	잔탄 검	아라비아 검	아가	카라기난
건조 전	≤0.3	≤0.3	≤0.3	≤0.3	≤0.3	≤0.3	≤0.3	≤0.3	≤0.3
처음 (건조 후)	≤0.7	≤0.3	≤0.4	≤0.4	≤0.4	≤0.3	≤0.3	≤0.3	≤0.3
건조 후 2주 (가속 조건)	≤2.0	≤0.5	≤0.7	≤1.0	≤0.8	≤0.3	≤0.3	≤0.4	≤0.4
건조 후 4주 (가속 조건)	≥3.0	≤0.6	≤2.0	≤2.0	≤2.0	≤0.3	≤0.5	≤0.6	≤0.5

Claims

활성 성분과 안정화제를 포함하는 약학적 조성물로서,
상기 활성 성분이 데스모프레신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고,
상기 안정화제가 하나 이상의 검류 (gum)인, 약학적 조성물.
제1항에 있어서,
야뇨증 (nocturnal enuresis) 또는 야간다뇨증 (nocturnal polyuria)을 치료 또는 예방하기 위한 것인, 약학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서,
변성에 대해 안정화된, 약학적 조성물.
제3항에 있어서,
열 변성에 대해 안정화된, 약학적 조성물.
제4항에 있어서,
건조 중의 열 변성에 대해 안정화된, 약학적 조성물.
제4항에 있어서,
정상 조건 (normal condition)에서의 분배, 보관 및/또는 보존 중의 열 변성에 대해 안정화된, 약학적 조성물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한항에 있어서,
상기 약제학적으로 허용가능한 염이 데스모프레신 아세테이트인, 약학적 조성물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한항에 있어서,
상기 검류가 잔탄 검인, 약학적 조성물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한항에 있어서,
상기 데스모프레신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 : 상기 검류(들)의 중량비가 10:1 내지 1:50의 범위인, 약학적 조성물.
제9항에 있어서,
상기 데스모프레신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 : 상기 검류(들)의 중량비가 5:1 내지 1:30의 범위인, 약학적 조성물.
제10항에 있어서,
상기 데스모프레신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 : 상기 검류(들)의 중량비가 3:1 내지 1:10의 범위인, 약학적 조성물.
제11항에 있어서,
상기 데스모프레신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 : 상기 검류(들)의 중량비가 1:1 내지 1:2의 범위인, 약학적 조성물.
제9항 내지 제12항 중 어느 한항에 있어서,
상기 조성물이 상기 데스모프레신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 약 0.1 - 0.5 중량% 및 상기 검류(들) 약 0.05 - 5 중량%를 포함하는, 약학적 조성물.
활성 성분으로서 데스모프레신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물의 변성 안정성을 높이기 위한, 하나 이상의 검류의 용도.
제14항에 있어서,
상기 약학적 조성물이 열 변성에 대해 안정화되는, 용도.
제15항에 있어서,
상기 약학적 조성물이 약 80℃의 온도에서 약 30분간 건조시, 또는 정상 조건에서 6주 이상 분배, 보관 및/또는 보존시의 열 변성에 대해 안정화되는, 용도.
구강붕해필름의 제조 방법으로서,
활성 성분으로서 데스모프레신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 단일 용매로서 물을 포함하는 용액에, 하나 이상의 검류를 첨가하는 단계,
상기 용액을 지지체에 도포 (spreading)하는 단계, 및
도포된 용액을 건조하여, 구강붕해필름을 제조하는 단계를 포함하는, 제조 방법.
제17항에 있어서,
상기 건조가 100℃ 이하의 온도에서 수행되는, 제조 방법.
제18항에 있어서,
상기 건조가 약 80℃의 온도에서 수행되는, 제조 방법.
제17항 내지 제19항 중 어느 한항에 따른 방법에 의해 수득가능한 구강붕해필름.
제20항에 있어서,
80 ㎛ 이하의 두께를 가지는, 구강붕해필름.