RS59449B1 - Stabilizovani dezmopresin - Google Patents

Description

Opis

OBLAST TEHNIKE

Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije u obliku oralno dezintegrišućih filmova, koje sadrže dezmopresin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivan sastojak, pri čemu je dezmopresin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so stabilizovana u farmaceutskoj kompoziciji, na postupke za stabilizaciju dezmopresina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u farmaceutskoj kompoziciji u obliku oralno raspadljivog filma i, na postupke za proizvodnju oralno dezintegrišućih filmova, koji sadrže dezmopresin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

STANJE TEHNIKE

Dezmopresin je sintetski analog prirodnog antidiuretičnog hormona, vazopresina.

Za razliku od vazopresina, dezmopresin nema vazopresornu aktivnost, već ima samo antidiuretičnu aktivnost. Selektivna antidiuretična aktivnost je posledica njegove mogućnosti da se veže samo za V-2 receptore, ne i za V-1 receptore. V-2 receptori su G-protein kuplovani receptori, koji se nalaze u sabirnim kanalićima bubrega, odgovorni za podsticanje reapsorpcije vode putem stimulacije produkcije cikličnog AMP-a. Dezmopresin je efikasan u lečenju različitih urinarnih poremećaja, kao što su, mada bez ograničavanja na: dijabetes insipidus, inkontinencija, enureza i nokturija i, disfunkcije sistema koagulacije. Posebno, dezmopresin je koristan kod abnormalnog previše učestalog uriniranja, naročito noćne poliurije (prolaska velikih zapremina urina noću, ali normalnih količina tokom dana), koji je glavni uzrok primarne noćne enureze (nevoljno ispuštanje urina tokom spavanja) i nokturije (žalba osobe da se noću budi jednom ili više puta radi uriniranja).

Većina postojećih lekova, koja se koristi za lečenje noćne enureze i noćne poliurije, uzima se sa vodom. Prema tome, postoji stalna potreba za drugim farmaceutskim preparatima za lečenje urinarnih poremećaja, kao što su noćna enureza i noćna poliurija, koji bi uzimanje vode sveli na minimum.

Proizvodnja lekova, kojima bi se izbegao unos vode, kao što su film preparati, zahteva postupke proizvodnje koji koriste relativno visoke temperature, posebno tokom sušenja formulacije kako bi se formirao film. Ovo može proizvesti nedostatke u pogledu stabilnosti aktivnog sastojka dezmopresina. Dezmopresin (1-dezamino-8-D-arginin vazopresin) je peptid, koji se sastoji od devet amino kiselina. Peptidi generalno podležu denaturaciji, tj. gubitku stanja svoje nativne strukture kada se, na primer, podvrgnu spoljnjem stresu(ovima), kada se dovedu u kontakt sa jedinjenjam(ima), kao što su jake kiseline ili baze, koncentrovanim neorganskim solima, ili organskim rastvaračem (npr., alkoholom ili hloroformom), ili npr., kada se izlože zračenju ili toploti. Zbog toga, dezmopresin je podložan nestabilnosti u toku i/ili nakon proizvodnje leka, zbog njegove tendencije da denaturiše, naročito zahvaljujući termalnoj denaturaciji.

WO 03/094886 A2 izlaže stabilne orodisperzibilne forme sa dezmopresinom i ribljim želatinom za lečenje noćne enureze. Pomenuto je, takođe, da se umesto ribljeg želatina mogu koristiti polisaharidi, kao što su: hidrolizovani dekstran, dekstrin i alginati ili modifikovani skrob. Takođe, navedeno je da mogu biti prisutni i drugi noseći materijali, na primer između ostalih, gume, kao tragakanta, ksantan, karagenan i guar.

Tako, postoji potreba za formulacijom dezmopresina koja ne zahteva unos vode i koja je stabilna tokom proizvodnje, distribucije, skladištenja i čuvanja, kao i postupkom za njenu proizvodnju.

KRATKO IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA

Predmet pronalaska je da obezbedi farmacutsku kompoziciju u obliku oralno raspadljivog filma, koja sadrži aktivan sastojak i sredstvo za stabilizaciju, pri čemu je aktivan sastojak dezmopresin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, a sredstvo za stabilizaciju je bar jedna guma i, pri čemu je težinski odnos dezmopresina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i gume(a) u rasponu od 3:1 do 1:10.

Predmet pronalaska dalje obezbeđuje jednu ili više guma za korišćenje radi povećanja stabilnosti farmaceutske kompozicije koja sadrži dezmopresin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivan sastojak, koja je protiv denaturacije, kao posledice npr. dejstva(ava) spoljašnjeg stresa ili kontakta sa jedinjenjem(ima) kao što su, ali bez ograničavanja na ove, jake kiseline ili baze, koncentrovane neorganske soli, ili organski rastvarač, ili izlaganja zračenju ili toploti, pri čemu je težinski odnos dezmopresina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i gume(a) u opsegu od 3:1 do 1:10.

Predmet pronalaska je, isto tako, da obezbedi postupak za proizvodnju kompozicije prema pronalasku, koji obuhvata dodavanje bar jedne gume rastvoru, koji sadrži dezmopresin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivan sastojak i vodu kao jedini rastvarač, širenje rastvora po nosaču i, sušenje rasprostrtog rastvora radi proizvodnje oralno raspadljivog filma.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Predmet pronalaska je da obezbedi farmaceutsku kompoziciju u vidu oralno raspadljivog filma, koja sadrži aktivan sastojak i sredstvo za stabilisanje, pri čemu je dezmopresin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so aktivan sastojak, pri čemu je sredstvo za stabilizaciju najmanje jedna guma i pri čemu je težinski odnos dezmopresina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i gume(a) u rasponu od 3:1 do 1:10.

U jednom ostvarenju, farmaceutski prihvatljiva so dezmopresina je dezmopresin acetat.

"Guma", kako je ovde korišćeno, treba shvatiti da se odnosi na hidrofilne materijale koji su polimeri, izgrađeni od heteropolisaharida sa velikim viskozitetom čak i pri malim koncentracijama i da vezani sa vodom formiraju viskozni rastvor ili gel. Guma se koristi kao stabilizacioni agens za dezmopresin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Neograničavajući primeri za ’gume’ koje se mogu koristiti u ovom pronalasku su: galaktomanan guma (uključujući akacija gumu, gumu iz zrna rogača, tara gumu i guar gumu), karageenan guma, ksantan guma, tragakant guma, agar, guma iz semena dunje, karaja guma, guma arabika i gellan guma.

U poželjnom ostvarenju, guma je ksantan guma.

U poželjnom ostvarenju, kompozicija suštinski ne sadrži dodatna sredstva za stabilizaciju pored gume(a). Kako je ovde korišćen, izraz "suštinski ne sadrži" znači da količina dodatnog stabilišućeg sredstva, koji nije guma(e), iznosi 10% (tež/tež) ili manje, 5% (tež/tež) ili manje, 4% (tež/tež) ili manje, 3% (tež/tež) ili manje, 2% (tež/tež) ili manje, 1% (tež/tež) ili manje, 0.5% (tež/tež) ili manje, a poželjnije 0.1% (tež/tež) ili manje, a na bazi ukupne težine svih korišćenih sredstava za stabilisanje. Drugim rečima, barem jedna guma čini 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, ili 99.9% težine na bazi ukupne težine svih korišćenih sredstava za stabilisanje.

Farmaceutska kompozicija se može primeniti za lečenje ili prevenciju različitih urinarnih poremećaja, kao što su dijabetes insipidus, inkontinencija, enureza i nokturija i, disfunkcija sistema koagulacije, posebno noćne enureze i noćne poliurije.

Predviđeno je da je farmaceutska kompozicija obezbeđena u pogledu povećane stabilnosti dezmopresina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli protiv denaturacije, kao posledice dejstva(ava) spoljašnjeg stresa, kontakta sa jedinjenjem(ima) kao što su, ali bez ograničavanja na ove, jake kiseline ili baze, koncentrovane neorganske soli, ili organski rastvarač, ili izlaganja zračenju ili toploti.

Predviđeno je da će farmaceutska kompozicija obezbediti povećanu stabilnost dezmopresina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli protiv termalne denaturacije, naročito protiv termalne denaturacije tokom sušenja, perioda distribucije, skladištenja i/ili čuvanja pod normalnim uslovima, što znači, u kontekstu ove aplikacije, sobna temperatura (15 - 25°C) i 60% relativna vlažnost.

Predmet pronalaska dalje obezbeđuje jednu ili više guma za korišćenje radi povećanja stabilnosti farmaceutske kompozicije u obliku oralno raspadljivog filma, koja sadrži dezmopresin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivan sastojak, koja je protiv denaturacije, kao posledice npr. dejstva(ava) spoljašnjeg stresa, kontakta sa jedinjenjem(ima) kao što su, ali bez ograničavanja na ove, jake kiseline ili baze, koncentrovane neorganske soli, ili organski rastvarač, ili izlaganja zračenju ili toploti, posebno protiv termalne denaturacije, još preciznije, protiv termalne denaturacije tokom sušenja na temperaturi od otprilike 80°C do otprilike 30 minuta ili tokom najmanje 6 nedelja perioda distribucije, skladištenja i/ili čuvanja pod normalnim uslovima, pri čemu je težinski odnos dezmopresina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i gume(a) u opsegu od 3:1 do 1:10.

Predmet pronalaska dalje obezbeđuje postupak za proizvodnju kompozicije prema pronalasku, koji podrazumeva dodavanje najmanje jedne gume rastvoru koji sadrži dezmopresin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivan sastojak i vodu kao jedini rastvarač, širenje rastvora po nosaču i sušenje raširenog rastvora kako bi se proizveo oralno raspadljiv film.

Rastvor korišćen za proizvodnju oralno raspadljivog filma sa dezmopresinom, koji je predmet pronalaska, sadrži vodu kao jedini rastvarač, čime se ograničava upotreba organskog rastvarača koji može zaostati u leku, koji će se primeniti pacijentu i, koji može dovesti do bezbednosnih problema.

Generalno, upotreba vode kao jedinog rastvarača zahteva sušenje tokom dugog vremenskog perioda pod uslovima visoke temperature, u poređenju sa korišćenjem organskog rastvarača. Za peptide, kao što je dezmopresin, tako dugo izlaganje uslovima visoke temperature može dovesti do narušavanja stabilnosti kompozicije zbog denaturacije. U ovom pronalasku, ovaj problem rešen dodatkom najmanje jedne gume, čime se istovremeno, isto tako, briše potreba primene (toksičnih) organskih rastvarača u proizvodnom procesu.

U ovom pronalasku, rastvor za proizvodnju oralno raspadljivog filma, posle širenja po nosaču, poželjno se suši na temperaturi od 100°C ili nižoj, 90°C ili nižoj, 80°C ili nižoj, poželjno na otprilike 80°C. Za sušenje, pokazali su se odgovarajućim vremenski periodi od 100 minuta ili kraći, 50 minuta ili kraći, 30 minuta ili kraći, 20 minuta ili kraći, još poželjnije, 15 minuta ili kraći tako da se pogoršavanje stabilnosti dezmopresina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli svede na minimum.

U drugim ostvarenjima, rastvor za izradu oralno raspadljivog filma, poželjno se suši na temperaturi od 100°C ili nižoj tokom 30 minuta, na temperaturi od 90°C ili nižoj tokom 30 minuta, na temperaturi od 100°C ili nižoj tokom 15 minuta, na temperaturi od 90°C ili nižoj tokom 15 minuta, na temperaturi od 80°C tokom 30 minuta ili na temperaturi od 80°C tokom 15 minuta, da bi se pogoršanje stabilnosti dezmopresina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli svelo na najmanju moguću meru.

Dalje, ovaj pronalazak obezbeđuje oralno raspadljivi film, proizveden gore navedenim postupkom. Naročito, ovaj pronalazak obezbeđuje oralno raspadljivi film, koji sadrži dezmopresin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivan sastojak, u kome se koristi guma kao sredstvo za stabilizaciju dezmopresina.

U ovom pronalasku, debljinu oralno raspadljivog filma može da kontroliše stručno lice u ovoj oblasti, ali poželjno se kontroliše da bude 80 µm ili manja, kako bi vreme sušenja bilo što kraće i postigla se fizička stabilnost filma.

Zbog toga, ovaj pronalazak demonstrira da je primena jedne ili više guma od specifične koristi za povećanje stabilnosti farmaceutske kompozicije koja sadrži dezmopresin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivan sastojak. Drugim rečima, jedna ili više guma se koristi kao agens stabilizacije za stabilisanje dezmopresina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli prema npr., denaturaciji kao posledice npr. dejstva(ava) spoljašnjeg stresa, kontakta sa jedinjenjem(ima) kao što su, ali bez ograničavanja na ove, jake kiseline ili baze, koncentrovane neorganske soli, ili organski rastvarač, ili izlaganja zračenju ili toploti. Posebno, jedna ili više guma se koriste kao agens stabilizacije za stabilisanje dezmopresina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli prema termalnoj denaturaciji.

"Termalnu denaturaciju", kako je ovde korišćeno, trebalo bi shvatiti da se odnosi na dezmopresin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koji se denaturišu toplotom u toku bilo proizvodnog procesa (npr. tokom sušenja) farmaceutske kompozicije, bilo u uslovima distribucije, skladištenja i čuvanja. Farmaceutska kompozicija se zato stabilizuje u pogledu termalne denaturacije npr., tokom sušenja na temperaturama od 100°C ili nižim, 90°C ili nižim, 80°C ili nižim u toku 100 minuta ili kraće, 50 minuta ili kraće, 30 minuta ili kraće, 20 minuta ili kraće, ili 15 minuta ili kraće. Farmaceutska kompozicija se, isto tako, stabilizuje u pogledu termalne denaturacije tokom najmanje 6 nedelja, najmanje 4 nedelje, najmanje 3 nedelje ili najmanje 2 nedelje distribucije, skladištenja i/ili čuvanja pod normalnim uslovima.

U ovom pronalasku, guma može efikasno stabilizovati dezmopresin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so korišćenjem male količine u poređenju sa količinama gume(a) kada se koriste kao npr. sredstva za zgušnjavanje u farmaceutskim kompozicijama. Težinski odnos dezmopresina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i gume se kreće od 3:1 do 1:10, poželjnije od 1:1 do 1:2. Kada se guma koristi u količini manjoj od one u opsegu težinskog odnosa, dezmopresin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ne mogu biti zadovoljavajuće stabilizovani. Kada se guma koristi količinski u višku, više od opsega težinskog odnosa, viskozitet postaje prevelik i teško je postići fluiditet za više namena, naročito tokom proizvodnog procesa.

U ovom pronalasku, poželjno, farmaceutska kompozicija sadrži oko 0.1 do 0.5 težinskih procenata dezmopresina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i oko 0.05 do 5 težinskih procenata gume(a). Izraz ’farmaceutski prihvatljiva so’, kako je ovde korišćen, odnosi se na ma koji organsku ili neorgansku adicionu so, koje nisu toksične i imaju efektivnu funkciju bezopasnu za pacijente, tako da sporedni efekti pripisani solima ne narušavaju korisna dejstva dezmopresina. Na primer, u cilju obrazovanja takve soli, mogu se koristiti organske kiseline i neorganske kiseline kao slobodne kiseline ili entoksične soli. Primeri neorganskih kiselina mogu uključiti: hlorovodoničnu kiselinu, fosfornu kiselinu, sumpornu kiselinu, azotnu kiselinu vinsku kiselinu. Primeri organskih kiselina mogu ukljućiti: metansulfonsku kiselinu, p-toluensulfonsku kiselinu, sirćetnu kiselinu, trifluorosirćetnu kiselinu, maleinsku kiselinu, jantarnu kiselinu, oksalnu kiselinu, benzojevu kiselinu, vinsku kiselinu, fumarnu kiselinu, bademovu kiselinu, propionsku kiselinu, limunsku kiselinu, mlečnu kiselinu, glikolnu kiselinu, glukonsku kiselinu, galakturonsku kiselinu, glutaminsku kiselinu, glutarnu kiselinu, glukuronsku kiselinu, asparaginsku kiselinu, askorbinsku kiselinu, ugljenu kiselinu, vanilinsku kiselinu i jodovodoničnu kiselinu. Od ovih, poželjno se koristi sirćetna kiselina. Kisele adicione soli se mogu pripremiti prema bilo kom konvencionalnom postupku, na primer, rastvaranjem jedinjenja u količini vodenog rastvora kiseline u višku i taloženjem dobijene soli u organskom rastvaraču koji se meša sa vodom, kao što je: metanol, etanol, aceton i acetonitril. Primeri ne-toksičnih soli mogu uključiti: sulfat, pirosulfat, bisulfat, sulfit, bisulfit, nitrat, fosfat, monohidrogen fosfat, dihidrogen fosfat, metafosfat, pirofosfat, hlorid, bromid, jodid, fluorid, acetat, propionat, dekanoat, kaprilat, akrilat, formijat, izobutilat, kaprat, heptanoat, propiolat, oksalat, malonat, sukcinat, suberat, sebakat, fumarat, maleat, butin-1,4-dioat, heksan-1,6-dioat, benzoat, hlorobenzoat, metil benzoat, dinitro benzoat, hidroksibenzoat, metoksi benzoat ftalat, tereftalat, benzen sulfonat, toluen sulfonat, hlorobenzen sulfonat, ksilen sulfonat, fenil acetat, fenil propionat, fenil butirat, citrat, laktat, betahidroksibutirat, glikolat, malat, tartrat, metan sulfonat, propan sulfonat, naftalen-1-sulfonat, naftalen-2-sulfonat i mandelat.

Farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku sadrži dezmopresin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivan sastojak te se, zbog toga, može primeniti za lečenje ili prevenciju bolesti, simptoma i poremećaja koji zahtevaju farmakološki efekat dezmopresina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na primer, noćna enureza ili noćna poliurija.

Izraz "tretman", kako je ovde korišćen, odnosi se na akcije za poboljšanje ili modifikovanje bolesti, poremećaja i njihovih simptoma u poželjnom smeru, primenjivanjem farmaceutske kompozicije. Isto tako, izraz ’tretman’ obuhvata i značenje ’prevencija’ u širem smislu, tako da se izraz ’prevencija’ odnosi na svaku akciju koja inhibira bolesti, poremećaje i njihove simptome ili suzbija njihovo pojavljivanje.

Farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku može još sadržavati farmaceutski prihvatljive nosače, koji se konvencionalno dodaju farmaceutskoj kompoziciji. Farmaceutski prihvatljivi nosači mogu uključiti, ali bez ograničenja na ove, additive, kao što su punjači, sredstva za podešavanje pH, zaštitna sredstva, sredstva za apsorpciju, diluenti, sredstva za raspadljivost, sredstva za vezivanje, lubrikansi, emulgatori, sredstva za raspadljivost bez efervescencije, sredstva za raspadljivost uz efervescenciju, surfaktanti, anti-oksidansi, vlažeća sredstva, sredstva za maskiranje ukusa, konzervansi i/ili suspendujuća sredstva. Ukoliko je neophodno, još se mogu dodati: zaslađivači, arome, boje i/ili print-pigmentne boje.

Kada se farmaceutska kompozicija ovog pronalaska koristi za lečenje urinarnih poremećaja, kao što je noćna enureza, osim dezmopresina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, istovremeno se mogu koristiti i drugi lekovi osim, ako ne narušavaju predmet ovog pronalaska. Na primer, opciono se još može koristiti bar jedan lek, odabran od neograničavajućih primera, koje čine: antidiuretički hormon, tolterodin, tamsulozin, amitriftalin i njihova kombinacija.

Farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku je formulisana u obliku oralno rastvorljivog filma. Izrazi "oralno rastvorljiv film", "film", "strip" i "oralno raspadljiv film" se ovde koriste naizmenično i, treba shvatiti da se primenjuju stavljanjem na jezik, ispod jezika, u usnu šupljinu, ili bilo koji drugi mukozni sublingvalni deo.

Oralno raspadljiv film ovog pronalaska rastvara se za manje od 30 sekundi tj. ispunjava dotični kriterijum za takvu vrstu leka i u U.S. i u Evropi.

Prema ovom pronalasku, dodavanje gume(a) na taj način može efikasno stabilizovati dezmopresin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, omogućiti formulaciju u obliku filma, naročito oralno raspadljivog filma, na taj način se rešava i potreba za unusom vode i, omogućava sušenje proizvodnog rastvora filma u kome je voda korišćena kao jedini rastvarač.

PRIMERI

Pronalazak je dalje opisan sledećim primerima, koji nisu ni na koji način namenjeni ograničavanju okvira pronalaska spram zahteva.

Proizvodni primer

Proizvodnja formulacije filma koji sadrži dezmopresin kao aktivan sastojak

Proizvedena je formulacija filma, koja ima povećanu stabilnost prema denaturaciji dezmopresina, na sledeći način:

Guma kao i druge podloge (kako su precizirane po vrsti i količinama u nastavku, u Primerima) se dodaju u vodu i meša se da se rastvore i disperguju, onda se korišćenjem homogenizatora (Ultra Turrax T-25, IKA, 5000 rpm) izvrši homogenizacija. U to se doda dezmopresin acetat i rastvori se, a zatim ponovo sledi homogenizacija korišćenjem istog homogenizatora. Nastali rastvor za izradu filma se degasira u uslovima vakuuma i oblaže na polietilen tereftalat (PET) film. Film se osuši (pod uslovima preciziranim u nastavku, u Primerima) kako se dobija formulacija filma koja sadrži dezmopresin, koja ima debljinu od 80µm.

Analitička ispitivanja

Analitička ispitivanja, korišćena u Primerima u nastavku, zasnovana su na <Desmopressine Acetate, USP 35> i detaljno su opisana, kako sledi:

Ukupna onečišćenja (Primeri 1, 2, 3) i Test (Primer 1)

Rastvor za ispitivanje - Primeri 1, 2, 3

Film, proizveden prema Proizvodnom primeru, ekvivalentan jednom miligramu dezmopresin acetata, stavi se u normalni sud zapremine 10 ml. Pomeša se sa mobilnom fazom, kako je ovde u nastavku navedeno za HPLC uslove, dok rastvor ne dostigne oznaku 10 ml. Rastvor se stavi u centrifušku epruvetu i zatim, centrifugira 20 minuta. Rastvor se filtrira pomoću 0.2 µm-skog filtera (hidrofilni politetrafluoroetilen (PTFE)). Završetkom ovih koraka dobija se rastvor za ispitivanje (0.1 mg/ml).

Rastvor podloge – Primeri 2, 3

Količina svake podloge (HPC, TiO2, gume) u filmu, korišćenog za izradu rastvora za ispitivanje, stavi se u normalni sud zapremine 10 ml. Mobilna faza, kako je ovde u nastavku navedeno za HPLC uslove, dosipa se u normalni sud sve dok rastvor ne dostigne oznaku 10 ml. Rastvor se stavi u centrifušku epruvetu i zatim, centrifugira 20 minuta. Rastvor se filtrira pomoću 0.2 µm-skog filtera (hidrofilni PTFE). Završetkom ovih koraka dobija se rastvor podloge. Ovaj rastvor je korišćen za identifikaciju pikova koji potiču od podloge, a koji se mogu pojaviti na hromatogramima. Ovi pikovi se moraju razlikovati od pikova aktivnog sastojka i nečistoća koje potiču od njegove denaturacije.

Blank - Primeri 1, 2, 3

Sama mobilna faza se koristi kao blank rastvor za ispitivanje za identifikovanje njenih karakteristika kako bi se razlikovala od drugih pikova na hromatogramima.

Standardni rastvor - za Test analizu - Primer 1

Uzme se tačno 20 mg dezmopresin acetata i stavi u normalni sud od 200 ml sa mobilnom fazom. Rastvor se ozvuči, a zatim meša dabi se rastvorio (0.1 mg/ml).

Izračunavanje za Test i Ukupno onečišćenje

1. Test

Test (%) = At / As x Cs / Ct x P

At : Površina odgovora dezmopresina u test rastvoru uzorka

As : Površina odgovora dezmopresina u uzorku standardnog rastvora

Ct : Koncentracija dezmopresina u test rastvoru uzorka

Cs : Koncentracija dezmopresina u uzorku standardnog rastvora

P : Čistoća dezmopresin acetata u standardu (%)

2. Ukupno onečišćenje

Ukupno onečišćenje = zbir pojedinačnih nečistoća

Pojedinačno onečišćenje (%) = Ai / At x 100

Ai : Površina odgovora nečistoće u test rastvoru uzorka

At : Površina odgovora dezmopresina u test rastvoru uzorka

* Pik blank rastvora i pik rastvora podloge su isključeni iz računanja površine odgovora nečistoće.

HPLC uslovi

- Detektor: UV (220 nm)

- Kolona : ODS (L1), 250 x 4.6mm, 5 µm

(Kromasil 100-5-C18, 250 x 4.6 mm)

- zagrevanje kolone : 30°C

- brzina protoka : 1.0 ml/min.

- injekciona zapremina : 100 ml

- mobilna faza

pufer* : acetonitril (78 : 22)

- vreme izvođenja : 50 min.

* Puferski rastvor : 3.4 g monobaznog kalijum fosfata i 2.0 g natrijum 1-heptansulfonske kiseline se rastvori u 1000 ml vode. pH se, ukoliko je potrbno, podesi na 4.50 ± 0.05 sa fosfornom kiselinom ili natrijum hidroksidom i, propusti kroz filter koji ima poroznost od 0.45 µm.

LOD (Primeri 1,2)

0.5 g filma, proizvedenog kako je prethodno opisano u Proizvodnom primeru, se ispita na sledeći način:

- Staklena boca se osuši u sušioniku na 105°C u toku 1 sata i zatim, ohladi za 30 minuta u desikatoru (sobna temperatura).

- Ohlađena staklena boca se iz desikatora odmeri. Uzorak filma se zatim urola ili preklopi i zatim, bez nepotrebnog vremenskog odlaganja, stavlja u staklenu bocu u vertikalnom položaju. Staklena boca sa uzorkom se precizno odmeri.

- Staklena boca sa uzorkom filma se inkubira u sušnici na 105°C u toku 4 sata.

- Nakon 4 sata, staklena boca se ohladi za 30 minuta u desikatoru (sobna temperatura).

- Ohlađenja staklena boca se zatim odmeri bez nepotrebnog vremenskog odlaganja merenja.

- Za izračunavanje vrednosti LOD, umanjena težina uzorka filma je podeljena sa težinom prvog film uzorka.

Primer 1

Određivanje uslova za sušenje filma

Rastvor za proizvodnju filma je pripremljen istim postupkom kako je opisano u Proizvodnom primeru, sa sastojcima i količinama kako su date u Tabeli 1. Napravljeni rastvori za proizvodnju filma se degasiraju u uslovima pod vakuumom i, oblažu preko PET filma. Filmovi se suše pod različitim uslovima sušenja (temperatura, brzina pokretanja, brzina protoka vazduha) (vidi Tabelu 2).

Tabela 1

Tabela 2

Uzorkovani uzorci filma (300mm X 300mm) za svaki set uslova sušenja (Tabela 2) spakovani su u višeslojnu aluminijumsku foliju i zatvoreni. Posle 6 sati, za svaki uzorak su izvedena ispitivanja, nazvana Test, Gubitak sušenjem (LOD) i Ukupna onečišćenja. Test (%) određuje količinu dezmopresina koja je održana posle sušenja filma. Ukupna onečišćenja (%) determinišu količinu nečistoća dezmopresina izmerenu posle sušenja filma. Gubitak sušenjem (%) je vrednost kojom se meri količina isparljivih materija (naročito, vode) u filmu kada je osušen. Na primer, LOD od 8.5 (%) ispitivanog uzorka br. 1 u Tabeli 3, ukazuje na to da je gubitak težine filma 8.5%. Rezultati ispitivanja su prikazani u Tabeli 3.

Tabela 3

Generalno su rezultati smatrani "dobrim" kada su rezultati sva tri testa ispunila sledeće kriterijume: Test: 97.0 - 103.0%; LOD ne veći od (NMT) 10%; Ukupna onečišćenja: NMT 1.0%. Kada bar jedan od rezultata ispitivanja nije ispunio očekivani kriterijum, ukupan rezultat se smatra "slabim".

Test br.1 do 4 i 7 su zadovoljili sva tri uslova.

U Testu za brojeve 5 i 6, LOD vrednost je bila niža od 10.0%. Sem toga, ukupna onečišćenja (%) takođe nisu bila niža od 1.0% u broju 6 ali niža od 1.0% za broj 5. Međutim, za 5 i 6, Test vrednost je bila izvan raspona 97.0% do 103.0%, tako da je ukupan rezultat za oba 5 i 6 bio "slab".

Iz gornjih rezultata, zaključuje se da dezmopresin acetatni filmovi ne mogu održati stabilnost ukoliko se suše na temperaturama većim od 110°C tokom 10 minuta ili duže.

Primer 2

Efekat stabilizacije gumom(ama)

Film je proizveden prema postupku kako je opisan u Proizvodnom primeru, sa sastojcima i količinama kako su date u Tabeli 4. Film je osušen na 80°C tokom 30 minuta.

Tabela 4

Viskozitet rastvora je izmeren pomoću Brookfieldovog viskozimetra. Rezultati merenja stabilnosti su prikazani kao ukupna onečišćenja (%). Ukupna onečišćenja (%) determinišu ukupnu količinu nečistoća dezmopresina merena posle 2 – 4 nedelje u ubrzanim uslovima (40±2°C, relativna vlažnost 75±5%).

Standardna devijacija vrednosti LOD je bila ±0.5% i nije bilo značajne razlike između ispitivanih grupa.

Kao rezultat, što se može videti u Tabeli 4, guma, u ovom primeru ksantan guma, kao stabilizator, dovela je do značajnog smanjenja ukupnih nečistoća u ubrzanim uslovima čuvanja kao i neposredno nakon sušenja filma, u poređenju sa identičnim kompozicijama bez gume (kontrola), kroz ceo opseg težinskih odnosa dezmopresin acetata prema gumi od 10:1 do 1:50. Najveće poboljšanje stabilnosti kod veoma malih količina dodate gume (kolone 1 do 4), viđeno je za težinski odnos od 1:1, dok je poboljšanje stabilnosti kod dodatnog dodavanja gume (kolone 5 do 8) takođe postojalo.

Primer 3

Efekat stabilizacije različitim vrstama gume(a)

Film je proizveden prema postupku kako je opisan u Proizvodnom primeru, sa sastojcima i količinama kako su date u Tabeli 5. Film je osušen na 80°C tokom 30 minuta.

Tabela 5

Rezultati merenja stabilnosti su prikazani kao ukupna onečišćenja (%) (vidi Tabelu 6). Ukupna onečišćenja (%) determinišu ukupnu količinu nečistoća dezmopresina merena posle sušenja filma (’početno’ u Tabeli 6) i, nakon 2 – 4 nedelje u ubrzanim uslovima (40±2°C°C, relativna vlažnost 75±5%).

Iz rezultata ispitivanja u Tabeli 6, može se videti da svaka vrsta dodate gume ispoljava značajan efekat stabilizacije u poređenju sa kompozicijom koja nema dodate gume (kolona kontrole). U slučaju da se koristi velika koncentracija gume (težinski odnos dezmopresin acetata (API) prema gumi od 1:50), ispoljen je odličan stabilišući efekat, već prema vrsti gume. Međutim, u slučaju korišćenja malih koncentracija gume (težinski odnos 1:1), ksantan guma je ispoljila najupadljiviji efekat stabilizacije.

Tabela 6

Claims (17)

Patentni zahtevi

1. Farmaceutska kompozicija u obliku oralno raspadljivog filma, koja sadrži aktivan sastojak i stabilišuće sredstvo, gde je aktivan sastojak dezmopresin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je stabilišuće sredstvo bar jedna guma i, gde je težinski odnos dezmopresina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i gume(a) u rasponu od 3:1 do 1:10.

2. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, za primenu u lečenju ili prevenciji noćne enureze ili noćne poliurije.

3. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1 ili kompozicija za primenu prema zahtevu 2, koja je stabilizovana protiv denaturacije.

4. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 3, koja je stabilizovana protiv termalne denaturacije.

5. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 4, koja je stabilizovana protiv termalne denaturacije tokom sušenja.

6. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 4, koja je stabilizovana protiv termalne denaturacije tokom distribucije, skladištenja i/ili čuvanja u normalnim uslovima.

7. Farmaceutska kompozicija prema ma kom od prethodnih zahteva, gde je farmaceutski prihvatljiva so dezmopresin acetat.

8. Farmaceutska kompozicija prema ma kom od prethodnih zahteva, gde je guma ksantan guma.

9. Farmaceutska kompozicija prema ma kom od prethodnih zahteva, gde je težinski odnos dezmopresina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i gume(a) u rasponu od 1:1 do 1:2.

10. Farmaceutska kompozicija prema ma kom od prethodnih zahteva, pri čemu kompozicija sadrži otprilike 0.1 do 0.5 težinskih procenata dezmopresina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i otprilike 0.05 do 5 težinskih procenata gume(a).

11. Farmaceutska kompozicija prema ma kom od prethodnih zahteva, gde oralno raspadljivi film ima debljinu od 80µm ili manju.

12. Upotreba jedne ili više guma radi povećanja stabilnosti farmaceutske kompozicije u obliku oralno raspadljivog filma, koja sadrži dezmopresin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivan sastojak, protiv denaturacije, pri čemu je težinski odnos dezmopresina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i gume(a) u rasponu od 3:1 do 1:10.

13. Upotreba prema zahtevu 12, gde je farmaceutska kompozicija stabilizovana protiv termalne denaturacije.

14. Upotreba prema zahtevu 13, gde je farmaceutska kompozicija stabilizovana protiv termalne denaturacije tokom sušenja na temperaturi od otprilike 80°C tokom oko 30 minuta ili u toku bar 6-nedeljne distribucije, skladištenja i/ili čuvanja u normalnim uslovima.

15. Postupak za proizvodnju farmaceutske kompozicije ma kog od zahteva 1 do 11, koji obuhvata dodavanje najmanje jedne gume rastvoru koji sadrži dezmopresin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivan sastojak i vodu kao jedini rastvarač, širenje rastvora po nosaču i, sušenje rasprostrtog rastvora da bi se proizveo oralno raspadljivi film.

16. Postupak prema zahtevu 15, u kome se sušenje izvodi na temperaturi od 100°C ili nižoj.

17. Postupak prema zahtevu 16, u kome se sušenje izvodi na temperaturi od otprilike 80°C.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5