WO2016143708A1 - 眼科用組成物 - Google Patents

眼科用組成物 Download PDF

Info

Publication number
WO2016143708A1
WO2016143708A1 PCT/JP2016/056861 JP2016056861W WO2016143708A1 WO 2016143708 A1 WO2016143708 A1 WO 2016143708A1 JP 2016056861 W JP2016056861 W JP 2016056861W WO 2016143708 A1 WO2016143708 A1 WO 2016143708A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
ophthalmic composition
salt
propylene glycol
hyaluronic acid
chlorhexidine
Prior art date
Application number
PCT/JP2016/056861
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
敬典 大野
昌宏 河畑
Original Assignee
参天製薬株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 参天製薬株式会社 filed Critical 参天製薬株式会社
Priority to SG11201707117SA priority Critical patent/SG11201707117SA/en
Priority to KR1020177026380A priority patent/KR102607126B1/ko
Priority to MYPI2017001274A priority patent/MY190393A/en
Publication of WO2016143708A1 publication Critical patent/WO2016143708A1/ja
Priority to PH12017501567A priority patent/PH12017501567A1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/728—Hyaluronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions

Definitions

  • the present invention relates to an ophthalmic composition, a method for suppressing a change in kinematic viscosity over time of the ophthalmic composition and / or maintaining a high antiseptic or preservative effect.
  • Hyaluronic acid or a salt thereof is widely known as a therapeutic agent for dry eye.
  • a therapeutic agent for dry eye For example, in Japan, it is widely used as an eye drop.
  • the eye drop is intended to be used multiple times, and a multi-dose type that can be freely opened and resealed with a cap is often used.
  • multi-dose type eye drops are premised on long-term use, and therefore it is necessary to add a preservative.
  • Benzalkonium chloride has been widely known as an ophthalmic preservative.
  • chlorhexidines it has been proposed to use chlorhexidines as an alternative (for example, Patent Document 1).
  • ethylenediaminetetraacetate is widely blended as an ophthalmic solution stabilizer (for example, Patent Document 2).
  • the ophthalmic solution containing hyaluronic acid or a salt thereof and chlorhexidines has a disadvantage that the kinematic viscosity of the ophthalmic solution decreases with time.
  • An object of the present invention is to maintain a high kinematic viscosity retention rate of ophthalmic compositions such as eye drops containing hyaluronic acid or a salt thereof.
  • the present inventors blended propylene glycol with an ophthalmic composition such as eye drops containing hyaluronic acid or a salt thereof and chlorhexidine, and a blending concentration of ethylenediaminetetraacetate of 0.015% (w / v)
  • an ophthalmic composition such as eye drops containing hyaluronic acid or a salt thereof and chlorhexidine
  • a blending concentration of ethylenediaminetetraacetate 0.015%
  • a method for suppressing a change in kinematic viscosity of an ophthalmic composition with time by adding propylene glycol and ethylenediaminetetraacetate to an ophthalmic composition containing hyaluronic acid or a salt thereof and chlorhexidine.
  • a method of maintaining high antiseptic or preservative efficacy of an ophthalmic composition by containing propylene glycol and ethylenediaminetetraacetate in an ophthalmic composition containing hyaluronic acid or a salt thereof and chlorhexidine.
  • concentration of each structure of said [9] to [19] can be suitably limited with a preferable range and combination according to embodiment of this invention.
  • an ophthalmic composition such as an ophthalmic solution containing hyaluronic acid or a salt thereof and chlorhexidine can suppress changes in kinematic viscosity over time, and has high antiseptic power and storage efficacy. Can be maintained.
  • the ophthalmic composition of this embodiment contains hyaluronic acid or a salt thereof, chlorhexidine and propylene glycol, and contains 0.015% (w / v) or less of ethylenediaminetetraacetate.
  • ethylenediaminetetraacetate has been widely blended as a stabilizer for ophthalmic compositions, the amount of the ophthalmic solution is limited to a very small amount (0.015% or less). It has been found that the kinematic viscosity can be stably maintained.
  • the ophthalmic composition of the present embodiment comprises 0.001 to 0.5% (w / v) hyaluronic acid or a salt thereof, 0.0005 to 0.02% (w / v) chlorhexidine, 0.03 to 1.5% (w / v) propylene glycol and 0.015% (w / v) or less ethylenediaminetetraacetate may be contained.
  • each component will be described.
  • Hyaluronic acid or a salt thereof Hyaluronic acid in the present embodiment is a compound represented by the following general formula (1). [Where n represents a natural number]
  • hyaluronic acid is preferably hyaluronic acid having an average molecular weight of 500,000 to 3.9 million, and more preferably hyaluronic acid having an average molecular weight of 500,000 to 1,200,000.
  • the salt of hyaluronic acid is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt.
  • Salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, fumaric acid Acid, maleic acid, succinic acid, citric acid, tartaric acid, adipic acid, gluconic acid, glucoheptic acid, glucuronic acid, terephthalic acid, methanesulfonic acid, lactic acid, hippuric acid, 1,2-ethanedisulfonic acid, isethionic acid, lactobionic acid Organic acids such as oleic acid, pamoic acid, polygalacturonic acid, stearic acid, tannic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, lauryl sulfate, methyl s
  • the “hyaluronic acid salt” in the present embodiment is preferably a sodium salt represented by the following general formula (2) (hereinafter also referred to as “sodium hyaluronate”). [Where m represents a natural number]
  • the “hyaluronic acid or a salt thereof” in the present embodiment may take the form of a hydrate or a solvate.
  • crystal polymorphs and crystal polymorph groups (crystal polymorph systems) exist in hyaluronic acid or a salt, hydrate or solvate thereof
  • crystal polymorphs and crystal polymorph groups (crystal polymorphs) System) is also included within the scope of the present invention.
  • the crystal polymorphism group means that the crystal form changes depending on the conditions and state of production, crystallization and storage of these crystals (including the formulated state in this state). Means the individual crystal forms at each stage and the whole process.
  • Hyaluronic acid or a salt thereof can be produced according to a usual method in the field of synthetic organic chemistry, or can be produced according to the method described in JP-A-1-115902.
  • hyaluronic acid or a salt thereof may be one commercially available from Sigma, for example, “sodium hyaluronate” is commercially available from Sigma (catalog number: H5388).
  • the ophthalmic composition of the present embodiment may contain “hyaluronic acid or a salt thereof” as the only active ingredient, or may contain an active ingredient other than “hyaluronic acid or a salt thereof”.
  • the ophthalmic composition of this embodiment may not contain, for example, cromoglycic acid or a salt thereof, or pranoprofen as an active ingredient other than “hyaluronic acid or a salt thereof”.
  • the “active ingredient” means an ingredient having a pharmacological effect.
  • the lower limit of the concentration of “hyaluronic acid or a salt thereof” in the ophthalmic composition of the present embodiment is preferably 0.001% (w / v), more preferably 0.01% (w / v), and 0 0.05% (w / v) is more preferable, and the upper limit is preferably 0.5% (w / v), more preferably 0.3% (w / v).
  • Chlorhexidines examples include chlorhexidine gluconate, chlorhexidine acetate, chlorhexidine hydrochloride, and the like, and preferably chlorhexidine gluconate.
  • the lower limit of the concentration of chlorhexidine is preferably 0.0005% (w / v), more preferably 0.0007, still more preferably 0.0008% (w / v), and the upper limit is 0.02%.
  • W / v) is preferable, 0.01% (w / v) is more preferable, and 0.008% (w / v) is still more preferable.
  • the ophthalmic composition of the present embodiment may contain a preservative other than chlorhexidine, and may contain, for example, benzalkonium chloride.
  • concentration is 0.002% (w / V) or less, preferably 0.0015% (w / v) or less.
  • the ophthalmic composition of the present embodiment preferably does not contain benzalkonium chloride, and more preferably contains chlorhexidine as the only preservative.
  • Propylene glycol The concentration of propylene glycol in the ophthalmic composition of the present embodiment is preferably 0.03% (w / v) as the lower limit, more preferably 0.05% (w / v), and the upper limit. 1.5% (w / v) is preferable, and 1.0% (w / v) is more preferable.
  • Ethylenediaminetetraacetate in the ophthalmic composition of the present embodiment is edetic acid or a salt thereof, which may be in the form of a hydrate, or a mixture of an acid and a salt may be used. it can.
  • the salt of edetic acid include alkali metals such as sodium edetate, disodium edetate, and tetrasodium edetate.
  • Examples of hydrates include sodium edetate such as dihydrate of edetate disodium. Hydrates are mentioned.
  • the concentration of ethylenediaminetetraacetate in the ophthalmic composition of the present embodiment is 0.015% (w / v) or less, preferably 0.01% (w / v) or less, and 0.003% ( w / v) or less, or 0.001% (w / v) or less. Furthermore, the ophthalmic composition of this embodiment does not need to contain ethylenediaminetetraacetate at all.
  • the lower limit of the pH of the ophthalmic composition of the present embodiment is preferably 5.5, more preferably 6, more preferably more than 6, and the upper limit is preferably 8, more preferably 7.5, and 7 Further preferred. Within such a pH range, hyaluronic acid or a salt thereof in the ophthalmic composition can be stabilized and used as an ophthalmic composition with low irritation.
  • the ophthalmic composition of the present embodiment preferably further contains a buffer agent in order to adjust the pH to the above-mentioned preferable range.
  • a buffer agent include epsilon-aminocaproic acid, sodium phosphate, sodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, sodium acetate and the like.
  • the amount of addition (concentration) of the buffering agent is not particularly limited as long as the pH of the ophthalmic composition of the present embodiment can be adjusted to the above preferable range.
  • the ophthalmic composition of the present embodiment may further contain a pH adjusting agent in order to adjust the pH to the above preferred range.
  • the pH adjuster is not particularly limited as long as it can adjust the pH of the ophthalmic composition of the present embodiment, and specific examples include dilute hydrochloric acid and sodium hydroxide. As long as the pH of the ophthalmic composition of the present embodiment can be adjusted to the above preferable range, the addition amount (concentration) of the pH adjusting agent is not particularly limited.
  • the osmotic pressure of the ophthalmic composition of the present embodiment is not particularly limited as long as it is within the range acceptable as an ophthalmic composition, but the lower limit is preferably 0.4, more preferably 0.6, and More than 9 is more preferable, and the upper limit is preferably 1.3, more preferably 1.2, and still more preferably 1.1 or less.
  • the osmotic pressure is a value measured by a method described in the osmotic pressure measurement method (osmolarity measurement method) of the 16th revision Japanese Pharmacopoeia.
  • the ophthalmic composition of the present embodiment is preferably an aqueous composition.
  • the “aqueous composition” means a composition based on water.
  • the ophthalmic composition of the present embodiment is preferably an aqueous solution containing at least the above-mentioned hyaluronic acid or a salt thereof, chlorhexidines and propylene glycol as an aqueous composition.
  • an ophthalmic solution as an eye drop described later is used. be able to.
  • Pharmacologically acceptable additives can be added to the ophthalmic composition of the present embodiment as necessary.
  • the ophthalmic composition of the present embodiment can be prepared, for example, by a conventional method.
  • hyaluronic acid or a salt thereof, chlorhexidines and propylene glycol, and ethylenediaminetetraacetate compounded as necessary a buffer
  • It can be obtained by adjusting the pH by dissolving a pH adjuster or the like in water and adding a pH adjuster if necessary.
  • the ophthalmic composition of the present embodiment can be suitably used as eye drops for pharmaceuticals, contact lenses and the like, and can also be used as a contact lens mounting agent.
  • a contact lens mounting agent for soft contact lenses.
  • medicinal uses include not only keratoconjunctival epithelial disorders associated with intrinsic diseases such as dry eye (dry eye syndrome), Sjogren's syndrome, and Stevens-Johnson syndrome, but also postoperative, pharmaceutical properties, trauma, and contact lens wear. It can also be used to treat keratoconjunctival epithelial disorders associated with exogenous diseases.
  • the ophthalmic composition of the present embodiment can suppress the change in kinematic viscosity with time. For example, even under severe test conditions of standing at 50 to 70 ° C., typically 60 ° C. for 2 weeks, The change with time of kinematic viscosity can be kept low.
  • it is 70%, more preferably 75%, and even more preferably 77%, and the upper limit is preferably 100%.
  • it is 95%, 90%, 85%, etc., it is suitably used for the above-mentioned use. be able to.
  • the ophthalmic composition of the present embodiment has such a high kinematic viscosity retention rate that can enable stabilization, preferably long-term stabilization, of hyaluronic acid or a salt thereof, which is an active ingredient thereof. This is thought to be due to this.
  • Stabilization of hyaluronic acid or a salt thereof in the ophthalmic composition of the present embodiment is achieved by using 0.015% (w / v) of ethylenediaminetetraacetate which has been widely blended as a stabilizer for conventional ophthalmic compositions. It is surmised that it was made possible by reducing the concentration to the following.
  • the ophthalmic composition of the present embodiment can maintain an excellent antiseptic effect due to the chlorhexidine compounded.
  • the storage efficacy also referred to as “preservative power” in the present specification
  • the storage efficacy test described later is E. E. coli, P.M. aeruginosa or S. aeruginosa.
  • Aureus it is 3.0 or more after 2 or 4 weeks of storage.
  • brasiliensis the number of bacteria does not increase after 2 or 4 weeks of storage.
  • the ophthalmic composition of the present invention has a high kinematic viscosity retention rate as described above, and can maintain a high preservative power or storage effect. Therefore, as an ophthalmic composition, for example, a multi-dose type ophthalmic composition Even as a product, effects such as medicinal effects required for each of the above-described uses such as pharmaceuticals and contact lenses can be stably achieved.
  • target ophthalmic composition By incorporating propylene glycol and ethylenediaminetetraacetate into an ophthalmic composition containing hyaluronic acid or a salt thereof and chlorhexidine (hereinafter sometimes referred to as “target ophthalmic composition”) can suppress time-dependent changes in the kinematic viscosity of the ophthalmic composition, can maintain a high preservative power or preservation effect of the target ophthalmic composition, and can suppress a time-dependent change in the kinematic viscosity of the target ophthalmic composition In addition, the antiseptic power or the preservation effect can be kept high.
  • the method of suppressing the time-dependent change of the kinematic viscosity of the target ophthalmic composition the method of maintaining the antiseptic power or the storage efficacy of the target ophthalmic composition high, And the method of maintaining high antiseptic
  • save effect is also one of this invention.
  • propylene glycol and ethylenediaminetetraacetate when propylene glycol and ethylenediaminetetraacetate are added to the target ophthalmic composition, 0.03 to 1.5% of the total of the target ophthalmic composition, propylene glycol and ethylenediaminetetraacetate Propylene glycol is preferably contained at a concentration of (w / v), and ethylenediaminetetraacetate is preferably contained at a concentration of 0.015% (w / v) or less of the total.
  • the composition containing propylene glycol and ethylenediaminetetraacetate can be used to suppress the change in kinematic viscosity over time of an ophthalmic composition (target ophthalmic composition) containing hyaluronic acid or a salt thereof and chlorhexidine, Further, it can be used to maintain the antiseptic power or preservation efficacy of the target ophthalmic composition at a high level, and also suppresses the change in kinematic viscosity of the target ophthalmic composition with time, and maintains the antiseptic power or the preservation efficacy high. Can also be used.
  • composition containing propylene glycol and ethylenediaminetetraacetic acid salt is 0.03 to 1.5% (w / v) in total of the composition and the target ophthalmic composition to which the composition is added.
  • a composition containing propylene glycol and 0.015% (w / v) or less of ethylenediaminetetraacetate is preferable.
  • the composition containing propylene glycol and ethylenediaminetetraacetate is used as an inhibitor of the change in kinematic viscosity over time of an ophthalmic composition (target ophthalmic composition) containing hyaluronic acid or a salt thereof and chlorhexidine,
  • the ophthalmic composition containing the salt and chlorhexidine can function as a preservative or preservative that maintains high antiseptic or preservative efficacy.
  • Such inhibitors and preservatives or preservatives containing propylene glycol and ethylenediaminetetraacetate are also one aspect of the present invention.
  • the above inhibitor and preservative or preservative are 0.03 to 1.5% of the total of the inhibitor or preservative or preservative and the target ophthalmic composition when each is added to the target ophthalmic composition ( It is preferable to contain propylene glycol at a concentration of w / v) and ethylenediaminetetraacetate at a concentration of 0.015% (w / v) or less of the total.
  • ophthalmic solution as one embodiment of the ophthalmic composition of the present invention will be described more specifically with reference to the following formulation examples and sample preparation examples, but the present invention is limited only to these formulation examples and sample preparation examples. It is not something.
  • Example preparation example Examples 1 to 3 Dissolve 0.3 g of sodium hyaluronate, 0.005 g of chlorhexidine gluconate, 0.25 g of propylene glycol, 0.7 g of sodium chloride, 0.2 g of disodium hydrogen phosphate and 0.04 g of sodium dihydrogen phosphate in water. 100 mL ophthalmic solution was obtained. To this ophthalmic solution, diluted hydrochloric acid and / or sodium hydroxide was added to adjust the pH to 6.5, Example 1, pH 7.0 to Example 2, and pH 7.5 to Example 3. .
  • Examples 4-6 Sodium hyaluronate 0.3 g, chlorhexidine gluconate 0.005 g, propylene glycol 0.25 g, sodium edetate hydrate 0.001 g, sodium chloride 0.7 g, disodium hydrogen phosphate 0.2 g and dihydrogen phosphate Sodium (0.04 g) was dissolved in water to obtain 100 mL of ophthalmic solution. To this ophthalmic solution, dilute hydrochloric acid and / or sodium hydroxide was added to adjust the pH to 6.5, Example 4, pH 7.0 to Example 5, and pH 7.5 to Example 6. .
  • Examples 7-9 Dissolve 0.3 g of sodium hyaluronate, 0.0008 g of chlorhexidine gluconate, 0.25 g of propylene glycol, 0.7 g of sodium chloride, 0.2 g of disodium hydrogen phosphate and 0.04 g of sodium dihydrogen phosphate in water. 100 mL ophthalmic solution was obtained. To this ophthalmic solution, diluted hydrochloric acid and / or sodium hydroxide was added to adjust the pH to 6.5, Example 7 was adjusted to pH 7.0, Example 8 was adjusted to pH 7.5, and Example 9 was determined to be Example 9. .
  • Examples 10-12 Sodium hyaluronate 0.3 g, chlorhexidine gluconate 0.0008 g, propylene glycol 0.25 g, sodium edetate hydrate 0.001 g, sodium chloride 0.7 g, disodium hydrogen phosphate 0.2 g and dihydrogen phosphate Sodium (0.04 g) was dissolved in water to obtain 100 mL of ophthalmic solution. To this ophthalmic solution, diluted hydrochloric acid and / or sodium hydroxide was added to adjust the pH to 6.5, Example 10, pH 7.0 to Example 11, and pH 7.5 to Example 12. .
  • Comparative Examples 1 to 3 Sodium hyaluronate 0.3 g, chlorhexidine gluconate 0.005 g, sodium edetate hydrate 0.1 g, potassium chloride 0.15 g, sodium chloride 0.7 g, disodium hydrogen phosphate 0.2 g and dihydrogen phosphate Sodium (0.04 g) was dissolved in water to obtain 100 mL of ophthalmic solution. To this eye drop, diluted hydrochloric acid and / or sodium hydroxide was added to adjust pH to 6.5, Comparative Example 1, pH 7.0 to Comparative Example 2, and pH 7.5 to Comparative Example 3. .
  • Comparative Example 4 Sodium hyaluronate 0.3 g, chlorhexidine gluconate 0.005 g, propylene glycol 0.25 g, sodium edetate hydrate 0.1 g, sodium chloride 0.7 g, disodium hydrogen phosphate 0.2 g and dihydrogen phosphate Sodium (0.04 g) was dissolved in water to obtain 100 mL of ophthalmic solution.
  • a comparative example 4 was prepared by adding dilute hydrochloric acid and / or sodium hydroxide to this ophthalmic solution to adjust the pH to 7.5.
  • kinematic viscosity measurement test According to "16th revision Japanese Pharmacopoeia General Test Method Viscosity Measurement Method 1 Method Capillary Viscometer Method", kinematic viscosity measurement test was performed by measuring kinematic viscosity at a measurement temperature of 30 ° C, and kinematic viscosity of each ophthalmic solution The stabilization effect was confirmed. The results are shown in Tables 1 to 3. In Tables 1 to 3, the unit of each compounding component is% (w / v), the unit of kinematic viscosity of each ophthalmic solution is mm 2 / s, and the unit of retention rate of kinematic viscosity is%. .
  • the chlorhexidine-containing hyaluronic acid ophthalmic solution contains propylene glycol and the blending concentration of edetate is 0.015% (w / v) or less, the preservative efficacy of the ophthalmic solution is kept high.
  • the chlorhexidine-containing hyaluronic acid ophthalmic solution propylene glycol has substantially no influence or negligible influence on the storage efficacy of the hyaluronic acid ophthalmic solution.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

　ヒアルロン酸またはその塩を含有する点眼液などの眼科用組成物の動粘度の保持率を高く維持すること。　０．００１～０．５％（ｗ／ｖ）のヒアルロン酸またはその塩、０．０００５～０．０２％（ｗ／ｖ）のクロルヘキシジン類、０．０３～１．５％（ｗ／ｖ）のプロピレングリコールおよび０．０１５％（ｗ／ｖ）以下のエチレンジアミン四酢酸塩類を含有する眼科用組成物。

Description

眼科用組成物
　本発明は、眼科用組成物、眼科組成物の動粘度の経時変化を抑制および／または防腐力若しくは保存効力を高く維持する方法に関する。
　ヒアルロン酸またはその塩はドライアイの治療剤として広く知られており、例えば日本においては点眼剤として汎用されている。点眼剤は、複数回にわたり使用することを目的とし、キャップによる開封および再封を自由に行うことができるマルチドーズ型が多く用いられる。その一方でマルチドーズ型の点眼剤は、長期間使用することを前提にするので防腐剤を添加しておくことが必要である。
　眼科用防腐剤としては、従来、塩化ベンザルコニウムが広く知られている。近年、その代替として、クロルヘキシジン類を使用することが提案されている（例えば、特許文献１）。また、点眼液の安定化剤として、エチレンジアミン四酢酸塩類が広く配合されている（例えば、特許文献２）。
国際公開第２００８／０５０７７６号 特開２００３－３２７５３０号公報
　しかしながら、本発明者らの検討によれば、ヒアルロン酸またはその塩とクロルヘキシジン類とを含有する点眼液については、経時的に点眼液の動粘度が低下するという不都合が見出された。
　本発明は、ヒアルロン酸またはその塩を含有する点眼液などの眼科用組成物の動粘度の保持率を高く維持することを目的とする。
　本発明者らは、ヒアルロン酸またはその塩とクロルヘキシジン類とを含有する点眼剤などの眼科用組成物に、プロピレングリコールを配合するとともに、エチレンジアミン四酢酸塩類の配合濃度を０．０１５％（ｗ／ｖ）以下とするにより、眼科用組成物の動粘度を長期にわたって安定に保持できることを見出し、本発明を完成するに至った。具体的には、本発明は以下のものを提供する。
　［１］　０．００１～０．５％（ｗ／ｖ）のヒアルロン酸またはその塩、０．０００５～０．０２％（ｗ／ｖ）のクロルヘキシジン類、０．０３～１．５％（ｗ／ｖ）のプロピレングリコールおよび０．０１５％（ｗ／ｖ）以下のエチレンジアミン四酢酸塩類を含有する眼科用組成物。
　［２］　上記ヒアルロン酸またはその塩が０．０１～０．３％（ｗ／ｖ）である［１］記載の眼科用組成物。
　［３］　上記クロルヘキシジン類が０．０００７～０．００８％（ｗ／ｖ）である［１］記載の眼科用組成物。
　［４］　上記プロピレングリコールが０．０５～１．０％（ｗ／ｖ）である［１］記載の眼科用組成物。
　［５］　上記エチレンジアミン四酢酸塩類が０．０１％（ｗ／ｖ）以下である［１］記載の眼科用組成物。
　［６］　ｐＨが５．５～８である［１］～［５］の何れか１項記載の眼科用組成物。
　［７］　浸透圧が０．４～１．１である［１］～［６］の何れか１項記載の眼科用組成物。
　［８］　医薬用点眼剤、ソフトコンタクトレンズ用点眼剤またはソフトコンタクトレンズ用装着剤である［１］～［７］の何れか１項記載の眼科用組成物。
　なお、上記［１］から［８］の各構成は、任意に２以上を選択して組み合わせることができる。
　［９］　ヒアルロン酸またはその塩およびクロルヘキシジン類を含有する眼科組成物にプロピレングリコールとエチレンジアミン四酢酸塩類とを含有させることによる眼科組成物の動粘度の経時変化を抑制する方法。
　［１０］　ヒアルロン酸またはその塩およびクロルヘキシジン類を含有する眼科組成物に０．０３～１．５％（ｗ／ｖ）のプロピレングリコールと０．０１５％（ｗ／ｖ）以下のエチレンジアミン四酢酸塩類とを含有させることによる眼科組成物の動粘度の経時変化を抑制する方法。
　［１１］　ヒアルロン酸またはその塩およびクロルヘキシジン類を含有する眼科組成物にプロピレングリコールとエチレンジアミン四酢酸塩類とを含有させることによる眼科組成物の防腐力または保存効力を高く維持する方法。
　［１２］　ヒアルロン酸またはその塩およびクロルヘキシジン類を含有する眼科組成物に０．０３～１．５％（ｗ／ｖ）のプロピレングリコールと０．０１５％（ｗ／ｖ）以下のエチレンジアミン四酢酸塩類とを含有させることによる眼科組成物の防腐力または保存効力を高く維持する方法。
　［１３］　ヒアルロン酸またはその塩およびクロルヘキシジン類を含有する眼科組成物にプロピレングリコールとエチレンジアミン四酢酸塩類とを含有させることによる眼科組成物の動粘度の経時変化を抑制し、かつ、防腐力または保存効力を高く維持する方法。
　［１４］　ヒアルロン酸またはその塩およびクロルヘキシジン類を含有する眼科組成物に０．０３～１．５％（ｗ／ｖ）のプロピレングリコールと０．０１５％（ｗ／ｖ）以下のエチレンジアミン四酢酸塩類とを含有させることによる眼科組成物の動粘度の経時変化を抑制し、かつ、防腐力または保存効力を高く維持する方法。
　［１５］　プロピレングリコールおよびエチレンジアミン四酢酸塩類を含有する、眼科組成物の動粘度の経時変化の抑制剤であって、該眼科組成物がヒアルロン酸またはその塩およびクロルヘキシジン類を含有する、抑制剤。
　［１６］　ヒアルロン酸またはその塩およびクロルヘキシジン類を含有する眼科組成物の動粘度の経時変化を抑制するために用いられる、プロピレングリコールおよびエチレンジアミン四酢酸塩類を含有する組成物。
　［１７］　プロピレングリコールおよびエチレンジアミン四酢酸塩類を含有する、眼科組成物の防腐力または保存効力を高く維持する防腐剤または保存剤であって、該眼科組成物がヒアルロン酸またはその塩およびクロルヘキシジン類を含有する、防腐剤または保存剤。
　［１８］　ヒアルロン酸またはその塩およびクロルヘキシジン類を含有する眼科組成物の防腐力または保存効力を高く維持するために用いられる、プロピレングリコールおよびエチレンジアミン四酢酸塩類を含有する組成物。
　［１９］　ヒアルロン酸またはその塩およびクロルヘキシジン類を含有する眼科組成物の動粘度の経時変化を抑制し、かつ、防腐力または保存効力を高く維持するために用いられる、プロピレングリコールとエチレンジアミン四酢酸塩類とを含有する組成物。
　なお、上記［９］から［１９］の各構成の成分濃度は、本発明の実施形態に準じて適宜好ましい範囲および組合せで限定することができる。
　本発明によれば、ヒアルロン酸またはその塩とクロルヘキシジン類とを含有する点眼液などの眼科用組成物は、その動粘度の経時変化を抑制することができ、かつ、防腐力ないし保存効力を高く維持することが可能となる。
　以下、本発明の実施形態について詳細に説明する。
　本実施形態の眼科用組成物は、ヒアルロン酸またはその塩、クロルヘキシジン類およびプロピレングリコールを含有し、０．０１５％（ｗ／ｖ）以下のエチレンジアミン四酢酸塩類を含有するものである。本実施形態は、従来エチレンジアミン四酢酸塩類が眼科用組成物の安定化剤として広く配合されてきたにもかかわらず、その配合量をごく微量（０．０１５％以下）とした場合に点眼液の動粘度を安定に保持できることを見出したものである。即ち、本実施形態の眼科用組成物は、０．００１～０．５％（ｗ／ｖ）のヒアルロン酸またはその塩、０．０００５～０．０２％（ｗ／ｖ）のクロルヘキシジン類、０．０３～１．５％（ｗ／ｖ）のプロピレングリコールおよび０．０１５％（ｗ／ｖ）以下のエチレンジアミン四酢酸塩類を含有してもよい。
　以下、各成分ごとに説明する。
ヒアルロン酸またはその塩
　本実施形態におけるヒアルロン酸は、下記一般式（１）で示される化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
 ［式中、ｎは自然数を示す］
　本実施形態における「ヒアルロン酸」として好ましいのは、平均分子量が５０万～３９０万のヒアルロン酸であり、更に好ましいのは、平均分子量が５０万～１２０万のヒアルロン酸である。
　ヒアルロン酸の塩としては、医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２－エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸などの有機酸との塩；臭化メチル、ヨウ化メチルなどとの四級アンモニウム塩；臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオンなどのハロゲンイオンとの塩；リチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；鉄、亜鉛などとの金属塩；アンモニアとの塩；トリエチレンジアミン、２－アミノエタノール、２，２－イミノビス（エタノール）、１－デオキシ－１－（メチルアミノ）－２－Ｄ－ソルビトール、２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－１，３－プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ－ビス（フェニルメチル）－１，２－エタンジアミンなどの有機アミンとの塩などが挙げられる。
　本実施形態における「ヒアルロン酸の塩」としては、下記一般式（２）で示されるナトリウム塩（以下、「ヒアルロン酸ナトリウム」ともいう）が好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 ［式中、ｍは自然数を示す］
　本実施形態における「ヒアルロン酸またはその塩」は、水和物または溶媒和物の形態をとっていてもよい。
　ヒアルロン酸に幾何異性体または光学異性体が存在する場合は、当該異性体またはそれらの塩も本発明の範囲に含まれる。また、ヒアルロン酸にプロトン互変異性が存在する場合には、当該互変異性体またはそれらの塩も本発明の範囲に含まれる。
　ヒアルロン酸またはその塩、水和物若しくは溶媒和物に、結晶多形および結晶多形群（結晶多形システム）が存在する場合には、それらの結晶多形体および結晶多形群（結晶多形システム）も本発明の範囲に含まれる。ここで、結晶多形群（結晶多形システム）とは、それら結晶の製造、晶出、保存などの条件および状態（なお、本状態には製剤化した状態も含む）により、結晶形が変化する場合の各段階における個々の結晶形およびその過程全体を意味する。
　「ヒアルロン酸またはその塩」は、有機合成化学の分野における通常の方法に従って製造することもできるし、特開平１－１１５９０２号公報に記載された方法に従って製造することもできる。また、「ヒアルロン酸またはその塩」は、Ｓｉｇｍａ社などにより市販されているものを用いることもでき、例えば、「ヒアルロン酸ナトリウム」はＳｉｇｍａ社から市販されている（カタログ番号：Ｈ５３８８）。
　本実施形態の眼科用組成物は、「ヒアルロン酸またはその塩」を唯一の有効成分として含有してもよく、また、「ヒアルロン酸またはその塩」以外の有効成分を含有することもできる。本実施態様の眼科用組成物は、「ヒアルロン酸またはその塩」以外の有効成分として、例えば、クロモグリク酸またはその塩、プラノプロフェンを含有しなくてよい。本発明において、「有効成分」とは、薬理学的効果のある成分を意味する。
　本実施形態の眼科用組成物における「ヒアルロン酸またはその塩」の濃度は、下限値としては０．００１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０５％（ｗ／ｖ）が更に好ましく、上限値としては０．５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．３％（ｗ／ｖ）がより好ましい。
クロルヘキシジン類
　クロルヘキシジン類としては、例えばグルコン酸クロルヘキシジン、酢酸クロルヘキシジン、塩酸クロルヘキシジンなどが挙げられ、好ましくはグルコン酸クロルヘキシジンである。クロルヘキシジン類の濃度は、下限値としては０．０００５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０００７がより好ましく、０．０００８％（ｗ／ｖ）が更に好ましく、上限値としては０．０２％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００８％（ｗ／ｖ）が更に好ましい。
　本実施形態の眼科用組成物は、クロルヘキシジン類以外の防腐剤を含有することもでき、例えば、塩化ベンザルコニウムを含有するものであってもよく、その濃度としては、０．００２％（ｗ／ｖ）以下が好ましく、０．００１５％（ｗ／ｖ）以下がより好ましい。しかしながら、本実施形態の眼科用組成物は、塩化ベンザルコニウムを含有しないものが好ましく、クロルヘキシジン類を唯一の防腐剤として含有するものがより好ましい。
プロピレングリコール
　本実施形態の眼科用組成物におけるプロピレングリコールの濃度は、下限値としては０．０３％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、上限値としては１．５％（ｗ／ｖ）が好ましく、１．０％（ｗ／ｖ）がより好ましい。
エチレンジアミン四酢酸塩類
　本実施形態の眼科用組成物におけるエチレンジアミン四酢酸塩類とは、エデト酸またはその塩であり、水和物の形態でもよく、また、酸と塩とを混合して使用することもできる。エデト酸の塩としては、例えばエデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸四ナトリウムなどのアルカリ金属類が挙げられ、水和物としては例えばエデト酸二ナトリウムの２水和物などのエデト酸ナトリウム水和物が挙げられる。
　本実施形態の眼科用組成物におけるエチレンジアミン四酢酸塩類の濃度は、０．０１５％（ｗ／ｖ）以下であり、好ましくは０．０１％（ｗ／ｖ）以下であり、０．００３％（ｗ／ｖ）以下であってもよく、０．００１％（ｗ／ｖ）以下であってもよい。更に、本実施形態の眼科用組成物はエチレンジアミン四酢酸塩類を全く含有しなくてもよい。
　本実施形態の眼科用組成物のｐＨは、下限値としては５．５が好ましく、６がより好ましく、６超が更に好ましく、上限値としては８が好ましく、７．５がより好ましく、７が更に好ましい。かかるｐＨの範囲であると、眼科用組成物におけるヒアルロン酸またはその塩を安定化するとともに、眼科用の組成物として低刺激性であるなど好適に用いることができる。
緩衝剤
　本実施形態の眼科用組成物は、上記の好ましい範囲のｐＨに調整するため、更に、緩衝剤を含有することが好ましい。緩衝剤としては、イプシロン－アミノカプロン酸、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、酢酸ナトリウムなどを挙げることができる。本実施形態の眼科用組成物のｐＨを上記の好ましい範囲に調整できるのであれば、緩衝剤の添加量（濃度）は特に限定されない。
その他の添加剤
　本実施形態の眼科用組成物は、上記の好ましい範囲のｐＨに調整するため、更に、ｐＨ調節剤を含有するものであってもよい。ｐＨ調節剤としては、本実施形態の眼科用組成物のｐＨを調節できるものであれば特に限定されないが、具体例としては、希塩酸、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。本実施形態の眼科用組成物のｐＨを上記の好ましい範囲に調整できるのであれば、ｐＨ調節剤の添加量（濃度）は特に限定されない。
　本実施形態の眼科用組成物の浸透圧は、眼科用組成物として許容される範囲であれば特に制限はないが、下限値としては０．４が好ましく、０．６がより好ましく、０．９超が更に好ましく、上限値としては１．３が好ましく、１．２がより好ましく、１．１以下が更に好ましい。本明細書において、浸透圧は、第十六改正日本薬局方の浸透圧測定法（オスモル濃度測定法）に記載された方法により測定される値である。
　本実施形態の眼科用組成物は、水性組成物であることが好ましい。本発明において「水性組成物」とは、水を基剤とする組成物を意味する。本実施形態の眼科用組成物は、水性組成物として、上述のヒアルロン酸またはその塩、クロルヘキシジン類およびプロピレングリコールを少なくとも含有する、水溶液であることが好ましく、例えば後述の点眼剤として点眼液とすることができる。
　本実施形態の眼科用組成物には、必要に応じて製薬学的に許容される添加剤を添加することができる。
　本実施形態の眼科用組成物は、例えば常法により調製することができ、例えば、ヒアルロン酸またはその塩、クロルヘキシジン類およびプロピレングリコール、並びに、必要に応じて配合するエチレンジアミン四酢酸塩類、緩衝剤、ｐＨ調節剤などを水に溶解し、必要に応じて更にｐＨ調節剤を添加することなどによりｐＨを調整して、得ることができる。
　本実施形態の眼科用組成物は、医薬用、コンタクトレンズ用などの点眼剤として好適に用いることができるほか、コンタクトレンズ用装着剤としても用いることができる。特に塩化ベンザルコニウムを含有しない場合には、ソフトコンタクトレンズ用点眼剤または装着剤として好適に用いることができる。医薬用途としては、例えば、ドライアイ（眼球乾燥症候群）、シェーグレン症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群などの内因性疾患に伴う角結膜上皮障害のみならず、術後、薬剤性、外傷、コンタクトレンズ装用などによる外因性疾患に伴う角結膜上皮障害の治療にも用いることができる。
　本実施形態の眼科用組成物は、動粘度の経時変化を低く抑えることができ、例えば、５０～７０℃、代表的には６０℃において、２週間静置する苛酷試験の条件下においても、動粘度の経時変化を低く抑えることができる。具体的には、本実施形態の眼科用組成物について、例えば、６０℃に２週間静置する前と後について、それぞれ後述の動粘度測定試験により測定する動粘度の保持率の下限値としては好ましくは７０％、より好ましくは７５％、更に好ましくは７７％であり、上限値としては１００％が好ましいが、例えば、９５％、９０％、８５％などであっても上記用途に好適に用いることができる。
　本実施形態の眼科用組成物がこのように動粘度の高い保持率を有するのは、その有効成分であるヒアルロン酸またはその塩の安定化、好ましくは長期にわたる安定化を可能にすることができたことによるものと考えられる。本実施形態の眼科用組成物におけるヒアルロン酸またはその塩の安定化は、従来眼科用組成物の安定化剤として広く配合されてきたエチレンジアミン四酢酸塩類を、むしろ０．０１５％（ｗ／ｖ）以下の配合濃度に抑えることにより、可能にできたものと推察される。
　本実施形態の眼科用組成物は、配合するクロルヘキシジン類により、優れた防腐効果を維持することができる。具体的には、本実施形態の眼科用組成物について、後述の保存効力試験により測定する保存効力（本明細書において、「防腐力」ともいう。）は、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、またはＳ．ａｕｒｅｕｓについては、保存２週間または４週間で３．０以上であり、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ、またはＡ．ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓについては、保存２週間または４週間で菌が増えないことである。
　本発明の眼科用組成物は、上記のように動粘度の保持率が高く、更に防腐力ないし保存効力を高く維持することができるので、眼科用組成物として、例えばマルチドーズ型の眼科用組成物としても、上述の医薬用、コンタクトレンズ用などの各用途に必要とされる薬効などの効果を安定して奏することができる。
　ヒアルロン酸またはその塩およびクロルヘキシジン類を含有する眼科組成物（以下、本明細書において「対象眼科組成物」ということがある。）に、プロピレングリコールとエチレンジアミン四酢酸塩類とを含有させることにより、対象眼科組成物の動粘度の経時変化を抑制することができ、また、対象眼科組成物の防腐力または保存効力を高く維持することができ、また、対象眼科組成物の動粘度の経時変化を抑制し、かつ、防腐力または保存効力を高く維持することもできる。
　このように対象眼科組成物の動粘度の経時変化を抑制する方法、対象眼科組成物の防腐力または保存効力を高く維持する方法、また、対象眼科組成物の動粘度の経時変化を抑制し、かつ、防腐力または保存効力を高く維持する方法もまた、本発明の一つである。
　これらの各方法は、対象眼科組成物にプロピレングリコールとエチレンジアミン四酢酸塩類とを添加した場合における、対象眼科組成物と、プロピレングリコールとエチレンジアミン四酢酸塩類との合計の０．０３～１．５％（ｗ／ｖ）となる濃度でプロピレングリコールを含有させ、かつ、該合計の０．０１５％（ｗ／ｖ）以下となる濃度でエチレンジアミン四酢酸塩類を含有させることが好ましい。
　プロピレングリコールおよびエチレンジアミン四酢酸塩類を含有する組成物は、ヒアルロン酸またはその塩およびクロルヘキシジン類を含有する眼科組成物（対象眼科組成物）の動粘度の経時変化を抑制するために用いることができ、また、対象眼科組成物の防腐力または保存効力を高く維持するために用いることができ、また、対象眼科組成物の動粘度の経時変化を抑制し、かつ、防腐力または保存効力を高く維持するために用いることもできる。上記のプロピレングリコールおよびエチレンジアミン四酢酸塩類を含有する組成物は、該組成物と、該組成物を添加する対象眼科組成物との合計において、０．０３～１．５％（ｗ／ｖ）のプロピレングリコールおよび０．０１５％（ｗ／ｖ）以下のエチレンジアミン四酢酸塩類を含有することとなる組成物であることが好ましい。
　プロピレングリコールおよびエチレンジアミン四酢酸塩類を含有する組成物は、ヒアルロン酸またはその塩およびクロルヘキシジン類を含有する眼科組成物（対象眼科組成物）の動粘度の経時変化の抑制剤として、また、ヒアルロン酸またはその塩およびクロルヘキシジン類を含有する眼科組成物の防腐力または保存効力を高く維持する防腐剤または保存剤として、機能することができる。
　このような、プロピレングリコールおよびエチレンジアミン四酢酸塩類を含有する、抑制剤および防腐剤若しくは保存剤もまた、本発明の一つである。
　上記の抑制剤および防腐剤若しくは保存剤は、それぞれを対象眼科組成物に添加した場合における、抑制剤または防腐剤若しくは保存剤と対象眼科組成物との合計の０．０３～１．５％（ｗ／ｖ）となる濃度でプロピレングリコールを含有し、かつ、該合計の０．０１５％（ｗ／ｖ）以下となる濃度でエチレンジアミン四酢酸塩類を含有することが好ましい。
　本発明の眼科用組成物の一実施態様として点眼液について、以下に処方例および試料調製例を挙げて更に具体的に説明するが、本発明はこれらの処方例および試料調製例にのみ限定されるものではない。
［処方例］
処方例１
点眼剤（０．３％（ｗ／ｖ））　１００ｍＬ中
ヒアルロン酸ナトリウム　０．３ｇ
クロルヘキシジングルコン酸塩　０．００５ｇ
リン酸水素二ナトリウム　０．２ｇ
リン酸二水素ナトリウム　０．０４ｇ
塩化ナトリウム　０．６ｇ
プロピレングリコール　０．４ｇ
希塩酸　適量
水酸化ナトリウム　適量
滅菌精製水　適量
　滅菌精製水にヒアルロン酸ナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで、０．３％（ｗ／ｖ）ヒアルロン酸ナトリウム点眼液を調製できる。
処方例２
点眼剤（０．１％（ｗ／ｖ））　１００ｍＬ中
ヒアルロン酸ナトリウム　０．１ｇ
クロルヘキシジングルコン酸塩　０．００２ｇ
リン酸水素二ナトリウム　０．２ｇ
リン酸二水素ナトリウム　０．０４ｇ
塩化ナトリウム　０．５ｇ
プロピレングリコール　０．７５ｇ
エデト酸ナトリウム水和物　０．００１ｇ
希塩酸　適量
水酸化ナトリウム　適量
滅菌精製水　適量
　滅菌精製水にヒアルロン酸ナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで、０．１％（ｗ／ｖ）ヒアルロン酸ナトリウム点眼液を調製できる。
処方例３
点眼剤（０．３％（ｗ／ｖ））　１００ｍＬ中
ヒアルロン酸ナトリウム　０．３ｇ
クロルヘキシジングルコン酸塩　０．００１ｇ
イプシロン－アミノカプロン酸　０．２ｇ
塩化ナトリウム　０．６ｇ
プロピレングリコール　０．５ｇ
希塩酸　適量
水酸化ナトリウム　適量
滅菌精製水　適量
　滅菌精製水にヒアルロン酸ナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで、０．３％（ｗ／ｖ）ヒアルロン酸ナトリウム点眼液を調製できる。
処方例４
点眼剤（０．２％（ｗ／ｖ））　１００ｍＬ中
ヒアルロン酸ナトリウム　０．２ｇ
クロルヘキシジングルコン酸塩　０．００２５ｇ
イプシロン－アミノカプロン酸　０．２ｇ
塩化ナトリウム　０．７ｇ
プロピレングリコール　０．２５ｇ
エデト酸ナトリウム水和物　０．００２ｇ
希塩酸　適量
水酸化ナトリウム　適量
滅菌精製水　適量
　滅菌精製水にヒアルロン酸ナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで、０．２％（ｗ／ｖ）ヒアルロン酸ナトリウム点眼液を調製できる。
処方例５
点眼剤（０．００５％（ｗ／ｖ））　１００ｍＬ中
ヒアルロン酸ナトリウム　０．００５ｇ
クロルヘキシジングルコン酸塩　０．００１ｇ
イプシロン－アミノカプロン酸　０．１ｇ
塩化ナトリウム　０．７ｇ
プロピレングリコール　０．３ｇ
希塩酸　適量
水酸化ナトリウム　適量
滅菌精製水　適量
　滅菌精製水にヒアルロン酸ナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで、０．００５％（ｗ／ｖ）ヒアルロン酸ナトリウム点眼液を調製できるが、更に他の有効成分を含有してもよい。
処方例６
点眼剤（０．０５％（ｗ／ｖ））　１００ｍＬ中
ヒアルロン酸ナトリウム　０．０５ｇ
クロルヘキシジングルコン酸塩　０．００１ｇ
イプシロン－アミノカプロン酸　０．１ｇ
塩化ナトリウム　０．７ｇ
プロピレングリコール　０．３ｇ
エデト酸ナトリウム水和物　０．０１５ｇ
希塩酸　適量
水酸化ナトリウム　適量
滅菌精製水　適量
　滅菌精製水にヒアルロン酸ナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで、０．０５％（ｗ／ｖ）ヒアルロン酸ナトリウム点眼液を調製できるが、更に他の有効成分を含有してもよい。
処方例７
点眼剤（０．１％（ｗ／ｖ））　１００ｍＬ中
ヒアルロン酸ナトリウム　０．１ｇ
クロルヘキシジングルコン酸塩　０．００１ｇ
イプシロン－アミノカプロン酸　０．１ｇ
塩化ナトリウム　０．７ｇ
プロピレングリコール　０．３ｇ
エデト酸ナトリウム水和物　０．０１ｇ
希塩酸　適量
水酸化ナトリウム　適量
滅菌精製水　適量
　滅菌精製水にヒアルロン酸ナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで、０．１％（ｗ／ｖ）ヒアルロン酸ナトリウム点眼液を調製できるが、更に他の有効成分を含有してもよい。
処方例８
点眼剤（０．３％（ｗ／ｖ））　１００ｍＬ中
ヒアルロン酸ナトリウム　０．３ｇ
クロルヘキシジングルコン酸塩　０．００１ｇ
イプシロン－アミノカプロン酸　０．１ｇ
塩化ナトリウム　０．７ｇ
プロピレングリコール　０．３ｇ
エデト酸ナトリウム水和物　０．０１５ｇ
希塩酸　適量
水酸化ナトリウム　適量
滅菌精製水　適量
　滅菌精製水にヒアルロン酸ナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで、０．３％（ｗ／ｖ）ヒアルロン酸ナトリウム点眼液を調製できるが、更に他の有効成分を含有してもよい。
［試料調製例］
実施例１～３
　ヒアルロン酸ナトリウム０．３ｇ、クロルヘキシジングルコン酸塩０．００５ｇ、プロピレングリコール０．２５ｇ、塩化ナトリウム０．７ｇ、リン酸水素二ナトリウム０．２ｇおよびリン酸二水素ナトリウム０．０４ｇを水に溶解して１００ｍＬの点眼液を得た。この点眼液に、希塩酸および／または水酸化ナトリウムを添加してｐＨ６．５としたものを実施例１、ｐＨ７．０としたものを実施例２、ｐＨ７．５としたものを実施例３とした。
実施例４～６
　ヒアルロン酸ナトリウム０．３ｇ、クロルヘキシジングルコン酸塩０．００５ｇ、プロピレングリコール０．２５ｇ、エデト酸ナトリウム水和物０．００１ｇ、塩化ナトリウム０．７ｇ、リン酸水素二ナトリウム０．２ｇおよびリン酸二水素ナトリウム０．０４ｇを水に溶解して１００ｍＬの点眼液を得た。この点眼液に、希塩酸および／または水酸化ナトリウムを添加してｐＨ６．５としたものを実施例４、ｐＨ７．０としたものを実施例５、ｐＨ７．５としたものを実施例６とした。
実施例７～９
　ヒアルロン酸ナトリウム０．３ｇ、クロルヘキシジングルコン酸塩０．０００８ｇ、プロピレングリコール０．２５ｇ、塩化ナトリウム０．７ｇ、リン酸水素二ナトリウム０．２ｇおよびリン酸二水素ナトリウム０．０４ｇを水に溶解して１００ｍＬの点眼液を得た。この点眼液に、希塩酸および／または水酸化ナトリウムを添加してｐＨ６．５としたものを実施例７、ｐＨ７．０としたものを実施例８、ｐＨ７．５としたものを実施例９とした。
実施例１０～１２
　ヒアルロン酸ナトリウム０．３ｇ、クロルヘキシジングルコン酸塩０．０００８ｇ、プロピレングリコール０．２５ｇ、エデト酸ナトリウム水和物０．００１ｇ、塩化ナトリウム０．７ｇ、リン酸水素二ナトリウム０．２ｇおよびリン酸二水素ナトリウム０．０４ｇを水に溶解して１００ｍＬの点眼液を得た。この点眼液に、希塩酸および／または水酸化ナトリウムを添加してｐＨ６．５としたものを実施例１０、ｐＨ７．０としたものを実施例１１、ｐＨ７．５としたものを実施例１２とした。
比較例１～３
　ヒアルロン酸ナトリウム０．３ｇ、クロルヘキシジングルコン酸塩０．００５ｇ、エデト酸ナトリウム水和物０．１ｇ、塩化カリウム０．１５ｇ、塩化ナトリウム０．７ｇ、リン酸水素二ナトリウム０．２ｇおよびリン酸二水素ナトリウム０．０４ｇを水に溶解して１００ｍＬの点眼液を得た。この点眼液に、希塩酸および／または水酸化ナトリウムを添加してｐＨ６．５としたものを比較例１、ｐＨ７．０としたものを比較例２、ｐＨ７．５としたものを比較例３とした。
比較例４
　ヒアルロン酸ナトリウム０．３ｇ、クロルヘキシジングルコン酸塩０．００５ｇ、プロピレングリコール０．２５ｇ、エデト酸ナトリウム水和物０．１ｇ、塩化ナトリウム０．７ｇ、リン酸水素二ナトリウム０．２ｇおよびリン酸二水素ナトリウム０．０４ｇを水に溶解して１００ｍＬの点眼液を得た。この点眼液に、希塩酸および／または水酸化ナトリウムを添加してｐＨ７．５としたものを比較例４とした。
＜試験方法＞
　実施例１～１２および比較例１～４において調製した各ヒアルロン酸含有点眼液について、以下のように試験を行った。
［動粘度測定試験］
　「第十六改正日本薬局方　一般試験法　粘度測定法　第１法　毛細管粘度計法」に従い、測定温度３０℃における動粘度を測定することにより動粘度測定試験を行って、各点眼液の動粘度安定化効果を確認した。
　結果を表１～３に示す。なお、表１～３中の各配合成分の単位は％（ｗ／ｖ）であり、各点眼液の動粘度の単位はｍｍ２／ｓであり、動粘度の保持率の単位は％である。
［保存効力試験］
　実施例７～１２において調製した各ヒアルロン酸含有点眼液について、プロピレングリコールがヒアルロン酸点眼液の保存効力に与える影響を確認するため、保存効力試験を行った。
　保存効力試験は、第十六改正日本薬局方（以下、単に「日本薬局方」ともいう）の保存効力試験法に準拠して行った。本試験では、試験菌として、Ｅｓｈｅｒｉｃｈｉａ　Ｃｏｌｉ（Ｅ．ｃｏｌｉ；表２中「ＥＣ」）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ；表２中「ＰＡ」）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ；表２中「ＳＡ」）、Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ；表２中「ＣＡ」）およびＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ（Ａ．ｎｉｇｅｒ；表２中「ＡＢ」）を用いた。
　結果を表２に示す。表２中、「ＮＤ」は菌が検出されなかったことを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
（考察）
　表１～２に示す通り、クロルヘキシジン類含有ヒアルロン酸点眼液において、プロピレングリコールを配合し、かつ、０．０１５％（ｗ／ｖ）以下、具体的には０．００１％（ｗ／ｖ）以下のエデト酸ナトリウム水和物を配合する場合には、６０℃、２週間保存後の動粘度保持率はどれも７７．０％以上であった。
　これに対して、表３に示す通り、プロピレングリコールを配合しない場合、または０．１％（ｗ／ｖ）のエデト酸ナトリウム水和物を配合する場合には、６０℃、２週間保存後の動粘度保持率はどれも６９．７％以下であった。
　したがって、クロルヘキシジン類含有ヒアルロン酸点眼液において、プロピレングリコールを含有し、かつ、エデト酸塩類の配合濃度が０．０１５％（ｗ／ｖ）以下の場合（エデト酸塩類を含有しない場合も含む）、プロピレングリコールを含有しない場合またはプロピレングリコールを含有するがエデト酸ナトリウム水和物を０．１％（ｗ／ｖ）以上配合する場合に比べて、該点眼液の動粘度安定性を改善する効果を有する。
　また、表２に示す通り、クロルヘキシジン類含有ヒアルロン酸点眼液において、プロピレングリコールを配合し、かつ、０．０１５％（ｗ／ｖ）以下、具体的には０．００１％（ｗ／ｖ）以下のエデト酸ナトリウム水和物を配合する場合には、保存効力は、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａについては保存１週間以降でＮＤ、Ｓ．ａｕｒｅｕｓについては保存１週間以降で２．６以上、２週間以降でＮＤ、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓについては保存１週間で３．８以上、２週間以降でＮＤ、Ａ．ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓについてはどれも０．０以上で明らかな増加は認められなかった。
　したがって、クロルヘキシジン類含有ヒアルロン酸点眼液において、プロピレングリコールを含有し、かつ、エデト酸塩類の配合濃度が０．０１５％（ｗ／ｖ）以下の場合には、該点眼液の保存効力を高く保持する効果を有する。これにより、クロルヘキシジン類含有ヒアルロン酸点眼液において、プロピレングリコールがヒアルロン酸点眼液の保存効力に与える影響は実質的にないかまたは無視できる程度であることが確認された。

Claims (12)

  1. 　０．００１～０．５％（ｗ／ｖ）のヒアルロン酸またはその塩、０．０００５～０．０２％（ｗ／ｖ）のクロルヘキシジン類、０．０３～１．５％（ｗ／ｖ）のプロピレングリコールおよび０．０１５％（ｗ／ｖ）以下のエチレンジアミン四酢酸塩類を含有する眼科用組成物。
  2. 　前記ヒアルロン酸またはその塩が０．０１～０．３％（ｗ／ｖ）である請求項１記載の眼科用組成物。
  3. 　前記クロルヘキシジン類が０．０００７～０．００８％（ｗ／ｖ）である請求項１記載の眼科用組成物。
  4. 　前記プロピレングリコールが０．０５～１．０％（ｗ／ｖ）である請求項１記載の眼科用組成物。
  5. 　前記エチレンジアミン四酢酸塩類が０．０１％（ｗ／ｖ）以下である請求項１記載の眼科用組成物。
  6. 　ｐＨが５．５～８である請求項１～５の何れか１項記載の眼科用組成物。
  7. 　医薬用点眼剤、ソフトコンタクトレンズ用点眼剤またはソフトコンタクトレンズ用装着剤である請求項１～６の何れか１項記載の眼科用組成物。
  8. 　ヒアルロン酸またはその塩およびクロルヘキシジン類を含有する眼科組成物にプロピレングリコールとエチレンジアミン四酢酸塩類とを含有させることによる眼科組成物の動粘度の経時変化を抑制する方法。
  9. 　ヒアルロン酸またはその塩およびクロルヘキシジン類を含有する眼科組成物にプロピレングリコールとエチレンジアミン四酢酸塩類とを含有させることによる眼科組成物の防腐力または保存効力を高く維持する方法。
  10. 　ヒアルロン酸またはその塩およびクロルヘキシジン類を含有する眼科組成物にプロピレングリコールとエチレンジアミン四酢酸塩類とを含有させることによる眼科組成物の動粘度の経時変化を抑制し、かつ、防腐力または保存効力を高く維持する方法。
  11. プロピレングリコールおよびエチレンジアミン四酢酸塩類を含有する、眼科組成物の動粘度の経時変化の抑制剤であって、該眼科組成物がヒアルロン酸またはその塩およびクロルヘキシジン類を含有する、抑制剤。
  12. プロピレングリコールおよびエチレンジアミン四酢酸塩類を含有する、眼科組成物の防腐力または保存効力を高く維持する防腐剤または保存剤であって、該眼科組成物がヒアルロン酸またはその塩およびクロルヘキシジン類を含有する、防腐剤または保存剤。
PCT/JP2016/056861 2015-03-06 2016-03-04 眼科用組成物 WO2016143708A1 (ja)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SG11201707117SA SG11201707117SA (en) 2015-03-06 2016-03-04 Ophthalmic composition
KR1020177026380A KR102607126B1 (ko) 2015-03-06 2016-03-04 안과용 조성물
MYPI2017001274A MY190393A (en) 2015-03-06 2016-03-04 Ophthalmic composition
PH12017501567A PH12017501567A1 (en) 2015-03-06 2017-08-31 Ophthalmic composition

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2015045065 2015-03-06
JP2015-045065 2015-03-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2016143708A1 true WO2016143708A1 (ja) 2016-09-15

Family

ID=56880167

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2016/056861 WO2016143708A1 (ja) 2015-03-06 2016-03-04 眼科用組成物

Country Status (7)

Country Link
JP (2) JP6716293B2 (ja)
KR (1) KR102607126B1 (ja)
MY (1) MY190393A (ja)
PH (1) PH12017501567A1 (ja)
SG (2) SG10201901426WA (ja)
TW (2) TWI745287B (ja)
WO (1) WO2016143708A1 (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019112030A1 (ja) * 2017-12-08 2019-06-13 千寿製薬株式会社 水溶性高分子を含む水性液剤
JP2019532105A (ja) * 2016-10-14 2019-11-07 アイ．コム メディカル ゲーエムベーハー 角結膜のホメオスタシスを確立、回復及び維持するための方法
CN114391550A (zh) * 2022-01-06 2022-04-26 江南大学 一种水溶性氯己定类抗菌剂及其制备方法和应用
WO2023013628A1 (ja) * 2021-08-03 2023-02-09 小林製薬株式会社 洗眼用組成物

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021132609A1 (ja) * 2019-12-27 2021-07-01 ロート製薬株式会社 水性組成物
CN112870216A (zh) * 2021-01-29 2021-06-01 张宽才 一种药物组合物及制剂和用途
WO2024135344A1 (ja) * 2022-12-21 2024-06-27 ライオン株式会社 眼科用製品

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH1072376A (ja) * 1996-09-02 1998-03-17 Ofutekusu:Kk ヒアルロン酸含有点眼水溶液
JPH115744A (ja) * 1997-06-16 1999-01-12 Toa Yakuhin Kk ヒアルロン酸含有の外用水溶液製剤
JPH1160505A (ja) * 1997-05-20 1999-03-02 Senju Pharmaceut Co Ltd 防腐組成物
JP2002193815A (ja) * 2000-12-25 2002-07-10 Ophtecs Corp 眼手術用角膜乾燥防止点眼剤
JP2003002837A (ja) * 2001-06-21 2003-01-08 Lion Corp 水性外用剤組成物及び液体組成物の白濁防止方法
JP2004359629A (ja) * 2003-06-06 2004-12-24 Rohto Pharmaceut Co Ltd 粘膜適用液状組成物
JP2008509935A (ja) * 2004-08-13 2008-04-03 アンジオテック インターナショナル アーゲー ヒアルロン酸およびヒアルロン酸インヒビターを用いる組成物および方法
JP2011093897A (ja) * 2009-09-30 2011-05-12 Rohto Pharmaceutical Co Ltd 眼科用液体組成物
WO2012176865A1 (ja) * 2011-06-23 2012-12-27 参天製薬株式会社 ヒアルロン酸またはその塩およびプロピレングリコールを含有する点眼液

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4431817B2 (ja) 2002-03-08 2010-03-17 第一三共株式会社 テトラゾール誘導体を含有する点眼剤
RU2445950C2 (ru) 2006-10-26 2012-03-27 Сэндзю Фармасьютикал Ко., Лтд. Жидкая водная глазная композиция

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH1072376A (ja) * 1996-09-02 1998-03-17 Ofutekusu:Kk ヒアルロン酸含有点眼水溶液
JPH1160505A (ja) * 1997-05-20 1999-03-02 Senju Pharmaceut Co Ltd 防腐組成物
JPH115744A (ja) * 1997-06-16 1999-01-12 Toa Yakuhin Kk ヒアルロン酸含有の外用水溶液製剤
JP2002193815A (ja) * 2000-12-25 2002-07-10 Ophtecs Corp 眼手術用角膜乾燥防止点眼剤
JP2003002837A (ja) * 2001-06-21 2003-01-08 Lion Corp 水性外用剤組成物及び液体組成物の白濁防止方法
JP2004359629A (ja) * 2003-06-06 2004-12-24 Rohto Pharmaceut Co Ltd 粘膜適用液状組成物
JP2008509935A (ja) * 2004-08-13 2008-04-03 アンジオテック インターナショナル アーゲー ヒアルロン酸およびヒアルロン酸インヒビターを用いる組成物および方法
JP2011093897A (ja) * 2009-09-30 2011-05-12 Rohto Pharmaceutical Co Ltd 眼科用液体組成物
WO2012176865A1 (ja) * 2011-06-23 2012-12-27 参天製薬株式会社 ヒアルロン酸またはその塩およびプロピレングリコールを含有する点眼液

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019532105A (ja) * 2016-10-14 2019-11-07 アイ．コム メディカル ゲーエムベーハー 角結膜のホメオスタシスを確立、回復及び維持するための方法
JP2022153583A (ja) * 2016-10-14 2022-10-12 アイ．コム メディカル ゲーエムベーハー 角結膜のホメオスタシスを確立、回復及び維持するための方法
WO2019112030A1 (ja) * 2017-12-08 2019-06-13 千寿製薬株式会社 水溶性高分子を含む水性液剤
JP2019104727A (ja) * 2017-12-08 2019-06-27 千寿製薬株式会社 水溶性高分子を含む水性液剤
WO2023013628A1 (ja) * 2021-08-03 2023-02-09 小林製薬株式会社 洗眼用組成物
CN114391550A (zh) * 2022-01-06 2022-04-26 江南大学 一种水溶性氯己定类抗菌剂及其制备方法和应用
CN114391550B (zh) * 2022-01-06 2022-11-22 江南大学 一种水溶性氯己定类抗菌剂及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
SG10201901426WA (en) 2019-03-28
PH12017501567A1 (en) 2018-02-05
KR102607126B1 (ko) 2023-11-27
JP6716293B2 (ja) 2020-07-01
JP2020138979A (ja) 2020-09-03
TWI745287B (zh) 2021-11-11
SG11201707117SA (en) 2017-10-30
TW201705948A (zh) 2017-02-16
TW202114648A (zh) 2021-04-16
MY190393A (en) 2022-04-20
JP2016166195A (ja) 2016-09-15
KR20170122773A (ko) 2017-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6716293B2 (ja) 眼科用組成物
JP6483299B2 (ja) ジクアホソル含有点眼液
US11439652B2 (en) Ophthalmic aqueous composition
JP4674162B2 (ja) アミノグリコシド系抗生物質およびブロムフェナクを含有する水溶液製剤
AU2017203905B2 (en) Ophthalmic solution containing hyaluronic acid or salt thereof and propylene glycol
JP5922609B2 (ja) ２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸含有水性組成物
JP2017002042A (ja) 点眼剤、及び点眼剤防腐効力維持方法
WO2015046281A1 (ja) 安定化された２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸含有水性組成物

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 16761678

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12017501567

Country of ref document: PH

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 11201707117S

Country of ref document: SG

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20177026380

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 16761678

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1