KR102607126B1 - 안과용 조성물 - Google Patents

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산텐 세이야꾸 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은, 히알루론산 또는 그의 염을 함유하는 점안액 등의 안과용 조성물의 동점도의 유지율을 높게 유지하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은, 0.001∼0.5%(w/v)의 히알루론산 또는 그의 염, 0.0005∼0.02%(w/v)의 클로르헥시딘류, 0.03∼1.5%(w/v)의 프로필렌 글리콜 및 0.015%(w/v) 이하의 에틸렌디아민사아세트산염류를 함유하는 안과용 조성물을 제공한다.

Description

안과용 조성물
본 발명은, 안과용 조성물, 안과 조성물의 동점도(動粘度)의 경시 변화를 억제하고/하거나 방부력 또는 보존 효력을 높게 유지하는 방법에 관한 것이다.
히알루론산 또는 그의 염은 드라이아이의 치료제로서 널리 알려져 있고, 예컨대 일본에서는 점안제로서 범용되고 있다. 점안제는, 복수 회에 걸쳐 사용하는 것을 목적으로 하고, 캡에 의한 개봉 및 재밀봉을 자유롭게 행할 수 있는 멀티도우즈형이 많이 이용된다. 한편 멀티도우즈형의 점안제는, 장기간 사용하는 것을 전제로 하기 때문에 방부제를 첨가해 둘 필요가 있다.
안과용 방부제로는, 종래, 염화벤잘코늄이 널리 알려져 있다. 최근, 그 대체로서, 클로르헥시딘류를 사용하는 것이 제안되어 있다(예컨대, 특허문헌 1). 또한, 점안액의 안정화제로서, 에틸렌디아민사아세트산염류가 널리 배합되어 있다(예컨대, 특허문헌 2).
[특허문헌 1] 국제 공개 제2008/050776호 [특허문헌 2] 일본 특허 공개 제2003-327530호 공보
그러나, 본 발명자들의 검토에 따르면, 히알루론산 또는 그의 염과 클로르헥시딘류를 함유하는 점안액에 대해서는, 경시적으로 점안액의 동점도가 저하된다고 하는 문제점이 발견되었다.
본 발명은, 히알루론산 또는 그의 염을 함유하는 점안액 등의 안과용 조성물의 동점도의 유지율을 높게 유지하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은, 히알루론산 또는 그의 염과 클로르헥시딘류를 함유하는 점안제 등의 안과용 조성물에, 프로필렌 글리콜을 배합함과 더불어, 에틸렌디아민사아세트산염류의 배합 농도를 0.015%(w/v) 이하로 함으로써, 안과용 조성물의 동점도를 장기간에 걸쳐 안정하게 유지할 수 있는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 구체적으로는, 본 발명은 이하의 것을 제공한다.
[1] 0.001∼0.5%(w/v)의 히알루론산 또는 그의 염, 0.0005∼0.02%(w/v)의 클로르헥시딘류, 0.03∼1.5%(w/v)의 프로필렌 글리콜 및 0.015%(w/v) 이하의 에틸렌디아민사아세트산염류를 함유하는 안과용 조성물.
[2] 상기 히알루론산 또는 그의 염이 0.01∼0.3%(w/v)인 [1]에 기재된 안과용 조성물.
[3] 상기 클로르헥시딘류가 0.0007∼0.008%(w/v)인 [1]에 기재된 안과용 조성물.
[4] 상기 프로필렌 글리콜이 0.05∼1.0%(w/v)인 [1]에 기재된 안과용 조성물.
[5] 상기 에틸렌디아민사아세트산염류가 0.01%(w/v) 이하인 [1]에 기재된 안과용 조성물.
[6] pH가 5.5∼8인 [1]∼[5] 중 어느 하나에 기재된 안과용 조성물.
[7] 삼투압이 0.4∼1.1인 [1]∼[6] 중 어느 하나에 기재된 안과용 조성물.
[8] 의약용 점안제, 소프트 콘택트 렌즈용 점안제 또는 소프트 콘택트 렌즈용 장착제(裝着劑)인 [1]∼[7] 중 어느 하나에 기재된 안과용 조성물.
또한, 상기 [1] 내지 [8]의 각 구성은, 임의로 2 이상을 선택하여 조합할 수 있다.
[9] 히알루론산 또는 그의 염 및 클로르헥시딘류를 함유하는 안과 조성물에 프로필렌 글리콜과 에틸렌디아민사아세트산염류를 함유시키는 것에 의한, 안과 조성물의 동점도의 경시 변화를 억제하는 방법.
[10] 히알루론산 또는 그의 염 및 클로르헥시딘류를 함유하는 안과 조성물에 0.03∼1.5%(w/v)의 프로필렌 글리콜과 0.015%(w/v) 이하의 에틸렌디아민사아세트산염류를 함유시키는 것에 의한, 안과 조성물의 동점도의 경시 변화를 억제하는 방법.
[11] 히알루론산 또는 그의 염 및 클로르헥시딘류를 함유하는 안과 조성물에 프로필렌 글리콜과 에틸렌디아민사아세트산염류를 함유시키는 것에 의한, 안과 조성물의 방부력 또는 보존 효력을 높게 유지하는 방법.
[12] 히알루론산 또는 그의 염 및 클로르헥시딘류를 함유하는 안과 조성물에 0.03∼1.5%(w/v)의 프로필렌 글리콜과 0.015%(w/v) 이하의 에틸렌디아민사아세트산염류를 함유시키는 것에 의한, 안과 조성물의 방부력 또는 보존 효력을 높게 유지하는 방법.
[13] 히알루론산 또는 그의 염 및 클로르헥시딘류를 함유하는 안과 조성물에 프로필렌 글리콜과 에틸렌디아민사아세트산염류를 함유시키는 것에 의한, 안과 조성물의 동점도의 경시 변화를 억제하고, 또한 방부력 또는 보존 효력을 높게 유지하는 방법.
[14] 히알루론산 또는 그의 염 및 클로르헥시딘류를 함유하는 안과 조성물에 0.03∼1.5%(w/v)의 프로필렌 글리콜과 0.015%(w/v) 이하의 에틸렌디아민사아세트산염류를 함유시키는 것에 의한, 안과 조성물의 동점도의 경시 변화를 억제하고, 또한 방부력 또는 보존 효력을 높게 유지하는 방법.
[15] 프로필렌 글리콜 및 에틸렌디아민사아세트산염류를 함유하는, 안과 조성물의 동점도의 경시 변화의 억제제로서, 상기 안과 조성물이 히알루론산 또는 그의 염 및 클로르헥시딘류를 함유하는 것인 억제제.
[16] 히알루론산 또는 그의 염 및 클로르헥시딘류를 함유하는 안과 조성물의 동점도의 경시 변화를 억제하기 위해서 이용되는, 프로필렌 글리콜 및 에틸렌디아민사아세트산염류를 함유하는 조성물.
[17] 프로필렌 글리콜 및 에틸렌디아민사아세트산염류를 함유하고, 안과 조성물의 방부력 또는 보존 효력을 높게 유지하는 방부제 또는 보존제로서, 상기 안과 조성물이 히알루론산 또는 그의 염 및 클로르헥시딘류를 함유하는 것인 방부제 또는 보존제.
[18] 히알루론산 또는 그의 염 및 클로르헥시딘류를 함유하는 안과 조성물의 방부력 또는 보존 효력을 높게 유지하기 위해서 이용되는, 프로필렌 글리콜 및 에틸렌디아민사아세트산염류를 함유하는 조성물.
[19] 히알루론산 또는 그의 염 및 클로르헥시딘류를 함유하는 안과 조성물의 동점도의 경시 변화를 억제하고, 또한 방부력 또는 보존 효력을 높게 유지하기 위해서 이용되는, 프로필렌 글리콜과 에틸렌디아민사아세트산염류를 함유하는 조성물.
또한, 상기 [9] 내지 [19]의 각 구성의 성분 농도는, 본 발명의 실시형태에 준하여 적절하게 바람직한 범위 및 조합으로 한정할 수 있다.
본 발명에 따르면, 히알루론산 또는 그의 염과 클로르헥시딘류를 함유하는 점안액 등의 안과용 조성물은, 그 동점도의 경시 변화를 억제할 수 있고, 또한, 방부력 내지 보존 효력을 높게 유지하는 것이 가능해진다.
이하, 본 발명의 실시형태에 대해서 상세히 설명한다.
본 실시형태의 안과용 조성물은, 히알루론산 또는 그의 염, 클로르헥시딘류 및 프로필렌 글리콜을 함유하고, 0.015%(w/v) 이하의 에틸렌디아민사아세트산염류를 함유하는 것이다. 본 실시형태는, 종래 에틸렌디아민사아세트산염류가 안과용 조성물의 안정화제로서 널리 배합되어 왔음에도 불구하고, 그 배합량을 극히 미량(0.015% 이하)으로 한 경우에 점안액의 동점도를 안정하게 유지할 수 있는 것을 발견한 것이다. 즉, 본 실시형태의 안과용 조성물은, 0.001∼0.5%(w/v)의 히알루론산 또는 그의 염, 0.0005∼0.02%(w/v)의 클로르헥시딘류, 0.03∼1.5%(w/v)의 프로필렌 글리콜 및 0.015%(w/v) 이하의 에틸렌디아민사아세트산염류를 함유하여도 좋다.
이하, 각 성분마다 설명한다.
히알루론산 또는 그의 염
본 실시형태에 있어서의 히알루론산은, 하기 일반식 (1)로 표시되는 화합물이다.
Figure 112017091073237-pct00001
[식 중, n은 자연수를 나타낸다]
본 실시형태에 있어서의 「히알루론산」으로서 바람직한 것은, 평균 분자량이 50만∼390만인 히알루론산이며, 더욱 바람직한 것은, 평균 분자량이 50만∼120만인 히알루론산이다.
히알루론산의 염으로는, 의약으로서 허용되는 염이라면 특별히 제한은 없고, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산 등의 무기산과의 염, 아세트산, 푸마르산, 말레산, 호박산, 시트르산, 타르타르산, 아디프산, 글루콘산, 글루코헵토산, 글루쿠론산, 테레프탈산, 메탄술폰산, 젖산, 마뇨산, 1,2-에탄디술폰산, 이세티온산, 락토비온산, 올레인산, 파모산, 폴리갈락투론산, 스테아르산, 타닌산, 트리플루오로메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 황산라우릴에스테르, 황산메틸, 나프탈렌술폰산, 술포살리실산 등의 유기산과의 염; 브롬화메틸, 요오드화메틸 등으로의 4급 암모늄염; 브롬 이온, 염소 이온, 요오드 이온 등의 할로겐 이온과의 염; 리튬, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염; 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토류 금속과의 염; 철, 아연 등으로의 금속염; 암모니아와의 염; 트리에틸렌디아민, 2-아미노에탄올, 2,2-이미노비스(에탄올), 1-데옥시-1-(메틸아미노)-2-D-소르비톨, 2-아미노-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올, 프로카인, N,N-비스(페닐메틸)-1,2-에탄디아민 등의 유기 아민과의 염 등을 들 수 있다.
본 실시형태에 있어서의 「히알루론산의 염」으로는, 하기 일반식 (2)로 표시되는 나트륨염(이하, 「히알루론산나트륨」이라고 함)이 바람직하다.
Figure 112017091073237-pct00002
[식 중, m은 자연수를 나타낸다]
본 실시형태에 있어서의 「히알루론산 또는 그의 염」은, 수화물 또는 용매화물의 형태를 취하고 있어도 좋다.
히알루론산에 기하 이성체 또는 광학 이성체가 존재하는 경우에는, 상기 이성체 또는 이들의 염도 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, 히알루론산에 프로톤 호변 이성이 존재하는 경우에는, 상기 호변 이성체 또는 이들의 염도 본 발명의 범위에 포함된다.
히알루론산 또는 그의 염, 수화물 혹은 용매화물에, 결정 다형 및 결정 다형군(결정 다형 시스템)이 존재하는 경우에는, 이들의 결정 다형체 및 결정 다형군(결정 다형 시스템)도 본 발명의 범위에 포함된다. 여기서, 결정 다형군(결정 다형 시스템)이란, 이들 결정의 제조, 정출, 보존 등의 조건 및 상태(또한, 본 상태에는 제제화한 상태도 포함함)에 따라, 결정형이 변화되는 경우의 각 단계에 있어서의 개개의 결정형 및 그 과정 전체를 의미한다.
「히알루론산 또는 그의 염」은, 유기합성화학 분야에서의 통상적인 방법에 따라 제조할 수도 있고, 일본 특허 공개 평성 제1-115902호 공보에 기재된 방법에 따라 제조할 수도 있다. 또한, 「히알루론산 또는 그의 염」은, 시그마사 등에 의해 시판되고 있는 것을 이용할 수도 있고, 예컨대, 「히알루론산나트륨」은 시그마사에서 시판되고 있다(카탈로그 번호: H5388).
본 실시형태의 안과용 조성물은, 「히알루론산 또는 그의 염」을 유일한 유효 성분으로서 함유하여도 좋고, 또한, 「히알루론산 또는 그의 염」 이외의 유효 성분을 함유할 수도 있다. 본 실시양태의 안과용 조성물은, 「히알루론산 또는 그의 염」 이외의 유효 성분으로서, 예컨대, 크로모글릭산 또는 그의 염, 프라노프로펜을 함유하지 않을 수도 있다. 본 발명에 있어서, 「유효 성분」이란, 약리학적 효과가 있는 성분을 의미한다.
본 실시형태의 안과용 조성물에 있어서의 「히알루론산 또는 그의 염」의 농도는, 하한치로는 0.001%(w/v)가 바람직하고, 0.01%(w/v)가 보다 바람직하며, 0.05%(w/v)가 더욱 바람직하고, 상한치로는 0.5%(w/v)가 바람직하며, 0.3%(w/v)가 보다 바람직하다.
클로르헥시딘류
클로르헥시딘류로는, 예컨대 글루콘산클로르헥시딘, 아세트산클로르헥시딘, 염산클로르헥시딘 등을 들 수 있고, 바람직하게는 글루콘산클로르헥시딘이다. 클로르헥시딘류의 농도는, 하한치로는 0.0005%(w/v)가 바람직하고, 0.0007%(w/v)가 보다 바람직하며, 0.0008%(w/v)가 더욱 바람직하고, 상한치로는 0.02%(w/v)가 바람직하며, 0.01%(w/v)가 보다 바람직하고, 0.008%(w/v)가 더욱 바람직하다.
본 실시형태의 안과용 조성물은, 클로르헥시딘류 이외의 방부제를 함유할 수도 있고, 예컨대, 염화벤잘코늄을 함유하는 것이어도 좋으며, 그 농도로는, 0.002%(w/v) 이하가 바람직하고, 0.0015%(w/v) 이하가 보다 바람직하다. 그러나, 본 실시형태의 안과용 조성물은, 염화벤잘코늄을 함유하지 않는 것이 바람직하고, 클로르헥시딘류를 유일한 방부제로서 함유하는 것이 보다 바람직하다.
프로필렌 글리콜
본 실시형태의 안과용 조성물에 있어서의 프로필렌 글리콜의 농도는, 하한치로는 0.03%(w/v)가 바람직하고, 0.05%(w/v)가 보다 바람직하며, 상한치로는 1.5%(w/v)가 바람직하고, 1.0%(w/v)가 보다 바람직하다.
에틸렌디아민사아세트산염류
본 실시형태의 안과용 조성물에 있어서의 에틸렌디아민사아세트산염류란, 에데트산 또는 그의 염으로서, 수화물의 형태라도 좋고, 또한, 산과 염을 혼합하여 사용할 수도 있다. 에데트산의 염으로는, 예컨대 에데트산나트륨, 에데트산이나트륨, 에데트산사나트륨 등의 알칼리 금속류를 들 수 있고, 수화물로는 예컨대 에데트산이나트륨의 2수화물 등의 에데트산나트륨 수화물을 들 수 있다.
본 실시형태의 안과용 조성물에 있어서의 에틸렌디아민사아세트산염류의 농도는, 0.015%(w/v) 이하이고, 바람직하게는 0.01%(w/v) 이하이며, 0.003%(w/v) 이하여도 좋고, 0.001%(w/v) 이하여도 좋다. 또한, 본 실시형태의 안과용 조성물은 에틸렌디아민사아세트산염류를 전혀 함유하지 않아도 좋다.
본 실시형태의 안과용 조성물의 pH는, 하한치로는 5.5가 바람직하고, 6이 보다 바람직하며, 6 초과가 더욱 바람직하고, 상한치로는 8이 바람직하며, 7.5가 보다 바람직하고, 7이 더욱 바람직하다. 이러한 pH의 범위이면, 안과용 조성물에 있어서의 히알루론산 또는 그의 염을 안정화함과 더불어, 안과용의 조성물로서 저자극성인 등 적합하게 이용할 수 있다.
완충제
본 실시형태의 안과용 조성물은, 상기한 바람직한 범위의 pH로 조정하기 위해서, 완충제를 더 함유하는 것이 바람직하다. 완충제로는, ε-아미노카프론산, 인산나트륨, 인산수소나트륨, 인산이수소나트륨, 아세트산나트륨 등을 들 수 있다. 본 실시형태의 안과용 조성물의 pH를 상기한 바람직한 범위로 조정할 수 있는 것이면, 완충제의 첨가량(농도)은 특별히 한정되지 않는다.
그 밖의 첨가제
본 실시형태의 안과용 조성물은, 상기한 바람직한 범위의 pH로 조정하기 위해서, pH 조절제를 더 함유하는 것이어도 좋다. pH 조절제로는, 본 실시형태의 안과용 조성물의 pH를 조절할 수 있는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 구체예로는, 묽은 염산, 수산화나트륨 등을 들 수 있다. 본 실시형태의 안과용 조성물의 pH를 상기한 바람직한 범위로 조정할 수 있는 것이면, pH 조절제의 첨가량(농도)은 특별히 한정되지 않는다.
본 실시형태의 안과용 조성물의 삼투압은, 안과용 조성물로서 허용되는 범위라면 특별히 제한은 없지만, 하한치로서는 0.4가 바람직하고, 0.6이 보다 바람직하며, 0.9 초과가 더욱 바람직하고, 상한치로서는 1.3이 바람직하며, 1.2가 보다 바람직하고, 1.1 이하가 더욱 바람직하다. 본 명세서에 있어서, 삼투압은, 제16 개정 일본 약국방의 삼투압 측정법(오스몰 농도 측정법)에 기재된 방법에 의해 측정되는 값이다.
본 실시형태의 안과용 조성물은, 수성 조성물인 것이 바람직하다. 본 발명에 있어서 「수성 조성물」이란, 물을 기제로 하는 조성물을 의미한다. 본 실시형태의 안과용 조성물은, 수성 조성물로서, 전술한 히알루론산 또는 그의 염, 클로르헥시딘류 및 프로필렌 글리콜을 적어도 함유하는 수용액인 것이 바람직하고, 예컨대 후술하는 점안제로서 점안액으로 할 수 있다.
본 실시형태의 안과용 조성물에는, 필요에 따라 제약학적으로 허용되는 첨가제를 첨가할 수 있다.
본 실시형태의 안과용 조성물은, 예컨대 통상적인 방법에 의해 조제할 수 있고, 예컨대, 히알루론산 또는 그의 염, 클로르헥시딘류 및 프로필렌 글리콜, 그리고, 필요에 따라 배합하는 에틸렌디아민사아세트산염류, 완충제, pH 조절제 등을 물에 용해하고, 필요에 따라 pH 조절제를 더 첨가하는 것 등에 의해 pH를 조정하여, 얻을 수 있다.
본 실시형태의 안과용 조성물은, 의약용, 콘택트 렌즈용 등의 점안제로서 적합하게 이용할 수 있는 것 외에 콘택트 렌즈용 장착제로서도 이용할 수 있다. 특히 염화벤잘코늄을 함유하지 않는 경우에는, 소프트 콘택트 렌즈용 점안제 또는 장착제로서 적합하게 이용할 수 있다. 의약 용도로는, 예컨대, 드라이아이(안구건조 증후군), 쇼그렌 증후군, 스티븐스·존슨 증후군 등의 내인성 질환에 따른 각결막 상피 장애뿐만 아니라, 수술후, 약제성, 외상, 콘택트 렌즈 착용 등에 의한 외인성 질환에 따른 각결막 상피 장애의 치료에도 이용할 수 있다.
본 실시형태의 안과용 조성물은, 동점도의 경시 변화를 낮게 억제할 수 있어, 예컨대, 50∼70℃, 대표적으로는 60℃에 있어서, 2주일 동안 정치하는 가혹 시험의 조건 하에 있어서도, 동점도의 경시 변화를 낮게 억제할 수 있다. 구체적으로는, 본 실시형태의 안과용 조성물에 대해서, 예컨대, 60℃로 2주일 동안 정치하기 전과 후에 대해서, 각각 후술하는 동점도 측정 시험에 의해 측정하는 동점도의 유지율의 하한치로는 바람직하게는 70%, 보다 바람직하게는 75%, 더욱 바람직하게는 77%이며, 상한치로는 100%가 바람직하지만, 예컨대, 95%, 90%, 85% 등이어도 상기 용도에 적합하게 이용할 수 있다.
본 실시형태의 안과용 조성물이 이와 같이 동점도가 높은 유지율을 갖는 것은, 그 유효 성분인 히알루론산 또는 그의 염의 안정화, 바람직하게는 장기간에 걸친 안정화를 가능하게 할 수 있었던 것에 의한 것으로 생각된다. 본 실시형태의 안과용 조성물에 있어서의 히알루론산 또는 그의 염의 안정화는, 종래 안과용 조성물의 안정화제로서 널리 배합되어 온 에틸렌디아민사아세트산염류를, 오히려 0.015%(w/v) 이하의 배합 농도로 억제함으로써, 가능하게 할 수 있던 것으로 추찰된다.
본 실시형태의 안과용 조성물은, 배합하는 클로르헥시딘류에 의해, 우수한 방부 효과를 유지할 수 있다. 구체적으로는, 본 실시형태의 안과용 조성물에 대해서, 후술하는 보존 효력 시험에 의해 측정하는 보존 효력(본 명세서에 있어서, 「방부력」이라고도 함)은, 이 콜라이(E. coli), 피. 애루기노사(P. aeruginosa), 또는 에스. 아우레우스(S. aureus)에 대해서는, 보존 2주일 또는 4주일에서 3.0 이상이고, 씨. 알비칸스(C. albicans), 또는 에이. 브라실리엔시스(A. brasiliensis)에 대해서는, 보존 2주일 또는 4주일에서 균이 증가하지 않는 것이다.
본 발명의 안과용 조성물은, 상기한 바와 같이 동점도의 유지율이 높아, 방부력 내지 보존 효력을 더욱 높게 유지할 수 있기 때문에, 안과용 조성물로서, 예컨대 멀티도우즈형의 안과용 조성물로서도, 전술의 의약용, 콘택트 렌즈용 등의 각 용도에 필요로 되는 약효 등의 효과를 안정되게 발휘할 수 있다.
히알루론산 또는 그의 염 및 클로르헥시딘류를 함유하는 안과 조성물(이하, 본 명세서에 있어서 「대상 안과 조성물」이라고 하는 경우가 있음)에, 프로필렌 글리콜과 에틸렌디아민사아세트산염류를 함유시킴으로써, 대상 안과 조성물의 동점도의 경시 변화를 억제할 수 있고, 또한, 대상 안과 조성물의 방부력 또는 보존 효력을 높게 유지할 수 있으며, 또한, 대상 안과 조성물의 동점도의 경시 변화를 억제하고, 또한 방부력 또는 보존 효력을 높게 유지할 수도 있다.
이와 같이 대상 안과 조성물의 동점도의 경시 변화를 억제하는 방법, 대상 안과 조성물의 방부력 또는 보존 효력을 높게 유지하는 방법, 또한, 대상 안과 조성물의 동점도의 경시 변화를 억제하고, 또한 방부력 또는 보존 효력을 높게 유지하는 방법도 또한, 본 발명의 하나이다.
이들 각 방법은, 대상 안과 조성물에 프로필렌 글리콜과 에틸렌디아민사아세트산염류를 첨가한 경우에 있어서의 대상 안과 조성물과, 프로필렌 글리콜과 에틸렌디아민사아세트산염류와의 합계의 0.03∼1.5%(w/v)가 되는 농도로 프로필렌 글리콜을 함유시키고, 또한, 상기 합계의 0.015%(w/v) 이하가 되는 농도로 에틸렌디아민사아세트산염류를 함유시키는 것이 바람직하다.
프로필렌 글리콜 및 에틸렌디아민사아세트산염류를 함유하는 조성물은, 히알루론산 또는 그의 염 및 클로르헥시딘류를 함유하는 안과 조성물(대상 안과 조성물)의 동점도의 경시 변화를 억제하기 위해서 이용할 수 있고, 또한, 대상 안과 조성물의 방부력 또는 보존 효력을 높게 유지하기 위해서 이용할 수 있으며, 또한, 대상 안과 조성물의 동점도의 경시 변화를 억제하고, 또한 방부력 또는 보존 효력을 높게 유지하기 위해서 이용할 수도 있다. 상기한 프로필렌 글리콜 및 에틸렌디아민사아세트산염류를 함유하는 조성물은, 상기 조성물과, 상기 조성물을 첨가하는 대상 안과 조성물의 합계에 있어서, 0.03∼1.5%(w/v)의 프로필렌 글리콜 및 0.015%(w/v) 이하의 에틸렌디아민사아세트산염류를 함유하게 되는 조성물인 것이 바람직하다.
프로필렌 글리콜 및 에틸렌디아민사아세트산염류를 함유하는 조성물은, 히알루론산 또는 그의 염 및 클로르헥시딘류를 함유하는 안과 조성물(대상 안과 조성물)의 동점도의 경시 변화의 억제제로서, 또한, 히알루론산 또는 그의 염 및 클로르헥시딘류를 함유하는, 안과 조성물의 방부력 또는 보존 효력을 높게 유지하는 방부제 또는 보존제로서, 기능할 수 있다.
이러한, 프로필렌 글리콜 및 에틸렌디아민사아세트산염류를 함유하는 억제제 및 방부제 혹은 보존제도 또한, 본 발명의 하나이다.
상기한 억제제 및 방부제 혹은 보존제는, 각각을 대상 안과 조성물에 첨가한 경우에 있어서의 억제제 또는 방부제 혹은 보존제와 대상 안과 조성물과의 합계의 0.03∼1.5%(w/v)가 되는 농도로 프로필렌 글리콜을 함유하고, 또한, 상기 합계의 0.015%(w/v) 이하가 되는 농도로 에틸렌디아민사아세트산염류를 함유하는 것이 바람직하다.
실시예
본 발명의 안과용 조성물의 일 실시양태로서 점안액에 대해서, 이하에 처방예 및 시료 조제예를 들어 더욱 구체적으로 설명하였으나, 본 발명은 이들의 처방예 및 시료 조제예에만 한정되는 것은 아니다.
[처방예]
처방예 1
점안제(0.3%(w/v)) 100 ㎖ 중
히알루론산나트륨 0.3 g
클로르헥시딘글루콘산염 0.005 g
인산수소이나트륨 0.2 g
인산이수소나트륨 0.04 g
염화나트륨 0.6 g
프로필렌 글리콜 0.4 g
묽은 염산 적량
수산화나트륨 적량
멸균 정제수 적량
멸균 정제수에 히알루론산나트륨 및 그 이외의 상기 성분을 첨가하고, 이들을 충분히 혼합함으로써, 0.3%(w/v) 히알루론산나트륨 점안액을 조제할 수 있다.
처방예 2
점안제(0.1%(w/v)) 100 ㎖ 중
히알루론산나트륨 0.1 g
클로르헥시딘글루콘산염 0.002 g
인산수소이나트륨 0.2 g
인산이수소나트륨 0.04 g
염화나트륨 0.5 g
프로필렌 글리콜 0.75 g
에데트산나트륨 수화물 0.001 g
묽은 염산 적량
수산화나트륨 적량
멸균 정제수 적량
멸균 정제수에 히알루론산나트륨 및 그 이외의 상기 성분을 첨가하고, 이들을 충분히 혼합함으로써, 0.1%(w/v) 히알루론산나트륨 점안액을 조제할 수 있다.
처방예 3
점안제(0.3%(w/v)) 100 ㎖ 중
히알루론산나트륨 0.3 g
클로르헥시딘글루콘산염 0.001 g
ε-아미노카프론산 0.2 g
염화나트륨 0.6 g
프로필렌 글리콜 0.5 g
묽은 염산 적량
수산화나트륨 적량
멸균 정제수 적량
멸균 정제수에 히알루론산나트륨 및 그 이외의 상기 성분을 첨가하고, 이들을 충분히 혼합함으로써, 0.3%(w/v) 히알루론산나트륨 점안액을 조제할 수 있다.
처방예 4
점안제(0.2%(w/v)) 100 ㎖ 중
히알루론산나트륨 0.2 g
클로르헥시딘글루콘산염 0.0025 g
ε-아미노카프론산 0.2 g
염화나트륨 0.7 g
프로필렌 글리콜 0.25 g
에데트산나트륨 수화물 0.002 g
묽은 염산 적량
수산화나트륨 적량
멸균 정제수 적량
멸균 정제수에 히알루론산나트륨 및 그 이외의 상기 성분을 첨가하고, 이들을 충분히 혼합함으로써, 0.2%(w/v) 히알루론산나트륨 점안액을 조제할 수 있다.
처방예 5
점안제(0.005%(w/v)) 100 ㎖ 중
히알루론산나트륨 0.005 g
클로르헥시딘글루콘산염 0.001 g
ε-아미노카프론산 0.1 g
염화나트륨 0.7 g
프로필렌 글리콜 0.3 g
묽은 염산 적량
수산화나트륨 적량
멸균 정제수 적량
멸균 정제수에 히알루론산나트륨 및 그 이외의 상기 성분을 첨가하고, 이들을 충분히 혼합함으로써, 0.005%(w/v) 히알루론산나트륨 점안액을 조제할 수 있지만, 다른 유효 성분을 더 함유하여도 좋다.
처방예 6
점안제(0.05%(w/v)) 100 ㎖ 중
히알루론산나트륨 0.05 g
클로르헥시딘글루콘산염 0.001 g
ε-아미노카프론산 0.1 g
염화나트륨 0.7 g
프로필렌 글리콜 0.3 g
에데트산나트륨 수화물 0.015 g
묽은 염산 적량
수산화나트륨 적량
멸균 정제수 적량
멸균 정제수에 히알루론산나트륨 및 그 이외의 상기 성분을 첨가하고, 이들을 충분히 혼합함으로써, 0.05%(w/v) 히알루론산나트륨 점안액을 조제할 수 있지만, 다른 유효 성분을 더 함유하여도 좋다.
처방예 7
점안제(0.1%(w/v)) 100 ㎖ 중
히알루론산나트륨 0.1 g
클로르헥시딘글루콘산염 0.001 g
ε-아미노카프론산 0.1 g
염화나트륨 0.7 g
프로필렌 글리콜 0.3 g
에데트산나트륨 수화물 0.01 g
묽은 염산 적량
수산화나트륨 적량
멸균 정제수 적량
멸균 정제수에 히알루론산나트륨 및 그 이외의 상기 성분을 첨가하고, 이들을 충분히 혼합함으로써, 0.1%(w/v) 히알루론산나트륨 점안액을 조제할 수 있지만, 다른 유효 성분을 더 함유하여도 좋다.
처방예 8
점안제(0.3%(w/v)) 100 ㎖ 중
히알루론산나트륨 0.3 g
클로르헥시딘글루콘산염 0.001 g
ε-아미노카프론산 0.1 g
염화나트륨 0.7 g
프로필렌 글리콜 0.3 g
에데트산나트륨 수화물 0.015 g
묽은 염산 적량
수산화나트륨 적량
멸균 정제수 적량
멸균 정제수에 히알루론산나트륨 및 그 이외의 상기 성분을 첨가하고, 이들을 충분히 혼합함으로써, 0.3%(w/v) 히알루론산나트륨 점안액을 조제할 수 있지만, 다른 유효 성분을 더 함유하여도 좋다.
[시료 조제예]
실시예 1∼3
히알루론산나트륨 0.3 g, 클로르헥시딘글루콘산염 0.005 g, 프로필렌 글리콜 0.25 g, 염화나트륨 0.7 g, 인산수소이나트륨 0.2 g 및 인산이수소나트륨 0.04 g을 물에 용해하여 100 ㎖의 점안액을 얻었다. 이 점안액에, 묽은 염산 및/또는 수산화나트륨을 첨가하여 pH 6.5으로 한 것을 실시예 1, pH 7.0으로 한 것을 실시예 2, pH 7.5로 한 것을 실시예 3으로 하였다.
실시예 4∼6
히알루론산나트륨 0.3 g, 클로르헥시딘글루콘산염 0.005 g, 프로필렌 글리콜 0.25 g, 에데트산나트륨 수화물 0.001 g, 염화나트륨 0.7 g, 인산수소이나트륨 0.2 g 및 인산이수소나트륨 0.04 g을 물에 용해하여 100 ㎖의 점안액을 얻었다. 이 점안액에, 묽은 염산 및/또는 수산화나트륨을 첨가하여 pH 6.5로 한 것을 실시예 4, pH 7.0으로 한 것을 실시예 5, pH 7.5로 한 것을 실시예 6으로 하였다.
실시예 7∼9
히알루론산나트륨 0.3 g, 클로르헥시딘글루콘산염 0.0008 g, 프로필렌 글리콜 0.25 g, 염화나트륨 0.7 g, 인산수소이나트륨 0.2 g 및 인산이수소나트륨 0.04 g을 물에 용해하여 100 ㎖의 점안액을 얻었다. 이 점안액에, 묽은 염산 및/또는 수산화나트륨을 첨가하여 pH 6.5로 한 것을 실시예 7, pH 7.0으로 한 것을 실시예 8, pH 7.5로 한 것을 실시예 9로 하였다.
실시예 10∼12
히알루론산나트륨 0.3 g, 클로르헥시딘글루콘산염 0.0008 g, 프로필렌 글리콜 0.25 g, 에데트산나트륨 수화물 0.001 g, 염화나트륨 0.7 g, 인산수소이나트륨 0.2 g 및 인산이수소나트륨 0.04 g을 물에 용해하여 100 ㎖의 점안액을 얻었다. 이 점안액에, 묽은 염산 및/또는 수산화나트륨을 첨가하여 pH 6.5로 한 것을 실시예 10, pH 7.0으로 한 것을 실시예 11, pH 7.5로 한 것을 실시예 12로 하였다.
비교예 1∼3
히알루론산나트륨 0.3 g, 클로르헥시딘글루콘산염 0.005 g, 에데트산나트륨 수화물 0.1 g, 염화칼륨 0.15 g, 염화나트륨 0.7 g, 인산수소이나트륨 0.2 g 및 인산이수소나트륨 0.04 g을 물에 용해하여 100 ㎖의 점안액을 얻었다. 이 점안액에, 묽은 염산 및/또는 수산화나트륨을 첨가하여 pH 6.5로 한 것을 비교예 1, pH 7.0으로 한 것을 비교예 2, pH 7.5로 한 것을 비교예 3으로 하였다.
비교예 4
히알루론산나트륨 0.3 g, 클로르헥시딘글루콘산염 0.005 g, 프로필렌 글리콜 0.25 g, 에데트산나트륨 수화물 0.1 g, 염화나트륨 0.7 g, 인산수소이나트륨 0.2 g 및 인산이수소나트륨 0.04 g을 물에 용해하여 100 ㎖의 점안액을 얻었다. 이 점안액에, 묽은 염산 및/또는 수산화나트륨을 첨가하여 pH 7.5로 한 것을 비교예 4로 하였다.
<시험 방법>
실시예 1∼12 및 비교예 1∼4에 있어서 조제한 각 히알루론산 함유 점안액에 대해서, 이하와 같이 시험을 행하였다.
[동점도 측정 시험]
「제16 개정 일본 약국방 일반 시험법 점도 측정법 제1법 모세관 점도계법」에 따라, 측정 온도 30℃에 있어서의 동점도를 측정함으로써 동점도 측정 시험을 행하여, 각 점안액의 동점도 안정화 효과를 확인하였다.
결과를 표 1∼3에 나타낸다. 또한, 표 1∼3 중의 각 배합 성분의 단위는 %(w/v)이고, 각 점안액의 동점도의 단위는 mm2/s이며, 동점도의 유지율의 단위는 %이다.
[보존 효력 시험]
실시예 7∼12에 있어서 조제한 각 히알루론산 함유 점안액에 대해서, 프로필렌 글리콜이 히알루론산 점안액의 보존 효력에 부여하는 영향을 확인하기 위해서, 보존 효력 시험을 행하였다.
보존 효력 시험은, 제16 개정 일본 약국방(이하, 단순히 「일본 약국방」이라고도 함)의 보존 효력 시험법에 준거하여 행하였다. 본 시험에서는, 시험균으로서, 에쉐리키아 콜라이(E. coli; 표 2 중 「EC」), 슈도모나스 애루기노사(P. aeruginosa; 표 2 중 「PA」), 스타필로코커스 아우레우스(S. aureus; 표 2 중 「SA」), 칸디다 알비칸스(C. albicans; 표 2 중 「CA」) 및 아스페르길루스 브라실리엔시스(A. niger; 표 2 중 「AB」)를 이용하였다.
결과를 표 2에 나타낸다. 표 2 중, 「ND」는 균이 검출되지 않은 것을 나타낸다.
Figure 112017091073237-pct00003
Figure 112017091073237-pct00004
Figure 112017091073237-pct00005
(고찰)
표 1∼2에 나타낸 바와 같이, 클로르헥시딘류 함유 히알루론산 점안액에 있어서, 프로필렌 글리콜을 배합하고, 또한, 0.015%(w/v) 이하, 구체적으로는 0.001%(w/v) 이하의 에데트산나트륨 수화물을 배합하는 경우에는, 60℃, 2주일 보존 후의 동점도 유지율은 모두 77.0% 이상이었다.
이것에 대하여, 표 3에 나타낸 바와 같이, 프로필렌 글리콜을 배합하지 않는 경우, 또는 0.1%(w/v)의 에데트산나트륨 수화물을 배합하는 경우에는, 60℃, 2주일 보존 후의 동점도 유지율은 모두 69.7% 이하였다.
따라서, 클로르헥시딘류 함유 히알루론산 점안액에 있어서, 프로필렌 글리콜을 함유하고, 또한, 에데트산염류의 배합 농도가 0.015%(w/v) 이하인 경우(에데트산염류를 함유하지 않는 경우도 포함함), 프로필렌 글리콜을 함유하지 않는 경우 또는 프로필렌 글리콜을 함유하지만 에데트산나트륨 수화물을 0.1%(w/v) 이상 배합하는 경우에 비하여, 상기 점안액의 동점도 안정성을 개선하는 효과를 갖는다.
또한, 표 2에 나타낸 바와 같이, 클로르헥시딘류 함유 히알루론산 점안액에 있어서, 프로필렌 글리콜을 배합하고, 또한, 0.015%(w/v) 이하, 구체적으로는 0.001%(w/v) 이하의 에데트산나트륨 수화물을 배합하는 경우에는, 보존 효력은, 이 콜라이, 피. 애루기노사에 대해서는 보존 1주일 이후에서 ND, 에스, 아우레우스에 대해서는 보존 1주일 이후에서 2.6 이상, 2주일 이후에서 ND, 씨. 알비칸스에 대해서는 보존 1주일에서 3.8 이상, 2주일 이후에서 ND, 에이. 브라실리엔시스에 대해서는 모두 0.0 이상에서 분명한 증가는 확인되지 않았다.
따라서, 클로르헥시딘류 함유 히알루론산 점안액에 있어서, 프로필렌 글리콜을 함유하고, 또한, 에데트산염류의 배합 농도가 0.015%(w/v) 이하인 경우에는, 상기 점안액의 보존 효력을 높게 유지하는 효과를 갖는다. 이에 따라, 클로르헥시딘류 함유 히알루론산 점안액에 있어서, 프로필렌 글리콜이 히알루론산 점안액의 보존 효력에 부여하는 영향은 실질적으로 없거나 또는 무시할 수 있을 정도인 것이 확인되었다.

Claims (12)

  1. 0.1~0.3%(w/v)의 히알루론산 또는 그의 염, 0.0008∼0.005%(w/v)의 클로르헥시딘글루콘산염, 0.03∼0.25%(w/v)의 프로필렌 글리콜 및 0.01%(w/v) 이하의 에데트산 또는 그의 염을 함유하는 안과용 조성물.
  2. 제1항에 있어서, pH가 5.5∼8인 안과용 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 의약용 점안제, 소프트 콘택트 렌즈용 점안제 또는 소프트 콘택트 렌즈용 장착제(裝着劑)인 안과용 조성물.
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