JP5922609B2 - 2−アミノ−3−(4−ブロモベンゾイル)フェニル酢酸含有水性組成物 - Google Patents
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Description
で示される化合物である。2−アミノ−3−(4−ブロモベンゾイル)フェニル酢酸の一般名はブロムフェナクであり、非ステロイド性抗炎症剤として知られ、眼科領域においては点眼液として外眼部及び前眼部の炎症治療に用いられている。
しかしながら、2−アミノ−3−(4−ブロモベンゾイル)フェニル酢酸又はその塩を含有する水性組成物において、ベンザルコニウム塩化物及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの含有量を一定の範囲に制限することにより2−アミノ−3−(4−ブロモベンゾイル)フェニル酢酸又はその塩の安定化を検討した報告は一切ない。
一方、点眼剤の製造工程においては、製造される点眼剤に製造釜より鉄分が混入する恐れがあることも従来指摘されていた。
本発明の課題は、水性組成物中の2−アミノ−3−(4−ブロモベンゾイル)フェニル酢酸の安定性を向上させることにより、長期間の保存においても充分に安定な2−アミノ−3−(4−ブロモベンゾイル)フェニル酢酸を含有する水性組成物を提供することである。また、製造工程において、製造釜より混入する可能性がある鉄分存在下においても、水性組成物中の2−アミノ−3−(4−ブロモベンゾイル)フェニル酢酸の安定性を充分に保持することである。
0≦A<1のとき、0≦B<96A+5
A=1のとき、1<B≦100
1<A<3のとき、5<B≦100
3≦A≦10のとき、20<B≦100
の範囲内である場合に、2−アミノ−3−(4−ブロモベンゾイル)フェニル酢酸又はその塩の安定性が改善し、長期保存下でも高い残存率を維持し、なおかつ、赤色の不溶性異物が発生しないことを見出し、本発明を完成させた。
本発明の水性組成物は防腐効力にも優れるものであった。
(1)2−アミノ−3−(4−ブロモベンゾイル)フェニル酢酸又はその塩、そして場合によりベンザルコニウム塩化物及び/又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含有する水性組成物であって、2−アミノ−3−(4−ブロモベンゾイル)フェニル酢酸100質量部に対するベンザルコニウム塩化物の含有量A(質量部)とポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの含有量B(質量部)が、
0≦A<1のとき、0≦B<96A+5
A=1のとき、1<B≦100
1<A<3のとき、5<B≦100
3≦A≦10のとき、20<B≦100
の範囲内である、水性組成物。
(2)ベンザルコニウム塩化物の含有量Aとポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの含有量B が、
0≦A<1のとき、0≦B<26A+5
A=1のとき、2≦B≦30
1<A<3のとき、5<B≦30
3≦A≦5のとき、20<B≦30
の範囲内である、上記(1)記載の水性組成物。
(3)ベンザルコニウム塩化物の含有量Aとポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの含有量B が、
1<A<3、及び5<B≦30
の範囲内である、上記(1)記載の水性組成物。
(4)ベンザルコニウム塩化物の含有量Aとポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの含有量B が、
1.2≦A≦2.5、及び7≦B≦20
の範囲内である、上記(1)記載の水性組成物。
(5)2−アミノ−3−(4−ブロモベンゾイル)フェニル酢酸又はその塩、そして場合によりベンザルコニウム塩化物及び/又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含有する水性組成物であって、ベンザルコニウム塩化物の濃度X(w/v%)とポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの濃度Y(w/v%)が、
0≦X<0.001のとき、0≦Y<96X+0.005
X=0.001のとき、0.001<Y≦0.1
0.001<X<0.003のとき、0.005<Y≦0.1
0.003≦X≦0.01のとき、0.02<Y≦0.1
の範囲内である、水性組成物。
(6)ベンザルコニウム塩化物の濃度Xとポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの濃度Yが、
0≦X<0.001のとき、0≦Y<26X+0.005
X=0.001のとき、0.002≦Y≦0.03
0.001<X<0.003のとき、0.005<Y≦0.03
0.003≦X≦0.005のとき、0.02<Y≦0.03
の範囲内である、上記(5)記載の水性組成物。
(7)ベンザルコニウム塩化物の濃度Xとポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの濃度Yが、
0.001<X<0.003、及び0.005<Y≦0.03
の範囲内である、上記(5)記載の水性組成物。
(8)ベンザルコニウム塩化物の濃度Xとポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの濃度Yが、
0.0012≦X≦0.0025、及び0.008≦Y≦0.02
の範囲内である、上記(5)記載の水性組成物。
(9)ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが、ポリソルベート80である、上記(1)〜(8)のいずれかに記載の水性組成物。
(10)
水性組成物中の2−アミノ−3−(4−ブロモベンゾイル)フェニル酢酸の濃度が、0.01〜1.0%(w/v)である、上記(1)〜(9)のいずれかに記載の水性組成物。
(11)0.01〜3.0%(w/v)の塩化ナトリウムを更に含有する、上記(1)〜(10)のいずれかに記載の水性組成物。
(12)水性組成物のpHが、7.0より大きく9.5以下である、上記(1)〜(8)のいずれかに記載の水性組成物。
(13)水性組成物が、注射剤、輸液、点鼻剤、点耳剤又は点眼剤である、上記(1)〜(12)のいずれかに記載の水性組成物。
(14)眼科用注射剤である、上記(13)記載の水性組成物。
(15)点眼剤である、上記(13)記載の水性組成物。
(16)上記(1)〜(15)のいずれかに記載の水性組成物の製造方法であって、2−アミノ−3−(4−ブロモベンゾイル)フェニル酢酸若しくはその塩又はそれらの水和物、並びに場合によりベンザルコニウム塩化物及び/又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを水性溶媒に溶解させることを特徴とする製造方法。
なお、前記(1)から(16)の各構成は、任意に2以上を選択して組み合わせることができる。
本発明は、更に以下にも関する。
(17)水性組成物中の2−アミノ−3−(4−ブロモベンゾイル)フェニル酢酸又はその塩を安定化する方法であって、2−アミノ−3−(4−ブロモベンゾイル)フェニル酢酸100質量部に対して、0〜10質量部のベンザルコニウム塩化物(含有量A(質量部))と、以下の範囲内の含有量B(質量部)で示されるポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとを前記水性媒体に添加する方法にも関する。
0≦A<1のとき、0≦B<96A+5
A=1のとき、1<B≦100
1<A<3のとき、5<B≦100
3≦A≦10のとき、20<B≦100
0≦A<1のとき、0≦B<96A+5
A=1のとき、1<B≦100
1<A<3のとき、5<B≦100
3≦A≦10のとき、20<B≦100
そして本水性組成物においては、2−アミノ−3−(4−ブロモベンゾイル)フェニル酢酸若しくはその塩は、水性溶媒に均一に溶解した形態で存在する。
0≦A<1のとき、0≦B<96A+5
A=1のとき、1<B≦100
1<A<3のとき、5<B≦100
3≦A≦10のとき、20<B≦100
の範囲内であり、
0≦A<1のとき、0≦B<26A+5
A=1のとき、2≦B≦30
1<A<3のとき、5<B≦30
3≦A≦5のとき、20<B≦30
の範囲内である場合が好ましく、
1<A<3、及び5<B≦30
の範囲内である場合がより好ましく、
1.2≦A≦2.5、及び7≦B≦20
の範囲内である場合が最も好ましい。
0≦X<0.001のとき、0≦Y<96X+0.005
X=0.001のとき、0.001<Y≦0.1
0.001<X<0.003のとき、0.005<Y≦0.1
0.003≦X≦0.01のとき、0.02<Y≦0.1
の範囲内である場合が好ましく、
0≦X<0.001のとき、0≦Y<26X+0.005
X=0.001のとき、0.002≦Y≦0.03
0.001<X<0.003のとき、0.005<Y≦0.03
0.003≦X≦0.005のとき、0.02<Y≦0.03
の範囲内である場合がより好ましく、
0.001<X<0.003、及び0.005<Y≦0.03
の範囲内である場合がさらに好ましく、
0.0012≦X≦0.0025、及び0.008≦Y≦0.02
の範囲内である場合が最も好ましい。
本発明の水性組成物には、医薬品の添加物として使用可能な安定化剤を適宜配合することができる。安定化剤の例としては、エデト酸、エデト酸ナトリウム、亜硫酸塩、水溶性高分子等が挙げられる。亜硫酸塩としては、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、亜硫酸マグネシウム、亜硫酸カルシウム等が挙げられる。水溶性高分子としては、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリアクリル酸ナトリウム等が挙げられる。
水性溶媒としては先に記載した溶媒を用いることができる。
よって、本発明は、2−アミノ−3−(4−ブロモベンゾイル)フェニル酢酸又はその塩、そして場合によりベンザルコニウム塩化物及び/又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含有する水性組成物であって、2−アミノ−3−(4−ブロモベンゾイル)フェニル酢酸100質量部に対するベンザルコニウム塩化物の含有量A(質量部)とポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの含有量B(質量部)が、
0≦A<1のとき、0≦B<96A+5
A=1のとき、1<B≦100
1<A<3のとき、5<B≦100
3≦A≦10のとき、20<B≦100
の範囲内である水性組成物の製造方法であって、2−アミノ−3−(4−ブロモベンゾイル)フェニル酢酸若しくはその塩又はそれらの水和物並びに場合によりベンザルコニウム塩化物及び/又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを水性溶媒に溶解させることを特徴とする製造方法にも関する。
0≦A<1のとき、0≦B<96A+5
A=1のとき、1<B≦100
1<A<3のとき、5<B≦100
3≦A≦10のとき、20<B≦100
本発明の水性組成物の安定性を検討した。
1−1.被験製剤の調製
実施例1
精製水90mLに、2−アミノ−3−(4−ブロモベンゾイル)フェニル酢酸ナトリウム・3/2水和物(以下、本化合物ともいう)を0.1g、ホウ酸を1.25g、ホウ砂を1.0g、エデト酸ナトリウム水和物を0.02g、ポリソルベート80を0.005g、ベンザルコニウム塩化物を0.001g加え、充分に攪拌した。1N水酸化ナトリウム水溶液及び希塩酸(10%)を加えて、pHを8.3付近とした後、精製水を適量加えて全量を100mLとした。
被験製剤を25℃及び40℃で6ヵ月まで保存したときの、2−アミノ−3−(4−ブロモベンゾイル)フェニル酢酸の含有量を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて定量し、その残存率(%)を算出した。また、目視にて外観の変化を観察した。
試験結果を表1に示す。
ベンザルコニウム塩化物やポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの含有量を変えた時の本発明の水性組成物の安定性を検討した。
実施例1の調製方法と同様の方法にて、表2〜4に示す実施例2〜15及び比較例2〜8の製剤を調製した。
被験製剤を40℃で6カ月又は60℃で1ヵ月まで保存したときの、2−アミノ−3−(4−ブロモベンゾイル)フェニル酢酸の含有量を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて定量し、その残存率(%)を算出した。また、目視にて外観の変化を観察した。
試験結果を表2〜4に示す。
pHを変えた時の本発明の水性組成物の安定性を検討した。
実施例1の調製方法と同様の方法にて、表5に示す実施例16〜19の製剤を調製した。
被験製剤を60℃で1ヵ月まで保存したときの外観の変化を目視にて観察した。
試験結果を表5に示す。
鉄分存在下における本発明の水性組成物の安定性を検討した。
実施例1の調製方法と同様の方法にて、表6に示す実施例20〜23及び比較例9の製剤を調製した。
被験製剤を調製後、塩化鉄(III)を各5μg添加した。60℃で2週間まで保存したときの、2−アミノ−3−(4−ブロモベンゾイル)フェニル酢酸の含有量を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて定量し、本化合物の残存率(%)を容器からの水分蒸発分を補正して算出した。また、目視にて外観の変化を観察した。
試験結果を表6に示す。
以下に本化合物を用いた代表的な製剤例を示す。なお、下記製剤例において各成分の配合量は100mL中の含量である。
本化合物 0.1g
ポリソルベート80 0.005g
ホウ酸 1.25g
ホウ砂 1.0g
エデト酸ナトリウム 0.02g
ベンザルコニウム塩化物 0.001g
塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
pH 8.3
本化合物 0.1g
ポリソルベート80 0.03g
ホウ酸 1.25g
ホウ砂 1.0g
エデト酸ナトリウム 0.02g
ベンザルコニウム塩化物 0.01g
塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
pH 8.3
本化合物 0.01g
ポリソルベート80 0.005g
エデト酸ナトリウム 0.05g
ベンザルコニウム塩化物 0.001g
塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
pH 8.3
Claims (26)
- 2−アミノ−3−(4−ブロモベンゾイル)フェニル酢酸又はその塩、そして場合によりベンザルコニウム塩化物及び/又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含有する水性組成物であって、2−アミノ−3−(4−ブロモベンゾイル)フェニル酢酸100質量部に対するベンザルコニウム塩化物の含有量A(質量部)とポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの含有量B(質量部)が、
0≦A<1のとき、0≦B<96A+5
A=1のとき、1<B≦100
1<A<3のとき、5<B≦100
3≦A≦10のとき、20<B≦100
の範囲内であり、
水性組成物中の2−アミノ−3−(4−ブロモベンゾイル)フェニル酢酸の濃度が、0.08〜0.1%(w/v)であり、
水性組成物のpHが、8.0〜8.6である、眼科用水性組成物、但し
硫酸ゲンタマイシンまたはトブラマイシンを含有しない。 - 2−アミノ−3−(4−ブロモベンゾイル)フェニル酢酸又はその塩を唯一の有効成分として含有し、そして場合によりベンザルコニウム塩化物及び/又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含有する水性組成物であって、2−アミノ−3−(4−ブロモベンゾイル)フェニル酢酸100質量部に対するベンザルコニウム塩化物の含有量A(質量部)とポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの含有量B(質量部)が、
0≦A<1のとき、0≦B<96A+5
A=1のとき、1<B≦100
1<A<3のとき、5<B≦100
3≦A≦10のとき、20<B≦100
の範囲内であり、
水性組成物中の2−アミノ−3−(4−ブロモベンゾイル)フェニル酢酸の濃度が、0.08〜0.1%(w/v)であり、
水性組成物のpHが、8.0〜8.6である、眼科用水性組成物。 - ベンザルコニウム塩化物の含有量Aとポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの含有量Bが、
0≦A<1のとき、0≦B<26A+5
A=1のとき、2≦B≦30
1<A<3のとき、5<B≦30
3≦A≦5のとき、20<B≦30
の範囲内である、請求項1又は2記載の眼科用水性組成物。 - ベンザルコニウム塩化物の含有量Aとポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの含有量Bが、
1<A<3、及び5<B≦30
の範囲内である、請求項1又は2記載の眼科用水性組成物。 - ベンザルコニウム塩化物の含有量Aとポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの含有量Bが、
1.2≦A≦2.5、及び7≦B≦20
の範囲内である、請求項1又は2記載の眼科用水性組成物。 - ベンザルコニウム塩化物の含有量Aとポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの含有量B が、
A=0、及びB=0である、請求項1又は2記載の眼科用水性組成物。 - 2−アミノ−3−(4−ブロモベンゾイル)フェニル酢酸又はその塩、そして場合によりベンザルコニウム塩化物及び/又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含有する水性組成物であって、ベンザルコニウム塩化物の濃度X(w/v%)とポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの濃度Y(w/v%)が、
0≦X<0.001のとき、0≦Y<96X+0.005
X=0.001のとき、0.001<Y≦0.1
0.001<X<0.003のとき、0.005<Y≦0.1
0.003≦X≦0.01のとき、0.02<Y≦0.1
の範囲内であり、
水性組成物中の2−アミノ−3−(4−ブロモベンゾイル)フェニル酢酸の濃度が、0.08〜0.1%(w/v)であり、
水性組成物のpHが、8.0〜8.6である、眼科用水性組成物、但し
硫酸ゲンタマイシンまたはトブラマイシンを含有しない。 - 2−アミノ−3−(4−ブロモベンゾイル)フェニル酢酸又はその塩を唯一の有効成分として含有し、そして場合によりベンザルコニウム塩化物及び/又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含有する水性組成物であって、ベンザルコニウム塩化物の濃度X(w/v%)とポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの濃度Y(w/v%)が、
0≦X<0.001のとき、0≦Y<96X+0.005
X=0.001のとき、0.001<Y≦0.1
0.001<X<0.003のとき、0.005<Y≦0.1
0.003≦X≦0.01のとき、0.02<Y≦0.1
の範囲内であり、
水性組成物中の2−アミノ−3−(4−ブロモベンゾイル)フェニル酢酸の濃度が、0.08〜0.1%(w/v)であり、
水性組成物のpHが、8.0〜8.6である、眼科用水性組成物。 - ベンザルコニウム塩化物の濃度Xとポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの濃度Yが、
0≦X<0.001のとき、0≦Y<26X+0.005
X=0.001のとき、0.002≦Y≦0.03
0.001<X<0.003のとき、0.005<Y≦0.03
0.003≦X≦0.005のとき、0.02<Y≦0.03
の範囲内である、請求項7又は8記載の眼科用水性組成物。 - ベンザルコニウム塩化物の濃度Xとポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの濃度Yが、
0.001<X<0.003、及び0.005<Y≦0.03
の範囲内である、請求項7又は8記載の眼科用水性組成物。 - ベンザルコニウム塩化物の濃度Xとポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの濃度Yが、
0.0012≦X≦0.0025、及び0.008≦Y≦0.02
の範囲内である、請求項7又は8記載の眼科用水性組成物。 - ベンザルコニウム塩化物の濃度Xとポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの濃度Yが、
X=0、及びY=0である、請求項7又は8記載の眼科用水性組成物。 - ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが、ポリソルベート80である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の眼科用水性組成物。
- 0.01〜3.0%(w/v)の塩化ナトリウムを更に含有する、請求項1〜13のいずれか一項に記載の眼科用水性組成物。
- ホウ酸及び/又はホウ砂を更に含有する、請求項1〜14のいずれか一項に記載の眼科用水性組成物。
- 0.01〜15%(w/v)のホウ酸及び/又はホウ砂を更に含有する、請求項1〜15のいずれか一項に記載の眼科用水性組成物。
- 水性組成物のpHが、8.2〜8.4である、請求項1〜16のいずれか一項に記載の眼科用水性組成物。
- 医薬的に許容される期間の貯蔵後、水性組成物の外観に変化が認められない、医薬的に安定な請求項1〜17のいずれか一項に記載の眼科用水性組成物。
- 25℃で3か月間の貯蔵後、水性組成物の外観に変化が認められない、医薬的に安定な請求項1〜18のいずれか一項に記載の眼科用水性組成物。
- 40℃で1か月間の貯蔵後、水性組成物の外観に変化が認められない、医薬的に安定な請求項1〜19のいずれか一項に記載の眼科用水性組成物。
- 60℃で1か月間の貯蔵後、水性組成物の外観に変化が認められない、医薬的に安定な請求項1〜20のいずれか一項に記載の眼科用水性組成物。
- 水性組成物が、澄明、黄色、及び沈殿不含有である、医薬的に安定な請求項1〜21のいずれか一項に記載の眼科用水性組成物。
- 水性組成物が、注射剤、輸液又は点眼剤である請求項1〜22のいずれか一項に記載の眼科用水性組成物。
- 眼科用注射剤である、請求項23記載の眼科用水性組成物。
- 点眼剤である、請求項23記載の眼科用水性組成物。
- 請求項1〜25のいずれか一項記載の眼科用水性組成物の製造方法であって、2−アミノ−3−(4−ブロモベンゾイル)フェニル酢酸若しくはその塩又はそれらの水和物、並びに場合によりベンザルコニウム塩化物及び/又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを水性溶媒に溶解させることを特徴とする製造方法。
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