TWI604858B - 含有２－胺基－３－（４－溴苯甲醯基）苯基醋酸之水性組成物及其製造方法 - Google Patents

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Description

含有2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸之水性組成物及其製造方法
本發明係有關於一種含有2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸或其鹽之水性組成物及其製造方法。
2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸係以下式(1)表示之化合物。
2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸的一般名稱為溴芬酸(Bromfenac)，已知為一種非類固醇抗炎劑，在眼科領域係作為點眼液使用於外眼部及前眼部的發炎治療。
周知2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸在水溶液中缺乏穩定性，於保存中會產生紅色的不溶性雜質。因此，專利文獻1中藉由在含有2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸之點眼劑中摻混水溶性高分子(聚乙烯吡咯啶酮等)及亞硫酸鹽(亞硫酸鈉等)，來謀求2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸的穩定化。
專利文獻2中，有若於酸性藥劑之眼科用組成物中組合使用抗菌性高分子四級銨化合物及硼酸則可提 供儲藏穩定的組成物之報告，並列舉溴芬酸作為酸性藥劑之實例。
專利文獻3中，有藉由在含有2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸之水性液劑中，添加烷基芳基聚醚醇型聚合物或聚乙二醇脂肪酸酯，可謀求2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸的穩定化之報告。
專利文獻4中揭露一種含有低濃度之氯化苄烷銨、具保存效果且穩定的溴芬酸水性液劑組成物。
然而，並無任何藉由在含有2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸或其鹽之水性組成物中，將氯化苄烷銨及聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯的含量限制於一定範圍內，來探討2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸或其鹽的穩定化之報告。
另一方面，在點眼劑之製造步驟中，亦曾有指摘有製造之點眼劑中混入來自製造釜的鐵分之虞。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]美國專利第4910225號說明書
[專利文獻2]國際公開WO96/14829號小冊
[專利文獻3]美國專利出願公開第2005/0239895號說明書
[專利文獻4]國際公開WO2012/99142號小冊
如上述，在習知含有2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸之水性組成物中，迄今尚無任何人得以藉由將氯化苄烷銨及聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯的含量限制於一定範圍內來達到2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸在水溶液中的穩定化。
本發明課題在於提供一種藉由提升水性組成物中之2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸的穩定性，而於長期保存下仍充分穩定的含有2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸之水性組成物。此外，亦在於：在製造步驟中，即使在可能由製造釜混入的鐵分存在下，仍可充分保持水性組成物中之2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸的穩定性。
本發明人等為改善含有2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸或其鹽之水性組成物中的2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸或其鹽的穩定性而致力進行研究的結果發現，相對於100質量份之2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸之氯化苄烷銨的含量A(質量份)與聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯的含量B(質量份)處於0≦A<1時，0≦B<96A+5 A=1時，1<B≦100 1<A<3時，5<B≦100 3≦A≦10時，20<B≦100之範圍內時，2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸或其鹽的穩定性得以改善，於長期保存下亦可維持高殘留率， 且不會產生紅色的不溶性雜質，從而完成本發明。
本發明之水性組成物的防腐效果亦優良。
亦即，本發明係有關以下者：
(1)一種水性組成物，其係含有2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸或其鹽，且視情況而含有氯化苄烷銨及/或聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯之水性組成物，其中相對於100質量份之2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸，氯化苄烷銨的含量A(質量份)與聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯的含量B(質量份)係處於0≦A<1時，0≦B<96A+5 A=1時，1<B≦100 1<A<3時，5<B≦100 3≦A≦10時，20<B≦100之範圍內。
(2)如上述(1)記載之水性組成物，其中氯化苄烷銨的含量A與聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯的含量B係處於0≦A<1時，0≦B<26A+5 A=1時，2≦B≦30 1<A<3時，5<B≦30 3≦A≦5時，20<B≦30之範圍內。
(3)如上述(1)記載之水性組成物，其中氯化苄烷銨的含量A與聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯的含量B係處於1<A<3、及5<B≦30之範圍內。
(4)如上述(1)記載之水性組成物，其中氯化苄烷銨的含量A與聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯的含量B係處於1.2≦A≦2.5、及7≦B≦20之範圍內。
(5)一種水性組成物，其係含有2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸或其鹽，且視情況而含有氯化苄烷銨及/或聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯之水性組成物，其中氯化苄烷銨的濃度X(w/v%)與聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯的濃度Y(w/v%)係處於0≦X<0.001時，0≦Y<96X+0.005 X=0.001時，0.001<Y≦0.1 0.001<X<0.003時，0.005<Y≦0.1 0.003≦X≦0.01時，0.02<Y≦0.1之範圍內。
(6)如上述(5)記載之水性組成物，其中氯化苄烷銨的濃度X與聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯的濃度Y係處於0≦X<0.001時，0≦Y<26X+0.005 X=0.001時，0.002≦Y≦0.03 0.001<X<0.003時，0.005<Y≦0.03 0.003≦X≦0.005時，0.02<Y≦0.03之範圍內。
(7)如上述(5)記載之水性組成物，其中氯化苄烷銨的濃度X與聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯的濃度Y係處於0.001<X<0.003、及0.005<Y≦0.03之範圍內。
(8)如上述(5)記載之水性組成物，其中氯化苄烷銨的濃度X與聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯的濃度Y係處於0.0012≦X≦0.0025、及0.008≦Y≦0.02之範圍內。
(9)如上述(1)至(8)中任一項所記載之水性組成物，其中聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯為聚山梨醇酯80(Polysorbate 80)。
(10)如上述(1)至(8)中任一項所記載之水性組成物，其中水性組成物中之2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸的濃度為0.01~1.0%(w/v)。
(11)如上述(1)至(8)中任一項所記載之水性組成物，其進一步含有0.01~3.0%(w/v)之氯化鈉。
(12)如上述(1)至(8)中任一項所記載之水性組成物，其中水性組成物的pH係大於7.0且為9.5以下。
(13)如上述(1)至(8)中任一項所記載之水性組成物，其中水性組成物為注射劑、輸液、點鼻劑、點耳劑或點眼劑。
(14)如上述(13)記載之水性組成物，其為眼科用注射劑。
(15)如上述(13)記載之水性組成物，其為點眼劑。
(16)一種製造方法，係為如上述(1)至(8)中任一項所記載之水性組成物之製造方法，其特徵為將2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸或其鹽或彼等之水合物，以及視情況之氯化苄烷銨及/或聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯溶解於水性溶劑中。
且，前述(1)至(16)之各構成可任意選擇兩種以上來 組合。
本發明係進一步有關於以下者。
亦有關於(17)一種方法，其係使水性組成物中之2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸或其鹽穩定化之方法，其中相對於100質量份之2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸，將0~10質量份之氯化苄烷銨(含量A(質量份))、與以下範圍內之含量B(質量份)所示之聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯添加至前述水性介質；0≦A<1時，0≦B<96A+5 A=1時，1<B≦100 1<A<3時，5<B≦100 3≦A≦10時，20<B≦100。
根據本發明，由於水性組成物中之2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸或其鹽可長期穩定化，而能夠提供一種例如可於室溫穩定保存2年以上之含有2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸或其鹽之水性組成物。又，本發明之水性組成物在製造步驟中，即使在可能由製造釜混入的鐵分存在下，仍可保持2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸或其鹽之充分的穩定性。
[實施發明之形態]
以下，就本發明詳細加以說明。
本說明書中，「水性溶劑」係指水或含有水之溶劑(例如醇類等水溶性溶劑與水的混合物等)。水性溶劑只要是水或含有水之溶劑則不特別限制，較佳為蒸餾水。
在較佳實施形態中，本發明之水性組成物乃一種水性組成物，係為含有2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸或其鹽之水性組成物，其中相對於100質量份之2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸，含有0~10質量份之氯化苄烷銨(含量A(質量份))、與以下範圍內之含量B(質量份)所示之聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯；0≦A<1時，0≦B<96A+5 A=1時，1<B≦100 1<A<3時，5<B≦100 3≦A≦10時，20<B≦100。
且在本水性組成物中，2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸或其鹽係以均勻溶解於水性溶劑的形態存在。
在本發明之水性組成物中，2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸能以未解離之2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸本身、2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸之鹽、兩性離子體(羧基形成羧酸根離子，且胺基形成銨離子)、陽離子體(僅胺基形成銨離子)、陰離子體(僅羧基形成羧酸根離子)的形式，以溶解形態存在。
在本發明之水性組成物中，2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸之鹽只要是醫藥上容許之鹽則不特別限制，作為鹽可列舉與無機酸形成之鹽、與有機酸形成 之鹽、四級銨鹽、與鹵素離子形成之鹽、與鹼金屬形成之鹽、與鹼土金屬形成之鹽、金屬鹽、與有機胺形成之鹽等。作為與無機酸形成之鹽，可列舉與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成之鹽。作為與有機酸形成之鹽，可列舉與醋酸、草酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、己二酸、葡萄糖酸、葡萄糖庚酸、葡糖醛酸、對苯二甲酸、甲磺酸、乳酸、馬尿酸、1,2-乙二磺酸、2-羥乙磺酸(isethionic acid)、乳糖醛酸、油酸、撲酸(pamoic acid)、聚半乳糖醛酸、硬脂酸、單寧酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、硫酸月桂酯、硫酸甲酯、萘磺酸、磺柳酸等形成之鹽。作為四級銨鹽，可列舉與溴甲烷、碘甲烷等形成之鹽。作為與鹵素離子形成之鹽，可列舉與氯化物離子、溴化物離子、碘化物離子等形成之鹽，作為與鹼金屬形成之鹽，可列舉與鋰、鈉、鉀等形成之鹽，作為與鹼土金屬形成之鹽，可列舉與鈣、鎂等形成之鹽，作為金屬鹽，可列舉與鐵、鋅等形成之鹽。作為與有機胺形成之鹽，可列舉與三乙二胺、2-胺基乙醇、2,2-亞胺基雙(乙醇)、1-去氧-1-(甲胺基)-2-D-山梨醇、2-胺基-2-(羥基甲基)-1,3-丙二醇、普羅卡因(procaine)、N,N-雙(苯基甲基)-1,2-乙烷二胺等形成之鹽。在本發明之水性組成物中，2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸的較佳鹽為鈉鹽。
在本發明之水性組成物中，2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸的濃度只要是發揮所期望之藥效所需之充分的量則不特別限制，較佳為0.01~1.0%(w/v)，更佳 為0.03~0.5%(w/v)，再佳為0.05~0.2%(w/v)，最佳為0.08~0.1%(w/v)。此外，此等的濃度在使用2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸之鹽或彼等之水合物時，係利用換算成2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸的質量來計算。
在本發明之水性組成物中，氯化苄烷銨(以下亦稱作「BAK」)係為具有以[C6H5CH2N(CH3)2R]Cl表示之化學結構，且其R為C8H17~C18H37者或彼等之混合物。較佳可列舉R為C12H25之N-苯甲基-N,N-二甲基十二基銨氯化物(以下亦稱作「BAK C12」)、R為C14H29之N-苯甲基-N,N-二甲基十四基銨氯化物(以下亦稱作「BAK C14」)或者R為C16H33之N-苯甲基-N-十六基二甲基銨氯化物(以下亦稱作「BAK C16」)或此等之混合物。本發明中，較佳之氯化苄烷銨為BAK C12。
在本發明之水性組成物中，聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯不特別限制，作為聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯可列舉聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯40、聚氧乙烯脫水山梨醇月桂酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇三油酸酯等，較佳為聚山梨醇酯80。
在本發明之水性組成物中，就氯化苄烷銨及聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯的含量而言，相對於100質量份之2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸，氯化苄烷銨的含量A(質量份)與聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯的含量B(質量份)係處於0≦A<1時，0≦B<96A+5 A=1時，1<B≦100 1<A<3時，5<B≦100 3≦A≦10時，20<B≦100之範圍內，較佳為處於0≦A<1時，0≦B<26A+5 A=1時，2≦B≦30 1<A<3時，5<B≦30 3≦A≦5時，20<B≦30之範圍內的情況，更佳為處於1<A<3、及5<B≦30之範圍內的情況，最佳為處於1.2≦A≦2.5、及7≦B≦20之範圍內的情況。
就本發明之水性組成物中之氯化苄烷銨的含量的上限，相對於100質量份之2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸，較佳為10質量份，更佳為6質量份，再佳為5質量份，再更佳為4質量份，特佳為3質量份，更特佳為2.5質量份，最佳為2質量份。另一方面，含量的下限較佳為0質量份，更佳為0.2質量份，再佳為0.5質量份，再更佳為0.8質量份，特佳為1質量份，最佳為1.2質量份。就氯化苄烷銨的含量範圍，較佳為0~10質量份，更佳為0.2~5質量份，再佳為0.5~3質量份，特佳為1~2.5%質量份，最佳為1.2~2質量份。
就本發明之水性組成物中之聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯的含量的上限，相對於100質量份之2-胺基 -3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸，較佳為100質量份，更佳為50質量份，再佳為40質量份，再更佳為30質量份，特佳為25質量份，最佳為20質量份。另一方面，含量的下限較佳為0質量份，更佳為2質量份，再佳為5質量份，再更佳為6質量份，特佳為7質量份，最佳為9質量份。就聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯的含量範圍，較佳為0~100質量份，更佳為0~50質量份，再佳為2~40質量份，再更佳為5~30質量份，特佳為7~25質量份，最佳為9~20質量份。
就本發明之水性組成物中之氯化苄烷銨及聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯的濃度而言，氯化苄烷銨的濃度X(w/v%)與聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯的濃度Y(w/v%)較佳為處於0≦X<0.001時，0≦Y<96X+0.005 X=0.001時，0.001<Y≦0.1 0.001<X<0.003時，0.005<Y≦0.1 0.003≦X≦0.01時，0.02<Y≦0.1之範圍內的情況，更佳為處於0≦X<0.001時，0≦Y<26X+0.005 X=0.001時，0.002≦Y≦0.03 0.001<X<0.003時，0.005<Y≦0.03 0.003≦X≦0.005時，0.02<Y≦0.03之範圍內的情況，再佳為處於0.001<X<0.003、及0.005<Y≦0.03之範圍內的情況，最佳為處於0.0012≦X≦0.0025、及0.008≦Y≦0.02 之範圍內的情況。
本發明之水性組成物中之氯化苄烷銨的濃度的上限較佳為0.01%(w/v)，更佳為0.006%(w/v)，再佳為0.005%(w/v)，再更佳為0.004%(w/v)，特佳為0.003%(w/v)，更特佳為0.025%(w/v)，最佳為0.002%(w/v)。另一方面，濃度的下限較佳為0%(w/v)，更佳為0.0002%(w/v)，再佳為0.0005%(w/v)，再更佳為0.0008%(w/v)，特佳為0.001%(w/v)，最佳為0.0012%(w/v)。就濃度範圍，較佳為0~0.01%(w/v)，更佳為0.0002~0.005%(w/v)，再佳為0.0005~0.003%(w/v)，特佳為0.001~0.0025%(w/v)，最佳為0.0012~0.002%(w/v)。
本發明之水性組成物中之聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯的濃度的上限較佳為0.1%(w/v)，更佳為0.05%(w/v)，再佳為0.04%(w/v)，再更佳為0.03%(w/v)，特佳為0.025%(w/v)，最佳為0.02%(w/v)。另一方面，濃度的下限較佳為0%(w/v)，更佳為0.002%(w/v)，再佳為0.005%(w/v)，再更佳為0.()08%(w/v)，特佳為0.009%(w/v)，最佳為0.01%(w/v)。就濃度範圍，較佳為0~0.1%(w/v)，更佳為0~0.05%(w/v)，再佳為0.002~0.04%(w/v)，再更佳為0.005~0.03%(w/v)，特佳為0.008~0.025%(w/v)，最佳為0.01~0.02%(w/v)。
屬於含有2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸或其鹽之水性組成物，且未含有氯化苄烷銨及聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯之任一者之水性組成物亦包含於本發明之範圍內。
本發明之水性組成物中，除此之外還可視需求添加緩衝劑、等張力劑、pH調整劑、安定劑、防腐劑、助溶劑、增黏劑等添加劑。
本發明之水性組成物中可摻混能作為醫藥品之添加物使用的緩衝劑。作為緩衝劑之實例，可列舉磷酸或其鹽、硼酸或其鹽、檸檬酸或其鹽、醋酸或其鹽、碳酸或其鹽、酒石酸或其鹽、ε-胺基己酸、緩血酸胺(Trometamol)等。作為磷酸鹽，可列舉磷酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀等，作為硼酸鹽，可列舉硼砂、硼酸鈉、硼酸鉀等，作為檸檬酸鹽，可列舉檸檬酸鈉、檸檬酸二鈉等，作為醋酸鹽，可列舉醋酸鈉、醋酸鉀等，作為碳酸鹽，可列舉碳酸鈉、碳酸氫鈉等，作為酒石酸鹽，則可列舉酒石酸鈉、酒石酸鉀等。本發明中，較佳之緩衝劑為硼酸或其鹽，例如硼酸、硼砂。
本發明之水性組成物中之緩衝劑的濃度可考量對藥物、其他添加物及/或滲透壓比的影響來適當調整，就其總量而言較佳為0.01~15%(w/v)，更佳為0.05~10%(w/v)，再佳為0.1~5%(w/v)，特佳為0.25~4%(w/v)，最佳為0.5~3%(w/v)。
本發明之水性組成物中可適當摻混能作為醫藥品之添加物使用的等張力劑。作為等張力劑之實例，可列舉離子性等張力劑或非離子性等張力劑等。作為離子性等張力劑，可列舉氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂等，作為非離子性等張力劑則可列舉甘油、丙二醇、 山梨醇、甘露醇等。較佳之等張力劑為氯化鈉，可獲得一種保有2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸或其鹽的穩定性而無外觀變化的組成物。
本發明之水性組成物中可適當摻混能作為醫藥品之添加物使用的PH調整劑。作為pH調整劑之實例，可列舉鹽酸、磷酸、檸檬酸、醋酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等。本發明中，較佳之pH調整劑為鹽酸、氫氧化鈉。
本發明之水性組成物的pH較佳為7.0~9.5，更佳為7.5~9.0，再佳為8.0~8.6，最佳為8.2~8.4。
本發明之水性組成物中可適當摻混能作為醫藥品之添加物使用的安定劑。作為安定劑之實例，可列舉乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二胺四乙酸鈉、亞硫酸鹽、水溶性高分子等。作為亞硫酸鹽，可列舉亞硫酸鈉、亞硫酸鉀、亞硫酸鎂、亞硫酸鈣等。作為水溶性高分子，則可列舉聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、羧丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚丙烯酸鈉等。
本發明之水性組成物中之總安定劑的濃度可考量對藥物、其他添加物及/或滲透壓比的影響來適當調整。
本發明之水性組成物中可適當摻混能作為醫藥品之添加物使用的防腐劑。作為防腐劑之實例，可列舉陽性皂(benzethonium chloride)、山梨酸、山梨酸鉀、對氧苯甲酸甲酯、對氧苯甲酸丙酯、氯丁醇等。
本發明之水性組成物中之防腐劑的濃度可考 量對藥物、其他添加物及/或滲透壓比的影響來適當調整，就其總量而言較佳為0.00005~0.01%(w/v)，更佳為0.0001~0.005%(w/v)，再佳為0.0002~0.004%(w/v)，特佳為0.0005~0.003%(w/v)，最佳為0.001~0.002%(w/v)。
本發明之水性組成物的劑型只要是可作為醫藥品使用者則不特別限制。作為劑型，可列舉例如注射劑、輸液、點鼻劑、點耳劑、點眼劑等。較佳可列舉眼科用注射劑、點眼劑，尤佳可列舉點眼劑。
本發明之水性組成物可藉由將2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸或其鹽或彼等之水合物及氯化苄烷銨及聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯溶解於水性溶劑中來製造。
當調製本發明之水性組成物之際，除2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸或其鹽外還可使用彼等之水合物。作為所述水合物，具體可列舉2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸鈉．1/2水合物、2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸鈉．1水合物、2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸鈉．3/2水合物等，較佳可列舉2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸鈉．3/2水合物。
作為水性溶劑可使用先前所記載之溶劑。
因此，本發明亦有關於一種製造方法，其係含有2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸或其鹽，且視情況而含有氯化苄烷銨及/或聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯之水性組成物，即相對於100質量份之2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸，氯化苄烷銨的含量A(質量份)與聚氧乙烯 脫水山梨醇脂肪酸酯的含量B(質量份)處於0≦A<1時，0≦B<96A+5 A=1時，1<B≦100 1<A<3時，5<B≦100 3≦A≦10時，20<B≦100之範圍內的水性組成物之製造方法，其特徵為將2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸或其鹽或彼等之水合物，以及視情況之氯化苄烷銨及/或聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯溶解於水性溶劑中。
本發明更進一步有關於一種方法，其係使水性組成物中之2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸或其鹽穩定化之方法，其中在含有2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸或其鹽之水性組成物中，相對於100質量份之2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸，將0~10質量份之氯化苄烷銨(含量A(質量份))、與以下範圍內之含量B(質量份)所示之聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯添加至前述水性介質；0≦A<1時，0≦B<96A+5 A=1時，1<B≦100 1<A<3時，5<B≦100 3≦A≦10時，20<B≦100。
以下表示試驗結果及製劑例，惟此等係供以更清楚理解本發明，而非限定本發明之範圍。
1.穩定性評定試驗(1)
茲探討本發明之水性組成物的穩定性。
1-1.試驗製劑的調製
實施例1
於90mL蒸餾水中加入0.1g之2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸鈉‧3/2水合物(以下亦稱作「本化合物」)、1.25g之硼酸、1.0g之硼砂、0.02g之乙二胺四乙酸鈉水合物、0.005g之聚山梨醇酯80、0.001g之氯化苄烷銨，加以充分攪拌。添加1N氫氧化鈉水溶液及稀鹽酸(10%)使pH達8.3附近後，添加適量蒸餾水使總量成為100mL。
以與實施例1之調製方法同樣的方法，來調製表1所示之比較例1之製劑。
1-2.試驗方法
利用高效液相層析(HPLC)定量試驗製劑經保存於25℃及40℃達6個月時之2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸的含量，並算出其殘留率(%)。又，以目視觀察外觀的變化。
1-3.試驗結果及考察
試驗結果係示於表1。
由表1可明瞭，實施例1之製劑相較於比較例1之製劑，於25℃及40℃ 6個月可維持較高的殘留率，保持澄清、黃色、不含有沉澱之狀態。由以上可確認屬於本發明之水性組成物的實施例1之製劑具有優良的穩定性。
2.穩定性評定試驗(2)
茲探討改變氯化苄烷銨或聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯的含量時之本發明之水性組成物的穩定性。
2-1.試驗製劑的調製
以與實施例1之調製方法同樣的方法，來調製表2~4所示之實施例2~15及比較例2~8之製劑。
2-2.試驗方法
利用高效液相層析(HPLC)定量試驗製劑經保存於40℃達6個月或60℃達1個月時之2-胺基-3-(4-溴苯甲醯 基)苯基醋酸的含量，並算出其殘留率(%)。又，以目視觀察外觀的變化。
2-3.試驗結果及考察
試驗結果係示於表2~4。
由表2~4可明瞭，實施例2~15之製劑於40℃ 6個月或於60℃ 1個月可維持高殘留率，保持澄清、黃色、不含有沉澱之狀態。由以上可確認屬於本發明之水性組成物的實施例2~15之製劑具有優良的穩定性。
2.穩定性評定試驗(3)
茲探討改變pH時之本發明之水性組成物的穩定性。
3-1.試驗製劑的調製
以與實施例1之調製方法同樣的方法，來調製表5所示之實施例16~19之製劑。
3-2.試驗方法
以目視觀察試驗製劑經保存於60℃達1個月時外觀的變化。
3-3.試驗結果及考察
試驗結果係示於表5。
由表5可明瞭，實施例16~19之製劑於60℃ 1個月可保持澄清、黃色、不含有沉澱之狀態。由以上可確認屬本發明之水性組成物的實施例16~19之製劑具有優良的穩定性。
4.穩定性評定試驗(4)
茲探討鐵分存在下之本發明之水性組成物的穩定性。
4-1.試驗製劑的調製
以與實施例1之調製方法同樣的方法，來調製表6所示之實施例20~23及比較例9之製劑。
4-2.試驗方法
調製試驗製劑後，添加氯化鐵(III)各5μg。利用高效液相層析(HPLC)定量保存於60℃達2週時之2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸的含量，並校正來自容器的水分蒸發量來算出本化合物的殘留率(%)。又，以目視觀察外觀的變化。
4-3.試驗結果及考察
試驗結果係示於表6。
由表6可明瞭，實施例20~23之製劑相較於比較例9之製劑，於60℃ 2週呈穩定，保持澄清、黃色、不含有沉澱之狀態。由以上可確認屬於本發明之水性組成物的實施例20~23之製劑中，即使在鐵分存在下仍具有優良的穩定性。
3.製劑例
以下表示使用本化合物的代表性製劑例。此外，在下述製劑例中，各成分的摻混量為100mL中的含量。
製劑例1
製劑例2
製劑例3
再者，前述製劑例1~3中的各成分，亦即本化合物、聚山梨醇酯80、氯化苄烷銨及其他添加物的摻混量或摻混比可以適當調整。

Claims (24)

  1. 一種眼科用水性組成物，其係含有2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸或其鹽，且含有氯化苄烷銨(benzalkonium chloride)及/或聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯之水性組成物，其中相對於100質量份之2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸，氯化苄烷銨的含量A(質量份)與聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯的含量B(質量份)係處於0≦A<1時，0≦B<96A+5 A=1時，1<B≦100 1<A<3時，5<B≦100 3≦A≦10時，20<B≦100之範圍內，水性組成物中之2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸的濃度為0.08~0.1%(w/v)，水性組成物的pH為8.0~8.6，惟不含有硫酸建它黴素(gentamicin sulfate)或妥布黴素(tobramycin)，並排除A=0且B=0的情形。
  2. 一種眼科用水性組成物，其係含有2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸或其鹽作為唯一的有效成分，且含有氯化苄烷銨及/或聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯之水性組成物，其中相對於100質量份之2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸，氯化苄烷銨的含量A(質量份)與聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯的含量B(質量份)係處於0≦A<1時，0≦B<96A+5 A=1時，1<B≦100 1<A<3時，5<B≦100 3≦A≦10時，20<B≦100之範圍內，水性組成物中之2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸的濃度為0.08~0.1%(w/v)，水性組成物的pH為8.0~8.6，惟排除A=0且B=0的情形。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之眼科用水性組成物，其中氯化苄烷銨的含量A與聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯的含量B係處於0≦A<1時，0≦B<26A+5 A=1時，2≦B≦30 1<A<3時，5<B≦30 3≦A≦5時，20<B≦30之範圍內。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之眼科用水性組成物，其中氯化苄烷銨的含量A與聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯的含量B係處於1<A<3、及5<B≦30之範圍內。
  5. 如申請專利範圍第1或2項之眼科用水性組成物，其中氯化苄烷銨的含量A與聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯的含量B係處於1.2≦A≦2.5、及7≦B≦20 之範圍內。
  6. 一種眼科用水性組成物，其係含有2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸或其鹽，且含有氯化苄烷銨及/或聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯之水性組成物，其中氯化苄烷銨的濃度X(w/v%)與聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯的濃度Y(w/v%)係處於0≦X<0.001時，0≦Y<96X+0.005 X=0.001時，0.001<Y≦0.1 0.001<X<0.003時，0.005<Y≦0.1 0.003≦X≦0.01時，0.02<Y≦0.1之範圍內，水性組成物中之2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸的濃度為0.08~0.1%(w/v)，水性組成物的pH為8.0~8.6，惟不含有硫酸建它黴素或妥布黴素，並排除X=0且Y=0的情形。
  7. 一種眼科用水性組成物，其係含有2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸或其鹽作為唯一的有效成分，且含有氯化苄烷銨及/或聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯之水性組成物，其中氯化苄烷銨的濃度X(w/v%)與聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯的濃度Y(w/v%)係處於0≦X<0.001時，0≦Y<96X+0.005 X=0.001時，0.001<Y≦0.1 0.001<X<0.003時，0.005<Y≦0.1 0.003≦X≦0.01時，0.02<Y≦0.1 之範圍內，水性組成物中之2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸的濃度為0.08~0.1%(w/v)，水性組成物的pH為8.0~8.6，惟排除X=0且Y=0的情形。
  8. 如申請專利範圍第6或7項之眼科用水性組成物，其中氯化苄烷銨的濃度X與聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯的濃度Y係處於0≦X<0.001時，0≦Y<26X+0.005 X=0.001時，0.002≦Y≦0.03 0.001<X<0.003時，0.005<Y≦0.03 0.003≦X≦0.005時，0.02<Y≦0.03之範圍內。
  9. 如申請專利範圍第6或7項之眼科用水性組成物，其中氯化苄烷銨的濃度X與聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯的濃度Y係處於0.001<X<0.003、及0.005<Y≦0.03之範圍內。
  10. 如申請專利範圍第6或7項之眼科用水性組成物，其中氯化苄烷銨的濃度X與聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯的濃度Y係處於0.0012≦X≦0.0025、及0.008≦Y≦0.02之範圍內。
  11. 如申請專利範圍第1、2、6及7項中任一項之眼科用水性組成物，其中聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯為聚山 梨醇酯80(Polysorbate 80)。
  12. 如申請專利範圍第1、2、6及7項中任一項之眼科用水性組成物，其進一步含有0.01~3.0%(w/v)之氯化鈉。
  13. 如申請專利範圍第1、2、6及7項中任一項之眼科用水性組成物，其進一步含有硼酸及/或硼砂。
  14. 如申請專利範圍第1、2、6及7項中任一項之眼科用水性組成物，其進一步含有0.01~15%(w/v)之硼酸及/或硼砂。
  15. 如申請專利範圍第1、2、6及7項中任一項之眼科用水性組成物，其中水性組成物的pH為8.2~8.4。
  16. 如申請專利範圍第1、2、6及7項中任一項之眼科用水性組成物，其中於醫藥上容許期間的儲藏後，水性組成物之外觀未看出變化，為醫藥上安定者。
  17. 如申請專利範圍第1、2、6及7項中任一項之眼科用水性組成物，其中於25℃ 3個月的儲藏後，水性組成物之外觀未看出變化，為醫藥上安定者。
  18. 如申請專利範圍第1、2、6及7項中任一項之眼科用水性組成物，其中於40℃ 1個月的儲藏後，水性組成物之外觀未看出變化，為醫藥上安定者。
  19. 如申請專利範圍第1、2、6及7項中任一項之眼科用水性組成物，其中於60℃ 1個月的儲藏後，水性組成物之外觀未看出變化，為醫藥上安定者。
  20. 如申請專利範圍第1、2、6及7項中任一項之眼科用水性組成物，其中水性組成物為澄清、黃色、及不含有沉澱，為醫藥上安定者。
  21. 如申請專利範圍第1、2、6及7項中任一項之眼科用水性組成物，其中水性組成物為注射劑、輸液或點眼劑。
  22. 如申請專利範圍第21項之眼科用水性組成物，其為眼科用注射劑。
  23. 如申請專利範圍第21項之眼科用水性組成物，其為點眼劑。
  24. 一種製造方法，其係如申請專利範圍第1至23項中任一項之眼科用水性組成物之製造方法，其特徵為將2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸或其鹽或彼等之水合物，以及氯化苄烷銨及/或聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯溶解於水性溶劑中。
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