CN1823754A - 溴芬酸钠滴眼液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属医药技术领域,具体而言,主要涉及一种溴芬酸钠滴眼液及其制备方法。本发明提供了一种溴芬酸钠滴眼液,该滴眼剂含有活性成分溴芬酸钠、等渗剂氯化钠和水。本发明还可以加入适量的pH值调整剂、金属螯合剂、抗氧剂、抑菌剂和粘度调节剂。本发明的粘度调节剂优先选择聚维酮K30、甲基纤维素、聚乙烯醇、卡波姆或玻璃酸钠中的一种或多种。同时,本发明还提供了一种制备溴芬酸钠滴眼液的制备方法,通过该方法制备的溴芬酸钠滴眼液,具有稳定好、安全性高、刺激性小等优点。
Description
1.技术领域 本发明涉及一种含2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸钠盐倍半水合物(除非特殊说明,本文后面的溴芬酸钠均为该化合物)的药物制剂,属于医药技术领域,本发明还涉及溴芬酸钠滴眼液的制备方法。
2.背景技术
溴芬酸钠是2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸类衍生物,具有消炎镇痛作用。药理实验显示,溴芬酸钠对花生四烯酸、角叉菜胶所致的大鼠实验性急性结膜浮肿有抗炎作用;几乎完全抑制家兔前房穿刺后激光照射所致的房水蛋白浓度增加。
分子结构式:
分子重:383.17
将溴芬酸钠制备成滴眼液,首要解决活性成分溴芬酸钠在水中的稳定性问题。要控制药物在眼内的驻留时间,药物在眼内驻留时间过短,影响药物发挥疗效,停留时间过长,会对眼睛产生较大的刺激性。这需要选用恰当的辅料、控制调节滴眼液的粘稠度、渗透压和PH值,最大限度地降低药物对人体眼睛的刺激性。
3.发明内容 本发明目的在于克服上述现有技术不足,
本发明提供一种稳定性高的溴芬酸钠滴眼液。
本发明溴芬酸钠滴眼液还具有安全性高、刺激性小的优点。
同时本发明还提供了溴芬酸钠滴眼液的制备方法。
本发明通过选择性地加入了适量的抗氧剂,提高了溴芬酸钠滴眼液的稳定性,通过加入适量的辅料来改变滴眼液的粘稠度,起到调节药物在眼内停留时间的目的。通过控制滴眼液的PH值和渗透压,起到降低药物对眼睛刺激性目的。
本发明溴芬酸钠滴眼液包含下述组分,但本发明绝不仅限于该组分所描述的构成及配比范围:
溴芬酸钠 0.1-10KG
氯化钠 适量
注射用水 加至 1000L
本发明溴芬酸钠滴眼液组分中氯化钠为等渗剂,起调节药物渗透压的作用,用量为调节本发明滴眼剂渗透压在290~300mosm/kg之间。
本发明溴芬酸钠滴眼液中可以加入适量的PH调整剂,其中PH调整剂选自盐酸、氢氧化钠和缓冲液中的一种和多种,其中缓冲液优选硼砂-硼酸缓冲液、磷酸盐缓冲液,最佳选择硼砂-硼酸缓冲液。
本发明溴芬酸钠滴眼液中可以加入适量抗氧剂,其中优选亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和焦亚硫酸钠。
本发明溴芬酸钠滴眼液中可以加入适量的粘度调节剂,其中优选聚维酮K30、甲基纤维素、聚乙烯醇、卡波姆或玻璃酸钠。
本发明溴芬酸钠滴眼液中可以加入适量的金属螯合剂,其中优选依地酸钙钠、依地酸二钠、EDTA、DTPA、EGTA、HEDTA、NTA、三乙醇胺、8-羟基喹啉、柠檬酸、酒石酸、磷酸、葡糖二酸、硫代二丙酸、醋铜二羧酸、苯丙氨酸、色氨酸、甘油、山梨醇及其可药用盐。
本发明溴芬酸钠滴眼液中可以加入适量的抑菌剂,以保持药物的无菌状态,其中抑菌剂优选新洁尔灭。
本发明溴芬酸钠滴眼液中,PH调整剂、粘度调节剂、金属螯合剂和抑菌剂可以加入其中的一种或多种。
本发明溴芬酸钠滴眼液PH值范围在6.0-10.0之间。
本发明溴芬酸钠滴眼液中抗氧剂的重量体积浓度范围优选0.05-1mg/ml,其中最佳值为0.1mg/ml。
本发明溴芬酸钠滴眼液中粘度调节剂的重量体积浓度范围优选10-30mg/ml,其中最佳值为20mg/ml。
本发明溴芬酸钠滴眼液中抑菌剂的重量体积浓度范围优选0.05-1mg/ml,其中最佳值为0.1mg/ml。
本发明溴芬酸钠滴眼液中金属螯合剂的重量体积浓度范围优选0.05-1mg/ml,其中最佳值为0.1mg/ml。
本发明溴芬酸钠滴眼液中活性成分溴芬酸钠的体积重量浓度范围优选0.1-10mg/ml。
本发明溴芬酸钠滴眼液,其药剂学上所述的药品规格为含活性组份溴芬酸钠1-100mg。优选含活性组份溴芬酸钠2.5mg,5mg,10mg或20mg。
本发明溴芬酸钠滴眼液按下述工艺制备而成。
(1)取总配料体积量80%的注射用水,加入金属螯合剂,加热搅拌使全溶,煮沸10-15分钟,冷至50℃以下,得溶液①
(2)向溶液①中分别加入粘度调节剂、抗氧剂、溴芬酸钠和抑菌剂,搅拌使全部溶解,加入适量的氯化钠调节溶液渗透压至290~300mosm/kg,得溶液②。
(3)向溶液②中加入PH值调节剂,调pH值至6~10,补加注射用水至全部配料体积量,用微孔滤膜过滤至澄明度符合国家药典规定,得溶液③。
(4)灌装:将溶液③灌装于常规工艺洗净的滴眼剂用容器中,封口。
(5)灭菌:取步骤(4)已封好口的容器,放在100℃流通蒸气条件下,灭菌15分钟,即得本发明溴芬酸钠滴眼液。
上述制备本发明溴芬酸钠滴眼液的方法中,步骤(3),加入PH调节剂后,调溶液PH值范围优选8.0~9.0,最佳值为8.5。
上述制备本发明溴芬酸钠滴眼液的方法中,步骤(4),可将溶液③装入玻璃瓶,塑料瓶,塑料袋,安瓿及药剂学上所述说的其它任何一种包装材料。
按照实施例1的方法和原辅料配比制备本发明溴芬酸钠滴眼液,命名为样品A。按照制备样品A同样方法和药物配比量,仅把步骤(5)中的灭菌过程去掉,留取做试验用,命名为样品B。按照本发明实施例1的操作步骤和原辅料配比,处方中不加金属螯合剂依地酸二钠,制备样品,名为样品C。按照实施例1的方法和配比,仅去掉活性成分溴芬酸钠,制备辅料溶液,命名为样品D。
本发明溴芬酸钠滴眼液具有安全性高、稳定性好、疗效高等优点,下述处方工艺试验和药理刺激激性试验的试验结果将说明本发明的优点。
一、处方工艺灭菌条件试验:
取上述制备的试验样品B,选择两种灭菌条件,检测样品PH值、外观和无菌状态,试验结果如下表1:
表1、处方工艺灭菌条件试验 | ||||
试验对象 | 灭菌条件 | pH值 | 外观性状 | 无菌 |
样品B | 灭菌前 | 8.56 | 黄色澄明液体 | —— |
100℃×15分钟 | 8.49 | 黄色澄明液体 | 合格 | |
100℃×30分钟 | 8.11 | 黄色澄明液体 | 合格 |
结果表明,两种灭菌条件均可以使产品达到无菌状态。试验样品B通过100℃流通蒸汽灭菌15分钟,灭菌前后pH值变化不大,灭菌30分钟时,PH值下降相对较大,说明本发明制备工艺中选用的灭菌步骤较好,灭菌条件为:流通蒸汽100℃灭菌15分钟。
二、处方工艺40℃加速试验
通过加入适量的金属螯合剂,可以提高本发明的稳定性。将样品A和样品C放置在40℃RH75%的恒温恒湿箱中,考察样品的PH值和外观,试验结果如下表2:
表2、处方工艺40℃加速试验 | ||||
样品A | 样品C | |||
时间 | PH值 | 外观 | PH值 | 外观 |
0天 | 8.36 | 黄色澄明液体 | 8.31 | 黄色澄明液体 |
1月 | 8.32 | 黄色澄明液体 | 8.28 | 黄色澄明液体 |
3月 | 8.28 | 黄色澄明液体 | 8.12 | 黄色微浊液体 |
40℃加速试验表明:没有加金属螯合剂的样品C在3个月时,PH值下降较快,溶液也开始变得混浊,质量稳定性不太好。而加入金属螯合剂后制备的本发明样品A,经过40℃加速试验3个月,PH值变化不大,外观依然合格。说明加入金属螯合剂后,可以提高本发明的质量稳定性。
三、药理刺激激性试验
供试药物:溴芬酸钠滴眼液,即为样品A。
空白药物:辅料溶液,即为样品D。
试剂:0.9%氯化钠注射液(生理盐水):山东临淄制药厂生产,批号:04071201
20%荧光素钠注射液,广西悟州市第三制药厂,批号:931207
仪器:裂隙灯显微镜:型号;YT-02仪器台,苏州医疗器械厂。
动物白色家兔,新西兰品系,体重2.0~2.8kg,雌雄兼用。由山东鲁抗医药股份有限公司动物中心提供,合格证号:SCXK鲁20030006号。
多次给药眼刺激试验,试验方法:
选取3只白兔进行试验,兔左眼结膜囊内给样品A,右眼给等量样品D,每日2次,每次间隔4小时,每次给药量2滴(约0.1ml),于给药后使眼被动闭合10秒种,连续给药4周。试验开始后每天观察、记录兔眼反应情况,于末次给药后1、2、4、24、、72小时对动物眼部进行肉眼观察及裂隙灯检查,刺激性评定方法见表3“眼刺激反应评分标准”和表4、“眼刺激性评价标准”,试验结果见表5。
表3、眼刺激反应评分标准 | 分值 | |
角膜 | 无混浊散在或弥漫性混浊,虹膜清晰可见半透明区易分辨,虹膜模糊不清出现灰白色半透明区,虹膜细节不清,瞳孔大小勉强可见角膜不透明,虹膜无法辨认 | 01234 |
虹膜 | 正常皱摺明显加深,充血、肿胀、角膜周围轻度充血,瞳孔对光仍有反应出血/肉眼可见坏死/对光无反应(或其中一种) | 012 |
结膜充血(指睑结膜和球结膜) | 血管正常血管充血呈鲜红色血管充血呈深红色,血管不易分辨弥漫性充血呈紫红色 | 0123 |
结膜水肿(指睑结膜和球结膜) | 无水肿轻微水肿(含眼睑)明显水肿半部分眼睑外翻水肿至眼睑近半闭合水肿至眼睑超过半闭合 | 01234 |
分泌物 | 无分泌物少量分泌物分泌物使眼睑和睫毛潮湿或黏着分泌物使整个眼区潮湿或黏着 | 0123 |
最大总积分 | 16 |
表2、眼刺激性评价标准 | |
分值 | 评价 |
0-34-89-1213-16 | 无刺激性轻度刺激性中度刺激性强度刺激性 |
表5、本发明溴芬酸钠滴眼液多次给药对兔眼刺激结果 | ||||||||||
观察时间(h) | 角膜混浊 | 虹膜 | 结膜充血 | 结膜水肿 | 结膜分泌物 | |||||
样品A | 样品D | 样品A | 样品D | 样品A | 样品D | 样品A | 样品D | 样品A | 样品D | |
124244872 | 000000 | 000000 | 000000 | 000000 | 000000 | 000000 | 000000 | 000000 | 000000 | 000000 |
总积分 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
最后分值 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
上述药理刺激激性试验结果表明,本发明溴芬酸钠滴眼液对兔眼组织无明显刺激性,说明本发明具有安全性好的优点。
4.具体实施方式 为了更好地了解和实施本发明,将本发明具体实施例表述一下,但本发明绝不仅限于实施例
实施例1
(1)取注射用水4000ml,加入0.5g依地酸二钠,加热搅拌使全溶,煮沸10分钟,冷至50℃以下,得溶液①
(2)向溶液①中分别加入100g聚维酮K30,无水亚硫酸钠0.5g,溴芬酸钠5g和新洁尔灭0.5g,搅拌使溶解,加入适量的氯化钠调节溶液渗透压至290~300mosm/kg,得溶液②。
(3)向溶液②中加入适量的硼酸和硼砂,调溶液pH值至8.5,补加注射用水至5000ml,用微孔滤膜过滤至澄明度符合国家药典规定,得溶液③。
(4)灌装:将溶液③灌装于常规工艺洗净的滴眼剂用容器中,封口。
(5)灭菌:取步骤(4)已封好口的容器,放在100℃流通蒸气条件下,灭菌15分钟,即得。
实施例2
(1)取注射用水4000ml,加入0.25g依地酸二钠,加热搅拌使全溶,煮沸10分钟,冷至50℃以下,得溶液①
(2)向溶液①中分别加入50g聚维酮K30,无水亚硫酸钠0.25g,溴芬酸钠0.5g和新洁尔灭0.25g,搅拌使溶解,加入适量的氯化钠调节溶液渗透压至290~300mosm/kg,得溶液②。
(3)向溶液②中加入适量的硼酸和硼砂,调溶液pH值至9.0,补加注射用水至5000ml,用微孔滤膜过滤至澄明度符合国家药典规定,得溶液③。
(4)灌装:将溶液③灌装于常规工艺洗净的滴眼剂用容器中,封口。
(5)灭菌:取步骤(4)已封好口的容器,放在100℃流通蒸气条件下,灭菌15分钟,即得。
实施例3
(1)取注射用水4000ml,加热煮沸10分钟,冷至50℃以下,得溶液①
(2)向溶液①中分别加入150g聚维酮K30,无水亚硫酸钠5g,溴芬酸钠50g和新洁尔灭5g,搅拌使溶解,加入适量的氯化钠调节溶液渗透压至290~300mosm/kg,得溶液②。
(3)向溶液②中加入适量的硼酸和硼砂,调溶液pH值至10,补加注射用水至5000ml,用微孔滤膜过滤至澄明度符合国家药典规定,得溶液③。
(4)灌装:将溶液③灌装于常规工艺洗净的滴眼剂用容器中,封口。
(5)灭菌:取步骤(4)已封好口的容器,放在100℃流通蒸气条件下,灭菌15分钟,即得。
实施例4
(1)取注射用水4000ml,加入5g依地酸二钠,加热搅拌使全溶,煮沸10分钟,冷至50℃以下,得溶液①
(2)向溶液①中分别加入无水亚硫酸钠5g,溴芬酸钠25g和新洁尔灭0.5g,搅拌使溶解,加入适量的氯化钠调节溶液渗透压至290~300mosm/kg,得溶液②。
(3)向溶液②中加入适量的硼酸和硼砂,调溶液pH值至6,补加注射用水至5000ml,用微孔滤膜过滤至澄明度符合国家药典规定,得溶液③。
(4)灌装:将溶液③灌装于常规工艺洗净的滴眼剂用容器中,封口。
(5)灭菌:取步骤(4)已封好口的容器,放在100℃流通蒸气条件下,灭菌15分钟,即得。
实施例5
(1)取注射用水4000ml,加入0.5g EDTA,加热搅拌使全溶,煮沸10分钟,冷至50℃以下,得溶液①
(2)向溶液①中分别加入100g聚维酮K30,无水亚硫酸钠0.5g,溴芬酸钠5g和新洁尔灭0.5g,搅拌使溶解,加入适量的氯化钠调节溶液渗透压至290~300mosm/kg,得溶液②。
(3)向溶液②中加入适量的硼酸和硼砂,调溶液pH值至8.0,补加注射用水至5000ml,用微孔滤膜过滤至澄明度符合国家药典规定,得溶液③。
(4)灌装:将溶液③灌装于常规工艺洗净的滴眼剂用容器中,封口。
(5)灭菌:取步骤(4)已封好口的容器,放在100℃流通蒸气条件下,灭菌15分钟,即得。
Claims (17)
1.一种溴芬酸钠滴眼液,其中含有溴芬酸钠、氯化钠和注射用水。
2.根据权利要求1所述的溴芬酸钠滴眼液,其中溴芬酸钠体积重量浓度范围是0.1-10mg/ml。
3.根据权利要求2所述的溴芬酸钠滴眼液,其中含有抗氧剂。
4.根据权利要求3所述的溴芬酸钠滴眼液,其中抗氧剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和焦亚硫酸钠。
5.根据权利要求2所述的溴芬酸钠滴眼液,其中含有粘度调节剂。
6.根据权利要求5所述的溴芬酸钠滴眼液,其中粘度调剂选自聚维酮K30、甲基纤维素、聚乙烯醇、卡波姆或玻璃酸钠。
7.根据权利要求2所述的溴芬酸钠滴眼液,其中含有金属螯合剂。
8.根据权利要求7所述的溴芬酸钠滴眼液,其中金属螯合剂选自依地酸钙钠、依地酸二钠、EDTA、DTPA、EGTA、HEDTA、NTA、三乙醇胺、8-羟基喹啉、柠檬酸、酒石酸、磷酸、葡糖二酸、硫代二丙酸、醋铜二羧酸、苯丙氨酸、色氨酸、甘油、山梨醇及其可药用盐。
9.根据权利要求2所述的溴芬酸钠滴眼液,其中含有抑菌剂。
10.根据权利要求9所述的溴芬酸钠滴眼液,其中抑菌剂是新洁尔灭。
11.根据权利要求2所述的溴芬酸钠滴眼液,其中含有PH调整剂。
12.根据权利要求11所述的溴芬酸钠滴眼液,其中PH调整剂选自盐酸、氢氧化钠和缓冲液。
13.根据权利要求12所述的溴芬酸钠滴眼液,其中缓冲液是选自硼砂-硼酸缓冲液、磷酸盐缓冲液。
14.根据权利要求1-13所述的溴芬酸钠滴眼液,其PH值范围在6-10之间。
15.根据权利要求14所述的溴芬酸钠滴眼液,其药剂学上所述的药品规格为含活性组份溴芬酸钠1-100mg。
16.一种溴芬酸钠滴眼液的制备方法,包括下列步骤:
(1)取总配料体积量80%的注射用水,加入金属螯合剂,加热搅拌使全溶,煮沸10-15分钟,冷至50℃以下,得溶液①
(2)向溶液①中分别加入粘度调节剂、抗氧剂、溴芬酸钠和抑菌剂,搅拌使全部溶解,加入适量的氯化钠调节溶液渗透压至290~300mosm/kg,得溶液②。
(3)向溶液②中加入PH值调节剂,调pH值至6~10,补加注射用水至全部配料体积量,用微孔滤膜过滤至澄明度符合国家药典规定,得溶液③。
(4)灌装:将溶液③灌装于常规工艺洗净的滴眼剂用容器中,封口。
(5)灭菌:取步骤(4)已封好口的容器,放在100℃流通蒸气条件下,灭菌15分钟,即得。
17.根据权利要求16所述的溴芬酸钠滴眼液的制备方法,其步骤(3)为调节PH值到8.5。
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C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
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