CN110664737A - 一种溴芬酸钠滴眼液及其制备工艺 - Google Patents

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Abstract

一种溴芬酸钠滴眼液及其制备工艺，涉及一种滴眼液，包含重量百分比为0.001～0.15％抑菌剂尼泊金甲酯；重量百分比为0.01～0.6％抗氧剂无水亚硫酸钠；重量百分比为0.05～0.1％的络合剂依地酸二钠、重量百分比为0.01～0.3％增稠剂聚维酮；重量百分比为0.05～0.5％溴芬酸钠；0.1～0.15％pH调节剂氢氧化钠以及注射用水；在制备溴芬酸钠滴眼液时，本发明采用颠覆翻转式搅拌装置，实现药液搅拌过程中的瓶体倒置及翻转，使得瓶体内药液充分、完全的对流及混合，将原药料彻底性溶解和均匀混合，避免药物沉底，使溴芬酸钠滴眼液原药料中各成分含量均匀，实现全水溶、无杂质灌装。通过分批添加原料，能实现药物之间相互作用，药效更好，保证溴芬酸钠滴眼液质量以及药物疗效。

Description

一种溴芬酸钠滴眼液及其制备工艺
技术领域
本发明涉及一种滴眼液，尤其涉及一种溴芬酸钠滴眼液及其制备工艺。
背景技术
溴芬酸钠水合物滴眼液，适应症为外眼部及前眼部的炎症性疾病的对症治疗疗法，临床广泛应用于眼结膜炎。眼结膜炎是一类比较棘手的眼科疾病，流行程度和危害性都很重，如果防治不得当就会造成疾病传播感染，威胁着他人的健康。轻者结膜充血，结膜囊有少量脓性或水样分泌物，有瘙痒不适合异物感；重者可见结膜充血，或者结膜下出血，眼睑浮肿，大量脓性或水样分泌物，甚至角膜上皮剥脱，灼热疼痛，视力下降等症状。严重影响人们生活，还会造成传染，给患者以及身边的人带来困扰。
溴芬酸钠滴眼液对于结膜炎等眼部炎症有很好的治疗效果。但是，目前溴芬酸钠滴眼液在制备过程还存在不足。针对当前市场上的溴芬酸钠滴眼液制备工艺来说，主要的药剂制备工艺就是混合搅拌，混合搅拌结果的好坏直接影响制剂的外观及内在质量，并影响药物疗效。然而公布号为CN101322683B所公开的一种溴芬酸钠水合物眼用凝胶制剂以及公布号为CN10313899B所公开的一种含有溴芬酸钠的眼用药物组合物，在其说明书中公开的制备方法中均是简单的通过制药工艺中现有的搅拌技术使各药液混合，然而针对滴眼液类液体状药物来说，混合搅拌是制备药液的关键技术，搅拌是确保物料质量和提高物料效果的重要环节，混合搅拌的目的是使处方中各成分含量均匀，以保证用药剂量准确、安全有效，保证制剂产品中各成分的均匀分布，合理的混合操作是保证制剂质量的重要措施之一。
混合搅拌是制备药液的关键技术，搅拌是确保物料质量和提高物料效果的重要环节，混合搅拌的目的是使处方中各成分含量均匀，以保证用药剂量准确、安全有效，保证制剂产品中各成分的均匀分布，合理的混合操作是保证制剂质量的重要措施之一。搅拌归于药液的混合具有重要的意义，因此在药液制备过程中，搅拌装置得到广泛的应用。传统药物溶解搅拌过程中，常常会出现悬浊物，悬浊物是由于目前的搅拌装置无法底部搅拌造成的，悬浊物最终沉底，不仅使得最终溶解调配的药液浓度无法达到规定标准，而且还导致浪费，现有的搅拌装置都无法实现翻转搅拌，这也是导致悬浊物最终沉底的其中原因之一。目前还没有一种能够实现翻转搅拌的高效混合搅拌装置；此外，传统的在原药料溶解及搅拌前原药的投料过程中，多是将原药一股脑投放入搅拌容器内，药物添加没有顺序，会影响滴眼液的药效以及也会造成原料沉积；即使分批量加入，不按照一定的添加顺序，原药则不能完全融合，不能达到良好药效的同时，原药也由于重力作用直接沉底，极易造成原药料堆积，而原药料一旦堆积，很难再充分搅拌开来，不仅导致浪费还使得搅拌效率低下，搅拌不均匀会导致各药液功效无法充分混合，药液中残留杂质，影响药物发挥疗效，原料需要按照一定的添加顺序才能使原料相互作用，达到最好的药效。除此之外，滴眼液施用在人体的敏感器官—眼部，怕刺激，混合搅拌不均匀还会导致眼部副作用的发生。
现有的搅拌装置在搅拌过程中，容易产生药品的沉积，药品堆积后很难再充分搅拌，导致搅拌效率低下，搅拌不均匀会导致各药液功效无法充分混合，药液中残留杂质，影响药物发挥疗效。除此之外，滴眼液施用在人体的敏感器官—眼部，怕刺激，混合搅拌不均匀还会导致眼部副作用的发生。目前的药物搅拌的过程中的搅拌装置，还存在很多问题，如下：
1、在药液生产中，药物的搅拌过程中，搅拌装置普遍存搅拌容易产生沉淀或者搅拌有死角的特点，不能实现搅拌桶的360°翻转搅拌，容易导致药液中药物分布不均匀，影响药效，药液搅拌后导出不便，搅拌翼搅拌状态单一，不能进行横纵交错的搅拌，因此，急需一种能将药液搅拌均匀，避免悬浊物沉底的搅拌装置，对于药液标准化生产具有极大的意义；
2、现有的药液搅拌过程中，大多是溶解与搅拌在同一搅拌桶内进行进行，边溶解边搅拌，药液溶解程度不够彻底，还会造成药粉等附着在搅拌桶的内壁上，给药品的混合搅拌带来很大的不便；
3、现有的搅拌装置，搅拌时大多不能密封搅拌，容易造成药液的外溢情况，造成药液的浪费；
4、现有的搅拌装置搅拌后药液的导出非常不便，需要人工将搅拌装置拿起，倒液容易造成药液的喷溅和撒漏，造成药液损失的情况，并且人工拿起搅拌装置倒药液时，如长时间保持一个动作；
5、现有的搅拌装置密封性不好，无法实现整个搅拌装置的360°翻转，搅拌时造成悬浊物最终沉底，导致药液中药物混合不均匀，药液浓度不一致，不能达到规定标准，使用过程中，容易对人体造成损伤；
6、现有的搅拌装置大多不能进行加热，不能实现搅拌和加热的自动一体化，加热后再搅拌，过程中造成热量的流失，温度变化大的情况发生，不利于搅拌的进行，增加搅拌的工序；
7、现有的能加热的搅拌装置，大多不能保持恒温状态，不能使药液始终保持最佳的混合溶解的温度，不便于搅拌的进行，温度过高，药液的pH变化过大，还可能导致药液中的某些成分的失效；
8、现有的搅拌装置的搅拌棒大多是单独的搅拌片，为加速搅拌只能加大搅拌棒的转速，不能实现横纵交错的全方位搅拌，药液的搅拌中还是普遍存在原料沉积，搅拌不均匀，并不能解决药品悬浊物沉底的情况；
9、现有的搅拌装置功能单一，在搅拌的过程中药物附着在搅拌装置内壁，粉末状的药物粘贴在内壁上结块不便于溶解，造成药液的浓度降低，影响药液药效；
10、现有的搅拌装置在搅拌时不能实现固定，搅拌装置发生倾斜时，会造成药液的外溅，会造成药液内有效成分的流失，降低药效，不利于搅拌的进行，还会容易造成药液污染；
11、现有的搅拌装置在搅拌过程中需要添加水，调节药液浓稠度时，加水非常不便，加水量也不好掌控，很容易出现加水过多导致药液剂量不准确的情况，不便于药液的制备；
12、现有的搅拌装置在药液搅拌完成后，药液提取的过程中，大多是人为的将搅拌装置拿起，倒入容器内，对于分批量的提取药液，非常不便，而且搅拌装置倒入容器的过程中，对接也存在问题，很容易造成药液的撒漏，造成损失；
13、现有的药液接收的容器都不能固定放置，大多是人工拿取，容器容易发生倾斜，造成药液剂量的不准确。
综上，现在急缺一种能解决上述问题的搅拌装置，研究一种能解决上述问题的搅拌装置，便于药液的搅拌和提取，对于药液浓度达到规定标准提供极大的帮助，对于药液的生产加工具有一定的经济价值。
发明内容
为了克服背景技术中的不足，本发明公开了一种溴芬酸钠滴眼液及其制备工艺，在制备溴芬酸钠滴眼液时，本发明采用颠覆翻转式搅拌装置，实现药液搅拌过程中的瓶体倒置及翻转，使得瓶体内药液充分、完全的对流及混合，将原药料彻底性溶解和均匀混合，避免药物沉底，使溴芬酸钠滴眼液原药料中各成分含量均匀，实现全水溶、无杂质灌装。通过分批添加原料，能实现药物之间相互作用，药效更好，保证溴芬酸钠滴眼液质量以及药物疗效。
实现本发明的技术方案如下：
一种溴芬酸钠滴眼液，按重量百分比计，包含重量百分比为0.001～0.15％抑菌剂尼泊金甲酯；重量百分比为0.01～0.6％抗氧剂无水亚硫酸钠；重量百分比为0.05～0.1％的络合剂依地酸二钠、重量百分比为0.01～ 0.3％增稠剂聚维酮；重量百分比为0.05～0.5％溴芬酸钠；0.1～0.15％pH调节剂氢氧化钠以及注射用水。
所述的一种溴芬酸钠滴眼液，按重量百分比计，所述溴芬酸钠为0.2％、抑菌剂尼泊金甲酯为0.1％、抗氧剂无水亚硫酸钠为0.2％、增稠剂聚维酮为0.06％，余量为注射水。
所述的一种溴芬酸钠滴眼液，pH调节剂氢氧化钠调节pH为7.5。
所述的溴芬酸钠滴眼液的制备工艺，其特征是：包含如下步骤：
步骤一：将重量百分比为0.06％增稠剂聚维酮加入搅拌装置中，加入适量注射用水，启动搅拌装置并加热至水温达到40℃～50℃，搅拌2～3min；
步骤二：再向搅拌装置中加入0.06%的依地酸二钠、0.2％抗氧剂：无水亚硫酸钠、0.1％抑菌剂：尼泊金甲酯、0.2％溴芬酸钠，启动搅拌装置并加热至沸，煮沸30min后，冷至30～40℃；
步骤三：用pH调节剂将溶液pH调至7.5，循环搅拌15～20min；
步骤四：取样测含量、pH合格后，分别灌封于常规工艺洗净的5ml滴眼剂用塑料瓶中，灭菌温度100℃灭菌时间15min，灯检合格后包装，检验。
所述的溴芬酸钠滴眼液的制备工艺，所述的搅拌装置包括瓶体和支撑架，所述的瓶体由大小相同的锥型瓶A和锥型瓶B组成，所述的锥型瓶A和锥型瓶B相互倒置并通过连接柱连接，在所述的连接柱内设有球型截止阀，在所述的连接柱的两侧分别连接有横杆和转杆，在所述的横杆的外端连接有伸缩结构的夹具，在所述的转杆的外端连接有支撑架；在所述的锥型瓶A的外壁底部连接有向外端延伸并向下倾斜的入料管，在所述的入料管内插接有加料漏斗；在所述的锥型瓶B的外壁上部连接有倒置的“L型”出液管，在所述的出液管的管身上设有阀钮，在所述的锥型瓶A的上部和锥型瓶B的下部分别设有瓶口，在所述的锥型瓶A的瓶口上连接有机头盖A，在所述的锥型瓶B的瓶口上连接有机头盖B，在所述的机头盖A的下部以及机头盖B的上部分别设有制动装置，在所述的机头盖A下部的制动装置的下端连接有“N型”搅拌棒，在所述的机头盖B上部的制动装置上端连接有搅拌棒。
所述的搅拌装置，所述的支撑架由垫板和立板组成，在所述的立板的上部内嵌有贯通的止回转轴，所述的转杆的外端穿过止回转轴与Z型转柄连接。
所述的搅拌装置，在所述的加料漏斗的底部设有“>型”插管，在所述的>型插管上设有控制阀。
所述的搅拌装置，在每一瓶口的内部上边缘分别设有内螺纹，在所述的锥型瓶A的瓶口上螺纹连接有机头盖A，在所述的锥型瓶B的瓶口上螺纹连接有机头盖B。
所述的搅拌装置，在所述的机头盖A和机头盖B的盖面上分别设有启动键、电源外接螺旋线和提手。
所述的搅拌装置，在所述的N型搅拌棒上设有刷板，在所述的刷板上设有钢丝刷毛；在所述的搅拌棒的两侧分别设有数排纵向排列的搅拌翼B，在所述的搅拌翼B的上下端分别设有数排横向排列的凸起头，每排搅拌翼B上的凸起头随搅拌棒向上的延伸而数量逐渐减少；或者在所述的搅拌棒的两侧分别设有数排纵向排列的叶片状结构的搅拌翼A，每排搅拌翼A随搅拌棒向上的延伸而体积逐渐缩减。
本发明的有益效果是，本发明提供一种溴芬酸钠滴眼液及其制备工艺，制备工艺中使用的搅拌装置具有良好的密封性，能将药液进行翻转搅拌的同时，避免药液溢出，翻转搅拌与转动搅拌相结合大大降低悬浊物，缩短搅拌时间，实现均匀溶解，不仅可以提高搅拌的速度，还能提高搅拌的效率，且搅拌时水流速度缓和，避免堆积，实现全水溶，可实现对原药料和水的混合物进行充分搅拌，制得的溴芬酸钠滴眼液混合均匀，避免混合不均给眼部副作用的发生。
本发明所述溴芬酸钠滴眼液在制备的过程中，通过控制搅拌过程中添加原料的顺序以及混合搅拌时间和温度，使制得的溴芬酸钠滴眼液各个原料之间下相互融合的更好，滴眼液的药效更显著。
制备过程中先溶解增稠剂的可预防沉淀，添加增稠剂后能调节流变性，使溶液增稠，防止原料沉淀，赋予良好的物理机械稳定性，控制药液不流挂、不滴趟，能够改进和调节粘度，可防沉淀；在搅拌过程中先加增稠剂可使后添的原料在搅拌的过程中，不黏附于搅拌装置上，避免原料黏附搅拌装置降低滴眼液的药效，同时增稠剂还能减少搅拌装置的工作量；选择以生物体内普遍存在的聚维酮为增稠剂，利用其水溶液具有良好的生物相容性、高黏度弹性，使滴眼液具有高黏度弹性延长药液眼部滞留时间的同时，改善容易产生聚合物杂质的问题。
聚维酮为白色粉末状，是合成水溶性高分子化合物，具有水溶性高分子化合物的一般性质，胶体保护作用、成膜性、粘结性、吸湿性、增溶或凝聚作用，优异的溶解性能及生理相容性。既溶于水，又溶于大部分有机溶剂、毒性很低、生理相溶性好。聚维酮有优良的生理惰性，不参与人体新陈代谢，又具有优良的生物相容性，对皮肤、粘膜、眼等不形成任何刺激。
尼泊金甲酯能防止、抑制病原微生物生长和繁殖，尼泊金甲酯毒性低，使用方便。本发明通过合理添加抑菌剂，使滴眼液具有安全性和稳定性。抑菌剂在原药之前添加，可增加反应时间，使防止和抑制细菌增生的效果更好。
抗氧剂能极大地增加滴眼液的实用性和使用寿命，无水亚硫酸钠作为无菌制剂，具有很高的安全性和稳定性。
通过上述对原料的搅拌添加顺序，可使溴芬酸钠滴眼液原药料中多种物料相互分散而达到一定均匀程度，使滴眼液中中各成分含量均匀，相互作用，以保证用药剂量准确、安全有效，保证制剂产品中各成分的均匀分布，保证药物制剂的质量，实现全水溶、无杂质灌装，为溴芬酸钠滴眼液制备工艺提供了有力支持。
本发明在制备溴芬酸钠滴眼液时所采用的一种颠覆翻转式搅拌装置，实现药液搅拌过程中的上下容腔倒置及翻转，使得瓶体内药液充分、完全的对流及混合，使得原药料彻底性溶解。
通过设置两个大小相同并对称连接的透明的锥型瓶，锥形瓶A为加药瓶，在药品加入时，锥形瓶A内可通过与其相配应的机头盖A下部连接的不锈钢材质的N型搅拌棒可实现药品的初步溶解；锥形B为搅拌瓶，药品在锥形瓶B中通过与其相配应的机头盖B上部设置的不锈钢材质的搅拌棒实现药液的混合搅拌；设置两个锥形瓶可形成一个置换空间，使得药液的初步溶解与完全混合搅拌分开进行。
通过设置两个大小相同并对称连接的透明的锥型瓶，两锥形瓶之间小开口相互连接，形成沙漏状，能在搅拌装置内部实现药液的转换，两锥形瓶相连接的形式可预防药液的外溅；两锥形瓶横截面积由上到下逐渐较小，压强逐渐增大，从而增大药液流动时的流速，便于形成对流；另外，小开口连接还能减小闭合开口所用的截止阀的大小，小截止阀更容易控制，节省空间。
通过在两个锥型瓶之间设置连接柱并在连接柱内设置了球型截止阀，在锥形瓶A进行药品初步溶解与搅拌时，球型截止阀关闭，能避免药液从锥形瓶A锥形瓶流入锥形瓶B中；球型截止阀打开，能实现药液从一锥形瓶移到另一锥形瓶，同时球型截止阀还能避免药液中的悬浊物堆积，能将药液完全转移。
通过在连接柱的两侧分别设置横杆和带有L型摇把的转杆以及支撑架，能将两锥形瓶支撑起来，便于锥形瓶的翻转，使得摇动L型摇把时转杆能带动两锥形瓶实现180度上下颠倒的倒置，避免传统避免传统的搅拌装置不能实现整体翻转的情况。
通过设置转杆与倒置连接的两锥型瓶，实现瓶体内药液的倒流，避免了瓶体内药物悬浊物的沉积，更易于搅拌，宜于药品充分、完全混合，避免传统的搅拌装置不能实现整体翻转，容易导致悬浊物在底部沉积，造成制备的药液药品混合不均匀的情况。
通过在立板的上部内嵌贯通的止回转轴，可以避免Z型转柄自动的逆向回转，确定两锥形瓶倒置后的固定，使得两锥形瓶保持平稳，便于搅拌的进行。
通过在两锥型瓶的瓶口上分别设置螺纹连接的电动机头盖，可以起到锥形瓶的密封作用，防止药液的搅拌时外溢，防止锥形瓶旋转时，药液倒置时的外溢。
通过在机头盖A的下部以及机头盖B的上部设置转动加热装置，机头盖采用家用电豆浆机的机头原理设计而成，转动加热装置的内部安装有电脑板、变压器和搅拌电机，转动加热装置的外部有电热器、温度传感器、防溢电极以及防干烧电极，所用的材质均符合医用卫生标准，具有隐藏式的智能温控精确感温系统。温度传感器一是用于测量药液的温度，另外则是测量药液的水位高低，当药液的水位过低，不能与防干烧电极形成闭回电路时，转动加热装置就不能进行工作，保证液体加温的安全进行，避免意外的发生。
通过设置加温键和温度显示屏，可实现温度设定，连续按压即可调节温度值，观察温度显示屏即可确定温度值，当水温达到设定的温度时，加热器进入恒温状态，使药液制备过程中温度始终保持恒温状态，使药液一直处于最适宜搅拌的温度。温度过高，就会造成药液的pH值变化较大，尼泊金甲酯在pH4～8有效，当温度超过100℃时，尼泊金甲酯就会失效。
通过在电动机头盖A下部的带有加热功能的制动装置的下端连接有不锈钢材质的N型搅拌棒，机头盖B上部的制动装置上端连接有不锈钢材质的搅拌棒，可能实现搅拌和加热的自动一体化，避免传统搅拌时，加热后再搅拌，过程中造成热量的流失，温度变化大、搅拌工序多的情况发生。
通过设置带有刷板的N型搅拌棒，N型搅拌棒设有不锈钢材质的刷板，在刷板上设有钢丝刷毛，N型搅拌棒通过刮板上的钢丝刷毛能实现围绕锥型瓶内壁旋转刷洗，避免药物附着在锥形瓶内壁造成药液的浓度降低，影响药液药效的情况发生，同时也避免粉末状的药物粘贴在内壁上结块不便于溶解的的情况发生。
通过在搅拌棒的两侧分别设置数排纵向排列的叶片状结构的搅拌翼，每排搅拌翼随搅拌棒向上的延伸而体积逐渐缩减，搅拌棒整体都设置多个搅拌翼，多个搅拌翼使锥形瓶B内部的药液产生全方位的快速转动，有利于搅拌速度的加快，使得搅拌更均匀，带动药物细微颗粒的充分加速溶解，避免传统的搅拌装置，搅拌棒只有端部设置搅拌翼，只能实现底部的搅拌的情况。
与机头盖B上的搅拌棒两侧的数排叶片状结构的搅拌翼A可以替换成搅拌翼B，在搅拌棒的两侧分别设有数排纵向排列的搅拌翼B，在所述的搅拌翼B的上下端分别设有数排横向排列的凸起头，形成梳子式以及三维空间穿插式的结构，每排搅拌翼B上的凸起头随搅拌棒向上的延伸而数量逐渐减少，全新型搅拌翼B的结构能在搅拌中同时产生横、纵漩涡式搅拌，实现多涡流搅拌，使药液更加均匀的搅拌，加快药物的充分溶解。
通过在机头盖上表面分别设置电源外接螺旋线，螺旋线时根据弹簧可收缩的原理制成的，具有一定的拉伸性，便于搅拌装置旋转时，电线的拉伸和还原，避免传统的电线经多次旋转后，电线容易造成缠绕、断电的情况，阻碍搅拌的进行，增加搅拌工序，浪费时间。
通过在上部的锥型瓶的外壁底部设置向下延伸倾斜的入料管，并设置了与入料管管颈长度相配的密封塞以及与入料管插接的加料漏斗，以及>型插管和控制阀。便于搅拌过程中水份及药料的添加，加料漏斗上有刻度标，当药液需要加水时，可根据需要加水的量添加，确保了加入水量的准确，避免了水量加入过多导致药液剂量不准确的情况发生。当不不要加水时，密封塞可实现入料管的封闭，避免药液流入入料管，发生药品沉积的情况。
通过在下部的锥型瓶的外壁上部设置L型的出液管，出液管的管口与夹具夹持的接液杯的杯口相对，实现出液管和接液杯的对接，便于充分搅拌溶解后的药液的导出，便于药液通过出液管缓慢流出，预防药液的喷溅和撒漏造成的药液浪费的情况发生。
通过在L型的出液管设置阀钮，可控制出液管是否出液，可实现提取药液时的分批量提取。接液杯和L型的出液管相互作用实现装置的自动接药液，避免人工接取时的不便。
通过设置伸缩结构的夹具并与带有容量标的接液杯相适配，便于接液杯的平稳放入以及放入后的固定，可实现接液杯和出液管的一体化设置，便于药液的接取，避免传统的接液时，需要人工将搅拌装置拿起，倒液容易造成药液的喷溅和撒漏，造成药液损失的情况，并且人工拿起搅拌装置倒药液时，如长时间保持一个动作，会造成人体的疲劳。接液杯外表面的容量标更加易于接取准确的药液剂量，避免接液杯的固定避免接液杯倾斜取液时，造成药液剂量的不准确。
通过设置清理刷，可对搅拌装置进行进行清洗，方便搅拌装置的下次使用。
本发明公开了一种溴芬酸钠滴眼液及其制备工艺，在制备溴芬酸钠滴眼液时，本发明采用颠覆翻转式搅拌装置，实现药液搅拌过程中的瓶体倒置及翻转，使得瓶体内药液充分、完全的对流及混合，将原药料彻底性溶解和均匀混合，避免药物沉底，使溴芬酸钠滴眼液原药料中各成分含量均匀，实现全水溶、无杂质灌装。通过分批添加原料，能实现药物之间相互作用，药效更好，保证溴芬酸钠滴眼液质量以及药物疗效。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明进一步说明。
图1是100℃灭菌温度下灭菌时间对滴眼液灭菌情况影响图；
图2是pH值随灭菌时间变化图；
图3是灭菌时间为15min时灭菌温度对滴眼液灭菌情况影响图；
图4是pH值随灭菌温度变化图；
图5是搅拌装置的整体结构示意图。
图6是搅拌装置的使用状态结构示意图。
图7是搅拌装置的瓶体结构示意图。
图8是搅拌装置的机头盖A搅拌棒结构示意图。
图9是搅拌装置的机头盖B搅拌棒例一结构示意图。
图10是搅拌装置的机头盖B搅拌棒例二结构示意图。
图11是搅拌装置的机头盖B搅拌棒例三结构示意图。
图中: 1.机头盖A；2.锥型瓶A；3.制动装置；4.N型搅拌棒；5.刷板；6.夹具；7.横杆；8.出液管；9.锥型瓶B；10.垫板；11.球型截止阀；12.入料管；13.密封塞；14.止回转轴；15.Z型转柄；16.转杆；17.立板；18.搅拌棒；19.搅拌翼A；20.启动键；21.提手；22.阀钮；23.接液杯；24.容量标；25.弹簧伸缩穿插杆；26.电源外接螺旋线；27.加料漏斗；28.水量标；29.控制阀；30.>型插管；31.挂钩；32.入料管清理刷；32.瓶口；33.内螺纹；34.连接柱；35.旋转柄；36.缩颈；37.搅拌翼B；38.凸起头；39.机头盖B。
具体实施方式
现在结合附图对本发明作进一步详细的说明。这些附图均为简化的示意图，仅以示意方式说明本发明的基本结构，因此其仅显示与本发明有关的构成。
一种溴芬酸钠滴眼液，各重量百分比配比组成见表1：
表1溴芬酸钠滴眼液实施例1-4
所述的溴芬酸钠滴眼液的制备工艺，包含如下步骤：
步骤一：将重量百分比为0.06％增稠剂聚维酮加入搅拌装置中，加入适量注射用水，启动搅拌装置并加热至水温达到40℃～50℃，搅拌2～3min；
步骤二：再向搅拌装置中加入0.06%的依地酸二钠、0.2％抗氧剂：无水亚硫酸钠、0.1％抑菌剂：尼泊金甲酯、0.2％溴芬酸钠，启动搅拌装置并加热至沸，煮沸30min后，冷至30～40℃；
步骤三：用pH调节剂将溶液pH调至7.5，循环搅拌15～20min；
步骤四：取样测含量、pH合格后，分别灌封于常规工艺洗净的5ml滴眼剂用塑料瓶中，灭菌温度100℃灭菌时间15min，灯检合格后包装，检验。
本发明为制得安全性高，稳定性好、疗效高的溴芬酸钠滴眼液，对灭菌的工艺方法进行单因素实验。
取实施例1制得的溴芬酸钠滴眼液，保证灭菌温度为100℃，分别设置灭菌时间分别为5min、10min、15min、20min、25min，分别观察灭菌情况和滴眼液pH变化，如图1、图2所示。图1是在灭菌温度为100℃时，灭菌时间对滴眼液灭菌情况的影响，由图1可知，随着灭菌时间的增加，灭菌效果显著增加，从灭菌时间15min时，滴眼液为无菌情况，滴眼液含菌量为0；图2是pH值随灭菌时间变化的变化情况，灭菌前pH值为7.5，由图2可知，当灭菌时间超过15min时，pH值变化较大，尼泊金甲酯在pH4～8有效，不在区间里，抗菌活性就会降低，甚至失败。随着pH的变化，pH大于8后尼泊金甲酯容易水解从而将死抑菌剂的活性和稳定性。为保证灭菌前后pH值变化不大，综合考虑，灭菌时间为15min。
取实施例1制得的溴芬酸钠滴眼液，灭菌时间为15min，分别设置灭菌温度为80℃、90℃、100℃、110℃、120℃，分别观察灭菌情况和滴眼液pH变化，如图3、图4所示。图3是灭菌时间为15min时，灭菌温度对滴眼液灭菌情况的影响，由图3可知随着灭菌温度的升高，灭菌效果显著增加，从灭菌温度100℃开始，滴眼液为无菌情况，滴眼液含菌量为0；图4是pH值随灭菌温度变化的变化情况，灭菌前pH值为7.5，由图4可知，当灭菌温度超过100℃后，pH值变化较大，尼泊金甲酯在pH4～8有效，不在区间里，抗菌活性就会降低，甚至失败。随着pH的变化，pH大于8后尼泊金甲酯容易水解从而将死抑菌剂的活性和稳定性。为保证灭菌前后pH值变化不大，综合考虑，灭菌温度为100℃。
上述实验结果表明，灭菌最佳条件为灭菌温度100℃、灭菌时间15min。
在制备溴芬酸钠滴眼液时，本发明采用一种颠覆翻转式搅拌装置，实现药液搅拌过程中的瓶体倒置及翻转，使得瓶体内药液充分、完全的对流及混合，将原药料彻底性溶解和均匀混合，结合附图5--11所给出的结构，一种搅拌装置，包括瓶体和支撑架，所述的瓶体由大小相同的锥型瓶A2和锥型瓶B9组成，所述的锥型瓶A2和锥型瓶B9相互倒置并通过连接柱34连接，在所述的连接柱34内设有球型截止阀11，在所述的连接柱34的外壁设有与球型截止阀11相连接的旋转柄35，在所述的连接柱34的两侧分别连接有横杆7和转杆16，在所述的横杆7的外端连接有伸缩结构的夹具6，所述的夹具6与接液杯23相适配，在所述的接液杯23外壁面上设有容量标24，所述的夹具6由杯口压环和杯底垫板组成，所述的杯口压环与杯底垫板之间通过弹簧伸缩穿插杆25相连接，在所述的转杆16的外端连接有支撑架，所述的支撑架由垫板10和立板17组成，在所述的立板17的上部内嵌有贯通的止回转轴14，所述的转杆16的外端穿过止回转轴14与Z型转柄15连接，在所述的立板17的外壁面上设有挂钩31，所述的挂钩31挂接有入料管清理刷32；在所述的锥型瓶A2的外壁底部连接有向外端延伸并向下倾斜的入料管12，在所述的入料管12的管口上设有配套的密封塞13，在所述的入料管12内插接有加料漏斗27，在所述的加料漏斗27的外壁面上设有水量标28，在所述的加料漏斗27的底部设有>型插管30，在所述的>型插管30上设有控制阀29；在所述的锥型瓶B9的外壁上部连接有倒置的L型出液管8，所述的出液管8的管口与夹具6夹持的接液杯23的杯口相对，在所述的出液管8的管身上设有阀钮22，在所述的锥型瓶A2的上部和锥型瓶B9的下部分别设有大小相同的瓶口32，在每一瓶口32的内部上边缘分别设有内螺纹33，在所述的锥型瓶A2的瓶口32上螺纹连接有机头盖A1，在所述的锥型瓶B9的瓶口32上螺纹连接有机头盖B39，在所述的机头盖A1和机头盖B39的盖面上分别设有启动键20、电源外接螺旋线26和提手21，所述的启动键20包括启动电机转动键和启动加温键，在所述的机头盖A1的下部以及机头盖B39的上部分别设有制动装置3控制搅拌装置旋转，其中机头盖A1下部的制动装置3还具有加热功能，机头盖A1根据家用电豆浆机的机头原理设计而成，制动装置3的内部安装有电脑板、变压器和搅拌电机，制动装置3的外部有电热器、温度传感器、防溢电极以及防干烧电极，所用的材质均符合医用卫生标准，具有隐藏式的智能温控精确感温系统，在所述的机头盖A1下部的制动装置3的下端连接有不锈钢材质的N型搅拌棒4，在所述的N型搅拌棒4上设有不锈钢材质的刷板5，在所述的刷板5上设有钢丝刷毛，在所述的机头盖B39上部的制动装置3上端连接有不锈钢材质有搅拌棒18，在所述的搅拌棒18的两侧分别设有数排纵向排列的叶片状结构的搅拌翼A19，每排搅拌翼A19随搅拌棒18向上的延伸而体积逐渐缩减，在所述的机头盖A1下部边缘和机头盖B39上部边缘分别设有带外螺纹的缩颈36，每一缩颈36分别与每一瓶口32的内部上边缘的内螺纹33相适配。
所述的机头盖B39上的搅拌棒18两侧的数排叶片状结构的搅拌翼A19可以替换成搅拌翼B37，在所述的搅拌棒18的两侧分别设有数排纵向排列的搅拌翼B37，在所述的搅拌翼B37的上下端分别设有数排横向排列的凸起头38，形成梳子的结构，或者在所述的搅拌棒18的两侧分别设有数排纵向排列的搅拌翼B37，在所述的搅拌翼B37的上下、左右端分别设有数排横向排列的凸起头38，形成三维空间穿插式结构，这样的结构能在搅拌中同时产生横、纵漩涡式搅拌，实现多涡流搅拌，使药液更加均匀的搅拌，加快药物的充分溶解，每排搅拌翼B37上的凸起头38随搅拌棒18向上的延伸而数量逐渐减少。
使用本发明的一种搅拌装置制作溴芬酸钠滴眼液时，使用时，首先将机头盖A1旋拧下来，将待溶解的配方量的增稠剂聚维酮放入到锥型瓶A2内，拧紧机头盖A1，带有外螺纹的缩颈36与瓶口32内部上边缘的内螺纹33紧密的螺绞，避免了向锥型瓶A2内加水时，水从瓶口32流出，锥型瓶B9盖着的机头盖B39是同样的设计方案，不仅起到密封的作用，而且当瓶体转动时，避免了机头盖的掉落；然后顺时针摇动Z型转柄15，只需摇动半圈180度左右使锥型瓶A2和锥型瓶B9上下颠倒，此时锥型瓶A2的入料管12的管口朝上，设置止回转轴14可以避免Z型转柄15自动的逆向回转，止回转轴14内部设有紧固装置，就好比水龙头上的开关阀，外力转动到某一位置就停在某位置，不会自动的回转，拔掉入料管12上的密封塞13，将加料漏斗27插入到入料管12上，向加料漏斗27内加入适量注射用水，同时观察水量标28，达到标准水量时，停止加水，并打开控制阀29使定量的水流入到锥型瓶A2内，然后盖紧密封塞13密封，密封塞13的长度可以将入料管12的内壁完全添满，这样避免了水在入料管12内积存，按压锥型瓶A2上部机头盖A1上启动键20上的启动加温键，加热器开始工作，启动加温键具有温度设定功能，连续按压即可调节温度值，观察温度显示屏设定温度值为40℃～50℃，当水温达到设定的温度时，加热器进入恒温状态，按压启动键20上的启动电机转动键，N型搅拌棒4开始转动，N型搅拌棒4上的刷板5底部的钢丝刷毛围绕锥型瓶A2内壁旋转刷洗，避免了增稠剂聚维酮粘贴在内壁上结块不易溶解，搅拌2～3min；
再拔掉入料管12上的密封塞13，将加料漏斗27插入到入料管12上，向加料漏斗27内加入配方量的依地酸二钠、抗氧剂：无水亚硫酸钠、抑菌剂：尼泊金甲酯、溴芬酸钠，同时通过入料管12和加料漏斗27补加适量注射用水，按压锥型瓶A2上部机头盖A1上启动键20上的启动加温键，按压锥型瓶A2上部机头盖A1上启动键20上的启动电机转动键，N型搅拌棒4开始转动，N型搅拌棒4上的刷板5底部的钢丝刷毛围绕锥型瓶A2内壁旋转刷洗，避免了药料粘贴在内壁上结块不易溶解，启动加温键，加热器开始工作，观察温度显示屏设定温度值为100℃，加热至沸，煮沸30min后，设定温度值为30～40℃，冷却至30～40℃；
再拔掉入料管12上的密封塞13，将加料漏斗27插入到入料管12上，向加料漏斗27内加入配方量的pH调节剂将溶液pH调至7.5；
待药物在锥型瓶A2内初步溶解完成后，拧动旋转柄35，使球型截止阀11的阀口贯通，同时锥型瓶A2内的药液全部流入到锥型瓶B9内，将锥型瓶B9旋转倒置并将机头盖B39盖面连接的电源外接螺旋线26连接外部电源，然后启动加电机转动键，循环搅拌15～20min，搅拌棒18上设有多层叶状的搅拌翼A19还可以替换成多层梳子状的搅拌翼B37，这样的结构能在搅拌中同时产生横、纵漩涡式搅拌，实现多涡流搅拌，使药液更加均匀的搅拌，加快药物的充分溶解，待药物完全溶解好后，关掉电源，将接液杯23夹持在夹具6上，打开出液管8上的阀钮22，使药液流入到接液杯23内，观察接液杯23上的容量标24，达到提取液量时，关闭阀钮22，接液杯23提取药液时可以分批量提取，锥型瓶B9可以对药液进行储存；考虑到入料管12的位置，入料管12内会存有残留的药液，可以通过入料管清理刷32进行清洗。
循环搅拌过程中，可以根据实际情况不断摇动Z型转柄15，使锥型瓶A2和锥型瓶B9回复颠倒，如在溶解搅拌过程中发现药物粘稠，可以暂停N型搅拌棒4运行，摇动Z型转柄15，使锥型瓶A2和锥型瓶B9上下颠倒，电源外接螺旋线26具有一定的伸缩长度，不会造成拉扯导致电源切断的现象发生。
本发明的一种溴芬酸钠滴眼液及其制备工艺，在制备溴芬酸钠滴眼液时，本发明采用颠覆翻转式搅拌装置，实现药液搅拌过程中的瓶体倒置及翻转，使得瓶体内药液充分、完全的对流及混合，将原药料彻底性溶解和均匀混合，避免药物沉底，使溴芬酸钠滴眼液原药料中各成分含量均匀，实现全水溶、无杂质灌装。通过分批添加原料，能实现药物之间相互作用，药效更好，保证溴芬酸钠滴眼液质量以及药物疗效。
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。

Claims (10)

1.一种溴芬酸钠滴眼液，其特征是：按重量百分比计，包含重量百分比为0.001～0.15％抑菌剂尼泊金甲酯；重量百分比为0.01～0.6％抗氧剂无水亚硫酸钠；重量百分比为0.05～0.1％的络合剂依地酸二钠、重量百分比为0.01～ 0.3％增稠剂聚维酮；重量百分比为0.05～0.5％溴芬酸钠；0.1～0.15％pH调节剂氢氧化钠以及注射用水。
2.根据权利要求1所述的一种溴芬酸钠滴眼液，其特征是：按重量百分比计，所述溴芬酸钠为0.2％、抑菌剂尼泊金甲酯为0.1％、抗氧剂无水亚硫酸钠为0.2％、增稠剂聚维酮为0.06％，余量为注射水。
3.根据权利要求1所述的一种溴芬酸钠滴眼液，其特征是：pH调节剂氢氧化钠调节pH为7.5。
4.根据权利要求1所述的溴芬酸钠滴眼液的制备工艺，其特征是：包含如下步骤：
步骤一：将重量百分比为0.06％增稠剂聚维酮加入搅拌装置中，加入适量注射用水，启动搅拌装置并加热至水温达到40℃～50℃，搅拌2～3min；
步骤二：再向搅拌装置中加入0.06%的依地酸二钠、0.2％抗氧剂：无水亚硫酸钠、0.1％抑菌剂：尼泊金甲酯、0.2％溴芬酸钠，启动搅拌装置并加热至沸，煮沸30min后，冷至30～40℃；
步骤三：用pH调节剂将溶液pH调至7.5，循环搅拌15～20min；
步骤四：取样测含量、pH合格后，分别灌封于常规工艺洗净的5ml滴眼剂用塑料瓶中，灭菌温度100℃，灭菌时间15min，灯检合格后包装，检验。
5.根据权利要求4所述的溴芬酸钠滴眼液的制备工艺，其特征是：所述的搅拌装置包括瓶体和支撑架，所述的瓶体由大小相同的锥型瓶A（2）和锥型瓶B（9）组成，所述的锥型瓶A（2）和锥型瓶B（9）相互倒置并通过连接柱（34）连接，在所述的连接柱（34）内设有球型截止阀（11），在所述的连接柱（34）的两侧分别连接有横杆（7）和转杆（16），在所述的横杆（7）的外端连接有伸缩结构的夹具（6），在所述的转杆（16）的外端连接有支撑架；在所述的锥型瓶A（2）的外壁底部连接有向外端延伸并向下倾斜的入料管（12），在所述的入料管（12）内插接有加料漏斗（27）；在所述的锥型瓶B（9）的外壁上部连接有倒置的“L型”出液管（8），在所述的出液管（8）的管身上设有阀钮（22），在所述的锥型瓶A（2）的上部和锥型瓶B（9的下部分别设有瓶口（32），在所述的锥型瓶A（2）的瓶口（32）上连接有机头盖A（1），在所述的锥型瓶B（9）的瓶口（32）上连接有机头盖B（3），在所述的机头盖A（1）的下部以及机头盖B（39）的上部分别设有制动装置（3），在所述的机头盖A（1）下部的制动装置（3）的下端连接有“N型”搅拌棒（4），在所述的机头盖B（39）上部的制动装置（3）上端连接有搅拌棒（18）。
6.根据权利要求5所述的搅拌装置，其特征是：所述的支撑架由垫板（10）和立板（17）组成，在所述的立板（17）的上部内嵌有贯通的止回转轴（14），所述的转杆（16）的外端穿过止回转轴（14）与Z型转柄（15）连接。
7.根据权利要求5所述的搅拌装置，其特征是：在所述的加料漏斗（27）的底部设有“>型”插管（30），在所述的>型插管（30）上设有控制阀（29）。
8.根据权利要求5所述的搅拌装置，其特征是：在每一瓶口（32）的内部上边缘分别设有内螺纹（33），在所述的锥型瓶A（2）的瓶口（32）上螺纹连接有机头盖A（1），在所述的锥型瓶B（9）的瓶口（32）上螺纹连接有机头盖B（39）。
9.根据权利要求5所述的搅拌装置，其特征是：在所述的机头盖A（1）和机头盖B（39）的盖面上分别设有启动键（20）、电源外接螺旋线（26）和提手（21）。
10.根据权利要求5所述的搅拌装置，其特征是：在所述的N型搅拌棒（4）上设有刷板（5），在所述的刷板（5）上设有钢丝刷毛；在所述的搅拌棒（18）的两侧分别设有数排纵向排列的搅拌翼B（37），在所述的搅拌翼B（37）的上下端分别设有数排横向排列的凸起头（38），每排搅拌翼B（37）上的凸起头（38）随搅拌棒（18）向上的延伸而数量逐渐减少；或者在所述的搅拌棒（18）的两侧分别设有数排纵向排列的叶片状结构的搅拌翼A（9），每排搅拌翼A（19）随搅拌棒（18）向上的延伸而体积逐渐缩减。
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