CN103565734B - 一种苄达赖氨酸滴眼液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种苄达赖氨酸滴眼液及其制备方法，适应于预防和治疗白内障；本发明针对现有苄达赖氨酸滴眼液存在刺激性较大的不足，提供一种供多次使用的低刺激性的无菌稳定的苄达赖氨酸滴眼液及其制备方法；本发明通过大量的处方筛选和长期的稳定性研究及刺激性试验发现，滴眼液处方中增加赖氨酸，并使用苯扎氯铵/硼酸作为防腐系统，产品刺激性显著下降；增加稳定剂后，特别的优选聚山梨酯类作为稳定剂，产品质量稳定，患者使用安全。

Description

一种苄达赖氨酸滴眼液及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种苄达赖氨酸滴眼液及其制备方法，该滴眼液用于预防和治疗白内障。

白内障，尤其是老年性白内障(senile cataract)是最常见的眼病之一，是当今世界第一致盲原因。数十年的环境有害因素以及机体的老化等共同作用，使得70岁以上的老人80％患有不同程度的白内障。

苄达赖氨酸(bendazac lysine，BDZL)首先由Angelini制药集团于1983年在意大利上市。随后在20多个国家开展进一步研究。1990年Balfeeur和Clissold综述了各国的研究结果，肯定了BDZL的抗白内障作用。

苄达赖氨酸作为醛还原酶(aldehyde reductase，AR)抑制剂，不仅对糖性白内障有效，还对多种类型早期老年性白内障有预防和治疗作用。苄达赖氨酸主要作用是能保护晶状体和血清蛋白免受热力和紫外线、酸或碱作用所引起的变性。它清除自由基的能力弱，但可以保护晶体蛋白拮抗自由基损伤，也可使治疗组的GSH缓慢下降从而拮抗氧化作用，在临床上用它来治疗白内障患者，能明显改善视力，甚至可逆转混浊至透明。

已上市的苄达赖氨酸滴眼液最大的缺点是：刺激性大，包括灼烧感、眼睛变红在内的局部刺激性，使用后有疼痛和流泪现象，让患者难以忍受，并且眼泪会带走药物，影响疗效。

专利CN 100563628C描述了苄达赖氨酸滴眼液及及其制备方法，其所述处方中无降低刺激性物质，产品没有解决刺激性问题。且该专利中使用的抑菌剂为硫柳贡钠或尼泊金酯，专利所述尼泊金酯为羟苯烷基甲酯、羟苯烷基乙酯、羟苯烷基丙酯和羟苯烷基丁酯中的一种或几种。根据国内原研市售制剂莎普爱思说明书，滴眼液中防腐剂亦为硫柳汞钠。

硫柳汞作防腐剂时易与塑料瓶有反应，其稀溶液不耐热，在碱性时不稳定。

羟苯烷基酯类在水中的溶解度均很小，并对眼有一定刺激。对羟基苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯和丁酯在20℃时在水中溶解度分别为1:400、1:910、1:2500和1:5000。配制工艺稍有不慎，可能会导致在制剂中达不到最低抑菌浓度。

美国专利US005093348A提供了一种低刺激性的单剂量苄达赖氨酸滴眼液，其描述了“自由的赖氨酸”可降低包括苄达赖氨酸在内的苄达酸、5-羟苄达酸及其盐的刺激性。专利中描述了按0.1—3mol的“自由的赖氨酸”与1mol活性成分苄达酸、5-羟苄达酸及其盐的比例配比，可改善其眼部耐受性。该专利未能提供一种稳定的多剂量苄达赖氨酸滴眼液，其中关于稳定剂与特定防腐剂组合方面亦未提及，也没有其它文献在该方面进一步的研究。

由于白内障发展慢，治疗周期长，单剂量包装，大大增加了使用成本。为患者提供一种低刺激性的稳定的多剂量滴眼液，是我们急需解决的课题。

发明内容

本发明针对现有苄达赖氨酸滴眼液存在刺激性较大的不足，提供一种供多次使用的低刺激性的无菌稳定的苄达赖氨酸滴眼液及其制备方法。

我们依据专利US005093348A，在苄达赖氨酸滴眼液的配方中，加入了赖氨酸以降低其低刺激性，为了可以供多次使用，我们选择了苯扎氯铵作为防腐剂：苯扎氯铵为阳离子表面活性剂类广谱杀菌剂，能改变细菌胞浆膜通透性，使菌体胞浆物质外渗，阻碍其代谢而起杀灭作用。苯扎氯铵溶解度大，抑菌谱广，抑菌力强，在较广的pH范围内对大多数微生物均发挥抑菌效果，且理化性质稳定。

但是，样品在稳定性放置过程中出现白点，导致可见异物不合格。

我们偶尔发现：在上述样品中加入聚山梨酯类稳定剂后，可以很好解决样品在稳定性放置过程中出现白点的问题。其有益效果见试验1。

同时，本发明使用硼酸协助抑菌，苯扎氯铵/硼酸组成的防腐系统具良好的抑菌效能。与单独使用苯扎氯铵比较，有更好的抑菌效果。

我们发现：本发明实施例1制备的苄达赖氨酸滴眼液(使用苯扎氯铵/硼酸作为防腐剂)，与依据专利US005093348A提供的单剂量处方的基础上增加硫柳汞作为抑菌剂后的多剂量新处方相比，刺激性下降，刺激性改善的有益效果见试验2。

将本发明实施例1制备的苄达赖氨酸滴眼液，与市售参比制剂(莎普爱思，其配方中未加入赖氨酸)进行质量对比研究。按《化学药物稳定性研究技术指导原则》，进行高温和光照影响因素试验、加速试验、长期试验。证明本发明苄达赖氨酸滴眼液质量是稳定的，其有益效果见试验3。

将本发明实施例1制备的苄达赖氨酸滴眼液，与市售参比制剂(莎普爱思，其配方中未加入赖氨酸)进行对眼刺激性的对比研究，本发明苄达赖氨酸滴眼液对眼刺激性显著低于莎普爱思，其有益效果见试验4。

本发明一种苄达赖氨酸滴眼液，由活性成分苄达赖氨酸及辅料成，其特征在于：辅料中包含有赖氨酸或其可药用盐、苯扎氯铵和硼酸及稳定剂。

其中赖氨酸或其可药用盐指L-赖氨酸、盐酸赖氨酸、醋酸赖氨酸。赖氨酸或其可药用盐折合成赖氨酸的浓度为0.01％～0.8％w/v。

苯扎氯铵在溶液中浓度为0.001％～0.1％w/v，硼酸在溶液中浓度为0.01％～5％w/v。优选苯扎氯铵在溶液中浓度为0.015％w/v，硼酸在溶液中浓度为0.3％w/v。

稳定剂包含聚山梨酯-20、聚山梨酯-40、聚山梨酯-60、聚山梨酯-80中的一种或几种。

稳定剂在溶液中浓度为0.001％～1％w/v。

本发明滴眼液包含0.3％～0.8％w/v的苄达赖氨酸、0.1％～0.5％w/v的赖氨酸或其可药用盐、0.005％～0.1％w/v苯扎氯铵和0.1％～0.5％硼酸、0.005％～0.5％w/v稳定剂。

优选滴眼液包含0.5％w/v的苄达赖氨酸、0.2％w/v的赖氨酸或其可药用盐，0.015％w/v的苯扎氯铵和0.3％硼酸、0.05％w/v的聚山梨酯-80。

本发明所述辅料为赖氨酸或其可药用盐、苯扎氯铵和硼酸、稳定剂、螯合剂、增粘剂、渗透压调节剂、pH调节剂。

螯合剂包括依地酸二钠、枸橼酸、枸橼酸钠中的一种或几种。

本发明的滴眼液，可以具有增粘剂以延长滴眼液在眼表面、泪膜、眼的凹陷或其他部位的保留时间，从而进一步提高生物利用度。优选的增粘剂包括但不限于羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯醇，以及它们的任何组合物。

本发明的滴眼液为无菌水溶液剂，典型的配置旨在直接应用于人眼。正常泪液的pH在7.2～7.4，该滴眼液具有与眼相容的pH和张力，其典型的pH范围为6.0～8.0，特别需要的pH范围为6.8～7.8，并且更特别的是7.2～7.4。pH调节剂为NaOH/HCL。

渗透压调节剂包括但不限于氯化钠、氯化钾、甘露醇、山梨醇、丙二醇中的一种或多种的组合物，调节渗透压至约280～320mOsm/kg。

本发明还提供了一种苄达赖氨酸滴眼液制备方法，其步骤为：

(1)取处方量约80％的注射用水，加热至85～100℃，在搅拌下加入增粘剂，80～100℃搅拌30min；

(2)另取处方量的苄达赖氨酸、赖氨酸或其可药用盐、苯扎氯铵、硼酸、稳定剂、螯合剂、渗透压调节剂，加入到上述溶液中，搅拌溶解；

(3)上述溶液搅拌下冷却至室温；

(4)补加注射用水至全量；

(5)调节pH至7.2～7.4；

(6)中间体检测合格后通过0.22μm微孔滤膜过滤；

(7)无菌灌装于滴眼液瓶中，即得。

试验1：苄达赖氨酸滴眼液放置过程中可见异物研究

(1)试验样品

样品1：本发明实施例1制备的苄达赖氨酸滴眼液(批号：120901)。

样品2：实施例1样品去掉聚山梨酯-80制得的苄达赖氨酸滴眼液(批号：120902)。

(2)按《化学药物稳定性研究技术指导原则》，进行加速试验。供试品分别在40℃±2℃、RH20％±5％条件下进行6个月加速试验，在试验期间第0、1、2、3、6个月取样检测考察指标。

表1：加速试验检测结果

结论：加速试验检测结果表明，本发明实施例1制备的苄达赖氨酸滴眼液中去掉聚山梨酯-80，样品在稳定性加速过程中，可见异物不合格，加入聚山梨酯类稳定剂后，可见异物合格。

试验2：苄达赖氨酸滴眼液使用不同抑菌剂刺激性比较

(1)试验设计：健康志愿者共10人，采用同体左右侧自身对比法。试验例为10对。

(2)试验药物及参比制剂准备

试验组：本发明实施例1滴眼液(批号：120901，10支)

对照组：美国专利US005093348A提供的单剂量处方基础上增加0.01％硫柳汞钠(多剂量滴眼液中作为防腐剂，市售制剂莎普爱思中使用的防腐剂亦为硫柳汞钠)制得的滴眼液(批号：120903，10支)。

表2：对照组处方

苄达赖氨酸	0.5g
		赖氨酸	0.188g
硼酸	0.38g
		氯化钾	0.81g
羟丙甲纤维素	0.5g
		硫柳汞钠	0.01g
NaOH/HCL	调节pH7.2
		注射用水	适量至100ml

(3)给药方案

试验前，合格的试验者每人领取一份刺激性试验登记表(见附件1)。左右眼随机给药，试验结束后如实填写刺激性试验结果。

每位受试者进行上午和下午2次试验，两次试验之间至少间隔6小时但不得隔日完成。上午和下午左右眼交换使用滴眼液。

(4)刺激性大小评价标准

表3：刺激性大小评价标准

分值	评价
		0～4	无刺激性
5～8	轻度刺激性
		9～12	中度刺激性
13～16	强刺激性

(5)数据的分析处理

将每人的刺激性反应分值相加得总积分，将每组的积分总数除以总人数，即得最后分值。按表3进行评价，试验组为“无刺激性”；对照组为“轻度刺激性”。

结论：该刺激性试验表明，本发明实施例1提供的多剂量滴眼液使用苯扎氯铵作为防腐剂，较在美国专利US005093348A提供的单剂量处方基础上增加0.01％硫柳汞钠作为防腐剂制得的多剂量滴眼液具更低的刺激性。

附件1

滴眼液刺激性试验结果反馈表

填表说明：

1、在表格中相应的指标上打“√”即可。

2、用法用量：滴于眼睑内，每次先任意取1支样品点于左眼，再将第2支样品点于右眼，每只眼内点2滴药液，感受并比较其刺激性后仔细填表。

3、禁忌症：对本品过敏者、眼外伤及严重感染者禁用。过敏体质者慎用。

试验3：将本发明实施例1制备的苄达赖氨酸滴眼液(批号：120901)，与市售参比制剂(莎普爱思，批号：120523，其配方中未加入赖氨酸且使用硫柳汞钠为防腐剂)进行质量对比研究

(1)按《化学药物稳定性研究技术指导原则》，进行高温和光照影响因素试验、加速试验、长期试验。

1)供试品分别在60℃和4500Lx±500Lx照度条件下放置10天，在第5天和地10天取样检测。结果如下：

表4：影响因素检测结果

2)供试品分别在40℃±2℃、RH20％±5％条件下进行6个月加速试验，在试验期间第0、1、2、3、6个月取样检测考察指标。

表5：加速试验检测结果

3)供试品分别在25℃±2℃、RH40％±10％条件下试验，取样点在第3月、6月、9月、12月取样检测。

表6：长期试验检测结果

(2)按《中国药典》2010年版二部“抑菌效力检查法指导原则”的要求，对本发明实施例1苄达赖氨酸滴眼液进行抑菌效能试验。

抑菌效力检查结果：1)7天细菌数下降1.2lg；2)在14天细菌数下降3.4lg；3)14天到28天，细菌数不增加；4)与初始值相比，7、14、28天真菌数均不增加。(“不增加”是指对前一测定时间，试验菌增加的数量不超过0.5lg)

结论：本发明实施例1制备的苄达赖氨酸滴眼液，在高温和光照影响因素试验、加速试验、长期试验中，产品质量稳定；抑菌效力检查符合《中国药典》规定。

试验4：将本发明实施例1制备的苄达赖氨酸滴眼液，与市售参比制剂(莎普爱思，其配方中未加入赖氨酸且使用硫柳汞钠为防腐剂)进行对眼刺激性的对比研究

(1)试验设计：选择市售制剂莎普爱思为对照，采用随机双盲的方法。同体左右侧自身对比法，试验例为50对。

(2)试验药物及参比制剂准备

试验组：本发明实施例1滴眼液(批号：120901，50支)

对照组：市售制剂(莎普爱思，批号：120523，50支)。

所有的试验药物和对照药均采用相同的包装，从1～100编号，并按照随机数字进行分装成50组(每组包含一支试验药物，一支参比制剂)。

(3)受试者入选、剔除标准

年龄在20～70岁之间，性别不限；

4周内未使用过其他滴眼液；

对本品过敏者、眼外伤及严重感染者禁用。过敏体质者慎用。

(4)给药方案

试验前，合格的试验者每人领取一份刺激性试验登记表(见附件1)。试验结束后如实填写刺激性试验结果。

每位受试者进行上午和下午2次试验，两次试验之间至少间隔6小时但不得隔日完成。

上午和下午在组内交换使用滴眼液(以其中一组为例，编号17和61的滴眼液为一组，如果上午左右眼分别使用编号为17和61的滴眼液，则下午左右眼分别使用61和17的滴眼液。)

(5)刺激性大小评价标准

表7：刺激性大小评价标准

分值

评价

0～4	无刺激性
		5～8	轻度刺激性
9～12	中度刺激性
		13～16	强刺激性

(6)数据的分析处理

a试验结果：刺激性试验结束后，分别按编号统计上午和下午点眼的眼刺激性总分。揭盲，按刺激性大小评价标准(表7)统计后，结果见图1。

b统计分析

统计分析采用SPSS18.0软件。经Mann-Whitney U秩和检验，u＝3.981，P<0.05，两组刺激性差异有统计学意义；试验组(本发明滴眼液)平均秩号大于对照组(莎普爱思)，因此试验组刺激性优于对照组。

结论：将本发明实施例1制备的苄达赖氨酸滴眼液，与市售参比制剂(莎普爱思，其配方中未加入赖氨酸)进行眼刺激性对比研究表明，本发明苄达赖氨酸滴眼液刺激性显著小于莎普爱思刺激性。

附图说明

图1为刺激性试验中刺激性强度统计图。

具体实施方式

通过以下具体实施例进一步说明。实施例为例证说明而不是旨在限制本发明的范围。

实施例1：苄达赖氨酸滴眼液处方及工艺

表8：处方1

苄达赖氨酸	0.5g
		L-赖氨酸	0.2g
聚山梨酯-80	0.05g
		氯化钠	0.64
羟丙甲纤维素	0.5g
		依地酸二钠	0.01g
苯扎氯铵	0.015g
		硼酸	0.3g
NaOH/HCL	调节pH7.3
		注射用水	适量至100ml

制备工艺：

取处方量约80％的注射用水，加热至85～100℃，在搅拌下加入羟丙甲纤维素，100℃搅拌30min；另取处方量的苄达赖氨酸、L-赖氨酸、聚山梨酯-80、氯化钠、依地酸二钠、苯扎氯铵、硼酸加入到上述溶液中，搅拌溶解；搅拌下冷却至室温；补加注射用水至全量；调节pH至7.3；中间体检测合格后通过0.22μm微孔滤膜过滤；无菌灌装于滴眼液瓶中，即得。

实施例2：苄达赖氨酸滴眼液处方及工艺

表9：处方2

苄达赖氨酸	0.3g
		赖氨酸(醋酸盐)	0.1g
聚山梨酯-80	0.1g
		氯化钾	0.82
羟乙基纤维素	0.5g
		依地酸二钠	0.01g
苯扎氯铵	0.005g
		硼酸	0.5g
NaOH/HCL	调节pH7.2
		注射用水	适量至100ml

制备工艺：

取处方量约80％的注射用水，加热至85～100℃，在搅拌下加入羟乙基纤维素，80℃搅拌30min；另取处方量的苄达赖氨酸、醋酸赖氨酸、聚山梨酯-80、氯化钾、依地酸二钠、苯扎氯铵、硼酸加入到上述溶液中，搅拌溶解；搅拌下冷却至室温；补加注射用水至全量；调节pH至7.2；中间体检测合格后通过0.22μm微孔滤膜过滤；无菌灌装于滴眼液瓶中，即得。

实施例3：苄达赖氨酸滴眼液处方及工艺

表10：处方3

苄达赖氨酸	0.8g
		赖氨酸(盐酸盐)	0.5g
聚山梨酯-80	0.005g
		甘露醇	1g
聚乙烯醇	1.4g
		依地酸二钠	0.01g

苯扎氯铵	0.005g
		硼酸	1g
NaOH/HCL	调节pH7.4
		注射用水	适量至100ml

制备工艺：

取处方量约80％的注射用水，加热至85～100℃，在搅拌下加入聚乙烯醇，80℃搅拌30min；另取处方量的苄达赖氨酸、盐酸赖氨酸、聚山梨酯-80、甘露醇、依地酸二钠、苯扎氯铵、硼酸加入到上述溶液中，搅拌溶解；搅拌下冷却至室温；补加注射用水至全量；调节pH至7.4；中间体检测合格后通过0.22μm微孔滤膜过滤；无菌灌装于滴眼液瓶中，即得。

实施例4：苄达赖氨酸滴眼液处方及工艺

表11：处方4

苄达赖氨酸	0.5g
		L-赖氨酸	0.2g
聚山梨酯-60	0.1g
		氯化钠	0.64
羟丙甲纤维素	0.5g
		枸橼酸	0.02g
苯扎氯铵	0.1g
		硼酸	0.01g
NaOH/HCL	调节pH7.2
		注射用水	适量至100ml

制备工艺：

取处方量约80％的注射用水，加热至85～100℃，在搅拌下加入羟丙甲纤维素，90℃搅拌30min；另取处方量的苄达赖氨酸、L-赖氨酸、聚山梨酯-60、氯化钠、枸橼酸、苯扎氯铵、硼酸加入到上述溶液中，搅拌溶解；搅拌下冷却至室温；补加注射用水至全量；调节pH至7.2；中间体检测合格后通过0.22μm微孔滤膜过滤；无菌灌装于滴眼液瓶中，即得。

实施例5：苄达赖氨酸滴眼液处方及工艺

表12：处方5

苄达赖氨酸

0.5g

L-赖氨酸	0.2g
		聚山梨酯-40	0.1g
山梨醇	3g
		羟丙甲纤维素	0.5g
枸橼酸钠	0.02g
		苯扎氯铵	0.015g
硼酸	0.3g
		NaOH/HCL	调节pH7.4
注射用水	适量至100ml

制备工艺：

取处方量约80％的注射用水，加热至85～100℃，在搅拌下加入羟丙甲纤维素，90℃搅拌30min；另取处方量的苄达赖氨酸、L-赖氨酸、聚山梨酯-40、山梨醇、枸橼酸钠、苯扎氯铵、硼酸加入到上述溶液中，搅拌溶解；搅拌下冷却至室温；补加注射用水至全量；调节pH至7.4；中间体检测合格后通过0.22μm微孔滤膜过滤；无菌灌装于滴眼液瓶中，即得。

实施例6：苄达赖氨酸滴眼液处方及工艺

表13：处方6

苄达赖氨酸	0.5g
		L-赖氨酸	0.2g
聚山梨酯-20	0.5g
		丙二醇	0.75
甘露醇	0.3
		氯化钠	0.21
羟丙甲纤维素	0.5g
		依地酸二钠	0.01g
苯扎氯铵	0.03g
		硼酸	0.3g
NaOH/HCL	调节pH7.2
		注射用水	适量至100ml

制备工艺：

取处方量约80％的注射用水，加热至85～100℃，在搅拌下加入羟丙甲纤维素，90℃搅拌30min；另取处方量的苄达赖氨酸、L-赖氨酸、聚山梨酯-20、丙二醇、甘露醇、氯化钠、依地酸二钠、苯扎氯铵、硼酸加入到上述溶液中，搅拌溶解；搅拌下冷却至室温；补加注射用水至全量；调节pH至7.2；中间体检测合格后通过0.22μm微孔滤膜过滤；无菌灌装于滴眼液瓶中，即得。

Claims (14)

1.一种苄达赖氨酸滴眼液，由活性成分苄达赖氨酸及辅料组成，其特征在于：辅料中包含有赖氨酸或其可药用盐、苯扎氯铵和硼酸及稳定剂；稳定剂包含聚山梨酯-20、聚山梨酯-40、聚山梨酯-60、聚山梨酯-80中的一种或几种。

2.根据权利要求1所述的滴眼液，其特征在于：其中赖氨酸或其可药用盐指L-赖氨酸、盐酸赖氨酸、醋酸赖氨酸。

3.根据权利要求2所述的滴眼液，其特征在于：赖氨酸或其可药用盐折合成赖氨酸，其在溶液的浓度为0.01％～0.8％w/v。

4.根据权利要求1所述的滴眼液，其特征在于：苯扎氯铵在溶液中浓度为0.001％～0.1％w/v，硼酸在溶液中浓度为0.01％～5％w/v。

5.根据权利要求4所述的滴眼液，其特征在于：苯扎氯铵在溶液中浓度为0.015％w/v，硼酸在溶液中浓度为0.3％w/v。

6.根据权利要求1所述的滴眼液，其特征在于：稳定剂在溶液中浓度为0.001％～1％w/v。

7.根据权利要求1所述的滴眼液，其特征在于：滴眼液包含0.3％～0.8％w/v的苄达赖氨酸、0.1％～0.5％w/v的赖氨酸或其可药用盐、0.005％～0.1％w/v苯扎氯铵和0.1％～0.5％硼酸、0.005％～0.5％w/v稳定剂。

8.根据权利要求7所述的滴眼液，其特征在于：滴眼液包含0.5％w/v的苄达赖氨酸、0.2％w/v的赖氨酸或其可药用盐，0.015％w/v的苯扎氯铵和0.3％硼酸、0.05％w/v的聚山梨酯-80。

9.根据权利要求1所述的滴眼液，其特征在于：所述辅料为赖氨酸或其可药用盐、苯扎氯铵和硼酸、稳定剂、螯合剂、增粘剂、渗透压调节剂、pH调节剂。

10.根据权利要求9所述的滴眼液，其特征在于：螯合剂包括依地酸二钠、枸橼酸、枸橼酸钠中的一种或几种。

11.根据权利要求9所述的滴眼液，其特征在于：增粘剂包括羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯醇。

12.根据权利要求9所述的滴眼液，其特征在于：pH调节剂为NaOH/HCL。

13.根据权利要求9所述的滴眼液，其特征在于：渗透压调节剂包括氯化钠、氯化钾、甘露醇、山梨醇、丙二醇中的一种或多种。

14.根据权利要求9所述的滴眼液，其制备方法如下：

(1)取处方量约80％的注射用水，加热至85～100℃，在搅拌下加入增粘剂，80～100℃搅拌30min；

(2)另取处方量的苄达赖氨酸、赖氨酸或其可药用盐、苯扎氯铵、硼酸、稳定剂、螯合剂、渗透压调节剂、加入到上述溶液中，搅拌溶解；

(3)上述溶液搅拌下冷却至室温；

(4)补加注射用水至全量；

(5)调节pH至7.2～7.4；

(6)中间体检测合格后通过0.22μm微孔滤膜过滤；

(7)无菌灌装于滴眼液瓶中，即得。