ITMO20100369A1 - Gamma di prodotti per uso oftalmico. - Google Patents
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Description
"GAMMA DI PRODOTTI PER USO OFTALMICO".
DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda una composizione comprendente un estratto di origine vegetale, l'uso di detta composizione nel campo oftalmico, una confezione monouso comprendente detta composizione. La Perilla è una pianta erbacea annuale appartenente alla famiglia delle Laminacee tipica del sud-est asiatico generalmente impiegata per usi commestibili e come pianta officinale nella medicina tradizionale soprattutto cinese, coreana e giapponese (e nota col nome di "Shiso"). Le foglie della Perilla Frutescens L. sono note per le loro proprietà disintossicanti, antitussive, antibiotiche ed antipiretiche, inoltre sono utilizzate nella medicina tradizionale per il trattamento dei disturbi intestinali e delle allergie (rif. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2005, 53, 8141-8147 - "DETERMINATION OF PHENOLIC COMPOUNDS IN PERILLA FRUTESCENS L. BY CAPILLARY ELECTROPHORESIS WITH ELECTROCHEMICAL DETECTION").
In particolare, il genere Perilla L. (a sua volta contiene quattro distinte specie di Perilla, di cui la più comunemente coltivata è la Perilla frutescens L. Britton, le altre specie sono Perilla hirtella Nakai; Perilla seyatoensis G. Honda; Perilla citriodora Nakai. Altre specie di Perilla come Perilla aguta Benth., Perilla albiflora Odash., Perilla ocimoides L. vengono ascritte alla specie Perilla frutescens (Rif.: Acta Poloniae Pharmaceutica n Drug Research, Voi.
66 No. 4 pp. 409n413, 2009 ISSN 0001-6837- Polish Pharmaceutical Society "PRELIMINARY ANALYSIS ON ESSENTIAL OIL COMPOSITION OF PERILLA L. CULTIVATED IN LITHUANIA") è utilizzato nella medicina tradizionale soprattutto cinese, coreana e giapponese.
Le foglie, ma anche i semi, di detta pianta sono particolarmente ricchi in sostanze polifenoliche tra cui l'acido rosmarinico, la luteolina e altri suoi derivati, l'acido caffeico, l'apigenina e altri suoi derivati, acido ferulico (rif. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2005, 53, 8141-8147 - "DETERMINATION OF PHENOLIC COMPOUNDS IN PERU LA FRUTESCENS L. BY CAPILLARY ELECTROPHORESIS WITH ELECTROCHEMICAL DETECTION") . Inoltre nelle foglie sono presenti diversi carotenoidi tra cui clorofilla a, clorofilla b, beta-carotena luteina (Rif.: Food and Chemical Toxicology, 48, 2010, 264-270 -"DETERMINATION OF TOXIC PERU LA KETONE, SECONDARY PLANI METABOLITES AND ANTIOXIDATIVE CAPACITY IN FIVE Perilla FRUTESCENS L. VARIETIES"). In particolare si sono rivelate particolarmente ricche in polifenoli le foglie di colore rosso-verde della Perilla Frutescens L. varietà frutescens raccolte in Cina nella zona di Guangdong (Rif. Molecules 2009, 14, 133-140; doi:10.3390/molecules 14010133 - "ANTIOXIDANT ACTIVITIES OF POLYPHENOLS EXTRACTED FROM Perilla FRUTESCENS VARIETIES ".
I semi delle piante del genere Perilla sono invece ricchi in lipidi rappresentati per la stragrande maggioranza da triacilgliceroli mentre una piccola parte è costituita da fitosteroli. Gli acidi grassi che costituiscono i triacilgliceroli sono rappresentati sopratutto da acido alfa-linolenico e linoleico, ovvero acidi grassi poiinsaturi appartenenti alla famiglia degli omega-3 ed omega-6, da acido oleico, monoinsaturo, e altri acidi grassi saturi quali acido paimitico e stearico (Rif.: Songklanakarin j. Sci.Technol., 2006, 28 (Suppl.l):17-21 - "VARIATION OF LIPID AND FATTY ACID COMPOSITIONS IN THAI Perilla SEEDS GROWN AT DIFFERENT LOCATIONS".
Nel campo oftalmico sono note composizioni per la somministrazione topica di una sostanza o di combinazioni di sostanze utilizzate per il trattamento o 1'attenuazione di un disturbo dell'uomo esercitando una azione farmacologica, metabolica o immunologica (nel qual caso si parla di Medicinali), oppure attraverso una azione di tipo meccanico, ovvero non farmacologica, né metabolica, né immunologica (nel qual caso si parla di Dispositivi Medici). Tali composizioni possono essere in forma di soluzioni, sia come soluzione acquosa a bassa o media viscosità, sia come gel a media-alta viscosità.
Si è sorprendentemente trovato che è possibile ottenere una formulazione con attività antiossidante, antiallergica e lenitiva delle sensazioni di fastidio all'occhio dovute a differenti fattori ambientali e non, utilizzando una soluzione di un estratto di Perilla, opzionalmente con componenti opportunamente selezionati.
In un aspetto, la presente invenzione riguarda una composizione ad elevata biocompatibilità ed adatta alla somministrazione per via oftalmica comprendente un estratto di Perilla.
La composizione dell'invenzione consente la somministrazione di principi attivi di origine naturale in una formulazione stabile e standardizzabile per quanto riguarda il contenuto in polifenoli.
In particolare, si è trovato che l'uso oftalmico di soluzioni di estratti di piante del genere Perilla frutescens L. contenenti acidi grassi e polifenoli permette di unire proprietà lenitive dovute all'azione rinfrescante e di diluizione dei contaminanti ambientali tra cui gli allergeni e proprietà antiossidanti per contrasto dei radicali liberi.
Preferibilmente, nella composizione dell'invenzione l'estratto è prodotto a partire da foglie e semi di almeno una pianta del genere Perilla frutescens L. ed in particolare da Perilla ocymoides L proveniente dalla Cina e dal Giappone (Rif. Scheda Tecnica EPO di Perilla 2,5% estratto secco idroalcolico, rev.2 del 10-09-2009).
Preferibilmente, nella composizione dell'invenzione l'estratto di Perilla è in forma di estratto secco idroalcolico comprendente il 2,5%, in peso/peso totale dell'estratto, di polifenoli derivanti da Perilla e nella quale l'estratto di Perilla è presente in una percentuale dallo 0,1 al 5% in peso/peso totale della composizione. L'estratto, caratterizzato da un rapporto Estratto/Droga (E/D) di 1:10, si ottiene per estrazione dei semi e delle foglie della pianta in una miscela etanolo/acqua 70:30. L'estratto viene stabilizzato con maltodestrine da mais presenti in percentuale massima pari al 30%. L'estratto non contiene sostanze ad azione conservante o antiossidante. Il titolo dei polifenoli totali viene determinato tramite l'analisi spettrofotometrica denominata di Folin-Ciocalteu (Rif. SCHEDA TECNICA EPO DI PERU LA 2,5% ESTRATTO SECCO IDROALCOLICO, rev.2 del 10-09-2009).
Alla presenza dei polifenoli della Perìlla frutescens L. sono attribuibili le proprietà antiossidanti ed antiallergiche della piante e dei suoi estratti. In particolare l'azione antiossidante si svolgerebbe sia tramite una azione di contrasto dei radicali liberi (come ad esempio radicali superossido), di chelazione di metalli ed agendo come riducente (meccanismo antiossidante primario), sia mediante una interazione metabolica con induzione o inibizione di enzimi specifici cellulari (meccanismo antiossidante secondario) (Rif: Plani Food for Human Nutritìon 2009, 10.1007/slll30-009-0152-x - "EFFECT OF SPINACIA OLERACEAE L. AND PERU LA FRUTESCENS L. ON ANTIOXIDANTS AND LIPID PEROXIDATION IN AN INTERVENTION STUDY IN HEALTHY INDIVIDUALS"; Journal of Medicinal Plants Research, Voi.
4(6), pp.477-483, 18 March 2010 - "ANTIOXIDANT AND ANTIPROLIFERATIVE ACTIVITIES OF METHANOLIC EXTRACTS OF Perilla FRUTESCENS",· Journal Agrlc. Food Chem. 1998, 46, 4545-4550 - "SUPEROXIDE SCAVENGING ACTIVITY OF ROSMARINIC ACID FROM Perilla FRUTESCENS BRITTON VAR. ACUTA F. VIRIDIS ").
L'attività antiallergica, che rende la composizione dell'invenzione utile per contrastare, per esempio, la rinocongiuntivite allergica è anch'essa correlata alla composizione dell'estratto di Perilla ed in particolare alla presenza dell'acido rosmarinico, oltre che di altri composti macromolecolari. L'estratto di Perilla infatti pare essere in grado di influenzare tutti i tre stadi caratteristici delle reazioni allergiche di tipo I, ovvero sembra essere capace di inibire la produzione di immunoglobuline E (IgE) antigene-specifiche, di diminuire il rilascio di istamina ed altri mediatori della infiammazione da parte dei mastociti e quindi la risposta infiammatoria, quale ad esempio l'aumento della permeabilità vascolare e la contrazione della muscolatura liscia (Rif.: Phytotherapy Research 2003, 17, 240-243 - "ANTI ALLERGIC EFFECT OF Perilla FRUTESCENS AND ITS ACTIVE CONSTITUENTS"). A ciò consegue un miglioramento nelle riniti allergiche, febbre da fieno e orticarie. Gli studi farmacologici sulla Perilla non riportano tossicità e negli studi clinici non sono riportati effetti collaterali significativi (Rif: Experimental Biology and Medicine, 2003 - "EXTRACT OF Perilla FRUTESCENS ENRICHED FOR ROSMARINIC ACID, A POLYPHENOLIC PHYTOCHEMICAL, INHIBITS SEASONAL ALLERGIC RHINOCONJUNCTIVITIS IN HUMANS "). Gli estratti di Perilla non presentano inoltre gli effetti secondari dei farmaci antiallergici di sintesi (antistaminici) che incidono sulla qualità della vita come sonnolenza, scarsa capacità di concentrazione, controindicazione alla guida ed assuefazione.
Preferibilmente, la composizione dell'invenzione comprende inoltre acido ialuronico, sotto forma di sale sodico, polimero polisaccaridico ad elevata biocompatibilità. Esso è infatti presente in tutti i tessuti ed i fluidi corporei dei vertebrati ed in particolare nel tessuto-connettivo. Una delle parti anatomiche a maggiore concentrazione di acido ialuronico è il corpo vitreo dell'occhio. L'Acido ialuronico è dotato di una grande capacità di idratarsi trattenendo molecole di acqua e nello stato idratato presenta un comportamento visco-elastico che lo rende un ottimo lubrificante (Rif. '."Journal of Internai Medicine 1997, 242, 27-33 "HYALURAN: ITS NATURE, DISTRIBUTION, FUNCTIONS AND TURNOVER ") L'acido ialuronico ha anche la proprietà di rendere maggiormente viscose le formulazioni, con lo scopo di aumentare il tempo di permanenza della formulazione sulla superficie oculare (Rif. Clinical and Experimental Ophathlmology 1990, 228:510-512 - "PRECORNEAL RESIDENCE TIME IN HUMANS OF SODIUM HYALURONATE AS MEASURED BY GAMMA SCINTIGRAPHY"). Dell'acido ialuronico è anche nota da anni la capacità di modulare la guarigione delle ferite senza la formazione di tessuto fibroso e di cicatrice. L'effetto pare essere correlato alla presenza di una quantità elevata di tale macromolecola nella matrice extracellulare a livello della ferita (Rif. Ann Surg. 1991 Aprii; 213(4): 292-296 -STUDIES IN FETAL WOUND HEALING. V. A PROLONGED PRESENCE OF HYALURONIC ACID CHARACTERIZES FETAL WOUND FLUID).
Preferibilmente, nelle composizioni dell'invenzione il contenuto di acido ialuronico è almeno uguale allo 0,1% p/p e più preferibilmente superiore allo 0,2% in peso rispetto al peso totale della composizione .
Preferibilmente, la composizione dell'invenzione può essere preparata in forma priva di prodotti conservanti, caratteristica che permette di eliminare o comunque di ridurre al minimo la possibilità di reazione allergica e di interazioni tra i componenti della composizione. La preparazione di una formulazione priva di sostanze conservanti, sia delle proprietà chimiche, sia di quelle microbiologiche (sterilità) è resa possibile dalla particolare combinazione e scelta delle materie prime e del processo di fabbricazione. Nello specifico, la stabilità chimica della speciale composizione dell'invenzione contenente Perilla dipende dalle caratteristiche di stabilità chimica dei componenti ed in particolare dalla stabilizzazione chimica dell'estratto idroalcolico di Perilla mediante maltodestrine. La stabilità microbiologica dipende dalla tipologia di processo di produzione applicata (processo in asepsi) congiunto all'utilizzo di un contenitore primario monodose sterile, impermeabile ai microrganismi, in cui il prodotto sterile viene dosato.
Preferibilmente, la composizione dell'invenzione è in forma di gocce oculari, più preferibilmente in forma di soluzione acquosa o di gel. Un altro aspetto dell'invenzione riguarda detta composizione comprendente estratto di Perilla per uso nel trattamento delle patologie e/o dei disturbi in campo oftalmico.
Tre tipologie di formulazione sono preferite. Un primo tipo di composizione dell'invenzione [indicata di seguito come FI], che è rappresentato da una soluzione a bassa viscosità (circa 5 mPa.s - 15 mPa.s [viscosimetro Rheomat mod. L9 - 22°C]), si suddivide a sua volta in due varianti di formulazione. Le azioni esplicate a livello oculare dalla prima variante di formulazione [indicata di seguito come Fla] sono: antiossidante, rinfrescante, diluente. In particolare, l'azione diluente, che si esplica tramite la diluizione ed il successivo allontanamento dalla superficie oculare del liquido in eccesso per ammiccamento, consente la diluizione e la rimozione di allergeni, polveri e addensanti mucoidi dalla superficie oculare, risultando utile per la prevenzione ed il trattamento di disturbi dovuti a tali fattori e per il trattamento e/o la prevenzione della rinocongiuntivite allergica. Le azioni esplicate a livello oculare dalla seconda variante di formulazione [indicata di seguito come Flb] sono: antiossidante, rinfrescante, diluente e idratante. In particolare, l'azione idratante è da attribuirsi alla presenza di una percentuale almeno doppia di acido ialuronico rispetto alla prima variante.
Un secondo tipo di composizione dell'invenzione [indicata di seguito come F2] è rappresentato da una soluzione a media viscosità, circa 20 mPa.s - 100 mPa.s [viscosimetro Rheomat mod. L9 - 22°C]. Le azioni esplicate a livello oculare sono: antiossidante, idratante, lenitiva e umettante e sono utili in particolare per l'attenuazione della sintomatologia dell'occhio secco dovuto alle condizioni ambientali sfavorevoli, dello stato patologico di dry eye moderato, dell'uso prolungato di lenti a contatto. Un terzo tipo di composizione dell'invenzione [indicata di seguito come F3] è rappresentato da un gel a medio-alta viscosità, circa 600 mPa.s - 800 mPa.s [viscosimetro Rheomat mod. L9 - 22°C]. Le azioni esplicate a livello oculare sono: antiossidante, lubrificante, lenitiva e di integrazione della componente lipidica del film lacrimale e sono utili in particolare per il trattamento dell'occhio secco patologico.
In un altro aspetto, il presente trovato riguarda un contenitore primario monouso, cioè una fiala di materiale plastico che contiene le formulazioni con estratto di Perilla oggetto della presente invenzione .
Le caratteristiche di stabilità dei componenti della speciale composizione dell'invenzione contenente Perilla, unitamente all'adozione del contenitore primario in plastica monouso, e all'impiego di un particolare processo produttivo che prevede - tra le varie fasi - la ripartizione in condizioni di asepsi, permettono di eliminare la necessità di aggiungere conservanti alla formula base .
In dettaglio, il contenitore primario in plastica monouso è prodotto in condizioni di contaminazione controllata e successivamente, come secondo step, reso sterile, solitamente per irraggiamento (sterilizzazione a raggi gamma o raggi beta) o in alternativa con ossido di etilene (EO).
La composizione secondo l'invenzione viene formulata con un processo di preparazione a carica batterica controllata che include le fasi di sampling e dispensing e di miscelazione dei componenti; la successiva fase di ripartizione avviene in condizioni di asepsi; la composizione contenente Perilla è sterilizzata tramite processo di filtrazione (0,22 pm); in alternativa - preferibilmente per le composizioni a medio-alta viscosità (600 mPa.s - 800 mPa.s) quali i gel - il processo produttivo prevede che entrambe le fasi di preparazione e ripartizione avvengano in condizioni di asepsi; ciò è dovuto alla impossibilità di sterilizzare per filtrazione la composizione viscosa.
La possibilità di ottenere la formula base contenente Perilla senza la presenza di conservanti rappresenta un vantaggio sotto diversi punti di vista, ad esempio:
■riduce i rischi di effetti avversi sull'utilizzatore, quali ad esempio l'irritazione oculare causata dall'impiego del conservante stesso. Ad esempio il benzalconio cloruro che è uno dei conservanti maggiormente impiegati nella formulazione dei colliri ha dimostrato effetti tossici in laboratorio, in studi sperimentali e clinici. In qualità di sale di ammonio quaternario, questo composto è capace di provocare instabilità del film lacrimale, perdita di cellule caliciformi, metaplasia squamosa congiuntivaie, apoptosi, deterioramento della barriera dell'epitelio corneale e danni ai tessuti oculari più profondi (Rif. Prog Retin Eye Res, 2010 - PRESERVATIVES IN EYEDROPS: THE GOOD, THE BAD AND THE UGLY);
<■>estende le tipologie di possibili utilizzatori: le formulazioni contenenti Perilla senza conservante possono essere indicate anche per i portatori di lenti a contatto; infatti i conservanti presenti nelle normali formulazioni in commercio tendono normalmente ad accumularsi nelle lenti con conseguente rischio di induzioni di reazioni tossiche come nel caso di clorexidina (sostanza cationica) per cui diversi studi hanno confermato la tendenza all'insorgenza di allergia da parte dell'occhio posto lungamente a contatto con la clorexidina, che tende a legarsi facilmente ai depositi lipidoproteico presenti sulle lenti morbide (Rif. GUF [Guida all'Uso dei Farmaci] , area clinica oculistica - da sito web www.guidausofarmaci.it) ;
■ permette di utilizzare, per la quasi totalità, prodotti di origine naturale evitando qualsiasi modificazione delle caratteristiche del film lacrimale in quanto la formulazione finale risulta altamente biocompatibile e priva degli effetti legati all'uso di sostanze come benzalconio cloruro (sale di ammonio quaternario cationico) che è il conservante più frequentemente utilizzato nei colliri, e che, come citato anche precedentemente, ha dimostrato effetti tossici in laboratorio, in studi sperimentali e clinici. In qualità di sale di ammonio quaternario, questo composto è capace di provocare instabilità del film lacrimale, perdita di cellule caliciformi, metaplasia squamosa congiuntivaie, apoptosi, deterioramento della barriera dell'epitelio corneale e danni ai tessuti oculari più profondi (Rif. Prog Retin Eye Res, 2010 - PRESERVATIVES IN EYEDROPS: THE GOOD, THE BAD AND THE UGLY)
■ elimina il rischio di interazioni negative tra diversi tipi di conservanti contenuti in formulazioni di prodotti oftalmici, rischio potenzialmente elevato negli utilizzatori affetti da patologie croniche che implicano l'utilizzo prolungato nel tempo di prodotti a differente composizione: in particolare si segnala il caso dei pazienti affetti da glaucoma per i quali il trattamento attualmente preferito comporta l'utilizzo di un prodotto contenente prostaglandine e benzalconio cloruro come conservante. Tuttavia detto medicinale può causare secchezza oculare per cui i pazienti sono soliti utilizzare in aggiunta e per tempi prolungati, imposti dalla cronicità della patologia, un collirio ad azione lubrificante, solitamente con acido ialuronico per la sua nota azione lubrificante. In tali casi è possibile osservare reazioni avverse conseguenti alla precipitazione dell'acido ialuronico dovuta alla sua interazione con il benzalconio cloruro (Acta Ophthalmol, 2008 - DETRIMENTAL EFFECT OF PRESERVATIVES IN EYEDROPS: IMPLICATIONS FOR THE TREATMENT OF GLAUCOMA;
■ viene ovviato il rischio di possibili reazioni allergiche riscontrabili nei pazienti a seguito dell'uso di alcuni conservanti oftalmici come il Thimerosal (composto mercuriale): infatti molti pazienti possono manifestare ipersensibilità al Thimerosal per la facilità di contatto con questo conservante che è molto diffuso poiché è utilizzato anche in campi diversi dall'oftalmologia (Rif. Contact Dermatitis, 1988 - THIMEROSAL: A HIDDEN ALLERGEN IN OPHTHALMOLOGY).
Il conservante infatti è un componente chimico, all'interno delle formulazioni comunemente in commercio, il cui scopo, generalmente, è unicamente quello di tenere sotto controllo la proliferazione batterica e, a differenza di altri eccipienti, non contribuisce ad aumentare né l'efficacia né la tollerabilità delle sostanze contenute nella formulazione e, di contro, ha lo svantaggio di potere provocare effetti avversi nell'utilizzatore.
Nei seguenti esempi sono presentate alcune forme di realizzazione pratica dell'invenzione senza intendere limitarne lo scopo.
Esempio 1: Formula Fla non viscosa
Componenti e specifiche: Figura 1
N° COMPONENTI % P/P 1 ACQUA PER PREPARAZIONI INIETTABILI 98,550 Perilla ESTRATTO SECCO IDROALCOLICO titolato 2,5% in 0,100 2
poliienoli
3 ACIDO IALURONICO SALE SODICO (1,5-1,7 MDA) 0,100 4 SODIO CLORURO 0,480 5 Sodio diidrogenofosfato monoidrato 0,154 6 Disodio Idrogeno fosfato anidro 0,616 SPECIFICHE
soluzione limpida, da incolore a lievemente aspetto giallognola, priva di particelle in sospensione soluzione da inodore a lievemente odorosa, di odore odore gradevole
PH 7,3 (range di accettazione: 7,0 - 7,4)
osmolalità 300 mOsm/kg (range di accettazione: 290 - 320 mOsm/kg)
7 mPa.s (range di accettazione: 5 mPa.s - 9 mPa.s) [misurata con viscosimetro Rheomat mod. L9 - alla Viscosità temperatura di 22°C, girante RI, velocità 8 rpm]
Esempio 2: Formula Flb non viscosa
Componenti e specifiche: Figura 2
N° COMPONENTI % P/P 1 ACQUA PER PREPARAZIONI INIETTABILI 98,400 Perilla ESTRATTO SECCO IDROALCOLICO titolato 2,5% in 0,100 2
poliienoli
3 ACIDO IALURONICO SALE SODICO (1,5-1,7 MDA) 0,250 4 SODIO CLORURO 0,480 5 Sodio diidrogenofosfato monoidrato 0,154 6 Disodio Idrogeno fosfato anidro 0,616 SPECIFICHE
soluzione limpida, da incolore a lievemente aspetto giallognola, priva di particelle in sospensione soluzione da inodore a lievemente odorosa, di odore odore gradevole
PH 7,4 (range di accettazione: 7,0 - 7,4)
osmolalità 300 mOsm/kg (range di accettazione: 290 - 320 mOsm/kg)
12 mPa.s (range di accettazione: 10 mPa.s - 15 mPas [misurata con viscosimetro Rheomat mod. L9 - alla Viscosità temperatura di 22°C, girante RI, velocità 7 rpm]
Esempio 3: Formula F2 a viscosità media
Componenti e specifiche: Figura 3
N° COMPONENTI % P/P 1 ACQUA PER PREPARAZIONI INIETTABILI 97,930 Perilla ESTRATTO SECCO IDROALCOLICO titolato 2,5% in 0,100 2
polifenoli
3 ACIDO IALURONICO SALE SODICO (1,5-1,7 MDA) 0,250 4 GLICERINA VEGETALE 0,200 5 IDROSSIPROPILMETILCELLULOSA 0,300 6 SODIO CLORURO 0,300 7 Sodio diidrogenofosfato monoidrato 0,350 8 Disodio Idrogeno fosfato anidro 0,570 SPECIFICHE
Soluzione di consistenza leggermente gellosa, limpida, da incolore a lievemente giallognola, priva di aspetto particelle in sospensione
soluzione da inodore a lievemente odorosa, di odore odore gradevole
pH 6,8 (range di accettazione 6,5 - 7,0)
osmolalità 290 mOsm/kg (range di accettazione 270 - 300 mOsm/kg)
25 mPa.s (range di accettazione: 20 mPa.s - 100 mPa.s [misurata con viscosimetro Rheomat mod. L9 - alla Viscosità temperatura di 22°C, girante Ri, velocità 7 rpm]
Esempio 4: Formula gel F3 a viscosità medio-alta
Componenti e specifiche: Figura 4
N° COMPONENTI % P/P 1 ACQUA PER PREPARAZIONI INIETTABILI 96,550 Pern ia ESTRATTO SECCO IDROALCOLICO titolato 2,5% in 0,100 2
polifenoli
3 ACIDO IALURONICO SALE SODICO (1,5-1,7 MDA) 0,250 4 CARBOPOL 980 0,800 5 CREMOPHOR EL 1,500 6 GLICERINA VEGETALE 0,200 7 SODIO CLORURO q.b. a
La formulazione F3 è stata studiata dal punto di vista qualitativo e quantitativo degli eccipienti in modo da ottenere una formulazione relativamente liquida a condizioni non fisiologiche, cioè al pH ed alla temperatura di formulazione (rispettivamente pari a 4,5 e temperatura ambiente) ma che in ambiente fisiologico, ovvero quando instillata sulla superficie oculare, va incontro ad una modificazione di fase formando un gel più viscoso rispetto alla formulazione di partenza, consentendo di fatto di aumentare il tempo di permanenza del formulato sulla superficie oculare. Più precisamente è stato utilizzato il Carbopol 980, un polimero dell'acido poliacrilico che va incontro ad una transizione da stato liquido a gel quando la formulazione che lo contiene viene a contatto con soluzioni acquose capaci di aumentarne il pH sopra al suo pK di circa 5,5. Questo effetto può essere ottenuto anche inserendo nella formulazione una combinazione di Carbopol e altri viscosizzanti come ad esempio la Idrossi-propil-metilcellulosa (HPMC) (Rif. The Pharmaceutical Society of Japan, 2007 - PREPARATION AND EVALUATION OF A CARBOPOL®/HPMC-BASED IN SITU GELLING OPHTHALMIC SYSTEM FOR PUERARIN e Lubrizol TDS-730 VISCOSITY OF CARBOPOL® POLYMERS IN AQUEOUS SYSTEMS). Il gel di Carbpol 980 NF presenta inoltre un comportamento non newtoniano, sostanzialmente pseudo plastico (precisamente Ellis plastico, Rif. Lubrizol PHARMACEUTICAL BULLETIN 7 FLOW AND SUSPENSION PROPERTIES). La somministrazione di preparazioni oftalmiche dovrebbe influire il meno possibile con le caratteristiche pseudo plastiche del film precorneale. Considerando che la ocular share rate è molto alta (range: da 0.03 s-1 nel periodo inter-blinking a 4250-28, 500 s-1 durante 1'ammiccamento [blinking]) sono da preferire formulazioni viscoelastiche, quali le formulazioni con Carbopol, caratterizzate da una viscosità che è alta in condizioni di basso shear rate e bassa in condizioni di alto shear rate (Rif. Pak.J. Pharm. Sci., 2009 SUSTAINED OPHTHALMIC DELIVERY OF OFLOXACIN FROM AN ION-ACTIVATED IN SITU GELLING SYSTEM) . Infine, il Carbopol è una sostanza con proprietà mucoadesive (Rif. The Pharmaceutical Society of Japan, 2007 - PREPARATION AND EVALUATION OF A CARBOPOL®/HPMC-BASED IN SITU GELLING OPHTHALMIC SYSTEM FOR PUERARIN e Lubrizol PHARMACEUTICAL BULLETIN 23 BIOADHESION) a causa della sua natura chimica e dell'elevato peso molecolare del polimero che velocemente rigonfia in acqua esponendo una ampia superficie di contatto con la mucosa oculare. In particolare, il Carbopol aderisce alla mucina (glicoproteina) presente sulla mucosa della superficie oculare, sebbene l'esatto meccanismo con cui ciò avviene non sia ancora completamente chiaro.
In base a quanto sopra esposto, per quanto concerne la composizione F3, sono state svolte prove in vitro tese a verificare ed a quantificare il passaggio di stato sol/gel nelle condizioni fisiologiche, cioè dopo instillazione del formulato nell'occhio, ovvero pH 7,4 e temperatura pari a 37°C.
Nello specifico, una aliquota della formulazione F3 (descritta nella figura 4) è stata portata a pH 7,4 con NaOH 1 M. Successivamente il campione è stato termostatato a 37°C ed è stata misurata la viscosità che è risultata pari a 1410 mPa.s [misurata con viscosimetro Rheomat mod. L9 - alla temperatura di 37°C, girante R2, velocità 2 rpm], rilevando quindi che la viscosità della formula F3 raddoppia a seguito della instillazione sulla superficie oculare.
Le formulazioni FI.a, Fl.b, F2 e F3 descritte negli esempi sopra riportati sono state sottoposte ad uno studio di stabilità chimicofisica, preliminare, a temperatura ambiente ed a 4°C. I dati sperimentali misurati hanno confermato la stabilità delle caratteristiche organolettiche (aspetto odore) e chimico-fisiche (pH, osmolalità e viscosità) di dette formulazioni dopo 5 mesi di stoccaggio nelle condizioni ambientali di test. L'estrapolazione matematica dei dati di stabilità a più lunga scadenza fa supporre il mantenimento dei parametri critici definiti entro le specifiche nel tempo.
Claims (16)
- RIVENDICAZIONI 1) Composizione adatta alla somministrazione per via oftalmica comprendente un estratto di Perìlla.
- 2) La composizione secondo la rivendicazione 1 in cui l'estratto è prodotto a partire da foglie e semi di almeno una pianta del genere Perilla .
- 3) La composizione secondo una delle rivendicazioni precedenti in cui l'estratto di Perilla è in forma di estratto secco idroalcolico comprendente il 2,5%, in peso/peso totale dell'estratto, di polifenoli derivanti da Perilla e nella quale l'estratto di Perilla è presente in una percentuale dallo 0,1 al 5% in peso/peso totale della composizione .
- 4) La composizione secondo una delle rivendicazioni precedenti comprendente inoltre acido ialuronico sale sodico.
- 5) La composizione secondo una delle rivendicazioni precedenti in cui il contenuto di acido ialuronico è almeno uguale allo 0,1% p/p e più preferibilmente superiore allo 0,2% in peso rispetto al peso totale della composizione.
- 6) La composizione secondo una delle rivendicazioni precedenti priva di prodotti conservanti.
- 7) La composizione secondo una delle rivendicazioni precedenti in forma di gocce oculari.
- 8) La composizione secondo la rivendicazione 7 in forma di soluzione o di gel.
- 9) Una composizione secondo una delle rivendicazioni precedenti per uso nel trattamento delle patologie e/o dei disturbi in campo oftalmico.
- 10) La composizione secondo una delle rivendicazioni precedenti in forma di soluzione a viscosità compresa tra 5 mPa.s e 9 mPa.s, per uso nella prevenzione ed il trattamento di disturbi dovuti alla presenza sulla superficie oculare di polveri e addensanti mucoidi, per il trattamento e/o la prevenzione della rinocongiuntivite allergica.
- 11) La composizione secondo una delle rivendicazioni 1-9 in forma di soluzione a viscosità tra 10 mPa.s e 15 mPa.s e comprendente acido ialuronico in quantità superiore allo 0,2% in peso rispetto al peso totale della composizione per uso nella prevenzione ed il trattamento di disturbi dovuti alla presenza sulla superficie oculare di polveri e addensanti mucoidi, per il trattamento e/o la prevenzione della rinocongiuntivite allergica e per 1<1>idratazione della superficie oculare.
- 12) La composizione secondo una delle rivendicazioni 1-9 in forma di soluzione a viscosità tra 20 mPa.s e 100 mPa.s per uso nell'attenuazione della sintomatologia dell'occhio secco dovuto alle condizioni ambientali sfavorevoli, dello stato patologico di dry eye moderato, dell'uso prolungato di lenti a contatto.
- 13) La composizione secondo una delle rivendicazioni 1-9 in forma di gel a viscosità tra 600 mPa.s - 800 mPa.s per uso nel trattamento dell'occhio secco patologico.
- 14) Confezione monouso comprendente la composizione secondo una delle rivendicazioni 1-13.
- 15) Procedimento per la produzione di una confezione monouso secondo la rivendicazione 14, in cui la composizione ha una viscosità inferiore a 600 mPa.s, comprendente una fase di formulazione con un processo di preparazione a carica batterica controllata che include le fasi di sampling e dispensing e di miscelazione dei componenti; seguita da una successiva fase di ripartizione che avviene in condizioni di asepsi previa filtrazione (0,22 pm) della composizione contenente Perilla per renderla sterile.
- 16) Procedimento per la produzione di una confezione monouso secondo la rivendicazione 14. in cui la composizione ha una viscosità superiore a 600 mPa.s, comprendente le fasi di formulazione e ripartizione nel contenitore primario effettuate in asepsi.
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Also Published As
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