IT201600099009A1 - Composizione oftalmica, particolarmente antiossidante, antiallergica ed antinfiammatoria - Google Patents

Composizione oftalmica, particolarmente antiossidante, antiallergica ed antinfiammatoria

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Description

“COMPOSIZIONE OFTALMICA, PARTICOLARMENTE ANTIOSSIDANTE, ANTIALLERGICA ED ANTINFIAMMATORIA”.
DESCRIZIONE
La presente invenzione si riferisce ad una composizione oftalmica, particolarmente antiossidante, antiallergica ed antinfiammatoria.
Con particolare riferimento al settore dei dispositivi medici è noto l’utilizzo di composizioni oftalmiche per il mantenimento dell’idratazione oculare e/o per alleviare disturbi e disagi dovuti ad allergie, stress meccanici e ambientali, secchezza, prurito e bruciore dell’occhio nonché stati di infiammazione.
A questo proposito si specifica che nell’ambito della presente trattazione con i termini “composizioni oftalmiche” si intendono colliri, soluzioni oftalmiche, soluzioni ad uso oftalmico e dispositivi medici quali gocce oculari.
Anatomicamente l’occhio presenta una superficie esterna visibile ad un osservatore senza speciali strumentazioni e avente forma sostanzialmente sferica.
La superficie esterna è costituita posteriormente dalla sclera, un sottile tessuto opaco di colore bianco, che ricopre circa il 95% della superficie esterna dell’occhio stesso e che anteriormente si interrompe, dando origine ad una seconda porzione sferica, la cornea.
La cornea rappresenta il rimanente 5% circa della superficie esterna dell’occhio, si rinnova ogni 5-10 giorni ed è costituita da un unico tessuto biologico pluristratificato, trasparente alla luce, privo di vasi sanguigni e che è atto a trasmettere e focalizzare la luce all’interno dell’occhio stesso e, inoltre, a fungere da barriera contro l’entrata di batteri o altri patogeni.
La cornea continua nella congiuntiva, membrana mucosa che riveste la faccia posteriore delle due palpebre e che da queste si estende fino al bulbo oculare ricoprendone la parte anteriore attorno alla cornea.
Le parti costituenti la superficie esterna dell’occhio, cioè la cornea e la congiuntiva, sono anteriormente idratate dal film lacrimale, un fluido trasparente ad azione principalmente lubrificante.
Nel dettaglio, il film lacrimale svolge un ruolo fondamentale nel mantenimento dell’omeostasi della superficie esterna dell’occhio, espletando diverse funzioni specializzate e volte a nutrire, lubrificare e proteggere da agenti batterici la superficie esterna stessa.
A questo proposito è bene specificare che da un punto di vista anatomofisiologico, per garantire una superficie oculare sana è necessario che la quantità del fluido lacrimale sia sufficiente, la qualità e la composizione di quest’ultimo rispettino i parametri fisiologici e, infine, il meccanismo di ammiccamento funzioni adeguatamente così da garantire un’uniforme distribuzione del fluido lacrimale stesso sulla superficie oculare.
Infatti le lacrime, oltre a svolgere una funzione antibatterica, lubrificano la superficie dell’occhio e rimuovono eventuali corpi estranei. La mancata o insufficiente produzione di lacrime causa la sindrome dell’occhio secco e, se tale condizione è prolungata nel tempo, provoca danni sia alla congiuntiva sia alla cornea; tali tessuti essendo interconnessi tra loro e rivestendo esternamente la superficie oculare devono essere considerati, e conseguentemente trattati, come un “continuum” e non come sezioni indipendenti ed a sé stanti.
A tale proposito è bene sottolineare che l’occhio è un sofisticato e complesso sistema integrato quotidianamente esposto ad insulti di varia natura che ne minano la stabilità e la cui corretta funzionalità dipende da un fragile equilibrio di fattori.
Le cause di sofferenza e danno oculare sono numerose, tra le preponderanti vi sono lo stress ossidativo, gli interventi di chirurgia, la sindrome dell’occhio secco e l’utilizzo continuato di lenti a contatto e/o condizioni patologiche, nello specifico legate all’età.
In particolare, lo stress ossidativo, dovuto alla generazione di radicali liberi, è spesso legato a fattori fotochimici o a quadri patologici (come infiammazioni), o all’utilizzo prolungato di lenti a contatto che possono indurre la generazione di specie reattive dell’ossigeno all’interno dei tessuti oculari stessi.
Più nel dettaglio, la formazione di radicali liberi interessa sia la superficie oculare che i tessuti profondi; infatti, la luce può raggiungere la macula che rappresenta la porzione della retina ove si trova la maggiore concentrazione di cellule sensoriali, danneggiando l’epitelio pigmentato e i fotorecettori, in particolar modo i coni che rispondono alla luce blu.
A suddette cause, si aggiungono numerosi disturbi legati a squilibri qualitativi e quantitativi del film lacrimale che affliggono un’elevata percentuale della popolazione.
Tra questi disturbi è nota la cosiddetta “sindrome dell’occhio secco” causata dalla combinazione di numerosi fattori che alterano la secrezione e/o la composizione del film lacrimale o ne aumentano l’evaporazione causando infiammazioni a carico della superficie esterna dell’occhio.
Le persone che soffrono di tale disturbo sono spesso afflitte da bruciore, prurito, difficoltà di apertura palpebrale al risveglio, fotofobia ed appannamento visivo; risulta facile comprendere, quindi, come tali disturbi possano incidere sulla qualità della vita di una persona, in quanto se non curati possono arrecare danni permanenti alla vista.
Più nel dettaglio, una delle cause principali della genesi della condizione dell’occhio secco è associata allo stato infiammatorio causato dai radicali liberi dell’ossigeno.
Infatti, recenti studi hanno individuato un’elevata quantità di tali radicali all’interno del liquido lacrimale di pazienti, e modelli animali, affetti dalla sindrome dell’occhio secco.
Inoltre, tra i numerosi fattori che determinano l’alterazione della secrezione e/o della composizione del film lacrimale vi sono fattori ambientali come: aria condizionata, riscaldamento, eccessiva esposizione ai raggi solari, vento, salsedine, fumo ed inquinamento.
A suddetti fattori se ne aggiungono altri legati all’affaticamento degli occhi causato prevalentemente dall’utilizzo prolungato del computer e dal fatto di indossare lenti a contatto.
Ancora, l’alterazione del film lacrimale può essere causata da particolari condizioni cliniche dovute all’utilizzo di farmaci come ad esempio terapie estemporanee o continuative (in presenza di patologie croniche), o ad allergie che possono a loro volta essere la causa scatenante per una severa condizione di occhio secco, quale conseguenza dell’impatto delle stesse sul film lacrimale.
Ad oggi tali disturbi sono alleviati dall’utilizzo di composizioni oftalmiche tradizionali presentanti vari inconvenienti tra i quali va annoverato il fatto che determinano un’idratazione parziale e di breve durata della superficie esterna dell’occhio, alleviando in modo solo temporaneo i disturbi sopra descritti ed obbligando l’utilizzatore a diverse somministrazioni ravvicinate tra loro.
Un altro inconveniente è rappresentato dal fatto che le composizioni di tipo noto sono solitamente soluzioni a bassa viscosità e dunque vengono eliminate dalla superficie oculare immediatamente dopo l’instillazione, a causa del movimento palpebrale. È noto, infatti, come il 75% circa della dose di una soluzione tradizionale venga persa a causa dei fisiologici movimenti delle palpebre in breve tempo dall’applicazione.
Per ovviare a tale inconveniente sono state messe a punto diverse composizioni a base oleosa o in forma di gel, volte ad aumentare il tempo di permanenza del veicolo sulla superficie oculare, ma generalmente sono causa di disagi e visione offuscata, portando ad un’interruzione della terapia da parte del paziente.
Tuttavia, anche le sopracitate composizioni risultano inefficaci a fronte dell’esigenza di racchiudere in un'unica formulazione attività idratante, umettante, antiossidante e conseguentemente antinfiammatoria, con effetto protettivo della superficie oculare.
Ad oggi, con riferimento all’attività antiossidante, è necessario rispondere a tali esigenze mediante l’assunzione di integratori alimentari a base di vitamine e/o flavonoidi che, essendo assorbiti per via gastrica e/o intestinale, sono messi a disposizione dell’organismo per via sistemica, implicano l’impossibilità di marcare e massimizzare l’effetto antiossidante a livello oculare.
Inoltre, il mantenimento di una concentrazione elevata di antiossidanti è una prerogativa per il contrasto della degenerazione maculare che consiste in un’alterazione progressiva della regione centrale della retina, la cosiddetta macula, deputata alla visione centrale cioè alla discriminazione dei dettagli delle immagini ed al riconoscimento dei colori.
La degenerazione maculare provoca infatti una drastica riduzione del campo visivo ledendo in maniera significativa la qualità di vita di chi ne è affetto. Essa è dovuta ad una serie di fattori, sia genetici sia ambientali tra i quali lo stile di vita, che causano un invecchiamento precoce dei tessuti della macula stessa.
I fattori ambientali, in particolare i raggi ultravioletti, danneggiano la macula in quanto una volta penetrati all’interno del tessuto oculare, interagendo con l’ossigeno, originano i radicali liberi con conseguente danno all’epitelio pigmentato ed ai fotorecettori.
Anche in questo caso, al fine di prevenire e/o limitare i danni legati all’azione di suddette molecole ossidanti, è necessario assumere integratori alimentari (come ad esempio vitamine) ad azione antiossidante.
Tuttavia, è facile comprendere come il fatto di dover combinare tra loro diverse sostanze ad azione differente e complementare tra loro presenti lunghi tempi di esecuzione e risulti una procedura laboriosa, soprattutto se ripetuta per tempi prolungati, portando ad una notevole diminuzione della perseveranza del paziente nel perseguire la cura e, quindi, ad un successivo aggravarsi del quadro patologico, in particolare per la popolazione anziana Infine, a fronte di un quadro patologico caratterizzato dalla presenza di cataratta è necessario intervenire mediante l’utilizzo di molteplici composizioni oftalmiche.
La cataratta consiste in un’opacizzazione del cristallino dell’occhio; è dovuta a svariate cause tra cui disfunzioni metaboliche o difetti congeniti, e la cui forma più comune è la cataratta senile che generalmente si sviluppa dopo i 60 anni di età. Tale perdita di trasparenza causa un progressivo offuscamento della visione che, se in stato avanzato, si risolve esclusivamente con un intervento chirurgico.
Tuttavia, anche in questo caso, la prevenzione e la cura si basano sull’utilizzo in serie di numerose composizioni che necessitano di essere integrate con sostanze additive volte a mantenere inalterato nel tempo il livello di sostanze antiossidanti presenti nel tessuto oculare.
Il compito principale della presente invenzione è quello di escogitare una composizione oftalmica, particolarmente antiossidante, antiallergica ed antinfiammatoria, che possa essere utilizzata in presenza di degenerazione maculare, cataratta, condizione di occhio secco, stati allergici ed infiammatori.
Un altro scopo del presente trovato è quello di escogitare una composizione oftalmica, particolarmente antiossidante, antiallergica ed antinfiammatoria, presentante attività lubrificante per cornea e congiuntiva, ed avente azione protettiva che consenta di aumentare la stabilità del film oculare per un periodo prolungato di tempo, anche a fronte di condizioni ambientali sfavorevoli.
Un ulteriore scopo del presente trovato è quello di escogitare una composizione oftalmica, particolarmente antiossidante, antiallergica ed antinfiammatoria, che allevi i sintomi delle allergie ed in particolare della congiuntivite allergica stagionale.
Ancora, uno scopo del presente trovato è quello di escogitare una composizione oftalmica lubrificante per cornea e congiuntiva ad azione idratante, umettante, rinfrescante ed antiossidante atta ad alleviare e ridurre i sintomi legati alla sindrome dell’occhio secco ed alla stanchezza oculare. Infine, ulteriore scopo del presente trovato è quello di escogitare una composizione oftalmica, particolarmente antiossidante, antiallergica ed antinfiammatoria che consenta di superare i menzionati inconvenienti della tecnica nota nell’ambito di una soluzione semplice, razionale, di facile ed efficace impiego e dal costo contenuto.
Altre caratteristiche e vantaggi della presente invenzione risulteranno maggiormente evidenti dalla descrizione di una forma di esecuzione preferita, ma non esclusiva, di una composizione oftalmica, particolarmente antiossidante, antiallergica ed antinfiammatoria.
Il presente trovato riguarda una composizione oftalmica, particolarmente antiossidante, antiallergica ed antinfiammatoria.
La composizione comprende un primo gruppo di componenti costituito da acido rosmarinico o un suo sale farmaceuticamente accettabile, vitamina B12, e allontoina.
Nel dettaglio, l’acido rosmarinico presenta una purezza superiore a 95%.
Preferibilmente, l’acido rosmarinico presenta una purezza sostanzialmente pari a 96%.
È bene sottolineare che l’utilizzo di acido rosmarinico avente il suddetto valore di purezza consente di eliminare gli inconvenienti derivanti dall’impiego di estratti vegetali, in particolare poiché: la percentuale di acido rosmarinico inserita nella formulazione è notevolmente superiore rispetto all’equivalente che se ne potrebbe ricavare dall’impiego di un estratto vegetale. Inoltre, gli estratti vegetali sono generalmente in forma alcolica o secca, e contengono componenti “indesiderati” quali le maltodestrine, conservanti e residui di solventi. Ancora, gli estratti di origine vegetale possono presentare tracce di pesticidi, nocivi per la salute dell’utilizzatore.
Vantaggiosamente, l’acido rosmarinico è presente in una percentuale in peso compresa tra 0,001% e 0,5%.
Nel dettaglio, il primo gruppo è presente in una percentuale in peso superiore a 0.1%.
L’acido rosmarinico è una sostanza naturalmente presente nel mondo vegetale.
In particolare, l’acido rosmarinico è un polifenolo con spiccate proprietà antiossidanti ed antinfiammatorie particolarmente utili in caso di risposte allergiche.
Esso espleta un’azione anti-radicali liberi e, dunque, protegge i tessuti oculari dalle conseguenze dello stress ossidativo a cui l’occhio è quotidianamente esposto. In uno studio in vivo condotto in Giappone nel 2003 e che prevedeva l’utilizzo di un estratto di perilla arricchito con acido rosmarinico contro la rinocongiuntivite allergica stagionale, come integratore alimentare, si è dimostrato come l’aumentata presenza dell’acido rosmarinico riducesse i sintomi del disturbo tramite l’inibizione della risposta infiammatoria, senza causare effetti collaterali. In un successivo studio (2004) su un modello animale affetto da edema auricolare, l’applicazione topica di acido rosmarinico ha dimostrato un marcato effetto anti-infiammatorio dovuto all’inibizione dell’infiltrazione dei neutrofili. L’effetto dell’acido rosmarinico è dovuto a due meccanismi indipendenti: inibizione della risposta infiammatoria e scavanging delle specie reattive dell’ossigeno. In un ulteriore studio (2008) in vivo su modello murino, l’infusione intra-oculare di una soluzione contenente 50 µM di acido rosmarinico ha dimostrato di inibire la neovascolarizzazione della retina, senza effetti tossici.
Uno studio del 2013 condotto su ratti ha dimostrato che un estratto di Rosmarinus officinalis contenente una miscela di antiossidanti fenolici, in particolare comprendenti acido rosmarinico, presenta un’efficacia dieci volte superiore rispetto alla Vitamina C nell’attività di prevenzione dei danni alla retina dovuti alla luce.
L’allantoina è un composto naturale. Nell’organismo umano rappresenta il prodotto dell’ossidazione dell’acido urico indotto da radicali ossigeno. Possiede un’azione anti-irritativa e di protezione in quanto è in grado di complessare sostanze sensibilizzanti ed incrementare la quantità di acqua nella matrice extracellulare. L’allantoina concorre anche alla riparazione tissutale sia in virtù dell’azione umettante sia poiché favorisce il fisiologico processo di proliferazione cellulare in risposta ad un danno subito.
In uno studio in vitro del 2001 (su E.Coli) è stato dimostrato il potere antiossidante dell’allantoina nei confronti dei ROS, mediante l’inibizione sia della mutagenesi sia del danneggiamento del DNA. Ancora, uno studio (2010) in vivo su ratto con somministrazione topica di un’emulsione al 5% di allantoina ha dimostrato che il processo di guarigione delle ferite (lesioni profonde del derma) avviene tramite la regolazione della risposta infiammatoria e la stimolazione della proliferazione dei fibroplasti e della sintesi della matrice cellulare.
In uno studio in vivo su coniglio (1996) si è data evidenza che l’applicazione topica di un unguento contenente urea, di cui l’allantoina è il prodotto di ossidazione, ha concorso ad una rapida riepitelizzazione oculare scongiurando la cheratinizzazione dei tessuti.
Infine, l’allantoina è utilizzata da anni nelle soluzioni uniche per le lenti a contatto, poiché la soluzione residua sulle lenti prima dell’applicazione, contribuisce all’umettamento corneale, con effetto lenitivo delle irritazioni. La Vitamina B12, anche detta cianocobalamina, è una molecola organica complessa che contiene come elemento caratterizzante il cobalto.
Per i mammiferi, la Vitamina B12 è un nutriente essenziale che il corpo umano non è in grado di sintetizzare e che svolge un ruolo di supporto alla crescita delle cellule epiteliali e nello specifico delle membrane mucose, quali l’occhio ed i suoi annessi. Con l’età la capacità di assorbire la Vitamina B12 si riduce, pertanto è normalmente consigliata un’integrazione topica. La Vitamina B12 ha proprietà antiossidanti nei confronti dei radicali liberi e contribuisce a creare sulla superficie oculare un appropriato microambiente extra-cellulare necessario per la normale crescita e replicazione dell’epitelio oculare, esplicando in tal senso un’azione trofica.
La composizione comprende almeno un secondo gruppo di componenti, a sua volta, comprendente almeno uno tra acido ialuronico o un suo sale farmaceuticamente accettabile, idrossipropilmetilcellulosa e glicerina, ad azione idratante, umettante, lubrificante, viscosizzante.
Il secondo gruppo di componenti è presente in una percentuale in peso superiore a 1%.
Nel dettaglio, l’acido ialuronico è un polimero polisaccaridico ad elevata biocompatibilità che esiste naturalmente in tutti i tessuti costituito dalla condensazione di unità disaccaridiche formate da acido glucuronico e N-acetilglucosamina. Nel dettaglio, la condensazione delle unità disaccaridiche porta alla formazione di una catena polisaccaridica la cui lunghezza conferisce al polimero caratteristiche chimico-fisiche differenti. In natura, l’acido ialuronico è una delle molecole maggiormente igroscopiche e, grazie alla sua peculiare capacità di disporsi nello spazio formando aggregati, presenta una capacità idratante superiore a mille volte il proprio peso secco. Per questo motivo, l’acido ialuronico espleta un’azione idratante, funge da agente umidificante nei confronti della superficie oculare e mostra un comportamento visco-elastico che lo rende un eccellente lubrificante, aumentandone la distribuzione della soluzione sulla superficie oculare. Inoltre, la sua capacità mucoadesiva fornisce un rivestimento di lunga durata volto a stabilizzare il film lacrimale. A ciò si aggiunge il fatto che l’acido ialuronico presenta un comportamento viscoelastico di tipo non-Newtoniano; ciò significa che in assenza di forze di taglio, cioè quando l’occhio è aperto e vi sono solo lievi spostamenti delle palpebre, la sua viscosità è sufficientemente alta per resistere al drenaggio fisiologico dell’occhio, ma cala bruscamente all’aumentare delle forze di taglio dovute al movimento palpebrale, evitando così il trascinamento viscoso e i danni all’epitelio. Come noto al tecnico del ramo, la concentrazione di acido ialuronico aumenta, durante il processo di guarigione delle ferite, in risposta ad un danno tissutale. Nella fattispecie, l’acido ialuronico promuove la migrazione cellulare e stimola la proliferazione dei cheratinociti. In particolare, l’acido ialuronico ad alto peso molecolare (HMW) pare diminuire la risposta immunitaria locale e i processi infiammatori. È facile comprenderne il suo valore funzionale qualora utilizzato nella preparazione di composizioni oftalmiche sia con funzione umettante, poiché aumenta l’idratazione della superficie oculare contrastando l’evaporazione del film lacrimale, sia con funzione lubrificante in quanto facilita lo scorrimento palpebrale, riducendo l’attrito generato dai movimenti delle palpebre stesse, causando la sensazione di occhio secco.
L’idrossipropilmetilcellulosa è un polimero ad azione viscosizzante biocompatibile (lo scheletro di base è costituito dalla cellulosa, un carboidrato naturale che contiene una struttura ripetitiva di unità di glucosio) in grado di aumentare la viscosità delle gocce e conseguentemente la residenza della formulazione a livello della superficie oculare altrimenti allontanata rapidamente dall’ammiccamento.
Infine, la glicerina vegetale è un componente naturale utilizzato nelle formulazioni di gocce oculari quale agente umettante siccome abbassa la tensione di vapore del liquido lacrimale, pertanto facilita la bagnabilità della cornea e contiene l'evaporazione lacrimale.
La combinazione di acido ialuronico ed idrossipropilcellulosa rende la formulazione mediamente viscosa, cioè presentante valori di viscosità compresi tra 10 e 25 cSt (dato acquisito con viscosimetro capillare), con lo scopo di contrastare l’allontanamento naturale delle gocce oculari dalla superficie dell’occhio, durante l’ammiccamento, senza tuttavia causare offuscamento della visione o discomfort tipici dei prodotti ad elevata viscosità.
È utile puntualizzare che nell’ambito della presente trattazione per “agente isotonizzante” si intende un componente atto a mantenere la pressione osmotica della presente composizione a valori compatibili con la pressione osmotica del film lacrimale.
Nel dettaglio, una composizione oftalmica è ritenuta isotonica quando la sua tonicità (legata alla permeabilità della membrana cellulare ai soluti) è pari a quella di una soluzione di cloruro sodico allo 0,9% (soluzione fisiologica) e, quindi, a quella del plasma e del film lacrimale.
Nella presente forma di attuazione l’agente osmotico è atto a mantenere la pressione osmotica sostanzialmente pari a 300mOsm/Kg.
Preferibilmente, la composizione comprende anche sodio cloruro.
La composizione comprende almeno un agente veicolante scelto dall’elenco: acqua per preparazioni iniettabili e acqua purificata.
Con riferimento alla particolare soluzione realizzativa qui descritta, l’agente veicolante è acqua purificata.
Vantaggiosamente, la composizione comprende almeno un agente tamponante scelto dall’elenco: tampone borato, tampone fosfato, tampone citrato e tampone acetato.
Nel dettaglio, suddetto agente tamponante è tampone fosfato.
Il tampone fosfato è atto a mantenere il pH ad un valore sostanzialmente pari a 7,2.
Vantaggiosamente, la composizione è priva di conservanti.
Inoltre, la composizione è priva delle seguenti sostanze: lattice, sostanze derivanti da organismi geneticamente modificati, ftalati, molecole ad attività anti-infiammatoria e vasocostrittiva che possono essere identificate con l’acronimo API (principi attivi farmaceutici), acido sorbico, EDTA e sodio perborato.
È bene sottolineare che l’assenza di conservanti riduce i rischi di effetti avversi sull’utilizzatore, come ad esempio l’irritazione oculare causata dall’impiego del conservante stesso, consentendo l’utilizzo della presente composizione anche a portatori di lenti a contatto.
Ancora, l’assenza del conservante ne permette l’utilizzo insieme ad altri prodotti, eliminando il rischio di interazione tra il conservante impiegato nella composizione oftalmica e qualsiasi altro farmaco eventualmente assunto dal paziente. Infine, l’utilizzo di sostanze già presenti nel liquido lacrimale scongiura qualunque modificazione delle caratteristiche del film lacrimale stesso.
In una preferita soluzione realizzativa, il presente trovato riguarda una confezione monouso in fiala di materiale plastico che contiene la composizione oggetto della presente invenzione.
L’adozione della confezione plastica monouso, le caratteristiche di stabilità dei componenti della speciale composizione dell’invenzione, unitamente all’impiego di un particolare processo produttivo che prevede, tra le varie fasi, la ripartizione in condizioni di asepsi, rendono superfluo l’impiego di conservanti nella composizione oftalmica oggetto del presente trovato. Il contenitore monodose in plastica è stato scelto di colore bianco solido con lo scopo di proteggere il prodotto dall’ossidazione causata dalla luce solare. In dettaglio, il contenitore primario in plastica monouso è prodotto in condizioni di contaminazione controllata e, successivamente, reso sterile solitamente per irraggiamento cioè mediante sterilizzazione a raggi gamma o raggi beta, o in alternativa per ciclo di trattamento con ossido di etilene (EO).
La composizione viene prodotta con un processo di preparazione a carica batterica controllata che include le fasi di sampling e dispensing e di preparazione e la successiva fase di ripartizione avviene in condizioni di asepsi.
La composizione è resa sterile tramite un processo di filtrazione (0,22 µm), o in alternativa, per le composizioni ad elevata viscosità (come i gel), il processo produttivo prevede che entrambe le fasi di preparazione e ripartizione avvengano in condizioni di asepsi.
In caso di composizione ad alta viscosità cioè presentante valori compresi tra 1000 e 5000 cPs, la formulazione comprenderà viscosizzanti alternativi alla HPMC, quali Carbomer o Corbopol o Destrano.
In un’ulteriore preferita soluzione realizzativa, la formulazione del presente trovato è offerta al pubblico in flacone polidose in plastica (10mL) in versione preservative-free poiché chiuso con sistema (contagocce e tappo) OSD [Ophthalmic Squeeze Dispenser] con goccia calibrata.
Il sistema erogatore mantiene sterile il prodotto grazie ad un sistema di chiusura che viene temporaneamente disabilito al momento dalla pressione esercitata sul flacone per fare fuoriuscire il liquido; uno speciale filtro idrofobo reintegra l’aria all’interno del contenitore evitando il suo collasso. In un’ultima preferita soluzione realizzativa, la formulazione oggetto del presente trovato – prodotta con una viscosità leggermente inferiore – è associata ad una presentazione in confezione spray al fine di facilitarne l’utilizzo soprattutto per quella popolazione di pazienti, come ad esempio gli anziani, che riscontrano difficoltosa l’applicazione delle gocce oculari tramite i contenitori oftalmici tradizionali quali fiala monodose e/o flacone polidose.
La confezione spray selezionata, munita di uno speciale attuatore a pressione, ha la capacità di mantenere sterile la soluzione all’interno del flacone in plastica, erogando una quantità calibrata di prodotto, nel caso specifico pari a 70 µl.
ESEMPIO 1
Si è realizzata una composizione oftalmica comprendente acido rosmarinico, vitamina B12, allantoina, acido ialuronico, idrossipropilmetilcellulosa e glicerina nelle seguenti percentuali in peso:
Acido ialuronico sale sodico 0,12%
Acido rosmarinico 0,02%
Allantoina 0,1%
Idrossipropilmetilcellulosa 0,2%
Glicerina vegetale 1%
Vitamina B12 0,01%
Inoltre, la suddetta composizione comprende:
Sodio fosfato monobasico monoidrato e sodio fosfato dibasico dodecaidrato - qba pH fisiologico
Sodio cloruro - qba osmolarità fisiologica
Acqua per preparazioni iniettabili q.b. a 100 mi.
Si è sperimentalmente provato che Γ associazione dei componenti del primo gruppo (acido rosmarinico, vitamina B12 e allontoina) espleta un’azione massimizzata rispetto all’azione dei singoli per quanto concerne il potere antiossidante. A tale proposito si è selezionato il test ORAC (Oxigen Radicai Absorbance Capacity): una consolidata tecnica fluorimetrica in vitro tesa a misurare il potere antiossidante di una formulazione mediante la quantificazione della capacità antiossidante espressa come scavanging (inibizione della degradazione ossidativa) delle molecole antiossidanti nei confronti del radicale alchilperossido ROO. Tale test si è svolto sui seguenti preparati preliminari:
Valore Orac (µmol TE/ml)
Placebo Vitamina B12 0,59
Placebo Allantoina 0,67 Formulazione Esempio 1 8,49
TABELLA 1: COMPARAZIONE “PLACEBI” VS FORMULAZIONE FINALE La composizione è stata oggetto di valutazione biologica in accordo alla norma armonizzata UNI CEI EN ISO 10993-1:2010 mediante l’esecuzione dei seguenti tests di cui si riportano i risultati:
- citotossicità secondo la norma di riferimento UNI EN ISO 10993-5; test di citotossicità in vitro per contatto indiretto; risultato: prodotto non citotossico.
Ipersensibilità ritardata secondo la norma di riferimento UNI EN ISO 10993-10;
test di ipersensibilizzazione ritardata mediante Guinea-Pig Maximisation Test (GPMT); risultato: prodotto non sensibilizzante. - Irritazione oculare secondo la norma di riferimento UNI EN ISO 10993-10;
test di irritazione su coniglio; risultato: prodotto non irritante.
Inoltre, potere antiossidante della formulazione oggetto del presente trovato (Esempio 1) è stato altresì paragonato – mediante test ORAC – ad altre formulazioni attualmente in commercio e di largo consumo e vantanti un’azione antiossidante.
Nome prodotto Distributore Elementi chiave della Valore formulazione ORAC Alfanatura Bracco The Verde 0,00625 Thealoz 3% Laboratoires Trealosio 0,38
Thea
Coqun Visufarma Coenzina Q10, 0,64
Vitamina E
Ilumen Stardea Estratto di Perilla 0,02 Artelac Bausch & Lomb Vitamina B12 0,00625 Rebalance
Tioretin Bioos Acido Lipoico 1,4 Formulazione - Vitamina B12, 8,49 Esempio1 Allontoina, Acido
Rosmarinico
TABELLA 2: COMPARAZIONE PRODOTTI IN COMMERCIO
La formulazione oggetto del presente trovato ha dimostrato di esprimere un potere antiossidante significativamente superiore a tutte le altre formulazioni note, grazie all’associazione dei tre componenti fondamentali del primo gruppo, cioè acido rosmarinico, vitamina B12, allantoina.
Infine, la suddetta composizione è indicata per l’uso nel trattamento della sindrome dell’occhio secco, della congiuntivite allergica stagionale, della degenerazione maculare, della cataratta senile, della sintomatologia degli stati di blefarite e per la riduzione di stati infiammatori oculari di varia origine.
A questo proposito è bene specificare che il beneficio derivante dall’utilizzo della formulazione oggetto del presente trovato è legato alla massimizzazione del suddetto effetto sinergico che si basa sull’associazione delle attività antiossidanti, antiallergiche ed antinfiammatorie dei componenti del primo gruppo e l’azione idratante, umettante, lubrificante e viscosizzante, propria dei componenti del secondo gruppo.
Si è in pratica constatato come l’invenzione descritta raggiunga gli scopi proposti.
Si sottolinea che il particolare accorgimento di prevedere la sinergica combinazione degli elementi del primo gruppo (acido rosmarinico a purezza superirore a 95%, vitamina B12 e allontoina) con gli elementi del secondo gruppo, risulta in una formulazione dall’elevato comfort e praticità, consentendo l’utilizzo della suddetta composizione per tempi prolungati rispetto ad altre composizioni artificiali di tipo noto, aumentando dunque la perseveranza del paziente alla terapia, in particolar modo a fronte di condizioni patologiche croniche che necessitano di un trattamento quotidiano e duraturo nel tempo.
Infine, in virtù della massimizzazione dell’effetto sinergico di componenti ad azione antiossidante, antiallergica ed antinfiammatoria, le reazioni di ossidazione, il processo infiammatorio e la risposta allergica sono direttamente correlati e sono trattati univocamente mediante un unico prodotto.

Claims (9)

  1. RIVENDICAZIONI 1) Composizione oftalmica, particolarmente antiossidante, antiallergica ed antinfiammatoria, caratterizzata dal fatto di comprendere almeno un primo gruppo di componenti costituito da: - acido rosmarinico o un suo sale farmaceuticamente accettabile; - vitamina B12;e - allontoina.
  2. 2) Composizione secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che detto acido rosmarinico presenta una purezza superiore a 95%.
  3. 3) Composizione secondo una o più delle rivendicazioni precedenti, caratterizzata dal fatto che detto acido rosmarinico è presente in una percentuale in peso compresa tra 0,001% e 0,5%.
  4. 4) Composizione secondo una o più delle rivendicazioni precedenti, caratterizzata dal fatto che detto primo gruppo è presente in una percentuale in peso superiore a 0.1%.
  5. 5) Composizione secondo una o più delle rivendicazioni precedenti, caratterizzata dal fatto che comprende almeno un secondo gruppo di componenti, a sua volta, comprendente almeno uno tra acido ialuronico o un suo sale farmaceuticamente accettabile, idrossipropilmetilcellulosa e glicerina.
  6. 6) Composizione secondo una o più delle rivendicazioni precedenti, caratterizzata dal fatto che detto secondo gruppo di componenti è presente in una percentuale in peso superiore a 1%.
  7. 7) Composizione secondo una o più delle rivendicazioni precedenti, caratterizzata dal fatto che comprende almeno un agente veicolante scelto dall’elenco composto da: acqua purificata e acqua per preparazioni iniettabili.
  8. 8) Composizione secondo una o più delle rivendicazioni precedenti, caratterizzata dal fatto che è priva di: organismi geneticamente modificati, ftalati, sostanze ad attività anti-infiammatoria, sostanze ad attività vasocostrittiva, principi attivi farmaceutici, acido sorbico, EDTA, sodio perborato.
  9. 9) Composizione secondo una o più delle rivendicazioni precedenti, per uso nel trattamento della sindrome dell’occhio secco, della congiuntivite allergica stagionale, della degenerazione maculare, della cataratta senile, della sintomatologia degli stati di blefarite e per la riduzione di stati infiammatori oculari.
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