WO2021220712A1 - 眼科組成物 - Google Patents

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salt
acid
chondroitin sulfate
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達也 安藤
陽子 三ツ口
幸子 松本
温子 中田
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ロート製薬株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to an ophthalmic composition.
  • Dry eyes are caused by the use of air conditioners to dry the air, the number of blinks caused by long hours of computer work, and the wearing of contact lenses, which causes various discomforts such as eye pain. With various symptoms. For dry eyes, for example, diligent instillation of artificial tears can alleviate the symptoms, but little is known about ophthalmic preparations for preventing dry eyes.
  • Chondroitin sulfate or a salt thereof is a kind of acidic mucopolysaccharide, and is used as an ophthalmic preparation for the purpose of promoting energy metabolism, promoting metabolism and cellular respiration to relieve eye strain, and supplementing tear fluid components. It is compounded (for example, Patent Document 1).
  • An object of the present invention is to provide an ophthalmic composition capable of suppressing dry eyes.
  • sodium chondroitin sulfate which has a specific weight average molecular weight, remarkably suppresses corneal damage due to dry eyes, has high affinity for contact lenses, and also suppresses contact lens dryness. I found out to do.
  • the present invention provides, for example, the following inventions.
  • An ophthalmic composition for suppressing dryness of the eye which comprises at least one selected from the group consisting of chondroitin sulfate having a weight average molecular weight of 30,000 to 50,000 and a salt thereof.
  • An ophthalmic composition for suppressing dryness of contact lenses which comprises at least one selected from the group consisting of chondroitin sulfate having a weight average molecular weight of 30,000 to 50,000 and a salt thereof.
  • the present invention also provides, for example, the following inventions.
  • [2-1] At least one selected from the group consisting of chondroitin sulfate and a salt thereof having a weight average molecular weight of 30,000 to 50,000, and at least one selected from the group consisting of vitamin A and aminoethyl sulfonic acid and a salt thereof.
  • [2-2] At least one selected from the group consisting of chondroitin sulfate having a weight average molecular weight of 30,000 to 50,000 and salts thereof, and anti-inflammatory agents, vitamins A, vitamin Bs, vitamin Es, aminoethylsulfonic acids and their salts.
  • An ophthalmic composition containing a salt, aspartic acid and a salt thereof, neostigmine and a salt thereof, and at least one selected from the group consisting of a cellulose-based polymer compound.
  • an ophthalmic composition capable of suppressing dry eyes. Further, according to the present invention, it is possible to provide an ophthalmic composition capable of suppressing the drying of contact lenses.
  • the unit of content "%” means “w / v%” and is synonymous with “g / 100 mL”.
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment contains at least one selected from the group consisting of chondroitin sulfate having a weight average molecular weight of 30,000 to 50,000 and a salt thereof (also simply referred to as "component (A)"). contains.
  • Chondroitin sulfate and its salt are not particularly limited as long as they are pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable.
  • Examples of the salt of chondroitin sulfate include alkali metal salts and alkaline earth metal salts.
  • Examples of the alkali metal salt include sodium salt and potassium salt.
  • Examples of the alkaline earth metal salt include magnesium salt and calcium salt.
  • chondroitin sulfate and its salt an alkali metal salt of chondroitin sulfate and chondroitin sulfate is preferable, chondroitin sulfate and sodium chondroitin sulfate are more preferable, and sodium chondroitin sulfate is further preferable.
  • Chondroitin sulfate and its salts may be natural or synthetic, but are generally natural animals (preferably mammals, fish, mollusks, etc .; more preferably cattle, sharks, squid, etc. More preferably, shark) -derived chondroitin sulfate and salts thereof are preferably used, and shark-derived chondroitin sulfate is particularly preferably used.
  • chondroitin sulfate and its salt can also be used. Chondroitin sulfate and a salt thereof may be used alone or in combination of two or more.
  • the "weight average molecular weight” means a value calculated by the following formula based on the ultimate viscosity of chondroitin sulfate and its salt (Biol. Rev (1967), 42, 499-551).
  • the ultimate viscosity can be measured by the viscosity measuring method described in the 17th revised Japanese Pharmacopoeia general test method.
  • the weight average molecular weight of chondroitin sulfate and its salt calculated by the above method is not particularly limited as long as it is in the range of 30,000 to 50,000, but is preferably 31,000 to 49,000, preferably 32,000 to 32,000. It is more preferably 48,000.
  • the content of the component (A) in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited, and is appropriately set according to the type and content of other compounding components, the use of the ophthalmic composition, the formulation form, and the like.
  • the content of the component (A) is, for example, usually 0.001 to 5 w / v%, 0.005 to 5 w /, based on the total amount of the ophthalmic composition, from the viewpoint of exerting the effect of the present invention more remarkably. It is preferably v%, more preferably 0.008 to 4 w / v%, further preferably 0.01 to 3 w / v%, and preferably 0.05 to 2 w / v%. Even more preferably, it is particularly preferably 0.1 to 1 w / v%, and most preferably 0.3 to 1 w / v%.
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment further comprises an anti-inflammatory agent, vitamins A, vitamin Bs, vitamin Es, aminoethylsulfonic acid and its salt, aspartic acid and its salt, neostigmine and its salt, and cellulose-based high. It may further contain at least one selected from the group consisting of molecular compounds (also simply referred to as "component (B)"). When the ophthalmic composition contains the component (B), the effect according to the present invention is more prominently exhibited.
  • the ophthalmic composition containing the component (A) and the component (B) according to the present embodiment is a liquid in the piping at the time of filling into the container or at the time of liquid feeding, as confirmed in the test example described later.
  • the effect of suppressing discomfort during blinking the effect of suppressing changes in viscosity due to daylight, the effect of suppressing precipitation (white residue) of contained components, and the coloring of preparations due to daylight.
  • Suppressing effect suppressing coloration of pharmaceuticals due to ultraviolet rays, suppressing changes in appearance (transparency) due to heat, increasing cell viability, external stimuli (blinking, derived from contact lenses (when attached / detached, while wearing) ) Stimulation, rubbing eyes, effect of suppressing eye cell damage due to foreign matter contamination (pollen, air pollutants, eye makeup, eye makeup related foreign matter, other foreign matter, etc.), and reduction of liquid residue in the container after use It also has the effect of making it.
  • Anti-inflammatory agents are compounds having an anti-inflammatory or anti-inflammatory effect, and salts thereof.
  • the anti-inflammatory agent is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable.
  • anti-inflammatory agents include epsilon-aminocaproic acid, allantin, velverine, azulene (azulene, azulene sulfonic acid, kamaazulene, guaiazulene, etc.), glycyrrhizinic acid, zinc salt, lysoteam, lysoteam chloride, celecoxib, lofecoxib, indomethacin, Diclofenac, bromfenac, pyroxicum, meroxycam, methyl salicylate, glycol salicylate, tranexamic acid, ibuprofen, ibuprofen piconol, bufexamac, butyl flufenamic acid, bendazac, ketoprofen, fervinac, pranoprofen, and salts thereof.
  • allantoin, glycyrrhizic acid and a salt thereof, and a zinc salt are preferable, and allantoin, glycyrrhizic acid and a salt thereof are more preferable.
  • the glycyrrhizinic acid and its salt an alkali metal salt or an ammonium salt of glycyrrhizic acid is preferable, dipotassium glycyrrhizinate and monoammonium glycyrrhizinate are more preferable, and dipotassium glycyrrhizinate is further preferable.
  • zinc salt zinc sulfate or zinc lactate is preferable, and zinc sulfate is more preferable.
  • the zinc salt may be a hydrate (for example, zinc sulfate heptahydrate).
  • anti-inflammatory agents can also be used.
  • the anti-inflammatory agent may be used alone or in combination of two or more.
  • the content of the anti-inflammatory agent in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited, and the type of the anti-inflammatory agent, the type and content of other compounding components, and ophthalmology. It is appropriately set according to the use of the composition, the form of the formulation, and the like.
  • the content of the anti-inflammatory agent is such that the total content of the anti-inflammatory agent is 0.0001 to 10 w / v% based on the total amount of the ophthalmic composition from the viewpoint of exerting the effect of the present invention more remarkably.
  • the total content of the anti-inflammatory agent may be 0.25 w / v%.
  • the content ratio of the anti-inflammatory agent to the component (A) in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited, and the type of the component (A) and the anti-inflammatory agent, It is appropriately set according to the type and content of other compounding ingredients, the use of the ophthalmic composition, the formulation form, and the like.
  • the content ratio of the anti-inflammatory agent to the component (A) is determined from the viewpoint of further enhancing the effect of the present invention, for example, with respect to 1 part by mass of the total content of the component (A) contained in the ophthalmic composition according to the present embodiment.
  • the total content of the anti-inflammatory agent is preferably 0.0002 to 1000 parts by mass, more preferably 0.001 to 500 parts by mass, and further preferably 0.01 to 100 parts by mass. It is more preferably 0.05 to 50 parts by mass, even more preferably 0.05 to 30 parts by mass, and particularly preferably 0.1 to 10 parts by mass. stomach. Further, the total content of the anti-inflammatory agent may be 0.5 parts by mass with respect to 1 part by mass of the total content of the component (A).
  • Vitamin A is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable. Specific examples of vitamin A include retinol, retinal, retinoic acid and derivatives thereof, and salts thereof.
  • vitamin A derivatives include esters with monovalent carboxylic acids such as retinol palmitate, retinol acetate, retinol butyrate, retinol propionate, retinol octylate, retinol laurate, retinol oleate and retinol linolenate. Can be mentioned.
  • Examples of the salts of vitamin A include organic acid salts [for example, monocarboxylates (acetate, trifluoroacetate, butyrate, palmitate, stearate, etc.), polyvalent carboxylates (fumaric acid). Salts, maleates, succinates, malonates, etc.), oxycarboxylates (dairates, tartrates, citrates, etc.), organic sulfonates (methanesulfonates, toluenesulfonates, tosilic acids, etc.) Salts, etc.)], inorganic acid salts (eg, hydrochlorides, sulfates, nitrates, hydrobromates, phosphates, etc.), salts with organic bases (eg, methylamine, triethylamine, triethanolamine, morpholin).
  • organic acid salts for example, monocarboxylates (acetate, trifluoroacetate, butyrate, palmitate, stearate, etc.), poly
  • Salts with organic amines such as piperazine, pyrrolidine, tripyridine, picolin
  • salts with inorganic bases eg ammonium salts; alkali metals (sodium, potassium, etc.), alkaline earth metals (calcium, magnesium, etc.), aluminum Salts with metals such as, etc.
  • inorganic bases eg ammonium salts; alkali metals (sodium, potassium, etc.), alkaline earth metals (calcium, magnesium, etc.), aluminum Salts with metals such as, etc.
  • vitamin A a derivative of retinol is preferable, an ester of retinol and a monovalent carboxylic acid is more preferable, retinol palmitate and retinol acetate are more preferable, and retinol palmitate is even more preferable.
  • Vitamin A a synthetic product may be used, or an extract obtained from a natural product (for example, vitamin A oil) may be used.
  • Vitamin A oil is a fatty oil obtained from animal tissues or the like containing retinol, a concentrate thereof, or a vegetable oil added thereto as appropriate.
  • Vitamin A type commercially available ones can also be used.
  • One type of vitamin A may be used alone, or two or more types may be used in combination.
  • the total content of vitamin A is preferably 10,000 to 300,000 IU / 100 mL based on the total amount of the ophthalmic composition. , 5,000 to 300,000 IU / 100 mL, more preferably 10,000 to 100,000 IU / 100 mL, and even more preferably 30,000 to 55,000 IU / 100 mL. , 35,000 to 55,000 IU / 100 mL is even more preferable, and 45,000 to 55,000 IU / 100 mL is particularly preferable.
  • IU means the international unit required by the method described in the 17th revised Japanese Pharmacopoeia Vitamin A Quantification Method, etc.
  • retinyl acetate contains 2.5 million units or more of vitamin A per gram
  • retinol palmitate contains 1.5 million units or more of vitamin A per gram. ing.
  • the content ratio of the vitamin A to the component (A) in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited, and the type of the component (A) and the vitamin A, It is appropriately set according to the type and content of other compounding ingredients, the use of the ophthalmic composition, the formulation form, and the like.
  • the content ratio of vitamin A to the component (A) is determined from the viewpoint of further enhancing the effect of the present invention, for example, with respect to 1 part by mass of the total content of the component (A) contained in the ophthalmic composition according to the present embodiment.
  • the total content of vitamin A is preferably 10,000 to 3 million IU / g, more preferably 10,000 to 1 million IU / g, and 35,000 to 550,000 IU. It is even more preferably / g, and even more preferably 45 to 550,000 IU / g.
  • the B vitamins are not particularly limited as long as they are pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable.
  • B vitamins include flavin adenin dinucleotide and salts thereof (flavin adenine dinucleotide sodium, etc.), cobalamines (cyanocobalamine, methylcobalamin, etc.), pantothenic acid and salts thereof (eg, sodium pantothenate, potassium pantothenate, etc.). , Calcium pantothenate, magnesium pantothenate, etc.), pantenol, pyridoxal or a salt thereof (pyridoxal hydrochloride, etc.), pyridoxal and a salt thereof (pyridoxal phosphate, etc.).
  • panthenol, pyridoxine or a salt thereof is preferable.
  • vitamin Bs Commercially available vitamin Bs can also be used. As the vitamin Bs, one type may be used alone, or two or more types may be used in combination.
  • the content of vitamin Bs in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited, and the type of vitamin Bs, the type and content of other compounding components, and ophthalmology. It is appropriately set according to the use of the composition, the form of the formulation, and the like.
  • the total content of B vitamins is 0.0001 to 5 w / v% based on the total amount of the ophthalmic composition. It is preferably 0.0005 to 1 w / v%, more preferably 0.001 to 1 w / v%, and even more preferably 0.005 to 0.5 w / v%. It is particularly preferably 0.01 to 0.1 w / v%.
  • the content ratio of the vitamin Bs to the component (A) in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited, and the types of the component (A) and the vitamin Bs, It is appropriately set according to the type and content of other compounding ingredients, the use of the ophthalmic composition, the formulation form, and the like.
  • the content ratio of vitamin Bs to the component (A) is, for example, from the viewpoint of further enhancing the effect of the present invention, for example, with respect to 1 part by mass of the total content of the component (A) contained in the ophthalmic composition according to the present embodiment.
  • the total content of vitamin B is preferably 0.00002 to 1000 parts by mass, more preferably 0.0001 to 500 parts by mass, and more preferably 0.001 to 100 parts by mass. It is more preferably 0.005 to 50 parts by mass, further preferably 0.01 to 30 parts by mass, and particularly preferably 0.05 to 1 part by mass.
  • Vitamin Es are not particularly limited as long as they are pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable. Specific examples of vitamin Es include tocopherols, tocotrienols and derivatives thereof, and salts thereof.
  • the tocopherol and tocotrienol may be any of ⁇ -, ⁇ -, ⁇ -, and ⁇ -, and may be either d-form or dl-form.
  • vitamin E derivatives include esters with organic acids such as tocopherol acetate, tocopherol succinate, tocopherol nicotinate, and tocopherol linolenate.
  • salts of Vitamin E include organic acid salts (lactate, acetate, butyrate, trifluoroacetate, fumarate, maleate, tartrate, citrate, succinate, malonate). , Methan sulfonate, toluene sulfonate, tosylate, palmitate, stearate, etc.), inorganic salts (eg, hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrobromide, phosphate, etc.) , Salts with organic bases (eg, salts with organic amines such as methylamine, triethylamine, triethanolamine, morpholine, piperazin, pyrrolidine, amino acids, tripyridine, picolin, etc.), salts with inorganic bases (eg, ammonium salts, etc.) Alkali metals such as sodium and potassium, alkaline earth metals such as calcium and magnesium, salts with metals such as aluminum, etc.) can be mentioned.
  • organic acid salts lac
  • vitamin Es examples include d- ⁇ -tocopherol, dl- ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol, vitamin E acetate (for example, tocopherol acetate), vitamin E nicotinic acid ester, and vitamin E succinate. Acid esters and vitamin E linolenic acid esters are preferable, and tocopherol acetate (for example, d- ⁇ -tocopherol acetate, dl- ⁇ -tocopherol acetate, etc.) is more preferable.
  • Vitamin E may be either a natural product or a synthetic product. As the vitamin Es, commercially available ones can also be used. One type of vitamin E may be used alone, or two or more types may be used in combination.
  • the total content of vitamin Es is preferably 0.0001 to 0.5 w / v% based on the total amount of the ophthalmic compositions. , 0.001 to 0.1 w / v%, more preferably 0.005 to 0.05 w / v%, further preferably 0.01 to 0.05 w / v%. More preferred.
  • the content ratio of the vitamin Es to the component (A) in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited, and the type of the component (A) and the vitamin Es, It is appropriately set according to the type and content of other compounding ingredients, the use of the ophthalmic composition, the formulation form, and the like.
  • the content ratio of vitamin E to the component (A) is determined from the viewpoint of further enhancing the effect of the present invention, for example, with respect to 1 part by mass of the total content of the component (A) contained in the ophthalmic composition according to the present embodiment.
  • the total content of Vitamin E is preferably 0.0001 to 50 parts by mass, more preferably 0.001 to 20 parts by mass, and further preferably 0.005 to 10 parts by mass. It is more preferably 0.01 to 5 parts by mass, and particularly preferably 0.01 to 0.5 parts by mass.
  • Aminoethyl sulfonic acid (taurine) and a salt thereof are not particularly limited as long as they are pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable.
  • Examples of the salt of aminoethylsulfonic acid include salts with organic bases (for example, salts with organic amines such as methylamine, triethylamine, triethanolamine, morpholine, piperazine, pyrrolidine, tripyridine, picolin), and inorganic bases.
  • organic bases for example, salts with organic amines such as methylamine, triethylamine, triethanolamine, morpholine, piperazine, pyrrolidine, tripyridine, picolin
  • examples thereof include salts [for example, ammonium salts, alkali metals (sodium, potassium, etc.), alkaline earth metals (calcium, magnesium, etc.), salts with metals such as aluminum].
  • aminoethyl sulfonic acid As the aminoethyl sulfonic acid and its salt, aminoethyl sulfonic acid is preferable.
  • aminoethyl sulfonic acid and its salt commercially available ones can also be used.
  • Aminoethyl sulfonic acid and a salt thereof may be used alone or in combination of two or more.
  • the content of aminoethyl sulfonic acid and its salt in the ophthalmic composition according to the present embodiment is such that the total content of aminoethyl sulfonic acid and its salt is 0.001 to 10 w / v based on the total amount of the ophthalmic composition. %, More preferably 0.01 to 5 w / v%, further preferably 0.05 to 3 w / v%, further preferably 0.1 to 2 w / v%. More preferred.
  • the content ratio of aminoethyl sulfonic acid and its salt to the component (A) in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited, and (A) It is appropriately set according to the type of the component and aminoethyl sulfonic acid and its salt, the type and content of other compounding components, the use of the ophthalmic composition, the formulation form, and the like.
  • the content ratio of aminoethyl sulfonic acid and its salt to the component (A) is, for example, the total content 1 of the component (A) contained in the ophthalmic composition according to the present embodiment from the viewpoint of further enhancing the effect of the present invention.
  • the total content of aminoethyl sulfonic acid and its salt is preferably 0.001 to 1000 parts by mass, more preferably 0.01 to 200 parts by mass, and 0.05 to 0.05 parts by mass with respect to parts by mass. It is more preferably 100 parts by mass, further preferably 0.1 to 20 parts by mass, and particularly preferably 0.1 to 10 parts by mass.
  • Aspartic acid and its salts Aspartic acid is a compound known as an acidic amino acid, also called 2-aminobutanedioic acid.
  • the aspartic acid and its salt are not particularly limited as long as they are pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable.
  • Aspartic acid may be L-form, D-form, or DL-form, but is preferably L-form.
  • salts with inorganic bases for example, ammonium salts; alkali metals (sodium, potassium, etc.), alkaline earth metals (calcium, magnesium, etc.), salts with metals such as aluminum, etc.
  • organic bases for example, salts with organic amines such as methylamine, triethylamine, triethanolamine, morpholine, piperazine, pyrrolidine, tripyridine, picolin, etc.
  • a salt of aspartic acid with an inorganic base is preferable, an alkali metal salt of aspartic acid and an alkaline earth metal salt are more preferable, and potassium aspartate, magnesium aspartate and magnesium aspartate / potassium are further preferable. preferable.
  • Aspartic acid and its salts can also be commercially available. Aspartic acid and a salt thereof may be used alone or in combination of two or more.
  • the content of aspartic acid and its salt in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited, and is appropriately set according to the type and content of other compounding components, the formulation form, and the like.
  • the content of aspartic acid or a salt thereof for example, the total content of aspartic acid or a salt thereof is preferably 0.001 to 10 w / v% based on the total amount of the ophthalmic composition, and 0. It is more preferably 01 to 5 w / v%, further preferably 0.05 to 3 w / v%, and even more preferably 0.1 to 2 w / v%.
  • the content ratio of aspartic acid and its salt to the component (A) in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited, and the component (A) and aspartic acid are not particularly limited. It is appropriately set according to the type of the salt and its salt, the type and content of other compounding ingredients, the use of the ophthalmic composition, the formulation form, and the like.
  • the content ratio of aspartic acid and its salt to the component (A) is, for example, 1 part by mass of the total content of the component (A) contained in the ophthalmic composition according to the present embodiment from the viewpoint of further enhancing the effect of the present invention.
  • the total content of aspartic acid and its salt is preferably 0.001 to 1000 parts by mass, more preferably 0.01 to 300 parts by mass, and 0.05 to 200 parts by mass. It is even more preferably 0.1 to 50 parts by mass, and particularly preferably 0.1 to 20 parts by mass.
  • Neostigmine and its salts are not particularly limited as long as they are pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable.
  • examples of the salt of neostigmine include neostigmine methylsulfate. As neostigmine and a salt thereof, neostigmine methylsulfate is preferable.
  • Neostigmine and its salt commercially available ones can also be used. Neostigmine and its salt may be used alone or in combination of two or more.
  • the content of neostigmine and its salt in the ophthalmic composition according to the present embodiment is such that the total content of neostigmine and its salt is 0.0001 to 0.05 w / v% based on the total amount of the ophthalmic composition. , More preferably 0.0005 to 0.01 w / v%, further preferably 0.0008 to 0.008 w / v%, and even more preferably 0.001 to 0.005 w / v%. Is more preferable.
  • the content ratio of neostigmine and its salt to the component (A) in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited, and the component (A) and neostigmine and its salt thereof are not particularly limited. It is appropriately set according to the type of the above, the type and content of other compounding ingredients, the use of the ophthalmic composition, the formulation form, and the like.
  • the content ratio of neostigmine and its salt to the component (A) is, for example, 1 part by mass of the total content of the component (A) contained in the ophthalmic composition according to the present embodiment from the viewpoint of further enhancing the effect of the present invention.
  • the total content of neostigmine and its salt is preferably 0.0001 to 5 parts by mass, more preferably 0.0001 to 1 part by mass, and 0.0005 to 0.8 parts by mass. It is even more preferably 0.001 to 0.5 parts by mass, and particularly preferably 0.001 to 0.05 parts by mass.
  • the cellulosic polymer compound is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable.
  • Examples of the cellulose-based polymer compound include methyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose (hypromellose), carboxymethyl cellulose, carboxyethyl cellulose, and salts thereof.
  • As the cellulosic polymer compound hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, and salts thereof are preferable, and hydroxypropyl methyl cellulose and salts thereof are more preferable.
  • salts examples include salts with organic bases (amine salts, basic ammonium salts such as arginine, etc.), salts with inorganic bases (alkali metal salts such as ammonium salts, sodium salts, potassium salts, calcium salts, etc.). Alkaline earth metal salts such as magnesium salts, aluminum salts, etc.) are mentioned, and among them, sodium salts, potassium salts, and calcium salts are more preferable, and sodium salts are particularly preferable.
  • cellulosic polymer compound Commercially available products can also be used as the cellulosic polymer compound.
  • One type of cellulosic polymer compound may be used alone, or two or more types may be used in combination.
  • the content of the cellulosic polymer compound in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited, and the type of the cellulosic polymer compound and other compounding components It is appropriately set according to the type and content, the use of the ophthalmic composition, the formulation form, and the like.
  • the content of the cellulosic polymer compound the total content of the cellulosic polymer compound is 0.0001 to 10 w / v% based on the total amount of the ophthalmic composition from the viewpoint of exerting the effect of the present invention more remarkably. It is preferably 0.001 to 5 w / v%, more preferably 0.005 to 3 w / v%, and even more preferably 0.01 to 2 w / v%. preferable.
  • the content ratio of the cellulosic polymer compound to the component (A) in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited, and the component (A) and the cellulosic polymer are not particularly limited. It is appropriately set according to the type of the polymer compound, the type and content of other compounding components, the use of the ophthalmic composition, the formulation form, and the like.
  • the content ratio of the cellulosic polymer compound to the component (A) is, for example, 1 part by mass of the total content of the component (A) contained in the ophthalmic composition according to the present embodiment from the viewpoint of further enhancing the effect of the present invention.
  • the total content of the cellulosic polymer compound is preferably 0.0001 to 500 parts by mass, more preferably 0.001 to 100 parts by mass, and 0.005 to 50 parts by mass. It is even more preferably 0.01 to 30 parts by mass.
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment may further contain (C) a surfactant (also referred to as "(C) component").
  • a surfactant also referred to as "(C) component”
  • the surfactant is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable, and is a nonionic surfactant, an amphoteric surfactant, or an anionic surfactant. , It may be any of a cationic surfactant.
  • nonionic surfactant examples include POE monolaurate (20) sorbitan (polysorbate 20), POE monopalmitate (20) sorbitan (polysorbate 40), POE monostearate (20) sorbitan (polysorbate 60), and tri.
  • POE sorbitan fatty acid esters such as POE stearate (20) sorbitan (polysorbate 65), POE monooleate (20) sorbitan (polysorbate 80); POE (40) hardened castor oil (polyoxyethylene cured castor oil 40), POE ( 60) POE cured castor oil such as cured castor oil (polyoxyethylene cured castor oil 60); POE (3) cured castor oil (polyoxyethylene castor oil 3), POE (10) castor oil (polyoxyethylene castor oil 10) ), POE castor oil such as POE (35) castor oil (polyoxyethylene castor oil 35); POE alkyl ether such as POE (9) lauryl ether; POE-POP alkyl such as POE (20) POP (4) cetyl ether Ether; polyoxyethylene / polyoxypropylene block copolymers such as POE (196) POP (67) glycol (poroxummer 407, sorbonic F127), PO
  • amphoteric surfactant examples include alkyldiaminoethylglycine or a salt thereof (for example, hydrochloride, etc.).
  • anionic surfactant examples include alkylbenzene sulfonate, alkyl sulfate, polyoxyethylene alkyl sulfate, aliphatic ⁇ -sulfomethyl ester, ⁇ -olefin sulfonic acid and the like.
  • cationic surfactant examples include cetylpyridinium chloride, benzalkonium chloride, benzethonium chloride and the like.
  • nonionic surfactants are preferable, and POE sorbitan fatty acid ester, POE-hardened castor oil, and POE / POP block copolymers are more preferable.
  • Commercially available surfactants can also be used.
  • the surfactant one type may be used alone, or two or more types may be used in combination.
  • the content of the component (C) in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited, and is appropriately set according to the type of the component (C), the use of the ophthalmic composition, the formulation form, and the like.
  • the total content of the component (C) is 0.001 to 3 w / v based on the total amount of the ophthalmic composition. %, More preferably 0.005 to 2 w / v%, further preferably 0.01 to 1 w / v%, and particularly preferably 0.05 to 1 w / v%. preferable
  • the content ratio of the component (C) to the component (A) in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited, and the types of the component (A) and the component (C), the types and contents of other compounding components, It is appropriately set according to the use of the ophthalmic composition, the form of the preparation, and the like.
  • the content ratio of the component (C) to the component (A) from the viewpoint of further enhancing the effect of the present invention, for example, the total content of the component (A) contained in the ophthalmic composition according to the present embodiment is 1 part by mass.
  • the total content of the component (C) is more preferably 0.001 parts by mass to 30 parts by mass, more preferably 0.005 to 20 parts by mass, and 0.01 to 10 parts by mass. It is more preferably parts, and particularly preferably 1 to 10 parts by mass.
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment preferably further contains a (D) buffer (also referred to as "(D) component").
  • a (D) buffer also referred to as "(D) component”
  • the buffer is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable.
  • the buffer include an inorganic buffer which is a buffer derived from an inorganic acid and an organic buffer which is a buffer derived from an organic acid or an organic base.
  • Examples of the inorganic buffer include boric acid buffer, phosphoric acid buffer, carbonic acid buffer and the like.
  • the boric acid buffer include boric acid or a salt thereof (alkali boric acid metal salt, alkaline earth boric acid metal salt, etc.).
  • Examples of the phosphoric acid buffer include phosphoric acid or a salt thereof (alkali metal phosphate, alkaline earth metal phosphate, etc.).
  • Examples of the carbonic acid buffer include carbonic acid or a salt thereof (alkali metal carbonate, alkaline earth metal carbonate, etc.).
  • the borate buffer the phosphate buffer or the carbonate buffer, a hydrate of borate, phosphate or carbonate may be used.
  • boric acid or a salt thereof sodium borate, potassium tetraborate, potassium metaborate, ammonium borate, boar sand, etc.
  • borate buffer sodium borate, potassium tetraborate, potassium metaborate, ammonium borate, boar sand, etc.
  • phosphoric acid or a salt thereof as a phosphate buffer.
  • Salts dihydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, trisodium phosphate, tripotassium phosphate, calcium monohydrogen phosphate, calcium dihydrogen phosphate, etc.
  • a salt thereof sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, ammonium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, potassium hydrogen carbonate, magnesium carbonate, etc.
  • Examples of the organic buffer include citric acid buffer, acetate buffer, lactic acid buffer, succinic acid buffer, Tris buffer, AMPD buffer and the like.
  • Examples of the citric acid buffer include citric acid or a salt thereof (alkali metal citric acid salt, alkaline earth metal citric acid salt, etc.).
  • Examples of the acetic acid buffer include acetic acid or a salt thereof (alkali metal acetate, alkaline earth metal acetate, etc.).
  • Examples of the lactic acid buffer include lactic acid or a salt thereof (alkali lactic acid metal salt, alkaline earth lactic acid earth metal salt, etc.).
  • Examples of the succinic acid buffer include succinic acid or a salt thereof (alkali metal succinate, etc.).
  • citrate buffer an acetate buffer, a lactic acid buffer or a succinic acid buffer, a hydrate of citrate, acetate, lactate or succinate may be used.
  • citric acid or a salt thereof sodium citrate, potassium citrate, calcium citrate, sodium dihydrogen citrate, disodium citrate, etc.
  • citrate buffer acetic acid as an acetate buffer.
  • a salt thereof (ammonium acetate, sodium acetate, potassium acetate, calcium acetate, etc.); as a lactic acid buffer, lactic acid or a salt thereof (sodium lactate, potassium lactate, calcium lactate, etc.); Monosodium succinate, disodium succinate, etc.) can be exemplified.
  • the tris buffer include tromethamole or a salt thereof (trometamole hydrochloride and the like).
  • the AMPD buffer include 2-amino-2-methyl-1,3-propanediol or a salt thereof.
  • the buffer includes a boric acid buffer (for example, a combination of boric acid and boric acid), a phosphate buffer (for example, a combination of disodium hydrogen phosphate and sodium dihydrogen phosphate), and a Tris buffer (for example, a combination of disodium hydrogen phosphate and sodium dihydrogen phosphate).
  • a boric acid buffer for example, a combination of boric acid and boric acid
  • a phosphate buffer for example, a combination of disodium hydrogen phosphate and sodium dihydrogen phosphate
  • Tris buffer for example, a combination of disodium hydrogen phosphate and sodium dihydrogen phosphate.
  • Trometamol is preferred
  • boric acid buffer is more preferred
  • boric acid and salts thereof are even more preferred
  • the combination of boric acid and boric acid is even more preferred.
  • a commercially available buffer may be used.
  • the buffer may be used alone or in combination of two or more.
  • the content of the component (D) in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited, and depends on the type of the component (D), the type and content of other compounding components, the use of the ophthalmic composition, the formulation form, and the like. Is set as appropriate.
  • the total content of the component (D) is 0.01 to 10 w / v based on the total amount of the ophthalmic composition. %, More preferably 0.05 to 5 w / v%, and even more preferably 0.1 to 3 w / v%.
  • the content ratio of the component (D) to the component (A) in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited, and the types of the components (A) and (D), the types and contents of other compounding components, It is appropriately set according to the use of the ophthalmic composition, the form of the preparation, and the like.
  • the content ratio of the component (D) to the component (A) from the viewpoint of further enhancing the effect of the present invention, for example, the total content of the component (A) contained in the ophthalmic composition according to the present embodiment is 1 part by mass.
  • the total content of the component (D) is preferably 0.01 to 100 parts by mass, more preferably 0.05 to 50 parts by mass, and 0.1 to 30 parts by mass. Is even more preferable.
  • the pH of the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited as long as it is within a pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable range.
  • the pH of the ophthalmic composition according to the present embodiment may be, for example, 4.0 to 9.5, preferably 4.0 to 9.0, and 4.5 to 9.0. Is more preferable, 4.5 to 8.5 is further preferable, 5.0 to 8.5 is even more preferable, 5.0 to 8.0 is particularly preferable, and 5.3. It is more preferably from to 7.5, and most preferably from 5.3 to 7.0.
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment can be adjusted to an osmotic pressure ratio within a range acceptable to the living body, if necessary.
  • the appropriate osmotic pressure ratio can be appropriately set depending on the use, formulation form, usage method, etc. of the ophthalmic composition, and can be, for example, 0.4 to 5.0, and 0.6 to 3.0. It is preferably 0.8 to 2.2, more preferably 0.8 to 2.0.
  • the osmotic pressure ratio is the ratio of the osmotic pressure of the sample to 286 mOsm (osmotic pressure of 0.9 w / v% sodium chloride aqueous solution) based on the 17th revised Japanese Pharmacy, and the osmotic pressure is the osmotic pressure measurement method described in the Japanese Pharmacy. Measure with reference to (freezing point depression method).
  • the standard solution for measuring the osmotic pressure ratio (0.9 w / v% sodium chloride aqueous solution) is prepared by drying sodium chloride (standard reagent of the Japanese Pharmacy) at 500 to 650 ° C. for 40 to 50 minutes and then in a desiccator (silica). Allow to cool, weigh accurately 0.900 g, dissolve in purified water to prepare exactly 100 mL, or use a commercially available standard solution for measuring osmotic pressure ratio (0.9 w / v% sodium chloride aqueous solution).
  • the viscosity of the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited as long as it is within a pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable range.
  • the viscosity of the ophthalmic composition according to the present embodiment for example, the viscosity at 20 ° C. measured with a rotational viscometer (TV-20 type viscometer, manufactured by Toki Sangyo Co., Ltd., rotor; 1 ° 34'x R24) is 1.
  • -S is particularly preferable, and 1.5 to 10 mPa ⁇ s is most preferable.
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment contains an appropriate amount of a combination of various pharmacologically active ingredients and ingredients selected from physiologically active ingredients in addition to the above ingredients, as long as the effects of the present invention are not impaired. May be good.
  • the component is not particularly limited, and examples thereof include active ingredients in ophthalmic drugs described in the 2017 edition of the OTC Drug Manufacturing and Marketing Approval Standards for General Incorporated Associations (supervised by the Japan Society for Regulatory Science). Specific examples of the components used in ophthalmic drugs include the following components.
  • Anti-allergic agents for example, sodium cromoglycate, tranilast, potassium pemirolast, acitazanolast, amlexanox, ibudilast and the like.
  • Antihistamines for example, diphenhydramine or a salt thereof (eg, diphenhydramine hydrochloride), iproheptin or a salt thereof (eg, iproheptin hydrochloride), chlorpheniramine or a salt thereof (eg, chlorpheniramine maleate), levocabastine or a salt thereof (eg, hydrochloric acid).
  • Levocabastine ketotifen or a salt thereof (eg, ketotifen fumarate), pemirolast potassium, olopatadine or a salt thereof (eg, olopatadine hydrochloride) and the like.
  • Steroids For example, fluticasone propionate, fluticasone furancarboxylic acid, mometasone furancarboxylic acid, beclomethasone propionate, flunisolide and the like.
  • Decongestant for example, tetrahydrozoline hydrochloride, tetrahydrozoline nitrate, naphazoline hydrochloride, naphazoline nitrate, epinephrine, epinephrine hydrochloride, ephedrine hydrochloride, phenylephrine hydrochloride, dl-methylephrine hydrochloride and the like.
  • Eye muscle regulators For example, cholinesterase inhibitors having an active center similar to acetylcholine, specifically tropicamide, helenien, atropine sulfate, pilocarpine hydrochloride and the like.
  • Vitamins For example, ascorbic acid, sodium ascorbic acid, etc.
  • Amino acids For example, L-arginine, glutamic acid, glycine, alanine, lysine, ⁇ -aminobutyric acid, ⁇ -aminovaleric acid, trimethylglycine and salts thereof.
  • Astringent for example, zinc oxide.
  • Others For example, sulfamethoxazole, sulfisoxazole, sulfisomidin and salts thereof.
  • additives are appropriately selected according to a conventional method according to the use and the formulation form, and one or more. May be contained in combination in an appropriate amount.
  • additives include various additives described in the Pharmaceutical Additives Dictionary 2016 (edited by the Japan Pharmaceutical Additives Association). The following additives can be mentioned as typical components.
  • Carrier An aqueous solvent such as water or hydrous ethanol.
  • Chelating agent For example, ethylenediamine diacetic acid (EDDA), ethylenediamine triacetic acid, ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), N- (2-hydroxyethyl) ethylenediamine triacetic acid (HEDTA), diethylenetriamine pentaacetic acid (DTPA) and the like.
  • Base For example, octyldodecanol, titanium oxide, potassium bromide, plastic base, etc.
  • pH adjuster For example, hydrochloric acid, acetic acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, triethanolamine, monoethanolamine, diisopropanolamine and the like.
  • Fragrances or refreshing agents for example, menthol, menthol, camphor, borneol, geraniol, cineole, citronellol, carboxylic, anator, eugenol, limonene, linalol, linaryl acetate, timol, simene, terpineol, pinen, camphor, isobornole, fenchen , Nerol, Milsen, Milsenol, Linarol acetate, Lavangelol, Eucalyptus oil, Bergamot oil, Peppermint oil, Cool mint oil, Spare mint oil, Hakka oil, Wikyo oil, Keihi oil, Rose oil, Camphor oil, etc.
  • Thickener For example, a polyvinyl polymer compound such as polyvinylpyrrolidone and polyvinyl alcohol; carboxyvinyl polymer; guar gum; hydroxypropyl guar gum; arabic rubber; carrageenan; xanthan gum; agar; alginic acid and its salt (sodium salt, etc.); heparinoid Mucopolysaccharides of substances, heparin, heparin sulphate, heparin sulphate, heparinoid, hyaluronic acid and salts thereof (sodium salt, etc.); starch; chitosan and its derivatives; chitosan and its derivatives; carrageenan; monosaccharides such as glucose and the like.
  • a polyvinyl polymer compound such as polyvinylpyrrolidone and polyvinyl alcohol
  • carboxyvinyl polymer such as polyvinylpyrrolidone and polyvinyl alcohol
  • Stabilizers eg edetic acid, edetates (disodium edetate, disodium calcium edetate, trisodium edetate, tetrasodium edetate), sodium formaldehyde sulfoxylate (longalit), aluminum monostearate, mono Glycerin stearate, cyclodextrin, monoethanolamine, dibutylhydroxytoluene, sodium hydrogen sulfite, sodium pyrosulfate, etc.
  • Preservatives For example, alkylpolyaminoethylglycines quaternary ammonium salts (eg, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, etc.), chlorhexidine gluconate, polydronium chloride, zinc chloride, sodium benzoate, ethanol, chlorobutanol, sorbic acid, Potassium sorbate, sodium dehydroacetate, methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, oxyquinoline sulfate, phenethyl alcohol, benzyl alcohol, biguanide compounds (specifically, polyhexanide hydrochloride (poly) Hexamethylene biguanide), alexidine, etc.), Glokill (trade name manufactured by Rhodia), etc.
  • quaternary ammonium salts eg, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, etc.
  • Isotonic agents for example, potassium chloride, calcium chloride, sodium chloride, magnesium chloride, potassium acetate, sodium acetate, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, sodium thiosulfate, magnesium sulfate, glycerin, propylene glycol, sodium hydrogen sulfite, sodium sulfite. etc.
  • Sugar alcohols For example, xylitol, sorbitol, mannitol, glycerin and the like. These may be d-form, l-form or dl-form.
  • Oils For example, vegetable oils such as sesame oil, castor oil, soybean oil, olive oil; animal oils such as squalane; mineral oils such as liquid paraffin and petrolatum.
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment contains 0.01% or more of at least one selected from the group consisting of geraniol, linalyl acetate, limonene, citral and linalool from the viewpoint that the effects of the present invention can be remarkably exhibited. It is preferably not contained, and more preferably not contained.
  • the water content is determined based on, for example, the total amount of the ophthalmic composition, from the viewpoint of exerting the effect according to the present invention more remarkably. , 80 w / v% or more and less than 100 w / v%, more preferably 85 w / v% or more and 99.5 w / v% or less, and 90 w / v% or more and 99.2 w / v% or less. Is even more preferable.
  • the water used in the ophthalmic composition according to the present embodiment may be pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable.
  • examples of such water include distilled water, normal water, purified water, sterilized purified water, injection water, distilled water for injection, and the like. Their definitions are based on the 17th revised Japanese Pharmacopoeia.
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment can be prepared by adding and mixing a desired amount of the component (A) and, if necessary, other components such as the component (B) to a desired concentration.
  • it can be prepared by dissolving or dispersing those components in purified water, adjusting the pH and osmotic pressure to a predetermined value, and sterilizing by filtration sterilization or the like.
  • the ophthalmic composition according to this embodiment can take various pharmaceutical forms depending on the purpose.
  • the pharmaceutical form include liquid preparations, gel preparations, semi-solid preparations (ointments, etc.) and the like.
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment is, for example, an eye drop (also referred to as an eye drop or an eye drop; the eye drop includes an eye drop that can be instilled while wearing contact lenses), an artificial tear solution, and an eye wash.
  • eye drops include eye drops that can be washed while wearing contact lenses.
  • Composition for contact lenses [Contact lens wearing solution, composition for contact lens care (contact lenses) It can be used as a disinfectant, a preservative for contact lenses, a cleaning agent for contact lenses, a cleaning preservative for contact lenses), a contact lens package liquid, etc.].
  • the "contact lens” includes a hard contact lens and a soft contact lens (including both ionic and non-ionic, and both a silicone hydrogel contact lens and a non-silicone hydrogel contact lens).
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment has an effect of suppressing dryness of the eyes, it can be suitably used as an ophthalmic composition for suppressing dryness of the eyes. Therefore, as an embodiment of the present invention, there is provided an ophthalmic composition for suppressing dryness of the eye, which contains at least one selected from the group consisting of chondroitin sulfate having a weight average molecular weight of 30,000 to 50,000 and a salt thereof. Will be done.
  • the "effect of suppressing dryness of the eyes" in the present specification is not due to the action of promoting tear secretion, but is due to the action of reducing eye cell damage due to dryness, the action of improving affinity for contact lenses, and the like. it is conceivable that.
  • the ophthalmic composition according to this embodiment can suppress the drying of eyes and contact lenses. Therefore, various symptoms caused by these symptoms can be improved. That is, the ophthalmic composition according to the present embodiment suppresses the drying of the eyes and contact lenses, thereby causing friction at the time of blinking due to the drying of the eyes and contact lenses, teary eyes, tired eyes, congestion of eyes, and blurred vision.
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment has a high affinity for contact lenses and has an effect of suppressing the drying of contact lenses, it can be suitably used as an ophthalmic composition for suppressing the drying of contact lenses.
  • the contact lens is preferably a soft contact lens, and more preferably a silicone hydrogel contact lens, from the viewpoint of exerting the effect of the present invention more remarkably.
  • a method for suppressing drying of contact lenses using at least one selected from the group consisting of chondroitin sulfate having a weight average molecular weight of 30,000 to 50,000 and a salt thereof using at least one selected from the group consisting of chondroitin sulfate having a weight average molecular weight of 30,000 to 50,000 and a salt thereof.
  • NS a weight average molecular weight of 30,000 to 50,000 and a salt thereof.
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment is preferably an eye drop (including an eye drop that can be instilled while wearing contact lenses) because the effect according to the present invention can be exerted more remarkably.
  • the dosage and administration thereof is not particularly limited as long as it is effective and has few side effects, but for example, adults (15 years old or older) and 7 years old.
  • a method of instilling 1 to 3 drops, 1 to 2 drops, or 2 to 3 drops at a time, 2 to 4 times a day, or 5 to 6 times a day can be exemplified.
  • the ophthalmic composition according to this embodiment is provided in an arbitrary container.
  • the container for accommodating the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited, and may be made of glass or plastic, for example. It is preferably made of plastic. Examples of the plastic include polyethylene terephthalate (PET), polyarylate, polyethylene naphthalate, polycarbonate, polyethylene, polypropylene, polyimide, a copolymer of monomers constituting these, and a mixture of two or more of these. Preferably, it is polyethylene terephthalate.
  • the container for accommodating the ophthalmic composition according to the present embodiment may be a transparent container in which the inside of the container can be visually recognized, or an opaque container in which the inside of the container is difficult to visually recognize. A transparent container is preferable.
  • the "transparent container” includes both a colorless transparent container and a colored transparent container.
  • a nozzle may be attached to the container containing the ophthalmic composition according to the present embodiment.
  • the material of the nozzle is not particularly limited, and may be made of glass or plastic, for example. It is preferably made of plastic. Examples of the plastic include polybutylene terephthalate, polyethylene, polypropylene, polyethylene terephthalate, polyethylene naphthalate, a copolymer of monomers constituting these, and a mixture of two or more of these.
  • polypropylene, polyethylene, polyethylene terephthalate, polybutylene terephthalate, and polyethylene naphthalate are preferable, and polyethylene is more preferable, from the viewpoint of further enhancing the effect of the present invention.
  • the container for accommodating the ophthalmic composition according to the present embodiment may be a multi-dose type in which a plurality of times of use is accommodated, or a unit-dose type in which a single-use amount is accommodated.
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment is preferably filled in a container having an internal volume of 4 to 30 mL, more preferably filled in a container having an internal volume of 5 to 20 mL, and has an internal volume of 5 to 20 mL. It is more preferably filled in a container having an internal volume of 6 to 16 mL, and even more preferably filled in a container having an internal volume of 10 to 15 mL. Further, it may be filled in a container having an internal volume of 0.1 to 3 mL, or may be filled in a container having an internal volume of 0.2 to 1 mL.
  • the sodium chondroitin sulfate used in the following test examples is all derived from sharks.
  • Test Example 1 Dry stress test using rabbits] Sodium chondroitin sulfate (Maruhanichiro Co., Ltd .; sodium chondroitin sulfate) with a weight average molecular weight of about 20,000 or sodium chondroitin sulfate (biochemistry) with a weight average molecular weight of about 40,000 in physiological saline (Otsuka Pharmaceutical Factory Co., Ltd.) Industrial Co., Ltd .; Grade NK) was dissolved at 0.5 w / v% or 3 w / v%, respectively, to prepare each test substance.
  • Test Example 2 Contact lens wettability test
  • Each ophthalmic composition was prepared according to a conventional method with the composition shown in Table 1 and used as a test solution.
  • the unit of each component in Table 1 is w / v%.
  • sodium chondroitin sulfate has a weight average molecular weight of about 20,000 (Seikagaku Corporation; Grade ND-K) and about 40,000 (Seikagaku Corporation Co., Ltd.). Company; Grade NK) was used.
  • Phosphate buffered saline sodium chloride 0.60%, sodium hydrogen phosphate (12hydrate) 0.60%, sodium dihydrogen phosphate (2) on a 12-well plate (BD Falcon, No.
  • the soaked contact lenses were lightly rinsed with phosphate buffered saline to remove water using lint-free paper. Place a contact lens on a slide glass and use a contact angle measuring device (solid-liquid interface analysis system DropMaster500 (Kyowa Interface Science Co., Ltd.)) to drop 3 ⁇ l of phosphate buffered saline to determine the contact angle at 0.10 seconds. It was measured. The results are shown in Table 1. It can be evaluated that the lower the contact angle, the better the wettability of the contact lens and the higher the affinity for the contact lens.
  • test solution 2 containing sodium chondroitin sulfate having a weight average molecular weight of about 20,000 showed almost the same contact angle as the test solution 1 not containing sodium chondroitin sulfate.
  • test solution 3 containing sodium chondroitin sulfate having a weight average molecular weight of about 40,000 has a significantly smaller contact angle and wettability than the test solution 2 containing sodium chondroitin sulfate having a weight average molecular weight of about 20,000.
  • test solution 3-1 and the test solution 3-1 having the same composition as the test solution 3 except that the content of sodium chondroitin sulfate (weight average molecular weight of about 40,000) in the test solution 3 was set to 1 w / v%.
  • contact angle (°) was measured by the above method, it was 67.4 ° with the test solution 3-1 and 44.2 ° with the test solution 3-2.
  • the contact lenses were immersed in a 12-well plate in which 4 mL each of phosphate buffered saline and each test solution shown in Table 1 above was dispensed, and the contact lenses were immersed at room temperature for 24 hours. It was left still. Lightly wipe off the water from the contact lenses with lint-free paper, and immerse them in a 12-well plate in which 2 mL each of the cobalt (II) chloride color comparison stock solution (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., distributor code: 031-19041) is dispensed. Then, the mixture was shaken at room temperature and 200 rpm for 5 minutes.
  • II cobalt
  • Test Example 4 Wetting Test of Contact Lens
  • Table 3 The unit of each component in Table 3 is w / v% except for those specified in the table.
  • Test Example 4 and the following Test Examples retinol palmitate of 1.74 million IU / g was used. After thoroughly wiping off the water on the surface of contact lenses (Accuview Advance (Johnson & Johnson Co., Ltd.)) immersed in 2 mL of physiological saline for 4 hours or more with lint-free paper, droplets (about 1 ⁇ L) of each prepared ophthalmic composition were prepared.
  • test solutions 6 to 10 and 13 to 15 were remarkably smaller than those of the test solution 4, and the wettability was remarkably improved. Further, the test solutions 11 and 12 had a remarkably small contact angle as compared with the test solution 5, and the wettability was remarkably improved. That is, sodium chondroitin sulfate and sodium neostigmine sulfate, allantin, dipotassium glycyrrhizinate, pyridoxin hydrochloride, which have a weight average molecular weight of about 40,000, as compared with a test solution containing only sodium chondroitin sulfate having a weight average molecular weight of about 40,000.
  • the test solution containing panthenol, d- ⁇ -tocopherol acetate, retinol palmitate, potassium L-aspartate, taurine or hydroxypropylmethylcellulose has a remarkably small contact angle, and the wettability is remarkably improved. It was confirmed that the affinity of the substance is high.
  • Each ophthalmic composition was prepared according to a conventional method with the composition shown in Table 4 and used as a test solution.
  • the unit of each component in Table 4 is w / v%.
  • Droplets (about 1 ⁇ L) of each prepared ophthalmic composition are dropped onto a stainless metal plate (ferrule cap TypeCLF-B), and an automatic contact angle meter (solid-liquid interface analysis system Drop Master, DM-A501) (Kyowa Interface Science Co., Ltd.) (Company)) was used to measure the contact angle (static contact angle) with respect to the metal 0.1 seconds after the dropping.
  • the contact angle of each ophthalmic composition was measured three times, and the average value was calculated to obtain the contact angle of each ophthalmic composition.
  • Table 4 The results are shown in Table 4.
  • the contact angle of the test solution 15 was significantly increased as compared with the test solution 4. That is, compared with the test solution containing only sodium chondroitin sulfate having a weight average molecular weight of about 40,000, the test solution containing sodium chondroitin sulfate having a weight average molecular weight of about 40,000 and hydroxypropyl methylcellulose has an affinity for stainless steel tubes. It was confirmed that the sex was remarkably low. Since the filling tube of the production line is made of a metal such as stainless steel, it is possible to reduce the number of droplets adhering to the tip of the filling tube when filling the container of the ophthalmic composition, and the filling amount can be made uniform. It turns out to be easier.
  • Each ophthalmic composition was prepared according to a conventional method with the composition shown in Table 5 and used as a test solution.
  • the unit of each component in Table 5 is w / v% except for those specified in the table.
  • Staphylococcus aureus ATCC6538 was inoculated on the surface of soybean casein digest slope medium and cultured at 33 ° C. for 24 hours.
  • the cultured cells were aseptically harvested a platinum loop, and suspended in an appropriate amount of sterilized physiological saline to prepare a bacteria suspension containing viable bacteria of approximately 1 ⁇ 10 7 CFU / mL.
  • the viable cell count of the suspension was separately cultured and measured.
  • a 15 mL conical tube (CORNING) made of PET was filled with 10 mL of each of the prepared ophthalmic compositions.
  • CORNING conical tube
  • Each of these ophthalmic compositions such viable count (final concentration) of about 10 5 CFU / mL, were inoculated with Staphylococcus aureus bacterial suspension (suspended in saline) to obtain a sample well stirred to ..
  • the sample containing the bacterium was stored at 23 ° C. for 3 days under shading.
  • test solutions 7 and 14 contained sodium chondroitin sulfate, which has a weight average molecular weight of about 40,000, and allantoin, dipotassium glycyrrhizinate, retinol palmitate, or taurine, respectively, as compared with the test solutions 16 and 17 containing sodium chondroitin sulfate having a weight average molecular weight of about 20,000. It was confirmed that the test solutions 7, 8, 12 and 14 further improved the storage efficacy.
  • the test solution containing sodium chondroitin sulfate having a weight average molecular weight of about 40,000 has improved storage efficacy as compared with sodium chondroitin sulfate having a weight average molecular weight of about 20,000, and allantin, dipotassium glycyrrhizinate, and retinol palmitate are further improved.
  • allantin, dipotassium glycyrrhizinate, and retinol palmitate are further improved.
  • the preservation effect was further improved by containing taurine.
  • Each ophthalmic composition was prepared according to a conventional method with the composition shown in Table 6 and used as a test solution.
  • the unit of each component in Table 6 is w / v% except for those specified in the table.
  • a rheometer MCR302 (manufactured by AntonioPaar) was used at 34 ° C. using a cone plate type measuring jig (CP50-1, d: 0.102 mm). Viscosity with respect to shear rate was measured.
  • the rate of decrease in viscosity of the test solution 12 or 13 with respect to the test solution 4 or 5 was calculated according to the following formula. It should be noted that the decrease in viscosity indicates that the viscosity decreases when stress is applied, and the change in viscosity at the time of blinking can be evaluated. Therefore, the fact that the viscosity at the time of blinking decreases means that it is easy to blink and it is difficult to feel a sense of discomfort at the time of blinking.
  • the shear rate of 10000 (1 / s) is assumed to be the blink rate.
  • Viscosity reduction rate (%) (1-Viscosity of test solution 12 or 13 / Viscosity of corresponding test solution) ⁇ 100
  • the corresponding test solution is the test solution 5 for the test solution 12 and the test solution 4 for the test solution 13. The results are shown in Table 6.
  • the viscosities of the test solutions 12 and 13 containing retinol palmitate or potassium L-aspartate were significantly reduced.
  • the viscosity measured by the rotational viscometer after preparation of the test solution 4 using sodium chondroitin sulfate having a weight average molecular weight of about 40,000 is replaced with the sodium chondroitin sulfate having a weight average molecular weight of about 40,000 in the test solution 4. It has been confirmed by the present inventors that the viscosity was higher than that of the test solution having the same composition except that sodium chondroitin sulfate having a weight average molecular weight of about 20,000 was used.
  • an ophthalmic composition containing sodium chondroitin sulfate having a weight average molecular weight of about 40,000 and retinol palmitate or potassium L-aspartate is an ophthalmic composition containing only sodium chondroitin sulfate having a weight average molecular weight of about 40,000. In comparison, it was confirmed that it was easy to blink after instillation and it was difficult to feel a sense of discomfort.
  • Each ophthalmic composition was prepared according to a conventional method with the composition shown in Table 7 and used as a test solution.
  • the unit of each component in Table 7 is w / v% except for those specified in the table.
  • LT-120A-WCD Nagano Sciences
  • irradiation was performed at an illuminance of 4000 lux / h until the integrated illuminance reached 1.2 million lux.
  • Viscosity change rate (%) ⁇ (Viscosity before light irradiation of each ophthalmic composition-Viscosity after light irradiation of each ophthalmic composition) / Viscosity before light irradiation of each ophthalmic composition ⁇ ⁇ 100
  • test solutions 16 and 17 containing sodium chondroitin sulfate having a weight average molecular weight of about 20,000 the viscosity does not change due to light irradiation, but in the test solutions 4 and 5 containing sodium chondroitin sulfate having a weight average molecular weight of about 40,000.
  • the problem that the viscosity changes due to light irradiation has been found.
  • Each ophthalmic composition was prepared according to a conventional method with the composition shown in Table 8 and used as a test solution.
  • the unit of each component in Table 8 is w / v%.
  • Precipitation occurs in the test solution 13 containing sodium chondroitin sulfate and potassium aspartate having a weight average molecular weight of about 40,000 as compared with the test solution 18 containing sodium chondroitin sulfate and potassium aspartate having a weight average molecular weight of about 20,000.
  • the test solution 18 containing sodium chondroitin sulfate and potassium aspartate having a weight average molecular weight of about 20,000. was significantly suppressed.
  • Each ophthalmic composition was prepared according to a conventional method with the composition shown in Table 9 and used as a test solution.
  • the unit of each component in Table 9 is w / v% except for those specified in the table.
  • LT-120A-WCD manufactured by Nagano Science Co., Ltd.
  • the test solution 12 containing sodium chondroitin sulfate and retinol palmitate having a weight average molecular weight of about 40,000 it was confirmed that the degree of change in color difference ( ⁇ b * ) due to light irradiation was small and coloring due to light irradiation was suppressed. A difference in the degree of coloring was visually observed between the test solution 19 before and after the light irradiation, and the test solution 19 and the test solution 12 after the light irradiation.
  • Each ophthalmic composition was prepared according to a conventional method with the composition shown in Table 10 and used as a test solution.
  • the unit of each component in Table 10 is w / v% except for those specified in the table.
  • Each ophthalmic composition was filled in a glass bottle (10 mL) with 10 mL, and irradiated at 35 ° C. using SUNTESTER XLS + (1700 W xenon air-cooled lamp light source manufactured by Toyo Seiki Co., Ltd.) with an ultraviolet light illuminance of 765 (W / m 2 ) for 96 hours. ..
  • each ophthalmic composition is sufficiently heated at 25 ° C., and the color difference change (b * value) of each ophthalmic composition before and after ultraviolet irradiation is measured using a spectrophotometer (CM3500d: manufactured by Konica Minolta). Then, the change in appearance (color) of the ophthalmic composition (degree of change in color difference; ⁇ b * value) before and after irradiation with ultraviolet rays was calculated according to the following formula 1, and the rate of decrease in the change in color difference was calculated according to the following formula 2. The results are shown in Table 9. The smaller the ⁇ b * value, the more the change (coloring) in the appearance (color) of the ophthalmic composition is suppressed.
  • test solutions 20 and 19 containing sodium chondroitin sulfate and pyridoxin hydrochloride or retinol palmitate having a weight average molecular weight of about 20,000 sodium chondroitin sulfate and pyridoxin hydrochloride or palmitate having a weight average molecular weight of about 40,000. It was confirmed that the test solutions 9 and 12 containing retinol acid acid had a smaller degree of change in color difference ( ⁇ b * ) due to ultraviolet irradiation, and that coloring due to ultraviolet irradiation was suppressed.
  • Each ophthalmic composition was prepared according to a conventional method with the composition shown in Table 11 and used as a test solution.
  • the unit of each component in Table 11 is w / v% except for those specified in the table.
  • a 10 mL glass headspace vial was filled with 10 mL of each ophthalmic composition and stored in a constant temperature chamber at 60 ° C. for 3 weeks (accelerated aging test). After that, each ophthalmic composition is sufficiently heated at 25 ° C., and the color difference change (L * value) of each ophthalmic composition before and after the thermal acceleration test is measured using a spectrophotometer (CM3500d: manufactured by Konica Minolta).
  • CM3500d manufactured by Konica Minolta
  • the measurement was performed, and the change ( ⁇ L * ) in the appearance (transparency) of the ophthalmic composition before and after the thermal acceleration test was calculated according to the following formula 1, and the rate of decrease in the change in transparency difference was calculated according to the following formula 2.
  • the results are shown in Table 11.
  • the L * value is used as an index indicating transparency. Therefore, the smaller the ⁇ L * value, the more the change in the appearance (transparency) of the pharmaceutical product is suppressed.
  • test solutions 11 and 12 containing - ⁇ -tocopherol or retinol palmitate had a significantly smaller change in transparency due to heat and suppressed the change in appearance (transparency) due to heat.
  • Each ophthalmic composition was prepared according to a conventional method with the composition shown in Table 12 and used as a test solution.
  • the unit of each component in Table 12 is w / v% except for those specified in the table.
  • Human corneal epithelial cell line HCE-T cells were seeded in a 96-well plate (Corning) at a concentration of 1 ⁇ 10 5 cells / mL in an amount of 100 ⁇ L for each well at 37 ° C., humidity 90%, and 5% CO2 concentration. The cells were cultured in a CO 2 incubator set in 1 until they became confluent.
  • DMEM / F12 Thermo Fisher
  • FCS DS Pharma
  • DMSO DMSO
  • recombinant human EGF R & D
  • insulin solution insulin solution.
  • Human (SIGMA) added to 5 ⁇ g / mL was used.
  • SIGMA Human
  • the growth medium was removed by suction from each well, 50 ⁇ L of each ophthalmic composition was added to each well, and the cells were incubated at 37 ° C. and 5% CO 2 for 15 minutes.
  • the test solutions 8, 13 and 14 containing sodium chondroitin sulfate and dipotassium glycyrrhizinate, magnesium aspartate, or taurine, respectively significantly increased the number of viable cells and drought stress. It was confirmed that cell death due to the above can be remarkably suppressed.
  • the test solution 5 containing chondroitin sodium sulfate the number of living cells was significantly increased in the test solutions 11 and 12 containing d- ⁇ -tocopherol acetate or retinol palmitate, and cell death due to drought stress was remarkable. It was confirmed that it can be suppressed.
  • sodium chondroitin sulfate significantly increases the number of living cells even at 1%.
  • Each ophthalmic composition was prepared according to a conventional method with the composition shown in Table 13 and used as a test solution.
  • the unit of each component in Table 13 is w / v%.
  • Human corneal epithelial cell line HCE-T cells were seeded in a 24-well plate (Corning) at a concentration of 1 ⁇ 10 5 cells / mL in an amount of 500 ⁇ L for each well, and CO2 was set at a concentration of 37 ° C. and 5% CO2. It was cultured in an incubator.
  • DMEM / F12 Thermo Fisher
  • FCS DS Pharma
  • DMSO DMSO
  • recombinant human EGF R & D
  • insulin solution insulin solution.
  • Human (SIGMA) added to 5 ⁇ g / mL was used.
  • SIGMA Human
  • the growth medium was removed by suction from each well, 50 ⁇ L of each ophthalmic composition was added to each well, and the cells were incubated at 37 ° C. and 5% CO2 for 15 minutes.
  • test solution 4 containing sodium chondroitin sulfate having a weight average molecular weight of about 40,000 had a higher cell viability than the test solution 16 containing sodium chondroitin sulfate having a weight average molecular weight of about 20,000.
  • test solutions 4, 7 and 8 to 10 containing sodium chondroitin sulfate having a weight average molecular weight of about 40,000 and allantoin, dipotassium glycyrrhizinate, pyridoxine hydrochloride or panthenol have higher cell viability. It was confirmed that it was remarkably high.
  • an ophthalmic composition containing sodium chondroitin sulfate having a weight average molecular weight of about 40,000 and allantin, dipotassium glycyrrhizinate, pyridoxin hydrochloride or pantenol is instilled and then an external stimulus is given to the eyes (for example, hands). Even if you rub your eyes with your eyes, blink, put on or take off your contact lenses, rub against your contact lenses, or get foreign substances (pollen, air pollutants, eyelashes, eye makeup, or other foreign substances), your eyes It is expected that cell damage will be suppressed.
  • Test Example 15 Measurement test of residual liquid amount in eye drop bottle
  • Each ophthalmic composition was prepared according to a conventional method with the composition shown in Table 14 and used as a test solution.
  • the unit of each component in Table 14 is w / v%.
  • the tare of a 10 mL volume PET eye drop bottle was weighed and filled with 5 mL of each ophthalmic composition.
  • the test solutions 4 and 5 containing sodium chondroitin sulfate having a weight average molecular weight of about 40,000 have increased viscosities.
  • the amount of residual liquid decreased. Further, the residual liquid amount was remarkable in the test solutions 6 and 14 containing neostigmine sodium sulfate or taurine in the test solution 4, and the test solutions 11 and 12 in which the test solution 5 contained d- ⁇ -tocopherol acetate or retinol palmitate, respectively. It was confirmed that the ophthalmic composition in the eye drop bottle became easy to use up.
  • Eye drops are prepared by a conventional method according to the formulations shown in Tables 15 to 17 below.
  • the unit of each component amount in Tables 15 to 17 below is w / v% except for those specified in the table.

Abstract

本発明は、重量平均分子量が３万～５万であるコンドロイチン硫酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有する、目の乾燥抑制用眼科組成物に関する。

Description

眼科組成物
　本発明は、眼科組成物に関する。
　目の乾燥（ドライアイ）は、エアコンの使用による空気の乾燥、長時間のパソコン作業による瞬きの回数の減少、コンタクトレンズの装用等の原因により発生し、目の痛みを感じるなどの様々な不快な症状を伴う。目の乾燥に対しては、例えば人工涙液をこまめに点眼することで症状が緩和されるが、目の乾燥を未然に防ぐための眼科製剤についてはほとんど知られていない。
　コンドロイチン硫酸又はその塩は酸性ムコ多糖の一種で、エネルギー代謝を促進させること、新陳代謝や細胞呼吸を促進して目の疲れを解消させること、涙液成分を補給すること等を目的として眼科製剤に配合されている（例えば、特許文献１）。
特開２０１１－１４８７９１号公報
　本発明は、目の乾燥を抑制することのできる眼科組成物を提供することを目的とする。
　本発明者らは、意外にも特定の重量平均分子量を有するコンドロイチン硫酸ナトリウムが、目の乾燥による角膜障害を顕著に抑制するとともに、コンタクトレンズへの親和性が高く、コンタクトレンズの乾燥をも抑制することを見出した。
　本発明は、例えば、以下の各発明を提供する。
［１］
　重量平均分子量が３万～５万であるコンドロイチン硫酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有する、目の乾燥抑制用眼科組成物。
［２］
　重量平均分子量が３万～５万であるコンドロイチン硫酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有する、コンタクトレンズの乾燥抑制用眼科組成物。
［３］
　抗炎症剤、ビタミンＡ類、ビタミンＢ類、ビタミンＥ類、アミノエチルスルホン酸及びその塩、アスパラギン酸及びその塩、ネオスチグミン及びその塩、並びにセルロース系高分子化合物からなる群より選択される少なくとも１種を更に含有する、［１］又は［２］に記載の眼科組成物。
　本発明はまた、例えば、以下の各発明を提供する。
［２－１］
　重量平均分子量が３万～５万であるコンドロイチン硫酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、ビタミンＡ類並びにアミノエチルスルホン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種とを含有する、眼科組成物。
［２－２］
　重量平均分子量が３万～５万であるコンドロイチン硫酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、抗炎症剤、ビタミンＡ類、ビタミンＢ類、ビタミンＥ類、アミノエチルスルホン酸及びその塩、アスパラギン酸及びその塩、ネオスチグミン及びその塩、並びにセルロース系高分子化合物からなる群より選択される少なくとも１種とを含有する、眼科組成物。
　本発明によれば、目の乾燥を抑制することのできる眼科組成物を提供することができる。また、本発明によれば、コンタクトレンズの乾燥を抑制することのできる眼科組成物を提供することができる。
試験例１の結果を示すグラフである。
　以下、本発明を実施するための形態について詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。
　本明細書において、特に記載のない限り、含有量の単位「％」は「ｗ／ｖ％」を意味し、「ｇ／１００ｍＬ」と同義である。
　本実施形態に係る眼科組成物は、重量平均分子量が３万～５万であるコンドロイチン硫酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種（単に「（Ａ）成分」とも表記する。）を含有する。
　コンドロイチン硫酸及びその塩は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。
　コンドロイチン硫酸の塩としては、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩が挙げられる。アルカリ金属塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩が挙げられる。アルカリ土類金属塩としては、例えば、マグネシウム塩、カルシウム塩が挙げられる。
　コンドロイチン硫酸及びその塩としては、コンドロイチン硫酸及びコンドロイチン硫酸のアルカリ金属塩が好ましく、コンドロイチン硫酸及びコンドロイチン硫酸ナトリウムがより好ましく、コンドロイチン硫酸ナトリウムが更に好ましい。
　コンドロイチン硫酸及びその塩は、天然物であっても合成物であってもよいが、一般的に天然物である動物（好ましくは哺乳類、魚類、軟体動物等；より好ましくはウシ、サメ、イカ等；更に好ましくはサメ）に由来するコンドロイチン硫酸及びその塩が好適に用いられ、とりわけサメ由来のコンドロイチン硫酸が好適に用いられる。
　コンドロイチン硫酸及びその塩は、市販のものを用いることもできる。コンドロイチン硫酸及びその塩は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　本明細書において「重量平均分子量」とは、コンドロイチン硫酸及びその塩の極限粘度を元に後述の計算式にて算出した値を意味する（Biol. Rev(1967），42, 499-551）。また、極限粘度は第１７改正日本薬局方の一般試験法に記載の粘度測定法にて測定することができる。上記の方法で算出されたコンドロイチン硫酸及びその塩の重量平均分子量は、３万～５万の範囲であれば特に制限されないが、３万１０００～４万９０００であることが好ましく、３万２０００～４万８０００であることがより好ましい。
＜重量平均分子量の計算式＞
コンドロイチン硫酸Ｃの場合：
[η]＝５．８×１０－４Ｍ－７．４
コンドロイチン硫酸Ａ又はＢの場合：
[η]＝３．１×１０－４Ｍ－７．４
　なお、上記式において、ηは極限粘度、Ｍは重量平均分子量をそれぞれ表す。
　本実施形態に係る眼科組成物における（Ａ）成分の含有量は特に限定されず、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分の含有量は、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、眼科組成物の総量を基準として、例えば、通常０．００１～５ｗ／ｖ％であり、０．００５～５ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．００８～４ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．０１～３ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．０５～２ｗ／ｖ％であることが更により好ましく、０．１～１ｗ／ｖ％であることが特に好ましく、０．３～１ｗ／ｖ％であることが最も好ましい。
　本実施形態に係る眼科組成物は、更に抗炎症剤、ビタミンＡ類、ビタミンＢ類、ビタミンＥ類、アミノエチルスルホン酸及びその塩、アスパラギン酸及びその塩、ネオスチグミン及びその塩、並びにセルロース系高分子化合物からなる群より選択される少なくとも１種（単に「（Ｂ）成分」とも表記する。）を更に含有してもよい。眼科組成物が（Ｂ）成分を含有することで、本発明による効果がより顕著に奏される。
　また、本実施形態に係る（Ａ）成分と（Ｂ）成分とを含有する眼科組成物は、後述の試験例において確認されているとおり、容器への充填時又は送液時における配管での液残りを抑制する効果、保存効力を高める効果、目に製剤を入れた時の粘度によらず（高粘度製剤であっても）瞬きをしやすくする効果、目に製剤を入れた時の粘度によらず（高粘度製剤であっても）瞬き時の違和感を抑制する効果、昼光による粘度変化を抑制する効果、含有成分の析出（白残り）を抑制する効果、昼光による製剤の着色を抑制する効果、紫外線による製剤の着色を抑制する効果、熱による外観（透明度）の変化を抑制する効果、細胞生存率を高める効果、外的刺激（瞬き、コンタクトレンズ由来（つけ外し時、装用中）による刺激、目を擦る、異物混入（花粉、大気汚染物質、まつ毛、アイメイク関連異物、その他の異物等）による目の細胞損傷を抑制する効果、及び使用後の容器への液残りを低減させる効果も奏する。
〔抗炎症剤〕
　抗炎症剤は、抗炎症作用又は消炎作用を有する化合物、及びその塩である。抗炎症剤は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。
　抗炎症剤の具体例としては、イプシロン－アミノカプロン酸、アラントイン、ベルベリン、アズレン類（アズレン、アズレンスルホン酸、カマアズレン、グアイアズレン等）、グリチルリチン酸、亜鉛塩、リゾチーム、塩化リゾチーム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、インドメタシン、ジクロフェナク、ブロムフェナク、ピロキシカム、メロキシカム、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、トラネキサム酸、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ブフェキサマク、フルフェナム酸ブチル、ベンダザック、ケトプロフェン、フェルビナク、プラノプロフェン、及びそれらの塩が挙げられる。抗炎症剤としては、アラントイン、グリチルリチン酸及びその塩、亜鉛塩が好ましく、アラントイン、グリチルリチン酸及びその塩がより好ましい。グリチルリチン酸及びその塩としては、グリチルリチン酸のアルカリ金属塩又はアンモニウム塩が好ましく、グリチルリチン酸二カリウム及びグリチルリチン酸一アンモニウムがより好ましく、グリチルリチン酸二カリウムが更に好ましい。亜鉛塩としては、硫酸亜鉛又は乳酸亜鉛が好ましく、硫酸亜鉛がより好ましい。また、亜鉛塩は、水和物（例えば、硫酸亜鉛７水和物）であってもよい。
　抗炎症剤は、市販されているものを使用することもできる。抗炎症剤は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　（Ｂ）成分として抗炎症剤を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物における抗炎症剤の含有量は特に限定されず、抗炎症剤の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。抗炎症剤の含有量は、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、眼科組成物の総量を基準として、抗炎症剤の総含有量が、０．０００１～１０ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．００１～５ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．００５～３ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．０１～１ｗ／ｖ％であることが更により好ましく、０．０３～０．５ｗ／ｖ％であることが特に好ましい。また、抗炎症剤の総含有量は０．２５ｗ／ｖ％であってもよい。
　（Ｂ）成分として抗炎症剤を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対する抗炎症剤の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及び抗炎症剤の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対する抗炎症剤の含有比率は、本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、抗炎症剤の総含有量が、０．０００２～１０００質量部であることが好ましく、０．００１～５００質量部であることがより好ましく、０．０１～１００質量部であることが更に好ましく、０．０５～５０質量部であることが更により好ましく、０．０５～３０質量部であることが更により好ましく、０．１～１０質量部であることが特に好ましい。い。また、（Ａ）成分の総含有量１質量部に対する抗炎症剤の総含有量は０．５質量部であってもよい。
〔ビタミンＡ類〕
　ビタミンＡ類は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。ビタミンＡ類として具体的には、レチノール、レチナール、レチノイン酸及びこれらの誘導体、並びにこれらの塩が挙げられる。
　ビタミンＡ類の誘導体としては、例えば、パルミチン酸レチノール、酢酸レチノール、酪酸レチノール、プロピオン酸レチノール、オクチル酸レチノール、ラウリル酸レチノール、オレイン酸レチノール及びリノレン酸レチノール等の１価のカルボン酸とのエステルが挙げられる。
　ビタミンＡ類の塩としては、例えば、有機酸塩［例えば、モノカルボン酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酪酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩等）、多価カルボン酸塩（フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩等）、オキシカルボン酸塩（乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等）、有機スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩等）等］、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等）、有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリン等の有機アミンとの塩等）、無機塩基との塩［例えば、アンモニウム塩；アルカリ金属（ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）、アルミニウム等の金属との塩等］が挙げられる。
　ビタミンＡ類としては、レチノールの誘導体が好ましく、レチノールと１価のカルボン酸とのエステルがより好ましく、パルミチン酸レチノール及び酢酸レチノールが更に好ましく、パルミチン酸レチノールが更により好ましい。
　ビタミンＡ類としては、合成物を使用してもよいし、又は天然物から得られる抽出物（例えば、ビタミンＡ油など）を使用してもよい。ビタミンＡ油とは、レチノールを含有する動物の組織等から得られる脂肪油、若しくはその濃縮物、又はそれらに植物油を適宜添加したものである。ビタミンＡ類は、市販されているものを使用することもできる。ビタミンＡ類は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　本実施形態に係る眼科組成物におけるビタミンＡ類の含有量は、眼科組成物の総量を基準として、ビタミンＡ類の総含有量が、０．１万～３０万ＩＵ／１００ｍＬであることが好ましく、０．５万～３０万ＩＵ／１００ｍＬであることがより好ましく、１万～１０万ＩＵ／１００ｍＬであることが更に好ましく、３万～５．５万ＩＵ／１００ｍＬであることが更により好ましく、３．５万～５．５万ＩＵ／１００ｍＬであることがより更に好ましく、４．５万～５．５万ＩＵ／１００ｍＬであることが特に好ましい。
　「ＩＵ」とは、第十七改正日本薬局方ビタミンＡ定量法等に記載の手法により求められる国際単位を意味する。例えば、第十七改正日本薬局方の医薬品各条において、酢酸レチノールの場合、１ｇにつきビタミンＡ２５０万単位以上を含むこと、パルミチン酸レチノールの場合、１ｇにつきビタミンＡ１５０万単位以上を含むことが記載されている。
　（Ｂ）成分としてビタミンＡ類を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対するビタミンＡ類の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及びビタミンＡ類の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対するビタミンＡ類の含有比率は、本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、ビタミンＡ類の総含有量が、０．１万～３００万ＩＵ／ｇであることが好ましく、１万～１００万ＩＵ／ｇであることがより好ましく、３．５万～５５万ＩＵ／ｇであることが更に好ましく、４．５～５５万ＩＵ／ｇであることが更により好ましい。
〔ビタミンＢ類〕
　ビタミンＢ類は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。
　ビタミンＢ類の具体例としては、フラビンアデニンジヌクレオチド及びその塩（フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム等）、コバラミン類（シアノコバラミン、メチルコバラミン等）、パントテン酸及びその塩（例えば、パントテン酸ナトリウム、パントテン酸カリウム、パントテン酸カルシウム、パントテン酸マグネシウム等）、パンテノール、ピリドキシン又はその塩（ピリドキシン塩酸塩等）、ピリドキサール及びその塩（リン酸ピリドキサール等）が挙げられる。ビタミンＢ類としては、パンテノール、ピリドキシン又はその塩が好ましい。
　ビタミンＢ類として、市販されているものを使用することもできる。ビタミンＢ類は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　（Ｂ）成分としてビタミンＢ類を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物におけるビタミンＢ類の含有量は特に限定されず、ビタミンＢ類の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。ビタミンＢ類の含有量は、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、眼科組成物の総量を基準として、ビタミンＢ類の総含有量が、０．０００１～５ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０００５～１ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．００１～１ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．００５～０．５ｗ／ｖ％であることが更により好ましく、０．０１～０．１ｗ／ｖ％であることが特に好ましい。
　（Ｂ）成分としてビタミンＢ類を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対するビタミンＢ類の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及びビタミンＢ類の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対するビタミンＢ類の含有比率は、本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、ビタミンＢ類の総含有量が、０．００００２～１０００質量部であることが好ましく、０．０００１～５００質量部であることがより好ましく、０．００１～１００質量部であることがより好ましく、０．００５～５０質量部であることが更に好ましく、０．０１～３０質量部であることが更により好ましいく、０．０５～１質量部であることが特に好ましい。
〔ビタミンＥ類〕
　ビタミンＥ類は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。ビタミンＥ類の具体例としては、例えば、トコフェロール、トコトリエノール及びこれらの誘導体、並びにこれらの塩が挙げられる。トコフェロール及びトコトリエノールは、α－、β－、γ－、及びδ－のいずれであってもよく、またｄ体及びｄｌ体のいずれであってもよい。
　ビタミンＥ類の誘導体としては、例えば、酢酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、リノレン酸トコフェロール等の有機酸とのエステルが挙げられる。
　ビタミンＥ類の塩としては、例えば、有機酸塩（乳酸塩、酢酸塩、酪酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩等）、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等）、有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、アミノ酸、トリピリジン、ピコリンなどの有機アミンとの塩等）、無機塩基との塩（例えば、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属、アルミニウムなどの金属との塩等）が挙げられる。
　ビタミンＥ類としては、ｄ－α－トコフェロール、ｄｌ－α－トコフェロール、β－トコフェロール、γ－トコフェロール、δ－トコフェロール、ビタミンＥ酢酸エステル（例えば、酢酸トコフェロール）、ビタミンＥニコチン酸エステル、ビタミンＥコハク酸エステル、ビタミンＥリノレン酸エステルが好ましく、酢酸トコフェロール（例えば、酢酸ｄ－α－トコフェロール、酢酸ｄｌ－α－トコフェロール等）がより好ましい。
　ビタミンＥ類は、天然品、合成品のいずれであってもよい。ビタミンＥ類は、市販されているものを使用することもできる。ビタミンＥ類は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　本実施形態に係る眼科組成物におけるビタミンＥ類の含有量は、眼科組成物の総量を基準として、ビタミンＥ類の総含有量が、０．０００１～０．５ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．００１～０．１ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．００５～０．０５ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．０１～０．０５ｗ／ｖ％であることが更により好ましい。
　（Ｂ）成分としてビタミンＥ類を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対するビタミンＥ類の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及びビタミンＥ類の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対するビタミンＥ類の含有比率は、本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、ビタミンＥ類の総含有量が、０．０００１～５０質量部であることが好ましく、０．００１～２０質量部であることがより好ましく、０．００５～１０質量部であることが更に好ましく、０．０１～５質量部であることが更により好ましく、０．０１～０．５質量部であることが特に好ましい。
〔アミノエチルスルホン酸及びその塩〕
　アミノエチルスルホン酸（タウリン）及びその塩は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。
　アミノエチルスルホン酸の塩としては、例えば、有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリン等の有機アミンとの塩）、無機塩基との塩［例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属（ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）、アルミニウム等の金属との塩］が挙げられる。
　アミノエチルスルホン酸及びその塩としては、アミノエチルスルホン酸が好ましい。
　アミノエチルスルホン酸及びその塩は、市販されているものを使用することもできる。アミノエチルスルホン酸及びその塩は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　本実施形態に係る眼科組成物におけるアミノエチルスルホン酸及びその塩の含有量は、眼科組成物の総量を基準として、アミノエチルスルホン酸及びその塩の総含有量が、０．００１～１０ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０１～５ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．０５～３ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．１～２ｗ／ｖ％であることが更により好ましい。
　（Ｂ）成分としてアミノエチルスルホン酸及びその塩を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対するアミノエチルスルホン酸及びその塩の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及びアミノエチルスルホン酸及びその塩の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対するアミノエチルスルホン酸及びその塩の含有比率は、本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、アミノエチルスルホン酸及びその塩の総含有量が、０．００１～１０００質量部であることが好ましく、０．０１～２００質量部であることがより好ましく、０．０５～１００質量部であることが更に好ましく、０．１～２０質量部であることが更により好ましく、０．１～１０質量部であることが特に好ましい。
〔アスパラギン酸及びその塩〕
　アスパラギン酸は、２－アミノブタン二酸とも称される酸性アミノ酸として公知の化合物である。アスパラギン酸及びその塩としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。アスパラギン酸は、Ｌ体、Ｄ体、ＤＬ体のいずれであってもよいが、好ましくはＬ体である。
　アスパラギン酸の塩としては、例えば、無機塩基との塩（例えば、アンモニウム塩；アルカリ金属（ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）、アルミニウム等の金属との塩等）、有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリン等の有機アミンとの塩等）等が挙げられる。アスパラギン酸及びその塩としては、アスパラギン酸の無機塩基との塩が好ましく、アスパラギン酸のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩がより好ましく、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム及びアスパラギン酸マグネシウム・カリウムが更に好ましい。
　アスパラギン酸及びその塩は、市販されているものを使用することもできる。アスパラギン酸及びその塩は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　本実施形態に係る眼科組成物におけるアスパラギン酸及びその塩の含有量は特に限定されず、他の配合成分の種類及び含有量、製剤形態等に応じて適宜設定される。アスパラギン酸又はそれらの塩の含有量としては、例えば、眼科組成物の総量を基準として、アスパラギン酸又はその塩の総含有量が、０．００１～１０ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０１～５ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．０５～３ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．１～２ｗ／ｖ％が更により好ましい。
　（Ｂ）成分としてアスパラギン酸及びその塩を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対するアスパラギン酸及びその塩の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及びアスパラギン酸及びその塩の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対するアスパラギン酸及びその塩の含有比率は、本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、アスパラギン酸及びその塩の総含有量が、０．００１～１０００質量部であることが好ましく、０．０１～３００質量部であることがより好ましく、０．０５～２００質量部であることが更に好ましく、０．１～５０質量部であることが更により好ましく、０．１～２０質量部であることが特に好ましいい。
〔ネオスチグミン及びその塩〕
　ネオスチグミン及びその塩は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。ネオスチグミンの塩としては、例えば、メチル硫酸ネオスチグミンが挙げられる。ネオスチグミン及びその塩としては、メチル硫酸ネオスチグミンが好ましい。
　ネオスチグミン及びその塩は、市販されているものを使用することもできる。ネオスチグミン及びその塩は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　本実施形態に係る眼科組成物におけるネオスチグミン及びその塩の含有量は、眼科組成物の総量を基準として、ネオスチグミン及びその塩の総含有量が、０．０００１～０．０５ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０００５～０．０１ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．０００８～０．００８ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．００１～０．００５ｗ／ｖ％であることが更に好ましい。
　（Ｂ）成分としてネオスチグミン及びその塩を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対するネオスチグミン及びその塩の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及びネオスチグミン及びその塩の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対するネオスチグミン及びその塩の含有比率は、本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、ネオスチグミン及びその塩の総含有量が、０．０００１～５質量部であることが好ましく、０．０００１～１質量部であることがより好ましく、０．０００５～０．８質量部であることが更に好ましく、０．００１～０．５質量部であることが更により好ましく、０．００１～０．０５質量部であることが特に好ましいい。
〔セルロース系高分子化合物〕
　セルロース系高分子化合物は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。
　セルロース系高分子化合物としては、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、及びそれらの塩が挙げられる。セルロース系高分子化合物としては、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びそれらの塩が好ましく、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びその塩がより好ましい。このような塩としては、例えば有機塩基との塩（アミン塩、アルギニン等の塩基性アンモニウム塩等）、無機塩基との塩（アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩等）等が挙げられ、中でもナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩がより好ましく、ナトリウム塩が特に好ましい。
　セルロース系高分子化合物として、市販されているものを使用することもできる。セルロース系高分子化合物は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　（Ｂ）成分としてセルロース系高分子化合物を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物におけるセルロース系高分子化合物の含有量は特に限定されず、セルロース系高分子化合物の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。セルロース系高分子化合物の含有量は、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、眼科組成物の総量を基準として、セルロース系高分子化合物の総含有量が、０．０００１～１０ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．００１～５ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．００５～３ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．０１～２ｗ／ｖ％であることが更により好ましい。
　（Ｂ）成分としてセルロース系高分子化合物を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対するセルロース系高分子化合物の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及びセルロース系高分子化合物の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対するセルロース系高分子化合物の含有比率は、本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、セルロース系高分子化合物の総含有量が、０．０００１～５００質量部であることが好ましく、０．００１～１００質量部であることがより好ましく、０．００５～５０質量部であることが更に好ましく、０．０１～３０質量部であることが更により好ましい。
　本実施形態に係る眼科組成物は、（Ｃ）界面活性剤（「（Ｃ）成分」ともいう。）を更に含有してもよい。眼科組成物が（Ｃ）成分を更に含有することで、本発明による効果がより顕著に奏される。界面活性剤は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば特に制限されず、非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤のいずれであってもよい。
　非イオン性界面活性剤としては、例えば、モノラウリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノパルミチン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート４０）、モノステアリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート６０）、トリステアリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート６５）、モノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）等のＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル；ＰＯＥ（４０）硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０）、ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０）等のＰＯＥ硬化ヒマシ油；ＰＯＥ（３）硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレンヒマシ油３）、ＰＯＥ（１０）ヒマシ油（ポリオキシエチレンヒマシ油１０）、ＰＯＥ（３５）ヒマシ油（ポリオキシエチレンヒマシ油３５）等のＰＯＥヒマシ油；ＰＯＥ（９）ラウリルエーテル等のＰＯＥアルキルエーテル；ＰＯＥ（２０）ＰＯＰ（４）セチルエーテル等のＰＯＥ－ＰＯＰアルキルエーテル；ＰＯＥ（１９６）ＰＯＰ（６７）グリコール（ポロクサマー４０７、プルロニックＦ１２７）、ＰＯＥ（２００）ＰＯＰ（７０）グリコール等のポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンブロックコポリマー等が挙げられる。なお、上記で例示する化合物において、ＰＯＥはポリオキシエチレン、ＰＯＰはポリオキシプロピレン、及び括弧内の数字は付加モル数をそれぞれ示す。
　両性界面活性剤としては、例えば、アルキルジアミノエチルグリシン又はその塩（例えば、塩酸塩等）等が挙げられる。
　陰イオン性界面活性剤としては、例えば、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンアルキル硫酸塩、脂肪族α－スルホメチルエステル、α－オレフィンスルホン酸等が挙げられる。
　陽イオン性界面活性剤としては、例えば、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等が挙げられる。
　これらの界面活性剤の中でも、非イオン性界面活性剤が好ましく、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル、ＰＯＥ硬化ヒマシ油、ＰＯＥ・ＰＯＰブロックコポリマーがより好ましい。界面活性剤は、市販のものを用いることもできる。界面活性剤は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　本実施形態に係る眼科組成物における（Ｃ）成分の含有量は特に限定されず、（Ｃ）成分の種類、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ｃ）成分の含有量としては、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、例えば、眼科組成物の総量を基準として、（Ｃ）成分の総含有量が、０．００１～３ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．００５～２ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．０１～１ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．０５～１ｗ／ｖ％であることが特に好ましい
　本実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対する（Ｃ）成分の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及び（Ｃ）成分の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対する（Ｃ）成分の含有比率としては、本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、（Ｃ）成分の総含有量が、０．００１質量部～３０質量部であることがより好ましく、０．００５～２０質量部であることがより好ましく、０．０１～１０質量部であることが更に好ましく、１～１０質量部であることが特に好ましい。
　本実施形態に係る眼科組成物は、更に（Ｄ）緩衝剤（「（Ｄ）成分」ともいう。）を含有することが好ましい。眼科組成物が（Ｄ）成分を更に含有することで、本発明による効果がより顕著に奏される。緩衝剤は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。緩衝剤としては、例えば、無機酸由来の緩衝剤である無機緩衝剤、及び有機酸又は有機塩基由来の緩衝剤である有機緩衝剤が挙げられる。
　無機緩衝剤としては、例えば、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤等が挙げられる。ホウ酸緩衝剤としては、ホウ酸又はその塩（ホウ酸アルカリ金属塩、ホウ酸アルカリ土類金属塩等）が挙げられる。リン酸緩衝剤としては、リン酸又はその塩（リン酸アルカリ金属塩、リン酸アルカリ土類金属塩等）が挙げられる。炭酸緩衝剤としては、炭酸又はその塩（炭酸アルカリ金属塩、炭酸アルカリ土類金属塩等）が挙げられる。また、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤又は炭酸緩衝剤として、ホウ酸塩、リン酸塩又は炭酸塩の水和物を用いてもよい。より具体的な例として、ホウ酸緩衝剤として、ホウ酸又はその塩（ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウム、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂等）；リン酸緩衝剤として、リン酸又はその塩（リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム等）；炭酸緩衝剤として、炭酸又はその塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム等）などが例示できる。
　有機緩衝剤としては、例えば、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、乳酸緩衝剤、コハク酸緩衝剤、トリス緩衝剤、ＡＭＰＤ緩衝剤等が挙げられる。クエン酸緩衝剤としては、クエン酸又はその塩（クエン酸アルカリ金属塩、クエン酸アルカリ土類金属塩等）が挙げられる。酢酸緩衝剤としては、酢酸又はその塩（酢酸アルカリ金属塩、酢酸アルカリ土類金属塩等）が挙げられる。乳酸緩衝剤としては、乳酸又はその塩（乳酸アルカリ金属塩、乳酸アルカリ土類金属塩等）が挙げられる。コハク酸緩衝剤としては、コハク酸又はその塩（コハク酸アルカリ金属塩等）が挙げられる。また、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、乳酸緩衝剤又はコハク酸緩衝剤として、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩又はコハク酸塩の水和物を用いてもよい。より具体的な例として、クエン酸緩衝剤として、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等）；酢酸緩衝剤として、酢酸又はその塩（酢酸アンモニウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム等）；乳酸緩衝剤として、乳酸又はその塩（乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、乳酸カルシウム等）；コハク酸緩衝剤としてコハク酸又はその塩（コハク酸一ナトリウム、コハク酸二ナトリウム等）などが例示できる。トリス緩衝剤としては、例えば、トロメタモール又はその塩（トロメタモール塩酸塩等）が挙げられる。ＡＭＰＤ緩衝剤としては、例えば、２－アミノ－２－メチル－１，３－プロパンジオール又はその塩が挙げられる。
　緩衝剤としては、ホウ酸緩衝剤（例えば、ホウ酸とホウ砂の組み合わせ等）、リン酸緩衝剤（例えば、リン酸水素二ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムの組み合わせ等）、トリス緩衝剤（例えば、トロメタモール）が好ましく、ホウ酸緩衝剤がより好ましく、ホウ酸及びその塩が更に好ましく、ホウ酸とホウ砂の組み合わせが更により好ましい。
　緩衝剤は、市販されているものを使用してもよい。緩衝剤は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　本実施形態に係る眼科組成物における（Ｄ）成分の含有量は特に限定されず、（Ｄ）成分の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ｄ）成分の含有量としては、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、例えば、眼科組成物の総量を基準として、（Ｄ）成分の総含有量が、０．０１～１０ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０５～５ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．１～３ｗ／ｖ％であることが更に好ましい。
　本実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対する（Ｄ）成分の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及び（Ｄ）成分の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対する（Ｄ）成分の含有比率としては、本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、（Ｄ）成分の総含有量が、０．０１～１００質量部であることが好ましく、０．０５～５０質量部であることがより好ましく、０．１～３０質量部であることが更に好ましい。
　本実施形態に係る眼科組成物のｐＨは、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される範囲内であれば特に限定されるものではない。本実施形態に係る眼科組成物のｐＨとしては、例えば、４．０～９．５であってよく、４．０～９．０であることが好ましく、４．５～９．０であることがより好ましく、４．５～８．５であることが更に好ましく、５．０～８．５であることが更により好ましく、５．０～８．０であることが特に好ましく、５．３～７．５であることがさらに特に好ましく、５．３～７．０であることが最も好ましい。
　本実施形態に係る眼科組成物は、必要に応じて、生体に許容される範囲内の浸透圧比に調節することができる。適切な浸透圧比は、眼科組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定され得るが、例えば、０．４～５．０とすることができ、０．６～３．０とすることが好ましく、０．８～２．２とすることがより好ましく、０．８～２．０とすることが更に好ましい。浸透圧比は、第十七改正日本薬局方に基づき、２８６ｍＯｓｍ（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液の浸透圧）に対する試料の浸透圧の比とし、浸透圧は日本薬局方記載の浸透圧測定法（凝固点降下法）を参考にして測定する。なお、浸透圧比測定用標準液（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液）は、塩化ナトリウム（日本薬局方標準試薬）を５００～６５０℃で４０～５０分間乾燥した後、デシケーター（シリカゲル）中で放冷し、その０．９００ｇを正確に量り、精製水に溶かし正確に１００ｍＬとして調製するか、市販の浸透圧比測定用標準液（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液）を用いることができる。
　本実施形態に係る眼科組成物の粘度は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される範囲内であれば、特に限定されるものではない。本実施形態に係る眼科組成物の粘度としては、例えば、回転粘度計（ＴＶ－２０型粘度計、東機産業社製、ローター；１°３４’×Ｒ２４）で測定した２０℃における粘度が１～１００００ｍＰａ・ｓであることが好ましく、１～８０００ｍＰａ・ｓであることがより好ましく、１～１０００ｍＰａ・ｓであることが更に好ましく、１～１００ｍＰａ・ｓであることが更により好ましく、１～２０ｍＰａ・ｓであることが特に好ましく、１．５～１０ｍＰａ・ｓであることが最も好ましい。
　本実施形態に係る眼科組成物は、本発明の効果を損なわない範囲であれば、上記成分の他に種々の薬理活性成分及び生理活性成分から選択される成分を組み合わせて適当量含有していてもよい。当該成分は特に制限されず、例えば、要指導・一般用医薬品製造販売承認基準２０１７年版（一般社団法人　レギュラトリーサイエンス学会　監修）に記載された眼科用薬における有効成分が例示できる。眼科用薬において用いられる成分として、具体的には、例えば、次のような成分が挙げられる。
　抗アレルギー剤：例えば、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、ペミロラストカリウム、アシタザノラスト、アンレキサノクス、イブジラスト等。
　抗ヒスタミン剤：例えば、ジフェンヒドラミン又はその塩（例えば、塩酸ジフェンヒドラミン）、イプロヘプチン又はその塩（例えば、塩酸イプロヘプチン）、クロルフェニラミン又はその塩（例えば、マレイン酸クロルフェニラミン）、レボカバスチン又はその塩（例えば、塩酸レボカバスチン）、ケトチフェン又はその塩（例えば、フマル酸ケトチフェン）、ペミロラストカリウム、オロパタジン又はその塩（例えば、塩酸オロパタジン）等。
　ステロイド剤：例えば、プロピオン酸フルチカゾン、フランカルボン酸フルチカゾン、フランカルボン酸モメタゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、フルニソリド等。
　充血除去剤：例えば、塩酸テトラヒドロゾリン、硝酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、硝酸ナファゾリン、エピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸フェニレフリン、ｄｌ－塩酸メチルエフェドリン等。
　眼筋調節薬剤：例えば、アセチルコリンと類似した活性中心を有するコリンエステラーゼ阻害剤、具体的にはトロピカミド、ヘレニエン、硫酸アトロピン、塩酸ピロカルピン等。
　ビタミン類：例えば、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム等。
　アミノ酸類：例えば、Ｌ－アルギニン、グルタミン酸、グリシン、アラニン、リジン、γ－アミノ酪酸、γ－アミノ吉草酸、トリメチルグリシン及びそれらの塩等。
　収斂剤：例えば、亜鉛華等。
　その他：例えば、スルファメトキサゾール、スルフイソキサゾール、スルフイソミジン及びそれらの塩等。
　本実施形態に係る眼科組成物には、本発明の効果を損なわない範囲であれば、その用途及び製剤形態に応じて、常法に従い、様々な添加物を適宜選択し、１種又はそれ以上を併用して適当量含有させてもよい。このような添加物として、例えば、医薬品添加物事典２０１６（日本医薬品添加剤協会編集）に記載された各種添加物が例示できる。代表的な成分として次の添加物が挙げられる。
　担体：例えば、水、含水エタノール等の水性溶媒。
　キレート剤：例えば、エチレンジアミン二酢酸（ＥＤＤＡ）、エチレンジアミン三酢酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）エチレンジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）等。
　基剤：例えば、オクチルドデカノール、酸化チタン、臭化カリウム、プラスチベース等。
　ｐＨ調節剤：例えば、塩酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、トリエタノールアミン、モノエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等。
　香料又は清涼化剤：例えば、メントール、メントン、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、シトロネロール、カルボン、アネトール、オイゲノール、リモネン、リナロール、酢酸リナリル、チモール、シメン、テルピネオール、ピネン、カンフェン、イソボルネオール、フェンチェン、ネロール、ミルセン、ミルセノール、酢酸リナロール、ラバンジュロール、ユーカリ油、ベルガモット油、ペパーミント油、クールミント油、スペアミント油、ハッカ油、ウイキョウ油、ケイヒ油、ローズ油、樟脳油等。これらは、ｄ体、l体又はｄｌ体のいずれでもよい。
　増粘剤：例えば、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等のポリビニル系高分子化合物；カルボキシビニルポリマー；グアーガム；ヒドロキシプロピルグアーガム；アラビアゴム；カラヤガム；キサンタンガム；寒天；アルギン酸及びその塩（ナトリウム塩等）；ヘパリン類似物質、ヘパリン、ヘパリン硫酸、ヘパラン硫酸、ヘパリノイド、ヒアルロン酸及びその塩（ナトリウム塩等）のムコ多糖類；デンプン；キチン及びその誘導体；キトサン及びその誘導体；カラギーナン；ブドウ糖等の単糖類等。
　安定化剤：例えば、エデト酸、エデト酸塩類（エデト酸二ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸四ナトリウム）、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート（ロンガリット）、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン、シクロデキストリン、モノエタノールアミン、ジブチルヒドロキシトルエン、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム等。
　防腐剤：例えば、アルキルポリアミノエチルグリシン類第四級アンモニウム塩（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等）、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ポリドロニウム、塩化亜鉛、安息香酸ナトリウム、エタノール、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ビグアニド化合物（具体的には、塩酸ポリヘキサニド（ポリヘキサメチレンビグアニド）、アレキシジン等）、グローキル（ローディア社製　商品名）等。
　等張化剤：例えば、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、グリセリン、プロピレングリコール、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等。
　糖アルコール類：例えば、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、グリセリン等。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
　油類：例えば、ゴマ油、ヒマシ油、ダイズ油、オリーブ油等の植物油；スクワラン等の動物油；流動パラフィン、ワセリン等の鉱物油等。
　本実施形態に係る眼科組成物は、本発明の効果を顕著に奏することができる観点から、ゲラニオール、酢酸リナリル、リモネン、シトラール及びリナロールからなる群より選択される少なくとも１種を０．０１％以上含有しないことが好ましく、含有しないことがより好ましい。
　本実施形態に係る眼科組成物が水を含有する場合、水の含有量としては、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、例えば、眼科組成物の総量を基準として、水の含有量が、８０ｗ／ｖ％以上１００ｗ／ｖ％未満であることが好ましく、８５ｗ／ｖ％以上９９．５ｗ／ｖ％以下であることがより好ましく、９０ｗ／ｖ％以上９９．２ｗ／ｖ％以下であることが更に好ましい。
　本実施形態に係る眼科組成物に使用される水は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであればよい。このような水として、例えば、蒸留水、常水、精製水、滅菌精製水、注射用水及び注射用蒸留水等を挙げることができる。それらの定義は第十七改正日本薬局方に基づく。
　本実施形態に係る眼科組成物は、所望量の（Ａ）成分、及び必要に応じて（Ｂ）成分等の他の成分を所望の濃度となるように添加及び混和することにより調製することができる。例えば、精製水でそれらの成分を溶解又は分散させ、所定のｐＨ及び浸透圧に調整し、濾過滅菌等により滅菌処理することで調製できる。
　本実施形態に係る眼科組成物は、目的に応じて種々の製剤形態をとることができる。製剤形態として、例えば、液剤、ゲル剤、半固形剤（軟膏等）等が挙げられる。
　本実施形態に係る眼科組成物は、例えば、点眼剤（点眼液又は点眼薬ともいう。また、点眼剤にはコンタクトレンズ装用中に点眼可能な点眼剤を含む。）、人工涙液、洗眼剤（洗眼液又は洗眼薬ともいう。また、洗眼剤にはコンタクトレンズ装用中に洗眼可能な洗眼剤を含む。）、コンタクトレンズ用組成物［コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズケア用組成物（コンタクトレンズ消毒剤、コンタクトレンズ用保存剤、コンタクトレンズ用洗浄剤、コンタクトレンズ用洗浄保存剤）、コンタクトレンズパッケージ液等］として用いることができる。なお、「コンタクトレンズ」は、ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズ（イオン性及び非イオン性の双方を包含し、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ及び非シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの双方を包含する）を含む。
　本実施形態に係る眼科組成物は、目の乾燥を抑制する効果を奏することから、目の乾燥抑制用の眼科組成物として好適に使用することができる。したがって、本発明の一実施形態として、重量平均分子量が３万～５万であるコンドロイチン硫酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有する、目の乾燥抑制用眼科組成物が提供される。なお、本明細書における「目の乾燥を抑制する効果」は、涙液分泌促進作用によるものではなく、乾燥による目の細胞損傷の軽減作用、コンタクトレンズへの親和性向上作用等によるものであると考えられる。
　また、本発明の一実施形態として、重量平均分子量が３万～５万であるコンドロイチン硫酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を用いる、目の乾燥を抑制する方法が提供される。さらに、本発明の一実施形態として、目の乾燥抑制用眼科組成物の製造のための、重量平均分子量が３万～５万であるコンドロイチン硫酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種の使用が提供される。
　本実施形態に係る眼科組成物は、目及びコンタクトレンズの乾燥を抑制することができる。そのため、これらの症状に起因する様々な症状を改善することができる。すなわち、本実施形態に係る眼科組成物は、目及びコンタクトレンズの乾燥を抑制することで、目及びコンタクトレンズの乾燥に伴う瞬目時の摩擦、涙目、目の疲れ、充血、目のかすみ、視機能低下、炎症、かゆみ、目のゴロゴロ感、異物感、痛み、羞明、目の不快感（例えば、ハードコンタクトレンズ又はソフトコンタクトレンズを装着しているときの不快感）、乾燥ストレスによる目表面の損傷、光やその他の光線による目表面の損傷、瞼の鈍重感（瞼が重い）、集中して見続けることができない、等の症状を軽減することができる。
　本実施形態に係る眼科組成物は、コンタクトレンズへの親和性が高く、コンタクトレンズの乾燥を抑制する効果を奏することから、コンタクトレンズの乾燥抑制用の眼科組成物として好適に使用することができる。なお、この実施形態において、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、コンタクトレンズはソフトコンタクトレンズであることが好ましく、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズであることがより好ましい。
　また、本発明の一実施形態として、重量平均分子量が３万～５万であるコンドロイチン硫酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を用いる、コンタクトレンズの乾燥を抑制する方法が提供される。さらに、本発明の一実施形態として、コンタクトレンズの乾燥抑制用眼科組成物の製造のための、重量平均分子量が３万～５万であるコンドロイチン硫酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種の使用が提供される。
　本実施形態に係る眼科組成物は、本発明による効果をより顕著に発揮できることから、点眼剤（コンタクトレンズ装用中に点眼可能な点眼剤を含む。）であることが好ましい。本実施形態に係る眼科組成物が点眼剤である場合、その用法・用量としては、効果を奏し、副作用の少ない用法・用量であれば特に限定されないが、例えば成人（１５歳以上）及び７歳以上の小児の場合、１回１～３滴、１～２滴、又は２～３滴を１日２～４回、又は５～６回点眼して用いる方法を例示できる。
　本実施形態に係る眼科組成物は、任意の容器に収容して提供される。本実施形態に係る眼科組成物を収容する容器については特に制限されず、例えば、ガラス製であってもよく、またプラスチック製であってもよい。好ましくはプラスチック製である。プラスチックとしては、例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリアリレート、ポリエチレンナフタレート、ポリカーボネート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイミド及びこれらを構成するモノマーの共重合体、並びにこれら２種以上を混合したものが挙げられる。好ましくは、ポリエチレンテレフタレートである。また、本実施形態に係る眼科組成物を収容する容器は、容器内部を視認できる透明容器であってもよく、容器内部の視認が困難な不透明容器であってもよい。好ましくは透明容器である。ここで、「透明容器」とは、無色透明容器及び有色透明容器の双方が含まれる。
　本実施形態に係る眼科組成物を収容する容器には、ノズルが装着されてもよい。ノズルの材質については特に制限されず、例えば、ガラス製であってもよく、またプラスチック製であってもよい。好ましくはプラスチック製である。プラスチックとしては、例えば、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート及びこれらを構成するモノマーの共重合体、並びにこれら２種以上を混合したものが挙げられる。ノズルの材質としては、本発明の効果をより一層高めるという観点から、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレートが好ましく、ポリエチレンがより好ましい。
　本実施形態に係る眼科組成物を収容する容器は、複数回の使用量が収容されるマルチドーズ型であってもよく、単回の使用量が収容されるユニットドーズ型であってもよい。
　本実施形態に係る眼科組成物は、内容積が４～３０ｍＬである容器に充填されてなることが好ましく、内容積が５～２０ｍＬである容器に充填されてなることがより好ましく、内容積が６～１６ｍＬである容器に充填されてなることが更に好ましく、内容積が１０～１５ｍＬである容器に充填されてなることが更により好ましい。また、内容積が０．１～３ｍＬである容器に充填されてもよく、内容積が０．２～１ｍＬである容器に充填されてもよい。
　以下、試験例に基づいて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。また、下記試験例で使用されるコンドロイチン硫酸ナトリウムは、全てサメ由来である。
〔試験例１：ウサギを用いた乾燥ストレス試験〕
　生理食塩水（株式会社大塚製薬工場）に、重量平均分子量が約２万のコンドロイチン硫酸ナトリウム（マルハニチロ株式会社；局外規コンドロイチン硫酸ナトリウム）又は重量平均分子量が約４万のコンドロイチン硫酸ナトリウム（生化学工業株式会社；グレード　Ｎ－Ｋ）をそれぞれ０．５ｗ／ｖ％又は３ｗ／ｖ％となるように溶解させて、各被験物質を調製した。
　長野らの方法（あたらしい眼科、１３（２）、２６７－２７０、１９９６）に準拠し、５群（ｎ＝５）に群分けしたウサギ（日本白色家兎（北山ラベス））に全身麻酔を施した後、手袋の指部分をリング状にしたものを左右の眼球に装着し、強制的に開瞼させた。開瞼直後の各群のウサギの両眼に被験物質を一眼当たり１００μＬとなるように点眼し、開瞼させた状態で３時間放置した。眼表面に１％メチレンブルー溶液を５０μＬ滴下して染色し、生理食塩水で洗浄した。眼表面から角膜を摘出した後、メチレンブルー色素を抽出し、マイクロプレートリーダー　Ｍｕｌｔｉｓｋａｎ　ＧＯ（サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社）を用いて６６０ｎｍにおける吸光度を測定した。結果を図１に示す。なお、目の乾燥によって角膜障害が形成され、角膜表面上に付着する色素量が増加することから、吸光度の値が高いほど目が乾燥していると評価できる。
　図１より、重量平均分子量が約４万のコンドロイチン硫酸ナトリウムは、重量平均分子量が約２万のコンドロイチン硫酸ナトリウムと比較して吸光度が顕著に小さく（＊＊ｐ＜０．０１、Ｔｕｋｅｙ型多重比較検定）、目の乾燥による角膜障害を抑制することが確認された。
〔試験例２：コンタクトレンズの濡れ性試験〕
　表１に示す組成で常法に従い各眼科組成物を調製し、試験溶液とした。表１における各成分の単位はｗ／ｖ％である。なお、試験例２及び以下の試験例においては、コンドロイチン硫酸ナトリウムは、重量平均分子量が約２万のもの（生化学工業株式会社；グレード　ＮＤ－Ｋ）及び約４万のもの（生化学工業株式会社；グレード　Ｎ－Ｋ）を使用した。
　１２ウェルプレート（ＢＤ　Ｆａｌｃｏｎ、Ｎｏ．３５－３０４３）にリン酸緩衝生理食塩水（塩化ナトリウム０．６０％、リン酸水素ナトリウム（１２水和物）０．６０％、リン酸二水素ナトリウム（２水和物）０．０５％、ｐＨ７．４±０．１）を４ｍＬずつ分注した。コンタクトレンズ（アキュビューオアシス（ジョンソンエンドジョンソン株式会社））を各ウェルに１枚ずつ浸漬し、４時間以上室温で静置した。１２ウェルプレートにリン酸緩衝生理食塩水及び各試験溶液を４ｍＬずつ分注した。コンタクトレンズの水分をリントフリーペーパーで軽く拭き取って浸漬し、１５分間静置した。ビーカーにリン酸緩衝生理食塩水を１００ｍＬ分注した。浸漬しておいたコンタクトレンズをリン酸緩衝生理食塩水で軽くすすぎ、リントフリーペーパーを用いて水分を除去した。スライドガラス上にコンタクトレンズを乗せ、接触角測定装置（固液界面解析システム　ＤｒｏｐＭａｓｔｅｒ５００（協和界面科学株式会社））を用いて、リン酸緩衝生理食塩液３μｌを滴下後０．１０秒における接触角を測定した。結果を表１に示す。なお、接触角が低いほどコンタクトレンズの濡れ性が良好で、コンタクトレンズへの親和性が高いと評価できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　重量平均分子量が約２万であるコンドロイチン硫酸ナトリウムを含む試験溶液２は、コンドロイチン硫酸ナトリウムを含まない試験溶液１とほぼ同程度の接触角を示した。一方、重量平均分子量が約４万のコンドロイチン硫酸ナトリウムを含む試験溶液３は、重量平均分子量が約２万であるコンドロイチン硫酸ナトリウムを含む試験溶液２と比較して接触角が顕著に小さく、濡れ性が顕著に向上しコンタクトレンズへの親和性が高いことが確認された。
　また、試験溶液３のコンドロイチン硫酸ナトリウム（重量平均分子量約４万）の含有量を１ｗ／ｖ％にしたこと以外は試験溶液３と同じ組成の試験溶液３－１、並びに試験溶液３－１にパルミチン酸レチノールを５万単位、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０を０．３５ｗ／ｖ％、ポリオキシエチレンヒマシ油１０を０．２ｗ／ｖ％含有した試験溶液３－２について、試験例２と同様の方法で接触角（°）を測定したところ、試験溶液３－１で６７．４°、試験溶液３－２で４４．２°であった。
〔試験例３：コンタクトレンズの乾燥試験〕
　１２ウェルプレート（ＢＤ　Ｆａｌｃｏｎ、Ｎｏ．３５－３０４３）にリン酸緩衝生理食塩水（塩化ナトリウム０．６０％、リン酸水素ナトリウム（１２水和物）０．６０％、リン酸二水素ナトリウム（２水和物）０．０５％、ｐＨ７．４±０．１）を４ｍＬずつ分注した。コンタクトレンズ（アキュビューオアシス（ジョンソンエンドジョンソン株式会社））を各ウェルに２枚ずつ浸漬し、４時間以上室温で静置した。コンタクトレンズの水分をリントフリーペーパーで軽く拭き取った後、リン酸緩衝生理食塩水及び上記表１記載の各試験溶液を４ｍＬずつ分注した１２ウェルプレートにコンタクトレンズをそれぞれ浸漬し、室温で２４時間静置した。コンタクトレンズの水分をリントフリーペーパーで軽く拭き取って、塩化コバルト（ＩＩ）の色の比較原液（和光純薬工業株式会社、販売元コード：０３１－１９０４１）を２ｍＬずつ分注した１２ウェルプレートに浸漬し、室温、２００ｒｐｍの条件で５分間振盪した。コンタクトレンズの水分をリントフリーペーパーで軽く拭き取って、カバーガラスの上に載せた直後（０分）、載せた後５分、１５分及び３０分の各時点におけるソフトコンタクトレンズの着色を観察した。なお、本試験例においては、コンタクトレンズが乾燥すると青色に着色する。以下の基準に従って、着色の有無を評価した結果を表２に示す。
　Ａ：着色なし
　Ｂ：わずかに着色（コンタクトレンズ表面全体の３０％未満）
　Ｃ：明らかに着色（コンタクトレンズ表面全体の３０％以上）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　コンドロイチン硫酸ナトリウムを含まない試験溶液１、及び重量平均分子量が約２万のコンドロイチン硫酸ナトリウムを含む試験溶液２では、１５分後にわずかな着色が観察されたのに対し、重量平均分子量が約４万のコンドロイチン硫酸ナトリウムを含む試験溶液３では、１５分後の時点で着色がなく、３０分後の時点でわずかな着色が観察された。よって、重量平均分子量が約４万のコンドロイチン硫酸ナトリウムは重量平均分子量が約２万のコンドロイチン硫酸ナトリウムと比較して、コンタクトレンズの乾燥を抑制することが確認された。
〔試験例４：コンタクトレンズの濡れ性試験〕
　表３に示す組成で常法に従い各眼科組成物を調製し、試験溶液とした。表３における各成分の単位は表中に明記したもの以外はｗ／ｖ％である。なお、試験例４及び以下の試験例においては、パルミチン酸レチノールは１７４万ＩＵ／ｇのものを使用した。生理食塩水２ｍＬに４時間以上浸漬したコンタクトレンズ（アキュビューアドバンス（ジョンソンエンドジョンソン株式会社））の表面の水分をリントフリーペーパーにてよくふき取った後、調製した各眼科組成物の液滴（約１μＬ）を滴下し、自動接触角計（固液界面解析システム　Ｄｒｏｐ　Ｍａｓｔｅｒ、ＤＭ－Ａ５０１（協和界面科学株式会社））を使用して、滴下０．１秒後におけるコンタクトレンズに対する接触角（静的接触角）を測定した。各眼科組成物について接触角の測定を３回行い、その平均値を算出して各眼科組成物の接触角とした。結果を表３に示す。なお、接触角が低いほどコンタクトレンズの濡れ性が良好でコンタクトレンズへの親和性が高いと評価することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　試験溶液６～１０及び１３～１５は試験溶液４と比較して接触角が顕著に小さく、濡れ性が顕著に向上した。また試験溶液１１及び１２は試験溶液５と比較して接触角が顕著に小さく、濡れ性が顕著に向上した。すなわち、重量平均分子量が約４万であるコンドロイチン硫酸ナトリウムのみを含む試験溶液と比べて、重量平均分子量が約４万であるコンドロイチン硫酸ナトリウムとネオスチグミン硫酸ナトリウム、アラントイン、グリチルリチン酸ジカリウム、ピリドキシン塩酸塩、パンテノール、酢酸ｄ－α－トコフェロール、パルミチン酸レチノール、Ｌ－アスパラギン酸カリウム、タウリン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースをそれぞれ含有した試験溶液は接触角が顕著に小さく、濡れ性が顕著に向上し、コンタクトレンズへの親和性が高いことが確認された。
〔試験例５：ステンレス管における接触角の測定〕
　表４に示す組成で常法に従い各眼科組成物を調製し、試験溶液とした。表４における各成分の単位はｗ／ｖ％である。調製した各眼科組成物の液滴（約１μＬ）をステンレス製金属板（ヘルールキャップ　ＴｙｐｅＣＬＦ－Ｂ）に滴下し、自動接触角計（固液界面解析システム　Ｄｒｏｐ　Ｍａｓｔｅｒ、ＤＭ－Ａ５０１（協和界面科学株式会社））を使用して、滴下０．１秒後における金属に対する接触角（静的接触角）を測定した。各眼科組成物について接触角の測定を３回行い、その平均値を算出して各眼科組成物の接触角とした。結果を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　試験溶液１５は試験溶液４と比較して接触角が顕著に増大した。すなわち、重量平均分子量が約４万であるコンドロイチン硫酸ナトリウムのみを含む試験溶液と比べて、重量平均分子量が約４万であるコンドロイチン硫酸ナトリウムとヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有した試験溶液はステンレス管への親和性が顕著に低いことが確認された。製造ラインの充填管はステンレスのような金属で構成されているため、眼科組成物の容器への充填時に、充填管の先に付着する液滴を少なくすることができ、充填量の均一化が容易になることがわかる。
〔試験例６：保存効力に関する試験〕
　表５に示す組成で常法に従い各眼科組成物を調製し、試験溶液とした。表５における各成分の単位は表中に明記したもの以外はｗ／ｖ％である。Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ（ＡＴＣＣ６５３８）を、ソイビーン・カゼイン・ダイジェスト斜面培地の表面に接種して、３３℃で２４時間培養した。培養菌体を白金耳で無菌的に採取し、適量の滅菌生理食塩水に浮遊させて、約１×１０７ＣＦＵ／ｍＬの生菌を含む細菌浮遊液を調製した。なお、浮遊液の生菌数は、別途培養して計測した。次に、材質がＰＥＴである１５ｍＬのコニカルチューブ（ＣＯＲＮＩＮＧ社）に、調製した各眼科組成物を１０ｍＬずつ充填した。これらの各眼科組成物に、生菌数（最終濃度）が約１０５ＣＦＵ／ｍＬとなるように、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ菌液（生理食塩水で懸濁）を接種し、よく攪拌して試料とした。菌を含む試料を遮光下２３℃で３日間保存した。その後、菌を含む試料を計数に適切な濃度となるように調整し、３ＭＴＭ　ペトリフィルムＴＭ　生菌数迅速測定用プレート（ＲＡＣプレート）上に１ｍＬ播種し、３３℃にて２日間培養後、観察されたコロニー数をカウントすることにより生菌数を求めた。接種直後の生菌数と、３日間保存後の試料中の生菌数を比較し、菌数の減少量をＬｏｇ　Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎとして算出した。さらに算出したＬｏｇ　Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎについて、下記の評価基準に従って十分な保存効力を有しているかを判定した。なお、初期菌数計数のための菌の培養は、３３℃にて２日間実施した。結果を表５に示す。
評価基準
Ｌｏｇ　Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ＜０．７：Ｄ
０．７≦Ｌｏｇ　Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ＜０．８：Ｃ
０．８≦Ｌｏｇ　Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ＜０．９：Ｂ
０．９≦Ｌｏｇ　Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ：Ａ
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　重量平均分子量が約２万であるコンドロイチン硫酸ナトリウムを含む試験溶液１６及び１７に比べて重量平均分子量が約４万であるコンドロイチン硫酸ナトリウムとアラントイン、グリチルリチン酸ジカリウム、パルミチン酸レチノール又はタウリンをそれぞれ含有した試験溶液７、８、１２及び１４では保存効力がより向上することが確認された。すなわち、重量平均分子量が約２万であるコンドロイチン硫酸ナトリウムに比べて重量平均分子量が約４万であるコンドロイチン硫酸ナトリウムを含む試験溶液では保存効力が向上し、さらにアラントイン、グリチルリチン酸ジカリウム、パルミチン酸レチノール又はタウリンを含有することで保存効力がより向上することが確認された。
〔試験例７：粘度の測定〕
　表６に示す組成で常法に従い各眼科組成物を調製し、試験溶液とした。表６における各成分の単位は表中に明記したもの以外はｗ／ｖ％である。調製後の各眼科組成物（６００μＬ）の粘度について、レオメーター（ＭＣＲ３０２（ＡｎｔｏｎＰａａｒ社製））にてコーンプレート型測定治具（ＣＰ５０－１、ｄ：０．１０２ｍｍ）を用いて、３４℃でのせん断速度に対する粘度を測定した。せん断速度１００００（１／ｓ）での粘度（ｍＰａ・ｓ）に関して、下記式に従い試験溶液４又は５（コンドロイチン硫酸ナトリウム単独配合製剤）に対する試験溶液１２又は１３の粘度低下率を算出した。なお、粘度が低下するということは、応力を与えた場合に粘度が低下することを示しており、瞬目時における粘度変化が評価できる。よって、瞬目時の粘度が低下するということは、瞬目がしやすく、また瞬目時の違和感を感じにくいことを表す。なお、せん断速度１００００（１／ｓ）は瞬目速度を想定している。
（式）粘度低下率（％）＝（１－試験溶液１２又は１３の粘度／対応する試験溶液の粘度）×１００
なお、対応する試験溶液は試験溶液１２に対しては試験溶液５であり、試験溶液１３に対しては試験溶液４である。
　結果を表６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　試験溶液５及び４に比べて、パルミチン酸レチノール又はＬ－アスパラギン酸カリウムを含む試験溶液１２及び１３では顕著に粘度が低下した。ここで、重量平均分子量が約４万のコンドロイチン硫酸ナトリウムを使用した試験溶液４の調製後の回転粘度計で測定した粘度は、試験溶液４において重量平均分子量が約４万のコンドロイチン硫酸ナトリウムに代えて重量平均分子量が約２万のコンドロイチン硫酸ナトリウムを使用したこと以外は同じ組成の試験溶液の粘度よりも高かったことが本発明者らにより確認されている。点眼した際に眼科組成物の粘度が高い場合、瞬きがしづらい、違和感を感じやすいなどの問題が生じることがある。そのため、高せん断速度における粘度が低いと、点眼後に瞬きがしやすく、違和感を感じにくいと言える。よって、重量平均分子量が約４万のコンドロイチン硫酸ナトリウムとパルミチン酸レチノール又はＬ－アスパラギン酸カリウムを含有した眼科組成物は、重量平均分子量が約４万のコンドロイチン硫酸ナトリウムのみを含有する眼科組成物と比較して、点眼後に瞬きがしやすく、違和感を感じにくいことが確認された。
〔試験例８：光照射による粘度安定性試験〕
　表７に示す組成で常法に従い各眼科組成物を調製し、試験溶液とした。表７における各成分の単位は表中に明記したもの以外はｗ／ｖ％である。１０ｍＬ容量のガラスヘッドスペースバイアル（ジーエルサイエンス社）に各眼科組成物を１０ｍＬずつ充填し、光安定性試験装置（ＬＴ－１２０Ａ－ＷＣＤ（ナガノサイエンス社製））にて、Ｄ６５蛍光ランプを光源として、室温２５℃の下、照度４０００ｌｘ／ｈで積算照度１２０万ｌｘとなるまで照射した。照射前後の各眼科組成物（６００μＬ）について、レオメーター（ＭＣＲ３０２（ＡｎｔｏｎＰａａｒ社））にて、コーンプレート型測定治具（ＣＰ５０－１、ｄ：０．１０２ｍｍ）を用いて、３４℃でのせん断速度（１～１００００（１／ｓ））に対する粘度を測定した。そして、せん断速度１０００（１／ｓ）での粘度（ｍＰａ・ｓ）を用いて、下記式に従い、試験前後の粘度安定性を評価した。結果を表７に示す。なお、粘度変化率の値が小さい程、光による粘度変化が生じず、眼科組成物が物性的に同等に保たれていることを示す。
（式）粘度変化率(％)＝｛（各眼科組成物の光照射前粘度－各眼科組成物の光照射後粘度）／各眼科組成物の光照射前粘度｝×１００
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　重量平均分子量が約２万であるコンドロイチン硫酸ナトリウムを含む試験溶液１６及び１７では光照射によって粘度変化は生じないが、重量平均分子量が約４万であるコンドロイチン硫酸ナトリウムを含む試験溶液４及び５では光照射によって粘度変化が生じるという課題が見出された。しかし、重量平均分子量が約４万であるコンドロイチン硫酸ナトリウムと、ネオスチグミン硫酸ナトリウム、酢酸ｄ－α－トコフェロール、パルミチン酸レチノール、Ｌ－アスパラギン酸カリウム又はタウリンをそれぞれ含有した試験溶液６及び１１～１４では粘度変化率が顕著に低下し、光照射による眼科組成物の安定性が向上することが確認された。なお、せん断速度１００（１／ｓ）で粘度を測定した際にも同様の傾向が得られた。
〔試験例９：析出抑制試験〕
　表８に示す組成で常法に従い各眼科組成物を調製し、試験溶液とした。表８における各成分の単位はｗ／ｖ％である。２４ｗｅｌｌプレート（コーニング社）に各眼科組成物を各１ｍＬずつ添加し、乾熱乾燥機（池田理化社）にて６０℃で２日間保管後、プレート内の各ウェルにおける析出の様子について目視にて観察し、以下の評価基準に従って析出物の発生について評価を行った。結果を表８に示す。
＜析出物発生の評価基準＞
ウェルの底面に明確に確認できる析出物があり、析出物の底面に占める割合が１／２以上である：＋＋＋
ウェルの底面に明確に確認できる析出物があり、析出物の底面に占める割合が１／３以上１／２未満である：＋＋
ウェルの底面に明確に確認できる析出物があり、析出物の底面に占める割合が１／３未満である：＋
析出物がない：－
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　重量平均分子量が約２万のコンドロイチン硫酸ナトリウムとアスパラギン酸カリウムを含有した試験溶液１８と比較して、重量平均分子量約４万のコンドロイチン硫酸ナトリウムとアスパラギン酸カリウムを含有した試験溶液１３では析出の発生が顕著に抑制された。
〔試験例１０：光照射による外観（色）の変化抑制試験〕
　表９に示す組成で常法に従い各眼科組成物を調製し、試験溶液とした。表９における各成分の単位は表中に明記したもの以外はｗ／ｖ％である。１０ｍＬ容量のガラスヘッドスペースバイアルに各眼科組成物を１０ｍＬずつ充填し、光安定性試験装置（ＬＴ－１２０Ａ－ＷＣＤ（ナガノサイエンス社製））にて、Ｄ６５蛍光ランプを光源として、室温２５℃の下、照度４０００ｌｘ／ｈで積算照度１２０万ｌｘとなるまで照射した。試験後、分光測色計（ＣＭ３５００ｄ：コニカミノルタ社製）にて光照射前後の各眼科組成物について、色差変化（ｂ＊値）を測定し、下記式１に従って、光照射前後での眼科組成物の外観（色）の変化（色差変化度；Δｂ＊値）を算出し、さらに下記式２に従って色差変化低下率を算出した。結果を表９に示す。なお、Δｂ＊値が小さいほど、眼科組成物の外観（色）の変化（着色）が抑制されていることを示す。
（式１）Δｂ＊＝光照射前の各眼科組成物のｂ＊値－光照射後の各眼科組成物のｂ＊値
（式２）色差変化低下率（％）＝｛１－（試験溶液１２のΔｂ＊／試験溶液１９のΔｂ＊）｝×１００
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　重量平均分子量が約２万であるコンドロイチン硫酸ナトリウムとパルミチン酸レチノールを含有した試験溶液１９に比べて、重量平均分子量が約４万であるコンドロイチン硫酸ナトリウムとパルミチン酸レチノールを含有した試験溶液１２の方が光照射による色差変化度（Δｂ＊）が小さく、光照射による着色が抑制されることが確認された。なお、光照射前後の試験溶液１９、及び光照射後の試験溶液１９と試験溶液１２との間では目視でも着色の程度の差を認めた。
〔試験例１１：紫外線照射による外観（色）の変化抑制試験〕
　表１０に示す組成で常法に従い各眼科組成物を調製し、試験溶液とした。表１０における各成分の単位は表中に明記したもの以外はｗ／ｖ％である。各眼科組成物をガラス瓶（１０ｍＬ）に１０ｍＬ充填し、３５℃において、ＳＵＮＴＥＳＴＥＲ　ＸＬＳ＋（東洋精機社製、１７００Ｗ　キセノン空冷ランプ光源）を用いて、紫外光照度７６５（Ｗ／ｍ２）、９６時間照射した。その後、各眼科組成物を２５℃で十分に恒温化させ、分光測色計（ＣＭ３５００ｄ：コニカミノルタ社製）を用いて、紫外線照射前後の各眼科組成物の色差変化（ｂ＊値）を測定し、下記式１に従って、紫外線照射前後での眼科組成物の外観（色）の変化（色差変化度；Δｂ＊値）を算出し、さらに下記式２に従って色差変化低下率を算出した。結果を表９に示す。なお、Δｂ＊値が小さいほど、眼科組成物の外観（色）の変化（着色）が抑制されていることを示す。
（式１）Δｂ＊＝紫外線照射前のｂ＊値－紫外線照射後のｂ＊値
（式２）色差変化低下率（％）＝｛１－（試験溶液９又は１２のΔｂ＊／対応する試験溶液のΔｂ＊）｝×１００
なお、対応する試験溶液は試験溶液９に対しては試験溶液２０であり、試験溶液１２に対しては試験溶液１９である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　重量平均分子量が約２万であるコンドロイチン硫酸ナトリウムとピリドキシン塩酸塩又はパルミチン酸レチノールを含有した試験溶液２０及び１９に比べて、重量平均分子量が約４万であるコンドロイチン硫酸ナトリウムとピリドキシン塩酸塩又はパルミチン酸レチノールを含有した試験溶液９及び１２の方が紫外線照射による色差変化度（Δｂ＊）が小さく、紫外線照射による着色が抑制されることが確認された。
〔試験例１２：熱による外観（透明度）の変化抑制試験〕
　表１１に示す組成で常法に従い各眼科組成物を調製し、試験溶液とした。表１１における各成分の単位は表中に明記したもの以外はｗ／ｖ％である。１０ｍＬ容量のガラスヘッドスペースバイアルに各眼科組成物を１０ｍＬ充填し、６０℃恒温庫にて３週間静置保管した（熱加速試験）。その後、各眼科組成物を２５℃で十分に恒温化させ、分光測色計（ＣＭ３５００ｄ：コニカミノルタ社製）を用いて、熱加速試験前後の各眼科組成物の色差変化（Ｌ＊値）を測定し、下記式１に従って、熱加速試験前後での眼科組成物の外観（透明度）の変化（ΔＬ＊）を算出し、さらに下記式２に従って透明度差変化低下率を算出した。結果を表１１に示す。なお、Ｌ＊値は透明度を示す指標として利用されている。このためΔＬ＊値が小さいほど、製剤の外観（透明度）の変化が抑制されていることを示す。
（式１）ΔＬ＊＝熱加速試験前のＬ＊値－熱加速試験後のＬ＊値
（式２）透明度変化低下率（％）＝｛１－（試験溶液１１又は１２のΔＬ＊／対応する試験溶液のΔＬ＊）｝×１００
なお、対応する試験溶液は試験溶液１１に対しては試験溶液２１であり、試験溶液１２に対しては試験溶液１９である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
　重量平均分子量が約２万であるコンドロイチン硫酸ナトリウムと酢酸ｄ－α－トコフェロール又はパルミチン酸レチノールを含有した試験溶液２１及び１９に比べて、重量平均分子量が約４万であるコンドロイチン硫酸ナトリウムと酢酸ｄ－α－トコフェロール又はパルミチン酸レチノールを含有した試験溶液１１及び１２の方が熱による透明度変化が顕著に小さく、熱による外観（透明度）の変化が抑制されることが確認された。
〔試験例１３：細胞乾燥試験〕
　表１２に示す組成で常法に従い各眼科組成物を調製し、試験溶液とした。表１２における各成分の単位は表中に明記したもの以外はｗ／ｖ％である。９６ウェルプレート（コーニング社）にヒト角膜上皮細胞株ＨＣＥ－Ｔ細胞を１×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬの濃度で各ウェルに対し、１００μＬずつ播種し、３７℃、湿度９０％、５％ＣＯ２の濃度に設定したＣＯ２インキュベーターでコンフルエントになるまで培養した。増殖培地としては、ＤＭＥＭ／Ｆ１２（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ社）にＦＣＳ（ＤＳファーマ社）を５％、ＤＭＳＯ（和光純薬社）を０．５％、ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ　ｈｕｍａｎ　ＥＧＦ（Ｒ＆Ｄ社）を１０ｎｇ／ｍＬ、ｉｎｓｕｌｉｎ　ｓｏｌｕｔｉｏｎ　ｈｕｍａｎ（ＳＩＧＭＡ社）を５μｇ／ｍＬとなるように添加したものを用いた。２～４日後に細胞がコンフルエントになったら各ウェルから増殖培地を吸引除去し、各眼科組成物を５０μＬずつ各ウェルに加え、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で１５分間インキュベートした。各ウェルから各眼科組成物を吸引除去した後、クリーンベンチ内で２０分放置することにより乾燥ストレスを与え、その後、生細胞数を評価した。生細胞数の評価は、各ウェルに細胞数測定試薬Ｃｅｌｌｃｏｕｎｔｉｎｇｋｉｔ－８（同仁化学社）を培地１００μＬに対して１０μＬ入れて、３７℃、５％ＣＯ２、湿度９０％の条件下で培養を２～３時間培養した後、吸光度計ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ　ＤＥＶＩＣＥＳ社）を用いて、４５０ｎｍでの測定することによって行った。なお、吸光度の値が大きいほど、生細胞数が多いことを示す。結果を表１２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
　コンドロイチン硫酸ナトリウムを含む試験溶液４と比較して、コンドロイチン硫酸ナトリウムとグリチルリチン酸ジカリウム、アスパラギン酸マグネシウム、又はタウリンをそれぞれ含有した試験溶液８、１３及び１４では生細胞数が顕著に増加し、乾燥ストレスによる細胞死を顕著に抑制できることが確認された。また、コンドロイチン硫酸ナトリウムを含む試験溶液５と比較して、酢酸ｄ－α－トコフェロール又はパルミチン酸レチノールを含有した試験溶液１１及び１２では生細胞数が顕著に増加し、乾燥ストレスによる細胞死を顕著に抑制できることが確認された。さらに、試験溶液４及び２２の結果より、コンドロイチン硫酸ナトリウムは１％でも顕著に生細胞数を増加させることが確認された。
〔試験例１４：細胞損傷試験〕
　表１３に示す組成で常法に従い各眼科組成物を調製し、試験溶液とした。表１３における各成分の単位はｗ／ｖ％である。２４ウェルプレート（コーニング社）にヒト角膜上皮細胞株ＨＣＥ－Ｔ細胞を１×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬの濃度で各ウェルに対し、５００μＬずつ播種し、３７℃、５％ＣＯ２の濃度に設定したＣＯ２インキュベーターで培養した。増殖培地としては、ＤＭＥＭ／Ｆ１２（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ社）にＦＣＳ（ＤＳファーマ社）を５％、ＤＭＳＯ（和光純薬社）を０．５％、ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ　ｈｕｍａｎ　ＥＧＦ（Ｒ＆Ｄ社）を１０ｎｇ／ｍＬ、ｉｎｓｕｌｉｎ　ｓｏｌｕｔｉｏｎ　ｈｕｍａｎ（ＳＩＧＭＡ社）を５μｇ／ｍＬとなるように添加したものを用いた。２～４日後に細胞がコンフルエントになったら各ウェルから増殖培地を吸引除去し、各眼科組成物を５０μＬずつ各ウェルに加え、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で１５分間インキュベートした。ガラスビーズ（アズワン社）を各ウェルに３又は４粒入れ、マイクロプレートシェーカー（Ｈｅｉｄｌｐｈ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ　ＧｍｂＨ　＆Ｃｏ．ＫＧ社）を用いて４５０ｒｐｍで１分間振とうした。上清とガラスビーズを取り除き細胞数測定試薬Ｃｅｌｌｃｏｕｎｔｉｎｇｋｉｔ－８（同仁化学社）と培地が１：１０で混合されている培地を５００μＬ入れて、ＣＯ２インキュベーターで２時間培養した後、吸光度計（ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ　ＤＥＶＩＣＥＳ社）を用いて、４５０ｎｍでの吸光度を測定した。細胞生存率は下記式にて算出した。
（式）細胞生存率（％）＝（各処方における吸光度／コントロールの吸光度）×１００
　結果を表１３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
　重量平均分子量約２万のコンドロイチン硫酸ナトリウムを含む試験溶液１６と比べて、重量平均分子量約４万のコンドロイチン硫酸ナトリウムを含む試験溶液４は細胞生存率が高いことが確認された。また、試験溶液４と比べて、重量平均分子量約４万のコンドロイチン硫酸ナトリウムと、アラントイン、グリチルリチン酸ジカリウム、ピリドキシン塩酸塩又はパンテノールを含有した試験溶液４、７及び８～１０は細胞生存率が顕著に高いことが確認された。よって、重量平均分子量約４万のコンドロイチン硫酸ナトリウムと、アラントイン、グリチルリチン酸ジカリウム、ピリドキシン塩酸塩又はパンテノールを含有した眼科組成物を点眼した後に、目に外的刺激を与えた場合（例えば、手で目をこすった場合、瞬き、コンタクトレンズのつけ外し時、コンタクトレンズとの摩擦、異物混入（花粉、大気汚染物質、まつ毛、アイメイク、その他の異物）を受けた場合）においても、目の細胞損傷が抑制されることが期待される。
〔試験例１５：点眼瓶内の残液量の測定試験〕
　表１４に示す組成で常法に従い各眼科組成物を調製し、試験溶液とした。表１４における各成分の単位はｗ／ｖ％である。１０ｍＬ容量のＰＥＴ製の点眼瓶の風袋の重量を測定し、各眼科組成物を５ｍＬ充填した。次に充填した各眼科組成物を出し切った後の各点眼瓶の重量を測定し、下記式１及び２に従って、残液量（ｇ）及び試験溶液２２の残液量に対する残液量の改善率（％）を算出した。
（式１）残液量（ｇ）＝眼科組成物を出し切った後の点眼瓶の重量－点眼瓶の風袋の重量
（式２）残液量の改善率（％）＝｛１－（各試験溶液の残液量／試験溶液２２の残液量）｝×１００
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
　重量平均分子量が約４万であるコンドロイチン硫酸ナトリウムを含まない試験溶液２２に比べて、重量平均分子量が約４万であるコンドロイチン硫酸ナトリウムを含む試験溶液４及び５では粘度が増大するにも関わらず残液量が減少した。また、試験溶液４にネオスチグミン硫酸ナトリウム又はタウリンをそれぞれ含有した試験溶液６及び１４、試験溶液５に酢酸ｄ－α－トコフェロール又はパルミチン酸レチノールをそれぞれ含有した試験溶液１１及び１２では残液量が顕著に減少し、点眼瓶中の眼科組成物が使い切りやすくなることが確認された。
〔製剤例〕
　下記表１５～１７に記載の処方で、常法により点眼剤が調製される。なお、下記表１５～１７における各成分量の単位は、表中に明記したもの以外はｗ／ｖ％である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017

Claims (4)

  1. 　重量平均分子量が３万～５万であるコンドロイチン硫酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有する、目の乾燥抑制用眼科組成物。
  2. 　重量平均分子量が３万～５万であるコンドロイチン硫酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有する、コンタクトレンズの乾燥抑制用眼科組成物。
  3. 　重量平均分子量が３万～５万であるコンドロイチン硫酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、抗炎症剤、ビタミンＡ類、ビタミンＢ類、ビタミンＥ類、アミノエチルスルホン酸及びその塩、アスパラギン酸及びその塩、ネオスチグミン及びその塩、並びにセルロース系高分子化合物からなる群より選択される少なくとも１種とを含有する、眼科組成物。
  4. 　抗炎症剤がアラントイン及びその塩、並びにグリチルリチン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種であり、ビタミンＢ類がパンテノール、並びにピリドキシン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種であり、セルロース系高分子化合物がヒドロキシプロピルメチルセルロース及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項３に記載の眼科組成物。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023073925A1 (ja) * 2021-10-29 2023-05-04 ロート製薬株式会社 眼科組成物
WO2024024920A1 (ja) * 2022-07-29 2024-02-01 マルホ株式会社 眼科用組成物

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0640943A (ja) * 1991-04-22 1994-02-15 Senju Pharmaceut Co Ltd 眼内手術用剤
JP2004131489A (ja) * 1997-03-07 2004-04-30 Pharmacia Ab 眼用組成物
JP2006193521A (ja) * 2004-12-17 2006-07-27 Rohto Pharmaceut Co Ltd 眼科用組成物
WO2009035033A1 (ja) * 2007-09-14 2009-03-19 Rohto Pharmaceutical Co., Ltd. 眼科用組成物

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0640943A (ja) * 1991-04-22 1994-02-15 Senju Pharmaceut Co Ltd 眼内手術用剤
JP2004131489A (ja) * 1997-03-07 2004-04-30 Pharmacia Ab 眼用組成物
JP2006193521A (ja) * 2004-12-17 2006-07-27 Rohto Pharmaceut Co Ltd 眼科用組成物
WO2009035033A1 (ja) * 2007-09-14 2009-03-19 Rohto Pharmaceutical Co., Ltd. 眼科用組成物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
WATANABE IPPEI, HOSHI HIROTAKA, SATO MIWAKO, SUZUKI KIYOSHI: "Rheological and Adhesive Properties to Identify Cohesive and Dispersive Ophthalmic Viscosurgical Devices", CHEMICAL AND PHARMACEUTICAL BULLETIN, PHARMACEUTICAL SOCIETY OF JAPAN, JP, vol. 67, no. 3, 1 March 2019 (2019-03-01), JP , pages 277 - 283, XP055868765, ISSN: 0009-2363, DOI: 10.1248/cpb.c18-00890 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023073925A1 (ja) * 2021-10-29 2023-05-04 ロート製薬株式会社 眼科組成物
WO2024024920A1 (ja) * 2022-07-29 2024-02-01 マルホ株式会社 眼科用組成物

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