WO2023073925A1 - 眼科組成物 - Google Patents

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WO2023073925A1
WO2023073925A1 PCT/JP2021/040030 JP2021040030W WO2023073925A1 WO 2023073925 A1 WO2023073925 A1 WO 2023073925A1 JP 2021040030 W JP2021040030 W JP 2021040030W WO 2023073925 A1 WO2023073925 A1 WO 2023073925A1
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WO
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salts
ophthalmic composition
component
chondroitin sulfate
present
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PCT/JP2021/040030
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English (en)
French (fr)
Inventor
達也 安藤
陽子 三ツ口
幸子 松本
温子 中田
由佳 清林
Original Assignee
ロート製薬株式会社
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/737—Sulfated polysaccharides, e.g. chondroitin sulfate, dermatan sulfate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents

Definitions

  • the first invention relates to an ophthalmic composition.
  • Dry eyes are caused by the use of air conditioners, reduced blinking due to long hours of computer work, and the wearing of contact lenses. with symptoms.
  • the symptoms are alleviated by, for example, frequent instillation of artificial tears, but little is known about ophthalmic preparations for preventing dry eyes.
  • Chondroitin sulfate or its salt is a type of acidic mucopolysaccharide, and is used in ophthalmic preparations for the purpose of promoting energy metabolism, promoting metabolism and cell respiration to relieve eye fatigue, and replenishing tear components. are blended (for example, Patent Literature 1).
  • a first object of the present invention is to provide an ophthalmic composition capable of suppressing dryness of the eyes.
  • the present inventors unexpectedly discovered that sodium chondroitin sulfate, which has a specific weight-average molecular weight, remarkably suppresses corneal damage due to dryness of the eyes, has a high affinity for contact lenses, and suppresses dryness of contact lenses. found to do.
  • the first invention provides, for example, the following inventions.
  • An ophthalmic composition for suppressing dryness of the eyes containing at least one selected from the group consisting of chondroitin sulfate having a weight average molecular weight of 40,000 to 70,000 and salts thereof.
  • An ophthalmic composition for suppressing dryness of contact lenses containing at least one selected from the group consisting of chondroitin sulfate having a weight average molecular weight of 40,000 to 70,000 and salts thereof.
  • At least one selected from the group consisting of anti-inflammatory agents, vitamins A, vitamins B, vitamins E, aminoethylsulfonic acid and its salts, aspartic acid and its salts, neostigmine and its salts, and cellulosic polymer compounds The ophthalmic composition according to [1] or [2], further comprising a seed.
  • the first invention also provides, for example, the following inventions.
  • an ophthalmic composition capable of suppressing eye dryness. Further, according to the first aspect of the present invention, it is possible to provide an ophthalmic composition capable of suppressing dryness of contact lenses.
  • FIG. 4 is a graph showing the results of Test Example 1.
  • the content unit “%” means “w/v%” and is synonymous with “g/100 mL”.
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment contains at least one selected from the group consisting of chondroitin sulfate having a weight average molecular weight of 40,000 to 70,000 and salts thereof (also simply referred to as "component (A)"). contains.
  • Chondroitin sulfate and its salts are not particularly limited as long as they are pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable.
  • chondroitin sulfate salts include alkali metal salts and alkaline earth metal salts.
  • alkali metal salts include sodium salts and potassium salts.
  • alkaline earth metal salts include magnesium salts and calcium salts.
  • Chondroitin sulfate and its salts are preferably chondroitin sulfate and alkali metal salts of chondroitin sulfate, more preferably chondroitin sulfate and sodium chondroitin sulfate, and still more preferably sodium chondroitin sulfate.
  • Chondroitin sulfate and its salts may be natural products or synthetic products, but are generally natural products of animals (preferably mammals, fish, mollusks, etc.; more preferably bovine, shark, squid, A chondroitin sulfate derived from a ray, etc.) and a salt thereof are preferably used, a chondroitin sulfate derived from a shark and/or a ray and a salt thereof are more preferably used, and a chondroitin sulfate and a salt thereof derived from a shark are more preferably used. .
  • chondroitin sulfate and its salts can also be used. Chondroitin sulfate and its salt may be used alone or in combination of two or more.
  • chondroitin sulfate and its salts include chondroitin sulfate and its salts having a weight-average molecular weight of 40,000 to 70,000 defined herein and chondroitin sulfate and its salts having a weight-average molecular weight outside the range defined herein. can be used in combination with For example, sodium chondroitin sulfate with a weight average molecular weight of 56,000 and sodium chondroitin sulfate with a weight average molecular weight of 25,000 can be used in combination.
  • chondroitin sulfate having a weight average molecular weight of 40,000 to 70,000 and a salt thereof defined herein and chondroitin sulfate having a weight average molecular weight outside the range defined herein and a salt thereof may be contained as raw materials.
  • the "weight average molecular weight” can be determined by using gel permeation chromatography in which a multi-angle light scattering detector (MALS detector) and a differential refractive index detector (RI detector) are connected online. . Specifically, the following conditions are presented. ⁇ Standard sample preparation> 10 mL of 0.1 M sodium nitrate aqueous solution was added to 5 mg of chondroitin sulfate or its salt, and the mixture was gently stirred at room temperature to dissolve completely.
  • MALS detector multi-angle light scattering detector
  • RI detector differential refractive index detector
  • Apparatus Gel permeation chromatograph - multi-angle light scatterometer Detector: Differential refractive index detector (Optilab rEX manufactured by Wyatt Technology) Multi-angle light scattering detector (DAWN HELEOS manufactured by Wyatt Technology) Column: 2 Shodex OHpak SB-806M HQ ( ⁇ 7.8 mm ⁇ 30 cm, manufactured by Showa Denko) Solvent: 0.1 M sodium nitrate aqueous solution Flow rate: 0.7 mL/min Column temperature: 23°C Detector temperature: 23°C Injection volume: 0.2 mL Data processing: Wyatt Technology data processing system (ASTRA)
  • the weight average molecular weight of chondroitin sulfate and its salt calculated by the above method is not particularly limited as long as it is in the range of 40,000 to 70,000.
  • Examples of the lower limit of the weight average molecular weight include 41000 or more, 42000 or more, 43000 or more, 44000 or more, 45000 or more, 46000 or more, 47000 or more, 48000 or more, 49000 or more, and 50000 or more.
  • Examples of the upper limit of the weight average molecular weight include 69000 or less, 68000 or less, 67000 or less, 66000 or less, 65000 or less, 64000 or less, 63000 or less, 62000 or less, 61000 or less, and 60000 or less.
  • the weight average molecular weight ranges are 41,000 to 69,000, 42,000 to 68,000, 43,000 to 67,000, 44,000 to 66,000, 45,000 to 65,000, 46,000 to 64,000, 47,000 to 63,000, 48,000 to 62,000, 49,000 to 61,000, and 500.
  • 00 to 60000 are examples be done.
  • the content of component (A) in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited, and is appropriately set according to the type and content of other compounding components, the application and formulation form of the ophthalmic composition, and the like.
  • the content of component (A) is usually 0.001 to 5 w/v%, for example, 0.005%, based on the total amount of the ophthalmic composition, from the viewpoint of exhibiting the effects of the first present invention more remarkably.
  • ⁇ 5 w/v%, more preferably 0.008 to 4 w/v%, even more preferably 0.01 to 3 w/v%, and 0.05 to 2 w/v% 0.1 to 1 w/v % is particularly preferred, and 0.3 to 1 w/v % is most preferred.
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment further comprises anti-inflammatory agents, vitamins A, vitamins B, vitamins E, aminoethylsulfonic acid and salts thereof, aspartic acid and salts thereof, neostigmine and salts thereof, and cellulose-based high It may further contain at least one selected from the group consisting of molecular compounds (also referred to simply as "component (B)").
  • component (B) molecular compounds
  • the ophthalmic composition containing the (A) component and the (B) component according to the present embodiment as confirmed in the test examples described later, the liquid in the pipe during filling into the container or during liquid delivery
  • the effect of suppressing the residue, the effect of increasing the preservative effect, the effect of making it easier to blink regardless of the viscosity when the formulation is put in the eyes (even if it is a high viscosity formulation), and the viscosity when the formulation is put in the eyes Effect of suppressing discomfort when blinking (even for high-viscosity formulations), effect of suppressing viscosity change due to daylight, effect of suppressing precipitation of ingredients (white residue), and prevention of coloring of formulations due to daylight Inhibition effect, effect in inhibiting coloration of preparation by ultraviolet rays, effect in inhibiting change in appearance (transparency) by heat, effect in increasing cell viability, external stimulation (blinking, contact lens origin (when wearing/removing, wearing) ), eye rubbing, foreign matter contamination (pollen, air pollutants, eyelashes,
  • Anti-inflammatory agents are compounds and salts thereof that have anti-inflammatory or anti-inflammatory activity.
  • the anti-inflammatory agent is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable.
  • anti-inflammatory agents include epsilon-aminocaproic acid, allantoin, berberine, azulenes (azulene, azulene sulfonic acid, camaazulene, guaiazulene, etc.), glycyrrhizic acid, zinc salts, lysozyme, lysozyme chloride, celecoxib, rofecoxib, indomethacin, diclofenac, bromfenac, piroxicam, meloxicam, methyl salicylate, glycol salicylate, tranexamic acid, ibuprofen, ibuprofen piconol, bufexamac, butyl flufenamate, bendazac, ketoprofen, felbinac, pranoprofen, and salts thereof.
  • allantoin, glycyrrhizic acid and its salts, and zinc salts are preferred, and allantoin, glycyrrhizic acid and its salts are more preferred.
  • glycyrrhizic acid and its salts alkali metal salts or ammonium salts of glycyrrhizic acid are preferred, dipotassium glycyrrhizinate and monoammonium glycyrrhizinate are more preferred, and dipotassium glycyrrhizinate is even more preferred.
  • the zinc salt is preferably zinc sulfate or zinc lactate, more preferably zinc sulfate.
  • the zinc salt may be a hydrate (for example, zinc sulfate heptahydrate).
  • Anti-inflammatory agents can also be used. Anti-inflammatory agents may be used singly or in combination of two or more.
  • the content of the anti-inflammatory agent in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited. It is appropriately set according to the use of the composition, the formulation form, and the like.
  • the content of the anti-inflammatory agent is 0.0001 to 10 w/v% based on the total amount of the ophthalmic composition, from the viewpoint of exhibiting the effect of the first present invention more remarkably. preferably 0.001 to 5 w/v%, more preferably 0.005 to 3 w/v%, even more preferably 0.01 to 1 w/v% , 0.03 to 0.5 w/v %.
  • the total content of anti-inflammatory agents may be 0.25 w/v%.
  • the content ratio of the anti-inflammatory agent to the component (A) in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited. It is appropriately set according to the type and content of other compounding ingredients, the application and formulation form of the ophthalmic composition, and the like.
  • the content ratio of the anti-inflammatory agent to the component (A) is, from the viewpoint of further enhancing the effect of the first present invention, for example, the total content of the component (A) contained in the ophthalmic composition according to the present embodiment is 1 mass.
  • the total content of the anti-inflammatory agent is preferably 0.0002 to 1000 parts by mass, more preferably 0.001 to 500 parts by mass, and 0.01 to 100 parts by mass.
  • the total content of the anti-inflammatory agent may be 0.5 parts by mass with respect to 1 part by mass of the total content of the component (A).
  • Vitamin A is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable. Specific examples of vitamin A include retinol, retinal, retinoic acid, derivatives thereof, and salts thereof.
  • vitamin A derivatives include esters with monovalent carboxylic acids such as retinol palmitate, retinol acetate, retinol butyrate, retinol propionate, retinol octylate, retinol laurate, retinol oleate and retinol linolenate. mentioned.
  • vitamin A salts include organic acid salts [e.g., monocarboxylates (acetate, trifluoroacetate, butyrate, palmitate, stearate, etc.), polyvalent carboxylates (fumaric acid salt, maleate, succinate, malonate, etc.), oxycarboxylate (lactate, tartrate, citrate, etc.), organic sulfonate (methanesulfonate, toluenesulfonate, tosylate salts, etc.)], inorganic acid salts (e.g., hydrochlorides, sulfates, nitrates, hydrobromides, phosphates, etc.), salts with organic bases (e.g., methylamine, triethylamine, triethanolamine, morpholine , piperazine, pyrrolidine, tripyridine, salts with organic amines such as picoline, etc.), salts with inorganic bases [e.g., ammonium salts
  • vitamin A derivatives of retinol are preferable, esters of retinol and monovalent carboxylic acid are more preferable, retinol palmitate and retinol acetate are more preferable, and retinol palmitate is even more preferable.
  • vitamin A synthetic products may be used, or extracts obtained from natural products (eg, vitamin A oil, etc.) may be used.
  • Vitamin A oil is a fatty oil obtained from animal tissue containing retinol, a concentrate thereof, or a mixture thereof with vegetable oil added as appropriate. Commercially available vitamin A can also be used. Vitamin A may be used individually by 1 type, or may be used in combination of 2 or more type.
  • the content of vitamin A in the ophthalmic composition according to the present embodiment is preferably 0.1 to 300,000 IU/100 mL based on the total amount of the ophthalmic composition. , More preferably 50,000 to 300,000 IU / 100 mL, more preferably 10,000 to 100,000 IU / 100 mL, and even more preferably 30,000 to 55,000 IU / 100 mL , more preferably 35,000 to 55,000 IU/100 mL, and particularly preferably 45,000 to 55,000 IU/100 mL.
  • IU means the international unit determined by the method described in the Japanese Pharmacopoeia 17th Edition Vitamin A Determination Method. For example, in each article of the Japanese Pharmacopoeia 17th Edition, it is stated that retinol acetate contains 2.5 million units or more of vitamin A per 1g, and retinol palmitate contains 1.5 million units or more of vitamin A per 1g. ing.
  • the content ratio of vitamin A to component (A) in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited. It is appropriately set according to the type and content of other compounding ingredients, the application and formulation form of the ophthalmic composition, and the like.
  • the content ratio of vitamin A relative to the component (A) is, from the viewpoint of further enhancing the effects of the first present invention, for example, the total content of the component (A) contained in the ophthalmic composition according to the present embodiment is 1 mass.
  • the total content of vitamin A is preferably 10,000 to 3,000,000 IU/g, more preferably 10,000 to 1,000,000 IU/g, and 35,000 to It is more preferably 550,000 IU/g, and even more preferably 4.5 to 550,000 IU/g.
  • [Vitamin B] B vitamins are not particularly limited as long as they are pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable.
  • B vitamins include flavin adenine dinucleotide and salts thereof (flavin adenine dinucleotide sodium, etc.), cobalamins (cyanocobalamin, methylcobalamin, etc.), pantothenic acid and salts thereof (e.g., sodium pantothenate, potassium pantothenate) , calcium pantothenate, magnesium pantothenate, etc.), panthenol, pyridoxine or salts thereof (pyridoxine hydrochloride, etc.), pyridoxal and salts thereof (pyridoxal phosphate, etc.).
  • As the B vitamins, panthenol, pyridoxine or salts thereof are preferred.
  • B vitamins can also be used. B vitamins may be used singly or in combination of two or more.
  • the content of the B vitamins in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited. It is appropriately set according to the use of the composition, the formulation form, and the like.
  • the total content of B vitamins is 0.0001 to 5 w/v% based on the total amount of the ophthalmic composition, from the viewpoint of exhibiting the effects of the first present invention more remarkably. It is preferably 0.0005 to 1 w/v%, more preferably 0.001 to 1 w/v%, further preferably 0.005 to 0.5 w/v%. More preferably, 0.01 to 0.1 w/v% is particularly preferred.
  • the content ratio of the B vitamins to the component (A) in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited. It is appropriately set according to the type and content of other compounding ingredients, the application and formulation form of the ophthalmic composition, and the like. From the viewpoint of further enhancing the effect of the first present invention, the content ratio of the B vitamins to the component (A) is, for example, 1 mass of the total content of the component (A) contained in the ophthalmic composition according to the present embodiment.
  • the total content of B vitamins is preferably 0.00002 to 1000 parts by mass, more preferably 0.0001 to 500 parts by mass, and 0.001 to 100 parts by mass. is more preferably 0.005 to 50 parts by mass, even more preferably 0.01 to 30 parts by mass, and particularly preferably 0.05 to 1 part by mass.
  • Vitamin E is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable. Specific examples of vitamin E include tocopherol, tocotrienol, derivatives thereof, and salts thereof. Tocopherols and tocotrienols may be ⁇ -, ⁇ -, ⁇ -, or ⁇ -, and may be d- or dl-forms.
  • vitamin E derivatives include esters with organic acids such as tocopherol acetate, tocopherol succinate, tocopherol nicotinate, and tocopherol linolenate.
  • vitamin E salts examples include organic acid salts (lactate, acetate, butyrate, trifluoroacetate, fumarate, maleate, tartrate, citrate, succinate, malonate, , methanesulfonate, toluenesulfonate, tosylate, palmitate, stearate, etc.), inorganic acid salts (e.g., hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrobromide, phosphate, etc.) , salts with organic bases (e.g., salts with organic amines such as methylamine, triethylamine, triethanolamine, morpholine, piperazine, pyrrolidine, amino acids, tripyridine, picoline, etc.), salts with inorganic bases (e.g., ammonium salts, alkali metals such as sodium and potassium; alkaline earth metals such as calcium and magnesium; salts with metals such as aluminum;
  • organic acid salts e.g
  • vitamin E examples include d- ⁇ -tocopherol, dl- ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol, vitamin E acetate (e.g. tocopherol acetate), vitamin E nicotinate, vitamin E succinate Acid esters and vitamin E linolenic acid esters are preferred, and tocopherol acetate (eg, d- ⁇ -tocopherol acetate, dl- ⁇ -tocopherol acetate, etc.) is more preferred.
  • Vitamin E may be either natural or synthetic. Commercially available vitamin E can also be used. Vitamin E may be used individually by 1 type, or may be used in combination of 2 or more type.
  • the content of vitamin E in the ophthalmic composition according to the present embodiment is preferably 0.0001 to 0.5 w/v% based on the total amount of the ophthalmic composition. , More preferably 0.001 to 0.1 w/v%, even more preferably 0.005 to 0.05 w/v%, further preferably 0.01 to 0.05 w/v% more preferred.
  • the content ratio of vitamin E to component (A) in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited. It is appropriately set according to the type and content of other compounding ingredients, the application and formulation form of the ophthalmic composition, and the like.
  • the content ratio of vitamin E relative to the component (A) is, from the viewpoint of further enhancing the effect of the first present invention, for example, the total content of the component (A) contained in the ophthalmic composition according to the present embodiment is 1 mass.
  • the total content of vitamin E is preferably 0.0001 to 50 parts by mass, more preferably 0.001 to 20 parts by mass, and 0.005 to 10 parts by mass. is more preferable, 0.01 to 5 parts by mass is even more preferable, and 0.01 to 0.5 parts by mass is particularly preferable.
  • Aminoethylsulfonic acid and its salt Aminoethylsulfonic acid (taurine) and salts thereof are not particularly limited as long as they are pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable.
  • salts of aminoethylsulfonic acid include salts with organic bases (e.g., salts with organic amines such as methylamine, triethylamine, triethanolamine, morpholine, piperazine, pyrrolidine, tripyridine, and picoline), and inorganic bases.
  • Salts [for example, salts with metals such as ammonium salts, alkali metals (sodium, potassium, etc.), alkaline earth metals (calcium, magnesium, etc.), aluminum] can be mentioned.
  • Aminoethylsulfonic acid is preferred as aminoethylsulfonic acid and its salt.
  • aminoethylsulfonic acid and its salts can also be used.
  • Aminoethylsulfonic acid and its salt may be used individually by 1 type, or may be used in combination of 2 or more type.
  • the content of aminoethylsulfonic acid and its salts in the ophthalmic composition according to the present embodiment is based on the total amount of the ophthalmic composition, and the total content of aminoethylsulfonic acid and its salts is 0.001 to 10 w/v. %, more preferably 0.01 to 5 w/v%, even more preferably 0.05 to 3 w/v%, further preferably 0.1 to 2 w/v%. more preferred.
  • the content ratio of the aminoethylsulfonic acid and its salt to the component (A) in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited. It is appropriately set according to the type of ingredients, aminoethylsulfonic acid and its salt, the type and content of other compounding ingredients, the application and formulation form of the ophthalmic composition, and the like.
  • the content ratio of aminoethylsulfonic acid and its salt to component (A) is, from the viewpoint of further enhancing the effect of the first present invention,
  • the total content of aminoethylsulfonic acid and its salt is preferably 0.001 to 1000 parts by mass, more preferably 0.01 to 200 parts by mass, based on 1 part by mass of the content. It is more preferably from 0.05 to 100 parts by mass, even more preferably from 0.1 to 20 parts by mass, and particularly preferably from 0.1 to 10 parts by mass.
  • Aspartic acid and its salt Aspartic acid is a compound known as an acidic amino acid, also called 2-aminobutanedioic acid. Aspartic acid and salts thereof are not particularly limited as long as they are pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable. Aspartic acid may be in the L-, D-, or DL-form, preferably the L-form.
  • Salts of aspartic acid include, for example, salts with inorganic bases (e.g., ammonium salts; salts with alkali metals (sodium, potassium, etc.), alkaline earth metals (calcium, magnesium, etc.), metals such as aluminum, etc.),
  • inorganic bases e.g., ammonium salts; salts with alkali metals (sodium, potassium, etc.), alkaline earth metals (calcium, magnesium, etc.), metals such as aluminum, etc.
  • organic bases for example, salts with organic amines such as methylamine, triethylamine, triethanolamine, morpholine, piperazine, pyrrolidine, tripyridine, picoline, etc.
  • salts of aspartic acid with an inorganic base are preferred, alkali metal salts and alkaline earth metal salts of aspartic acid are more preferred, and potassium aspartate, magnesium aspartate and magnesium/potassium aspartate are further preferred. preferable.
  • Aspartic acid and its salts can also be used. Aspartic acid and salts thereof may be used singly or in combination of two or more.
  • the content of aspartic acid and its salt in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited, and is appropriately set according to the type and content of other compounding ingredients, formulation form, and the like.
  • the content of aspartic acid or a salt thereof for example, the total content of aspartic acid or a salt thereof is preferably 0.001 to 10 w/v% based on the total amount of the ophthalmic composition, and 0.001 to 10% w/v. It is more preferably 01 to 5 w/v%, still more preferably 0.05 to 3 w/v%, even more preferably 0.1 to 2 w/v%.
  • the content ratio of the aspartic acid and its salt to the component (A) in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited. and the type of salt thereof, the type and content of other compounding ingredients, the application and formulation form of the ophthalmic composition, and the like.
  • the content ratio of aspartic acid and its salt to component (A) is, from the viewpoint of further enhancing the effects of the first present invention, for example, the total content of component (A) contained in the ophthalmic composition according to the present embodiment.
  • the total content of aspartic acid and its salts is preferably 0.001 to 1000 parts by mass, more preferably 0.01 to 300 parts by mass, and more preferably 0.05 to 200 parts by mass with respect to 1 part by mass. It is more preferably 0.1 to 50 parts by mass, particularly preferably 0.1 to 20 parts by mass.
  • Neostigmine and its salt are not particularly limited as long as they are pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable.
  • Salts of neostigmine include, for example, neostigmine methyl sulfate. As neostigmine and its salt, neostigmine methyl sulfate is preferred.
  • Neostigmine and its salts can also be used. Neostigmine and salts thereof may be used singly or in combination of two or more.
  • the content of neostigmine and salts thereof in the ophthalmic composition according to the present embodiment is 0.0001 to 0.05 w/v% based on the total amount of the ophthalmic composition. is preferably 0.0005 to 0.01 w/v%, more preferably 0.0008 to 0.008 w/v%, and 0.001 to 0.005 w/v% is more preferred.
  • the content ratio of the neostigmine and its salt to the component (A) in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited. type, type and content of other compounding ingredients, application and formulation form of the ophthalmic composition, and the like.
  • the content ratio of neostigmine and its salt to the component (A) is, from the viewpoint of further enhancing the effect of the first present invention, for example, the total content of the component (A) contained in the ophthalmic composition according to the present embodiment is 1
  • the total content of neostigmine and its salts is preferably 0.0001 to 5 parts by mass, more preferably 0.0001 to 1 part by mass, and 0.0005 to 0.8 parts by mass. It is more preferably 0.001 to 0.5 parts by mass, particularly preferably 0.001 to 0.05 parts by mass.
  • the cellulose-based polymer compound is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable.
  • Cellulose-based polymer compounds include, for example, methylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose (hypromellose), carboxymethylcellulose, carboxyethylcellulose, and salts thereof.
  • hydroxyethyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose and salts thereof are preferable, and hydroxypropylmethyl cellulose and salts thereof are more preferable.
  • Such salts include, for example, salts with organic bases (amine salts, basic ammonium salts such as arginine, etc.), salts with inorganic bases (alkali metal salts such as ammonium salts, sodium salts, potassium salts, calcium salts, alkaline earth metal salts such as magnesium salts, aluminum salts, etc.), among which sodium salts, potassium salts and calcium salts are more preferred, and sodium salts are particularly preferred.
  • a commercially available one can also be used as the cellulose-based polymer compound.
  • a cellulose polymer compound may be used individually by 1 type, or may be used in combination of 2 or more type.
  • the content of the cellulose-based polymer compound in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited. It is appropriately set according to the type and content, the application and formulation form of the ophthalmic composition, and the like.
  • the total content of the cellulose-based polymer compound is 0.0001 to 10w based on the total amount of the ophthalmic composition, from the viewpoint of exhibiting the effect of the first invention more remarkably.
  • /v% more preferably 0.001 to 5 w/v%, even more preferably 0.005 to 3 w/v%, and 0.01 to 2 w/v% is even more preferred.
  • the content ratio of the cellulose-based polymer compound to the component (A) in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited. It is appropriately set according to the type of polymer compound, the type and content of other compounding ingredients, the application and formulation form of the ophthalmic composition, and the like.
  • the content ratio of the cellulose-based polymer compound to the component (A) is, for example, the total content of the component (A) contained in the ophthalmic composition according to the present embodiment, from the viewpoint of further enhancing the effects of the first present invention.
  • the total content of the cellulose-based polymer compound is preferably 0.0001 to 500 parts by mass, more preferably 0.001 to 100 parts by mass, and 0.005 to 50 parts by mass with respect to 1 part by mass. It is more preferably 0.01 to 30 parts by mass, and even more preferably 0.01 to 30 parts by mass.
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment may further contain (C) a surfactant (also referred to as “component (C)").
  • a surfactant also referred to as "component (C)"
  • component (C) a surfactant
  • the effect of the first aspect of the present invention is exhibited more remarkably.
  • surfactants are not particularly limited as long as they are pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable, nonionic surfactants, amphoteric surfactants, anionic surfactants , cationic surfactants.
  • nonionic surfactants include POE (20) sorbitan monolaurate (polysorbate 20), POE (20) sorbitan monopalmitate (polysorbate 40), POE (20) sorbitan monostearate (polysorbate 60), POE sorbitan fatty acid esters such as POE (20) sorbitan stearate (polysorbate 65), POE (20) sorbitan monooleate (polysorbate 80); POE (40) hydrogenated castor oil (polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40), POE ( 60) POE hydrogenated castor oil such as hydrogenated castor oil (polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60); POE (3) hydrogenated castor oil (polyoxyethylene castor oil 3), POE (10) castor oil (polyoxyethylene castor oil 10 ), POE castor oil such as POE (35) castor oil (polyoxyethylene castor oil 35); POE alkyl ether such as POE (9) lauryl ether; POE-POP al
  • amphoteric surfactants include alkyldiaminoethylglycine or salts thereof (eg, hydrochlorides, etc.).
  • anionic surfactants include alkylbenzenesulfonates, alkylsulfates, polyoxyethylene alkylsulfates, aliphatic ⁇ -sulfomethyl esters, ⁇ -olefinsulfonic acids, and the like.
  • cationic surfactants examples include cetylpyridinium chloride, benzalkonium chloride, and benzethonium chloride.
  • nonionic surfactants are preferred, and POE sorbitan fatty acid esters, POE hydrogenated castor oil, POE castor oil, and POE/POP block copolymers are more preferred.
  • Commercially available surfactants can also be used.
  • Surfactants may be used alone or in combination of two or more.
  • the content of component (C) in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited, and is appropriately set according to the type of component (C), the application of the ophthalmic composition, the form of formulation, and the like.
  • the content of the component (C) from the viewpoint of exhibiting the effect of the first present invention more remarkably, for example, the total content of the component (C) is 0.001 to 0.001 based on the total amount of the ophthalmic composition. It is preferably 3 w/v%, more preferably 0.005 to 2 w/v%, even more preferably 0.01 to 1 w/v%, and 0.05 to 1 w/v%. is particularly preferred.
  • the content ratio of component (C) to component (A) is not particularly limited. It is appropriately set according to the use, formulation form, etc. of the ophthalmic composition.
  • the content ratio of component (C) to component (A) is, from the viewpoint of further enhancing the effect of the first present invention, for example, the total content of component (A) contained in the ophthalmic composition according to the present embodiment.
  • the total content of component (C) is more preferably 0.001 to 30 parts by mass, more preferably 0.005 to 20 parts by mass, and 0.01 It is more preferably 10 parts by mass, and particularly preferably 0.01 to 2 parts by mass.
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment preferably further contains (D) a buffering agent (also referred to as "(D) component").
  • a buffering agent also referred to as "(D) component”
  • the buffering agent is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable.
  • Buffers include, for example, inorganic buffers that are buffers derived from inorganic acids, and organic buffers that are buffers derived from organic acids or organic bases.
  • inorganic buffers include borate buffers, phosphate buffers, carbonate buffers, and the like.
  • Boric acid buffers include boric acid or salts thereof (alkali metal borates, alkaline earth metal borates, etc.).
  • Phosphate buffers include phosphoric acid and salts thereof (alkali metal phosphate, alkaline earth metal phosphate, etc.).
  • Carbonic acid buffers include carbonic acid or salts thereof (alkali metal carbonates, alkaline earth metal carbonates, etc.). Borate, phosphate, or carbonate hydrates may also be used as the borate buffer, phosphate buffer, or carbonate buffer.
  • More specific examples include boric acid or a salt thereof (sodium borate, potassium tetraborate, potassium metaborate, ammonium borate, borax, etc.) as a borate buffer; Salts (disodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, trisodium phosphate, tripotassium phosphate, calcium monohydrogen phosphate, calcium dihydrogen phosphate, etc.); Alternatively, salts thereof (sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, ammonium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, potassium hydrogen carbonate, magnesium carbonate, etc.) can be exemplified.
  • organic buffers examples include citrate buffers, acetate buffers, lactate buffers, succinate buffers, Tris buffers, AMPD buffers, and the like.
  • Citric acid buffers include citric acid or salts thereof (alkali metal citrate, alkaline earth metal citrate, etc.).
  • the acetate buffer includes acetic acid or salts thereof (alkali metal acetate, alkaline earth metal acetate, etc.).
  • Lactic acid buffers include lactic acid or salts thereof (alkali metal lactate, alkaline earth metal lactate, etc.).
  • Succinic acid buffers include succinic acid or salts thereof (alkali metal succinate, etc.).
  • citrate buffer hydrates of citrate, acetate, lactate, or succinate may be used as the citrate buffer, acetate buffer, lactate buffer, or succinate buffer. More specific examples include citric acid or a salt thereof (sodium citrate, potassium citrate, calcium citrate, sodium dihydrogen citrate, disodium citrate, etc.) as a citric acid buffer; acetic acid as an acetic acid buffer or salts thereof (ammonium acetate, sodium acetate, potassium acetate, calcium acetate, etc.); lactic acid or salts thereof (sodium lactate, potassium lactate, calcium lactate, etc.) as a lactic acid buffer; monosodium succinate, disodium succinate, etc.).
  • Tris buffers include, for example, trometamol or salts thereof (trometamol hydrochloride, etc.).
  • AMPD buffers include, for example, 2-amino-2-methyl-1,3-propanediol or salts thereof.
  • buffering agents include borate buffers (e.g., a combination of boric acid and borax), phosphate buffers (e.g., a combination of disodium hydrogen phosphate and sodium dihydrogen phosphate), Tris buffers (e.g., , trometamol) are preferred, borate buffers are more preferred, boric acid and its salts are more preferred, and a combination of boric acid and borax is even more preferred.
  • borate buffers e.g., a combination of boric acid and borax
  • phosphate buffers e.g., a combination of disodium hydrogen phosphate and sodium dihydrogen phosphate
  • Tris buffers e.g., trometamol
  • borate buffers are more preferred
  • boric acid and its salts are more preferred
  • a combination of boric acid and borax is even more preferred.
  • a buffering agent may be used individually by 1 type, or may be used in combination of 2 or more types.
  • the content of component (D) in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited, and depends on the type of component (D), the type and content of other ingredients, the application and formulation form of the ophthalmic composition, and the like. is set as appropriate.
  • the content of the component (D) from the viewpoint of exhibiting the effect of the first present invention more remarkably, for example, the total content of the component (D) based on the total amount of the ophthalmic composition is from 0.01 to 0.01. It is preferably 10 w/v%, more preferably 0.05 to 5 w/v%, even more preferably 0.1 to 3 w/v%.
  • the content ratio of component (D) to component (A) in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited. It is appropriately set according to the use, formulation form, etc. of the ophthalmic composition.
  • the content ratio of component (D) to component (A) is, from the viewpoint of further enhancing the effects of the first present invention, for example, the total content of component (A) contained in the ophthalmic composition according to the present embodiment.
  • the total content of component (D) is preferably 0.01 to 100 parts by mass, more preferably 0.05 to 50 parts by mass, and 0.1 to 30 parts by mass, relative to 1 part by mass. Part is more preferred.
  • the pH of the ophthalmic composition according to this embodiment is not particularly limited as long as it is within a pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable range.
  • the pH of the ophthalmic composition according to this embodiment may be, for example, 4.0 to 9.5, preferably 4.0 to 9.0, and more preferably 4.5 to 9.0. is more preferable, more preferably 4.5 to 8.5, even more preferably 5.0 to 8.5, particularly preferably 5.0 to 8.0, 5.3 ⁇ 7.5 is more particularly preferred, and 5.3 to 7.0 is most preferred.
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment can be adjusted to have an osmotic pressure ratio within a range acceptable to living organisms, if necessary.
  • An appropriate osmotic pressure ratio can be appropriately set according to the application, formulation form, method of use, etc. of the ophthalmic composition, and can be, for example, 0.4 to 5.0, and 0.6 to 3.0. , more preferably 0.8 to 2.2, even more preferably 0.8 to 2.0.
  • the osmotic pressure ratio is the ratio of the osmotic pressure of the sample to 286 mOsm (osmotic pressure of 0.9 w/v% sodium chloride aqueous solution) based on the 17th revision of the Japanese Pharmacopoeia, and the osmotic pressure is the osmotic pressure measurement method described in the Japanese Pharmacopoeia. (freezing point depression method).
  • the standard solution for osmotic pressure ratio measurement (0.9 w/v% sodium chloride aqueous solution) was obtained by drying sodium chloride (Japanese Pharmacopoeia standard reagent) at 500 to 650 ° C. for 40 to 50 minutes and then placing it in a desiccator (silica gel).
  • the viscosity of the ophthalmic composition according to this embodiment is not particularly limited as long as it is within a pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable range.
  • the viscosity of the ophthalmic composition according to the present embodiment for example, the viscosity at 20 ° C.
  • a rotational viscometer (TV-20 type viscometer, manufactured by Toki Sangyo Co., Ltd., rotor; 1 ° 34' ⁇ R24) is 1 It is preferably from 1 to 10,000 mPa s, more preferably from 1 to 8,000 mPa s, still more preferably from 1 to 1,000 mPa s, even more preferably from 1 to 100 mPa s, and from 1 to 20 mPa.
  • ⁇ s is particularly preferred, and 1.5 to 10 mPa ⁇ s is most preferred.
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment contains, in addition to the above components, an appropriate amount of a combination of components selected from various pharmacologically active components and physiologically active components within a range that does not impair the effects of the first present invention.
  • You may have The ingredients are not particularly limited, and examples thereof include active ingredients in ophthalmic drugs described in the 2017 edition of the Standards for Manufacturing and Marketing Approval of Over-the-Counter Drugs (supervised by the Japanese Society of Regulatory Science). Specific examples of components used in ophthalmic drugs include the following components.
  • Antiallergic agents for example, cromoglycate sodium, tranilast, pemirolast potassium, acitazanolast, amlexanox, ibudilast and the like.
  • Antihistamines e.g. diphenhydramine or salts thereof (e.g. diphenhydramine hydrochloride), iproheptine or salts thereof (e.g. iproheptine hydrochloride), chlorpheniramine or salts thereof (e.g. chlorpheniramine maleate), levocabastine or salts thereof (e.g. hydrochloric acid) levocabastine), ketotifen or a salt thereof (eg, ketotifen fumarate), pemirolast potassium, olopatadine or a salt thereof (eg, olopatadine hydrochloride), and the like.
  • diphenhydramine or salts thereof e.g. diphenhydramine hydrochloride
  • iproheptine or salts thereof e.g. iproheptine hydrochloride
  • chlorpheniramine or salts thereof e.g. chlorpheniramine maleate
  • levocabastine or salts thereof e.g.
  • Steroid agents for example, fluticasone propionate, fluticasone furoate, mometasone furoate, beclomethasone propionate, flunisolide and the like.
  • Decongestants for example, tetrahydrozoline hydrochloride, tetrahydrozoline nitrate, naphazoline hydrochloride, naphazoline nitrate, epinephrine, epinephrine hydrochloride, ephedrine hydrochloride, phenylephrine hydrochloride, dl-methylephedrine hydrochloride and the like.
  • Ocular muscle modulating drug For example, a cholinesterase inhibitor having an active center similar to that of acetylcholine, specifically tropicamide, helenien, atropine sulfate, pilocarpine hydrochloride and the like.
  • Vitamins For example, ascorbic acid, sodium ascorbate and the like.
  • Amino acids such as L-arginine, glutamic acid, glycine, alanine, lysine, ⁇ -aminobutyric acid, ⁇ -aminovaleric acid, trimethylglycine and salts thereof.
  • Astringent For example, zinc white and the like.
  • Others For example, sulfamethoxazole, sulfisoxazole, sulfisomidine and salts thereof and the like.
  • additives are appropriately selected in accordance with conventional methods according to the application and formulation form, as long as the effects of the first present invention are not impaired. Alternatively, more than that may be used in combination and contained in an appropriate amount. Examples of such additives include various additives described in Pharmaceutical Excipient Encyclopedia 2016 (edited by Japan Pharmaceutical Excipients Association). Typical ingredients include the following additives.
  • Carrier For example, an aqueous solvent such as water or hydrous ethanol.
  • Chelating agents for example, ethylenediaminediacetic acid (EDDA), ethylenediaminetriacetic acid, ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), N-(2-hydroxyethyl)ethylenediaminetriacetic acid (HEDTA), diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA) and the like.
  • Base For example, octyldodecanol, titanium oxide, potassium bromide, Plastibase and the like.
  • pH adjuster for example, hydrochloric acid, acetic acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, triethanolamine, monoethanolamine, diisopropanolamine and the like.
  • Perfumes or cooling agents e.g. menthol, menthone, camphor, borneol, geraniol, cineol, citronellol, carvone, anethole, eugenol, limonene, linalool, linalyl acetate, thymol, cymene, terpineol, pinene, camphene, isoborneol, fenchen , nerol, myrcene, myrcenol, linalool acetate, lavandulol, eucalyptus oil, bergamot oil, peppermint oil, cool mint oil, spearmint oil, peppermint oil, fennel oil, cinnamon oil, rose oil, camphor oil, etc.
  • Thickeners polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol and other polyvinyl polymer compounds; carboxyvinyl polymer; guar gum; hydroxypropyl guar gum; gum arabic; karaya gum; xanthan gum; substances, heparin, heparin sulfate, heparan sulfate, heparinoids, mucopolysaccharides such as hyaluronic acid and its salts (sodium salts, etc.); starch; chitin and its derivatives; chitosan and its derivatives; carrageenan; Stabilizers: for example, edetic acid, edetate salts (edetate disodium, edetate calcium disodium, edetate trisodium, edetate tetrasodium), sodium formaldehyde sulfoxylate (Rongalite),
  • Preservatives for example, alkylpolyaminoethylglycine quaternary ammonium salts (e.g., benzalkonium chloride, benzethonium chloride, etc.), chlorhexidine gluconate, polydronium chloride, zinc chloride, sodium benzoate, ethanol, chlorobutanol, sorbic acid, Potassium sorbate, sodium dehydroacetate, methyl parahydroxybenzoate, ethyl parahydroxybenzoate, propyl parahydroxybenzoate, butyl parahydroxybenzoate, oxyquinoline sulfate, phenethyl alcohol, benzyl alcohol, biguanide compounds (specifically, polyhexanide hydrochloride (poly hexamethylenebiguanide), Alexidine, etc.), Glokyl (trade name, manufactured by Rhodia), etc.
  • alkylpolyaminoethylglycine quaternary ammonium salts e.g.,
  • Tonicity agents e.g. potassium chloride, calcium chloride, sodium chloride, magnesium chloride, potassium acetate, sodium acetate, sodium bicarbonate, sodium carbonate, sodium thiosulfate, magnesium sulfate, glycerin, propylene glycol, sodium bisulfite, sodium sulfite etc.
  • Sugar alcohols For example, xylitol, sorbitol, mannitol, glycerin and the like. These may be d-, l- or dl-isomers.
  • Oils For example, vegetable oils such as sesame oil, castor oil, soybean oil and olive oil; animal oils such as squalane; mineral oils such as liquid paraffin and petrolatum.
  • the ophthalmic composition according to this embodiment contains at least one selected from the group consisting of geraniol, linalyl acetate, limonene, citral and linalool in an amount of 0.5% from the viewpoint that the effects of the first invention can be exhibited remarkably. It is preferable not to contain 01% or more, more preferably not to contain.
  • the content of water is, for example, based on the total amount of the ophthalmic composition, from the viewpoint of exhibiting the effects of the first present invention more remarkably.
  • the content is preferably 80 w/v% or more and less than 100 w/v%, more preferably 85 w/v% or more and 99.5 w/v% or less, and 90 w/v% or more and 99.2 w/v% More preferably:
  • the water used in the ophthalmic composition according to this embodiment may be pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable.
  • examples of such water include distilled water, ordinary water, purified water, sterile purified water, water for injection, and distilled water for injection. Their definitions are based on the 17th revision of the Japanese Pharmacopoeia.
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment can be prepared by adding and mixing a desired amount of component (A) and, if necessary, other components such as component (B) to a desired concentration.
  • it can be prepared by dissolving or dispersing these components in purified water, adjusting to a predetermined pH and osmotic pressure, and sterilizing by filtration sterilization or the like.
  • the ophthalmic composition according to this embodiment can take various formulation forms depending on the purpose.
  • Formulations include, for example, liquids, gels, semi-solids (ointments, etc.) and the like.
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment includes, for example, eye drops (also referred to as eye drops or eye drops. Eye drops include eye drops that can be dropped while wearing contact lenses), artificial tears, and eye washes. (Also referred to as eye wash or eye wash. Eye wash includes eye wash that can be washed while wearing contact lenses.), contact lens composition [contact lens wetting solution, contact lens care composition (contact lens disinfectant, contact lens preservative, contact lens cleaning agent, contact lens cleaning and preserving agent), contact lens packaging solution, etc.].
  • contact lens includes hard contact lenses and soft contact lenses (both ionic and non-ionic, including both silicone hydrogel contact lenses and non-silicone hydrogel contact lenses).
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment exhibits the effect of suppressing dryness of the eyes, it can be suitably used as an ophthalmic composition for suppressing dryness of the eyes. Therefore, as an embodiment of the first present invention, an ophthalmic composition for suppressing dryness of the eyes containing at least one selected from the group consisting of chondroitin sulfate having a weight average molecular weight of 40,000 to 70,000 and salts thereof. goods are provided.
  • the "effect of suppressing dryness of the eyes" in the present specification is not due to the action of promoting tear secretion, but due to the action of reducing eye cell damage due to dryness, the action of improving affinity with contact lenses, etc. it is conceivable that.
  • a method for suppressing dryness of the eyes using at least one selected from the group consisting of chondroitin sulfate having a weight average molecular weight of 40,000 to 70,000 and salts thereof. provided. Furthermore, as one embodiment of the first present invention, it is selected from the group consisting of chondroitin sulfate having a weight average molecular weight of 40,000 to 70,000 and salts thereof for the production of an ophthalmic composition for suppressing dryness of the eyes. At least one use is provided.
  • the ophthalmic composition according to this embodiment can suppress dryness of eyes and contact lenses. Therefore, various symptoms caused by these symptoms can be improved. That is, the ophthalmic composition according to the present embodiment suppresses dryness of the eyes and contact lenses, thereby reducing friction, watery eyes, eye fatigue, bloodshot eyes, and blurred vision when blinking due to dryness of the eyes and contact lenses. , decreased visual function, inflammation, itching, gritty sensation in the eyes, foreign body sensation, pain, photophobia, eye discomfort (e.g., discomfort when wearing hard or soft contact lenses), eyes due to dry stress It can reduce symptoms such as surface damage, eye surface damage due to light or other rays, dullness of the eyelids (heavy eyelids), inability to continue watching with concentration.
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment has a high affinity for contact lenses and exhibits an effect of suppressing dryness of contact lenses, it can be suitably used as an ophthalmic composition for suppressing dryness of contact lenses.
  • the contact lens is preferably a soft contact lens, and more preferably a silicone hydrogel contact lens, from the viewpoint of exhibiting the effect of the first invention more remarkably.
  • a method for suppressing dryness of contact lenses using at least one selected from the group consisting of chondroitin sulfate having a weight average molecular weight of 40,000 to 70,000 and salts thereof. is provided. Furthermore, as an embodiment of the first present invention, selected from the group consisting of chondroitin sulfate and salts thereof having a weight average molecular weight of 40,000 to 70,000 for the production of an ophthalmic composition for suppressing dryness of contact lenses At least one use is provided.
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment is preferably an eye drop (including an eye drop that can be instilled while wearing contact lenses) because the effect of the first present invention can be exhibited more remarkably.
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment is an eye drop
  • the usage and dosage are not particularly limited as long as they are effective and have few side effects.
  • a method of using 1 to 3 drops, 1 to 2 drops, or 2 to 3 drops at a time, 2 to 4 times, or 5 to 6 times a day can be exemplified.
  • the ophthalmic composition according to this embodiment is provided in an arbitrary container.
  • the container for containing the ophthalmic composition according to this embodiment is not particularly limited, and may be made of glass or plastic, for example. It is preferably made of plastic. Examples of plastics include polyethylene terephthalate (PET), polyarylate, polyethylene naphthalate, polycarbonate, polyethylene, polypropylene, polyimide, copolymers of these monomers, and mixtures of two or more thereof.
  • PET polyethylene terephthalate
  • the container for storing the ophthalmic composition is preferably polyethylene terephthalate from the viewpoint of further enhancing the effects of the first present invention.
  • the container containing the ophthalmic composition according to the present embodiment may be a transparent container in which the inside of the container is visible, or an opaque container in which the inside of the container is difficult to be seen.
  • a transparent container is preferred.
  • the "transparent container” includes both a colorless transparent container and a colored transparent container.
  • a nozzle may be attached to the container containing the ophthalmic composition according to the present embodiment.
  • the material of the nozzle is not particularly limited, and may be, for example, glass or plastic. It is preferably made of plastic. Examples of plastics include polybutylene terephthalate, polyethylene, polypropylene, polyethylene terephthalate, polyethylene naphthalate, copolymers of monomers constituting these, and mixtures of two or more of these.
  • the material of the nozzle is preferably polypropylene, polyethylene, polyethylene terephthalate, polybutylene terephthalate, or polyethylene naphthalate, more preferably polyethylene, from the viewpoint of further enhancing the effects of the first invention.
  • the container containing the ophthalmic composition according to the present embodiment may be of a multi-dose type that contains multiple doses, or may be of a unit dose type that contains a single dose.
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment is preferably filled in a container having an internal volume of 4 to 30 mL, more preferably filled in a container having an internal volume of 5 to 20 mL. More preferably, it is packed in a container of 6 to 16 mL, and even more preferably packed in a container with an internal volume of 10 to 15 mL. Also, it may be filled in a container with an internal volume of 0.1 to 3 mL, or may be filled in a container with an internal volume of 0.2 to 1 mL.
  • the first invention will be specifically described below based on test examples, but the first invention is not limited to these.
  • the sodium chondroitin sulfate used in the test examples below is as follows, and the sodium chondroitin sulfate having a weight-average molecular weight of about 56,000 is derived from sharks. Chondroitin sulfate sodium weight average molecular weight about 56000: Seikagaku Corporation; grade NK Weight average molecular weight about 28000: Seikagaku Corporation; grade ND-K Weight average molecular weight about 25000: Maruha Nichiro Co., Ltd.;
  • Test Example 1 Drought stress test using rabbits] Sodium chondroitin sulfate with a weight average molecular weight of about 25,000 (Maruha Nichiro Co., Ltd.; external regulation sodium chondroitin sulfate) or sodium chondroitin sulfate with a weight average molecular weight of about 56,000 (Seikagaku Corporation) was added to physiological saline (Otsuka Pharmaceutical Factory Co., Ltd.). Company; Grade NK) was dissolved to 0.5 w/v% or 3 w/v%, respectively, to prepare each test substance.
  • sodium chondroitin sulfate with a weight-average molecular weight of about 56,000 has significantly lower absorbance than sodium chondroitin sulfate with a weight-average molecular weight of about 25,000 (**p ⁇ 0.01, Tukey-type multiple comparison test). was confirmed to suppress corneal damage due to dry eyes.
  • Test Example 2 Contact lens wettability test
  • Each ophthalmic composition was prepared according to a conventional method with the composition shown in Table 1 and used as a test solution. The unit of each component in Table 1 is w/v %.
  • sodium chondroitin sulfate has a weight average molecular weight of about 28000 (Seikagaku Corporation; grade ND-K) and about 56000 (Seikagaku Corporation; grade ND-K). Grade NK) was used.
  • Phosphate buffered saline sodium chloride 0.60%, sodium hydrogen phosphate (12-hydrate) 0.60%, sodium dihydrogen phosphate (2 hydrate) 0.05%, pH 7.4 ⁇ 0.1
  • One contact lens (Acuvue Oasis (Johnson & Johnson Co., Ltd.)) was immersed in each well and allowed to stand at room temperature for 4 hours or longer.
  • 4 mL of phosphate-buffered saline and each test solution were dispensed into a 12-well plate. Moisture on the contact lens was lightly wiped off with lint-free paper, immersed in the contact lens, and allowed to stand for 15 minutes.
  • phosphate buffered saline 100 mL of phosphate buffered saline was dispensed into the beaker.
  • the soaked contact lenses were rinsed lightly with phosphate-buffered saline and dried using lint-free paper.
  • a contact lens is placed on a slide glass, and a contact angle measurement device (solid-liquid interface analysis system DropMaster 500 (Kyowa Interface Science Co., Ltd.)) is used to measure the contact angle at 0.10 seconds after dropping 3 ⁇ l of phosphate buffered saline. It was measured. Table 1 shows the results. In addition, it can be evaluated that the lower the contact angle, the better the wettability of the contact lens, and the higher the affinity for the contact lens.
  • Test solution 2 containing sodium chondroitin sulfate with a weight-average molecular weight of about 28,000 showed almost the same contact angle as test solution 1 containing no sodium chondroitin sulfate.
  • test solution 3 containing sodium chondroitin sulfate with a weight average molecular weight of about 56,000 has a significantly smaller contact angle and wettability than test solution 2 containing sodium chondroitin sulfate with a weight average molecular weight of about 28,000. It was confirmed that the affinity for contact lenses was high.
  • test solution 3-1 having the same composition as test solution 3 except that the content of sodium chondroitin sulfate (weight average molecular weight of about 56000) in test solution 3 was 1 w/v%, and palmitin was added to test solution 3-1.
  • test solution 3-2 containing 50,000 units/100 mL of acid retinol, 0.35 w/v% of polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, and 0.2 w/v% of polyoxyethylene castor oil 10, Test Example 2 and When the contact angle (°) was measured in the same manner, it was 67.4° for test solution 3-1 and 44.2° for test solution 3-2.
  • the contact lens After lightly wiping off the moisture of the contact lens with lint-free paper, the contact lens is immersed in a 12-well plate into which 4 mL each of phosphate-buffered saline and each test solution described in Table 1 above is dispensed, and immersed at room temperature for 24 hours. left undisturbed. Lightly wipe off the moisture from the contact lens with lint-free paper, and immerse it in a 12-well plate in which 2 mL each of 2 mL of a comparative undiluted solution of cobalt (II) chloride color (Wako Pure Chemical Industries, vendor code: 031-19041) is dispensed. and shaken at room temperature and 200 rpm for 5 minutes.
  • II cobalt
  • test solution 1 without sodium chondroitin sulfate and in test solution 2 with sodium chondroitin sulfate with a weight average molecular weight of about 28,000 a slight coloration was observed after 15 minutes, whereas a slight coloration was observed after 15 minutes.
  • test solution 3 containing sodium chondroitin sulfate no coloration was observed after 15 minutes and slight coloration was observed after 30 minutes. Therefore, it was confirmed that sodium chondroitin sulfate with a weight-average molecular weight of about 56,000 suppresses contact lens drying compared to sodium chondroitin sulfate with a weight-average molecular weight of about 28,000.
  • Test Example 4 Contact lens wettability test
  • Each ophthalmic composition was prepared according to a conventional method with the composition shown in Table 3 and used as a test solution. The unit of each component in Table 3 is w/v % unless specified in the table.
  • retinol palmitate of 1,740,000 IU/g was used.
  • a droplet about 1 ⁇ L of each prepared ophthalmic composition was applied.
  • test solutions 6 to 10 and 13 to 15 were significantly smaller than that of test solution 4, and the wettability was significantly improved.
  • test solutions 11 and 12 had significantly smaller contact angles than test solution 5, and the wettability was significantly improved. That is, sodium chondroitin sulfate with a weight average molecular weight of about 56,000 and neostigmine methyl sulfate, allantoin, dipotassium glycyrrhizinate, pyridoxine hydrochloride, and bread were compared to a test solution containing only sodium chondroitin sulfate, with a weight average molecular weight of about 56,000.
  • Each ophthalmic composition was prepared according to a conventional method with the composition shown in Table 4 and used as a test solution.
  • the unit of each component in Table 4 is w/v%.
  • a droplet (about 1 ⁇ L) of each prepared ophthalmic composition was dropped on a stainless metal plate (ferrule cap Type CLF-B), and an automatic contact angle meter (solid-liquid interface analysis system Drop Master, DM-A501 (Kyowa Interface Science Co., Ltd.) company)) was used to measure the contact angle (static contact angle) to the metal 0.1 seconds after dropping.
  • the contact angle of each ophthalmic composition was measured three times, and the average value was calculated as the contact angle of each ophthalmic composition. Table 4 shows the results.
  • test solution 15 was significantly increased compared to test solution 4. That is, compared with the test solution containing only sodium chondroitin sulfate with a weight average molecular weight of about 56,000, the test solution containing sodium chondroitin sulfate with a weight average molecular weight of about 56,000 and hydroxypropyl methylcellulose has an affinity for stainless steel tubes. Remarkably low was confirmed. Since the filling tube in the production line is made of metal such as stainless steel, it is possible to reduce droplets adhering to the tip of the filling tube when the ophthalmic composition is filled into the container, resulting in a uniform filling volume. you know it will be easier.
  • Each ophthalmic composition was prepared according to a conventional method with the composition shown in Table 5 and used as a test solution.
  • the unit of each component in Table 5 is w/v% unless specified in the table.
  • Staphylococcus aureus ATCC6538 was inoculated onto the surface of soybean-casein digest slants and cultured at 33° C. for 24 hours.
  • the cultured cells were aseptically collected with a platinum loop and suspended in an appropriate amount of sterilized physiological saline to prepare a bacterial suspension containing about 1 ⁇ 10 7 CFU/mL viable cells. The number of viable bacteria in the suspension was separately cultured and measured.
  • each prepared ophthalmic composition was filled in a 15 mL conical tube (CORNING) made of PET.
  • CORNING conical tube
  • Each of these ophthalmic compositions was inoculated with a Staphylococcus aureus bacterial solution (suspended in physiological saline) so that the viable cell count (final concentration) was about 10 5 CFU/mL, and stirred well to obtain a sample. . Samples containing bacteria were stored at 23°C for 3 days in the dark.
  • Each ophthalmic composition was prepared according to a conventional method with the composition shown in Table 6, and used as a test solution.
  • the unit of each component in Table 6 is w/v% unless specified in the table.
  • the viscosity of each prepared ophthalmic composition (600 ⁇ L) was measured at 34° C. using a cone-plate measuring jig (CP50-1, d: 0.102 mm) with a rheometer (MCR302 (manufactured by AntonPaar)). Viscosity versus shear rate was measured.
  • the viscosity reduction rate of test solution 12 or 13 relative to test solution 4 or 5 was calculated according to the following formula.
  • the decrease in viscosity means that the viscosity decreases when stress is applied, and the shear rate of 10000 (1/s) is assumed to be the blink rate.
  • the change in viscosity of the formulation in the eye during blinking can be evaluated.
  • a reduction in the viscosity at the time of blinking means that it is easy to blink, and it is difficult to feel discomfort at the time of blinking.
  • Viscosity reduction rate (%) (1-viscosity of test solution 12 or 13/viscosity of corresponding test solution) x 100 Note that the corresponding test solution is test solution 5 for test solution 12 and test solution 4 for test solution 13 . Table 6 shows the results.
  • test solutions 12 and 13 containing retinol palmitate or potassium L-aspartate had significantly lower viscosities.
  • the viscosity measured with a rotational viscometer after preparation of test solution 4 using sodium chondroitin sulfate with a weight average molecular weight of about 56,000 is the weight of sodium chondroitin sulfate with a weight average molecular weight of about 56,000 in test solution 4 It has been confirmed by the inventors that the viscosity was higher than that of test solutions of the same composition except that sodium chondroitin sulfate with an average molecular weight of about 28,000 was used.
  • the ophthalmic composition has a high viscosity when instilled into the eye, problems such as difficulty in blinking and a tendency to feel discomfort may occur. Therefore, it can be said that if the viscosity at a high shear rate is low, it is easy to blink after instillation, and it is difficult to feel discomfort. Therefore, an ophthalmic composition containing sodium chondroitin sulfate with a weight average molecular weight of about 56,000 and retinol palmitate or potassium L-aspartate is compared to an ophthalmic composition containing only sodium chondroitin sulfate with a weight average molecular weight of about 56,000. It was confirmed that it was easy to blink after instillation and it was difficult to feel discomfort.
  • each ophthalmic composition was prepared according to a conventional method with the composition shown in Table 7 and used as a test solution. The unit of each component in Table 7 is w/v% unless specified in the table. 10 mL of each ophthalmic composition was filled in a 10 mL capacity glass headspace vial (GL Sciences Inc.) and tested with a photostability tester (LT-120A-WCD (manufactured by Nagano Sciences)) using a D65 fluorescent lamp as the light source. , at a room temperature of 25° C., irradiation was performed at an illuminance of 4000 lx/h until an integrated illuminance of 1,200,000 lx.
  • Each ophthalmic composition (600 ⁇ L) before and after irradiation was subjected to shearing at 34° C. using a cone-plate measuring jig (CP50-1, d: 0.102 mm) with a rheometer (MCR302 (AntonPaar)). Viscosity was measured against speed (1-10000 (1/s)). Using the viscosity (mPa ⁇ s) at a shear rate of 1000 (1/s), the viscosity stability before and after the test was evaluated according to the following formula. Table 7 shows the results. Incidentally, the smaller the value of the viscosity change rate, the less the viscosity change caused by light, indicating that the ophthalmic composition maintains the same physical properties.
  • Viscosity change rate (%) ⁇ (Viscosity of each ophthalmic composition before light irradiation - Viscosity of each ophthalmic composition after light irradiation)/Viscosity of each ophthalmic composition before light irradiation ⁇ x 100
  • Each ophthalmic composition was prepared according to a conventional method with the composition shown in Table 8 and used as a test solution.
  • the unit of each component in Table 8 is w/v %.
  • 1 mL of each ophthalmic composition was added to a 24-well plate (Corning), stored at 60° C. for 2 days in a dry heat dryer (Ikeda Rika), and then visually observed for precipitation in each well in the plate. Observation was made, and the occurrence of precipitates was evaluated according to the following evaluation criteria. Table 8 shows the results.
  • test solution 18 containing sodium chondroitin sulfate and potassium aspartate with a weight-average molecular weight of about 28,000 precipitation occurred significantly in test solution 13 containing sodium chondroitin sulfate and potassium aspartate with a weight-average molecular weight of about 56,000. suppressed by
  • Each ophthalmic composition was prepared according to a conventional method with the composition shown in Table 9, and used as a test solution.
  • the unit of each component in Table 9 is w/v% unless specified in the table.
  • 10 mL of each ophthalmic composition was filled in a glass headspace vial with a capacity of 10 mL, and a photostability tester (LT-120A-WCD (manufactured by Nagano Science)) was used at room temperature of 25 ° C. with a D65 fluorescent lamp as a light source. Irradiation was performed at an illuminance of 4,000 lx/h until the integrated illuminance reached 1,200,000 lx.
  • Each ophthalmic composition was prepared according to a conventional method with the composition shown in Table 10 and used as a test solution.
  • the unit of each component in Table 10 is w/v % unless specified in the table.
  • 10 mL of each ophthalmic composition was filled in a glass bottle (10 mL) and irradiated at 35° C. for 96 hours at an ultraviolet light illuminance of 765 (W/m 2 ) using SUNTESTER XLS+ (manufactured by Toyo Seiki Co., Ltd., 1700 W xenon air-cooled lamp light source). .
  • each ophthalmic composition was sufficiently thermostated at 25° C., and the color difference change (b * value) of each ophthalmic composition before and after UV irradiation was measured using a spectrophotometer (CM3500d: manufactured by Konica Minolta). Then, the change in the appearance (color) of the ophthalmic composition before and after UV irradiation (degree of change in color difference; ⁇ b * value) was calculated according to Formula 1 below, and the rate of decrease in color difference change was calculated according to Formula 2 below. Table 9 shows the results. Note that the smaller the ⁇ b * value, the more suppressed the change (coloring) in the appearance (color) of the ophthalmic composition.
  • test solutions 9 and 12 containing were smaller in color difference change ( ⁇ b * ) due to ultraviolet irradiation, and that coloration due to ultraviolet irradiation was suppressed.
  • Each ophthalmic composition was prepared according to a conventional method with the composition shown in Table 11 and used as a test solution. The unit of each component in Table 11 is w/v% unless specified in the table. 10 mL of each ophthalmic composition was filled in a 10 mL capacity glass headspace vial and left to stand for 3 weeks in a 60° C. thermostatic chamber (thermal acceleration test). After that, each ophthalmic composition was sufficiently thermostated at 25° C., and the color difference change (L * value) of each ophthalmic composition before and after the thermal acceleration test was measured using a spectrophotometer (CM3500d: manufactured by Konica Minolta).
  • CM3500d manufactured by Konica Minolta
  • Each ophthalmic composition was prepared according to a conventional method with the composition shown in Table 12 and used as a test solution.
  • the unit of each component in Table 12 is w/v% unless specified in the table.
  • 100 ⁇ L of human corneal epithelial cell line HCE-T cells were seeded in each well at a concentration of 1 ⁇ 10 cells/mL in a 96-well plate (Corning), and the concentration was 37° C., 90% humidity, and 5% CO 2 . Cultured until confluent in a set CO2 incubator.
  • DMEM/F12 ThermoFisher
  • FCS DS Pharma
  • DMSO Wired Chemical Industries
  • recombinant human EGF R & D
  • insulin solution The one to which human (SIGMA) was added so as to be 5 ⁇ g/mL was used.
  • SIGMA human EGF
  • test solution 12 the same test was performed with the same formulation as test solution 12 except that the concentration of retinol palmitate was 50,000 units/100 mL. can be obtained.
  • Each ophthalmic composition was prepared according to a conventional method with the composition shown in Table 13 and used as a test solution.
  • the unit of each component in Table 13 is w/v %.
  • 500 ⁇ L of human corneal epithelial cell line HCE-T cells were seeded in each well at a concentration of 1 ⁇ 10 5 cells/mL in a 24-well plate (Corning), and the concentration was set at 37° C. and 5% CO 2 . Cultured in a CO2 incubator.
  • DMEM/F12 ThermoFisher
  • FCS DS Pharma
  • DMSO Wired Chemical Industries
  • recombinant human EGF R & D
  • insulin solution The one to which human (SIGMA) was added so as to be 5 ⁇ g/mL was used.
  • SIGMA human EGF
  • test solution 4 containing sodium chondroitin sulfate with a weight average molecular weight of about 56,000 had a higher cell viability than the test solution 16 containing sodium chondroitin sulfate with a weight average molecular weight of about 28,000.
  • test solutions 4, 7, and 8 to 10 containing sodium chondroitin sulfate having a weight average molecular weight of about 56,000 allantoin, dipotassium glycyrrhizinate, pyridoxine hydrochloride, or panthenol have remarkable cell viability. was confirmed to be high.
  • Test Example 15 Measurement test of the amount of residual liquid in the eyedropper bottle
  • Each ophthalmic composition was prepared according to a conventional method with the composition shown in Table 14 and used as a test solution. The unit of each component in Table 14 is w/v%.
  • a 10 mL PET eye dropper bottle was tared and filled with 5 mL of each ophthalmic composition.
  • the weight of each ophthalmic composition filled in each ophthalmic composition is measured, and according to the following formulas 1 and 2, the residual liquid amount (g) and the improvement rate of the residual liquid amount to the residual liquid amount of the test solution 22 (%) was calculated.
  • test solutions 6 and 14 containing neostigmine methyl sulfate or taurine in test solution 4 and in test solutions 11 and 12 containing d- ⁇ -tocopherol acetate or retinol palmitate in test solution 5
  • the residual liquid volume was It was confirmed that the ophthalmic composition in the eyedropper bottle was easily used up.
  • Eye drops are prepared by a conventional method with the formulations shown in Tables 15 to 19 below.
  • the unit of each component amount in Tables 15 to 19 below is w/v% unless specified in the table.
  • the second invention relates to an ophthalmic composition.
  • Chondroitin sulfate or its salt is a type of acidic mucopolysaccharide, and is used in ophthalmic preparations for the purpose of promoting energy metabolism, promoting metabolism and cell respiration to relieve eye fatigue, and replenishing tear components. are blended (for example, Patent Document 2-1).
  • Patent Literature [Patent Document 2-1] JP 2011-148791 A
  • a second object of the present invention is to provide a stable ophthalmic composition that contains chondroitin sulfate or a salt thereof having a specific weight-average molecular weight and is suppressed in viscosity change due to light.
  • the present inventors have unexpectedly found that an ophthalmic composition containing sodium chondroitin sulfate having a weight-average molecular weight of 40,000 to 70,000 and a specific component suppresses changes in viscosity caused by light.
  • the second invention provides, for example, the following inventions.
  • Chondroitin sulfate having a weight average molecular weight of 40,000 to 70,000 and at least one selected from the group consisting of salts thereof, antihistamines, zinc salts, decongestants, hydroxyethyl cellulose and salts thereof, and polyvinyl-based polymer compounds. and at least one selected from the group consisting of:
  • the antihistamine is at least one selected from the group consisting of chlorpheniramine and its salts
  • the decongestant is at least one selected from the group consisting of tetrahydrozoline and its salts
  • the polyvinyl polymer compound is polyvinylpyrrolidone.
  • the ophthalmic composition according to [1].
  • the content unit “%” means “w/v%” and is synonymous with “g/100 mL”.
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment includes at least one selected from the group consisting of chondroitin sulfate having a weight average molecular weight of 40,000 to 70,000 and salts thereof (also simply referred to as “component (A)”). , antihistamines, zinc salts, decongestants, hydroxyethyl cellulose and its salts, and at least one selected from the group consisting of polyvinyl polymer compounds (also simply referred to as "(B) component”).
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment has the effect of suppressing viscosity change due to light, and suppresses liquid residue in the piping when filling the container or when delivering the liquid.
  • effect effect of increasing preservative effect, effect of making it easier to blink regardless of the viscosity when the formulation is put in the eyes (even if it is a high viscosity formulation), regardless of the viscosity when the formulation is put in the eyes ( Effect of suppressing discomfort when blinking, effect of suppressing coloring of the formulation due to ultraviolet rays, effect of increasing cell viability, and external stimuli (blinking, contact lens derived (when wearing and removing) It has the effect of suppressing eye cell damage caused by irritation caused by (medium), eye rubbing, foreign matter contamination (pollen, air pollutants, eyelashes, eye makeup-related foreign matter, other foreign matter, etc.).
  • Chondroitin sulfate and salts thereof are not particularly limited as long as they are pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable.
  • chondroitin sulfate salts include alkali metal salts and alkaline earth metal salts.
  • alkali metal salts include sodium salts and potassium salts.
  • alkaline earth metal salts include magnesium salts and calcium salts.
  • Chondroitin sulfate and its salts are preferably chondroitin sulfate and alkali metal salts of chondroitin sulfate, more preferably chondroitin sulfate and sodium chondroitin sulfate, and still more preferably sodium chondroitin sulfate.
  • Chondroitin sulfate and its salts may be natural products or synthetic products, but are generally natural products of animals (preferably mammals, fish, mollusks, etc.; more preferably bovine, shark, squid, A chondroitin sulfate derived from a ray, etc.) and a salt thereof are preferably used, a chondroitin sulfate derived from a shark and/or a ray and a salt thereof are more preferably used, and a chondroitin sulfate and a salt thereof derived from a shark are more preferably used. .
  • chondroitin sulfate and its salts can also be used. Chondroitin sulfate and its salt may be used alone or in combination of two or more.
  • chondroitin sulfate and its salts include chondroitin sulfate and its salts having a weight-average molecular weight of 40,000 to 70,000 defined herein and chondroitin sulfate and its salts having a weight-average molecular weight outside the range defined herein. can be used in combination with For example, sodium chondroitin sulfate with a weight average molecular weight of 56,000 and sodium chondroitin sulfate with a weight average molecular weight of 25,000 can be used in combination.
  • chondroitin sulfate having a weight average molecular weight of 40,000 to 70,000 and a salt thereof defined herein and chondroitin sulfate having a weight average molecular weight outside the range defined herein and a salt thereof may be contained as raw materials.
  • the "weight average molecular weight” can be determined by using gel permeation chromatography in which a multi-angle light scattering detector (MALS detector) and a differential refractive index detector (RI detector) are connected online. . Specifically, the following conditions are presented. ⁇ Standard sample preparation> 10 mL of 0.1 M sodium nitrate aqueous solution was added to 5 mg of chondroitin sulfate or its salt, and the mixture was gently stirred at room temperature to dissolve completely.
  • MALS detector multi-angle light scattering detector
  • RI detector differential refractive index detector
  • Apparatus Gel permeation chromatograph - multi-angle light scatterometer Detector: Differential refractive index detector (Optilab rEX manufactured by Wyatt Technology) Multi-angle light scattering detector (DAWN HELEOS manufactured by Wyatt Technology) Column: 2 Shodex OHpak SB-806M HQ ( ⁇ 7.8 mm ⁇ 30 cm, manufactured by Showa Denko) Solvent: 0.1 M sodium nitrate aqueous solution Flow rate: 0.7 mL/min Column temperature: 23°C Detector temperature: 23°C Injection volume: 0.2 mL Data processing: Wyatt Technology data processing system (ASTRA)
  • the weight average molecular weight of chondroitin sulfate and its salt calculated by the above method is not particularly limited as long as it is in the range of 40,000 to 70,000.
  • Examples of the lower limit of the weight average molecular weight include 41000 or more, 42000 or more, 43000 or more, 44000 or more, 45000 or more, 46000 or more, 47000 or more, 48000 or more, 49000 or more, and 50000 or more.
  • Examples of the upper limit of the weight average molecular weight include 69000 or less, 68000 or less, 67000 or less, 66000 or less, 65000 or less, 64000 or less, 63000 or less, 62000 or less, 61000 or less, and 60000 or less.
  • the weight average molecular weight ranges are 41,000 to 69,000, 42,000 to 68,000, 43,000 to 67,000, 44,000 to 66,000, 45,000 to 65,000, 46,000 to 64,000, 47,000 to 63,000, 48,000 to 62,000, 49,000 to 61,000, and 500.
  • 00 to 60000 are examples be done.
  • the content of component (A) in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited, and is appropriately set according to the type and content of other compounding components, the application and formulation form of the ophthalmic composition, and the like.
  • the content of component (A) is usually 0.001 to 5 w/v%, for example, 0.005%, based on the total amount of the ophthalmic composition, from the viewpoint of exhibiting the effect of the second aspect of the present invention more remarkably.
  • ⁇ 5 w/v% more preferably 0.008 to 4 w/v%, even more preferably 0.01 to 3 w/v%, and 0.05 to 2 w/v% It is even more preferable to be 0.1 to 1 w/v%, particularly preferably 0.3 to 1 w/v%.
  • Antihistamines are compounds and salts thereof that have antihistamine action. Antihistamines are not particularly limited as long as they are pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable.
  • antihistamines include chlorpheniramine, iproheptine, diphenhydramine, ketotifen, olopatadine, levocabastine, and salts thereof.
  • chlorpheniramine and its salts are preferred, and chlorpheniramine maleate is more preferred.
  • a commercially available antihistamine can also be used.
  • One type of antihistamine may be used alone, or two or more types may be used in combination.
  • the content of the antihistamine in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited. It is appropriately set according to the form and the like.
  • the content of the antihistamine is preferably 0.001 to 1 w/v% based on the total amount of the ophthalmic composition, from the viewpoint of exhibiting the effect of the second aspect of the present invention more remarkably. , More preferably 0.003 to 0.5 w / v%, more preferably 0.005 to 0.1 w / v%, further preferably 0.01 to 0.05 w / v% More preferably, 0.02 to 0.04 w/v% (eg, 0.03 w/v%) is particularly preferred.
  • the content ratio of the antihistamine to the component (A) in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited. and content, the application and formulation form of the ophthalmic composition, and the like.
  • the content ratio of the antihistamine to the component (A) is, for example, 1 part by mass of the total content of the component (A) contained in the ophthalmic composition according to the present embodiment.
  • the total content of antihistamines is preferably 0.0002 to 20 parts by mass, more preferably 0.001 to 10 parts by mass, even more preferably 0.01 to 1 part by mass. .
  • the zinc salt is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable.
  • the zinc salt is preferably zinc sulfate, zinc lactate or zinc chloride, more preferably zinc sulfate.
  • the zinc salt may be a hydrate (for example, zinc sulfate heptahydrate).
  • Zinc salts may be used singly or in combination of two or more.
  • the content of the zinc salt in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited. It is appropriately set according to the application, dosage form, and the like.
  • the content of the zinc salt is usually 0.00001 to 10 w/v% based on the total amount of the ophthalmic composition, from the viewpoint of exhibiting the effect of the second aspect of the present invention more remarkably. , preferably 0.0001 to 10 w / v%, more preferably 0.001 to 5 w / v%, even more preferably 0.005 to 3 w / v%, 0.01 to 1 w /v % is even more preferred, and 0.03 to 0.5 w/v % is particularly preferred.
  • the total zinc salt content may be 0.25 w/v%.
  • the content ratio of the zinc salt to the component (A) in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited. It is appropriately set according to the type and content of the component, the application and formulation form of the ophthalmic composition, and the like. From the viewpoint of further enhancing the effect of the second aspect of the present invention, the content ratio of the zinc salt to the component (A) is, for example, 1 part by mass of the total content of the component (A) contained in the ophthalmic composition according to the present embodiment.
  • the total content of the zinc salt is preferably 0.0002 to 1000 parts by mass, more preferably 0.001 to 500 parts by mass, and 0.01 to 100 parts by mass.
  • the total content of zinc salts may be 0.5 parts by mass with respect to 1 part by mass of the total content of component (A).
  • a decongestant is a compound or its salt that has the effect of decongesting the eye.
  • the decongestant is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable.
  • decongestants include imidazoline compounds such as tetrahydrozoline, naphazoline, oxymetazoline and salts thereof (e.g., hydrochlorides, nitrates); epinephrine, ephedrine, methylephedrine, phenylephrine and salts thereof (e.g., hydrochlorides); ).
  • imidazoline compounds and salts thereof are preferred, tetrahydrozoline, naphazoline and salts thereof are more preferred, tetrahydrozoline and salts thereof are still more preferred, and tetrahydrozoline hydrochloride (tetrahydrozoline hydrochloride) is particularly preferred.
  • a commercially available decongestant can also be used.
  • the decongestants may be used singly or in combination of two or more.
  • the content of the decongestant in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited. It is appropriately set according to the use of the composition, the formulation form, and the like.
  • the content of the decongestant is 0.0001 to 1 w/v% based on the total amount of the ophthalmic composition, from the viewpoint of exhibiting the effect of the second aspect of the present invention more remarkably. is preferably 0.0005 to 0.5 w/v%, more preferably 0.001 to 0.1 w/v%, and 0.002 to 0.1 w/v% It is even more preferred to have
  • the content ratio of the decongestant to the component (A) in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited. It is appropriately set according to the type and content of other compounding ingredients, the application and formulation form of the ophthalmic composition, and the like.
  • the content ratio of the decongestant to the component (A) is, from the viewpoint of further enhancing the effect of the second aspect of the present invention, for example, the total content of the component (A) contained in the ophthalmic composition according to the present embodiment is 1 mass.
  • the total content of the decongestant is preferably 0.0001 to 50 parts by weight, more preferably 0.0005 to 20 parts by weight, and 0.001 to 10 parts by weight. is more preferable, and 0.003 to 5 parts by mass is even more preferable.
  • Hydroxyethyl cellulose and its salts are not particularly limited as long as they are pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable.
  • the salts of hydroxyethylcellulose include, for example, salts with organic bases (amine salts, basic ammonium salts such as arginine, etc.), salts with inorganic bases (alkali metal salts such as ammonium salts, sodium salts, potassium salts, etc., calcium salts, alkaline earth metal salts such as magnesium salts, aluminum salts, etc.), among which sodium salts, potassium salts and calcium salts are more preferred, and sodium salts are particularly preferred.
  • organic bases amine salts, basic ammonium salts such as arginine, etc.
  • salts with inorganic bases alkali metal salts such as ammonium salts, sodium salts, potassium salts, etc., calcium salts, alkaline earth metal salts such as magnesium salts, aluminum salts, etc.
  • sodium salts, potassium salts and calcium salts are more preferred, and sodium salts are particularly preferred.
  • Hydroxyethyl cellulose and salts thereof may be used singly or in combination of two or more.
  • the content of hydroxyethyl cellulose and its salts in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited. It is appropriately set according to the type and content, the application and formulation form of the ophthalmic composition, and the like.
  • the content of hydroxyethyl cellulose and its salts is 0.0001 to 10 w/w based on the total amount of the ophthalmic composition, from the viewpoint of exhibiting the effect of the second present invention more remarkably.
  • v% more preferably 0.001 to 5 w/v%, even more preferably 0.005 to 3 w/v%, and preferably 0.01 to 1 w/v% Even more preferred.
  • the content ratio of the hydroxyethyl cellulose and its salt to the component (A) in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited. and the type of salt thereof, the type and content of other compounding ingredients, the application and formulation form of the ophthalmic composition, and the like.
  • the content ratio of hydroxyethyl cellulose and its salt to component (A) is, from the viewpoint of further enhancing the effect of the second present invention, for example, the total content of component (A) contained in the ophthalmic composition according to the present embodiment.
  • the total content of hydroxyethyl cellulose and its salt is preferably 0.0001 to 500 parts by mass, more preferably 0.001 to 100 parts by mass, and 0.005 to 50 parts by mass with respect to 1 part by mass. It is more preferably 0.01 to 30 parts by mass, and even more preferably 0.01 to 30 parts by mass.
  • the polyvinyl polymer compound is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable.
  • polyvinyl-based polymer compounds examples include polyvinyl alcohol (fully or partially saponified), polyvinylpyrrolidone, and carboxyvinyl polymer.
  • the polyvinyl polymer that can be used in the second aspect of the present invention is not limited in its molecular weight. One million or so can be used.
  • the K value (viscosity characteristic value) of polyvinylpyrrolidone is not particularly limited, but one of about 10 to 150 can be preferably used.
  • polyvinylpyrrolidone is preferable, polyvinylpyrrolidone K25, polyvinylpyrrolidone K30 and polyvinylpyrrolidone K90 are more preferable, and polyvinylpyrrolidone K30 and polyvinylpyrrolidone K90 are more preferable, from the viewpoint of further enhancing the effect of the second invention.
  • Polyvinyl-based polymer compounds can also be used. Polyvinyl polymer compounds may be used singly or in combination of two or more.
  • the content of the polyvinyl-based polymer compound in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited. It is appropriately set according to the type and content, the application and formulation form of the ophthalmic composition, and the like. From the viewpoint of exhibiting the effect of the second aspect of the present invention more remarkably, the content of the polyvinyl polymer compound is 0.0001 to 10w based on the total amount of the ophthalmic composition. /v%, more preferably 0.001 to 8 w/v%, even more preferably 0.005 to 5 w/v%, and 0.01 to 3 w/v% is even more preferred, and 0.01 to 2 w/v% is particularly preferred.
  • the content ratio of the polyvinyl-based polymer compound to the component (A) in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited. It is appropriately set according to the type of polymer compound, the type and content of other compounding ingredients, the application and formulation form of the ophthalmic composition, and the like.
  • the content ratio of the polyvinyl-based polymer compound to the component (A) is, for example, the total content of the component (A) contained in the ophthalmic composition according to the present embodiment, from the viewpoint of further enhancing the effect of the second aspect of the present invention.
  • the total content of the polyvinyl polymer compound is preferably 0.0001 to 1000 parts by mass, more preferably 0.001 to 500 parts by mass, and 0.005 to 100 parts by mass. It is more preferably 0.01 to 50 parts by mass, and even more preferably 0.01 to 50 parts by mass.
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment may further contain (C) a surfactant (also referred to as "component (C)").
  • a surfactant also referred to as "component (C)"
  • component (C) a surfactant
  • the effect of the second aspect of the present invention is exhibited more remarkably.
  • surfactants are not particularly limited as long as they are pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable, nonionic surfactants, amphoteric surfactants, anionic surfactants , cationic surfactants.
  • nonionic surfactants include POE (20) sorbitan monolaurate (polysorbate 20), POE (20) sorbitan monopalmitate (polysorbate 40), POE (20) sorbitan monostearate (polysorbate 60), POE sorbitan fatty acid esters such as POE (20) sorbitan stearate (polysorbate 65), POE (20) sorbitan monooleate (polysorbate 80); POE (40) hydrogenated castor oil (polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40), POE ( 60) POE hydrogenated castor oil such as hydrogenated castor oil (polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60); POE (3) hydrogenated castor oil (polyoxyethylene castor oil 3), POE (10) castor oil (polyoxyethylene castor oil 10 ), POE castor oil such as POE (35) castor oil (polyoxyethylene castor oil 35); POE alkyl ether such as POE (9) lauryl ether; POE-POP al
  • amphoteric surfactants include alkyldiaminoethylglycine or salts thereof (eg, hydrochlorides, etc.).
  • anionic surfactants include alkylbenzenesulfonates, alkylsulfates, polyoxyethylene alkylsulfates, aliphatic ⁇ -sulfomethyl esters, ⁇ -olefinsulfonic acids, and the like.
  • cationic surfactants examples include cetylpyridinium chloride, benzalkonium chloride, and benzethonium chloride.
  • nonionic surfactants are preferred, and POE sorbitan fatty acid esters, POE hydrogenated castor oil, POE castor oil, and POE/POP block copolymers are more preferred.
  • Commercially available surfactants can also be used.
  • Surfactants may be used alone or in combination of two or more.
  • the content of component (C) in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited, and is appropriately set according to the type of component (C), the application of the ophthalmic composition, the form of formulation, and the like.
  • the content of component (C) from the viewpoint of exhibiting the effect of the second aspect of the present invention more remarkably, for example, the total content of component (C) is 0.001 to 0.001 based on the total amount of the ophthalmic composition. It is preferably 3 w/v%, more preferably 0.005 to 2 w/v%, even more preferably 0.01 to 1 w/v%, and 0.05 to 1 w/v%. is particularly preferred.
  • the content ratio of component (C) to component (A) is not particularly limited. It is appropriately set according to the use, formulation form, etc. of the ophthalmic composition.
  • the content ratio of component (C) to component (A) is, for example, the total content of component (A) contained in the ophthalmic composition according to the present embodiment, from the viewpoint of further enhancing the effect of the second aspect of the present invention.
  • the total content of component (C) is more preferably 0.001 to 30 parts by mass, more preferably 0.005 to 20 parts by mass, and 0.01 It is more preferably 10 parts by mass, and particularly preferably 0.01 to 2 parts by mass.
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment preferably further contains (D) a buffering agent (also referred to as "(D) component").
  • a buffering agent also referred to as "(D) component”
  • the buffering agent is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable.
  • Buffers include, for example, inorganic buffers that are buffers derived from inorganic acids, and organic buffers that are buffers derived from organic acids or organic bases.
  • inorganic buffers include borate buffers, phosphate buffers, carbonate buffers, and the like.
  • Boric acid buffers include boric acid or salts thereof (alkali metal borates, alkaline earth metal borates, etc.).
  • Phosphate buffers include phosphoric acid and salts thereof (alkali metal phosphate, alkaline earth metal phosphate, etc.).
  • Carbonic acid buffers include carbonic acid or salts thereof (alkali metal carbonates, alkaline earth metal carbonates, etc.). Borate, phosphate, or carbonate hydrates may also be used as the borate buffer, phosphate buffer, or carbonate buffer.
  • More specific examples include boric acid or a salt thereof (sodium borate, potassium tetraborate, potassium metaborate, ammonium borate, borax, etc.) as a borate buffer; Salts (disodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, trisodium phosphate, tripotassium phosphate, calcium monohydrogen phosphate, calcium dihydrogen phosphate, etc.); Alternatively, salts thereof (sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, ammonium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, potassium hydrogen carbonate, magnesium carbonate, etc.) can be exemplified.
  • organic buffers examples include citrate buffers, acetate buffers, lactate buffers, succinate buffers, Tris buffers, AMPD buffers, and the like.
  • Citric acid buffers include citric acid or salts thereof (alkali metal citrate, alkaline earth metal citrate, etc.).
  • the acetate buffer includes acetic acid or salts thereof (alkali metal acetate, alkaline earth metal acetate, etc.).
  • Lactic acid buffers include lactic acid or salts thereof (alkali metal lactate, alkaline earth metal lactate, etc.).
  • Succinic acid buffers include succinic acid or salts thereof (alkali metal succinate, etc.).
  • citrate buffer hydrates of citrate, acetate, lactate, or succinate may be used as the citrate buffer, acetate buffer, lactate buffer, or succinate buffer. More specific examples include citric acid or a salt thereof (sodium citrate, potassium citrate, calcium citrate, sodium dihydrogen citrate, disodium citrate, etc.) as a citric acid buffer; acetic acid as an acetic acid buffer or salts thereof (ammonium acetate, sodium acetate, potassium acetate, calcium acetate, etc.); lactic acid or salts thereof (sodium lactate, potassium lactate, calcium lactate, etc.) as a lactic acid buffer; monosodium succinate, disodium succinate, etc.).
  • Tris buffers include, for example, trometamol or salts thereof (trometamol hydrochloride, etc.).
  • AMPD buffers include, for example, 2-amino-2-methyl-1,3-propanediol or salts thereof.
  • buffering agents include borate buffers (e.g., a combination of boric acid and borax), phosphate buffers (e.g., a combination of disodium hydrogen phosphate and sodium dihydrogen phosphate), Tris buffers (e.g., , trometamol) are preferred, borate buffers are more preferred, boric acid and its salts are more preferred, and a combination of boric acid and borax is even more preferred.
  • borate buffers e.g., a combination of boric acid and borax
  • phosphate buffers e.g., a combination of disodium hydrogen phosphate and sodium dihydrogen phosphate
  • Tris buffers e.g., trometamol
  • borate buffers are more preferred
  • boric acid and its salts are more preferred
  • a combination of boric acid and borax is even more preferred.
  • a buffering agent may be used individually by 1 type, or may be used in combination of 2 or more types.
  • the content of component (D) in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited, and depends on the type of component (D), the type and content of other ingredients, the application and formulation form of the ophthalmic composition, and the like. is set as appropriate.
  • the content of component (D) from the viewpoint of exhibiting the effect of the second aspect of the present invention more remarkably, for example, the total content of component (D) is 0.01 to 0.01 based on the total amount of the ophthalmic composition. It is preferably 10 w/v%, more preferably 0.05 to 5 w/v%, even more preferably 0.1 to 3 w/v%.
  • the content ratio of component (D) to component (A) in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited. It is appropriately set according to the use, formulation form, etc. of the ophthalmic composition.
  • the content ratio of component (D) to component (A) is, for example, the total content of component (A) contained in the ophthalmic composition according to the present embodiment, from the viewpoint of further enhancing the effect of the second aspect of the present invention.
  • the total content of component (D) is preferably 0.01 to 100 parts by mass, more preferably 0.05 to 50 parts by mass, and 0.1 to 30 parts by mass, relative to 1 part by mass. Part is more preferred.
  • the pH of the ophthalmic composition according to this embodiment is not particularly limited as long as it is within a pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable range.
  • the pH of the ophthalmic composition according to this embodiment may be, for example, 4.0 to 9.5, preferably 4.0 to 9.0, and more preferably 4.5 to 9.0. is more preferable, more preferably 4.5 to 8.5, even more preferably 5.0 to 8.5, particularly preferably 5.0 to 8.0, 5.3 ⁇ 7.5 is more particularly preferred, and 5.3 to 7.0 is most preferred.
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment can be adjusted to have an osmotic pressure ratio within a range acceptable to living organisms, if necessary.
  • An appropriate osmotic pressure ratio can be appropriately set according to the application, formulation form, method of use, etc. of the ophthalmic composition, and can be, for example, 0.4 to 5.0, and 0.6 to 3.0. , more preferably 0.8 to 2.2, even more preferably 0.8 to 2.0.
  • the osmotic pressure ratio is the ratio of the osmotic pressure of the sample to 286 mOsm (osmotic pressure of 0.9 w/v% sodium chloride aqueous solution) based on the 17th revision of the Japanese Pharmacopoeia, and the osmotic pressure is the osmotic pressure measurement method described in the Japanese Pharmacopoeia. (freezing point depression method).
  • the standard solution for osmotic pressure ratio measurement (0.9 w/v% sodium chloride aqueous solution) was obtained by drying sodium chloride (Japanese Pharmacopoeia standard reagent) at 500 to 650 ° C. for 40 to 50 minutes and then placing it in a desiccator (silica gel).
  • the viscosity of the ophthalmic composition according to this embodiment is not particularly limited as long as it is within a pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable range.
  • the viscosity of the ophthalmic composition according to the present embodiment for example, the viscosity at 20 ° C.
  • a rotational viscometer (TV-20 type viscometer, manufactured by Toki Sangyo Co., Ltd., rotor; 1 ° 34' ⁇ R24) is 1 It is preferably from 1 to 10,000 mPa s, more preferably from 1 to 8,000 mPa s, still more preferably from 1 to 1,000 mPa s, even more preferably from 1 to 100 mPa s, and from 1 to 20 mPa.
  • ⁇ s is particularly preferred, and 1.5 to 10 mPa ⁇ s is most preferred.
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment contains, in addition to the above components, an appropriate amount of a combination of components selected from various pharmacologically active components and physiologically active components within a range that does not impair the effects of the second aspect of the present invention.
  • You may have The ingredients are not particularly limited, and examples thereof include active ingredients in ophthalmic drugs described in the 2017 edition of the Standards for Manufacturing and Marketing Approval of Over-the-Counter Drugs (supervised by the Japanese Society of Regulatory Science). Specific examples of components used in ophthalmic drugs include the following components.
  • Antiallergic agents for example, cromoglycate sodium, tranilast, pemirolast potassium, acitazanolast, amlexanox, ibudilast and the like.
  • Steroid agents for example, fluticasone propionate, fluticasone furoate, mometasone furoate, beclomethasone propionate, flunisolide and the like.
  • Ocular muscle modulating drug For example, cholinesterase inhibitors having an active center similar to that of acetylcholine, specifically neostigmine methylsulfate, tropicamide, helenien, atropine sulfate, pilocarpine hydrochloride and the like.
  • Anti-inflammatory agents for example, methyl salicylate, glycol salicylate, allantoin, tranexamic acid, lysozyme, lysozyme chloride, indomethacin, pranoprofen, ibuprofen, ibuprofen piconol, ketoprofen, felbinac, bendazac, piroxicam, bufexamac, butyl flufenamate, epsilon- aminocaproic acid, berberine chloride, berberine sulfate, sodium azulene sulfonate, glycyrrhizic acid or a salt thereof (eg, dipotassium glycyrrhizinate, monoammonium glycyrrhizinate) and the like.
  • methyl salicylate for example, methyl salicylate, glycol salicylate, allantoin, tranexamic acid, lysozyme, ly
  • Vitamins for example, retinol acetate, retinol palmitate, tocopherol acetate, flavin adenine dinucleotide sodium, cyanocobalamin, pyridoxine hydrochloride, panthenol, calcium pantothenate, ascorbic acid, sodium ascorbate and the like.
  • Amino acids for example, L-arginine, glutamic acid, glycine, alanine, lysine, ⁇ -aminobutyric acid, ⁇ -aminovaleric acid, trimethylglycine, taurine, aspartic acid and salts thereof.
  • Astringent For example, zinc white and the like.
  • Others For example, sulfamethoxazole, sulfisoxazole, sulfisomidine and salts thereof and the like.
  • additives are appropriately selected in accordance with conventional methods according to the use and formulation form, as long as the effects of the second present invention are not impaired. Alternatively, more than that may be used in combination and contained in an appropriate amount. Examples of such additives include various additives described in Pharmaceutical Excipient Encyclopedia 2016 (edited by Japan Pharmaceutical Excipients Association). Typical ingredients include the following additives.
  • Carrier For example, an aqueous solvent such as water or hydrous ethanol.
  • Chelating agents for example, ethylenediaminediacetic acid (EDDA), ethylenediaminetriacetic acid, ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), N-(2-hydroxyethyl)ethylenediaminetriacetic acid (HEDTA), diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA) and the like.
  • Base For example, octyldodecanol, titanium oxide, potassium bromide, Plastibase and the like.
  • pH adjuster for example, hydrochloric acid, acetic acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, triethanolamine, monoethanolamine, diisopropanolamine and the like.
  • Perfumes or cooling agents e.g. menthol, menthone, camphor, borneol, geraniol, cineol, citronellol, carvone, anethole, eugenol, limonene, linalool, linalyl acetate, thymol, cymene, terpineol, pinene, camphene, isoborneol, fenchen , nerol, myrcene, myrcenol, linalool acetate, lavandulol, eucalyptus oil, bergamot oil, peppermint oil, cool mint oil, spearmint oil, peppermint oil, fennel oil, cinnamon oil, rose oil, camphor oil, etc.
  • Thickeners cellulosic polymer compounds such as methylcellulose, ethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose; guar gum; hydroxypropylguar gum; gum arabic; karaya gum; xanthan gum; Heparin-like substances, heparin, heparin sulfate, heparan sulfate, heparinoids, hyaluronic acid and mucopolysaccharides thereof (such as sodium salts); starch; chitin and its derivatives; chitosan and its derivatives; carrageenan; Stabilizers: for example, edetic acid, edetate salts (edetate disodium, edetate calcium disodium, edetate trisodium, edetate tetrasodium), sodium formaldehyde sulfoxylate (Rongalite), aluminum mono
  • Preservatives e.g. quaternary ammonium salts of alkylpolyaminoethylglycines (e.g. benzalkonium chloride, benzethonium chloride, etc.), chlorhexidine gluconate, polydronium chloride, sodium benzoate, ethanol, chlorobutanol, sorbic acid, potassium sorbate , sodium dehydroacetate, methyl parahydroxybenzoate, ethyl parahydroxybenzoate, propyl parahydroxybenzoate, butyl parahydroxybenzoate, oxyquinoline sulfate, phenethyl alcohol, benzyl alcohol, biguanide compounds (specifically, polyhexanide hydrochloride (polyhexamethylene biguanide ), Alexidine, etc.), Glokill (trade name of Rhodia), etc.
  • alkylpolyaminoethylglycines e.g. benzalkonium chloride, benzethonium
  • Tonicity agents e.g. potassium chloride, calcium chloride, sodium chloride, magnesium chloride, potassium acetate, sodium acetate, sodium bicarbonate, sodium carbonate, sodium thiosulfate, magnesium sulfate, glycerin, propylene glycol, sodium bisulfite, sodium sulfite etc.
  • Sugar alcohols For example, xylitol, sorbitol, mannitol, glycerin and the like. These may be d-, l- or dl-isomers.
  • Oils For example, vegetable oils such as sesame oil, castor oil, soybean oil and olive oil; animal oils such as squalane; mineral oils such as liquid paraffin and petrolatum.
  • the ophthalmic composition according to this embodiment contains at least one selected from the group consisting of geraniol, linalyl acetate, limonene, citral and linalool in an amount of 0.2% from the viewpoint that the effects of the second aspect of the present invention can be exhibited remarkably. It is preferable not to contain 01% or more, and it is preferable not to contain.
  • the content of water is, for example, based on the total amount of the ophthalmic composition, from the viewpoint of exhibiting the effect of the second present invention more remarkably.
  • the content is preferably 80 w/v% or more and less than 100 w/v%, more preferably 85 w/v% or more and 99.5 w/v% or less, and 90 w/v% or more and 99.2 w/v% More preferably:
  • the water used in the ophthalmic composition according to this embodiment may be pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable.
  • examples of such water include distilled water, ordinary water, purified water, sterile purified water, water for injection, and distilled water for injection. Their definitions are based on the 17th revision of the Japanese Pharmacopoeia.
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment can be prepared by adding and mixing desired amounts of component (A), component (B), and, if necessary, other components to a desired concentration.
  • component (A), component (B), and, if necessary, other components can be prepared by dissolving or dispersing these components in purified water, adjusting to a predetermined pH and osmotic pressure, and sterilizing by filtration sterilization or the like.
  • the ophthalmic composition according to this embodiment can take various formulation forms depending on the purpose.
  • Formulations include, for example, liquids, gels, semi-solids (ointments, etc.) and the like.
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment includes, for example, eye drops (also referred to as eye drops or eye drops. Eye drops include eye drops that can be dropped while wearing contact lenses), artificial tears, and eye washes. (Also referred to as eye wash or eye wash. Eye wash includes eye wash that can be washed while wearing contact lenses.), contact lens composition [contact lens wetting solution, contact lens care composition (contact lens disinfectant, contact lens preservative, contact lens cleaning agent, contact lens cleaning and preserving agent), contact lens packaging solution, etc.].
  • contact lens includes hard contact lenses and soft contact lenses (both ionic and non-ionic, including both silicone hydrogel contact lenses and non-silicone hydrogel contact lenses). From the viewpoint of exhibiting the effects of the second aspect of the present invention more remarkably, an ophthalmic composition for silicone hydrogel contact lenses is preferable, and an eye drop that can be instilled while the silicone hydrogel lens is being worn is more preferable.
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment is preferably an eye drop (including an eye drop that can be instilled while wearing contact lenses) because the effect of the second aspect of the present invention can be exhibited more remarkably.
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment is an eye drop
  • the usage and dosage are not particularly limited as long as they are effective and have few side effects.
  • a method of using 1 to 3 drops, 1 to 2 drops, or 2 to 3 drops at a time, 2 to 4 times, or 5 to 6 times a day can be exemplified.
  • the ophthalmic composition according to this embodiment is provided in an arbitrary container.
  • the container for containing the ophthalmic composition according to this embodiment is not particularly limited, and may be made of glass or plastic, for example. It is preferably made of plastic. Examples of plastics include polyethylene terephthalate (PET), polyarylate, polyethylene naphthalate, polycarbonate, polyethylene, polypropylene, polyimide, copolymers of these monomers, and mixtures of two or more thereof. Preferred is polyethylene terephthalate.
  • PET polyethylene terephthalate
  • the container containing the ophthalmic composition according to the present embodiment may be a transparent container in which the inside of the container is visible, or an opaque container in which the inside of the container is difficult to be seen. A transparent container is preferred.
  • the "transparent container” includes both a colorless transparent container and a colored transparent container.
  • a nozzle may be attached to the container containing the ophthalmic composition according to the present embodiment.
  • the material of the nozzle is not particularly limited, and may be, for example, glass or plastic. It is preferably made of plastic. Examples of plastics include polybutylene terephthalate, polyethylene, polypropylene, polyethylene terephthalate, polyethylene naphthalate, copolymers of monomers constituting these, and mixtures of two or more of these.
  • the material of the nozzle is preferably polypropylene, polyethylene, polyethylene terephthalate, polybutylene terephthalate, or polyethylene naphthalate, more preferably polyethylene, from the viewpoint of further enhancing the effect of the second aspect of the present invention.
  • the container containing the ophthalmic composition according to the present embodiment may be of a multi-dose type that contains multiple doses, or may be of a unit dose type that contains a single dose.
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment is preferably filled in a container having an internal volume of 4 to 30 mL, more preferably filled in a container having an internal volume of 5 to 20 mL. More preferably, it is packed in a container of 6 to 16 mL, and even more preferably packed in a container with an internal volume of 10 to 15 mL. Also, it may be filled in a container with an internal volume of 0.1 to 3 mL, or may be filled in a container with an internal volume of 0.2 to 1 mL.
  • the second invention will be specifically described below based on test examples, but the second invention is not limited to these.
  • the sodium chondroitin sulfate used in the test examples below is as follows, and the sodium chondroitin sulfate having a weight average molecular weight of 56,000 is derived from sharks. Chondroitin sulfate sodium weight average molecular weight about 56000: Seikagaku Corporation; grade NK Weight average molecular weight about 28000: Seikagaku Corporation; grade ND-K Weight average molecular weight about 25000: Maruha Nichiro Co., Ltd.;
  • Each ophthalmic composition was prepared according to a conventional method with the composition shown in Table 20 and used as a test solution.
  • the unit of each component in Table 20 is w/v %.
  • 10 mL of each ophthalmic composition was filled in a 10 mL capacity glass headspace vial (GL Sciences Inc.) and tested with a photostability tester (LT-120A-WCD (manufactured by Nagano Sciences)) using a D65 fluorescent lamp as a light source. , at a room temperature of 25° C., irradiation was performed at an illuminance of 4000 lx/h until an integrated illuminance of 1,200,000 lx.
  • Each ophthalmic composition (600 ⁇ L) before and after irradiation was subjected to shearing at 34° C. using a cone-plate measuring jig (CP50-1, d: 0.102 mm) with a rheometer (MCR302 (AntonPaar)). Viscosity was measured against speed (1-10000 (1/s)). Using the viscosity (mPa ⁇ s) at a shear rate of 1000 (1/s), the viscosity stability before and after the test was evaluated according to the following formula. Table 20 shows the results.
  • Viscosity change rate (%) ⁇ (Viscosity of each ophthalmic composition before light irradiation - Viscosity of each ophthalmic composition after light irradiation)/Viscosity of each ophthalmic composition before light irradiation ⁇ x 100
  • Examples 1-6 containing sodium chondroitin sulfate having a weight average molecular weight of about 56000, tetrahydrozoline hydrochloride, zinc sulfate hydrate, chlorpheniramine maleate, hydroxyethylcellulose, polyvinylpyrrolidone K30 or polyvinylpyrrolidone K90, respectively.
  • the rate of change in viscosity was significantly reduced, and that the stability of the ophthalmic composition under light irradiation was improved.
  • a similar tendency was obtained when the viscosity was measured at a shear rate of 100 (1/s).
  • Each ophthalmic composition was prepared according to a conventional method with the composition shown in Table 21 and used as a test solution.
  • the unit of each component in Table 21 is w/v %.
  • a droplet (about 1 ⁇ L) of each prepared ophthalmic composition was dropped on a stainless metal plate (ferrule cap Type CLF-B), and an automatic contact angle meter (solid-liquid interface analysis system Drop Master, DM-A501 (Kyowa Interface Science Co., Ltd.) company)) was used to measure the contact angle (static contact angle) to the metal 0.1 seconds after dropping.
  • the contact angle of each ophthalmic composition was measured three times, and the average value was calculated as the contact angle of each ophthalmic composition. The results are shown in Table 21.
  • the contact angles of the test solutions of Examples 4 and 5 were significantly increased compared to the test solution of Reference Example 2. That is, compared with the test solution containing only sodium chondroitin sulfate with a weight average molecular weight of about 56,000, the test solution containing sodium chondroitin sulfate with a weight average molecular weight of about 56,000 and hydroxyethyl cellulose or polyvinylpyrrolidone has an affinity for stainless steel tubes. It was confirmed that the resilience was remarkably low. Since the filling tube in the production line is made of metal such as stainless steel, it is possible to reduce droplets adhering to the tip of the filling tube when the ophthalmic composition is filled into the container, resulting in a uniform filling amount. you know it will be easier.
  • Each ophthalmic composition was prepared according to a conventional method with the composition shown in Table 22 and used as a test solution.
  • the unit of each component in Table 22 is w/v %.
  • Staphylococcus aureus ATCC6538 was inoculated onto the surface of soybean-casein digest slants and cultured at 33° C. for 24 hours.
  • the cultured cells were aseptically collected with a platinum loop and suspended in an appropriate amount of sterilized physiological saline to prepare a bacterial suspension containing about 1 ⁇ 10 7 CFU/mL viable cells. The number of viable bacteria in the suspension was separately cultured and measured.
  • each prepared ophthalmic composition was filled in a 15 mL conical tube (CORNING) made of PET.
  • CORNING conical tube
  • Each of these ophthalmic compositions was inoculated with a Staphylococcus aureus bacterial solution (suspended in physiological saline) so that the viable cell count (final concentration) was about 10 5 CFU/mL, and stirred well to obtain a sample. . Samples containing bacteria were stored at 23°C for 3 days in the dark.
  • Reference Example 1 has low preservative efficacy, but Examples 2 and 6 have improved preservative efficacy. That is, Example 2 containing sodium chondroitin sulfate with a weight average molecular weight of about 56,000 and zinc sulfate hydrate or polyvinylpyrrolidone compared to the test solution of Reference Example 1 containing sodium chondroitin sulfate with a weight average molecular weight of about 28,000. It was confirmed that the preservative efficacy was further improved in the test solutions of and 6.
  • Each ophthalmic composition was prepared according to a conventional method with the composition shown in Table 23 and used as a test solution.
  • the unit of each component in Table 21 is w/v %.
  • the viscosity of each prepared ophthalmic composition (600 ⁇ L) was measured at 34° C. using a cone-plate measuring jig (CP50-1, d: 0.102 mm) with a rheometer (MCR302 (manufactured by AntonPaar)). Viscosity versus shear rate was measured.
  • Viscosity reduction rate (%) (1-viscosity of Example 2/viscosity of Reference Example 2) x 100 The results are shown in Table 23.
  • Example 2 containing zinc sulfate hydrate was significantly lower than that of Reference Example 2.
  • the viscosity measured using a rotational viscometer after preparation of Reference Example 2 using sodium chondroitin sulfate with a weight average molecular weight of about 56,000 is The present inventors have confirmed that the viscosity was higher than that of a test solution of the same composition except that sodium chondroitin sulfate having a weight average molecular weight of about 28,000 was used. If the ophthalmic composition has a high viscosity when instilled into the eye, problems such as difficulty in blinking and a tendency to feel discomfort may occur.
  • an ophthalmic composition containing sodium chondroitin sulfate with a weight-average molecular weight of about 56,000 and zinc sulfate hydrate has a higher effect after instillation than an ophthalmic composition containing only sodium chondroitin sulfate with a weight-average molecular weight of about 56,000. It was confirmed that it was easy to blink and it was difficult to feel discomfort.
  • Each ophthalmic composition was prepared according to a conventional method with the composition shown in Table 24 and used as a test solution.
  • the unit of each component in Table 24 is w/v %.
  • 10 mL of each ophthalmic composition was filled in a glass bottle (10 mL) and irradiated at 35° C. for 96 hours at an ultraviolet light illuminance of 765 (W/m 2 ) using SUNTESTER XLS+ (manufactured by Toyo Seiki Co., Ltd., 1700 W xenon air-cooled lamp light source). .
  • each ophthalmic composition was sufficiently thermostated at 25° C., and the color difference change (b * value) of each ophthalmic composition before and after UV irradiation was measured using a spectrophotometer (CM3500d: manufactured by Konica Minolta). Then, the change in appearance of the ophthalmic composition before and after UV irradiation (degree of change in color difference; ⁇ b * value) was calculated according to Formula 1 below, and the rate of decrease in change in color difference was calculated according to Formula 2 below. The results are shown in Table 24. Note that the smaller the ⁇ b * value, the more suppressed the change (coloring) in the appearance (color) of the ophthalmic composition.
  • Example 1 containing sodium chondroitin sulfate and tetrahydrozoline hydrochloride having a weight-average molecular weight of about 28,000 is affected by ultraviolet irradiation. It was confirmed that the degree of change in color difference ( ⁇ b * ) was small, and the coloring of the preparation due to ultraviolet irradiation was suppressed.
  • Each ophthalmic composition was prepared according to a conventional method with the composition shown in Table 25 and used as a test solution.
  • the unit of each component in Table 25 is w/v%.
  • 500 ⁇ L of human corneal epithelial cell line HCE-T cells were seeded in each well at a concentration of 1 ⁇ 10 5 cells/mL in a 24-well plate (Corning), and the concentration was set at 37° C. and 5% CO 2 . Cultured in a CO2 incubator.
  • DMEM/F12 ThermoFisher
  • FCS DS Pharma
  • DMSO Wired Chemical Industries
  • recombinant human EGF R & D
  • insulin solution The one to which human (SIGMA) was added so as to be 5 ⁇ g/mL was used.
  • SIGMA human EGF
  • Example 4 containing sodium chondroitin sulfate with a weight-average molecular weight of about 56,000 and hydroxyethyl cellulose was confirmed to have a remarkably high cell viability. . Therefore, when an ophthalmic composition containing sodium chondroitin sulfate having a weight-average molecular weight of about 56,000 and hydroxyethyl cellulose is instilled into the eye, external irritation is applied to the eye (for example, rubbing the eye with a hand, blinking, contact lenses, etc.).
  • Eye drops are prepared by a conventional method with the formulations shown in Tables 26 to 29 below.
  • the unit of each component amount in Tables 26 to 29 below is w/v % except for those specified in the table.
  • the third invention relates to an ophthalmic composition.
  • Chondroitin sulfate or its salt is a type of acidic mucopolysaccharide, and is used in ophthalmic preparations for the purpose of promoting energy metabolism, promoting metabolism and cell respiration to relieve eye fatigue, and replenishing tear components. (eg, Patent Document 3-1).
  • Patent Literature [Patent Document 3-1] JP 2011-148791 A
  • a third object of the present invention is to provide a novel ophthalmic composition containing chondroitin sulfate or a salt thereof.
  • ophthalmic compositions containing menthol in sodium chondroitin sulfate which has a weight average molecular weight of about 56,000, may cause unpleasant irritation and a burning sensation in the eyes. It was unexpectedly found that these were significantly suppressed in the composition.
  • the third invention provides, for example, the following inventions.
  • An ophthalmic composition comprising at least one selected from the group consisting of chondroitin sulfate having a weight-average molecular weight of 40,000 to 70,000 and salts thereof, and menthol.
  • the ophthalmic composition according to [1] further containing at least one selected from the group consisting of boric acid and salts thereof.
  • the content unit “%” means “w/v%” and is synonymous with “g/100 mL”.
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment includes at least one selected from the group consisting of chondroitin sulfate having a weight average molecular weight of 40,000 to 70,000 and salts thereof (also simply referred to as “component (A)”). , and menthol (also simply referred to as “(B) component”).
  • Chondroitin sulfate and salts thereof are not particularly limited as long as they are pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable.
  • chondroitin sulfate salts include alkali metal salts and alkaline earth metal salts.
  • alkali metal salts include sodium salts and potassium salts.
  • alkaline earth metal salts include magnesium salts and calcium salts.
  • Chondroitin sulfate and its salts are preferably chondroitin sulfate and alkali metal salts of chondroitin sulfate, more preferably chondroitin sulfate and sodium chondroitin sulfate, and still more preferably sodium chondroitin sulfate.
  • Chondroitin sulfate and its salts may be natural products or synthetic products, but are generally natural products of animals (preferably mammals, fish, mollusks, etc.; more preferably bovine, shark, squid, A chondroitin sulfate derived from a ray, etc.) and a salt thereof are preferably used, a chondroitin sulfate derived from a shark and/or a ray and a salt thereof are more preferably used, and a chondroitin sulfate and a salt thereof derived from a shark are more preferably used. .
  • chondroitin sulfate and its salts can also be used. Chondroitin sulfate and its salt may be used alone or in combination of two or more.
  • chondroitin sulfate and its salts include chondroitin sulfate and its salts having a weight-average molecular weight of 40,000 to 70,000 defined herein and chondroitin sulfate and its salts having a weight-average molecular weight outside the range defined herein. can be used in combination with For example, sodium chondroitin sulfate with a weight average molecular weight of 56,000 and sodium chondroitin sulfate with a weight average molecular weight of 25,000 can be used in combination.
  • chondroitin sulfate having a weight average molecular weight of 40,000 to 70,000 and a salt thereof defined herein and chondroitin sulfate having a weight average molecular weight outside the range defined herein and a salt thereof may be contained as raw materials.
  • the "weight average molecular weight” can be determined by using gel permeation chromatography in which a multi-angle light scattering detector (MALS detector) and a differential refractive index detector (RI detector) are connected online. . Specifically, the following conditions are presented. ⁇ Standard sample preparation> 10 mL of 0.1 M sodium nitrate aqueous solution was added to 5 mg of chondroitin sulfate or its salt, and the mixture was gently stirred at room temperature to dissolve completely.
  • MALS detector multi-angle light scattering detector
  • RI detector differential refractive index detector
  • Apparatus Gel permeation chromatograph - multi-angle light scatterometer Detector: Differential refractive index detector (Optilab rEX manufactured by Wyatt Technology) Multi-angle light scattering detector (DAWN HELEOS manufactured by Wyatt Technology) Column: 2 Shodex OHpak SB-806M HQ ( ⁇ 7.8 mm ⁇ 30 cm, manufactured by Showa Denko) Solvent: 0.1 M sodium nitrate aqueous solution Flow rate: 0.7 mL/min Column temperature: 23°C Detector temperature: 23°C Injection volume: 0.2 mL Data processing: Wyatt Technology data processing system (ASTRA)
  • the weight average molecular weight of chondroitin sulfate and its salt calculated by the above method is not particularly limited as long as it is in the range of 40,000 to 70,000.
  • Examples of the lower limit of the weight average molecular weight include 41000 or more, 42000 or more, 43000 or more, 44000 or more, 45000 or more, 46000 or more, 47000 or more, 48000 or more, 49000 or more, and 50000 or more.
  • Examples of the upper limit of the weight average molecular weight include 69000 or less, 68000 or less, 67000 or less, 66000 or less, 65000 or less, 64000 or less, 63000 or less, 62000 or less, 61000 or less, and 60000 or less.
  • the weight average molecular weight ranges are 41,000 to 69,000, 42,000 to 68,000, 43,000 to 67,000, 44,000 to 66,000, 45,000 to 65,000, 46,000 to 64,000, 47,000 to 63,000, 48,000 to 62,000, 49,000 to 61,000, and 500.
  • 00 to 60000 are examples be done.
  • Menthol is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable.
  • Menthol may be d-, l-, or dl-menthol, and examples include l-menthol, d-menthol, and dl-menthol.
  • essential oils include mint oil, cool mint oil, spearmint oil, peppermint oil and the like.
  • the content of component (B) in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited, and is appropriately set according to the type and content of other compounding components, the application and formulation form of the ophthalmic composition, and the like.
  • the content of menthol is 0.00001 to 0.5 w/v%, 0.0001 to 0.1 w/v, based on the total amount of the ophthalmic composition, from the viewpoint of exhibiting the effect of the third aspect of the present invention more remarkably. %, or 0.001 to 0.05 w/v %.
  • the blending ratio of the essential oil is set so that the content of menthol in the essential oil to be blended satisfies the above blending ratio.
  • the content ratio of component (B) to component (A) is not particularly limited. And it is appropriately set according to the dosage form and the like.
  • the content ratio of component (B) to component (A) is, from the viewpoint of further enhancing the effect of the third aspect of the present invention, for example, the total content of component (A) contained in the ophthalmic composition according to the present embodiment is 1
  • the total content of component (B) may be 0.00001 to 10 parts by mass, 0.0001 to 1 part by mass, or 0.001 to 0.1 parts by mass.
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment contains, in addition to components (A) and (B), at least one selected from the group consisting of boric acid and salts thereof (also simply referred to as "component (C)". ) may be further contained.
  • component (C) the effect of the third aspect of the present invention is exhibited more remarkably.
  • Component (C) is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable.
  • boric acid and salts thereof include boric acid, sodium borate, potassium tetraborate, potassium metaborate, ammonium borate, and borax.
  • boric acid and its salt a combination of boric acid and borax is preferred.
  • the content of component (C) in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited, and is appropriately set according to the type and content of other compounding components, the application and formulation form of the ophthalmic composition, and the like.
  • the content of component (C) is 0.01 to 5 w/v%, 0.05 to 3 w/v%, based on the total amount of the ophthalmic composition, from the viewpoint of exhibiting the effect of the third aspect of the present invention more remarkably. , or 0.1 to 2 w/v %.
  • the content ratio of component (C) to component (A) is not particularly limited. And it is appropriately set according to the dosage form and the like.
  • the content ratio of component (C) to component (A) is, from the viewpoint of further enhancing the effect of the third aspect of the present invention, for example, the total content of component (A) contained in the ophthalmic composition according to the present embodiment is 1
  • the total content of component (C) may be 0.001 to 50 parts by mass, 0.01 to 10 parts by mass, or 0.1 to 5 parts by mass.
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment further contains chlorobutanol (also simply referred to as “component (D)”) in addition to component (A), component (B) and, if necessary, component (C). You may By further containing the component (D) in the ophthalmic composition, the effects of the third aspect of the present invention are exhibited more remarkably.
  • Component (D) is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable.
  • the content of component (D) in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited, and is appropriately set according to the type and content of other compounding components, the application and formulation form of the ophthalmic composition, and the like.
  • the content of component (D) is 0.0005 to 1 w/v%, 0.001 to 0, based on the total amount of the ophthalmic composition, from the viewpoint of more significantly suppressing the unpleasant irritation and burning sensation caused by menthol. 0.5 w/v%, 0.005-0.3 w/v%, or 0.01-0.1 w/v%.
  • the content ratio of component (D) to component (A) is not particularly limited. And it is appropriately set according to the dosage form and the like.
  • the content ratio of component (D) to component (A) is, from the viewpoint of further enhancing the effect of the third aspect of the present invention, for example, the total content of component (A) contained in the ophthalmic composition according to the present embodiment is 1
  • the total content of component (D) may be 0.0001 to 5 parts by mass, 0.001 to 1 part by mass, or 0.01 to 0.5 parts by mass.
  • Another embodiment of the ophthalmic composition according to the third present invention comprises, in addition to components (A) and (B), It may further contain at least one selected from the group consisting of (also simply referred to as "(E) component").
  • the ophthalmic composition has the effect of reducing the liquid residue in the container after use, and the viscosity when the formulation is put into the eye, as confirmed in the test examples described later. (Even if it is a high-viscosity formulation), the effect of making it easier to blink, the effect of suppressing changes in viscosity due to ultraviolet rays, and/or the effect of suppressing discomfort during blinking.
  • Decongestants are compounds and salts thereof that act to decongest the eye.
  • the decongestant is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable.
  • decongestants include imidazoline compounds such as tetrahydrozoline, naphazoline, oxymetazoline and salts thereof (e.g., hydrochlorides, nitrates); epinephrine, ephedrine, methylephedrine, phenylephrine and salts thereof (e.g., hydrochlorides); ).
  • imidazoline compounds and salts thereof are preferred, tetrahydrozoline, naphazoline and salts thereof are more preferred, tetrahydrozoline and salts thereof are still more preferred, and tetrahydrozoline hydrochloride (tetrahydrozoline hydrochloride) is particularly preferred.
  • a commercially available decongestant can also be used.
  • the decongestants may be used singly or in combination of two or more.
  • the content of the decongestant in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited. It is appropriately set according to the use of the composition, the formulation form, and the like.
  • the content of the decongestant is 0.0001 to 0.5 w/v%, 0.0006 to 0.1 w/v%, based on the total amount of the ophthalmic composition, from the viewpoint of exhibiting the effect of the third aspect of the present invention more remarkably. /v%, or 0.0015 to 0.05w/v%.
  • component (E) When tetrahydrozoline and its salt are used as component (E), the content of component (E) is, for example, 0.01 to 0.05 w/v%, or 0.025 to 0.05%, based on the total amount of the ophthalmic composition. It may be 0.05 w/v%.
  • the content ratio of the decongestant to the component (A) in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited. It is appropriately set according to the type and content of other compounding ingredients, the application and formulation form of the ophthalmic composition, and the like.
  • the content ratio of the decongestant to the component (A) is, from the viewpoint of further enhancing the effect of the third aspect of the present invention, for example, the total content of the component (A) contained in the ophthalmic composition according to the present embodiment is 1 mass.
  • the total content of decongestants may be 0.0005 to 1 parts by weight, 0.0015 to 0.5 parts by weight, or 0.025 to 0.25 parts by weight.
  • the ocular muscle adjusting agent is a compound or a salt thereof that has an effect of tensing or relaxing the ocular muscle (ciliary muscle) to adjust focus.
  • the eye muscle modulating agent is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable.
  • ocular muscle modulating agents include cholinesterase inhibitors having an active center similar to that of acetylcholine, more specifically neostigmine, tropicamide, helenien, atropine and salts thereof (e.g., sulfate, methylsulfate, ).
  • neostigmine and its salts are preferable as the eye muscle modulating agent, and neostigmine methylsulfate is more preferable.
  • a commercially available eye muscle regulating agent can also be used.
  • the eye muscle regulating agent may be used singly or in combination of two or more.
  • the content of the ocular muscle modulating agent in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited. It is appropriately set according to the amount, the use of the ophthalmic composition, the formulation form, and the like.
  • the content of the ocular muscle modulating agent is 0.0001 to 0.05 w/v%, 0.0005 to 0.01 w/v%, or 0.001 to 0.005 w/v based on the total amount of the ophthalmic composition. %.
  • the content ratio of the ocular muscle modulating agent to the (A) component in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited. type, type and content of other compounding ingredients, application and formulation form of the ophthalmic composition, and the like.
  • the content ratio of the ocular muscle modulating agent to the component (A) is, from the viewpoint of further enhancing the effect of the third aspect of the present invention, for example, the total content of the component (A) contained in the ophthalmic composition according to the present embodiment is 1 Even if the total content of the ocular muscle modulating agent is 0.0001 to 0.5 parts by mass, 0.0005 to 0.1 parts by mass, or 0.001 to 0.05 parts by mass, good.
  • Anti-inflammatory agents are compounds and salts thereof that have anti-inflammatory or anti-inflammatory activity.
  • the anti-inflammatory agent is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable.
  • anti-inflammatory agents include epsilon-aminocaproic acid, allantoin, berberine, azulenes (azulene, azulene sulfonic acid, camaazulene, guaiazulene, etc.), glycyrrhizic acid, zinc salts, lysozyme, celecoxib, rofecoxib, indomethacin, diclofenac, bromfenac.
  • Preferred anti-inflammatory agents are allantoin, glycyrrhizic acid and its salts, and zinc salts.
  • alkali metal salts or ammonium salts of glycyrrhizic acid are preferred, dipotassium glycyrrhizinate and monoammonium glycyrrhizinate are more preferred, and dipotassium glycyrrhizinate is even more preferred.
  • the zinc salt is preferably zinc sulfate or zinc lactate, more preferably zinc sulfate. Also, the zinc salt may be a hydrate (for example, zinc sulfate heptahydrate).
  • Anti-inflammatory agents can also be used. Anti-inflammatory agents may be used singly or in combination of two or more.
  • the content of the anti-inflammatory agent in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited. It is appropriately set according to the use of the composition, the formulation form, and the like.
  • the content of the anti-inflammatory agent is 0.001 to 1 w/v%, 0.005 to 0.6 w/v, based on the total amount of the ophthalmic composition, from the viewpoint of exhibiting the effect of the third aspect of the present invention more remarkably. %, or 0.05-0.3 w/v %.
  • the content ratio of the anti-inflammatory agent to the component (A) in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited. It is appropriately set according to the type and content of other compounding ingredients, the application and formulation form of the ophthalmic composition, and the like.
  • the content ratio of the anti-inflammatory agent to the component (A) is, from the viewpoint of further enhancing the effect of the third aspect of the present invention, for example, the total content of the component (A) contained in the ophthalmic composition according to the present embodiment is 1 mass.
  • the total content of the anti-inflammatory agent may be 0.001 to 10 parts by weight, 0.005 to 6 parts by weight, or 0.05 to 3 parts by weight.
  • Antihistamines are compounds and salts thereof that have antihistamine action. Antihistamines are not particularly limited as long as they are pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable.
  • antihistamines include chlorpheniramine, iproheptine, diphenhydramine, ketotifen, olopatadine, levocabastine, and salts thereof.
  • chlorpheniramine and its salts are preferred, and chlorpheniramine maleate is more preferred.
  • a commercially available antihistamine can also be used.
  • One type of antihistamine may be used alone, or two or more types may be used in combination.
  • the content of the antihistamine in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited. It is appropriately set according to the form and the like.
  • the content of the antihistamine is 0.0001 to 0.05 w/v%, 0.0006 to 0.05 w/v%, based on the total amount of the ophthalmic composition, from the viewpoint of exhibiting the effect of the third aspect of the present invention more remarkably. %, 0.006-0.04 w/v %, or 0.015-0.03 w/v %.
  • the content ratio of the antihistamine to the component (A) in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited. and content, the application and formulation form of the ophthalmic composition, and the like. From the viewpoint of further enhancing the effect of the third aspect of the present invention, the content ratio of the antihistamine to the component (A) is, for example, 1 part by mass of the total content of the component (A) contained in the ophthalmic composition according to the present embodiment. On the other hand, the total content of antihistamines is 0.0001 to 0.5 parts by weight, 0.0006 to 0.5 parts by weight, 0.006 to 0.4 parts by weight, or 0.015 to 0.3 parts by weight may be
  • Vitamin A is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable. Specific examples of vitamin A include retinol, retinal, retinoic acid, derivatives thereof, and salts thereof.
  • vitamin A derivatives include esters with monovalent carboxylic acids such as retinol palmitate, retinol acetate, retinol butyrate, retinol propionate, retinol octylate, retinol laurate, retinol oleate and retinol linolenate. mentioned.
  • vitamin A salts include organic acid salts [e.g., monocarboxylates (acetate, trifluoroacetate, butyrate, palmitate, stearate, etc.), polyvalent carboxylates (fumaric acid salt, maleate, succinate, malonate, etc.), oxycarboxylate (lactate, tartrate, citrate, etc.), organic sulfonate (methanesulfonate, toluenesulfonate, tosylate salts, etc.)], inorganic acid salts (e.g., hydrochlorides, sulfates, nitrates, hydrobromides, phosphates, etc.), salts with organic bases (e.g., methylamine, triethylamine, triethanolamine, morpholine , piperazine, pyrrolidine, tripyridine, salts with organic amines such as picoline, etc.), salts with inorganic bases [e.g., ammonium salts
  • vitamin A derivatives of retinol are preferable, esters of retinol and monovalent carboxylic acid are more preferable, retinol palmitate and retinol acetate are more preferable, and retinol palmitate is even more preferable.
  • vitamin A synthetic products may be used, or extracts obtained from natural products (eg, vitamin A oil, etc.) may be used.
  • Vitamin A oil is a fatty oil obtained from animal tissue containing retinol, a concentrate thereof, or a mixture thereof with vegetable oil added as appropriate. Commercially available vitamin A can also be used. Vitamin A may be used individually by 1 type, or may be used in combination of 2 or more type.
  • the content of vitamin A in the ophthalmic composition according to the present embodiment is 0.1 to 100,000 IU/100 mL, based on the total amount of the ophthalmic composition. 50,000 to 75,000 IU/100 mL, or 10,000 to 50,000 IU/100 mL.
  • IU means the international unit determined by the method described in the Japanese Pharmacopoeia 17th Edition Vitamin A Determination Method. For example, in each article of the Japanese Pharmacopoeia 17th Edition, it is stated that retinol acetate contains 2.5 million units or more of vitamin A per 1g, and retinol palmitate contains 1.5 million units or more of vitamin A per 1g. ing.
  • the content ratio of the vitamin A to the component (A) in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited. It is appropriately set according to the type and content of the compounding ingredients, the application and formulation form of the ophthalmic composition, and the like. From the viewpoint of further enhancing the effect of the third aspect of the present invention, the content ratio of the vitamin A relative to the component (A) is, for example, 1 mass of the total content of the component (A) contained in the ophthalmic composition according to the present embodiment. part, the total content of vitamin A may be 0.1 to 1,000,000 IU/g, 0.05 to 750,000 IU/g, or 10,000 to 500,000 IU/g .
  • [Vitamin B] B vitamins are not particularly limited as long as they are pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable.
  • B vitamins include flavin adenine dinucleotide and salts thereof (flavin adenine dinucleotide sodium, etc.), cobalamins (cyanocobalamin, methylcobalamin, etc.), pantothenic acid and salts thereof (e.g., sodium pantothenate, potassium pantothenate) , calcium pantothenate, magnesium pantothenate, etc.), panthenol, pyridoxine or salts thereof (pyridoxine hydrochloride, etc.), pyridoxal and salts thereof (pyridoxal phosphate, etc.). Panthenol, pyridoxine or salts thereof are more preferred as the B vitamins.
  • B vitamins can also be used. B vitamins may be used singly or in combination of two or more.
  • the content of the B vitamins in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited. It is appropriately set according to the use of the composition, the formulation form, and the like.
  • the content of B vitamins is 0.0005 to 0.5 w/v%, 0.001 to 0.25 w/v%, based on the total amount of the ophthalmic composition, from the viewpoint of exhibiting the effect of the third aspect of the present invention more remarkably. /v%, or 0.01 to 0.1 w/v%.
  • the content ratio of the water-soluble vitamin to the component (A) in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited. It is appropriately set according to the type and content of the compounding ingredients, the application and formulation form of the ophthalmic composition, and the like. From the viewpoint of further enhancing the effect of the third aspect of the present invention, the content ratio of the B vitamins to the component (A) is, for example, 1 mass of the total content of the component (A) contained in the ophthalmic composition according to the present embodiment.
  • the total content of B vitamins may be 0.0005 to 5 parts by mass, 0.001 to 2.5 parts by mass, or 0.01 to 1 part by mass.
  • Vitamin E is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable. Specific examples of vitamin E include tocopherol, tocotrienol, derivatives thereof, and salts thereof. Tocopherols and tocotrienols may be ⁇ -, ⁇ -, ⁇ -, or ⁇ -, and may be d- or dl-forms.
  • vitamin E derivatives include esters with organic acids such as tocopherol acetate, tocopherol succinate, tocopherol nicotinate, and tocopherol linolenate.
  • vitamin E salts examples include organic acid salts (lactate, acetate, butyrate, trifluoroacetate, fumarate, maleate, tartrate, citrate, succinate, malonate, , methanesulfonate, toluenesulfonate, tosylate, palmitate, stearate, etc.), inorganic acid salts (e.g., hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrobromide, phosphate, etc.) , salts with organic bases (e.g., salts with organic amines such as methylamine, triethylamine, triethanolamine, morpholine, piperazine, pyrrolidine, amino acids, tripyridine, picoline, etc.), salts with inorganic bases (e.g., ammonium salts, alkali metals such as sodium and potassium; alkaline earth metals such as calcium and magnesium; salts with metals such as aluminum;
  • organic acid salts e.g
  • vitamin E examples include d- ⁇ -tocopherol, dl- ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol, vitamin E acetate (e.g. tocopherol acetate), vitamin E nicotinate, vitamin E succinate Acid esters and vitamin E linolenic acid esters are preferred, and tocopherol acetate (eg, d- ⁇ -tocopherol acetate, dl- ⁇ -tocopherol acetate, etc.) is more preferred.
  • Vitamin E may be either natural or synthetic. Commercially available vitamin E can also be used. Vitamin E may be used individually by 1 type, or may be used in combination of 2 or more type.
  • the content of vitamin E in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited. It is appropriately set according to the use of the composition, the formulation form, and the like.
  • the content of vitamin E is 0.0001 to 0.5 w/v%, 0.0005 to 0.1 w/v%, or 0.005 to 0.05 w/v% based on the total amount of the ophthalmic composition. may be
  • the content ratio of vitamin E to component (A) in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited. It is appropriately set according to the type and content of other compounding ingredients, the application and formulation form of the ophthalmic composition, and the like. From the viewpoint of further enhancing the effect of the third aspect of the present invention, the content ratio of the vitamin E relative to the component (A) is, for example, the total content of the component (A) contained in the ophthalmic composition according to the present embodiment, which is 1 mass.
  • the total content of vitamin E may be 0.0001 to 5 parts by mass, 0.0005 to 1 part by mass, or 0.005 to 0.5 parts by mass.
  • Amino acids and salts thereof are not particularly limited as long as they are pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable.
  • amino acids and salts thereof include L-aspartic acid or salts thereof (e.g., potassium L-aspartate, sodium L-aspartate, magnesium L-aspartate, calcium L-aspartate, magnesium/potassium L-aspartate, (equal mixture of magnesium L-aspartate and potassium L-aspartate)), aminoethylsulfonic acid or its salts, L-arginine, glutamic acid, glycine, alanine, lysine, ⁇ -aminobutyric acid, ⁇ -aminovaleric acid , trimethylglycine and salts thereof.
  • Commercially available amino acids and salts thereof can also be used.
  • amino acids and salts thereof may be L-, D-, or DL-forms, and examples thereof include potassium L-aspartate, magnesium L-aspartate, and a mixture of equal amounts of magnesium and potassium L-aspartate. .
  • amino acids and salts thereof aspartic acid, aminoethylsulfonic acid and salts thereof are preferred, and aminoethylsulfonic acid is particularly preferred, from the viewpoint of further enhancing the effects of the third aspect of the present invention.
  • the content of the amino acid and its salt in the ophthalmic composition according to the present embodiment is, for example, It may be 0.001 to 5 w/v%, 0.01 to 3 w/v%, or 0.1 to 2 w/v% based on the total amount of the product.
  • the content ratio of the amino acid and its salt to the component (A) in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited. It is appropriately set according to the type, the type and content of other compounding ingredients, the application and formulation form of the ophthalmic composition, and the like.
  • the content ratio of the amino acid and its salt to the component (A) is, from the viewpoint of further enhancing the effect of the third aspect of the present invention, for example, the total content of the component (A) contained in the ophthalmic composition according to the present embodiment is 1
  • the total content of amino acids and salts thereof may be 0.001 to 50 parts by mass, 0.01 to 30 parts by mass, or 0.1 to 20 parts by mass.
  • the cellulose-based polymer compound is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable.
  • Cellulose-based polymer compounds include, for example, methylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose (hypromellose), carboxymethylcellulose, carboxyethylcellulose, and salts thereof.
  • hydroxyethyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose and salts thereof are preferable, and hydroxypropylmethyl cellulose and salts thereof are more preferable.
  • Such salts include, for example, salts with organic bases (amine salts, basic ammonium salts such as arginine, etc.), salts with inorganic bases (alkali metal salts such as ammonium salts, sodium salts, potassium salts, calcium salts, alkaline earth metal salts such as magnesium salts, aluminum salts, etc.), among which sodium salts, potassium salts and calcium salts are more preferred, and sodium salts are particularly preferred.
  • a commercially available one can also be used as the cellulose-based polymer compound.
  • a cellulose polymer compound may be used individually by 1 type, or may be used in combination of 2 or more type.
  • the content of the cellulose-based polymer compound in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited. It is appropriately set according to the type and content, the application and formulation form of the ophthalmic composition, and the like.
  • the content of the cellulose-based polymer compound is 0.001 to 3 w/v%, 0.005 to 1 w/v, based on the total amount of the ophthalmic composition, from the viewpoint of exhibiting the effect of the third aspect of the present invention more remarkably. %, or 0.01-0.6 w/v %.
  • the content ratio of the cellulose-based polymer compound to the component (A) in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited. It is appropriately set according to the type of polymer compound, the type and content of other compounding ingredients, the application and formulation form of the ophthalmic composition, and the like.
  • the content ratio of the cellulose-based polymer compound to the component (A) is, for example, the total content of the component (A) contained in the ophthalmic composition according to the present embodiment, from the viewpoint of further enhancing the effect of the third aspect of the present invention.
  • the total content of the cellulose polymer compound may be 0.001 to 30 parts by weight, 0.005 to 10 parts by weight, or 0.01 to 6 parts by weight with respect to 1 part by weight.
  • Another embodiment of the ophthalmic composition according to the third present invention is selected from the group consisting of (A) component, (B) component, (E) component and (C) component (boric acid and salts thereof). at least one) may be further contained.
  • the ophthalmic composition has the effect of reducing the liquid residue in the container after use, the effect of suppressing the viscosity change due to ultraviolet rays, and the viscosity when the formulation is put into the eye ( The effect of facilitating blinking and/or the effect of suppressing discomfort during blinking is more remarkably exhibited, even with high-viscosity formulations.
  • the ophthalmic composition according to this embodiment may further contain a surfactant.
  • a surfactant When the ophthalmic composition further contains a surfactant, the effects of the third aspect of the present invention are exhibited more remarkably.
  • Surfactants are not particularly limited as long as they are pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable, nonionic surfactants, amphoteric surfactants, anionic surfactants , cationic surfactants.
  • nonionic surfactants include POE (20) sorbitan monolaurate (polysorbate 20), POE (20) sorbitan monopalmitate (polysorbate 40), POE (20) sorbitan monostearate (polysorbate 60), POE sorbitan fatty acid esters such as POE (20) sorbitan stearate (polysorbate 65), POE (20) sorbitan monooleate (polysorbate 80); POE (40) hydrogenated castor oil (polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40), POE ( 60) POE hydrogenated castor oil such as hydrogenated castor oil (polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60); POE (3) hydrogenated castor oil (polyoxyethylene castor oil 3), POE (10) castor oil (polyoxyethylene castor oil 10 POE (9) POE alkyl ethers such as lauryl ether; POE (20) POP (4) POE-POP alkyl ethers such as cetyl ether; POE (196)
  • amphoteric surfactants include alkyldiaminoethylglycine or salts thereof (eg, hydrochlorides, etc.).
  • anionic surfactants include alkylbenzenesulfonates, alkylsulfates, polyoxyethylene alkylsulfates, aliphatic ⁇ -sulfomethyl esters, ⁇ -olefinsulfonic acids, and the like.
  • cationic surfactants examples include cetylpyridinium chloride, benzalkonium chloride, and benzethonium chloride.
  • nonionic surfactants are preferred, POE sorbitan fatty acid esters, POE hydrogenated castor oil, POE castor oil, POE POP block copolymers, polyethylene glycol fatty acid esters are more preferred, POE sorbitan fatty acid esters, More preferred are POE (40) hydrogenated castor oil, POE (60) hydrogenated castor oil, POE (3) castor oil, POE (10) castor oil, POE/POP block copolymers, and polyethylene glycol fatty acid esters.
  • Commercially available surfactants can also be used. Surfactants may be used alone or in combination of two or more.
  • the content of the surfactant in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited, and is appropriately set according to the type of surfactant, the application of the ophthalmic composition, the formulation form, and the like.
  • the content of the surfactant is, for example, 0.001 to 3 w/v%, 0.005 to 1 w/v%, based on the total amount of the ophthalmic composition, from the viewpoint of exhibiting the effects of the third aspect of the present invention more remarkably.
  • the content ratio of the surfactant to the component (A) is not particularly limited. It is appropriately set according to the use of the product, the formulation form, and the like.
  • the content ratio of the surfactant to the component (A) from the viewpoint of further enhancing the effect of the third aspect of the present invention, for example, the total content of the component (A) contained in the ophthalmic composition according to the present embodiment is 1 Based on the parts by weight, the total content of the surfactant may be 0.001 to 30 parts by weight, 0.005 to 10 parts by weight, or 0.01 to 5 parts by weight.
  • the pH of the ophthalmic composition according to this embodiment is not particularly limited as long as it is within a pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable range.
  • the pH of the ophthalmic composition according to this embodiment may be, for example, 4.0 to 9.5, preferably 4.0 to 9.0, and more preferably 4.5 to 9.0. is more preferable, more preferably 4.5 to 8.5, even more preferably 5.0 to 8.5, particularly preferably 5.0 to 8.0, 5.3 ⁇ 7.5 is more particularly preferred, and 5.5 to 7.0 is most preferred.
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment can be adjusted to have an osmotic pressure ratio within a range acceptable to living organisms, if necessary.
  • An appropriate osmotic pressure ratio can be appropriately set according to the application, formulation form, method of use, etc. of the ophthalmic composition, and can be, for example, 0.4 to 5.0, and 0.6 to 3.0. , more preferably 0.8 to 2.2, even more preferably 0.8 to 2.0.
  • the osmotic pressure ratio is the ratio of the osmotic pressure of the sample to 286 mOsm (osmotic pressure of 0.9 w/v% sodium chloride aqueous solution) based on the 17th revision of the Japanese Pharmacopoeia, and the osmotic pressure is the osmotic pressure measurement method described in the Japanese Pharmacopoeia. (freezing point depression method).
  • the standard solution for osmotic pressure ratio measurement (0.9 w/v% sodium chloride aqueous solution) was obtained by drying sodium chloride (Japanese Pharmacopoeia standard reagent) at 500 to 650 ° C. for 40 to 50 minutes and then placing it in a desiccator (silica gel).
  • the viscosity of the ophthalmic composition according to this embodiment is not particularly limited as long as it is within a pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable range.
  • the viscosity of the ophthalmic composition according to the present embodiment for example, the viscosity at 20 ° C.
  • a rotational viscometer (TV-20 type viscometer, manufactured by Toki Sangyo Co., Ltd., rotor; 1 ° 34' ⁇ R24) is 1 It is preferably from 1 to 10,000 mPa s, more preferably from 1 to 8,000 mPa s, still more preferably from 1 to 1,000 mPa s, even more preferably from 1 to 100 mPa s, and from 1 to 20 mPa.
  • ⁇ s is particularly preferred, and 1.5 to 10 mPa ⁇ s is most preferred.
  • the ophthalmic composition according to this embodiment contains, in addition to the above components, an appropriate amount of a combination of components selected from various pharmacologically active components and physiologically active components within a range that does not impair the effects of the third aspect of the present invention.
  • You may have The ingredients are not particularly limited, and examples thereof include active ingredients in ophthalmic drugs described in the 2017 edition of the Standards for Manufacturing and Marketing Approval of Over-the-Counter Drugs (supervised by the Japanese Society of Regulatory Science). Specific examples of components used in ophthalmic drugs include the following components.
  • Antiallergic agents for example, cromoglycate sodium, tranilast, pemirolast potassium, acitazanolast, amlexanox, ibudilast and the like.
  • Steroid agents for example, fluticasone propionate, fluticasone furoate, mometasone furoate, beclomethasone propionate, flunisolide and the like.
  • Vitamins For example, ascorbic acid, sodium ascorbate and the like.
  • Astringent For example, zinc white and the like.
  • Others For example, sulfamethoxazole, sulfisoxazole, sulfisomidine and salts thereof and the like.
  • additives are appropriately selected in accordance with conventional methods according to the use and formulation form, as long as the effects of the third present invention are not impaired. Alternatively, more than that may be used in combination and contained in an appropriate amount. Examples of such additives include various additives described in Pharmaceutical Excipient Encyclopedia 2016 (edited by Japan Pharmaceutical Excipients Association). Typical ingredients include the following additives.
  • Carrier For example, an aqueous solvent such as water or hydrous ethanol.
  • Chelating agents for example, ethylenediaminediacetic acid (EDDA), ethylenediaminetriacetic acid, ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), N-(2-hydroxyethyl)ethylenediaminetriacetic acid (HEDTA), diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA) and the like.
  • Base For example, octyldodecanol, titanium oxide, potassium bromide, Plastibase and the like.
  • pH adjuster for example, hydrochloric acid, acetic acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, triethanolamine, monoethanolamine, diisopropanolamine and the like.
  • Thickeners other than cellulosic polymer compounds for example, guar gum; hydroxypropyl guar gum; gum arabic; karaya gum; xanthan gum; agar; Mucopolysaccharides (other than component (A)) of heparinoids, hyaluronic acid and salts thereof (sodium salts, etc.); starch; chitin and its derivatives; chitosan and its derivatives; carrageenan; Buffers other than component (C): For example, phosphate buffers, carbonate buffers, acetate buffers, lactate buffers, succinate buffers, citrate buffers, Tris buffers, AMPD buffers and the like.
  • Stabilizers for example, edetic acid, edetate salts (edetate disodium, edetate calcium disodium, edetate trisodium, edetate tetrasodium), sodium formaldehyde sulfoxylate (Rongalite), aluminum monostearate, monostearate glycerin stearate, cyclodextrin, monoethanolamine, dibutylhydroxytoluene, sodium bisulfite, sodium pyrosulfite and the like.
  • Preservatives e.g. quaternary ammonium salts of alkylpolyaminoethylglycines (e.g.
  • benzalkonium chloride, benzethonium chloride, etc. chlorhexidine gluconate, polydronium chloride, sodium benzoate, ethanol, chlorobutanol, sorbic acid, potassium sorbate , sodium dehydroacetate, methyl parahydroxybenzoate, ethyl parahydroxybenzoate, propyl parahydroxybenzoate, butyl parahydroxybenzoate, oxyquinoline sulfate, phenethyl alcohol, benzyl alcohol, biguanide compounds (specifically, polyhexanide hydrochloride (polyhexamethylene biguanide ), Alexidine, etc.), Glokill (trade name of Rhodia), etc.
  • Tonicity agents e.g.
  • potassium chloride calcium chloride, sodium chloride, magnesium chloride, potassium acetate, sodium acetate, sodium bicarbonate, sodium carbonate, sodium thiosulfate, magnesium sulfate, glycerin, propylene glycol, sodium bisulfite, sodium sulfite etc.
  • Sugar alcohols For example, xylitol, sorbitol, mannitol, glycerin and the like. These may be d-, l- or dl-isomers.
  • Oils For example, vegetable oils such as sesame oil, castor oil, soybean oil and olive oil; animal oils such as squalane; mineral oils such as liquid paraffin and petrolatum.
  • the content of water is, for example, based on the total amount of the ophthalmic composition, from the viewpoint of exhibiting the effect of the third aspect of the present invention more remarkably.
  • the content is preferably 80 w/v% or more and less than 100 w/v%, more preferably 85 w/v% or more and 99.5 w/v% or less, and 90 w/v% or more and 99.2 w/v% More preferably:
  • the water used in the ophthalmic composition according to this embodiment may be pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable.
  • examples of such water include distilled water, ordinary water, purified water, sterile purified water, water for injection, and distilled water for injection. Their definitions are based on the 17th revision of the Japanese Pharmacopoeia.
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment can be prepared by adding and mixing desired amounts of component (A), component (B), and, if necessary, other components to a desired concentration.
  • component (A), component (B), and, if necessary, other components can be prepared by dissolving or dispersing these components in purified water, adjusting to a predetermined pH and osmotic pressure, and sterilizing by filtration sterilization or the like.
  • the ophthalmic composition according to this embodiment can take various formulation forms depending on the purpose.
  • Formulations include, for example, liquid formulations, gel formulations, semi-solid formulations (ointments, etc.), etc. Liquid formulations are preferred from the viewpoint of exhibiting the effects of the third aspect of the present invention more remarkably.
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment includes, for example, eye drops (also referred to as eye drops or eye drops. Eye drops include eye drops that can be dropped while wearing contact lenses), artificial tears, and eye washes. (Also referred to as eye wash or eye wash. Eye wash includes eye wash that can be washed while wearing contact lenses.), contact lens composition [contact lens wetting solution, contact lens care composition (contact lens disinfectant, contact lens preservative, contact lens cleaning agent, contact lens cleaning and preserving agent), contact lens packaging solution, etc.].
  • contact lens includes hard contact lenses and soft contact lenses (both ionic and non-ionic, including both silicone hydrogel contact lenses and non-silicone hydrogel contact lenses).
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment is preferably an eye drop (including an eye drop that can be instilled while wearing contact lenses), since the effect of the third aspect of the present invention can be exhibited more remarkably.
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment is an eye drop
  • the usage and dosage are not particularly limited as long as they are effective and have few side effects.
  • a method of using 1 to 3 drops, 1 to 2 drops, or 2 to 3 drops at a time, 2 to 4 times, or 5 to 6 times a day can be exemplified.
  • the ophthalmic composition according to this embodiment is provided in an arbitrary container.
  • the container for containing the ophthalmic composition according to this embodiment is not particularly limited, and may be made of glass or plastic, for example. It is preferably made of plastic. Examples of plastics include polyethylene terephthalate (PET), polyarylate, polyethylene naphthalate, polycarbonate, polyethylene, polypropylene, polyimide, copolymers of these monomers, and mixtures of two or more thereof. Preferred is polyethylene terephthalate.
  • PET polyethylene terephthalate
  • the container containing the ophthalmic composition according to the present embodiment may be a transparent container in which the inside of the container is visible, or an opaque container in which the inside of the container is difficult to be seen. A transparent container is preferred.
  • the "transparent container” includes both a colorless transparent container and a colored transparent container.
  • a nozzle may be attached to the container containing the ophthalmic composition according to the present embodiment.
  • the material of the nozzle is not particularly limited, and may be, for example, glass or plastic. It is preferably made of plastic. Examples of plastics include polybutylene terephthalate, polyethylene, polypropylene, polyethylene terephthalate, polyethylene naphthalate, copolymers of monomers constituting these, and mixtures of two or more of these.
  • the material of the nozzle is preferably polypropylene, polyethylene, polyethylene terephthalate, polybutylene terephthalate, or polyethylene naphthalate, more preferably polyethylene, from the viewpoint of further enhancing the effects of the third aspect of the present invention.
  • the container containing the ophthalmic composition according to the present embodiment may be of a multi-dose type that contains multiple doses, or may be of a unit dose type that contains a single dose.
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment is preferably filled in a container having an internal volume of 4 to 30 mL, more preferably filled in a container having an internal volume of 5 to 20 mL. More preferably, it is packed in a container of 6 to 16 mL, and even more preferably packed in a container with an internal volume of 10 to 15 mL. Also, it may be filled in a container with an internal volume of 0.1 to 3 mL, or may be filled in a container with an internal volume of 0.2 to 1 mL.
  • the third invention will be specifically described below based on test examples, but the third invention is not limited to these.
  • the sodium chondroitin sulfate used in the test examples below is as follows, and the sodium chondroitin sulfate having a weight-average molecular weight of about 56,000 is derived from sharks. Chondroitin sulfate sodium weight average molecular weight about 56000: Seikagaku Corporation; grade NK Weight average molecular weight about 28000: Seikagaku Corporation; grade ND-K Weight average molecular weight about 25000: Maruha Nichiro Co., Ltd.;
  • one drop of the above eye drop was applied to each of the left and right eyes of 6 subjects with naked eyes, and a 10 cm line was drawn for each of the "uncomfortable irritation” and "burning sensation” felt at the time of eye drop.
  • the subjective symptom survey sheet the "unpleasant stimulus” and “burning sensation” felt by the subject were set to 0 cm when they were not felt at all, and 10 cm when they were felt very strongly.
  • the degree of "burning sensation” was checked, and the length (mm) was measured as the degree of intensity of subjective symptoms, and this was used as the score for each item.
  • Each item was evaluated by calculating the average score of 6 subjects. Based on the obtained values, the improvement rate of the VAS value was calculated using the following formula (I).
  • the comparative example corresponding to Example 1-1 is Comparative Example 1-1
  • the comparative example corresponding to Example 1-2 is Comparative Example 1-2.
  • Formula (I): VAS improvement rate (%) ⁇ (VAS value of corresponding comparative example - VAS value of example) / VAS value of corresponding comparative example ⁇ x 100 The results are also shown in Table 30.
  • Test Example 2 Measurement test of the amount of residual liquid in the eyedropper bottle
  • Each ophthalmic composition was prepared according to a conventional method with the composition shown in Tables 31 and 32, and used as a test solution.
  • the unit of each component in Tables 31 and 32 is w/v% unless otherwise specified in the table.
  • a 10 mL PET eye drop bottle was tared and filled with 5 mL of each test solution.
  • the weight of each eyedropper bottle after each filled test solution is drained is measured, and the remaining liquid amount (g) is calculated according to the following formula (II). ) was used to calculate the rate of improvement of the residual liquid amount relative to the residual liquid amount of the test solution 2-1.
  • test solution 2-2 When sodium chondroitin sulfate having a weight-average molecular weight of about 56,000 coexists with test solution 2-1 containing menthol, the amount of residual liquid decreases, and the ophthalmic composition in the eyedropper bottle can be used up. (test solution 2-2).
  • test solution 2-2 containing menthol and sodium chondroitin sulfate having a weight average molecular weight of about 56,000 was further added with neostigmine methyl sulfate, allantoin, dipotassium glycyrrhizinate, tocopherol acetate, retinol palmitate, aminoethylsulfonic acid or hydroxy It was confirmed that when ethyl cellulose coexisted, the amount of residual liquid was further reduced and the ophthalmic composition in the eye drop bottle could be used up more easily (test solutions 2-3 to 2-9).
  • Each ophthalmic composition was prepared according to a conventional method with the composition shown in Tables 33 and 34, and used as a test solution.
  • the unit of each component in Tables 33 and 34 is w/v % except as specified in the table.
  • 10 mL of each test solution was filled in a glass bottle (10 mL) and irradiated at 35° C. for 96 hours at an ultraviolet light intensity of 765 (W/m 2 ) using SUNTESTER XLS+ (manufactured by Toyo Seiki Co., Ltd., 1700 W xenon air-cooled lamp light source).
  • Viscosity reduction rate (%) ⁇ (Viscosity of each test solution before light irradiation (mPa s) - Viscosity after light irradiation of each test solution (mPa s)) / Before light irradiation of each test solution Viscosity (mPa s) ⁇ ⁇ 100
  • Viscosity reduction improvement rate (%) ⁇ (viscosity reduction rate of test solution 3-2 - viscosity reduction rate of each formulation example) / viscosity reduction rate of test solution 3-2 ⁇ x 100
  • Tables 33 and 34 the results are also shown in Tables 33 and 34. Incidentally, the smaller the value of the viscosity reduction rate, the smaller the change in viscosity caused by light, indicating that the ophthalmic composition maintains
  • test solution 3-2 When sodium chondroitin sulfate having a weight-average molecular weight of about 56,000 was added to the test solution 3-1 containing menthol, the viscosity tended to decrease significantly (test solution 3-2). .
  • test solution 3-2 in which sodium chondroitin sulfate having a weight average molecular weight of about 56,000 and menthol coexist, neostigmine methyl sulfate, allantoin, zinc sulfate, panthenol, potassium aspartate, or aminoethylsulfonic acid coexisted, respectively.
  • test solutions 3-3 to 3-8 it was confirmed that the decrease in viscosity was remarkably improved, and the stability of the ophthalmic composition against ultraviolet irradiation was improved.
  • Each ophthalmic composition was prepared according to a conventional method with the composition shown in Tables 35 and 36, and used as a test solution.
  • the unit of each component in Tables 35 and 36 is w/v % unless otherwise specified in the table.
  • the viscosity of each test solution (600 ⁇ L) after preparation was measured at 34° C. using a cone-plate measuring jig (CP50-1, d: 0.102 mm) in a rheometer (MCR302 (manufactured by AntonPaar)). Viscosity versus shear rate was measured.
  • the viscosity ratio of the test solution 4-2 was calculated based on the viscosity of the test solution 4-1 being 1.
  • the viscosity reduction rate (%) relative to test solution 4-2 was calculated using the following formula (VI). Note that the shear rate of 10000 (1/s) is assumed to be the blink rate.
  • the viscosity at a shear rate of 10,000 (1/s) indicates the viscosity at the time of blinking, and a decrease in this value indicates that a feeling of discomfort is less likely to be felt at the time of blinking and that blinking is easier.
  • Viscosity reduction rate (%) (1-viscosity of each test solution (mPa s)/viscosity of test solution 4-2 (mPa s)) x 100 The results are also shown in Tables 35 and 36.
  • test solution 4-2 in which sodium chondroitin sulfate having a weight average molecular weight of about 56,000 and menthol coexist, was further added with tetrahydrozoline hydrochloride, neostigmine methyl sulfate, allantoin, dipotassium glycyrrhizinate, zinc sulfate, chlorpheniramine maleate, and bread. It was confirmed that the viscosity at a shear rate of 10,000 (1/s) significantly decreased when tenol, potassium aspartate, or aminoethylsulfonic acid coexisted.
  • Eye drops and artificial tears are prepared by conventional methods according to the formulations shown in Tables 38 to 41 below.
  • Tables 38 to 41 below the unit of the amount of each component is w/v%, except for those specified in the tables. ⁇ 16,28 are artificial tears.
  • Formulation Examples 1 to 32 were filled in a polyethylene terephthalate container (capacity 15 mL), and Formulation Examples 1' to 32' were equipped with a nozzle made of polyethylene, and the innermost layer was equipped with a nozzle made of polybutylene terephthalate.
  • Formulation Examples 1'' to 32'' were obtained by forming the innermost layer, and Formulation Examples 1'' to 32'' were obtained by attaching a nozzle made of polyethylene naphthalate to the innermost layer.

Abstract

第１の本発明は、重量平均分子量が４万～７万であるコンドロイチン硫酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有する、目の乾燥抑制用眼科組成物に関する。　第２の本発明は、重量平均分子量が４万～７万であるコンドロイチン硫酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、抗ヒスタミン剤、亜鉛塩、テトラヒドロゾリン及びその塩、ヒドロキシエチルセルロース及びその塩、並びにポリビニル系高分子化合物からなる群より選択される少なくとも１種とを含有する、眼科組成物に関する。　第３の本発明は、重量平均分子量が４万～７万であるコンドロイチン硫酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、メントールと、を含有する、眼科組成物に関する。

Description

眼科組成物
　以下、第１の本発明、第２の本発明及び第３の本発明について順に説明する。
　第１の本発明は、眼科組成物に関する。
　目の乾燥（ドライアイ）は、エアコンの使用による空気の乾燥、長時間のパソコン作業による瞬きの回数の減少、コンタクトレンズの装用等の原因により発生し、目の痛みを感じるなどの様々な不快な症状を伴う。目の乾燥に対しては、例えば人工涙液をこまめに点眼することで症状が緩和されるが、目の乾燥を未然に防ぐための眼科製剤についてはほとんど知られていない。
　コンドロイチン硫酸又はその塩は酸性ムコ多糖の一種で、エネルギー代謝を促進させること、新陳代謝や細胞呼吸を促進して目の疲れを解消させること、涙液成分を補給すること等を目的として眼科製剤に配合されている（例えば、特許文献１）。
特開２０１１－１４８７９１号公報
　第１の本発明は、目の乾燥を抑制することのできる眼科組成物を提供することを目的とする。
　本発明者らは、意外にも特定の重量平均分子量を有するコンドロイチン硫酸ナトリウムが、目の乾燥による角膜障害を顕著に抑制するとともに、コンタクトレンズへの親和性が高く、コンタクトレンズの乾燥をも抑制することを見出した。
　第１の本発明は、例えば、以下の各発明を提供する。
［１］
　重量平均分子量が４万～７万であるコンドロイチン硫酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有する、目の乾燥抑制用眼科組成物。
［２］
　重量平均分子量が４万～７万であるコンドロイチン硫酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有する、コンタクトレンズの乾燥抑制用眼科組成物。
［３］
　抗炎症剤、ビタミンＡ類、ビタミンＢ類、ビタミンＥ類、アミノエチルスルホン酸及びその塩、アスパラギン酸及びその塩、ネオスチグミン及びその塩、並びにセルロース系高分子化合物からなる群より選択される少なくとも１種を更に含有する、［１］又は［２］に記載の眼科組成物。
　第１の本発明はまた、例えば、以下の各発明を提供する。
［２－１］
　重量平均分子量が４万～７万であるコンドロイチン硫酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、ビタミンＡ類並びにアミノエチルスルホン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種とを含有する、眼科組成物。
［２－２］
　重量平均分子量が４万～７万であるコンドロイチン硫酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、抗炎症剤、ビタミンＡ類、ビタミンＢ類、ビタミンＥ類、アミノエチルスルホン酸及びその塩、アスパラギン酸及びその塩、ネオスチグミン及びその塩、並びにセルロース系高分子化合物からなる群より選択される少なくとも１種とを含有する、眼科組成物。
　第１の本発明によれば、目の乾燥を抑制することのできる眼科組成物を提供することができる。また、第１の本発明によれば、コンタクトレンズの乾燥を抑制することのできる眼科組成物を提供することができる。
試験例１の結果を示すグラフである。
　以下、第１の本発明を実施するための形態について詳細に説明する。ただし、第１の本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。
　本明細書において、特に記載のない限り、含有量の単位「％」は「ｗ／ｖ％」を意味し、「ｇ／１００ｍＬ」と同義である。
　本実施形態に係る眼科組成物は、重量平均分子量が４万～７万であるコンドロイチン硫酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種（単に「（Ａ）成分」とも表記する。）を含有する。
　コンドロイチン硫酸及びその塩は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。
　コンドロイチン硫酸の塩としては、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩が挙げられる。アルカリ金属塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩が挙げられる。アルカリ土類金属塩としては、例えば、マグネシウム塩、カルシウム塩が挙げられる。
　コンドロイチン硫酸及びその塩としては、コンドロイチン硫酸及びコンドロイチン硫酸のアルカリ金属塩が好ましく、コンドロイチン硫酸及びコンドロイチン硫酸ナトリウムがより好ましく、コンドロイチン硫酸ナトリウムが更に好ましい。
　コンドロイチン硫酸及びその塩は、天然物であっても合成物であってもよいが、一般的に天然物である動物（好ましくは哺乳類、魚類、軟体動物等；より好ましくはウシ、サメ、イカ、エイ等）に由来するコンドロイチン硫酸及びその塩が好適に用いられ、サメ及び／又はエイ由来のコンドロイチン硫酸及びその塩がより好適に用いられ、サメ由来のコンドロイチン硫酸及びその塩が更に好適に用いられる。
　コンドロイチン硫酸及びその塩は、市販のものを用いることもできる。コンドロイチン硫酸及びその塩は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、コンドロイチン硫酸及びその塩は、本明細書で規定する重量平均分子量が４万～７万のコンドロイチン硫酸及びその塩と本明細書で規定する範囲外の重量平均分子量を有するコンドロイチン硫酸及びその塩とを組み合わせて使用することができる。例えば、重量平均分子量５６０００のコンドロイチン硫酸ナトリウムと重量平均分子量２５０００のコンドロイチン硫酸ナトリウムとを組み合わせて使用することができる。本明細書で規定する重量平均分子量が４万～７万のコンドロイチン硫酸及びその塩と本明細書で規定する範囲外の重量平均分子量を有するコンドロイチン硫酸及びその塩とを組み合わせて使用する場合には、重量平均分子量が４万～７万のコンドロイチン硫酸及びその塩を原料として含有していればよい。
　本明細書において「重量平均分子量」は、多角度光散乱検出器（ＭＡＬＳ検出器）と示差屈折率検出器（ＲＩ検出器）をオンライン接続したゲル浸透クロマトグラフィーを使用することによって求めることができる。具体的には、下記の条件が提示される。
＜標準試料調製＞
コンドロイチン硫酸又はその塩５ｍｇに、０．１Ｍ硝酸ナトリウム水溶液１０ｍＬを加え、室温で緩やかに攪拌し、完全に溶解させたもの。
＜重量平均分子量の測定条件＞
装置　：ゲル浸透クロマトグラフ－多角度光散乱計
検出器　：示差屈折率検出器（Ｗｙａｔｔ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製　Ｏｐｔｉｌａｂ　ｒＥＸ）
　　　　　多角度光散乱検出器（Ｗｙａｔｔ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製　ＤＡＷＮ　ＨＥＬＥＯＳ）
カラム　：Ｓｈｏｄｅｘ　ＯＨｐａｋ　ＳＢ－８０６Ｍ　ＨＱ　２本（φ７．８ｍｍ×３０ｃｍ、昭和電工製）
溶媒　：０．１Ｍ硝酸ナトリウム水溶液
流速　：０．７ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度　：２３℃
検出器温度　：２３℃
注入量　：０．２ｍＬ
データ処理　：Ｗｙａｔｔ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製データ処理システム（ＡＳＴＲＡ）
　上記の方法で算出されたコンドロイチン硫酸及びその塩の重量平均分子量は、４万～７万の範囲であれば特に制限されない。重量平均分子量の下限値としては、４１０００以上、４２０００以上、４３０００以上、４４０００以上、４５０００以上、４６０００以上、４７０００以上、４８０００以上、４９０００以上、及び５００００以上が例示される。重量平均分子量の上限値としては、６９０００以下、６８０００以下、６７０００以下、６６０００以下、６５０００以下、６４０００以下、６３０００以下、６２０００以下、６１０００以下、及び６００００以下が例示される。重量平均分子量の範囲としては、４１０００～６９０００、４２０００～６８０００、４３０００～６７０００、４４０００～６６０００、４５０００～６５０００、４６０００～６４０００、４７０００～６３０００、４８０００～６２０００、４９０００～６１０００、及び５００００～６００００が例示される。
　本実施形態に係る眼科組成物における（Ａ）成分の含有量は特に限定されず、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分の含有量は、第１の本発明による効果をより顕著に奏する観点から、眼科組成物の総量を基準として、例えば、通常０．００１～５ｗ／ｖ％であり、０．００５～５ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．００８～４ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．０１～３ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．０５～２ｗ／ｖ％であることが更により好ましく、０．１～１ｗ／ｖ％であることが特に好ましく、０．３～１ｗ／ｖ％であることが最も好ましい。
　本実施形態に係る眼科組成物は、更に抗炎症剤、ビタミンＡ類、ビタミンＢ類、ビタミンＥ類、アミノエチルスルホン酸及びその塩、アスパラギン酸及びその塩、ネオスチグミン及びその塩、並びにセルロース系高分子化合物からなる群より選択される少なくとも１種（単に「（Ｂ）成分」とも表記する。）を更に含有してもよい。眼科組成物が（Ｂ）成分を含有することで、第１の本発明による効果がより顕著に奏される。
　また、本実施形態に係る（Ａ）成分と（Ｂ）成分とを含有する眼科組成物は、後述の試験例において確認されているとおり、容器への充填時又は送液時における配管での液残りを抑制する効果、保存効力を高める効果、目に製剤を入れた時の粘度によらず（高粘度製剤であっても）瞬きをしやすくする効果、目に製剤を入れた時の粘度によらず（高粘度製剤であっても）瞬き時の違和感を抑制する効果、昼光による粘度変化を抑制する効果、含有成分の析出（白残り）を抑制する効果、昼光による製剤の着色を抑制する効果、紫外線による製剤の着色を抑制する効果、熱による外観（透明度）の変化を抑制する効果、細胞生存率を高める効果、外的刺激（瞬き、コンタクトレンズ由来（つけ外し時、装用中）による刺激、目を擦る、異物混入（花粉、大気汚染物質、まつ毛、アイメイク関連異物、その他の異物等）による目の細胞損傷を抑制する効果、及び使用後の容器への液残りを低減させる効果も奏する。
〔抗炎症剤〕
　抗炎症剤は、抗炎症作用又は消炎作用を有する化合物、及びその塩である。抗炎症剤は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。
　抗炎症剤の具体例としては、イプシロン－アミノカプロン酸、アラントイン、ベルベリン、アズレン類（アズレン、アズレンスルホン酸、カマアズレン、グアイアズレン等）、グリチルリチン酸、亜鉛塩、リゾチーム、塩化リゾチーム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、インドメタシン、ジクロフェナク、ブロムフェナク、ピロキシカム、メロキシカム、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、トラネキサム酸、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ブフェキサマク、フルフェナム酸ブチル、ベンダザック、ケトプロフェン、フェルビナク、プラノプロフェン、及びそれらの塩が挙げられる。抗炎症剤としては、アラントイン、グリチルリチン酸及びその塩、亜鉛塩が好ましく、アラントイン、グリチルリチン酸及びその塩がより好ましい。グリチルリチン酸及びその塩としては、グリチルリチン酸のアルカリ金属塩又はアンモニウム塩が好ましく、グリチルリチン酸二カリウム及びグリチルリチン酸一アンモニウムがより好ましく、グリチルリチン酸二カリウムが更に好ましい。亜鉛塩としては、硫酸亜鉛又は乳酸亜鉛が好ましく、硫酸亜鉛がより好ましい。また、亜鉛塩は、水和物（例えば、硫酸亜鉛７水和物）であってもよい。
　抗炎症剤は、市販されているものを使用することもできる。抗炎症剤は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　（Ｂ）成分として抗炎症剤を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物における抗炎症剤の含有量は特に限定されず、抗炎症剤の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。抗炎症剤の含有量は、第１の本発明による効果をより顕著に奏する観点から、眼科組成物の総量を基準として、抗炎症剤の総含有量が、０．０００１～１０ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．００１～５ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．００５～３ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．０１～１ｗ／ｖ％であることが更により好ましく、０．０３～０．５ｗ／ｖ％であることが特に好ましい。また、抗炎症剤の総含有量は０．２５ｗ／ｖ％であってもよい。
　（Ｂ）成分として抗炎症剤を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対する抗炎症剤の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及び抗炎症剤の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対する抗炎症剤の含有比率は、第１の本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、抗炎症剤の総含有量が、０．０００２～１０００質量部であることが好ましく、０．００１～５００質量部であることがより好ましく、０．０１～１００質量部であることが更に好ましく、０．０５～５０質量部であることが更により好ましく、０．０５～３０質量部であることが更により好ましく、０．１～１０質量部であることが特に好ましい。また、（Ａ）成分の総含有量１質量部に対する抗炎症剤の総含有量は０．５質量部であってもよい。
〔ビタミンＡ類〕
　ビタミンＡ類は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。ビタミンＡ類として具体的には、レチノール、レチナール、レチノイン酸及びこれらの誘導体、並びにこれらの塩が挙げられる。
　ビタミンＡ類の誘導体としては、例えば、パルミチン酸レチノール、酢酸レチノール、酪酸レチノール、プロピオン酸レチノール、オクチル酸レチノール、ラウリル酸レチノール、オレイン酸レチノール及びリノレン酸レチノール等の１価のカルボン酸とのエステルが挙げられる。
　ビタミンＡ類の塩としては、例えば、有機酸塩［例えば、モノカルボン酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酪酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩等）、多価カルボン酸塩（フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩等）、オキシカルボン酸塩（乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等）、有機スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩等）等］、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等）、有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリン等の有機アミンとの塩等）、無機塩基との塩［例えば、アンモニウム塩；アルカリ金属（ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）、アルミニウム等の金属との塩等］が挙げられる。
　ビタミンＡ類としては、レチノールの誘導体が好ましく、レチノールと１価のカルボン酸とのエステルがより好ましく、パルミチン酸レチノール及び酢酸レチノールが更に好ましく、パルミチン酸レチノールが更により好ましい。
　ビタミンＡ類としては、合成物を使用してもよいし、又は天然物から得られる抽出物（例えば、ビタミンＡ油など）を使用してもよい。ビタミンＡ油とは、レチノールを含有する動物の組織等から得られる脂肪油、若しくはその濃縮物、又はそれらに植物油を適宜添加したものである。ビタミンＡ類は、市販されているものを使用することもできる。ビタミンＡ類は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　本実施形態に係る眼科組成物におけるビタミンＡ類の含有量は、眼科組成物の総量を基準として、ビタミンＡ類の総含有量が、０．１万～３０万ＩＵ／１００ｍＬであることが好ましく、０．５万～３０万ＩＵ／１００ｍＬであることがより好ましく、１万～１０万ＩＵ／１００ｍＬであることが更に好ましく、３万～５．５万ＩＵ／１００ｍＬであることが更により好ましく、３．５万～５．５万ＩＵ／１００ｍＬであることがより更に好ましく、４．５万～５．５万ＩＵ／１００ｍＬであることが特に好ましい。
　「ＩＵ」とは、第十七改正日本薬局方ビタミンＡ定量法等に記載の手法により求められる国際単位を意味する。例えば、第十七改正日本薬局方の医薬品各条において、酢酸レチノールの場合、１ｇにつきビタミンＡ２５０万単位以上を含むこと、パルミチン酸レチノールの場合、１ｇにつきビタミンＡ１５０万単位以上を含むことが記載されている。
　（Ｂ）成分としてビタミンＡ類を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対するビタミンＡ類の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及びビタミンＡ類の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対するビタミンＡ類の含有比率は、第１の本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、ビタミンＡ類の総含有量が、０．１万～３００万ＩＵ／ｇであることが好ましく、１万～１００万ＩＵ／ｇであることがより好ましく、３．５万～５５万ＩＵ／ｇであることが更に好ましく、４．５～５５万ＩＵ／ｇであることが更により好ましい。
〔ビタミンＢ類〕
　ビタミンＢ類は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。
　ビタミンＢ類の具体例としては、フラビンアデニンジヌクレオチド及びその塩（フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム等）、コバラミン類（シアノコバラミン、メチルコバラミン等）、パントテン酸及びその塩（例えば、パントテン酸ナトリウム、パントテン酸カリウム、パントテン酸カルシウム、パントテン酸マグネシウム等）、パンテノール、ピリドキシン又はその塩（ピリドキシン塩酸塩等）、ピリドキサール及びその塩（リン酸ピリドキサール等）が挙げられる。ビタミンＢ類としては、パンテノール、ピリドキシン又はその塩が好ましい。
　ビタミンＢ類として、市販されているものを使用することもできる。ビタミンＢ類は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　（Ｂ）成分としてビタミンＢ類を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物におけるビタミンＢ類の含有量は特に限定されず、ビタミンＢ類の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。ビタミンＢ類の含有量は、第１の本発明による効果をより顕著に奏する観点から、眼科組成物の総量を基準として、ビタミンＢ類の総含有量が、０．０００１～５ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０００５～１ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．００１～１ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．００５～０．５ｗ／ｖ％であることが更により好ましく、０．０１～０．１ｗ／ｖ％であることが特に好ましい。
　（Ｂ）成分としてビタミンＢ類を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対するビタミンＢ類の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及びビタミンＢ類の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対するビタミンＢ類の含有比率は、第１の本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、ビタミンＢ類の総含有量が、０．００００２～１０００質量部であることが好ましく、０．０００１～５００質量部であることがより好ましく、０．００１～１００質量部であることがより好ましく、０．００５～５０質量部であることが更に好ましく、０．０１～３０質量部であることが更により好ましいく、０．０５～１質量部であることが特に好ましい。
〔ビタミンＥ類〕
　ビタミンＥ類は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。ビタミンＥ類の具体例としては、例えば、トコフェロール、トコトリエノール及びこれらの誘導体、並びにこれらの塩が挙げられる。トコフェロール及びトコトリエノールは、α－、β－、γ－、及びδ－のいずれであってもよく、またｄ体及びｄｌ体のいずれであってもよい。
　ビタミンＥ類の誘導体としては、例えば、酢酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、リノレン酸トコフェロール等の有機酸とのエステルが挙げられる。
　ビタミンＥ類の塩としては、例えば、有機酸塩（乳酸塩、酢酸塩、酪酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩等）、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等）、有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、アミノ酸、トリピリジン、ピコリンなどの有機アミンとの塩等）、無機塩基との塩（例えば、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属、アルミニウムなどの金属との塩等）が挙げられる。
　ビタミンＥ類としては、ｄ－α－トコフェロール、ｄｌ－α－トコフェロール、β－トコフェロール、γ－トコフェロール、δ－トコフェロール、ビタミンＥ酢酸エステル（例えば、酢酸トコフェロール）、ビタミンＥニコチン酸エステル、ビタミンＥコハク酸エステル、ビタミンＥリノレン酸エステルが好ましく、酢酸トコフェロール（例えば、酢酸ｄ－α－トコフェロール、酢酸ｄｌ－α－トコフェロール等）がより好ましい。
　ビタミンＥ類は、天然品、合成品のいずれであってもよい。ビタミンＥ類は、市販されているものを使用することもできる。ビタミンＥ類は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　本実施形態に係る眼科組成物におけるビタミンＥ類の含有量は、眼科組成物の総量を基準として、ビタミンＥ類の総含有量が、０．０００１～０．５ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．００１～０．１ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．００５～０．０５ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．０１～０．０５ｗ／ｖ％であることが更により好ましい。
　（Ｂ）成分としてビタミンＥ類を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対するビタミンＥ類の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及びビタミンＥ類の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対するビタミンＥ類の含有比率は、第１の本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、ビタミンＥ類の総含有量が、０．０００１～５０質量部であることが好ましく、０．００１～２０質量部であることがより好ましく、０．００５～１０質量部であることが更に好ましく、０．０１～５質量部であることが更により好ましく、０．０１～０．５質量部であることが特に好ましい。
〔アミノエチルスルホン酸及びその塩〕
　アミノエチルスルホン酸（タウリン）及びその塩は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。
　アミノエチルスルホン酸の塩としては、例えば、有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリン等の有機アミンとの塩）、無機塩基との塩［例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属（ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）、アルミニウム等の金属との塩］が挙げられる。
　アミノエチルスルホン酸及びその塩としては、アミノエチルスルホン酸が好ましい。
　アミノエチルスルホン酸及びその塩は、市販されているものを使用することもできる。アミノエチルスルホン酸及びその塩は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　本実施形態に係る眼科組成物におけるアミノエチルスルホン酸及びその塩の含有量は、眼科組成物の総量を基準として、アミノエチルスルホン酸及びその塩の総含有量が、０．００１～１０ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０１～５ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．０５～３ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．１～２ｗ／ｖ％であることが更により好ましい。
　（Ｂ）成分としてアミノエチルスルホン酸及びその塩を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対するアミノエチルスルホン酸及びその塩の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及びアミノエチルスルホン酸及びその塩の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対するアミノエチルスルホン酸及びその塩の含有比率は、第１の本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、アミノエチルスルホン酸及びその塩の総含有量が、０．００１～１０００質量部であることが好ましく、０．０１～２００質量部であることがより好ましく、０．０５～１００質量部であることが更に好ましく、０．１～２０質量部であることが更により好ましく、０．１～１０質量部であることが特に好ましい。
〔アスパラギン酸及びその塩〕
　アスパラギン酸は、２－アミノブタン二酸とも称される酸性アミノ酸として公知の化合物である。アスパラギン酸及びその塩としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。アスパラギン酸は、Ｌ体、Ｄ体、ＤＬ体のいずれであってもよいが、好ましくはＬ体である。
　アスパラギン酸の塩としては、例えば、無機塩基との塩（例えば、アンモニウム塩；アルカリ金属（ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）、アルミニウム等の金属との塩等）、有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリン等の有機アミンとの塩等）等が挙げられる。アスパラギン酸及びその塩としては、アスパラギン酸の無機塩基との塩が好ましく、アスパラギン酸のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩がより好ましく、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム及びアスパラギン酸マグネシウム・カリウムが更に好ましい。
　アスパラギン酸及びその塩は、市販されているものを使用することもできる。アスパラギン酸及びその塩は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　本実施形態に係る眼科組成物におけるアスパラギン酸及びその塩の含有量は特に限定されず、他の配合成分の種類及び含有量、製剤形態等に応じて適宜設定される。アスパラギン酸又はそれらの塩の含有量としては、例えば、眼科組成物の総量を基準として、アスパラギン酸又はその塩の総含有量が、０．００１～１０ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０１～５ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．０５～３ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．１～２ｗ／ｖ％が更により好ましい。
　（Ｂ）成分としてアスパラギン酸及びその塩を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対するアスパラギン酸及びその塩の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及びアスパラギン酸及びその塩の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対するアスパラギン酸及びその塩の含有比率は、第１の本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、アスパラギン酸及びその塩の総含有量が、０．００１～１０００質量部であることが好ましく、０．０１～３００質量部であることがより好ましく、０．０５～２００質量部であることが更に好ましく、０．１～５０質量部であることが更により好ましく、０．１～２０質量部であることが特に好ましい。
〔ネオスチグミン及びその塩〕
　ネオスチグミン及びその塩は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。ネオスチグミンの塩としては、例えば、メチル硫酸ネオスチグミンが挙げられる。ネオスチグミン及びその塩としては、メチル硫酸ネオスチグミンが好ましい。
　ネオスチグミン及びその塩は、市販されているものを使用することもできる。ネオスチグミン及びその塩は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　本実施形態に係る眼科組成物におけるネオスチグミン及びその塩の含有量は、眼科組成物の総量を基準として、ネオスチグミン及びその塩の総含有量が、０．０００１～０．０５ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０００５～０．０１ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．０００８～０．００８ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．００１～０．００５ｗ／ｖ％であることが更に好ましい。
　（Ｂ）成分としてネオスチグミン及びその塩を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対するネオスチグミン及びその塩の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及びネオスチグミン及びその塩の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対するネオスチグミン及びその塩の含有比率は、第１の本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、ネオスチグミン及びその塩の総含有量が、０．０００１～５質量部であることが好ましく、０．０００１～１質量部であることがより好ましく、０．０００５～０．８質量部であることが更に好ましく、０．００１～０．５質量部であることが更により好ましく、０．００１～０．０５質量部であることが特に好ましい。
〔セルロース系高分子化合物〕
　セルロース系高分子化合物は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。
　セルロース系高分子化合物としては、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、及びそれらの塩が挙げられる。セルロース系高分子化合物としては、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びそれらの塩が好ましく、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びその塩がより好ましい。このような塩としては、例えば有機塩基との塩（アミン塩、アルギニン等の塩基性アンモニウム塩等）、無機塩基との塩（アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩等）等が挙げられ、中でもナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩がより好ましく、ナトリウム塩が特に好ましい。
　セルロース系高分子化合物として、市販されているものを使用することもできる。セルロース系高分子化合物は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　（Ｂ）成分としてセルロース系高分子化合物を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物におけるセルロース系高分子化合物の含有量は特に限定されず、セルロース系高分子化合物の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。セルロース系高分子化合物の含有量は、第１の本発明による効果をより顕著に奏する観点から、眼科組成物の総量を基準として、セルロース系高分子化合物の総含有量が、０．０００１～１０ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．００１～５ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．００５～３ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．０１～２ｗ／ｖ％であることが更により好ましい。
　（Ｂ）成分としてセルロース系高分子化合物を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対するセルロース系高分子化合物の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及びセルロース系高分子化合物の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対するセルロース系高分子化合物の含有比率は、第１の本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、セルロース系高分子化合物の総含有量が、０．０００１～５００質量部であることが好ましく、０．００１～１００質量部であることがより好ましく、０．００５～５０質量部であることが更に好ましく、０．０１～３０質量部であることが更により好ましい。
　本実施形態に係る眼科組成物は、（Ｃ）界面活性剤（「（Ｃ）成分」ともいう。）を更に含有してもよい。眼科組成物が（Ｃ）成分を更に含有することで、第１の本発明による効果がより顕著に奏される。界面活性剤は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば特に制限されず、非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤のいずれであってもよい。
　非イオン性界面活性剤としては、例えば、モノラウリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノパルミチン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート４０）、モノステアリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート６０）、トリステアリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート６５）、モノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）等のＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル；ＰＯＥ（４０）硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０）、ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０）等のＰＯＥ硬化ヒマシ油；ＰＯＥ（３）硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレンヒマシ油３）、ＰＯＥ（１０）ヒマシ油（ポリオキシエチレンヒマシ油１０）、ＰＯＥ（３５）ヒマシ油（ポリオキシエチレンヒマシ油３５）等のＰＯＥヒマシ油；ＰＯＥ（９）ラウリルエーテル等のＰＯＥアルキルエーテル；ＰＯＥ（２０）ＰＯＰ（４）セチルエーテル等のＰＯＥ－ＰＯＰアルキルエーテル；ＰＯＥ（１９６）ＰＯＰ（６７）グリコール（ポロクサマー４０７、プルロニックＦ１２７）、ＰＯＥ（２００）ＰＯＰ（７０）グリコール等のポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ステアリン酸ポリオキシル４０等のモノステアリン酸ポリエチレングリコール等が挙げられる。なお、上記で例示する化合物において、ＰＯＥはポリオキシエチレン、ＰＯＰはポリオキシプロピレン、及び括弧内の数字は付加モル数をそれぞれ示す。
　両性界面活性剤としては、例えば、アルキルジアミノエチルグリシン又はその塩（例えば、塩酸塩等）等が挙げられる。
　陰イオン性界面活性剤としては、例えば、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンアルキル硫酸塩、脂肪族α－スルホメチルエステル、α－オレフィンスルホン酸等が挙げられる。
　陽イオン性界面活性剤としては、例えば、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等が挙げられる。
　これらの界面活性剤の中でも、非イオン性界面活性剤が好ましく、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル、ＰＯＥ硬化ヒマシ油、ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ・ＰＯＰブロックコポリマーがより好ましい。界面活性剤は、市販のものを用いることもできる。界面活性剤は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　本実施形態に係る眼科組成物における（Ｃ）成分の含有量は特に限定されず、（Ｃ）成分の種類、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ｃ）成分の含有量としては、第１の本発明による効果をより顕著に奏する観点から、例えば、眼科組成物の総量を基準として、（Ｃ）成分の総含有量が、０．００１～３ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．００５～２ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．０１～１ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．０５～１ｗ／ｖ％であることが特に好ましい。
　本実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対する（Ｃ）成分の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及び（Ｃ）成分の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対する（Ｃ）成分の含有比率としては、第１の本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、（Ｃ）成分の総含有量が、０．００１質量部～３０質量部であることがより好ましく、０．００５～２０質量部であることがより好ましく、０．０１～１０質量部であることが更に好ましく、０．０１～２質量部であることが特に好ましい。
　本実施形態に係る眼科組成物は、更に（Ｄ）緩衝剤（「（Ｄ）成分」ともいう。）を含有することが好ましい。眼科組成物が（Ｄ）成分を更に含有することで、第１の本発明による効果がより顕著に奏される。緩衝剤は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。緩衝剤としては、例えば、無機酸由来の緩衝剤である無機緩衝剤、及び有機酸又は有機塩基由来の緩衝剤である有機緩衝剤が挙げられる。
　無機緩衝剤としては、例えば、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤等が挙げられる。ホウ酸緩衝剤としては、ホウ酸又はその塩（ホウ酸アルカリ金属塩、ホウ酸アルカリ土類金属塩等）が挙げられる。リン酸緩衝剤としては、リン酸又はその塩（リン酸アルカリ金属塩、リン酸アルカリ土類金属塩等）が挙げられる。炭酸緩衝剤としては、炭酸又はその塩（炭酸アルカリ金属塩、炭酸アルカリ土類金属塩等）が挙げられる。また、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤又は炭酸緩衝剤として、ホウ酸塩、リン酸塩又は炭酸塩の水和物を用いてもよい。より具体的な例として、ホウ酸緩衝剤として、ホウ酸又はその塩（ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウム、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂等）；リン酸緩衝剤として、リン酸又はその塩（リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム等）；炭酸緩衝剤として、炭酸又はその塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム等）などが例示できる。
　有機緩衝剤としては、例えば、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、乳酸緩衝剤、コハク酸緩衝剤、トリス緩衝剤、ＡＭＰＤ緩衝剤等が挙げられる。クエン酸緩衝剤としては、クエン酸又はその塩（クエン酸アルカリ金属塩、クエン酸アルカリ土類金属塩等）が挙げられる。酢酸緩衝剤としては、酢酸又はその塩（酢酸アルカリ金属塩、酢酸アルカリ土類金属塩等）が挙げられる。乳酸緩衝剤としては、乳酸又はその塩（乳酸アルカリ金属塩、乳酸アルカリ土類金属塩等）が挙げられる。コハク酸緩衝剤としては、コハク酸又はその塩（コハク酸アルカリ金属塩等）が挙げられる。また、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、乳酸緩衝剤又はコハク酸緩衝剤として、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩又はコハク酸塩の水和物を用いてもよい。より具体的な例として、クエン酸緩衝剤として、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等）；酢酸緩衝剤として、酢酸又はその塩（酢酸アンモニウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム等）；乳酸緩衝剤として、乳酸又はその塩（乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、乳酸カルシウム等）；コハク酸緩衝剤としてコハク酸又はその塩（コハク酸一ナトリウム、コハク酸二ナトリウム等）などが例示できる。トリス緩衝剤としては、例えば、トロメタモール又はその塩（トロメタモール塩酸塩等）が挙げられる。ＡＭＰＤ緩衝剤としては、例えば、２－アミノ－２－メチル－１，３－プロパンジオール又はその塩が挙げられる。
　緩衝剤としては、ホウ酸緩衝剤（例えば、ホウ酸とホウ砂の組み合わせ等）、リン酸緩衝剤（例えば、リン酸水素二ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムの組み合わせ等）、トリス緩衝剤（例えば、トロメタモール）が好ましく、ホウ酸緩衝剤がより好ましく、ホウ酸及びその塩が更に好ましく、ホウ酸とホウ砂の組み合わせが更により好ましい。
　緩衝剤は、市販されているものを使用してもよい。緩衝剤は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　本実施形態に係る眼科組成物における（Ｄ）成分の含有量は特に限定されず、（Ｄ）成分の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ｄ）成分の含有量としては、第１の本発明による効果をより顕著に奏する観点から、例えば、眼科組成物の総量を基準として、（Ｄ）成分の総含有量が、０．０１～１０ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０５～５ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．１～３ｗ／ｖ％であることが更に好ましい。
　本実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対する（Ｄ）成分の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及び（Ｄ）成分の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対する（Ｄ）成分の含有比率としては、第１の本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、（Ｄ）成分の総含有量が、０．０１～１００質量部であることが好ましく、０．０５～５０質量部であることがより好ましく、０．１～３０質量部であることが更に好ましい。
　本実施形態に係る眼科組成物のｐＨは、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される範囲内であれば特に限定されるものではない。本実施形態に係る眼科組成物のｐＨとしては、例えば、４．０～９．５であってよく、４．０～９．０であることが好ましく、４．５～９．０であることがより好ましく、４．５～８．５であることが更に好ましく、５．０～８．５であることが更により好ましく、５．０～８．０であることが特に好ましく、５．３～７．５であることがさらに特に好ましく、５．３～７．０であることが最も好ましい。
　本実施形態に係る眼科組成物は、必要に応じて、生体に許容される範囲内の浸透圧比に調節することができる。適切な浸透圧比は、眼科組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定され得るが、例えば、０．４～５．０とすることができ、０．６～３．０とすることが好ましく、０．８～２．２とすることがより好ましく、０．８～２．０とすることが更に好ましい。浸透圧比は、第十七改正日本薬局方に基づき、２８６ｍＯｓｍ（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液の浸透圧）に対する試料の浸透圧の比とし、浸透圧は日本薬局方記載の浸透圧測定法（凝固点降下法）を参考にして測定する。なお、浸透圧比測定用標準液（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液）は、塩化ナトリウム（日本薬局方標準試薬）を５００～６５０℃で４０～５０分間乾燥した後、デシケーター（シリカゲル）中で放冷し、その０．９００ｇを正確に量り、精製水に溶かし正確に１００ｍＬとして調製するか、市販の浸透圧比測定用標準液（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液）を用いることができる。
　本実施形態に係る眼科組成物の粘度は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される範囲内であれば、特に限定されるものではない。本実施形態に係る眼科組成物の粘度としては、例えば、回転粘度計（ＴＶ－２０型粘度計、東機産業社製、ローター；１°３４’×Ｒ２４）で測定した２０℃における粘度が１～１００００ｍＰａ・ｓであることが好ましく、１～８０００ｍＰａ・ｓであることがより好ましく、１～１０００ｍＰａ・ｓであることが更に好ましく、１～１００ｍＰａ・ｓであることが更により好ましく、１～２０ｍＰａ・ｓであることが特に好ましく、１．５～１０ｍＰａ・ｓであることが最も好ましい。
　本実施形態に係る眼科組成物は、第１の本発明の効果を損なわない範囲であれば、上記成分の他に種々の薬理活性成分及び生理活性成分から選択される成分を組み合わせて適当量含有していてもよい。当該成分は特に制限されず、例えば、要指導・一般用医薬品製造販売承認基準２０１７年版（一般社団法人　レギュラトリーサイエンス学会　監修）に記載された眼科用薬における有効成分が例示できる。眼科用薬において用いられる成分として、具体的には、例えば、次のような成分が挙げられる。
　抗アレルギー剤：例えば、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、ペミロラストカリウム、アシタザノラスト、アンレキサノクス、イブジラスト等。
　抗ヒスタミン剤：例えば、ジフェンヒドラミン又はその塩（例えば、塩酸ジフェンヒドラミン）、イプロヘプチン又はその塩（例えば、塩酸イプロヘプチン）、クロルフェニラミン又はその塩（例えば、マレイン酸クロルフェニラミン）、レボカバスチン又はその塩（例えば、塩酸レボカバスチン）、ケトチフェン又はその塩（例えば、フマル酸ケトチフェン）、ペミロラストカリウム、オロパタジン又はその塩（例えば、塩酸オロパタジン）等。
　ステロイド剤：例えば、プロピオン酸フルチカゾン、フランカルボン酸フルチカゾン、フランカルボン酸モメタゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、フルニソリド等。
　充血除去剤：例えば、塩酸テトラヒドロゾリン、硝酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、硝酸ナファゾリン、エピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸フェニレフリン、ｄｌ－塩酸メチルエフェドリン等。
　眼筋調節薬剤：例えば、アセチルコリンと類似した活性中心を有するコリンエステラーゼ阻害剤、具体的にはトロピカミド、ヘレニエン、硫酸アトロピン、塩酸ピロカルピン等。
　ビタミン類：例えば、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム等。
　アミノ酸類：例えば、Ｌ－アルギニン、グルタミン酸、グリシン、アラニン、リジン、γ－アミノ酪酸、γ－アミノ吉草酸、トリメチルグリシン及びそれらの塩等。
　収斂剤：例えば、亜鉛華等。
　その他：例えば、スルファメトキサゾール、スルフイソキサゾール、スルフイソミジン及びそれらの塩等。
　本実施形態に係る眼科組成物には、第１の本発明の効果を損なわない範囲であれば、その用途及び製剤形態に応じて、常法に従い、様々な添加物を適宜選択し、１種又はそれ以上を併用して適当量含有させてもよい。このような添加物として、例えば、医薬品添加物事典２０１６（日本医薬品添加剤協会編集）に記載された各種添加物が例示できる。代表的な成分として次の添加物が挙げられる。
　担体：例えば、水、含水エタノール等の水性溶媒。
　キレート剤：例えば、エチレンジアミン二酢酸（ＥＤＤＡ）、エチレンジアミン三酢酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）エチレンジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）等。
　基剤：例えば、オクチルドデカノール、酸化チタン、臭化カリウム、プラスチベース等。
　ｐＨ調節剤：例えば、塩酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、トリエタノールアミン、モノエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等。
　香料又は清涼化剤：例えば、メントール、メントン、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、シトロネロール、カルボン、アネトール、オイゲノール、リモネン、リナロール、酢酸リナリル、チモール、シメン、テルピネオール、ピネン、カンフェン、イソボルネオール、フェンチェン、ネロール、ミルセン、ミルセノール、酢酸リナロール、ラバンジュロール、ユーカリ油、ベルガモット油、ペパーミント油、クールミント油、スペアミント油、ハッカ油、ウイキョウ油、ケイヒ油、ローズ油、樟脳油等。これらは、ｄ体、l体又はｄｌ体のいずれでもよい。
　増粘剤：例えば、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等のポリビニル系高分子化合物；カルボキシビニルポリマー；グアーガム；ヒドロキシプロピルグアーガム；アラビアゴム；カラヤガム；キサンタンガム；寒天；アルギン酸及びその塩（ナトリウム塩等）；ヘパリン類似物質、ヘパリン、ヘパリン硫酸、ヘパラン硫酸、ヘパリノイド、ヒアルロン酸及びその塩（ナトリウム塩等）のムコ多糖類；デンプン；キチン及びその誘導体；キトサン及びその誘導体；カラギーナン；ブドウ糖等の単糖類等。
　安定化剤：例えば、エデト酸、エデト酸塩類（エデト酸二ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸四ナトリウム）、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート（ロンガリット）、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン、シクロデキストリン、モノエタノールアミン、ジブチルヒドロキシトルエン、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム等。
　防腐剤：例えば、アルキルポリアミノエチルグリシン類第四級アンモニウム塩（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等）、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ポリドロニウム、塩化亜鉛、安息香酸ナトリウム、エタノール、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ビグアニド化合物（具体的には、塩酸ポリヘキサニド（ポリヘキサメチレンビグアニド）、アレキシジン等）、グローキル（ローディア社製　商品名）等。
　等張化剤：例えば、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、グリセリン、プロピレングリコール、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等。
　糖アルコール類：例えば、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、グリセリン等。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
　油類：例えば、ゴマ油、ヒマシ油、ダイズ油、オリーブ油等の植物油；スクワラン等の動物油；流動パラフィン、ワセリン等の鉱物油等。
　本実施形態に係る眼科組成物は、第１の本発明の効果を顕著に奏することができる観点から、ゲラニオール、酢酸リナリル、リモネン、シトラール及びリナロールからなる群より選択される少なくとも１種を０．０１％以上含有しないことが好ましく、含有しないことがより好ましい。
　本実施形態に係る眼科組成物が水を含有する場合、水の含有量としては、第１の本発明による効果をより顕著に奏する観点から、例えば、眼科組成物の総量を基準として、水の含有量が、８０ｗ／ｖ％以上１００ｗ／ｖ％未満であることが好ましく、８５ｗ／ｖ％以上９９．５ｗ／ｖ％以下であることがより好ましく、９０ｗ／ｖ％以上９９．２ｗ／ｖ％以下であることが更に好ましい。
　本実施形態に係る眼科組成物に使用される水は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであればよい。このような水として、例えば、蒸留水、常水、精製水、滅菌精製水、注射用水及び注射用蒸留水等を挙げることができる。それらの定義は第十七改正日本薬局方に基づく。
　本実施形態に係る眼科組成物は、所望量の（Ａ）成分、及び必要に応じて（Ｂ）成分等の他の成分を所望の濃度となるように添加及び混和することにより調製することができる。例えば、精製水でそれらの成分を溶解又は分散させ、所定のｐＨ及び浸透圧に調整し、濾過滅菌等により滅菌処理することで調製できる。
　本実施形態に係る眼科組成物は、目的に応じて種々の製剤形態をとることができる。製剤形態として、例えば、液剤、ゲル剤、半固形剤（軟膏等）等が挙げられる。
　本実施形態に係る眼科組成物は、例えば、点眼剤（点眼液又は点眼薬ともいう。また、点眼剤にはコンタクトレンズ装用中に点眼可能な点眼剤を含む。）、人工涙液、洗眼剤（洗眼液又は洗眼薬ともいう。また、洗眼剤にはコンタクトレンズ装用中に洗眼可能な洗眼剤を含む。）、コンタクトレンズ用組成物［コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズケア用組成物（コンタクトレンズ消毒剤、コンタクトレンズ用保存剤、コンタクトレンズ用洗浄剤、コンタクトレンズ用洗浄保存剤）、コンタクトレンズパッケージ液等］として用いることができる。なお、「コンタクトレンズ」は、ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズ（イオン性及び非イオン性の双方を包含し、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ及び非シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの双方を包含する）を含む。
　本実施形態に係る眼科組成物は、目の乾燥を抑制する効果を奏することから、目の乾燥抑制用の眼科組成物として好適に使用することができる。したがって、第１の本発明の一実施形態として、重量平均分子量が４万～７万であるコンドロイチン硫酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有する、目の乾燥抑制用眼科組成物が提供される。なお、本明細書における「目の乾燥を抑制する効果」は、涙液分泌促進作用によるものではなく、乾燥による目の細胞損傷の軽減作用、コンタクトレンズへの親和性向上作用等によるものであると考えられる。
　また、第１の本発明の一実施形態として、重量平均分子量が４万～７万であるコンドロイチン硫酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を用いる、目の乾燥を抑制する方法が提供される。さらに、第１の本発明の一実施形態として、目の乾燥抑制用眼科組成物の製造のための、重量平均分子量が４万～７万であるコンドロイチン硫酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種の使用が提供される。
　本実施形態に係る眼科組成物は、目及びコンタクトレンズの乾燥を抑制することができる。そのため、これらの症状に起因する様々な症状を改善することができる。すなわち、本実施形態に係る眼科組成物は、目及びコンタクトレンズの乾燥を抑制することで、目及びコンタクトレンズの乾燥に伴う瞬目時の摩擦、涙目、目の疲れ、充血、目のかすみ、視機能低下、炎症、かゆみ、目のゴロゴロ感、異物感、痛み、羞明、目の不快感（例えば、ハードコンタクトレンズ又はソフトコンタクトレンズを装着しているときの不快感）、乾燥ストレスによる目表面の損傷、光やその他の光線による目表面の損傷、瞼の鈍重感（瞼が重い）、集中して見続けることができない、等の症状を軽減することができる。
　本実施形態に係る眼科組成物は、コンタクトレンズへの親和性が高く、コンタクトレンズの乾燥を抑制する効果を奏することから、コンタクトレンズの乾燥抑制用の眼科組成物として好適に使用することができる。なお、この実施形態において、第１の本発明による効果をより顕著に奏する観点から、コンタクトレンズはソフトコンタクトレンズであることが好ましく、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズであることがより好ましい。
　また、第１の本発明の一実施形態として、重量平均分子量が４万～７万であるコンドロイチン硫酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を用いる、コンタクトレンズの乾燥を抑制する方法が提供される。さらに、第１の本発明の一実施形態として、コンタクトレンズの乾燥抑制用眼科組成物の製造のための、重量平均分子量が４万～７万であるコンドロイチン硫酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種の使用が提供される。
　本実施形態に係る眼科組成物は、第１の本発明による効果をより顕著に発揮できることから、点眼剤（コンタクトレンズ装用中に点眼可能な点眼剤を含む。）であることが好ましい。本実施形態に係る眼科組成物が点眼剤である場合、その用法・用量としては、効果を奏し、副作用の少ない用法・用量であれば特に限定されないが、例えば成人（１５歳以上）及び７歳以上の小児の場合、１回１～３滴、１～２滴、又は２～３滴を１日２～４回、又は５～６回点眼して用いる方法を例示できる。
　本実施形態に係る眼科組成物は、任意の容器に収容して提供される。本実施形態に係る眼科組成物を収容する容器については特に制限されず、例えば、ガラス製であってもよく、またプラスチック製であってもよい。好ましくはプラスチック製である。プラスチックとしては、例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリアリレート、ポリエチレンナフタレート、ポリカーボネート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイミド及びこれらを構成するモノマーの共重合体、並びにこれら２種以上を混合したものが挙げられる。眼科組成物を収容する容器としては、第１の本発明の効果をより一層高めるという観点から、好ましくは、ポリエチレンテレフタレートである。また、本実施形態に係る眼科組成物を収容する容器は、容器内部を視認できる透明容器であってもよく、容器内部の視認が困難な不透明容器であってもよい。好ましくは透明容器である。ここで、「透明容器」とは、無色透明容器及び有色透明容器の双方が含まれる。
　本実施形態に係る眼科組成物を収容する容器には、ノズルが装着されてもよい。ノズルの材質については特に制限されず、例えば、ガラス製であってもよく、またプラスチック製であってもよい。好ましくはプラスチック製である。プラスチックとしては、例えば、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート及びこれらを構成するモノマーの共重合体、並びにこれら２種以上を混合したものが挙げられる。ノズルの材質としては、第１の本発明の効果をより一層高めるという観点から、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレートが好ましく、ポリエチレンがより好ましい。
　本実施形態に係る眼科組成物を収容する容器は、複数回の使用量が収容されるマルチドーズ型であってもよく、単回の使用量が収容されるユニットドーズ型であってもよい。
　本実施形態に係る眼科組成物は、内容積が４～３０ｍＬである容器に充填されてなることが好ましく、内容積が５～２０ｍＬである容器に充填されてなることがより好ましく、内容積が６～１６ｍＬである容器に充填されてなることが更に好ましく、内容積が１０～１５ｍＬである容器に充填されてなることが更により好ましい。また、内容積が０．１～３ｍＬである容器に充填されてもよく、内容積が０．２～１ｍＬである容器に充填されてもよい。
　以下、試験例に基づいて第１の本発明を具体的に説明するが、第１の本発明はこれらに限定されるものではない。また、下記試験例で使用されるコンドロイチン硫酸ナトリウムは、下記のとおりであり、重量平均分子量約５６０００のコンドロイチン硫酸ナトリウムはサメ由来である。
コンドロイチン硫酸ナトリウム
重量平均分子量約５６０００　：生化学工業株式会社；グレード　Ｎ－Ｋ
重量平均分子量約２８０００　：生化学工業株式会社；グレード　ＮＤ－Ｋ
重量平均分子量約２５０００　：マルハニチロ株式会社；局外規コンドロイチン硫酸ナトリウム
〔試験例１：ウサギを用いた乾燥ストレス試験〕
　生理食塩水（株式会社大塚製薬工場）に、重量平均分子量が約２５０００のコンドロイチン硫酸ナトリウム（マルハニチロ株式会社；局外規コンドロイチン硫酸ナトリウム）又は重量平均分子量が約５６０００のコンドロイチン硫酸ナトリウム（生化学工業株式会社；グレード　Ｎ－Ｋ）をそれぞれ０．５ｗ／ｖ％又は３ｗ／ｖ％となるように溶解させて、各被験物質を調製した。
　長野らの方法（あたらしい眼科、１３（２）、２６７－２７０、１９９６）に準拠し、５群（ｎ＝５）に群分けしたウサギ（日本白色家兎（北山ラベス））に全身麻酔を施した後、手袋の指部分をリング状にしたものを左右の眼球に装着し、強制的に開瞼させた。開瞼直後の各群のウサギの両眼に被験物質を一眼当たり１００μＬとなるように点眼し、開瞼させた状態で３時間放置した。眼表面に１％メチレンブルー溶液を５０μＬ滴下して染色し、生理食塩水で洗浄した。眼表面から角膜を摘出した後、メチレンブルー色素を抽出し、マイクロプレートリーダー　Ｍｕｌｔｉｓｋａｎ　ＧＯ（サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社）を用いて６６０ｎｍにおける吸光度を測定した。結果を図１に示す。なお、目の乾燥によって角膜障害が形成され、角膜表面上に付着する色素量が増加することから、吸光度の値が高いほど目が乾燥していると評価できる。
　図１より、重量平均分子量が約５６０００のコンドロイチン硫酸ナトリウムは、重量平均分子量が約２５０００のコンドロイチン硫酸ナトリウムと比較して吸光度が顕著に小さく（＊＊ｐ＜０．０１、Ｔｕｋｅｙ型多重比較検定）、目の乾燥による角膜障害を抑制することが確認された。
〔試験例２：コンタクトレンズの濡れ性試験〕
　表１に示す組成で常法に従い各眼科組成物を調製し、試験溶液とした。表１における各成分の単位はｗ／ｖ％である。なお、試験例２及び以下の試験例においては、コンドロイチン硫酸ナトリウムは、重量平均分子量が約２８０００のもの（生化学工業株式会社；グレード　ＮＤ－Ｋ）及び約５６０００のもの（生化学工業株式会社；グレード　Ｎ－Ｋ）を使用した。
　１２ウェルプレート（ＢＤ　Ｆａｌｃｏｎ、Ｎｏ．３５－３０４３）にリン酸緩衝生理食塩水（塩化ナトリウム０．６０％、リン酸水素ナトリウム（１２水和物）０．６０％、リン酸二水素ナトリウム（２水和物）０．０５％、ｐＨ７．４±０．１）を４ｍＬずつ分注した。コンタクトレンズ（アキュビューオアシス（ジョンソンエンドジョンソン株式会社））を各ウェルに１枚ずつ浸漬し、４時間以上室温で静置した。１２ウェルプレートにリン酸緩衝生理食塩水及び各試験溶液を４ｍＬずつ分注した。コンタクトレンズの水分をリントフリーペーパーで軽く拭き取って浸漬し、１５分間静置した。ビーカーにリン酸緩衝生理食塩水を１００ｍＬ分注した。浸漬しておいたコンタクトレンズをリン酸緩衝生理食塩水で軽くすすぎ、リントフリーペーパーを用いて水分を除去した。スライドガラス上にコンタクトレンズを乗せ、接触角測定装置（固液界面解析システム　ＤｒｏｐＭａｓｔｅｒ５００（協和界面科学株式会社））を用いて、リン酸緩衝生理食塩液３μｌを滴下後０．１０秒における接触角を測定した。結果を表１に示す。なお、接触角が低いほどコンタクトレンズの濡れ性が良好で、コンタクトレンズへの親和性が高いと評価できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　重量平均分子量が約２８０００であるコンドロイチン硫酸ナトリウムを含む試験溶液２は、コンドロイチン硫酸ナトリウムを含まない試験溶液１とほぼ同程度の接触角を示した。一方、重量平均分子量が約５６０００のコンドロイチン硫酸ナトリウムを含む試験溶液３は、重量平均分子量が約２８０００であるコンドロイチン硫酸ナトリウムを含む試験溶液２と比較して接触角が顕著に小さく、濡れ性が顕著に向上しコンタクトレンズへの親和性が高いことが確認された。
　また、試験溶液３のコンドロイチン硫酸ナトリウム（重量平均分子量約５６０００）の含有量を１ｗ／ｖ％にしたこと以外は試験溶液３と同じ組成の試験溶液３－１、並びに試験溶液３－１にパルミチン酸レチノールを５万単位／１００ｍＬ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０を０．３５ｗ／ｖ％、ポリオキシエチレンヒマシ油１０を０．２ｗ／ｖ％含有した試験溶液３－２について、試験例２と同様の方法で接触角（°）を測定したところ、試験溶液３－１で６７．４°、試験溶液３－２で４４．２°であった。
〔試験例３：コンタクトレンズの乾燥試験〕
　１２ウェルプレート（ＢＤ　Ｆａｌｃｏｎ、Ｎｏ．３５－３０４３）にリン酸緩衝生理食塩水（塩化ナトリウム０．６０％、リン酸水素ナトリウム（１２水和物）０．６０％、リン酸二水素ナトリウム（２水和物）０．０５％、ｐＨ７．４±０．１）を４ｍＬずつ分注した。コンタクトレンズ（アキュビューオアシス（ジョンソンエンドジョンソン株式会社））を各ウェルに２枚ずつ浸漬し、４時間以上室温で静置した。コンタクトレンズの水分をリントフリーペーパーで軽く拭き取った後、リン酸緩衝生理食塩水及び上記表１記載の各試験溶液を４ｍＬずつ分注した１２ウェルプレートにコンタクトレンズをそれぞれ浸漬し、室温で２４時間静置した。コンタクトレンズの水分をリントフリーペーパーで軽く拭き取って、塩化コバルト（ＩＩ）の色の比較原液（和光純薬工業株式会社、販売元コード：０３１－１９０４１）を２ｍＬずつ分注した１２ウェルプレートに浸漬し、室温、２００ｒｐｍの条件で５分間振盪した。コンタクトレンズの水分をリントフリーペーパーで軽く拭き取って、カバーガラスの上に載せた直後（０分）、載せた後５分、１５分及び３０分の各時点におけるソフトコンタクトレンズの着色を観察した。なお、本試験例においては、コンタクトレンズが乾燥すると青色に着色する。以下の基準に従って、着色の有無を評価した結果を表２に示す。
　Ａ：着色なし
　Ｂ：わずかに着色（コンタクトレンズ表面全体の３０％未満）
　Ｃ：明らかに着色（コンタクトレンズ表面全体の３０％以上）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　コンドロイチン硫酸ナトリウムを含まない試験溶液１、及び重量平均分子量が約２８０００のコンドロイチン硫酸ナトリウムを含む試験溶液２では、１５分後にわずかな着色が観察されたのに対し、重量平均分子量が約５６０００万のコンドロイチン硫酸ナトリウムを含む試験溶液３では、１５分後の時点で着色がなく、３０分後の時点でわずかな着色が観察された。よって、重量平均分子量が約５６０００のコンドロイチン硫酸ナトリウムは重量平均分子量が約２８０００のコンドロイチン硫酸ナトリウムと比較して、コンタクトレンズの乾燥を抑制することが確認された。
〔試験例４：コンタクトレンズの濡れ性試験〕
　表３に示す組成で常法に従い各眼科組成物を調製し、試験溶液とした。表３における各成分の単位は表中に明記したもの以外はｗ／ｖ％である。なお、試験例４及び以下の試験例においては、パルミチン酸レチノールは１７４万ＩＵ／ｇのものを使用した。生理食塩水２ｍＬに４時間以上浸漬したコンタクトレンズ（アキュビューアドバンス（ジョンソンエンドジョンソン株式会社））の表面の水分をリントフリーペーパーにてよくふき取った後、調製した各眼科組成物の液滴（約１μＬ）を滴下し、自動接触角計（固液界面解析システム　Ｄｒｏｐ　Ｍａｓｔｅｒ、ＤＭ－Ａ５０１（協和界面科学株式会社））を使用して、滴下０．１秒後におけるコンタクトレンズに対する接触角（静的接触角）を測定した。各眼科組成物について接触角の測定を３回行い、その平均値を算出して各眼科組成物の接触角とした。結果を表３に示す。なお、接触角が低いほどコンタクトレンズの濡れ性が良好でコンタクトレンズへの親和性が高いと評価することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　試験溶液６～１０及び１３～１５は試験溶液４と比較して接触角が顕著に小さく、濡れ性が顕著に向上した。また試験溶液１１及び１２は試験溶液５と比較して接触角が顕著に小さく、濡れ性が顕著に向上した。すなわち、重量平均分子量が約５６０００であるコンドロイチン硫酸ナトリウムのみを含む試験溶液と比べて、重量平均分子量が約５６０００であるコンドロイチン硫酸ナトリウムとネオスチグミンメチル硫酸塩、アラントイン、グリチルリチン酸ジカリウム、ピリドキシン塩酸塩、パンテノール、酢酸ｄ－α－トコフェロール、パルミチン酸レチノール、Ｌ－アスパラギン酸カリウム、タウリン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースをそれぞれ含有した試験溶液は接触角が顕著に小さく、濡れ性が顕著に向上し、コンタクトレンズへの親和性が高いことが確認された。
〔試験例５：ステンレス管における接触角の測定〕
　表４に示す組成で常法に従い各眼科組成物を調製し、試験溶液とした。表４における各成分の単位はｗ／ｖ％である。調製した各眼科組成物の液滴（約１μＬ）をステンレス製金属板（ヘルールキャップ　ＴｙｐｅＣＬＦ－Ｂ）に滴下し、自動接触角計（固液界面解析システム　Ｄｒｏｐ　Ｍａｓｔｅｒ、ＤＭ－Ａ５０１（協和界面科学株式会社））を使用して、滴下０．１秒後における金属に対する接触角（静的接触角）を測定した。各眼科組成物について接触角の測定を３回行い、その平均値を算出して各眼科組成物の接触角とした。結果を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　試験溶液１５は試験溶液４と比較して接触角が顕著に増大した。すなわち、重量平均分子量が約５６０００であるコンドロイチン硫酸ナトリウムのみを含む試験溶液と比べて、重量平均分子量が約５６０００であるコンドロイチン硫酸ナトリウムとヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有した試験溶液はステンレス管への親和性が顕著に低いことが確認された。製造ラインの充填管はステンレスのような金属で構成されているため、眼科組成物の容器への充填時に、充填管の先に付着する液滴を少なくすることができ、充填量の均一化が容易になることがわかる。
〔試験例６：保存効力に関する試験〕
　表５に示す組成で常法に従い各眼科組成物を調製し、試験溶液とした。表５における各成分の単位は表中に明記したもの以外はｗ／ｖ％である。Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ（ＡＴＣＣ６５３８）を、ソイビーン・カゼイン・ダイジェスト斜面培地の表面に接種して、３３℃で２４時間培養した。培養菌体を白金耳で無菌的に採取し、適量の滅菌生理食塩水に浮遊させて、約１×１０７ＣＦＵ／ｍＬの生菌を含む細菌浮遊液を調製した。なお、浮遊液の生菌数は、別途培養して計測した。次に、材質がＰＥＴである１５ｍＬのコニカルチューブ（ＣＯＲＮＩＮＧ社）に、調製した各眼科組成物を１０ｍＬずつ充填した。これらの各眼科組成物に、生菌数（最終濃度）が約１０５ＣＦＵ／ｍＬとなるように、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ菌液（生理食塩水で懸濁）を接種し、よく攪拌して試料とした。菌を含む試料を遮光下２３℃で３日間保存した。その後、菌を含む試料を計数に適切な濃度となるように調整し、３ＭＴＭ　ペトリフィルムＴＭ　生菌数迅速測定用プレート（ＲＡＣプレート）上に１ｍＬ播種し、３３℃にて２日間培養後、観察されたコロニー数をカウントすることにより生菌数を求めた。接種直後の生菌数と、３日間保存後の試料中の生菌数を比較し、菌数の減少量をＬｏｇ　Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎとして算出した。さらに算出したＬｏｇ　Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎについて、下記の評価基準に従って十分な保存効力を有しているかを判定した。なお、初期菌数計数のための菌の培養は、３３℃にて２日間実施した。結果を表５に示す。
評価基準
Ｌｏｇ　Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ＜０．７：Ｄ
０．７≦Ｌｏｇ　Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ＜０．８：Ｃ
０．８≦Ｌｏｇ　Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ＜０．９：Ｂ
０．９≦Ｌｏｇ　Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ：Ａ
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　重量平均分子量が約２８０００であるコンドロイチン硫酸ナトリウムを含む試験溶液１６及び１７に比べて重量平均分子量が約５６０００であるコンドロイチン硫酸ナトリウムとアラントイン、グリチルリチン酸ジカリウム、パルミチン酸レチノール又はタウリンをそれぞれ含有した試験溶液７、８、１２及び１４では保存効力がより向上することが確認された。また、試験溶液１２について、パルミチン酸レチノールの濃度が５万単位／１００ｍＬであること以外は試験溶液１２と同様の処方で同様の試験を行った際にも同様に保存効力向上効果を得ることができる。
〔試験例７：粘度の測定〕
　表６に示す組成で常法に従い各眼科組成物を調製し、試験溶液とした。表６における各成分の単位は表中に明記したもの以外はｗ／ｖ％である。調製後の各眼科組成物（６００μＬ）の粘度について、レオメーター（ＭＣＲ３０２（ＡｎｔｏｎＰａａｒ社製））にてコーンプレート型測定治具（ＣＰ５０－１、ｄ：０．１０２ｍｍ）を用いて、３４℃でのせん断速度に対する粘度を測定した。せん断速度１００００（１／ｓ）での粘度（ｍＰａ・ｓ）に関して、下記式に従い試験溶液４又は５（コンドロイチン硫酸ナトリウム単独配合製剤）に対する試験溶液１２又は１３の粘度低下率を算出した。なお、粘度が低下するということは、応力を与えた場合に粘度が低下することを示しており、また、せん断速度１００００（１／ｓ）は瞬目速度を想定している。せん断速度１００００（１／ｓ）での粘度の測定によって、瞬目時における眼内の製剤の粘度変化が評価できる。瞬目時の粘度が低下するということは、瞬目がしやすく、また瞬目時の違和感を感じにくいことを表す。
（式）粘度低下率（％）＝（１－試験溶液１２又は１３の粘度／対応する試験溶液の粘度）×１００
なお、対応する試験溶液は試験溶液１２に対しては試験溶液５であり、試験溶液１３に対しては試験溶液４である。
　結果を表６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　試験溶液５及び４に比べて、パルミチン酸レチノール又はＬ－アスパラギン酸カリウムを含む試験溶液１２及び１３では顕著に粘度が低下した。ここで、重量平均分子量が約５６０００のコンドロイチン硫酸ナトリウムを使用した試験溶液４の調製後の回転粘度計で測定した粘度は、試験溶液４において重量平均分子量が約５６０００のコンドロイチン硫酸ナトリウムに代えて重量平均分子量が約２８０００のコンドロイチン硫酸ナトリウムを使用したこと以外は同じ組成の試験溶液の粘度よりも高かったことが本発明者らにより確認されている。点眼した際に眼科組成物の粘度が高い場合、瞬きがしづらい、違和感を感じやすいなどの問題が生じることがある。そのため、高せん断速度における粘度が低いと、点眼後に瞬きがしやすく、違和感を感じにくいと言える。よって、重量平均分子量が約５６０００のコンドロイチン硫酸ナトリウムとパルミチン酸レチノール又はＬ－アスパラギン酸カリウムを含有した眼科組成物は、重量平均分子量が約５６０００のコンドロイチン硫酸ナトリウムのみを含有する眼科組成物と比較して、点眼後に瞬きがしやすく、違和感を感じにくいことが確認された。
〔試験例８：光照射による粘度安定性試験〕
　表７に示す組成で常法に従い各眼科組成物を調製し、試験溶液とした。表７における各成分の単位は表中に明記したもの以外はｗ／ｖ％である。１０ｍＬ容量のガラスヘッドスペースバイアル（ジーエルサイエンス社）に各眼科組成物を１０ｍＬずつ充填し、光安定性試験装置（ＬＴ－１２０Ａ－ＷＣＤ（ナガノサイエンス社製））にて、Ｄ６５蛍光ランプを光源として、室温２５℃の下、照度４０００ｌｘ／ｈで積算照度１２０万ｌｘとなるまで照射した。照射前後の各眼科組成物（６００μＬ）について、レオメーター（ＭＣＲ３０２（ＡｎｔｏｎＰａａｒ社））にて、コーンプレート型測定治具（ＣＰ５０－１、ｄ：０．１０２ｍｍ）を用いて、３４℃でのせん断速度（１～１００００（１／ｓ））に対する粘度を測定した。そして、せん断速度１０００（１／ｓ）での粘度（ｍＰａ・ｓ）を用いて、下記式に従い、試験前後の粘度安定性を評価した。結果を表７に示す。なお、粘度変化率の値が小さい程、光による粘度変化が生じず、眼科組成物が物性的に同等に保たれていることを示す。
（式）粘度変化率(％)＝｛（各眼科組成物の光照射前粘度－各眼科組成物の光照射後粘度）／各眼科組成物の光照射前粘度｝×１００
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　重量平均分子量が約２８０００であるコンドロイチン硫酸ナトリウムを含む試験溶液１６及び１７では光照射によって粘度変化は生じないが、重量平均分子量が約５６０００であるコンドロイチン硫酸ナトリウムを含む試験溶液４及び５では光照射によって粘度変化が生じるという課題が見出された。しかし、重量平均分子量が約５６０００であるコンドロイチン硫酸ナトリウムと、ネオスチグミンメチル硫酸塩、酢酸ｄ－α－トコフェロール、パルミチン酸レチノール、Ｌ－アスパラギン酸カリウム又はタウリンをそれぞれ含有した試験溶液６及び１１～１４では粘度変化率が顕著に低下し、光照射による眼科組成物の安定性が向上することが確認された。なお、せん断速度１００（１／ｓ）で粘度を測定した際にも同様の傾向が得られた。また、試験溶液１２について、パルミチン酸レチノールの濃度が５万単位／１００ｍＬであること以外は試験溶液１２と同様の処方で同様の試験を行った際にも同様に光照射による眼科組成物の安定性向上効果を得ることができる。
〔試験例９：析出抑制試験〕
　表８に示す組成で常法に従い各眼科組成物を調製し、試験溶液とした。表８における各成分の単位はｗ／ｖ％である。２４ｗｅｌｌプレート（コーニング社）に各眼科組成物を各１ｍＬずつ添加し、乾熱乾燥機（池田理化社）にて６０℃で２日間保管後、プレート内の各ウェルにおける析出の様子について目視にて観察し、以下の評価基準に従って析出物の発生について評価を行った。結果を表８に示す。
＜析出物発生の評価基準＞
ウェルの底面に明確に確認できる析出物があり、析出物の底面に占める割合が１／２以上である：＋＋＋
ウェルの底面に明確に確認できる析出物があり、析出物の底面に占める割合が１／３以上１／２未満である：＋＋
ウェルの底面に明確に確認できる析出物があり、析出物の底面に占める割合が１／３未満である：＋
析出物がない：－
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　重量平均分子量が約２８０００のコンドロイチン硫酸ナトリウムとアスパラギン酸カリウムを含有した試験溶液１８と比較して、重量平均分子量約５６０００のコンドロイチン硫酸ナトリウムとアスパラギン酸カリウムを含有した試験溶液１３では析出の発生が顕著に抑制された。
〔試験例１０：光照射による外観（色）の変化抑制試験〕
　表９に示す組成で常法に従い各眼科組成物を調製し、試験溶液とした。表９における各成分の単位は表中に明記したもの以外はｗ／ｖ％である。１０ｍＬ容量のガラスヘッドスペースバイアルに各眼科組成物を１０ｍＬずつ充填し、光安定性試験装置（ＬＴ－１２０Ａ－ＷＣＤ（ナガノサイエンス社製））にて、Ｄ６５蛍光ランプを光源として、室温２５℃の下、照度４０００ｌｘ／ｈで積算照度１２０万ｌｘとなるまで照射した。試験後、分光測色計（ＣＭ３５００ｄ：コニカミノルタ社製）にて光照射前後の各眼科組成物について、色差変化（ｂ＊値）を測定し、下記式１に従って、光照射前後での眼科組成物の外観（色）の変化（色差変化度；Δｂ＊値）を算出し、さらに下記式２に従って色差変化低下率を算出した。結果を表９に示す。なお、Δｂ＊値が小さいほど、眼科組成物の外観（色）の変化（着色）が抑制されていることを示す。
（式１）Δｂ＊＝光照射前の各眼科組成物のｂ＊値－光照射後の各眼科組成物のｂ＊値
（式２）色差変化低下率（％）＝｛１－（試験溶液１２のΔｂ＊／試験溶液１９のΔｂ＊）｝×１００
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　重量平均分子量が約２８０００であるコンドロイチン硫酸ナトリウムとパルミチン酸レチノールを含有した試験溶液１９に比べて、重量平均分子量が約５６０００であるコンドロイチン硫酸ナトリウムとパルミチン酸レチノールを含有した試験溶液１２の方が光照射による色差変化度（Δｂ＊）が小さく、光照射による着色が抑制されることが確認された。なお、光照射前後の試験溶液１９、及び光照射後の試験溶液１９と試験溶液１２との間では目視でも着色の程度の差を認めた。
〔試験例１１：紫外線照射による外観（色）の変化抑制試験〕
　表１０に示す組成で常法に従い各眼科組成物を調製し、試験溶液とした。表１０における各成分の単位は表中に明記したもの以外はｗ／ｖ％である。各眼科組成物をガラス瓶（１０ｍＬ）に１０ｍＬ充填し、３５℃において、ＳＵＮＴＥＳＴＥＲ　ＸＬＳ＋（東洋精機社製、１７００Ｗ　キセノン空冷ランプ光源）を用いて、紫外光照度７６５（Ｗ／ｍ２）、９６時間照射した。その後、各眼科組成物を２５℃で十分に恒温化させ、分光測色計（ＣＭ３５００ｄ：コニカミノルタ社製）を用いて、紫外線照射前後の各眼科組成物の色差変化（ｂ＊値）を測定し、下記式１に従って、紫外線照射前後での眼科組成物の外観（色）の変化（色差変化度；Δｂ＊値）を算出し、さらに下記式２に従って色差変化低下率を算出した。結果を表９に示す。なお、Δｂ＊値が小さいほど、眼科組成物の外観（色）の変化（着色）が抑制されていることを示す。
（式１）Δｂ＊＝紫外線照射前のｂ＊値－紫外線照射後のｂ＊値
（式２）色差変化低下率（％）＝｛１－（試験溶液９又は１２のΔｂ＊／対応する試験溶液のΔｂ＊）｝×１００
なお、対応する試験溶液は試験溶液９に対しては試験溶液２０であり、試験溶液１２に対しては試験溶液１９である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　重量平均分子量が約２８０００であるコンドロイチン硫酸ナトリウムとピリドキシン塩酸塩又はパルミチン酸レチノールを含有した試験溶液２０及び１９に比べて、重量平均分子量が約５６０００であるコンドロイチン硫酸ナトリウムとピリドキシン塩酸塩又はパルミチン酸レチノールを含有した試験溶液９及び１２の方が紫外線照射による色差変化度（Δｂ＊）が小さく、紫外線照射による着色が抑制されることが確認された。
〔試験例１２：熱による外観（透明度）の変化抑制試験〕
　表１１に示す組成で常法に従い各眼科組成物を調製し、試験溶液とした。表１１における各成分の単位は表中に明記したもの以外はｗ／ｖ％である。１０ｍＬ容量のガラスヘッドスペースバイアルに各眼科組成物を１０ｍＬ充填し、６０℃恒温庫にて３週間静置保管した（熱加速試験）。その後、各眼科組成物を２５℃で十分に恒温化させ、分光測色計（ＣＭ３５００ｄ：コニカミノルタ社製）を用いて、熱加速試験前後の各眼科組成物の色差変化（Ｌ＊値）を測定し、下記式１に従って、熱加速試験前後での眼科組成物の外観（透明度）の変化（ΔＬ＊）を算出し、さらに下記式２に従って透明度差変化低下率を算出した。結果を表１１に示す。なお、Ｌ＊値は透明度を示す指標として利用されている。このためΔＬ＊値が小さいほど、製剤の外観（透明度）の変化が抑制されていることを示す。
（式１）ΔＬ＊＝熱加速試験前のＬ＊値－熱加速試験後のＬ＊値
（式２）透明度変化低下率（％）＝｛１－（試験溶液１１又は１２のΔＬ＊／対応する試験溶液のΔＬ＊）｝×１００
なお、対応する試験溶液は試験溶液１１に対しては試験溶液２１であり、試験溶液１２に対しては試験溶液１９である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
　重量平均分子量が約２８０００であるコンドロイチン硫酸ナトリウムと酢酸ｄ－α－トコフェロール又はパルミチン酸レチノールを含有した試験溶液２１及び１９に比べて、重量平均分子量が約５６０００であるコンドロイチン硫酸ナトリウムと酢酸ｄ－α－トコフェロール又はパルミチン酸レチノールを含有した試験溶液１１及び１２の方が熱による透明度変化が顕著に小さく、熱による外観（透明度）の変化が抑制されることが確認された。
〔試験例１３：細胞乾燥試験〕
　表１２に示す組成で常法に従い各眼科組成物を調製し、試験溶液とした。表１２における各成分の単位は表中に明記したもの以外はｗ／ｖ％である。９６ウェルプレート（コーニング社）にヒト角膜上皮細胞株ＨＣＥ－Ｔ細胞を１×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬの濃度で各ウェルに対し、１００μＬずつ播種し、３７℃、湿度９０％、５％ＣＯ２の濃度に設定したＣＯ２インキュベーターでコンフルエントになるまで培養した。増殖培地としては、ＤＭＥＭ／Ｆ１２（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ社）にＦＣＳ（ＤＳファーマ社）を５％、ＤＭＳＯ（和光純薬社）を０．５％、ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ　ｈｕｍａｎ　ＥＧＦ（Ｒ＆Ｄ社）を１０ｎｇ／ｍＬ、ｉｎｓｕｌｉｎ　ｓｏｌｕｔｉｏｎ　ｈｕｍａｎ（ＳＩＧＭＡ社）を５μｇ／ｍＬとなるように添加したものを用いた。２～４日後に細胞がコンフルエントになったら各ウェルから増殖培地を吸引除去し、各眼科組成物を５０μＬずつ各ウェルに加え、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で１５分間インキュベートした。各ウェルから各眼科組成物を吸引除去した後、クリーンベンチ内で２０分放置することにより乾燥ストレスを与え、その後、生細胞数を評価した。生細胞数の評価は、各ウェルに細胞数測定試薬Ｃｅｌｌｃｏｕｎｔｉｎｇｋｉｔ－８（同仁化学社）を培地１００μＬに対して１０μＬ入れて、３７℃、５％ＣＯ２、湿度９０％の条件下で培養を２～３時間培養した後、吸光度計ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ　ＤＥＶＩＣＥＳ社）を用いて、４５０ｎｍでの測定することによって行った。なお、吸光度の値が大きいほど、生細胞数が多いことを示す。結果を表１２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
　コンドロイチン硫酸ナトリウムを含む試験溶液４と比較して、コンドロイチン硫酸ナトリウムとグリチルリチン酸ジカリウム、アスパラギン酸マグネシウム、又はタウリンをそれぞれ含有した試験溶液８、１３及び１４では生細胞数が顕著に増加し、乾燥ストレスによる細胞死を顕著に抑制できることが確認された。また、コンドロイチン硫酸ナトリウムを含む試験溶液５と比較して、酢酸ｄ－α－トコフェロール又はパルミチン酸レチノールを含有した試験溶液１１及び１２では生細胞数が顕著に増加し、乾燥ストレスによる細胞死を顕著に抑制できることが確認された。さらに、試験溶液４及び２２の結果より、重量平均分子量が約５６０００であるコンドロイチン硫酸ナトリウムは１％で顕著に生細胞数を増加させることが確認された。また、試験溶液１２について、パルミチン酸レチノールの濃度が５万単位／１００ｍＬであること以外は試験溶液１２と同様の処方で同様の試験を行った際にも同様に乾燥ストレスによる細胞死の抑制効果を得ることができる。
〔試験例１４：細胞損傷試験〕
　表１３に示す組成で常法に従い各眼科組成物を調製し、試験溶液とした。表１３における各成分の単位はｗ／ｖ％である。２４ウェルプレート（コーニング社）にヒト角膜上皮細胞株ＨＣＥ－Ｔ細胞を１×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬの濃度で各ウェルに対し、５００μＬずつ播種し、３７℃、５％ＣＯ２の濃度に設定したＣＯ２インキュベーターで培養した。増殖培地としては、ＤＭＥＭ／Ｆ１２（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ社）にＦＣＳ（ＤＳファーマ社）を５％、ＤＭＳＯ（和光純薬社）を０．５％、ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ　ｈｕｍａｎ　ＥＧＦ（Ｒ＆Ｄ社）を１０ｎｇ／ｍＬ、ｉｎｓｕｌｉｎ　ｓｏｌｕｔｉｏｎ　ｈｕｍａｎ（ＳＩＧＭＡ社）を５μｇ／ｍＬとなるように添加したものを用いた。２～４日後に細胞がコンフルエントになったら各ウェルから増殖培地を吸引除去し、各眼科組成物を５０μＬずつ各ウェルに加え、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で１５分間インキュベートした。ガラスビーズ（アズワン社）を各ウェルに３又は４粒入れ、マイクロプレートシェーカー（Ｈｅｉｄｌｐｈ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ　ＧｍｂＨ　＆Ｃｏ．ＫＧ社）を用いて４５０ｒｐｍで１分間振とうした。上清とガラスビーズを取り除き細胞数測定試薬Ｃｅｌｌｃｏｕｎｔｉｎｇｋｉｔ－８（同仁化学社）と培地が１：１０で混合されている培地を５００μＬ入れて、ＣＯ２インキュベーターで２時間培養した後、吸光度計（ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ　ＤＥＶＩＣＥＳ社）を用いて、４５０ｎｍでの吸光度を測定した。細胞生存率は下記式にて算出した。
（式）細胞生存率（％）＝（各処方における吸光度／コントロールの吸光度）×１００
　結果を表１３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
　重量平均分子量約２８０００のコンドロイチン硫酸ナトリウムを含む試験溶液１６と比べて、重量平均分子量約５６０００のコンドロイチン硫酸ナトリウムを含む試験溶液４は細胞生存率が高いことが確認された。また、試験溶液４と比べて、重量平均分子量約５６０００のコンドロイチン硫酸ナトリウムと、アラントイン、グリチルリチン酸ジカリウム、ピリドキシン塩酸塩又はパンテノールを含有した試験溶液４、７及び８～１０は細胞生存率が顕著に高いことが確認された。よって、重量平均分子量約５６０００のコンドロイチン硫酸ナトリウムと、アラントイン、グリチルリチン酸ジカリウム、ピリドキシン塩酸塩又はパンテノールを含有した眼科組成物を点眼した後に、目に外的刺激を与えた場合（例えば、手で目をこすった場合、瞬き、コンタクトレンズのつけ外し時、コンタクトレンズとの摩擦、異物混入（花粉、大気汚染物質、まつ毛、アイメイク、その他の異物）を受けた場合）においても、目の細胞損傷が抑制されることが期待される。
〔試験例１５：点眼瓶内の残液量の測定試験〕
　表１４に示す組成で常法に従い各眼科組成物を調製し、試験溶液とした。表１４における各成分の単位はｗ／ｖ％である。１０ｍＬ容量のＰＥＴ製の点眼瓶の風袋の重量を測定し、各眼科組成物を５ｍＬ充填した。次に充填した各眼科組成物を出し切った後の各点眼瓶の重量を測定し、下記式１及び２に従って、残液量（ｇ）及び試験溶液２２の残液量に対する残液量の改善率（％）を算出した。
（式１）残液量（ｇ）＝眼科組成物を出し切った後の点眼瓶の重量－点眼瓶の風袋の重量
（式２）残液量の改善率（％）＝｛１－（各試験溶液の残液量／試験溶液２２の残液量）｝×１００
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
　重量平均分子量が約５６０００であるコンドロイチン硫酸ナトリウムを含まない試験溶液２２に比べて、重量平均分子量が約５６０００であるコンドロイチン硫酸ナトリウムを含む試験溶液４及び５では粘度が増大するにも関わらず残液量が減少した。また、試験溶液４にネオスチグミンメチル硫酸塩又はタウリンをそれぞれ含有した試験溶液６及び１４、試験溶液５に酢酸ｄ－α－トコフェロール又はパルミチン酸レチノールをそれぞれ含有した試験溶液１１及び１２では残液量が顕著に減少し、点眼瓶中の眼科組成物が使い切りやすくなることが確認された。
〔製剤例〕
　下記表１５～１９に記載の処方で、常法により点眼剤が調製される。なお、下記表１５～１９における各成分量の単位は、表中に明記したもの以外はｗ／ｖ％である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
　以上で第１の本発明の説明を終了し、続いて、第２の本発明の説明を行う。
　第２の本発明は、眼科組成物に関する。
［背景技術］
　コンドロイチン硫酸又はその塩は酸性ムコ多糖の一種で、エネルギー代謝を促進させること、新陳代謝や細胞呼吸を促進して目の疲れを解消させること、涙液成分を補給すること等を目的として眼科製剤に配合されている（例えば、特許文献２－１）。
［先行技術文献］
［特許文献］
　［特許文献２－１］特開２０１１－１４８７９１号公報
［第２の本発明の概要］
［第２の本発明が解決しようとする課題］
　コンドロイチン硫酸又はその塩の中でも特定の重量平均分子量を有するものを含有する眼科組成物では、光に曝露されるとその粘度が小さくなり、安定性が低下するという新たな課題が本発明者らによって見出された。第２の本発明は、特定の重量平均分子量を有するコンドロイチン硫酸又はその塩を含有しながら、光による粘度変化が抑制された安定な眼科組成物を提供することを目的とする。
［第２の本発明の課題を解決するための手段］
　本発明者らは、重量平均分子量が４万～７万であるコンドロイチン硫酸ナトリウムと特定の成分を含有した眼科組成物が、意外にも光による粘度変化を抑制することを見出した。
　第２の本発明は、例えば、以下の各発明を提供する。
［１］
　重量平均分子量が４万～７万であるコンドロイチン硫酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、抗ヒスタミン剤、亜鉛塩、充血除去剤、ヒドロキシエチルセルロース及びその塩、並びにポリビニル系高分子化合物からなる群より選択される少なくとも１種とを含有する、眼科組成物。
［２］
　抗ヒスタミン剤がクロルフェニラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種であり、充血除去剤がテトラヒドロゾリン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種であり、ポリビニル系高分子化合物がポリビニルピロリドンである、［１］に記載の眼科組成物。
［第２の本発明の効果］
　第２の本発明によれば、特定の重量平均分子量を有するコンドロイチン硫酸又はその塩を含有しながら、光による粘度変化が抑制された安定な眼科組成物を提供することができる。
［第２の本発明を実施するための形態］
　以下、第２の本発明を実施するための形態について詳細に説明する。ただし、第２の本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。
　本明細書において、特に記載のない限り、含有量の単位「％」は「ｗ／ｖ％」を意味し、「ｇ／１００ｍＬ」と同義である。
　本実施形態に係る眼科組成物は、重量平均分子量が４万～７万であるコンドロイチン硫酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種（単に「（Ａ）成分」とも表記する。）と、抗ヒスタミン剤、亜鉛塩、充血除去剤、ヒドロキシエチルセルロース及びその塩、並びにポリビニル系高分子化合物からなる群より選択される少なくとも１種（単に「（Ｂ）成分」とも表記する。）とを含有する。
　本実施形態に係る眼科組成物は、後述の試験例において確認されているとおり、光による粘度変化を抑制する効果に加えて、容器への充填時又は送液時における配管での液残りを抑制する効果、保存効力を高める効果、目に製剤を入れた時の粘度によらず（高粘度製剤であっても）瞬きをしやすくする効果、目に製剤を入れた時の粘度によらず（高粘度製剤であっても）瞬き時の違和感を抑制する効果、紫外線による製剤の着色を抑制する効果、細胞生存率を高める効果、及び外的刺激（瞬き、コンタクトレンズ由来（つけ外し時、装用中）による刺激、目を擦る、異物混入（花粉、大気汚染物質、まつ毛、アイメイク関連異物、その他の異物等）による目の細胞損傷を抑制する効果を奏する。
〔コンドロイチン硫酸及びその塩〕
　コンドロイチン硫酸及びその塩は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。
　コンドロイチン硫酸の塩としては、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩が挙げられる。アルカリ金属塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩が挙げられる。アルカリ土類金属塩としては、例えば、マグネシウム塩、カルシウム塩が挙げられる。
　コンドロイチン硫酸及びその塩としては、コンドロイチン硫酸及びコンドロイチン硫酸のアルカリ金属塩が好ましく、コンドロイチン硫酸及びコンドロイチン硫酸ナトリウムがより好ましく、コンドロイチン硫酸ナトリウムが更に好ましい。
　コンドロイチン硫酸及びその塩は、天然物であっても合成物であってもよいが、一般的に天然物である動物（好ましくは哺乳類、魚類、軟体動物等；より好ましくはウシ、サメ、イカ、エイ等）に由来するコンドロイチン硫酸及びその塩が好適に用いられ、サメ及び／又はエイ由来のコンドロイチン硫酸及びその塩がより好適に用いられ、サメ由来のコンドロイチン硫酸及びその塩が更に好適に用いられる。
　コンドロイチン硫酸及びその塩は、市販のものを用いることもできる。コンドロイチン硫酸及びその塩は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、コンドロイチン硫酸及びその塩は、本明細書で規定する重量平均分子量が４万～７万のコンドロイチン硫酸及びその塩と本明細書で規定する範囲外の重量平均分子量を有するコンドロイチン硫酸及びその塩とを組み合わせて使用することができる。例えば、重量平均分子量５６０００のコンドロイチン硫酸ナトリウムと重量平均分子量２５０００のコンドロイチン硫酸ナトリウムとを組み合わせて使用することができる。本明細書で規定する重量平均分子量が４万～７万のコンドロイチン硫酸及びその塩と本明細書で規定する範囲外の重量平均分子量を有するコンドロイチン硫酸及びその塩とを組み合わせて使用する場合には、重量平均分子量が４万～７万のコンドロイチン硫酸及びその塩を原料として含有していればよい。
　本明細書において「重量平均分子量」は、多角度光散乱検出器（ＭＡＬＳ検出器）と示差屈折率検出器（ＲＩ検出器）をオンライン接続したゲル浸透クロマトグラフィーを使用することによって求めることができる。具体的には、下記の条件が提示される。
＜標準試料調製＞
コンドロイチン硫酸又はその塩５ｍｇに、０．１Ｍ硝酸ナトリウム水溶液１０ｍＬを加え、室温で緩やかに攪拌し、完全に溶解させたもの。
＜重量平均分子量の測定条件＞
装置　：ゲル浸透クロマトグラフ－多角度光散乱計
検出器　：示差屈折率検出器（Ｗｙａｔｔ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製　Ｏｐｔｉｌａｂ　ｒＥＸ）
　　　　　多角度光散乱検出器（Ｗｙａｔｔ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製　ＤＡＷＮ　ＨＥＬＥＯＳ）
カラム　：Ｓｈｏｄｅｘ　ＯＨｐａｋ　ＳＢ－８０６Ｍ　ＨＱ　２本（φ７．８ｍｍ×３０ｃｍ、昭和電工製）
溶媒　：０．１Ｍ硝酸ナトリウム水溶液
流速　：０．７ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度　：２３℃
検出器温度　：２３℃
注入量　：０．２ｍＬ
データ処理　：Ｗｙａｔｔ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製データ処理システム（ＡＳＴＲＡ）
　上記の方法で算出されたコンドロイチン硫酸及びその塩の重量平均分子量は、４万～７万の範囲であれば特に制限されない。重量平均分子量の下限値としては、４１０００以上、４２０００以上、４３０００以上、４４０００以上、４５０００以上、４６０００以上、４７０００以上、４８０００以上、４９０００以上、及び５００００以上が例示される。重量平均分子量の上限値としては、６９０００以下、６８０００以下、６７０００以下、６６０００以下、６５０００以下、６４０００以下、６３０００以下、６２０００以下、６１０００以下、及び６００００以下が例示される。重量平均分子量の範囲としては、４１０００～６９０００、４２０００～６８０００、４３０００～６７０００、４４０００～６６０００、４５０００～６５０００、４６０００～６４０００、４７０００～６３０００、４８０００～６２０００、４９０００～６１０００、及び５００００～６００００が例示される。
　本実施形態に係る眼科組成物における（Ａ）成分の含有量は特に限定されず、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分の含有量は、第２の本発明による効果をより顕著に奏する観点から、眼科組成物の総量を基準として、例えば、通常０．００１～５ｗ／ｖ％であり、０．００５～５ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．００８～４ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．０１～３ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．０５～２ｗ／ｖ％であることが更により好ましく、０．１～１ｗ／ｖ％であることが特に好ましく、０．３～１ｗ／ｖ％であることが好ましい。
〔抗ヒスタミン剤〕
　抗ヒスタミン剤は、抗ヒスタミン作用を有する化合物、及びその塩である。抗ヒスタミン剤は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。
　抗ヒスタミン剤の具体例としては、クロルフェニラミン、イプロヘプチン、ジフェンヒドラミン、ケトチフェン、オロパタジン、レボカバスチン、及びそれらの塩が挙げられる。抗ヒスタミン剤としては、クロルフェニラミン及びその塩が好ましく、クロルフェニラミンマレイン酸塩がより好ましい。
　抗ヒスタミン剤は、市販されているものを使用することもできる。抗ヒスタミン剤は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　（Ｂ）成分として抗ヒスタミン剤を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物における抗ヒスタミン剤の含有量は特に限定されず、抗ヒスタミン剤の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。抗ヒスタミン剤の含有量は、第２の本発明による効果をより顕著に奏する観点から、眼科組成物の総量を基準として、抗ヒスタミン剤の総含有量が、０．００１～１ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．００３～０．５ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．００５～０．１ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．０１～０．０５ｗ／ｖ％であることが更により好ましく、０．０２～０．０４ｗ／ｖ％（例えば０．０３ｗ／ｖ％）であることが特に好ましい。
　（Ｂ）成分として抗ヒスタミン剤を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対する抗ヒスタミン剤の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及び抗ヒスタミン剤の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対する抗ヒスタミン剤の含有比率は、第２の本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、抗ヒスタミン剤の総含有量が、０．０００２～２０質量部であることが好ましく、０．００１～１０質量部であることがより好ましく、０．０１～１質量部であることが更に好ましい。
〔亜鉛塩〕
　亜鉛塩は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。
　亜鉛塩としては、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛又は塩化亜鉛が好ましく、硫酸亜鉛がより好ましい。また、亜鉛塩は、水和物（例えば、硫酸亜鉛７水和物）であってもよい。
　亜鉛塩は、市販されているものを使用することもできる。亜鉛塩は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　（Ｂ）成分として亜鉛塩を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物における亜鉛塩の含有量は特に限定されず、亜鉛塩の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。亜鉛塩の含有量は、第２の本発明による効果をより顕著に奏する観点から、眼科組成物の総量を基準として、亜鉛塩の総含有量が、通常０．００００１～１０ｗ／ｖ％であり、０．０００１～１０ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．００１～５ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．００５～３ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．０１～１ｗ／ｖ％であることが更により好ましく、０．０３～０．５ｗ／ｖ％であることが特に好ましい。また、亜鉛塩の総含有量は０．２５ｗ／ｖ％であってもよい。
　（Ｂ）成分として亜鉛塩を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対する亜鉛塩の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及び亜鉛塩の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対する亜鉛塩の含有比率は、第２の本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、亜鉛塩の総含有量が、０．０００２～１０００質量部であることが好ましく、０．００１～５００質量部であることがより好ましく、０．０１～１００質量部であることが更に好ましく、０．０５～５０質量部であることが更により好ましく、０．０５～３０質量部であることが更により好ましく、０．１～１質量部が特に好ましい。また、（Ａ）成分の総含有量１質量部に対する亜鉛塩の総含有量は０．５質量部であってもよい。
〔充血除去剤〕
　充血除去剤は、目の充血を除去する作用を有する化合物、及びその塩である。充血除去剤は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。
　充血除去剤の具体例としては、テトラヒドロゾリン、ナファゾリン、オキシメタゾリン等のイミダゾリン化合物及びその塩（例えば、塩酸塩、硝酸塩）；、エピネフリン、エフェドリン、メチルエフェドリン、フェニレフリン及びそれらの塩（例えば、塩酸塩）が挙げられる。充血除去剤としては、イミダゾリン化合物及びその塩が好ましく、テトラヒドロゾリン、ナファゾリン及びそれらの塩がより好ましく、テトラヒドロゾリン及びその塩が更に好ましく、テトラヒドロゾリン塩酸塩（塩酸テトラヒドロゾリン）が特に好ましい。
　充血除去剤は、市販されているものを使用することもできる。充血除去剤は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　（Ｂ）成分として充血除去剤を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物における充血除去剤の含有量は特に限定されず、充血除去剤の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。充血除去剤の含有量は、第２の本発明による効果をより顕著に奏する観点から、眼科組成物の総量を基準として、充血除去剤の総含有量が、０．０００１～１ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０００５～０．５ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．００１～０．１ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．００２～０．１ｗ／ｖ％であることが更により好ましい。
　（Ｂ）成分として充血除去剤を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対する充血除去剤の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及び充血除去剤の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対する充血除去剤の含有比率は、第２の本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、充血除去剤の総含有量が、０．０００１～５０質量部であることが好ましく、０．０００５～２０質量部であることがより好ましく、０．００１～１０質量部であることが更に好ましく、０．００３～５質量部であることが更により好ましい。
〔ヒドロキシエチルセルロース及びその塩〕
　ヒドロキシエチルセルロース及びその塩は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。
　ヒドロキシエチルセルロースの塩としては、例えば有機塩基との塩（アミン塩、アルギニン等の塩基性アンモニウム塩等）、無機塩基との塩（アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩等）等が挙げられ、中でもナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩がより好ましく、ナトリウム塩が特に好ましい。
　ヒドロキシエチルセルロース及びその塩として、市販されているものを使用することもできる。ヒドロキシエチルセルロース及びその塩は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　（Ｂ）成分としてヒドロキシエチルセルロース及びその塩を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物におけるヒドロキシエチルセルロース及びその塩の含有量は特に限定されず、ヒドロキシエチルセルロース及びその塩の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。ヒドロキシエチルセルロース及びその塩の含有量は、第２の本発明による効果をより顕著に奏する観点から、眼科組成物の総量を基準としてヒドロキシエチルセルロース及びその塩の総含有量が、０．０００１～１０ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．００１～５ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．００５～３ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．０１～１ｗ／ｖ％であることが更により好ましい。
　（Ｂ）成分としてヒドロキシエチルセルロース及びその塩を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対するヒドロキシエチルセルロース及びその塩の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及びヒドロキシエチルセルロース及びその塩の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対するヒドロキシエチルセルロース及びその塩の含有比率は、第２の本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、ヒドロキシエチルセルロース及びその塩の総含有量が、０．０００１～５００質量部であることが好ましく、０．００１～１００質量部であることがより好ましく、０．００５～５０質量部であることが更に好ましく、０．０１～３０質量部であることが更により好ましい。
〔ポリビニル系高分子化合物〕
　ポリビニル系高分子化合物は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。
　ポリビニル系高分子化合物としては、例えば、ポリビニルアルコール（完全又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマーが挙げられる。第２の本発明に用いることができるポリビニル系高分子は、その分子量に制限はないが、例えば重量平均分子量０．５万～５００万、好ましくは１万～３００万、より好ましくは１万～１００万程度のものを使用することができる。ポリビニルピロリドンのＫ値（粘性特性値）については、特に制限されないが、１０～１５０程度のものを好ましく使用することができる。これらの中でも、第２の本発明による効果をより一層高める観点から、ポリビニルピロリドンが好ましく、ポリビニルピロリドンＫ２５、ポリビニルピロリドンＫ３０、ポリビニルピロリドンＫ９０がより好ましく、ポリビニルピロリドンＫ３０、ポリビニルピロリドンＫ９０が更に好ましい。
　ポリビニル系高分子化合物として、市販されているものを使用することもできる。ポリビニル系高分子化合物は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　（Ｂ）成分としてポリビニル系高分子化合物を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物におけるポリビニル系高分子化合物の含有量は特に限定されず、ポリビニル系高分子化合物の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。ポリビニル系高分子化合物の含有量は、第２の本発明による効果をより顕著に奏する観点から、眼科組成物の総量を基準として、ポリビニル系高分子化合物の総含有量が、０．０００１～１０ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．００１～８ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．００５～５ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．０１～３ｗ／ｖ％であることが更により好ましく、０．０１～２ｗ／ｖ％であることが特に好ましい。
　（Ｂ）成分としてポリビニル系高分子化合物を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対するポリビニル系高分子化合物の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及びポリビニル系高分子化合物の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対するポリビニル系高分子化合物の含有比率は、第２の本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、ポリビニル系高分子化合物の総含有量が、０．０００１～１０００質量部であることが好ましく、０．００１～５００質量部であることがより好ましく、０．００５～１００質量部であることが更に好ましく、０．０１～５０質量部であることが更により好ましい。
　本実施形態に係る眼科組成物は、（Ｃ）界面活性剤（「（Ｃ）成分」ともいう。）を更に含有してもよい。眼科組成物が（Ｃ）成分を更に含有することで、第２の本発明による効果がより顕著に奏される。界面活性剤は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば特に制限されず、非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤のいずれであってもよい。
　非イオン性界面活性剤としては、例えば、モノラウリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノパルミチン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート４０）、モノステアリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート６０）、トリステアリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート６５）、モノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）等のＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル；ＰＯＥ（４０）硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０）、ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０）等のＰＯＥ硬化ヒマシ油；ＰＯＥ（３）硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレンヒマシ油３）、ＰＯＥ（１０）ヒマシ油（ポリオキシエチレンヒマシ油１０）、ＰＯＥ（３５）ヒマシ油（ポリオキシエチレンヒマシ油３５）等のＰＯＥヒマシ油；ＰＯＥ（９）ラウリルエーテル等のＰＯＥアルキルエーテル；ＰＯＥ（２０）ＰＯＰ（４）セチルエーテル等のＰＯＥ－ＰＯＰアルキルエーテル；ＰＯＥ（１９６）ＰＯＰ（６７）グリコール（ポロクサマー４０７、プルロニックＦ１２７）、ＰＯＥ（２００）ＰＯＰ（７０）グリコール等のポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ステアリン酸ポリオキシル４０等のモノステアリン酸ポリエチレングリコール等が挙げられる。なお、上記で例示する化合物において、ＰＯＥはポリオキシエチレン、ＰＯＰはポリオキシプロピレン、及び括弧内の数字は付加モル数をそれぞれ示す。
　両性界面活性剤としては、例えば、アルキルジアミノエチルグリシン又はその塩（例えば、塩酸塩等）等が挙げられる。
　陰イオン性界面活性剤としては、例えば、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンアルキル硫酸塩、脂肪族α－スルホメチルエステル、α－オレフィンスルホン酸等が挙げられる。
　陽イオン性界面活性剤としては、例えば、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等が挙げられる。
　これらの界面活性剤の中でも、非イオン性界面活性剤が好ましく、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル、ＰＯＥ硬化ヒマシ油、ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ・ＰＯＰブロックコポリマーがより好ましい。界面活性剤は、市販のものを用いることもできる。界面活性剤は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　本実施形態に係る眼科組成物における（Ｃ）成分の含有量は特に限定されず、（Ｃ）成分の種類、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ｃ）成分の含有量としては、第２の本発明による効果をより顕著に奏する観点から、例えば、眼科組成物の総量を基準として、（Ｃ）成分の総含有量が、０．００１～３ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．００５～２ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．０１～１ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．０５～１ｗ／ｖ％であることが特に好ましい。
　本実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対する（Ｃ）成分の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及び（Ｃ）成分の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対する（Ｃ）成分の含有比率としては、第２の本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、（Ｃ）成分の総含有量が、０．００１質量部～３０質量部であることがより好ましく、０．００５～２０質量部であることがより好ましく、０．０１～１０質量部であることが更に好ましく、０．０１～２質量部であることが特に好ましい。
　本実施形態に係る眼科組成物は、更に（Ｄ）緩衝剤（「（Ｄ）成分」ともいう。）を含有することが好ましい。眼科組成物が（Ｄ）成分を更に含有することで、第２の本発明による効果がより顕著に奏される。緩衝剤は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。緩衝剤としては、例えば、無機酸由来の緩衝剤である無機緩衝剤、及び有機酸又は有機塩基由来の緩衝剤である有機緩衝剤が挙げられる。
　無機緩衝剤としては、例えば、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤等が挙げられる。ホウ酸緩衝剤としては、ホウ酸又はその塩（ホウ酸アルカリ金属塩、ホウ酸アルカリ土類金属塩等）が挙げられる。リン酸緩衝剤としては、リン酸又はその塩（リン酸アルカリ金属塩、リン酸アルカリ土類金属塩等）が挙げられる。炭酸緩衝剤としては、炭酸又はその塩（炭酸アルカリ金属塩、炭酸アルカリ土類金属塩等）が挙げられる。また、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤又は炭酸緩衝剤として、ホウ酸塩、リン酸塩又は炭酸塩の水和物を用いてもよい。より具体的な例として、ホウ酸緩衝剤として、ホウ酸又はその塩（ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウム、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂等）；リン酸緩衝剤として、リン酸又はその塩（リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム等）；炭酸緩衝剤として、炭酸又はその塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム等）などが例示できる。
　有機緩衝剤としては、例えば、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、乳酸緩衝剤、コハク酸緩衝剤、トリス緩衝剤、ＡＭＰＤ緩衝剤等が挙げられる。クエン酸緩衝剤としては、クエン酸又はその塩（クエン酸アルカリ金属塩、クエン酸アルカリ土類金属塩等）が挙げられる。酢酸緩衝剤としては、酢酸又はその塩（酢酸アルカリ金属塩、酢酸アルカリ土類金属塩等）が挙げられる。乳酸緩衝剤としては、乳酸又はその塩（乳酸アルカリ金属塩、乳酸アルカリ土類金属塩等）が挙げられる。コハク酸緩衝剤としては、コハク酸又はその塩（コハク酸アルカリ金属塩等）が挙げられる。また、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、乳酸緩衝剤又はコハク酸緩衝剤として、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩又はコハク酸塩の水和物を用いてもよい。より具体的な例として、クエン酸緩衝剤として、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等）；酢酸緩衝剤として、酢酸又はその塩（酢酸アンモニウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム等）；乳酸緩衝剤として、乳酸又はその塩（乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、乳酸カルシウム等）；コハク酸緩衝剤としてコハク酸又はその塩（コハク酸一ナトリウム、コハク酸二ナトリウム等）などが例示できる。トリス緩衝剤としては、例えば、トロメタモール又はその塩（トロメタモール塩酸塩等）が挙げられる。ＡＭＰＤ緩衝剤としては、例えば、２－アミノ－２－メチル－１，３－プロパンジオール又はその塩が挙げられる。
　緩衝剤としては、ホウ酸緩衝剤（例えば、ホウ酸とホウ砂の組み合わせ等）、リン酸緩衝剤（例えば、リン酸水素二ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムの組み合わせ等）、トリス緩衝剤（例えば、トロメタモール）が好ましく、ホウ酸緩衝剤がより好ましく、ホウ酸及びその塩が更に好ましく、ホウ酸とホウ砂の組み合わせが更により好ましい。
　緩衝剤は、市販されているものを使用してもよい。緩衝剤は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　本実施形態に係る眼科組成物における（Ｄ）成分の含有量は特に限定されず、（Ｄ）成分の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ｄ）成分の含有量としては、第２の本発明による効果をより顕著に奏する観点から、例えば、眼科組成物の総量を基準として、（Ｄ）成分の総含有量が、０．０１～１０ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０５～５ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．１～３ｗ／ｖ％であることが更に好ましい。
　本実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対する（Ｄ）成分の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及び（Ｄ）成分の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対する（Ｄ）成分の含有比率としては、第２の本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、（Ｄ）成分の総含有量が、０．０１～１００質量部であることが好ましく、０．０５～５０質量部であることがより好ましく、０．１～３０質量部であることが更に好ましい。
　本実施形態に係る眼科組成物のｐＨは、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される範囲内であれば特に限定されるものではない。本実施形態に係る眼科組成物のｐＨとしては、例えば、４．０～９．５であってよく、４．０～９．０であることが好ましく、４．５～９．０であることがより好ましく、４．５～８．５であることが更に好ましく、５．０～８．５であることが更により好ましく、５．０～８．０であることが特に好ましく、５．３～７．５であることがさらに特に好ましく、５．３～７．０であることが最も好ましい。
　本実施形態に係る眼科組成物は、必要に応じて、生体に許容される範囲内の浸透圧比に調節することができる。適切な浸透圧比は、眼科組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定され得るが、例えば、０．４～５．０とすることができ、０．６～３．０とすることが好ましく、０．８～２．２とすることがより好ましく、０．８～２．０とすることが更に好ましい。浸透圧比は、第十七改正日本薬局方に基づき、２８６ｍＯｓｍ（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液の浸透圧）に対する試料の浸透圧の比とし、浸透圧は日本薬局方記載の浸透圧測定法（凝固点降下法）を参考にして測定する。なお、浸透圧比測定用標準液（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液）は、塩化ナトリウム（日本薬局方標準試薬）を５００～６５０℃で４０～５０分間乾燥した後、デシケーター（シリカゲル）中で放冷し、その０．９００ｇを正確に量り、精製水に溶かし正確に１００ｍＬとして調製するか、市販の浸透圧比測定用標準液（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液）を用いることができる。
　本実施形態に係る眼科組成物の粘度は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される範囲内であれば、特に限定されるものではない。本実施形態に係る眼科組成物の粘度としては、例えば、回転粘度計（ＴＶ－２０型粘度計、東機産業社製、ローター；１°３４’×Ｒ２４）で測定した２０℃における粘度が１～１００００ｍＰａ・ｓであることが好ましく、１～８０００ｍＰａ・ｓであることがより好ましく、１～１０００ｍＰａ・ｓであることが更に好ましく、１～１００ｍＰａ・ｓであることが更により好ましく、１～２０ｍＰａ・ｓであることが特に好ましく、１．５～１０ｍＰａ・ｓであることが最も好ましい。
　本実施形態に係る眼科組成物は、第２の本発明の効果を損なわない範囲であれば、上記成分の他に種々の薬理活性成分及び生理活性成分から選択される成分を組み合わせて適当量含有していてもよい。当該成分は特に制限されず、例えば、要指導・一般用医薬品製造販売承認基準２０１７年版（一般社団法人　レギュラトリーサイエンス学会　監修）に記載された眼科用薬における有効成分が例示できる。眼科用薬において用いられる成分として、具体的には、例えば、次のような成分が挙げられる。
　抗アレルギー剤：例えば、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、ペミロラストカリウム、アシタザノラスト、アンレキサノクス、イブジラスト等。
　ステロイド剤：例えば、プロピオン酸フルチカゾン、フランカルボン酸フルチカゾン、フランカルボン酸モメタゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、フルニソリド等。
　眼筋調節薬剤：例えば、アセチルコリンと類似した活性中心を有するコリンエステラーゼ阻害剤、具体的にはメチル硫酸ネオスチグミン、トロピカミド、ヘレニエン、硫酸アトロピン、塩酸ピロカルピン等。
　消炎剤：例えば、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、アラントイン、トラネキサム酸、リゾチーム、塩化リゾチーム、インドメタシン、プラノプロフェン、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ケトプロフェン、フェルビナク、ベンダザック、ピロキシカム、ブフェキサマク、フルフェナム酸ブチル、イプシロン－アミノカプロン酸、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸又はその塩（例えば、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム）等。
　ビタミン類：例えば、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、酢酸トコフェロール、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、ピリドキシン塩酸塩、パンテノール、パントテン酸カルシウム、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム等。
　アミノ酸類：例えば、Ｌ－アルギニン、グルタミン酸、グリシン、アラニン、リジン、γ－アミノ酪酸、γ－アミノ吉草酸、トリメチルグリシン、タウリン、アスパラギン酸及びそれらの塩等。
　収斂剤：例えば、亜鉛華等。
　その他：例えば、スルファメトキサゾール、スルフイソキサゾール、スルフイソミジン及びそれらの塩等。
　本実施形態に係る眼科組成物には、第２の本発明の効果を損なわない範囲であれば、その用途及び製剤形態に応じて、常法に従い、様々な添加物を適宜選択し、１種又はそれ以上を併用して適当量含有させてもよい。このような添加物として、例えば、医薬品添加物事典２０１６（日本医薬品添加剤協会編集）に記載された各種添加物が例示できる。代表的な成分として次の添加物が挙げられる。
　担体：例えば、水、含水エタノール等の水性溶媒。
　キレート剤：例えば、エチレンジアミン二酢酸（ＥＤＤＡ）、エチレンジアミン三酢酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）エチレンジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）等。
　基剤：例えば、オクチルドデカノール、酸化チタン、臭化カリウム、プラスチベース等。
　ｐＨ調節剤：例えば、塩酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、トリエタノールアミン、モノエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等。
　香料又は清涼化剤：例えば、メントール、メントン、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、シトロネロール、カルボン、アネトール、オイゲノール、リモネン、リナロール、酢酸リナリル、チモール、シメン、テルピネオール、ピネン、カンフェン、イソボルネオール、フェンチェン、ネロール、ミルセン、ミルセノール、酢酸リナロール、ラバンジュロール、ユーカリ油、ベルガモット油、ペパーミント油、クールミント油、スペアミント油、ハッカ油、ウイキョウ油、ケイヒ油、ローズ油、樟脳油等。これらは、ｄ体、l体又はｄｌ体のいずれでもよい。
　増粘剤：例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース系高分子化合物；グアーガム；ヒドロキシプロピルグアーガム；アラビアゴム；カラヤガム；キサンタンガム；寒天；アルギン酸及びその塩（ナトリウム塩等）；ヘパリン類似物質、ヘパリン、ヘパリン硫酸、ヘパラン硫酸、ヘパリノイド、ヒアルロン酸及びその塩（ナトリウム塩等）のムコ多糖類；デンプン；キチン及びその誘導体；キトサン及びその誘導体；カラギーナン；ブドウ糖等の単糖類等。
　安定化剤：例えば、エデト酸、エデト酸塩類（エデト酸二ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸四ナトリウム）、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート（ロンガリット）、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン、シクロデキストリン、モノエタノールアミン、ジブチルヒドロキシトルエン、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム等。
　防腐剤：例えば、アルキルポリアミノエチルグリシン類第四級アンモニウム塩（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等）、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ポリドロニウム、安息香酸ナトリウム、エタノール、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ビグアニド化合物（具体的には、塩酸ポリヘキサニド（ポリヘキサメチレンビグアニド）、アレキシジン等）、グローキル（ローディア社製　商品名）等。
　等張化剤：例えば、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、グリセリン、プロピレングリコール、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等。
　糖アルコール類：例えば、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、グリセリン等。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
　油類：例えば、ゴマ油、ヒマシ油、ダイズ油、オリーブ油等の植物油；スクワラン等の動物油；流動パラフィン、ワセリン等の鉱物油等。
　本実施形態に係る眼科組成物は、第２の本発明の効果を顕著に奏することができる観点から、ゲラニオール、酢酸リナリル、リモネン、シトラール及びリナロールからなる群より選択される少なくとも１種を０．０１％以上含有しないことが好ましく、含有しないことが好ましい。
　本実施形態に係る眼科組成物が水を含有する場合、水の含有量としては、第２の本発明による効果をより顕著に奏する観点から、例えば、眼科組成物の総量を基準として、水の含有量が、８０ｗ／ｖ％以上１００ｗ／ｖ％未満であることが好ましく、８５ｗ／ｖ％以上９９．５ｗ／ｖ％以下であることがより好ましく、９０ｗ／ｖ％以上９９．２ｗ／ｖ％以下であることが更に好ましい。
　本実施形態に係る眼科組成物に使用される水は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであればよい。このような水として、例えば、蒸留水、常水、精製水、滅菌精製水、注射用水及び注射用蒸留水等を挙げることができる。それらの定義は第十七改正日本薬局方に基づく。
　本実施形態に係る眼科組成物は、所望量の（Ａ）成分、（Ｂ）成分、及び必要に応じて他の成分を所望の濃度となるように添加及び混和することにより調製することができる。例えば、精製水でそれらの成分を溶解又は分散させ、所定のｐＨ及び浸透圧に調整し、濾過滅菌等により滅菌処理することで調製できる。
　本実施形態に係る眼科組成物は、目的に応じて種々の製剤形態をとることができる。製剤形態として、例えば、液剤、ゲル剤、半固形剤（軟膏等）等が挙げられる。
　本実施形態に係る眼科組成物は、例えば、点眼剤（点眼液又は点眼薬ともいう。また、点眼剤にはコンタクトレンズ装用中に点眼可能な点眼剤を含む。）、人工涙液、洗眼剤（洗眼液又は洗眼薬ともいう。また、洗眼剤にはコンタクトレンズ装用中に洗眼可能な洗眼剤を含む。）、コンタクトレンズ用組成物［コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズケア用組成物（コンタクトレンズ消毒剤、コンタクトレンズ用保存剤、コンタクトレンズ用洗浄剤、コンタクトレンズ用洗浄保存剤）、コンタクトレンズパッケージ液等］として用いることができる。なお、「コンタクトレンズ」は、ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズ（イオン性及び非イオン性の双方を包含し、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ及び非シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの双方を包含する）を含む。第２の本発明による効果をより顕著に奏する観点から、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用眼科組成物が好ましく、シリコーンハイドロゲルレンズ装用中に点眼可能な点眼剤がより好ましい。
　本実施形態に係る眼科組成物は、第２の本発明による効果をより顕著に発揮できることから、点眼剤（コンタクトレンズ装用中に点眼可能な点眼剤を含む。）であることが好ましい。本実施形態に係る眼科組成物が点眼剤である場合、その用法・用量としては、効果を奏し、副作用の少ない用法・用量であれば特に限定されないが、例えば成人（１５歳以上）及び７歳以上の小児の場合、１回１～３滴、１～２滴、又は２～３滴を１日２～４回、又は５～６回点眼して用いる方法を例示できる。
　本実施形態に係る眼科組成物は、任意の容器に収容して提供される。本実施形態に係る眼科組成物を収容する容器については特に制限されず、例えば、ガラス製であってもよく、またプラスチック製であってもよい。好ましくはプラスチック製である。プラスチックとしては、例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリアリレート、ポリエチレンナフタレート、ポリカーボネート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイミド及びこれらを構成するモノマーの共重合体、並びにこれら２種以上を混合したものが挙げられる。好ましくは、ポリエチレンテレフタレートである。また、本実施形態に係る眼科組成物を収容する容器は、容器内部を視認できる透明容器であってもよく、容器内部の視認が困難な不透明容器であってもよい。好ましくは透明容器である。ここで、「透明容器」とは、無色透明容器及び有色透明容器の双方が含まれる。
　本実施形態に係る眼科組成物を収容する容器には、ノズルが装着されてもよい。ノズルの材質については特に制限されず、例えば、ガラス製であってもよく、またプラスチック製であってもよい。好ましくはプラスチック製である。プラスチックとしては、例えば、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート及びこれらを構成するモノマーの共重合体、並びにこれら２種以上を混合したものが挙げられる。ノズルの材質としては、第２の本発明の効果をより一層高めるという観点から、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレートが好ましく、ポリエチレンがより好ましい。
　本実施形態に係る眼科組成物を収容する容器は、複数回の使用量が収容されるマルチドーズ型であってもよく、単回の使用量が収容されるユニットドーズ型であってもよい。
　本実施形態に係る眼科組成物は、内容積が４～３０ｍＬである容器に充填されてなることが好ましく、内容積が５～２０ｍＬである容器に充填されてなることがより好ましく、内容積が６～１６ｍＬである容器に充填されてなることが更に好ましく、内容積が１０～１５ｍＬである容器に充填されてなることが更により好ましい。また、内容積が０．１～３ｍＬである容器に充填されてもよく、内容積が０．２～１ｍＬである容器に充填されてもよい。
［第２の本発明の実施例］
　以下、試験例に基づいて第２の本発明を具体的に説明するが、第２の本発明はこれらに限定されるものではない。また、下記試験例で使用されるコンドロイチン硫酸ナトリウムは、下記のとおりであり、重量平均分子量５６０００のコンドロイチン硫酸ナトリウムはサメ由来である。
コンドロイチン硫酸ナトリウム
重量平均分子量約５６０００　：生化学工業株式会社；グレード　Ｎ－Ｋ
重量平均分子量約２８０００　：生化学工業株式会社；グレード　ＮＤ－Ｋ
重量平均分子量約２５０００　：マルハニチロ株式会社；局外規コンドロイチン硫酸ナトリウム
〔試験例１：光照射による粘度安定性試験〕
　表２０に示す組成で常法に従い各眼科組成物を調製し、試験溶液とした。表２０における各成分の単位はｗ／ｖ％である。１０ｍＬ容量のガラスヘッドスペースバイアル（ジーエルサイエンス社）に各眼科組成物を１０ｍＬずつ充填し、光安定性試験装置（ＬＴ－１２０Ａ－ＷＣＤ（ナガノサイエンス社製））にて、Ｄ６５蛍光ランプを光源として、室温２５℃の下、照度４０００ｌｘ／ｈで積算照度１２０万ｌｘとなるまで照射した。照射前後の各眼科組成物（６００μＬ）について、レオメーター（ＭＣＲ３０２(ＡｎｔｏｎＰａａｒ社)）にて、コーンプレート型測定治具（ＣＰ５０－１、ｄ：０．１０２ｍｍ）を用いて、３４℃でのせん断速度（１～１００００（１／ｓ））に対する粘度を測定した。そして、せん断速度１０００（１／ｓ）での粘度（ｍＰａ・ｓ）を用いて、下記式に従い、試験前後の粘度安定性を評価した。結果を表２０に示す。なお、粘度変化率の値が小さい程、光による粘度変化が生じず、眼科組成物が物性的に同等に保たれているであることを示す。
（式）粘度変化率（％）＝｛（各眼科組成物の光照射前粘度－各眼科組成物の光照射後粘度）／各眼科組成物の光照射前粘度｝×１００
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
　重量平均分子量が約２８０００であるコンドロイチン硫酸ナトリウムを含む参考例１では光照射によって粘度変化は生じないが、重量平均分子量が約５６０００であるコンドロイチン硫酸ナトリウムを含む参考例２では光照射によって粘度変化が生じるという課題が見出された。しかし、重量平均分子量が約５６０００であるコンドロイチン硫酸ナトリウムと、塩酸テトラヒドロゾリン、硫酸亜鉛水和物、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドンＫ３０又はポリビニルピロリドンＫ９０をそれぞれ含有した実施例１～６では粘度変化率が顕著に低下し、光照射による眼科組成物の安定性が向上することが確認された。なお、せん断速度１００（１／ｓ）で粘度を測定した際にも同様の傾向が得られた。
〔試験例２：ステンレス管における接触角の測定〕
　表２１に示す組成で常法に従い各眼科組成物を調製し、試験溶液とした。表２１における各成分の単位はｗ／ｖ％である。調製した各眼科組成物の液滴（約１μＬ）をステンレス製金属板（ヘルールキャップ　ＴｙｐｅＣＬＦ－Ｂ）に滴下し、自動接触角計（固液界面解析システム　Ｄｒｏｐ　Ｍａｓｔｅｒ、ＤＭ－Ａ５０１（協和界面科学株式会社））を使用して、滴下０．１秒後における金属に対する接触角（静的接触角）を測定した。各眼科組成物について接触角の測定を３回行い、その平均値を算出して各眼科組成物の接触角とした。結果を表２１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
　実施例４及び５の試験溶液は参考例２の試験溶液と比較して接触角が顕著に増大した。すなわち、重量平均分子量が約５６０００であるコンドロイチン硫酸ナトリウムのみを含む試験溶液と比べて、重量平均分子量が約５６０００であるコンドロイチン硫酸ナトリウムとヒドロキシエチルセルロース又はポリビニルピロリドンを含有した試験溶液はステンレス管への親和性が顕著に低いことが確認された。製造ラインの充填管はステンレスのような金属で構成されているため、眼科組成物の容器への充填時に、充填管の先に付着する液滴を少なくすることができ、充填量の均一化が容易になることがわかる。
〔試験例３：保存効力に関する試験〕
　表２２に示す組成で常法に従い各眼科組成物を調製し、試験溶液とした。表２２における各成分の単位はｗ／ｖ％である。Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ（ＡＴＣＣ６５３８）を、ソイビーン・カゼイン・ダイジェスト斜面培地の表面に接種して、３３℃で２４時間培養した。培養菌体を白金耳で無菌的に採取し、適量の滅菌生理食塩水に浮遊させて、約１×１０７ＣＦＵ／ｍＬの生菌を含む細菌浮遊液を調製した。なお、浮遊液の生菌数は、別途培養して計測した。次に、材質がＰＥＴである１５ｍＬのコニカルチューブ（ＣＯＲＮＩＮＧ社）に、調製した各眼科組成物を１０ｍＬずつ充填した。これらの各眼科組成物に、生菌数（最終濃度）が約１０５ＣＦＵ／ｍＬとなるように、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ菌液（生理食塩水で懸濁）を接種し、よく攪拌して試料とした。菌を含む試料を遮光下２３℃で３日間保存した。その後、菌を含む試料を計数に適切な濃度となるように調整し、３ＭＴＭ　ペトリフィルムＴＭ　生菌数迅速測定用プレート（ＲＡＣプレート）上に１ｍＬ播種し、３３℃にて２日間培養後、観察されたコロニー数をカウントすることにより生菌数を求めた。接種直後の生菌数と、３日間保存後の試料中の生菌数を比較し、菌数の減少量をＬｏｇ　Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎとして算出した。さらに算出したＬｏｇ　Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎについて、下記の評価基準に従って十分な保存効力を有しているかを判定した。なお、初期菌数計数のための菌の培養は、３３℃にて２日間実施した。結果を表２２に示す。
評価基準
Ｌｏｇ　Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ＜０．７：Ｄ
０．７≦Ｌｏｇ　Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ＜０．８：Ｃ
０．８≦Ｌｏｇ　Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ＜０．９：Ｂ
０．９≦Ｌｏｇ　Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ：Ａ
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
　参考例１は保存効力が低いが、実施例２及び６では保存効力が向上した。すなわち、重量平均分子量が約２８０００であるコンドロイチン硫酸ナトリウムを含む参考例１の試験溶液に比べて重量平均分子量が約５６０００であるコンドロイチン硫酸ナトリウムと硫酸亜鉛水和物又はポリビニルピロリドンを含有した実施例２及び６の試験溶液では保存効力がより向上することが確認された。
〔試験例４：粘度の測定〕
　表２３に示す組成で常法に従い各眼科組成物を調製し、試験溶液とした。表２１における各成分の単位はｗ／ｖ％である。調製後の各眼科組成物（６００μＬ）の粘度について、レオメーター（ＭＣＲ３０２（ＡｎｔｏｎＰａａｒ社製））にてコーンプレート型測定治具（ＣＰ５０－１、ｄ：０．１０２ｍｍ）を用いて、３４℃でのせん断速度に対する粘度を測定した。せん断速度１００００（１／ｓ）での粘度（ｍＰａ・ｓ）に関して、下記式に従い参考例２（コンドロイチン硫酸ナトリウム単独配合製剤）に対する実施例２の粘度低下率を算出した。なお、粘度が低下するということは、応力を与えた場合に粘度が低下することを示しており、瞬目時における粘度変化が評価できる。よって、瞬目時の粘度が低下するということは、瞬目がしやすく、また瞬目時の違和感を感じにくいことを表す。（式）粘度低下率（％）＝（１－実施例２の粘度／参考例２の粘度）×１００
　結果を表２３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
　参考例２に比べて硫酸亜鉛水和物を含む実施例２の方が顕著に粘度が低下した。ここで、重量平均分子量が約５６０００のコンドロイチン硫酸ナトリウムを使用した参考例２の調製後の回転粘度計を用いて測定した粘度は、参考例２において重量平均分子量が約５６０００のコンドロイチン硫酸ナトリウムに代えて重量平均分子量が約２８０００のコンドロイチン硫酸ナトリウムを使用したこと以外は同じ組成の試験溶液の粘度よりも高かったことが本発明者らにより確認されている。点眼した際に眼科組成物の粘度が高い場合、瞬きがしづらい、違和感を感じやすいなどの問題が生じることがある。そのため、高せん断速度における粘度が低いと、点眼後に瞬きがしやすく、違和感を感じにくいと言える。よって、重量平均分子量が約５６０００のコンドロイチン硫酸ナトリウムと硫酸亜鉛水和物を含有した眼科組成物は、重量平均分子量が約５６０００のコンドロイチン硫酸ナトリウムのみを含有する眼科組成物と比較して、点眼後に瞬きがしやすく、違和感を感じにくいことが確認された。
〔試験例５：紫外線照射による外観（色）の変化抑制試験〕
　表２４に示す組成で常法に従い各眼科組成物を調製し、試験溶液とした。表２４における各成分の単位はｗ／ｖ％である。各眼科組成物をガラス瓶（１０ｍＬ）に１０ｍＬ充填し、３５℃において、ＳＵＮＴＥＳＴＥＲ　ＸＬＳ＋（東洋精機社製、１７００Ｗ　キセノン空冷ランプ光源）を用いて、紫外光照度７６５（Ｗ／ｍ２）、９６時間照射した。その後、各眼科組成物を２５℃で十分に恒温化させ、分光測色計（ＣＭ３５００ｄ：コニカミノルタ社製）を用いて、紫外線照射前後の各眼科組成物の色差変化（ｂ＊値）を測定し、下記式１に従って、紫外線照射前後での眼科組成物の外観の変化（色差変化度；Δｂ＊値）を算出し、さらに下記式２に従って色差変化低下率を算出した。結果を表２４に示す。なお、Δｂ＊値が小さいほど、眼科組成物の外観（色）の変化（着色）が抑制されていることを表す。
（式１）Δｂ＊＝紫外線照射前のｂ＊値-紫外線照射後のｂ＊値
（式２）色差変化低下率（％）＝｛１－（実施例１のΔｂ＊／比較例１のΔｂ＊）｝×１００
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
　重量平均分子量が約２８０００であるコンドロイチン硫酸ナトリウムと塩酸テトラヒドロゾリンを含有した比較例１に比べて、重量平均分子量が約５６０００であるコンドロイチン硫酸ナトリウムと塩酸テトラヒドロゾリンを含有した実施例１の方が紫外線照射による色差変化度（Δｂ＊）が小さく、紫外線照射による製剤の着色が抑制されることが確認された。
〔試験例６：細胞損傷試験〕
　表２５に示す組成で常法に従い各眼科組成物を調製し、試験溶液とした。表２５における各成分の単位はｗ／ｖ％である。２４ウェルプレート（コーニング社）にヒト角膜上皮細胞株ＨＣＥ－Ｔ細胞を１×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬの濃度で各ウェルに対し、５００μＬずつ播種し、３７℃、５％ＣＯ２の濃度に設定したＣＯ２インキュベーターで培養した。増殖培地としては、ＤＭＥＭ／Ｆ１２（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ社）にＦＣＳ（ＤＳファーマ社）を５％、ＤＭＳＯ（和光純薬社）を０．５％、ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ　ｈｕｍａｎ　ＥＧＦ（Ｒ＆Ｄ社）を１０ｎｇ／ｍＬ、ｉｎｓｕｌｉｎ　ｓｏｌｕｔｉｏｎ　ｈｕｍａｎ（ＳＩＧＭＡ社）を５μｇ／ｍＬとなるように添加したものを用いた。２～４日後に細胞がコンフルエントになったら各ウェルから増殖培地を吸引除去し、各眼科組成物を５０μＬずつ各ウェルに加え、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で１５分間インキュベートした。ガラスビーズ（アズワン社）を各ウェルに３又は４粒入れ、マイクロプレートシェーカー（Ｈｅｉｄｌｐｈ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ　ＧｍｂＨ　＆Ｃｏ．ＫＧ社）を用いて４５０ｒｐｍで１分間振とうした。上清とガラスビーズを取り除き細胞数測定試薬Ｃｅｌｌｃｏｕｎｔｉｎｇｋｉｔ－８（同仁化学社）と培地が１：１０で混合されている培地を５００μＬ入れて、ＣＯ２インキュベーターで２時間培養した後、吸光度計（ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ　ＤＥＶＩＣＥＳ社）を用いて、４５０ｎｍでの吸光度を測定した。細胞生存率は下記式にて算出した。
（式）細胞生存率（％）＝（各処方における吸光度／コントロールの吸光度）×１００
　結果を表２５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
　重量平均分子量約２８０００のコンドロイチン硫酸ナトリウムを含む参考例１と比べて、重量平均分子量約５６０００のコンドロイチン硫酸ナトリウムと、ヒドロキシエチルセルロースを含有した実施例４は細胞生存率が顕著に高いことが確認された。よって、重量平均分子量約５６０００のコンドロイチン硫酸ナトリウムと、ヒドロキシエチルセルロースを含有した眼科組成物を点眼した後に、目に外的刺激を与えた場合（例えば、手で目をこすった場合、瞬き、コンタクトレンズのつけ外し時、コンタクトレンズとの摩擦、異物混入（花粉、大気汚染物質、まつ毛、アイメイク関連異物、その他の異物）を受けた場合）においても、目の細胞損傷が抑制されることが期待される。
〔製剤例〕
　下記表２６～２９に記載の処方で、常法により点眼剤が調製される。なお、下記表２６～２９における各成分量の単位は、表中に明記したもの以外はｗ／ｖ％である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
　以上で第２の本発明の説明を終了し、続いて、第３の本発明の説明を行う。
　第３の本発明は、眼科組成物に関する。
［背景技術］
　コンドロイチン硫酸又はその塩は酸性ムコ多糖の一種で、エネルギー代謝を促進させること、新陳代謝や細胞呼吸を促進して目の疲れを解消させること、涙液成分を補給すること等を目的として眼科製剤に配合されている（例えば、特許文献３－１）。
［先行技術文献］
［特許文献］
　［特許文献３－１］特開２０１１－１４８７９１号公報
［第３の本発明の概要］
［第３の本発明が解決しようとする課題］
　第３の本発明は、コンドロイチン硫酸又はその塩を含有する新たな眼科組成物を提供することを目的とする。
［第３の本発明の課題を解決するための手段］
　本発明者らは、メントールを配合した眼科組成物においては眼における不快な刺激や灼熱感が感じられることがあるのに対し、重量平均分子量が約５６０００であるコンドロイチン硫酸ナトリウムにメントールを含有した眼科組成物では、意外にもこれらが顕著に抑制されることを見出した。
　第３の本発明は、例えば、以下の各発明を提供する。
［１］
　重量平均分子量が４万～７万であるコンドロイチン硫酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、メントールと、を含有する、眼科組成物。
［２］
　ホウ酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を更に含有する、［１］に記載の眼科組成物。
［３］
　クロロブタノールを更に含有する、［１］又は［２］に記載の眼科組成物。
［４］
　充血除去剤、眼筋調節剤、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、ビタミンＡ類、ビタミンＢ類、ビタミンＥ類、アミノ酸及びその塩、並びにセルロース系高分子化合物からなる群より選択される少なくとも１種を更に含有する、［１］又は［２］に記載の眼科組成物。
［第３の本発明の効果］
　第３の本発明によれば、メントールを含有しながら不快な刺激感が抑制された眼科組成物を提供することができる。
［第３の本発明を実施するための形態］
　以下、第３の本発明を実施するための形態について詳細に説明する。ただし、第３の本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。
　本明細書において、特に記載のない限り、含有量の単位「％」は「ｗ／ｖ％」を意味し、「ｇ／１００ｍＬ」と同義である。
　本実施形態に係る眼科組成物は、重量平均分子量が４万～７万であるコンドロイチン硫酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種（単に「（Ａ）成分」とも表記する。）と、メントール（単に「（Ｂ）成分」とも表記する。）とを含有する。
〔コンドロイチン硫酸及びその塩〕
　コンドロイチン硫酸及びその塩は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。
　コンドロイチン硫酸の塩としては、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩が挙げられる。アルカリ金属塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩が挙げられる。アルカリ土類金属塩としては、例えば、マグネシウム塩、カルシウム塩が挙げられる。
　コンドロイチン硫酸及びその塩としては、コンドロイチン硫酸及びコンドロイチン硫酸のアルカリ金属塩が好ましく、コンドロイチン硫酸及びコンドロイチン硫酸ナトリウムがより好ましく、コンドロイチン硫酸ナトリウムが更に好ましい。
　コンドロイチン硫酸及びその塩は、天然物であっても合成物であってもよいが、一般的に天然物である動物（好ましくは哺乳類、魚類、軟体動物等；より好ましくはウシ、サメ、イカ、エイ等）に由来するコンドロイチン硫酸及びその塩が好適に用いられ、サメ及び／又はエイ由来のコンドロイチン硫酸及びその塩がより好適に用いられ、サメ由来のコンドロイチン硫酸及びその塩が更に好適に用いられる。
　コンドロイチン硫酸及びその塩は、市販のものを用いることもできる。コンドロイチン硫酸及びその塩は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、コンドロイチン硫酸及びその塩は、本明細書で規定する重量平均分子量が４万～７万のコンドロイチン硫酸及びその塩と本明細書で規定する範囲外の重量平均分子量を有するコンドロイチン硫酸及びその塩とを組み合わせて使用することができる。例えば、重量平均分子量５６０００のコンドロイチン硫酸ナトリウムと重量平均分子量２５０００のコンドロイチン硫酸ナトリウムとを組み合わせて使用することができる。本明細書で規定する重量平均分子量が４万～７万のコンドロイチン硫酸及びその塩と本明細書で規定する範囲外の重量平均分子量を有するコンドロイチン硫酸及びその塩とを組み合わせて使用する場合には、重量平均分子量が４万～７万のコンドロイチン硫酸及びその塩を原料として含有していればよい。
　本明細書において「重量平均分子量」は、多角度光散乱検出器（ＭＡＬＳ検出器）と示差屈折率検出器（ＲＩ検出器）をオンライン接続したゲル浸透クロマトグラフィーを使用することによって求めることができる。具体的には、下記の条件が提示される。
＜標準試料調製＞
コンドロイチン硫酸又はその塩５ｍｇに、０．１Ｍ硝酸ナトリウム水溶液１０ｍＬを加え、室温で緩やかに攪拌し、完全に溶解させたもの。
＜重量平均分子量の測定条件＞
装置　：ゲル浸透クロマトグラフ－多角度光散乱計
検出器　：示差屈折率検出器（Ｗｙａｔｔ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製　Ｏｐｔｉｌａｂ　ｒＥＸ）
　　　　　多角度光散乱検出器（Ｗｙａｔｔ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製　ＤＡＷＮ　ＨＥＬＥＯＳ）
カラム　：Ｓｈｏｄｅｘ　ＯＨｐａｋ　ＳＢ－８０６Ｍ　ＨＱ　２本（φ７．８ｍｍ×３０ｃｍ、昭和電工製）
溶媒　：０．１Ｍ硝酸ナトリウム水溶液
流速　：０．７ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度　：２３℃
検出器温度　：２３℃
注入量　：０．２ｍＬ
データ処理　：Ｗｙａｔｔ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製データ処理システム（ＡＳＴＲＡ）
　上記の方法で算出されたコンドロイチン硫酸及びその塩の重量平均分子量は、４万～７万の範囲であれば特に制限されない。重量平均分子量の下限値としては、４１０００以上、４２０００以上、４３０００以上、４４０００以上、４５０００以上、４６０００以上、４７０００以上、４８０００以上、４９０００以上、及び５００００以上が例示される。重量平均分子量の上限値としては、６９０００以下、６８０００以下、６７０００以下、６６０００以下、６５０００以下、６４０００以下、６３０００以下、６２０００以下、６１０００以下、及び６００００以下が例示される。重量平均分子量の範囲としては、４１０００～６９０００、４２０００～６８０００、４３０００～６７０００、４４０００～６６０００、４５０００～６５０００、４６０００～６４０００、４７０００～６３０００、４８０００～６２０００、４９０００～６１０００、及び５００００～６００００が例示される。
　本実施形態に係る眼科組成物における（Ａ）成分の含有量は特に限定されず、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分の含有量は、第３の本発明による効果をより顕著に奏する観点から、眼科組成物の総量を基準として、例えば、０．００１～５ｗ／ｖ％、０．００５～５ｗ／ｖ％、０．００８～４ｗ／ｖ％、０．０１～３ｗ／ｖ％、０．０５～２ｗ／ｖ％、０．１～１ｗ／ｖ％、又は０．３～１ｗ／ｖ％であってもよい。
〔メントール〕
　メントールは、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。
　メントールはｄ体、ｌ体及びｄｌ体のいずれでもよく、ｌ－メントール、ｄ－メントール、ｄｌ－メントールが例示される。また、（Ｂ）成分として、メントールを含有する精油を使用してもよい。このような精油としては、例えば、ハッカ油、クールミント油、スペアミント油、ペパーミント油等が挙げられる。
　本実施形態に係る眼科組成物における（Ｂ）成分の含有量は特に限定されず、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。メントールの含有量は、第３の本発明による効果をより顕著に奏する観点から、眼科組成物の総量を基準として、０．００００１～０．５ｗ／ｖ％、０．０００１～０．１ｗ／ｖ％、又は０．００１～０．０５ｗ／ｖ％であってもよい。なお、（Ｂ）成分として、メントールを含有する精油を使用する場合は、当該精油の配合割合は、配合される精油中のメントール含有量が上記配合割合を満たすように設定される。
　本実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の含有比率は、第３の本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、（Ｂ）成分の総含有量が、０．００００１～１０質量部、０．０００１～１質量部、又は０．００１～０．１質量部であってもよい。
　本実施形態に係る眼科組成物は、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分に加えて、ホウ酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種（単に「（Ｃ）成分」とも表記する。）を更に含有してもよい。眼科組成物が（Ｃ）成分を更に含有することで、第３の本発明による効果がより顕著に奏される。（Ｃ）成分は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば特に制限されない。
　ホウ酸及びその塩の具体例としては、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウム、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂が挙げられる。ホウ酸及びその塩としては、ホウ酸とホウ砂の組み合わせが好ましい。
　本実施形態に係る眼科組成物における（Ｃ）成分の含有量は特に限定されず、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ｃ）成分の含有量は、第３の本発明による効果をより顕著に奏する観点から、眼科組成物の総量を基準として、０．０１～５ｗ／ｖ％、０．０５～３ｗ／ｖ％、又は０．１～２ｗ／ｖ％であってもよい。
　本実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対する（Ｃ）成分の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対する（Ｃ）成分の含有比率は、第３の本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、（Ｃ）成分の総含有量が、０．００１～５０質量部、０．０１～１０質量部、又は０．１～５質量部であってもよい。
　本実施形態に係る眼科組成物は、（Ａ）成分、（Ｂ）成分及び必要に応じて（Ｃ）成分に加えて、クロロブタノール（単に「（Ｄ）成分」とも表記する。）を更に含有してもよい。眼科組成物が（Ｄ）成分を更に含有することで、第３の本発明による効果がより一層顕著に奏される。（Ｄ）成分は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば特に制限されない。
　本実施形態に係る眼科組成物における（Ｄ）成分の含有量は特に限定されず、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ｄ）成分の含有量は、メントールによる不快な刺激感、灼熱感をより顕著に抑制する観点から、眼科組成物の総量を基準として、０．０００５～１ｗ／ｖ％、０．００１～０．５ｗ／ｖ％、０．００５～０．３ｗ／ｖ％、又は０．０１～０．１ｗ／ｖ％であってもよい。
　本実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対する（Ｄ）成分の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対する（Ｄ）成分の含有比率は、第３の本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、（Ｄ）成分の総含有量が、０．０００１～５質量部、０．００１～１質量部、又は０．０１～０．５質量部であってもよい。
　第３の本発明に係る眼科組成物の別の実施形態は、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分に加えて、充血除去剤、眼筋調節剤、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、水溶性ビタミン及びアミノ酸類からなる群より選択される少なくとも１種（単に「（Ｅ）成分」とも表記する。）を更に含有してもよい。眼科組成物が（Ｅ）成分を更に含有することで、後述の試験例において確認されているとおり、使用後の容器への液残りを低減させる効果、目に製剤を入れた時の粘度によらず（高粘度製剤であっても）瞬きをしやすくする効果、紫外線による粘度変化を抑制する効果、及び／又は瞬き時の違和感を抑制する効果が奏される。
〔充血除去剤〕
　充血除去剤は、目の充血を除去する作用を有する化合物、及びその塩である。充血除去剤は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。
　充血除去剤の具体例としては、テトラヒドロゾリン、ナファゾリン、オキシメタゾリン等のイミダゾリン化合物及びその塩（例えば、塩酸塩、硝酸塩）；、エピネフリン、エフェドリン、メチルエフェドリン、フェニレフリン及びそれらの塩（例えば、塩酸塩）が挙げられる。充血除去剤としては、イミダゾリン化合物及びその塩が好ましく、テトラヒドロゾリン、ナファゾリン及びそれらの塩がより好ましく、テトラヒドロゾリン及びその塩が更に好ましく、テトラヒドロゾリン塩酸塩（塩酸テトラヒドロゾリン）が特に好ましい。
　充血除去剤は、市販されているものを使用することもできる。充血除去剤は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　（Ｅ）成分として充血除去剤を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物における充血除去剤の含有量は特に限定されず、充血除去剤の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。充血除去剤の含有量は、第３の本発明による効果をより顕著に奏する観点から、眼科組成物の総量を基準として、０．０００１～０．５ｗ／ｖ％、０．０００６～０．１ｗ／ｖ％、又は０．００１５～０．０５ｗ／ｖ％であってもよい。
　（Ｅ）成分としてテトラヒドロゾリン及びその塩を用いる場合、（Ｅ）成分の含有量としては、例えば、眼科組成物の総量を基準として、０．０１～０．０５ｗ／ｖ％、又は０．０２５～０．０５ｗ／ｖ％であってもよい。
　（Ｅ）成分として充血除去剤を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対する充血除去剤の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及び充血除去剤の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対する充血除去剤の含有比率は、第３の本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、充血除去剤の総含有量が、０．０００５～１質量部、０．００１５～０．５質量部、又は０．０２５～０．２５質量部であってもよい。
〔眼筋調節剤〕
　眼筋調節剤は、眼筋（毛様体筋）を緊張又は弛緩させてピントを調節する作用を有する化合物、及びその塩である。眼筋調節剤は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。
　眼筋調節剤の具体例としては、アセチルコリンと類似した活性中心を有するコリンエステラーゼ阻害剤が挙げられ、より具体的には、ネオスチグミン、トロピカミド、ヘレニエン、アトロピン及びその塩（例えば、硫酸塩、メチル硫酸塩）が挙げられる。眼筋調節剤としては、ネオスチグミン及びその塩が好ましく、メチル硫酸ネオスチグミンがより好ましい。
　眼筋調節剤は、市販されているものを使用することもできる。眼筋調節剤は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　（Ｅ）成分として眼筋調節剤を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物における眼筋調節剤の含有量は特に限定されず、眼筋調節剤の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。眼筋調節剤の含有量は、眼科組成物の総量を基準として、０．０００１～０．０５ｗ／ｖ％、０．０００５～０．０１ｗ／ｖ％、又は０．００１～０．００５ｗ／ｖ％であってもよい。
　（Ｅ）成分として眼筋調節剤を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対する眼筋調節剤の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及び眼筋調節剤の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対する眼筋調節剤の含有比率は、第３の本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、眼筋調節剤の総含有量が、０．０００１～０．５質量部、０．０００５～０．１質量部、又は０．００１～０．０５質量部であってもよい。
〔抗炎症剤〕
　抗炎症剤は、抗炎症作用又は消炎作用を有する化合物、及びその塩である。抗炎症剤は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。
　抗炎症剤の具体例としては、イプシロン－アミノカプロン酸、アラントイン、ベルベリン、アズレン類（アズレン、アズレンスルホン酸、カマアズレン、グアイアズレン等）、グリチルリチン酸、亜鉛塩、リゾチーム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、インドメタシン、ジクロフェナク、ブロムフェナク、ピロキシカム、メロキシカム、サリチル酸メチル、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ブフェキサマク、フルフェナム酸ブチル、ベンダザック、ケトプロフェン、フェルビナク、プラノプロフェン、及びそれらの塩が挙げられる。抗炎症剤としては、アラントイン、グリチルリチン酸及びその塩、亜鉛塩が好ましい。グリチルリチン酸及びその塩としては、グリチルリチン酸のアルカリ金属塩又はアンモニウム塩が好ましく、グリチルリチン酸二カリウム及びグリチルリチン酸一アンモニウムがより好ましく、グリチルリチン酸二カリウムが更に好ましい。亜鉛塩としては、硫酸亜鉛又は乳酸亜鉛が好ましく、硫酸亜鉛がより好ましい。また、亜鉛塩は、水和物（例えば、硫酸亜鉛７水和物）であってもよい。
　抗炎症剤は、市販されているものを使用することもできる。抗炎症剤は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　（Ｅ）成分として抗炎症剤を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物における抗炎症剤の含有量は特に限定されず、抗炎症剤の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。抗炎症剤の含有量は、第３の本発明による効果をより顕著に奏する観点から、眼科組成物の総量を基準として、０．００１～１ｗ／ｖ％、０．００５～０．６ｗ／ｖ％、又は０．０５～０．３ｗ／ｖ％であってもよい。
　（Ｅ）成分として抗炎症剤を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対する抗炎症剤の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及び抗炎症剤の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対する抗炎症剤の含有比率は、第３の本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、抗炎症剤の総含有量が、０．００１～１０質量部、０．００５～６質量部、又は０．０５～３質量部であってもよい。
〔抗ヒスタミン剤〕
　抗ヒスタミン剤は、抗ヒスタミン作用を有する化合物、及びその塩である。抗ヒスタミン剤は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。
　抗ヒスタミン剤の具体例としては、クロルフェニラミン、イプロヘプチン、ジフェンヒドラミン、ケトチフェン、オロパタジン、レボカバスチン、及びそれらの塩が挙げられる。抗ヒスタミン剤としては、クロルフェニラミン及びその塩が好ましく、クロルフェニラミンマレイン酸塩がより好ましい。
　抗ヒスタミン剤は、市販されているものを使用することもできる。抗ヒスタミン剤は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　（Ｅ）成分として抗ヒスタミン剤を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物における抗ヒスタミン剤の含有量は特に限定されず、抗ヒスタミン剤の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。抗ヒスタミン剤の含有量は、第３の本発明による効果をより顕著に奏する観点から、眼科組成物の総量を基準として、０．０００１～０．０５ｗ／ｖ％、０．０００６～０．０５ｗ／ｖ％、０．００６～０．０４ｗ／ｖ％、又は０．０１５～０．０３ｗ／ｖ％であってもよい。
　（Ｅ）成分として抗ヒスタミン剤を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対する抗ヒスタミン剤の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及び抗ヒスタミン剤の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対する抗ヒスタミン剤の含有比率は、第３の本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、抗ヒスタミン剤の総含有量が、０．０００１～０．５質量部、０．０００６～０．５質量部、０．００６～０．４質量部、又は０．０１５～０．３質量部であってもよい。
〔ビタミンＡ類〕
　ビタミンＡ類は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。ビタミンＡ類として具体的には、レチノール、レチナール、レチノイン酸及びこれらの誘導体、並びにこれらの塩が挙げられる。
　ビタミンＡ類の誘導体としては、例えば、パルミチン酸レチノール、酢酸レチノール、酪酸レチノール、プロピオン酸レチノール、オクチル酸レチノール、ラウリル酸レチノール、オレイン酸レチノール及びリノレン酸レチノール等の１価のカルボン酸とのエステルが挙げられる。
　ビタミンＡ類の塩としては、例えば、有機酸塩［例えば、モノカルボン酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酪酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩等）、多価カルボン酸塩（フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩等）、オキシカルボン酸塩（乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等）、有機スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩等）等］、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等）、有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリン等の有機アミンとの塩等）、無機塩基との塩［例えば、アンモニウム塩；アルカリ金属（ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）、アルミニウム等の金属との塩等］が挙げられる。
　ビタミンＡ類としては、レチノールの誘導体が好ましく、レチノールと１価のカルボン酸とのエステルがより好ましく、パルミチン酸レチノール及び酢酸レチノールが更に好ましく、パルミチン酸レチノールが更により好ましい。
　ビタミンＡ類としては、合成物を使用してもよいし、又は天然物から得られる抽出物（例えば、ビタミンＡ油など）を使用してもよい。ビタミンＡ油とは、レチノールを含有する動物の組織等から得られる脂肪油、若しくはその濃縮物、又はそれらに植物油を適宜添加したものである。ビタミンＡ類は、市販されているものを使用することもできる。ビタミンＡ類は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　（Ｅ）成分としてビタミンＡ類を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物におけるビタミンＡ類の含有量は、眼科組成物の総量を基準として、０．１万～１０万ＩＵ／１００ｍＬ、０．５万～７．５万ＩＵ／１００ｍＬ、又は１万～５万ＩＵ／１００ｍＬであってもよい。
　「ＩＵ」とは、第十七改正日本薬局方ビタミンＡ定量法等に記載の手法により求められる国際単位を意味する。例えば、第十七改正日本薬局方の医薬品各条において、酢酸レチノールの場合、１ｇにつきビタミンＡ２５０万単位以上を含むこと、パルミチン酸レチノールの場合、１ｇにつきビタミンＡ１５０万単位以上を含むことが記載されている。
　（Ｅ）成分としてビタミンＡ類を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物における（Ａ）成分に対するビタミンＡ類の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及びビタミンＡ類の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対するビタミンＡ類の含有比率は、第３の本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、ビタミンＡ類の総含有量が、０．０１万～１００万ＩＵ／ｇ、０．０５万～７５万ＩＵ／ｇ、又は１万～５０万ＩＵ／ｇであってもよい。
〔ビタミンＢ類〕
　ビタミンＢ類は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。
　ビタミンＢ類の具体例としては、フラビンアデニンジヌクレオチド及びその塩（フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム等）、コバラミン類（シアノコバラミン、メチルコバラミン等）、パントテン酸及びその塩（例えば、パントテン酸ナトリウム、パントテン酸カリウム、パントテン酸カルシウム、パントテン酸マグネシウム等）、パンテノール、ピリドキシン又はその塩（ピリドキシン塩酸塩等）、ピリドキサール及びその塩（リン酸ピリドキサール等）が挙げられる。ビタミンＢ類としては、パンテノール、ピリドキシン又はその塩がより好ましい。
　ビタミンＢ類として、市販されているものを使用することもできる。ビタミンＢ類は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　（Ｅ）成分としてビタミンＢ類を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物におけるビタミンＢ類の含有量は特に限定されず、ビタミンＢ類の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。ビタミンＢ類の含有量は、第３の本発明による効果をより顕著に奏する観点から、眼科組成物の総量を基準として、０．０００５～０．５ｗ／ｖ％、０．００１～０．２５ｗ／ｖ％、又は０．０１～０．１ｗ／ｖ％であってもよい。
　（Ｅ）成分としてビタミンＢ類を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物における（Ａ）成分に対する水溶性ビタミンの含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及びビタミンＢ類の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対するビタミンＢ類の含有比率は、第３の本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、ビタミンＢ類の総含有量が、０．０００５～５質量部、０．００１～２．５質量部、又は０．０１～１質量部であってもよい。
〔ビタミンＥ類〕
　ビタミンＥ類は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。ビタミンＥ類の具体例としては、例えば、トコフェロール、トコトリエノール及びこれらの誘導体、並びにこれらの塩が挙げられる。トコフェロール及びトコトリエノールは、α－、β－、γ－、及びδ－のいずれであってもよく、またｄ体及びｄｌ体のいずれであってもよい。
　ビタミンＥ類の誘導体としては、例えば、酢酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、リノレン酸トコフェロール等の有機酸とのエステルが挙げられる。
　ビタミンＥ類の塩としては、例えば、有機酸塩（乳酸塩、酢酸塩、酪酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩等）、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等）、有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、アミノ酸、トリピリジン、ピコリンなどの有機アミンとの塩等）、無機塩基との塩（例えば、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属、アルミニウムなどの金属との塩等）が挙げられる。
　ビタミンＥ類としては、ｄ－α－トコフェロール、ｄｌ－α－トコフェロール、β－トコフェロール、γ－トコフェロール、δ－トコフェロール、ビタミンＥ酢酸エステル（例えば、酢酸トコフェロール）、ビタミンＥニコチン酸エステル、ビタミンＥコハク酸エステル、ビタミンＥリノレン酸エステルが好ましく、酢酸トコフェロール（例えば、酢酸ｄ－α－トコフェロール、酢酸ｄｌ－α－トコフェロール等）がより好ましい。
　ビタミンＥ類は、天然品、合成品のいずれであってもよい。ビタミンＥ類は、市販されているものを使用することもできる。ビタミンＥ類は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　（Ｅ）成分としてビタミンＥ類を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物におけるビタミンＥ類の含有量は特に限定されず、ビタミンＥ類の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。ビタミンＥ類の含有量は、眼科組成物の総量を基準として、０．０００１～０．５ｗ／ｖ％、０．０００５～０．１ｗ／ｖ％、又は０．００５～０．０５ｗ／ｖ％であってもよい。
　（Ｅ）成分としてビタミンＥ類を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対するビタミンＥ類の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及びビタミンＥ類の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対するビタミンＥ類の含有比率は、第３の本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、ビタミンＥ類の総含有量が、０．０００１～５質量部、０．０００５～１質量部、又は０．００５～０．５質量部であってもよい。
〔アミノ酸及びその塩〕
　アミノ酸及びその塩は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。
　アミノ酸及びその塩としては、例えば、Ｌ－アスパラギン酸又はその塩（例えば、Ｌ－アスパラギン酸カリウム、Ｌ－アスパラギン酸ナトリウム、Ｌ－アスパラギン酸マグネシウム、Ｌ－アスパラギン酸カルシウム、Ｌ－アスパラギン酸マグネシウム・カリウム（Ｌ－アスパラギン酸マグネシウムとＬ－アスパラギン酸カリウムとの等量混合物））、アミノエチルスルホン酸又はその塩、Ｌ－アルギニン、グルタミン酸、グリシン、アラニン、リジン、γ－アミノ酪酸、γ－アミノ吉草酸、トリメチルグリシン及びそれらの塩等が挙げられる。アミノ酸及びその塩は、市販のものを用いることもできる。アミノ酸及びその塩としては、Ｌ体、Ｄ体、ＤＬ体のいずれであってもよく、Ｌ－アスパラギン酸カリウム、Ｌ－アスパラギン酸マグネシウム及びＬ－アスパラギン酸マグネシウム・カリウム等量混合物等が例示される。アミノ酸及びその塩の中でも、第３の本発明による効果をより一層高める観点から、アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸及びそれらの塩が好ましく、アミノエチルスルホン酸が特に好ましい。
　（Ｅ）成分としてアミノ酸及びその塩を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物におけるアミノ酸及びその塩の含有量は、第３の本発明による効果をより顕著に奏する観点から、例えば、眼科組成物の総量を基準として、０．００１～５ｗ／ｖ％、０．０１～３ｗ／ｖ％、又は０．１～２ｗ／ｖ％であってもよい。
　（Ｅ）成分としてアミノ酸及びその塩を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物における（Ａ）成分に対するアミノ酸及びその塩の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及びアミノ酸及びその塩の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対するアミノ酸及びその塩の含有比率は、第３の本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、アミノ酸及びその塩の総含有量が、０．００１～５０質量部、０．０１～３０質量部、又は０．１～２０質量部であってもよい。
〔セルロース系高分子化合物〕
　セルロース系高分子化合物は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。
　セルロース系高分子化合物としては、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、及びそれらの塩が挙げられる。セルロース系高分子化合物としては、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びそれらの塩が好ましく、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びその塩がより好ましい。このような塩としては、例えば有機塩基との塩（アミン塩、アルギニン等の塩基性アンモニウム塩等）、無機塩基との塩（アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩等）等が挙げられ、中でもナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩がより好ましく、ナトリウム塩が特に好ましい。
　セルロース系高分子化合物として、市販されているものを使用することもできる。セルロース系高分子化合物は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　（Ｅ）成分としてセルロース系高分子化合物を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物におけるセルロース系高分子化合物の含有量は特に限定されず、セルロース系高分子化合物の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。セルロース系高分子化合物の含有量は、第３の本発明による効果をより顕著に奏する観点から、眼科組成物の総量を基準として、０．００１～３ｗ／ｖ％、０．００５～１ｗ／ｖ％、又は０．０１～０．６ｗ／ｖ％であってもよい。
　（Ｅ）成分としてセルロース系高分子化合物を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対するセルロース系高分子化合物の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及びセルロース系高分子化合物の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対するセルロース系高分子化合物の含有比率は、第３の本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、セルロース系高分子化合物の総含有量が、０．００１～３０質量部、０．００５～１０質量部、又は０．０１～６質量部であってもよい。
　第３の本発明に係る眼科組成物の別の実施形態は、（Ａ）成分、（Ｂ）成分、（Ｅ）成分に加えて（Ｃ）成分（ホウ酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種）を更に含有してもよい。眼科組成物が（Ｃ）成分を更に含有することで、使用後の容器への液残りを低減させる効果、紫外線による粘度変化を抑制する効果、目に製剤を入れた時の粘度によらず（高粘度製剤であっても）瞬きをしやすくする効果及び／又は瞬き時の違和感を抑制する効果がより顕著に奏される。なお、本実施形態における（Ｃ）成分の種類及び含有量等については、上記で説明したとおりである。
　本実施形態に係る眼科組成物は、界面活性剤を更に含有してもよい。眼科組成物が界面活性剤を更に含有することで、第３の本発明による効果がより顕著に奏される。界面活性剤は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば特に制限されず、非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤のいずれであってもよい。
　非イオン性界面活性剤としては、例えば、モノラウリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノパルミチン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート４０）、モノステアリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート６０）、トリステアリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート６５）、モノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）等のＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル；ＰＯＥ（４０）硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０）、ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０）等のＰＯＥ硬化ヒマシ油；ＰＯＥ（３）硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレンヒマシ油３）、ＰＯＥ（１０）ヒマシ油（ポリオキシエチレンヒマシ油１０）等のＰＯＥヒマシ油；ＰＯＥ（９）ラウリルエーテル等のＰＯＥアルキルエーテル；ＰＯＥ（２０）ＰＯＰ（４）セチルエーテル等のＰＯＥ－ＰＯＰアルキルエーテル；ＰＯＥ（１９６）ＰＯＰ（６７）グリコール（ポロクサマー４０７、プルロニックＦ１２７）、ＰＯＥ（２００）ＰＯＰ（７０）グリコール等のポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；モノステアリン酸ポリエチレングリコール（例えば、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（２５Ｅ．Ｏ．）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４０Ｅ．Ｏ．）（ステアリン酸ポリオキシル４０））等のポリエチレングリコール脂肪酸エステル等が挙げられる。なお、上記で例示する化合物において、ＰＯＥはポリオキシエチレン、ＰＯＰはポリオキシプロピレン、及び括弧内の数字は付加モル数をそれぞれ示す。
　両性界面活性剤としては、例えば、アルキルジアミノエチルグリシン又はその塩（例えば、塩酸塩等）等が挙げられる。
　陰イオン性界面活性剤としては、例えば、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンアルキル硫酸塩、脂肪族α－スルホメチルエステル、α－オレフィンスルホン酸等が挙げられる。
　陽イオン性界面活性剤としては、例えば、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等が挙げられる。
　これらの界面活性剤の中でも、非イオン性界面活性剤が好ましく、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル、ＰＯＥ硬化ヒマシ油、ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ・ＰＯＰブロックコポリマー、ポリエチレングリコール脂肪酸エステルがより好ましく、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル、ＰＯＥ（４０）硬化ヒマシ油、ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油、ＰＯＥ（３）ヒマシ油、ＰＯＥ（１０）ヒマシ油、ＰＯＥ・ＰＯＰブロックコポリマー、ポリエチレングリコール脂肪酸エステルがさらに好ましい。界面活性剤は、市販のものを用いることもできる。界面活性剤は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　本実施形態に係る眼科組成物における界面活性剤の含有量は特に限定されず、界面活性剤の種類、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。界面活性剤の含有量としては、第３の本発明による効果をより顕著に奏する観点から、例えば、眼科組成物の総量を基準として、０．００１～３ｗ／ｖ％、０．００５～１ｗ／ｖ％、又は０．０１～０．５ｗ／ｖ％であってもよい。
　本実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対する界面活性剤の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及び界面活性剤の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対する界面活性剤の含有比率としては、第３の本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、界面活性剤の総含有量が、０．００１～３０質量部、０．００５～１０質量部、又は０．０１～５質量部であってもよい。
　本実施形態に係る眼科組成物のｐＨは、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される範囲内であれば特に限定されるものではない。本実施形態に係る眼科組成物のｐＨとしては、例えば、４．０～９．５であってよく、４．０～９．０であることが好ましく、４．５～９．０であることがより好ましく、４．５～８．５であることが更に好ましく、５．０～８．５であることが更により好ましく、５．０～８．０であることが特に好ましく、５．３～７．５であることがさらに特に好ましく、５．５～７．０であることが最も好ましい。
　本実施形態に係る眼科組成物は、必要に応じて、生体に許容される範囲内の浸透圧比に調節することができる。適切な浸透圧比は、眼科組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定され得るが、例えば、０．４～５．０とすることができ、０．６～３．０とすることが好ましく、０．８～２．２とすることがより好ましく、０．８～２．０とすることが更に好ましい。浸透圧比は、第十七改正日本薬局方に基づき、２８６ｍＯｓｍ（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液の浸透圧）に対する試料の浸透圧の比とし、浸透圧は日本薬局方記載の浸透圧測定法（凝固点降下法）を参考にして測定する。なお、浸透圧比測定用標準液（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液）は、塩化ナトリウム（日本薬局方標準試薬）を５００～６５０℃で４０～５０分間乾燥した後、デシケーター（シリカゲル）中で放冷し、その０．９００ｇを正確に量り、精製水に溶かし正確に１００ｍＬとして調製するか、市販の浸透圧比測定用標準液（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液）を用いることができる。
　本実施形態に係る眼科組成物の粘度は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される範囲内であれば、特に限定されるものではない。本実施形態に係る眼科組成物の粘度としては、例えば、回転粘度計（ＴＶ－２０型粘度計、東機産業社製、ローター；１°３４’×Ｒ２４）で測定した２０℃における粘度が１～１００００ｍＰａ・ｓであることが好ましく、１～８０００ｍＰａ・ｓであることがより好ましく、１～１０００ｍＰａ・ｓであることが更に好ましく、１～１００ｍＰａ・ｓであることが更により好ましく、１～２０ｍＰａ・ｓであることが特に好ましく、１．５～１０ｍＰａ・ｓであることが最も好ましい。
　本実施形態に係る眼科組成物は、第３の本発明の効果を損なわない範囲であれば、上記成分に加えて種々の薬理活性成分及び生理活性成分から選択される成分を組み合わせて適当量含有していてもよい。当該成分は特に制限されず、例えば、要指導・一般用医薬品製造販売承認基準２０１７年版（一般社団法人　レギュラトリーサイエンス学会　監修）に記載された眼科用薬における有効成分が例示できる。眼科用薬において用いられる成分として、具体的には、例えば、次のような成分が挙げられる。
　抗アレルギー剤：例えば、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、ペミロラストカリウム、アシタザノラスト、アンレキサノクス、イブジラスト等。
　ステロイド剤：例えば、プロピオン酸フルチカゾン、フランカルボン酸フルチカゾン、フランカルボン酸モメタゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、フルニソリド等。
　ビタミン類：例えば、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム等。
　収斂剤：例えば、亜鉛華等。
　その他：例えば、スルファメトキサゾール、スルフイソキサゾール、スルフイソミジン及びそれらの塩等。
　本実施形態に係る眼科組成物には、第３の本発明の効果を損なわない範囲であれば、その用途及び製剤形態に応じて、常法に従い、様々な添加物を適宜選択し、１種又はそれ以上を併用して適当量含有させてもよい。このような添加物として、例えば、医薬品添加物事典２０１６（日本医薬品添加剤協会編集）に記載された各種添加物が例示できる。代表的な成分として次の添加物が挙げられる。
　担体：例えば、水、含水エタノール等の水性溶媒。
　キレート剤：例えば、エチレンジアミン二酢酸（ＥＤＤＡ）、エチレンジアミン三酢酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）エチレンジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）等。
　基剤：例えば、オクチルドデカノール、酸化チタン、臭化カリウム、プラスチベース等。
　ｐＨ調節剤：例えば、塩酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、トリエタノールアミン、モノエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等。
　（Ｂ）成分以外の香料又は清涼化剤：例えば、メントン、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、シトロネロール、カルボン、アネトール、オイゲノール、リモネン、リナロール、酢酸リナリル、チモール、シメン、テルピネオール、ピネン、カンフェン、イソボルネオール、フェンチェン、ネロール、ミルセン、ミルセノール、酢酸リナロール、ラバンジュロール、ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ケイヒ油、ローズ油、樟脳油等。これらは、ｄ体、l体又はｄｌ体のいずれでもよい。
　セルロース系高分子化合物以外の増粘剤：例えば、グアーガム；ヒドロキシプロピルグアーガム；アラビアゴム；カラヤガム；キサンタンガム；寒天；アルギン酸及びその塩（ナトリウム塩等）；ヘパリン類似物質、ヘパリン、ヘパリン硫酸、ヘパラン硫酸、ヘパリノイド、ヒアルロン酸及びその塩（ナトリウム塩等）の（（Ａ）成分以外の)）ムコ多糖類；デンプン；キチン及びその誘導体；キトサン及びその誘導体；カラギーナン；ブドウ糖等の単糖類等。
　（Ｃ）成分以外の緩衝剤：例えば、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、乳酸緩衝剤、コハク酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、トリス緩衝剤、ＡＭＰＤ緩衝剤等。
　安定化剤：例えば、エデト酸、エデト酸塩類（エデト酸二ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸四ナトリウム）、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート（ロンガリット）、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン、シクロデキストリン、モノエタノールアミン、ジブチルヒドロキシトルエン、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム等。
　防腐剤：例えば、アルキルポリアミノエチルグリシン類第四級アンモニウム塩（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等）、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ポリドロニウム、安息香酸ナトリウム、エタノール、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ビグアニド化合物（具体的には、塩酸ポリヘキサニド（ポリヘキサメチレンビグアニド）、アレキシジン等）、グローキル（ローディア社製　商品名）等。
　等張化剤：例えば、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、グリセリン、プロピレングリコール、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等。
　糖アルコール類：例えば、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、グリセリン等。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
　油類：例えば、ゴマ油、ヒマシ油、ダイズ油、オリーブ油等の植物油；スクワラン等の動物油；流動パラフィン、ワセリン等の鉱物油等。
　本実施形態に係る眼科組成物が水を含有する場合、水の含有量としては、第３の本発明による効果をより顕著に奏する観点から、例えば、眼科組成物の総量を基準として、水の含有量が、８０ｗ／ｖ％以上１００ｗ／ｖ％未満であることが好ましく、８５ｗ／ｖ％以上９９．５ｗ／ｖ％以下であることがより好ましく、９０ｗ／ｖ％以上９９．２ｗ／ｖ％以下であることが更に好ましい。
　本実施形態に係る眼科組成物に使用される水は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであればよい。このような水として、例えば、蒸留水、常水、精製水、滅菌精製水、注射用水及び注射用蒸留水等を挙げることができる。それらの定義は第十七改正日本薬局方に基づく。
　本実施形態に係る眼科組成物は、所望量の（Ａ）成分、（Ｂ）成分、及び必要に応じて他の成分を所望の濃度となるように添加及び混和することにより調製することができる。例えば、精製水でそれらの成分を溶解又は分散させ、所定のｐＨ及び浸透圧に調整し、濾過滅菌等により滅菌処理することで調製できる。
　本実施形態に係る眼科組成物は、目的に応じて種々の製剤形態をとることができる。製剤形態として、例えば、液剤、ゲル剤、半固形剤（軟膏等）等が挙げられ、第３の本発明による効果をより顕著に奏する観点から液剤が好ましい。
　本実施形態に係る眼科組成物は、例えば、点眼剤（点眼液又は点眼薬ともいう。また、点眼剤にはコンタクトレンズ装用中に点眼可能な点眼剤を含む。）、人工涙液、洗眼剤（洗眼液又は洗眼薬ともいう。また、洗眼剤にはコンタクトレンズ装用中に洗眼可能な洗眼剤を含む。）、コンタクトレンズ用組成物［コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズケア用組成物（コンタクトレンズ消毒剤、コンタクトレンズ用保存剤、コンタクトレンズ用洗浄剤、コンタクトレンズ用洗浄保存剤）、コンタクトレンズパッケージ液等］として用いることができる。なお、「コンタクトレンズ」は、ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズ（イオン性及び非イオン性の双方を包含し、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ及び非シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの双方を包含する）を含む。
　本実施形態に係る眼科組成物は、第３の本発明による効果をより顕著に発揮できることから、点眼剤（コンタクトレンズ装用中に点眼可能な点眼剤を含む。）であることが好ましい。本実施形態に係る眼科組成物が点眼剤である場合、その用法・用量としては、効果を奏し、副作用の少ない用法・用量であれば特に限定されないが、例えば成人（１５歳以上）及び７歳以上の小児の場合、１回１～３滴、１～２滴、又は２～３滴を１日２～４回、又は５～６回点眼して用いる方法を例示できる。
　本実施形態に係る眼科組成物は、任意の容器に収容して提供される。本実施形態に係る眼科組成物を収容する容器については特に制限されず、例えば、ガラス製であってもよく、またプラスチック製であってもよい。好ましくはプラスチック製である。プラスチックとしては、例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリアリレート、ポリエチレンナフタレート、ポリカーボネート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイミド及びこれらを構成するモノマーの共重合体、並びにこれら２種以上を混合したものが挙げられる。好ましくは、ポリエチレンテレフタレートである。また、本実施形態に係る眼科組成物を収容する容器は、容器内部を視認できる透明容器であってもよく、容器内部の視認が困難な不透明容器であってもよい。好ましくは透明容器である。ここで、「透明容器」とは、無色透明容器及び有色透明容器の双方が含まれる。
　本実施形態に係る眼科組成物を収容する容器には、ノズルが装着されてもよい。ノズルの材質については特に制限されず、例えば、ガラス製であってもよく、またプラスチック製であってもよい。好ましくはプラスチック製である。プラスチックとしては、例えば、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート及びこれらを構成するモノマーの共重合体、並びにこれら２種以上を混合したものが挙げられる。ノズルの材質としては、第３の本発明の効果をより一層高めるという観点から、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレートが好ましく、ポリエチレンがより好ましい。
　本実施形態に係る眼科組成物を収容する容器は、複数回の使用量が収容されるマルチドーズ型であってもよく、単回の使用量が収容されるユニットドーズ型であってもよい。
　本実施形態に係る眼科組成物は、内容積が４～３０ｍＬである容器に充填されてなることが好ましく、内容積が５～２０ｍＬである容器に充填されてなることがより好ましく、内容積が６～１６ｍＬである容器に充填されてなることが更に好ましく、内容積が１０～１５ｍＬである容器に充填されてなることが更により好ましい。また、内容積が０．１～３ｍＬである容器に充填されてもよく、内容積が０．２～１ｍＬである容器に充填されてもよい。
［第３の本発明の実施例］
　以下、試験例に基づいて第３の本発明を具体的に説明するが、第３の本発明はこれらに限定されるものではない。また、下記試験例で使用されるコンドロイチン硫酸ナトリウムは、下記のとおりであり、重量平均分子量約５６０００のコンドロイチン硫酸ナトリウムはサメ由来である。
コンドロイチン硫酸ナトリウム
重量平均分子量約５６０００　：生化学工業株式会社；グレード　Ｎ－Ｋ
重量平均分子量約２８０００　：生化学工業株式会社；グレード　ＮＤ－Ｋ
重量平均分子量約２５０００　：マルハニチロ株式会社；局外規コンドロイチン硫酸ナトリウム
〔試験例１：使用感試験（１）〕
　表３０に示す組成で常法に従い比較例１－１、１－２及び実施例１－１、１－２の眼科組成物を調製した。表３０における各成分の単位はｗ／ｖ％である。調製した各眼科組成物を０．２μｍメンブランフィルターにてろ過し、滅菌済のＰＥＴ製点眼容器（容量１５ｍＬ）に充填して無菌の点眼剤とした。これらの点眼剤を用いてビジュアルアナログスケール（ＶＡＳ）法により「不快な刺激感」及び「灼熱感」の評価を行った。具体的には、裸眼の６人の被験者に上記点眼剤を左右眼に１滴ずつ点眼し、点眼時に感じられる「不快な刺激感」及び「灼熱感」について、それぞれ１０ｃｍの線が引いてある自覚症状調査シートを用いて、「不快な刺激感」及び「灼熱感」が全く感じられない場合を０ｃｍ、非常に強く感じられる場合を１０ｃｍとして、被験者が感じた「不快な刺激感」及び「灼熱感」の程度のところにチェックしてもらい、自覚症状の強さの程度としてこの長さ（ｍｍ）を測定し、これを各項目のスコアとした。６名の被験者のスコア平均値を算出することにより、各項目についての評価を行った。得られた値をもとに下記式（Ｉ）を用いて、ＶＡＳ値の改善率を算出した。実施例１－１に対応する比較例は比較例１－１であり、実施例１－２に対応する比較例は比較例１－２である。
　式（Ｉ）：ＶＡＳ改善率（％）＝｛（対応する比較例のＶＡＳ値－実施例のＶＡＳ値）／対応する比較例のＶＡＳ値｝×１００
　結果を表３０に併せて示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
　メントール及び重量平均分子量約２８０００のコンドロイチン硫酸ナトリウムを含有する点眼剤（比較例１－１、比較例１－２）と比較して、重量平均分子量約２８０００のコンドロイチン硫酸ナトリウムの代わりに重量平均分子量が約５６０００のコンドロイチン硫酸ナトリウムを組み合わせて配合した点眼剤（実施例１－１、実施例１－２）では、「不快な刺激感」及び「灼熱感」が顕著に改善されることが確認された。なお、ソフトコンタクトレンズ装用者に対して上記と同様の方法で「不快な刺激感」及び「灼熱感」について評価してもらった場合においても裸眼の場合と同様の傾向が確認された。
〔試験例２：点眼瓶内の残液量の測定試験〕
　表３１及び３２に示す組成で常法に従い各眼科組成物を調製し、試験溶液とした。表３１及び３２における各成分の単位は表中に明記したもの以外はｗ／ｖ％である。１０ｍＬ容量のＰＥＴ製の点眼瓶の風袋の重量を測定し、各試験溶液を５ｍＬ充填した。次に充填した各試験溶液を出し切った後の各点眼瓶の重量を測定し、下記式（ＩＩ）に従って、残液量（ｇ）を算出し、各製剤の残液量について、下記式（ＩＩＩ）を用いて試験溶液２－１の残液量に対する残液量の改善率を算出した。
　式（ＩＩ）：残液量（ｇ）＝試験溶液を出し切った後の点眼瓶の重量（ｇ）－点眼瓶の風袋の重量（ｇ）
　式（ＩＩＩ）試験溶液２－１に対する残液量改善率（％）＝（１－各試験溶液の残液量（ｇ）／試験溶液２－１の残液量（ｇ））×１００
　結果を表３１及び３２に併せて示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
　メントールを含有する試験溶液２－１に対して、さらに重量平均分子量が約５６０００であるコンドロイチン硫酸ナトリウムが共存する場合には、残液量が減少し、点眼瓶中の眼科組成物について使い切りがしやすくなることが確認された（試験溶液２－２）。また、メントール及び重量平均分子量が約５６０００であるコンドロイチン硫酸ナトリウムを含有する試験溶液２－２に、さらにメチル硫酸ネオスチグミン、アラントイン、グリチルリチン酸二カリウム、酢酸トコフェロール、パルミチン酸レチノール、アミノエチルスルホン酸又はヒドロキシエチルセルロースが共存する場合には、残液量がより減少し、点眼瓶中の眼科組成物について使い切りがよりしやすくなることが確認された（試験溶液２－３～２－９）。
〔試験例３：光照射による粘度安定性試験〕
　表３３及び３４に示す組成で常法に従い各眼科組成物を調製し、試験溶液とした。表３３及び３４における各成分の単位は表中に明記したもの以外はｗ／ｖ％である。各試験溶液をガラス瓶（１０ｍＬ）に１０ｍＬ充填し、３５℃において、ＳＵＮＴＥＳＴＥＲ　ＸＬＳ＋（東洋精機社製、１７００Ｗ　キセノン空冷ランプ光源）を用いて、紫外光照度７６５（Ｗ／ｍ２）、９６時間照射した。照射前後の各試験溶液（６００μＬ）について、レオメーター（ＭＣＲ３０２（ＡｎｔｏｎＰａａｒ社））にて、コーンプレート型測定治具（ＣＰ５０－１、ｄ：０．１０２ｍｍ）を用いて、３４℃でのせん断速度（１～１０００（１／ｓ））に対する粘度を測定した。そして、せん断速度１００（１／ｓ）での粘度（ｍＰａ・ｓ）を用いて、下記式（ＩＶ）に従い、試験前後の粘度低下率を算出した。試験溶液３－２については、試験溶液３－１の粘度低下率を１とした場合の粘度低下率の割合を算出した。試験溶液３－３～３－８については、各処方の粘度低下率について、下記式（Ｖ）を用いて、試験溶液３－２に対する粘度低下率の改善率を算出した。
　式（ＩＶ）：粘度低下率（％）＝｛（各試験溶液の光照射前粘度（ｍＰａ・ｓ）－各試験溶液の光照射後粘度（ｍＰａ・ｓ））／各試験溶液の光照射前粘度（ｍＰａ・ｓ）｝×１００
　式（Ｖ）：粘度低下改善率（％）＝｛（試験溶液３－２の粘度低下率－各処方例の粘度低下率）／試験溶液３－２の粘度低下率｝×１００
　結果を表３３及び３４に併せて示す。なお、粘度低下率の値が小さい程、光による粘度変化が生じず、眼科組成物が物性的に同等に保たれていることを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
　メントールを含有する試験溶液３－１に対して、さらに重量平均分子量が約５６０００であるコンドロイチン硫酸ナトリウムが共存する場合には粘度の低下が顕著になる傾向が確認された（試験溶液３－２）。一方、重量平均分子量が約５６０００であるコンドロイチン硫酸ナトリウムとメントールが共存する試験溶液３－２に、さらにメチル硫酸ネオスチグミン、アラントイン、硫酸亜鉛、パンテノール、アスパラギン酸カリウム又はアミノエチルスルホン酸がそれぞれ共存した試験溶液３－３～３－８では、粘度低下が顕著に改善し、紫外線照射による眼科組成物の安定性が向上することが確認された。
〔試験例４：粘度の測定〕
　表３５及び３６に示す組成で常法に従い各眼科組成物を調製し、試験溶液とした。表３５及び３６における各成分の単位は表中に明記したもの以外はｗ／ｖ％である。調製後の各試験溶液（６００μＬ）の粘度について、レオメーター（ＭＣＲ３０２（ＡｎｔｏｎＰａａｒ社製））にてコーンプレート型測定治具（ＣＰ５０－１、ｄ：０．１０２ｍｍ）を用いて、３４℃でのせん断速度に対する粘度を測定した。せん断速度１００００（１／ｓ）での粘度（ｍＰａ・ｓ）に関して、試験溶液４－２については、試験溶液４－１の粘度を１とした場合の粘度の割合を算出した。試験溶液４－３～４－１１については、下記式（ＶＩ）を用いて試験溶液４－２に対する粘度低下率（％）を算出した。なお、せん断速度１００００（１／ｓ）は瞬目速度を想定している。せん断速度１００００（１／ｓ）における粘度は、瞬目時における粘度を示しており、この値が低下するということは、瞬目時に違和感を感じにくく、瞬目がしやすいことを表す。
　式（ＶＩ）：粘度低下率（％）＝（１－各試験溶液の粘度（ｍＰａ・ｓ）／試験溶液４－２の粘度（ｍＰａ・ｓ））×１００
　結果を表３５及び３６に併せて示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
　重量平均分子量が約５６０００のコンドロイチン硫酸ナトリウムのみを含有する試験溶液４－１に対して、メントールが共存する場合には、せん断速度１００００（１／ｓ）における粘度が向上することが確認された（試験溶液４－２）。一方、重量平均分子量が約５６０００であるコンドロイチン硫酸ナトリウムとメントールが共存する試験溶液４－２に、さらに塩酸テトラヒドロゾリン、メチル硫酸ネオスチグミン、アラントイン、グリチルリチン酸二カリウム、硫酸亜鉛、マレイン酸クロルフェニラミン、パンテノール、アスパラギン酸カリウム又はアミノエチルスルホン酸が共存する場合には、せん断速度１００００（１／ｓ）における粘度が、顕著に低下することが確認された。
〔試験例５：使用感試験（２）〕
　表３７に示す組成で常法に従い比較例５－１及び実施例５－１の眼科組成物を調製した。表３７における各成分の単位はｗ／ｖ％である。調製した各眼科組成物を０．２μｍメンブランフィルターにてろ過し、滅菌済のＰＥＴ製点眼容器（容量１５ｍＬ）に充填して無菌の点眼剤とした。これらの点眼剤を用いてビジュアルアナログスケール（ＶＡＳ）法により「不快な刺激感」及び「灼熱感」の評価を行った。具体的には、裸眼の３人の被験者に上記点眼剤を左右眼に１滴ずつ点眼し、点眼時に感じられる「不快な刺激感」及び「灼熱感」について、それぞれ１０ｃｍの線が引いてある自覚症状調査シートを用いて、「不快な刺激感」及び「灼熱感」が全く感じられない場合を０ｃｍ、非常に強く感じられる場合を１０ｃｍとして、被験者が感じた「不快な刺激感」及び「灼熱感」の程度のところにチェックしてもらい、自覚症状の強さの程度としてこの長さ（ｍｍ）を測定し、これを各項目のスコアとした。３名の被験者のスコア平均値を算出することにより、各項目についての評価を行った。得られた値をもとに試験例１における式（Ｉ）を用いて、ＶＡＳ値の改善率を算出した。実施例５－１に対応する比較例は比較例５－１である。
　結果を表３７に併せて示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
　表３７に示す眼科組成物についても、試験例１と同様の傾向が確認された。
〔製剤例〕
　下記表３８～４１に記載の処方で、常法により点眼剤及び人工涙液が調製される。なお、下記表３８～４１における各成分量の単位は、表中に明記したもの以外はｗ／ｖ％であり、製剤例１～１０、２１～２７、２９～３２は点眼剤、製剤例１１～１６、２８は人工涙液である。また、製剤例１～３２を、ポリエチレンテレフタレート製の容器（容量１５ｍＬ）に充填し、ポリエチレン製のノズルを装着したものを製剤例１´～３２´、最内層がポリブチレンテレフタレート製のノズルを装着したものを製剤例１´´～３２´´、最内層がポリエチレンナフタレート製のノズルを装着したものを製剤例１´´´～３２´´´とした。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041

Claims (10)

  1. 　重量平均分子量が４万～７万であるコンドロイチン硫酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有する、目の乾燥抑制用眼科組成物。
  2. 　重量平均分子量が４万～７万であるコンドロイチン硫酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有する、コンタクトレンズの乾燥抑制用眼科組成物。
  3. 　重量平均分子量が４万～７万であるコンドロイチン硫酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、抗炎症剤、ビタミンＡ類、ビタミンＢ類、ビタミンＥ類、アミノエチルスルホン酸及びその塩、アスパラギン酸及びその塩、ネオスチグミン及びその塩、並びにセルロース系高分子化合物からなる群より選択される少なくとも１種とを含有する、眼科組成物。
  4. 　抗炎症剤がアラントイン及びその塩、並びにグリチルリチン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種であり、ビタミンＢ類がパンテノール、並びにピリドキシン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種であり、セルロース系高分子化合物がヒドロキシプロピルメチルセルロース及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項３に記載の眼科組成物。
  5. 　重量平均分子量が４万～７万であるコンドロイチン硫酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、抗ヒスタミン剤、亜鉛塩、充血除去剤、ヒドロキシエチルセルロース及びその塩、並びにポリビニル系高分子化合物からなる群より選択される少なくとも１種とを含有する、眼科組成物。
  6. 　抗ヒスタミン剤がクロルフェニラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種であり、充血除去剤がテトラヒドロゾリン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種であり、ポリビニル系高分子化合物がポリビニルピロリドンである、請求項５に記載の眼科組成物。
  7. 　重量平均分子量が４万～７万であるコンドロイチン硫酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、メントールと、を含有する、眼科組成物。
  8. 　ホウ酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を更に含有する、請求項７に記載の眼科組成物。
  9. 　クロロブタノールを更に含有する、請求項７又は８に記載の眼科組成物。
  10. 　充血除去剤、眼筋調節剤、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、ビタミンＡ類、ビタミンＢ類、ビタミンＥ類、アミノ酸及びその塩、並びにセルロース系高分子化合物からなる群より選択される少なくとも１種を更に含有する、請求項７又は８に記載の眼科組成物。
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