JP2022176928A

JP2022176928A - 眼科組成物

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Publication number: JP2022176928A
Application number: JP2022081189A
Authority: JP
Inventors: 幸子松本; Sachiko Matsumoto; 温子中田; Atsuko Nakada
Original assignee: Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2021-05-17
Filing date: 2022-05-17
Publication date: 2022-11-30

Abstract

【課題】高濃度のコンドロイチン硫酸又はその塩とビタミンＡ類を含有しながら、紫外線による着色が抑制された安定な眼科組成物を提供すること。【解決手段】（Ａ）コンドロイチン硫酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、（Ｂ）ビタミンＡ類と、（Ｃ）ビタミンＥ類、イミダゾリン化合物及びその塩、クロルフェニラミン及びその塩、ネオスチグミン及びその塩、プロピレングリコール、並びにトロメタモールからなる群より選択される少なくとも１種と、を含有する眼科組成物であって、（Ａ）成分の含有量が該眼科組成物の総量を基準として０．７ｗ／ｖ％以上１．２ｗ／ｖ％以下であり、（Ｂ）成分の含有量が該眼科組成物の総量を基準として１万ＩＵ／１００ｍＬ以上１０万ＩＵ／１００ｍＬ以下である、眼科組成物。【選択図】なし

Description

本発明は、眼科組成物に関する。

コンドロイチン硫酸又はその塩は酸性ムコ多糖の一種で、エネルギー代謝を促進させること、新陳代謝や細胞呼吸を促進して目の疲れを解消させること、涙液成分を補給すること等を目的として眼科製剤に配合されている（例えば、特許文献１）。

また、ビタミンＡ類は、眼細胞の新陳代謝や細胞呼吸等を促進して目の疲れを解消させること、消炎作用を発揮させること等を目的として眼科製剤に配合されている（例えば、特許文献２）。

特開２０１１－１４８７９１号公報特開２００９－１７３６３８号公報

本発明の目的は、新規な眼科組成物を提供することにある。

高濃度（例えば、０．７ｗ／ｖ％以上、好ましくは１．０ｗ／ｖ％以上）のコンドロイチン硫酸又はその塩と、ビタミンＡ類とを含有する眼科組成物では、紫外線に曝露されると着色し、安定性が低下することが確認された。本発明者らは、高濃度のコンドロイチン硫酸又はその塩とビタミンＡ類に加えて、特定の成分を更に含有した眼科組成物が、意外にも紫外線による着色を抑制することを見出した。

本発明は、例えば、以下の各発明を提供する。
［１］
（Ａ）コンドロイチン硫酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、（Ｂ）ビタミンＡ類と、（Ｃ）ビタミンＥ類、イミダゾリン化合物及びその塩、クロルフェニラミン及びその塩、ネオスチグミン及びその塩、プロピレングリコール、並びにトロメタモールからなる群より選択される少なくとも１種と、を含有する眼科組成物であって、（Ａ）成分の含有量が該眼科組成物の総量を基準として０．７ｗ／ｖ％以上１．２ｗ／ｖ％以下であり、（Ｂ）成分の含有量が該眼科組成物の総量を基準として１万ＩＵ／１００ｍＬ以上１０万ＩＵ／１００ｍＬ以下である、眼科組成物。
［２］
（Ｃ）成分として、イミダゾリン化合物及びその塩、クロルフェニラミン及びその塩、ネオスチグミン及びその塩、プロピレングリコール、並びにトロメタモールからなる群より選択される少なくとも２種を含有する、［１］に記載の眼科組成物。
［３］
（Ｃ）成分として、（Ｃ１）ビタミンＥ類と、（Ｃ２）イミダゾリン化合物及びその塩、クロルフェニラミン及びその塩、並びにネオスチグミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種とを含有する、［１］に記載の眼科組成物。
［４］
（Ｃ）成分として、（Ｃ１）ビタミンＥ類と、（Ｃ２）イミダゾリン化合物及びその塩、クロルフェニラミン及びその塩、並びにネオスチグミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、（Ｃ３）プロピレングリコール及びトロメタモールからなる群より選択される少なくとも１種とを含有する、［１］に記載の眼科組成物。
［５］
ハードコンタクトレンズ装着時の不快感の改善に用いられる、［１］～［４］に記載の眼科組成物。

本発明によれば、高濃度のコンドロイチン硫酸又はその塩とビタミンＡ類を含有しながら、紫外線による着色が抑制された安定な眼科組成物を提供することができる。

以下、本発明を実施するための形態について詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。

〔（Ａ）成分〕
本実施形態に係る眼科組成物は、（Ａ）コンドロイチン硫酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種（単に「（Ａ）成分」とも表記する。）を含有する。

コンドロイチン硫酸及びその塩は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。コンドロイチン硫酸及びその塩の分子量は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されることを限度として、特に制限されないが、通常、重量平均分子量で０．１万～１０万程度、好ましくは０．５万～７万程度、より好ましくは１万～５万程度、更に好ましくは２万～４．５万程度、特に好ましくは２万～３万程度のものを使用できる。

コンドロイチン硫酸の塩としては、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩が挙げられる。アルカリ金属塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩が挙げられる。アルカリ土類金属塩としては、例えば、マグネシウム塩、カルシウム塩が挙げられる。

コンドロイチン硫酸及びその塩としては、コンドロイチン硫酸及びコンドロイチン硫酸のアルカリ金属塩が好ましく、コンドロイチン硫酸及びコンドロイチン硫酸ナトリウムがより好ましく、コンドロイチン硫酸ナトリウムが更に好ましい。

コンドロイチン硫酸及びその塩は、市販のものを用いることもできる。コンドロイチン硫酸及びその塩は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。コンドロイチン硫酸及びその塩は、様々な重量平均分子量のコンドロイチン硫酸及びその塩を組み合わせて使用することができる。例えば、重量平均分子量５６０００のコンドロイチン硫酸ナトリウムと重量平均分子量２５０００のコンドロイチン硫酸ナトリウムとを組み合わせて使用することができる。そのように組み合わせて使用する場合には、重量平均分子量が１万～５万、好ましくは２万～４．５万、より好ましくは２万～３万のコンドロイチン硫酸及びその塩を原料として含有することが好ましい。

本明細書において「重量平均分子量」は、多角度光散乱検出器（ＭＡＬＳ検出器）と示差屈折率検出器（ＲＩ検出器）をオンライン接続したゲル浸透クロマトグラフィーを使用することによって求めることができる。具体的には、下記の条件が提示される。
＜標準試料調製＞
コンドロイチン硫酸又はその塩５ｍｇに、０．１Ｍ硝酸ナトリウム水溶液１０ｍＬを加え、室温で緩やかに攪拌し、完全に溶解させたもの。
＜重量平均分子量の測定条件＞
装置：ゲル浸透クロマトグラフ－多角度光散乱計
検出器：示差屈折率検出器（ＷｙａｔｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製ＯｐｔｉｌａｂｒＥＸ）

多角度光散乱検出器（ＷｙａｔｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製ＤＡＷＮＨＥＬＥＯＳ）
カラム：ＳｈｏｄｅｘＯＨｐａｋＳＢ－８０６ＭＨＱ２本（φ７．８ｍｍ×３０ｃｍ、昭和電工製）
溶媒：０．１Ｍ硝酸ナトリウム水溶液
流速：０．７ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：２３℃
検出器温度：２３℃
注入量：０．２ｍＬ
データ処理：ＷｙａｔｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製データ処理システム（ＡＳＴＲＡ）

上記の方法で算出されたコンドロイチン硫酸及びその塩の重量平均分子量は、特に制限されないが、重量平均分子量の下限値としては、１００００以上、１５０００以上、及び２００００以上が例示される。重量平均分子量の上限値としては、５００００以下、４５０００以下、４００００以下、３５０００以下、及び３００００以下が例示される。好ましい重量平均分子量の範囲としては、１００００～５００００、２００００～４５０００、及び２００００～３００００が例示される。

本実施形態に係る眼科組成物における（Ａ）成分の含有量は、眼科組成物の総量を基準として、０．７ｗ／ｖ％以上１．２ｗ／ｖ％以下である。（Ａ）成分の含有量の下限値は０．７ｗ／ｖ％以上であれば特に限定されないが、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、例えば、０．８ｗ／ｖ％以上であることが好ましく、０．９ｗ／ｖ％以上であることがより好ましい。（Ａ）成分の含有量の上限値は１．２ｗ／ｖ％以下であれば特に限定されないが、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、例えば、１．１ｗ／ｖ％以下であることが好ましい。また、本実施形態に係る眼科組成物における（Ａ）成分の含有量は、眼科組成物の総量を基準として、１．０ｗ／ｖ％であってもよい。

〔（Ｂ）成分〕
本実施形態に係る眼科組成物は、（Ａ）成分に加えて、（Ｂ）ビタミンＡ類（単に「（Ｂ）成分」とも表記する。）を含有する。

ビタミンＡ類は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。ビタミンＡ類として具体的には、レチノール、レチナール、レチノイン酸及びこれらの誘導体、並びにこれらの塩が挙げられる。

ビタミンＡ類の誘導体としては、例えば、パルミチン酸レチノール、酢酸レチノール、酪酸レチノール、プロピオン酸レチノール、オクチル酸レチノール、ラウリル酸レチノール、オレイン酸レチノール及びリノレン酸レチノール等の１価のカルボン酸とのエステルが挙げられる。

ビタミンＡ類の塩としては、例えば、有機酸塩［例えば、モノカルボン酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酪酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩等）、多価カルボン酸塩（フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩等）、オキシカルボン酸塩（乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等）、有機スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩等）等］、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等）、有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリン等の有機アミンとの塩等）、無機塩基との塩［例えば、アンモニウム塩；アルカリ金属（ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）、アルミニウム等の金属との塩等］が挙げられる。

ビタミンＡ類としては、レチノールの誘導体が好ましく、レチノールと１価のカルボン酸とのエステルがより好ましく、パルミチン酸レチノール及び酢酸レチノールが更に好ましく、パルミチン酸レチノールが更により好ましい。

ビタミンＡ類としては、合成物を使用してもよいし、又は天然物から得られる抽出物（例えば、ビタミンＡ油など）を使用してもよい。ビタミンＡ油とは、レチノールを含有する動物の組織等から得られる脂肪油、若しくはその濃縮物、又はそれらに植物油を適宜添加したものである。ビタミンＡ類は、市販されているものを使用することもできる。ビタミンＡ類は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。

本実施形態に係る眼科組成物における（Ｂ）成分の含有量は、眼科組成物の総量を基準として、１万ＩＵ／１００ｍＬ以上１０万ＩＵ／１００ｍＬ以下である。（Ｂ）成分の含有量の下限値は１万ＩＵ／１００ｍＬ以上であれば特に限定されないが、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、例えば、３万ＩＵ／１００ｍＬ以上であることが好ましく、３．５万ＩＵ／１００ｍＬ以上であることがさらに好ましい。（Ｂ）成分の含有量の上限値は１５万ＩＵ／１００ｍＬ以下であれば特に限定されないが、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、例えば、５．５万ＩＵ／１００ｍＬ以下であることが好ましい。また、本実施形態に係る眼科組成物における（Ｂ）成分の含有量は、眼科組成物の総量を基準として、５万ＩＵ／１００ｍＬであってもよい。

「ＩＵ」とは、第十七改正日本薬局方ビタミンＡ定量法等に記載の手法により求められる国際単位を意味する。例えば、第十七改正日本薬局方の医薬品各条において、酢酸レチノールの場合、１ｇにつきビタミンＡ２５０万単位以上を含むこと、パルミチン酸レチノールの場合、１ｇにつきビタミンＡ１５０万単位以上を含むことが記載されている。

本実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の含有比率は、本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、（Ｂ）成分の総含有量が、０．１万～３０万ＩＵ／ｇであることが好ましく、１万～１０万ＩＵ／ｇであることがより好ましく、３．５万～９万ＩＵ／ｇであることが更に好ましく、４～８万ＩＵ／ｇであることが更により好ましい。

〔（Ｃ）成分〕
本実施形態に係る眼科組成物は、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分に加えて、（Ｃ）ビタミンＥ類、イミダゾリン化合物及びその塩、クロルフェニラミン及びその塩、ネオスチグミン及びその塩、プロピレングリコール、並びにトロメタモールからなる群より選択される少なくとも１種（単に「（Ｃ）成分」とも表記する。）を含有する。

〔ビタミンＥ類〕
ビタミンＥ類は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。ビタミンＥ類の具体例としては、例えば、トコフェロール、トコトリエノール及びこれらの誘導体、並びにこれらの塩が挙げられる。トコフェロール及びトコトリエノールは、α－、β－、γ－、及びδ－のいずれであってもよく、またｄ体及びｄｌ体のいずれであってもよい。

ビタミンＥ類の誘導体としては、例えば、酢酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、リノレン酸トコフェロール等の有機酸とのエステルが挙げられる。

ビタミンＥ類の塩としては、例えば、有機酸塩（乳酸塩、酢酸塩、酪酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩等）、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等）、有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、アミノ酸、トリピリジン、ピコリンなどの有機アミンとの塩等）、無機塩基との塩（例えば、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属、アルミニウムなどの金属との塩等）が挙げられる。

ビタミンＥ類としては、ｄ－α－トコフェロール、ｄｌ－α－トコフェロール、β－トコフェロール、γ－トコフェロール、δ－トコフェロール、ビタミンＥ酢酸エステル（例えば、酢酸トコフェロール）、ビタミンＥニコチン酸エステル、ビタミンＥコハク酸エステル、ビタミンＥリノレン酸エステルが好ましく、酢酸トコフェロール（例えば、酢酸ｄ－α－トコフェロール、酢酸ｄｌ－α－トコフェロール等）がより好ましい。

ビタミンＥ類は、天然品、合成品のいずれであってもよい。ビタミンＥ類は、市販されているものを使用することもできる。ビタミンＥ類は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。

（Ｃ）成分としてビタミンＥ類を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物におけるビタミンＥ類の含有量は特に限定されず、ビタミンＥ類の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。ビタミンＥ類の含有量は、眼科組成物の総量を基準として、ビタミンＥ類の総含有量が、０．０００１～０．５ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．００１～０．１ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．００５～０．０５ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．０１～０．０５ｗ／ｖ％であることが更により好ましい。

（Ｃ）成分としてビタミンＥ類を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対するビタミンＥ類の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及びビタミンＥ類の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対するビタミンＥ類の含有比率は、本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、ビタミンＥ類の総含有量が、０．０００１～５質量部であることが好ましく、０．００１～２質量部であることがより好ましく、０．００５～１質量部であることが更に好ましく、０．０１～０．５質量部であることが更により好ましく、０．０１～０．０５質量部であることが特に好ましい。

〔イミダゾリン化合物及びその塩〕
イミダゾリン化合物及びその塩は、分子内にイミダゾリン環を有する化合物及びその塩である。イミダゾリン化合物及びその塩は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。

イミダゾリン化合物及びその塩の具体例としては、テトラヒドロゾリン、ナファゾリン、オキシメタゾリン、キシロメタゾリン、トラマゾリン、チマゾリン、メチゾリン及びそれらの塩が挙げられる。イミダゾリン化合物及びその塩としては、テトラヒドロゾリン塩酸塩（塩酸テトラヒドロゾリン）、テトラヒドロゾリン硝酸塩（硝酸テトラヒドロゾリン）、ナファゾリン塩酸塩（塩酸ナファゾリン）が好ましく、テトラヒドロゾリン塩酸塩（塩酸テトラヒドロゾリン）がより好ましい。

イミダゾリン化合物及びその塩は、市販されているものを使用することもできる。イミダゾリン化合物及びその塩は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。

（Ｃ）成分としてイミダゾリン化合物及びその塩を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物におけるイミダゾリン化合物及びその塩の含有量は特に限定されず、イミダゾリン化合物及びその塩の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。イミダゾリン化合物及びその塩の含有量は、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、眼科組成物の総量を基準として、イミダゾリン化合物及びその塩の総含有量が、０．００００１～１ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．００００５～０．５ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．０００１～０．１ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．０００２～０．１ｗ／ｖ％であることが更により好ましく、０．０００６～０．０５ｗ／ｖ％であることが特に好ましい。

（Ｃ）成分としてイミダゾリン化合物及びその塩を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対するイミダゾリン化合物及びその塩の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及びイミダゾリン化合物及びその塩の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対するイミダゾリン化合物及びその塩の含有比率は、本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、イミダゾリン化合物及びその塩の総含有量が、０．００００１～１質量部であることが好ましく、０．００００５～０．５質量部であることがより好ましく、０．０００１～０．１質量部であることが更に好ましく、０．０００２～０．１質量部であることが更により好ましく、０．０００６～０．０５質量部であることが特に好ましい。

イミダゾリン化合物及びその塩としてテトラヒドロゾリン及びその塩を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物におけるテトラヒドロゾリン及びその塩の含有量は特に限定されず、テトラヒドロゾリン及びその塩の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。テトラヒドロゾリン及びその塩の含有量は、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、眼科組成物の総量を基準として、テトラヒドロゾリン及びその塩の総含有量が、０．０００１～１ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０００５～０．５ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．００１～０．１ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．００２～０．１ｗ／ｖ％であることが更により好ましい。

イミダゾリン化合物及びその塩としてテトラヒドロゾリン及びその塩を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対するテトラヒドロゾリン及びその塩の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及びテトラヒドロゾリン及びその塩の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対するテトラヒドロゾリン及びその塩の含有比率は、本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、テトラヒドロゾリン及びその塩の総含有量が、０．０００１～１質量部であることが好ましく、０．０００５～０．５質量部であることがより好ましく、０．００１～０．１質量部であることが更に好ましく、０．００２～０．１質量部であることが更により好ましい。

イミダゾリン化合物及びその塩としてナファゾリン及びその塩を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物におけるナファゾリン及びその塩の含有量は特に限定されず、ナファゾリン及びその塩の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。ナファゾリン及びその塩の含有量は、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、眼科組成物の総量を基準として、ナファゾリン及びその塩の総含有量が、０．００００１～０．１ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．００００５～０．０５ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．０００１～０．０１ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．０００２～０．００５ｗ／ｖ％であることが更により好ましい。

イミダゾリン化合物及びその塩としてナファゾリン及びその塩を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対するナファゾリン及びその塩の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及びナファゾリン及びその塩の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対するナファゾリン及びその塩の含有比率は、本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、ナファゾリン及びその塩の総含有量が、０．００００１～０．１質量部であることが好ましく、０．００００５～０．０５質量部であることがより好ましく、０．０００１～０．０１質量部であることが更に好ましく、０．０００２～０．００５質量部であることが更により好ましい。

〔クロルフェニラミン及びその塩〕
クロルフェニラミン及びその塩は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。クロルフェニラミンの塩としては、例えば、クロルフェニラミンマレイン酸塩が挙げられる。クロルフェニラミン及びその塩としては、クロルフェニラミンマレイン酸塩が好ましい。

クロルフェニラミン及びその塩は、市販されているものを使用することもできる。クロルフェニラミン及びその塩は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。

（Ｃ）成分としてクロルフェニラミン及びその塩を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物におけるクロルフェニラミン及びその塩の含有量は特に限定されず、クロルフェニラミン及びその塩の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。クロルフェニラミン及びその塩の含有量は、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、眼科組成物の総量を基準として、クロルフェニラミン及びその塩の総含有量が、０．００１～１ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．００３～０．５ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．００５～０．１ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．０１～０．０５ｗ／ｖ％であることが更により好ましく、０．０２～０．０４ｗ／ｖ％（例えば０．０３ｗ／ｖ％）であることが特に好ましい。

（Ｃ）成分としてクロルフェニラミン及びその塩を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対するクロルフェニラミン及びその塩の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及びクロルフェニラミン及びその塩の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対するクロルフェニラミン及びその塩の含有比率は、本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、クロルフェニラミン及びその塩の総含有量が、０．００１～１質量部であることが好ましく、０．００３～０．５質量部であることがより好ましく、０．００５～０．１質量部であることが更に好ましく、０．０１～０．０５質量部であることが更により好ましく、０．０２～０．０４質量部（例えば０．０３質量部）であることが特に好ましい。

〔ネオスチグミン及びその塩〕
ネオスチグミン及びその塩は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。ネオスチグミンの塩としては、例えば、メチル硫酸ネオスチグミンが挙げられる。ネオスチグミン及びその塩としては、メチル硫酸ネオスチグミンが好ましい。

ネオスチグミン及びその塩は、市販されているものを使用することもできる。ネオスチグミン及びその塩は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。

（Ｃ）成分としてネオスチグミン及びその塩を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物におけるネオスチグミン及びその塩の含有量は特に限定されず、ネオスチグミン及びその塩の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。ネオスチグミン及びその塩の含有量は、眼科組成物の総量を基準として、ネオスチグミン及びその塩の総含有量が、０．０００１～０．０５ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０００５～０．０１ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．０００８～０．００８ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．００１～０．００５ｗ／ｖ％であることが更に好ましい。

（Ｃ）成分としてネオスチグミン及びその塩を用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対するネオスチグミン及びその塩の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及びネオスチグミン及びその塩の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対するネオスチグミン及びその塩の含有比率は、本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、ネオスチグミン及びその塩の総含有量が、０．０００１～０．０５質量部であることが好ましく、０．０００５～０．０１質量部であることがより好ましく、０．０００８～０．００８質量部であることが更に好ましく、０．００１～０．００５質量部であることが特に好ましい。

〔プロピレングリコール〕
（Ｃ）成分としてプロピレングリコールを用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物におけるプロピレングリコールの含有量は特に限定されず、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。プロピレングリコールの含有量は、眼科組成物の総量を基準として、プロピレングリコールが、０．００１～１０ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．００５～８ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．０１～５ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．０１～２ｗ／ｖ％であることが更により好ましい。（Ａ）成分に対するプロピレングリコールの含有比率は、本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、プロピレングリコールの総含有量が、０．００１～１０質量部であることが好ましく、０．００５～８質量部であることがより好ましく、０．０１～５質量部であることが更に好ましく、０．０１～２質量部であることが更により好ましい。

〔トロメタモール〕
（Ｃ）成分としてトロメタモールを用いる場合、本実施形態に係る眼科組成物におけるトロメタモールの含有量は特に限定されず、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。トロメタモールの含有量は、眼科組成物の総量を基準として、トロメタモールが、０．００１～１０ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．００５～８ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．０１～５ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．０１～２ｗ／ｖ％であることが更により好ましい。（Ａ）成分に対するトロメタモールの含有比率は、本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、トロメタモールの総含有量が、０．００１～１０質量部であることが好ましく、０．００５～８質量部であることがより好ましく、０．０１～５質量部であることが更に好ましく、０．０１～２質量部であることが更により好ましい。

本実施形態に係る眼科組成物は、（Ｃ）成分として、テトラヒドロゾリン及びその塩、クロルフェニラミン及びその塩、ネオスチグミン及びその塩、プロピレングリコール、並びにトロメタモールからなる群より選択される少なくとも２種を含有してもよい。これにより、本発明の効果がより顕著に奏される。

また、本実施形態に係る眼科組成物は、（Ｃ）成分として、（Ｃ１）ビタミンＥ類と、（Ｃ２）テトラヒドロゾリン及びその塩、クロルフェニラミン及びその塩、並びにネオスチグミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種とを含有してもよい。これにより、本発明の効果がより顕著に奏される。

また、本実施形態に係る眼科組成物は、（Ｃ）成分として、（Ｃ１）ビタミンＥ類と、（Ｃ２）テトラヒドロゾリン及びその塩、クロルフェニラミン及びその塩、並びにネオスチグミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、（Ｃ３）プロピレングリコール及びトロメタモールからなる群より選択される少なくとも１種とを含有してもよい。これにより、本発明の効果がより顕著に奏される。

本実施形態に係る眼科組成物は、（Ｄ）界面活性剤（「（Ｄ）成分」ともいう。）を更に含有してもよい。眼科組成物が（Ｄ）成分を更に含有することで、本発明による効果がより顕著に奏される。界面活性剤は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば特に制限されず、非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤のいずれであってもよい。

非イオン性界面活性剤としては、例えば、モノラウリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノパルミチン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート４０）、モノステアリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート６０）、トリステアリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート６５）、モノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）等のＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル；ＰＯＥ（４０）硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０）、ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０）等のＰＯＥ硬化ヒマシ油；ＰＯＥ（３）硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレンヒマシ油３）、ＰＯＥ（１０）ヒマシ油（ポリオキシエチレンヒマシ油１０）等のＰＯＥヒマシ油；ＰＯＥ（９）ラウリルエーテル等のＰＯＥアルキルエーテル；ＰＯＥ（２０）ＰＯＰ（４）セチルエーテル等のＰＯＥ－ＰＯＰアルキルエーテル；ＰＯＥ（１９６）ＰＯＰ（６７）グリコール（ポロクサマー４０７、プルロニックＦ１２７）、ＰＯＥ（２００）ＰＯＰ（７０）グリコール等のポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；モノステアリン酸ポリエチレングリコール（２５Ｅ．Ｏ．）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４０Ｅ．Ｏ．）等のポリエチレングリコール脂肪酸エステル等が挙げられる。なお、上記で例示する化合物において、ＰＯＥはポリオキシエチレン、ＰＯＰはポリオキシプロピレン、及び括弧内の数字は付加モル数をそれぞれ示す。

両性界面活性剤としては、例えば、アルキルジアミノエチルグリシン又はその塩（例えば、塩酸塩等）等が挙げられる。

陰イオン性界面活性剤としては、例えば、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンアルキル硫酸塩、脂肪族α－スルホメチルエステル、α－オレフィンスルホン酸等が挙げられる。

陽イオン性界面活性剤としては、例えば、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等が挙げられる。

これらの界面活性剤の中でも、非イオン性界面活性剤が好ましく、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル、ＰＯＥ硬化ヒマシ油、ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ・ＰＯＰブロックコポリマー、ポリエチレングリコール脂肪酸エステルがより好ましく、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル、ＰＯＥ（４０）硬化ヒマシ油、ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油、ＰＯＥ（３）ヒマシ油、ＰＯＥ（１０）ヒマシ油、ＰＯＥ・ＰＯＰブロックコポリマー、ポリエチレングリコール脂肪酸エステルがさらに好ましい。界面活性剤は、市販のものを用いることもできる。界面活性剤は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。本実施形態に係る眼科組成物は、本発明の効果を顕著に奏することができる観点から、ＰＯＥ（１００）硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１００）、ＰＯＥ（３５）ヒマシ油（ポリオキシエチレンヒマシ油３５）を含有しないことが好ましい。

本実施形態に係る眼科組成物における（Ｄ）成分の含有量は特に限定されず、（Ｄ）成分の種類、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ｄ）成分の含有量としては、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、例えば、眼科組成物の総量を基準として、（Ｄ）成分の総含有量が、０．００１～３ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．００５～２ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．０１～１ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．０５～１ｗ／ｖ％であることが特に好ましい。

本実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対する（Ｄ）成分の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及び（Ｄ）成分の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対する（Ｄ）成分の含有比率としては、本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、（Ｄ）成分の総含有量が、０．００１質量部～３０質量部であることがより好ましく、０．００５～２０質量部であることがより好ましく、０．０１～１０質量部であることが更に好ましく、０．１～１質量部であることが特に好ましい。

本実施形態に係る眼科組成物は、（Ｅ）緩衝剤（「（Ｅ）成分」ともいう。）を更に含有してもよい。眼科組成物が（Ｅ）成分を更に含有することで、本発明による効果がより顕著に奏される。緩衝剤は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。緩衝剤としては、例えば、無機酸由来の緩衝剤である無機緩衝剤、及び有機酸又は有機塩基由来の緩衝剤である有機緩衝剤が挙げられる。

無機緩衝剤としては、例えば、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤等が挙げられる。ホウ酸緩衝剤としては、ホウ酸又はその塩（ホウ酸アルカリ金属塩、ホウ酸アルカリ土類金属塩等）が挙げられる。リン酸緩衝剤としては、リン酸又はその塩（リン酸アルカリ金属塩、リン酸アルカリ土類金属塩等）が挙げられる。炭酸緩衝剤としては、炭酸又はその塩（炭酸アルカリ金属塩、炭酸アルカリ土類金属塩等）が挙げられる。また、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤又は炭酸緩衝剤として、ホウ酸塩、リン酸塩又は炭酸塩の水和物を用いてもよい。より具体的な例として、ホウ酸緩衝剤として、ホウ酸又はその塩（ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウム、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂等）；リン酸緩衝剤として、リン酸又はその塩（リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム等）；炭酸緩衝剤として、炭酸又はその塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム等）などが例示できる。

有機緩衝剤としては、例えば、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、乳酸緩衝剤、コハク酸緩衝剤、トリス緩衝剤、ＡＭＰＤ緩衝剤等が挙げられる。クエン酸緩衝剤としては、クエン酸又はその塩（クエン酸アルカリ金属塩、クエン酸アルカリ土類金属塩等）が挙げられる。酢酸緩衝剤としては、酢酸又はその塩（酢酸アルカリ金属塩、酢酸アルカリ土類金属塩等）が挙げられる。乳酸緩衝剤としては、乳酸又はその塩（乳酸アルカリ金属塩、乳酸アルカリ土類金属塩等）が挙げられる。コハク酸緩衝剤としては、コハク酸又はその塩（コハク酸アルカリ金属塩等）が挙げられる。また、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、乳酸緩衝剤又はコハク酸緩衝剤として、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩又はコハク酸塩の水和物を用いてもよい。より具体的な例として、クエン酸緩衝剤として、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等）；酢酸緩衝剤として、酢酸又はその塩（酢酸アンモニウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム等）；乳酸緩衝剤として、乳酸又はその塩（乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、乳酸カルシウム等）；コハク酸緩衝剤としてコハク酸又はその塩（コハク酸一ナトリウム、コハク酸二ナトリウム等）などが例示できる。トリス緩衝剤としては、例えば、トロメタモール又はその塩（トロメタモール塩酸塩等）が挙げられる。ＡＭＰＤ緩衝剤としては、例えば、２－アミノ－２－メチル－１，３－プロパンジオール又はその塩が挙げられる。

緩衝剤としては、ホウ酸緩衝剤（例えば、ホウ酸とホウ砂の組み合わせ等）、リン酸緩衝剤（例えば、リン酸水素二ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムの組み合わせ等）、トリス緩衝剤（例えば、トロメタモール）が好ましく、ホウ酸緩衝剤がより好ましく、ホウ酸及びその塩が更に好ましく、ホウ酸とホウ砂の組み合わせが更により好ましい。

緩衝剤は、市販されているものを使用してもよい。緩衝剤は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。

本実施形態に係る眼科組成物における（Ｅ）成分の含有量は特に限定されず、（Ｅ）成分の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ｅ）成分の含有量としては、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、例えば、眼科組成物の総量を基準として、（Ｅ）成分の総含有量が、０．０１～１０ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０５～５ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．１～３ｗ／ｖ％であることが更に好ましい。

本実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対する（Ｅ）成分の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及び（Ｅ）成分の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対する（Ｅ）成分の含有比率としては、本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、（Ｅ）成分の総含有量が、０．０１～１０質量部であることが好ましく、０．０５～５質量部であることがより好ましく、０．１～３質量部であることが更に好ましい。

本実施形態に係る眼科組成物のｐＨは、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される範囲内であれば特に限定されるものではない。本実施形態に係る眼科組成物のｐＨとしては、例えば、４．０～９．５であってよく、４．０～９．０であることが好ましく、４．５～９．０であることがより好ましく、４．５～８．５であることが更に好ましく、５．０～８．５であることが更により好ましく、５．０～８．０であることが特に好ましく、５．５～８．０であることがさらに特に好ましく、５．５～７．３であることが最も好ましい。

本実施形態に係る眼科組成物は、必要に応じて、生体に許容される範囲内の浸透圧比に調節することができる。適切な浸透圧比は、眼科組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定され得るが、例えば、０．４～５．０とすることができ、０．６～３．０とすることが好ましく、０．８～２．２とすることがより好ましく、０．８～２．０とすることが更に好ましい。浸透圧比は、第十七改正日本薬局方に基づき、２８６ｍＯｓｍ（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液の浸透圧）に対する試料の浸透圧の比とし、浸透圧は日本薬局方記載の浸透圧測定法（凝固点降下法）を参考にして測定する。なお、浸透圧比測定用標準液（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液）は、塩化ナトリウム（日本薬局方標準試薬）を５００～６５０℃で４０～５０分間乾燥した後、デシケーター（シリカゲル）中で放冷し、その０．９００ｇを正確に量り、精製水に溶かし正確に１００ｍＬとして調製するか、市販の浸透圧比測定用標準液（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液）を用いることができる。

本実施形態に係る眼科組成物の粘度は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される範囲内であれば、特に限定されるものではない。本実施形態に係る眼科組成物の粘度としては、例えば、回転粘度計（ＴＶ－２０型粘度計、東機産業社製、ローター；１°３４’×Ｒ２４）で測定した２０℃における粘度が１～１００００ｍＰａ・ｓであることが好ましく、１～８０００ｍＰａ・ｓであることがより好ましく、１～１０００ｍＰａ・ｓであることが更に好ましく、１～１００ｍＰａ・ｓであることが更により好ましく、１～２０ｍＰａ・ｓであることが特に好ましく、１．５～１０ｍＰａ・ｓであることが最も好ましい。

本実施形態に係る眼科組成物は、本発明の効果を損なわない範囲であれば、上記成分の他に種々の薬理活性成分及び生理活性成分から選択される成分を組み合わせて適当量含有していてもよい。当該成分は特に制限されず、例えば、要指導・一般用医薬品製造販売承認基準２０１７年版（一般社団法人レギュラトリーサイエンス学会監修）に記載された眼科用薬における有効成分が例示できる。眼科用薬において用いられる成分として、具体的には、例えば、次のような成分が挙げられる。
抗アレルギー剤：例えば、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、ペミロラストカリウム、アシタザノラスト、アンレキサノクス、イブジラスト等。
抗ヒスタミン剤：例えば、ジフェンヒドラミン又はその塩（例えば、塩酸ジフェンヒドラミン）、イプロヘプチン又はその塩（例えば、塩酸イプロヘプチン）、レボカバスチン又はその塩（例えば、塩酸レボカバスチン）、ケトチフェン又はその塩（例えば、フマル酸ケトチフェン）、ペミロラストカリウム、オロパタジン又はその塩（例えば、塩酸オロパタジン）等。
ステロイド剤：例えば、プロピオン酸フルチカゾン、フランカルボン酸フルチカゾン、フランカルボン酸モメタゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、フルニソリド等。
充血除去剤：例えば、エピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸フェニレフリン、ｄｌ－塩酸メチルエフェドリン等。
眼筋調節薬剤：例えば、アセチルコリンと類似した活性中心を有するコリンエステラーゼ阻害剤、具体的にはトロピカミド、ヘレニエン、硫酸アトロピン、塩酸ピロカルピン等。
消炎剤：例えば、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、アラントイン、トラネキサム酸、リゾチーム、塩化リゾチーム、インドメタシン、プラノプロフェン、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ケトプロフェン、フェルビナク、ベンダザック、ピロキシカム、ブフェキサマク、フルフェナム酸ブチル、イプシロン－アミノカプロン酸、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸又はその塩（例えば、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム）等。
ビタミン類：例えば、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、ピリドキシン塩酸塩、パンテノール、パントテン酸カルシウム、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム等。
アミノ酸類：例えば、Ｌ－アルギニン、グルタミン酸、グリシン、アラニン、リジン、γ－アミノ酪酸、γ－アミノ吉草酸、トリメチルグリシン、タウリン、アスパラギン酸及びそれらの塩等。
収斂剤：例えば、亜鉛華等。
その他：例えば、スルファメトキサゾール、スルフイソキサゾール、スルフイソミジン及びそれらの塩等。

本実施形態に係る眼科組成物には、本発明の効果を損なわない範囲であれば、その用途及び製剤形態に応じて、常法に従い、様々な添加物を適宜選択し、１種又はそれ以上を併用して適当量含有させてもよい。このような添加物として、例えば、医薬品添加物事典２０１６（日本医薬品添加剤協会編集）に記載された各種添加物が例示できる。代表的な成分として次の添加物が挙げられる。
担体：例えば、水、含水エタノール等の水性溶媒。
キレート剤：例えば、エチレンジアミン二酢酸（ＥＤＤＡ）、エチレンジアミン三酢酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）エチレンジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）等。
基剤：例えば、オクチルドデカノール、酸化チタン、臭化カリウム、プラスチベース等。
ｐＨ調節剤：例えば、塩酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、トリエタノールアミン、モノエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等。
香料又は清涼化剤：例えば、メントール、メントン、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、シトロネロール、カルボン、アネトール、オイゲノール、リモネン、リナロール、酢酸リナリル、チモール、シメン、テルピネオール、ピネン、カンフェン、イソボルネオール、フェンチェン、ネロール、ミルセン、ミルセノール、酢酸リナロール、ラバンジュロール、ユーカリ油、ベルガモット油、ペパーミント油、クールミント油、スペアミント油、ハッカ油、ウイキョウ油、ケイヒ油、ローズ油、樟脳油等。これらは、ｄ体、l体又はｄｌ体のいずれでもよい。
増粘剤：例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース系高分子化合物；グアーガム；ヒドロキシプロピルグアーガム；アラビアゴム；カラヤガム；キサンタンガム；寒天；アルギン酸及びその塩（ナトリウム塩等）；ヘパリン類似物質、ヘパリン、ヘパリン硫酸、ヘパラン硫酸、ヘパリノイド、ヒアルロン酸及びその塩（ナトリウム塩等）のムコ多糖類；デンプン；キチン及びその誘導体；キトサン及びその誘導体；カラギーナン；ブドウ糖等の単糖類等。
安定化剤：例えば、エデト酸、エデト酸塩類（エデト酸二ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸四ナトリウム）、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート（ロンガリット）、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン、シクロデキストリン、モノエタノールアミン、ジブチルヒドロキシトルエン、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム等。
防腐剤：例えば、アルキルポリアミノエチルグリシン類第四級アンモニウム塩（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等）、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ポリドロニウム、安息香酸ナトリウム、エタノール、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ビグアニド化合物（具体的には、塩酸ポリヘキサニド（ポリヘキサメチレンビグアニド）、アレキシジン等）、グローキル（ローディア社製商品名）等。
等張化剤：例えば、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、グリセリン、プロピレングリコール、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等。
糖アルコール類：例えば、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、グリセリン等。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
油類：例えば、ゴマ油、ヒマシ油、ダイズ油、オリーブ油等の植物油；スクワラン等の動物油；流動パラフィン、ワセリン等の鉱物油等。

本実施形態に係る眼科組成物は、本発明の効果を顕著に奏することができる観点から、ワセリン、ポリビニルアルコール、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、３ｐｐｍ以上（好ましくは１ｐｐｍ以上、より好ましくは０．０５ｐｐｍ以上）のアレキシジン塩酸塩及び３％以上（好ましくは１％以上、より好ましくは０．５％以上）のイプシロン－アミノカプロン酸からなる群より選択される少なくとも１種を含有しないことが好ましい。

本実施形態に係る眼科組成物が水を含有する場合、水の含有量としては、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、例えば、眼科組成物の総量を基準として、水の含有量が、８０ｗ／ｖ％以上１００ｗ／ｖ％未満であることが好ましく、８５ｗ／ｖ％以上９９．５ｗ／ｖ％以下であることがより好ましく、９０ｗ／ｖ％以上９９．２ｗ／ｖ％以下であることが更に好ましい。

本実施形態に係る眼科組成物に使用される水は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであればよい。このような水として、例えば、蒸留水、常水、精製水、滅菌精製水、注射用水及び注射用蒸留水等を挙げることができる。それらの定義は第十七改正日本薬局方に基づく。

本実施形態に係る眼科組成物は、所望量の（Ａ）成分、（Ｂ）成分、（Ｃ）成分、及び必要に応じて他の成分を所望の濃度となるように添加及び混和することにより調製することができる。例えば、精製水でそれらの成分を溶解又は分散させ、所定のｐＨ及び浸透圧に調整し、濾過滅菌等により滅菌処理することで調製できる。

本実施形態に係る眼科組成物は、目的に応じて種々の製剤形態をとることができる。製剤形態として、例えば、液剤、ゲル剤、半固形剤（軟膏等）等が挙げられる。

本実施形態に係る眼科組成物は、例えば、点眼剤（点眼液又は点眼薬ともいう。また、点眼剤にはコンタクトレンズ装用中に点眼可能な点眼剤を含む。）、人工涙液、洗眼剤（洗眼液又は洗眼薬ともいう。また、洗眼剤にはコンタクトレンズ装用中に洗眼可能な洗眼剤を含む。）、コンタクトレンズ用組成物［コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズケア用組成物（コンタクトレンズ消毒剤、コンタクトレンズ用保存剤、コンタクトレンズ用洗浄剤、コンタクトレンズ用洗浄保存剤）、コンタクトレンズパッケージ液等］として用いることができる。なお、「コンタクトレンズ」は、ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズ（イオン性及び非イオン性の双方を包含し、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ及び非シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの双方を包含する）を含む。本発明による効果をより顕著に奏する観点から、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用眼科組成物が好ましく、シリコーンハイドロゲルレンズ装用中に点眼可能な点眼剤がより好ましい。

本実施形態に係る眼科組成物は、本発明による効果をより顕著に発揮できることから、点眼剤（コンタクトレンズ装用中に点眼可能な点眼剤を含む。）であることが好ましい。本実施形態に係る眼科組成物が点眼剤である場合、その用法・用量としては、効果を奏し、副作用の少ない用法・用量であれば特に限定されないが、例えば成人（１５歳以上）及び７歳以上の小児の場合、１回１～３滴、１～２滴、又は２～３滴を１日２～４回、又は５～６回点眼して用いる方法を例示できる。

本実施形態に係る眼科組成物は、任意の容器に収容して提供される。本実施形態に係る眼科組成物を収容する容器については特に制限されず、例えば、ガラス製であってもよく、またプラスチック製であってもよい。好ましくはプラスチック製である。プラスチックとしては、例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリアリレート、ポリエチレンナフタレート、ポリカーボネート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイミド及びこれらを構成するモノマーの共重合体、並びにこれら２種以上を混合したものが挙げられる。好ましくは、ポリエチレンテレフタレートである。また、本実施形態に係る眼科組成物を収容する容器は、容器内部を視認できる透明容器であってもよく、容器内部の視認が困難な不透明容器であってもよい。好ましくは透明容器である。ここで、「透明容器」とは、無色透明容器及び有色透明容器の双方が含まれる。

本実施形態に係る眼科組成物を収容する容器には、ノズルが装着されてもよい。ノズルの材質については特に制限されず、例えば、ガラス製であってもよく、またプラスチック製であってもよい。好ましくはプラスチック製である。プラスチックとしては、例えば、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート及びこれらを構成するモノマーの共重合体、並びにこれら２種以上を混合したものが挙げられる。ノズルの材質としては、本発明の効果をより一層高めるという観点から、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレートが好ましく、ポリエチレンがより好ましい。

本実施形態に係る眼科組成物を収容する容器は、複数回の使用量が収容されるマルチドーズ型であってもよく、単回の使用量が収容されるユニットドーズ型であってもよい。

本実施形態に係る眼科組成物は、内容積が４～３０ｍＬである容器に充填されてなることが好ましく、内容積が５～２０ｍＬである容器に充填されてなることがより好ましく、内容積が６～１６ｍＬである容器に充填されてなることが更に好ましく、内容積が１０～１５ｍＬである容器に充填されてなることが更により好ましい。また、内容積が０．１～３ｍＬである容器に充填されてもよく、内容積が０．２～１ｍＬである容器に充填されてもよい。

本実施形態に係る眼科組成物は、後述の試験例において確認されているとおり、紫外線による製剤の着色を抑制する効果に加えて、昼光及び熱による製剤の着色を抑制する効果、容器への充填時又は送液時における配管での液残りを抑制する効果、使用後の容器への液残りを低減させる効果、滴下量のばらつきを抑制する効果及び昼光による粘度変化を抑制する効果を奏する。

以下、試験例に基づいて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、特に本文中に記載がない場合、表中の試験溶液の全量はいずれも１００ｍｌである。ｐＨ調整剤としては塩酸又は水酸化ナトリウムを使用した。また、ｐＨの調整に関しては、最小量のｐＨ調整剤を用いて調整を行った。なお、表中のＥＤＴＡはエデト酸二ナトリウム、ＨＣＯ６０はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ＣＯ１０はポリオキシエチレンヒマシ油１０を指す。

〔試験例１：紫外線照射による外観（色）の変化抑制試験〕
表１～３に示す組成で常法に従い各眼科組成物を調製し、試験溶液とした。表１～３における各成分の単位は表中に明記したもの以外はｗ／ｖ％である。なお、試験例１及び以下の試験例、及び製剤例においては、コンドロイチン硫酸ナトリウムは局外規コンドロイチン硫酸ナトリウム（重量平均分子量約２万５０００、マルハニチロ株式会社製）を、パルミチン酸レチノールは１７４万ＩＵ／ｇのものをそれぞれ使用した。各眼科組成物をガラス瓶（１０ｍＬ）に１０ｍＬ充填し、３５℃において、ＳＵＮＴＥＳＴＥＲＸＬＳ＋（東洋精機社製、１７００Ｗキセノン空冷ランプ光源）を用いて、紫外光照度７６５（Ｗ／ｍ^２）、９６時間照射した。その後、各眼科組成物を２５℃で十分に恒温化させ、分光測色計（ＣＭ３５００ｄ：コニカミノルタ社製）を用いて、紫外線照射前後の各眼科組成物の色差変化（Δｂ^＊値）を測定した。結果を表１～３に示す。

コンドロイチン硫酸ナトリウム（１ｗ／ｖ％）及びパルミチン酸レチノール（５万単位）に加えて、トロメタモール、又はプロピレングリコールを更に含む試験溶液２２及び１７では、コンドロイチン硫酸ナトリウム（１ｗ／ｖ％）及びパルミチン酸レチノール（５万単位）を含む試験溶液１６と比較して色差変化が小さくなることが確認された。さらに、コンドロイチン硫酸ナトリウム（１ｗ／ｖ％）、パルミチン酸レチノール（５万単位）及びプロピレングリコールに、テトラヒドロゾリン、酢酸ｄ－α－トコフェロール、クロルフェニラミンマレイン酸塩、又はネオスチグミンメチル硫酸塩を加えた試験溶液１８～２１ではさらに色差変化が小さくなることが確認された。

〔試験例２：光照射による外観（色）の変化抑制試験〕
表４及び５に示す組成で常法に従い各眼科組成物を調製し、試験溶液とした。表４及び５における各成分の単位は表中に明記したもの以外はｗ／ｖ％である。各眼科組成物をガラス瓶（１０ｍＬ）に１０ｍＬ充填し、光安定性試験装置（ＬＴ－１２０Ａ－ＷＣＤ（ナガノサイエンス社製））にて、Ｄ６５蛍光ランプを光源として、室温２５℃の下、照度４０００ｌｘ／ｈで積算照度１２０万ｌｘとなるまで照射した。試験後、分光測色計（ＣＭ３５００ｄ：コニカミノルタ社製）を用いて、光照射前後の各眼科組成物の色差変化（Δｂ^＊値）を測定した。結果を表４及び５に示す。

〔試験例３：熱による外観（色）の変化抑制試験〕
表６に示す組成で常法に従い各眼科組成物を調製し、試験溶液とした。表６における各成分の単位は表中に明記したもの以外はｗ／ｖ％である。１０ｍＬ容量のガラスヘッドスペースバイアル（ジーエルサイエンス社）に各眼科組成物を１０ｍＬずつ充填し、６０℃恒温庫にて１週間静置保管した。その後、各眼科組成物を２５℃で十分に恒温化させ、分光測色計（ＣＭ３５００ｄ：コニカミノルタ社製）を用いて、６０℃恒温庫での保管前後の各眼科組成物の色差変化（Δｂ^＊値）を測定した。

表７に示す組成で常法に従い各眼科組成物を調製し、試験溶液とした。表７における各成分の単位は表中に明記したもの以外はｗ／ｖ％である。１０ｍＬ容量のガラスヘッドスペースバイアル（ジーエルサイエンス社）に各眼科組成物を１０ｍＬずつ充填し、６０℃恒温庫にて３週間静置保管した。その後、各眼科組成物を２５℃で十分に恒温化させ、分光測色計（ＣＭ３５００ｄ：コニカミノルタ社製）を用いて、６０℃恒温庫での保管前後の各眼科組成物の色差変化（Δｂ^＊値）を測定した。

〔試験例４：ステンレス管における接触角の測定〕
表８に示す組成で常法に従い各眼科組成物を調製し、試験溶液とした。表８における各成分の単位は表中に明記したもの以外はｗ／ｖ％である。調製した各眼科組成物の液滴（約１μＬ）をステンレス製金属板（ヘルールキャップＴｙｐｅＣＬＦ－Ｂ）に滴下し、自動接触角計（固液界面解析システムＤｒｏｐＭａｓｔｅｒ、ＤＭ－Ａ５０１（協和界面科学株式会社））を使用して、滴下０．１秒後における金属に対する接触角（静的接触角）を測定した。各眼科組成物について接触角の測定を３回行い、その平均値を算出して各眼科組成物の接触角とし、下記式１に従って接触角改善率を算出した結果を表８に示す。
（式１）接触角改善率＝{（試験溶液６の接触角－試験溶液３の接触角）／試験溶液３の接触角}×１００

コンドロイチン硫酸ナトリウム及びパルミチン酸レチノールを含む試験溶液３では、コンドロイチン硫酸ナトリウムを含む試験溶液１と比較して接触角が低下した。一方、試験溶液３にクロルフェニラミンマレイン酸塩を更に含む試験溶液６では、試験溶液３と比較して接触角が増大し、ステンレス管への親和性が低いことが確認された。製造ラインの充填管はステンレスのような金属で構成されているため、眼科組成物の容器への充填時に、充填管の先に付着する液滴を少なくすることができ、充填量の均一化が容易になることがわかる。

〔試験例５：点眼瓶内の残液量の測定試験〕
表９に示す組成で常法に従い各眼科組成物を調製し、試験溶液とした。表９における各成分の単位は表中に明記したもの以外はｗ／ｖ％である。１０ｍＬ容量のＰＥＴ製の点眼瓶の風袋の重量を測定し、各眼科組成物を５ｍＬ充填した。次に充填した各眼科組成物を出し切った後の各点眼瓶の重量を測定し、下記式２及び３に従って、残液量（ｇ）及び試験溶液３の残液量に対する残液量の改善率（％）を算出した。結果を表９に示す。
（式２）残液量（ｇ）＝眼科組成物を出し切った後の点眼瓶の重量－点眼瓶の風袋の重量
（式３）残液量の改善率（％）＝｛１－（各試験溶液の残液量／試験溶液３の残液量）｝×１００

コンドロイチン硫酸ナトリウム（１ｗ／ｖ％）及びパルミチン酸レチノールに加えて、塩酸テトラヒドロゾリン、ネオスチグミンメチル硫酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩又は酢酸ｄ－α－トコフェロールを更に含む試験溶液４～７では、コンドロイチン硫酸ナトリウム（１ｗ／ｖ％）及びパルミチン酸レチノールを含む試験溶液３と比較して残液量が減少し、点眼瓶中の眼科組成物が使い切りやすくなることが確認された。また、コンドロイチン硫酸ナトリウム及びパルミチン酸レチノールに加えて、塩酸テトラヒドロゾリン、ネオスチグミンメチル硫酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩及び酢酸ｄ－α－トコフェロールからなる群より選択される２種以上を更に含む試験溶液８～１３では、試験溶液３と比較して残液量が顕著に減少し、点眼瓶中の眼科組成物がより一層使い切りやすくなることが確認された。なお、試験溶液３においてコンドロイチン硫酸ナトリウムの含有量を０．５ｗ／ｖ％とした試験溶液２は試験溶液３と比較して残液量が顕著に改善しており、高濃度のコンドロイチン硫酸ナトリウムを含有する眼科組成物に特有の課題であることが確認された。

表１０に示す組成で常法に従い各眼科組成物を調製し、試験溶液とした。表１０における各成分の単位は表中に明記したもの以外はｗ／ｖ％である。１０ｍＬ容量のＰＥＴ製の点眼瓶の風袋の重量を測定し、各眼科組成物を５ｍＬ充填した。次に充填した各眼科組成物を出し切った後の各点眼瓶の重量を測定し、下記式２及び３’に従って、残液量（ｇ）及び試験溶液２７の残液量に対する残液量の改善率（％）を算出した。結果を表１０に示す。
（式２）残液量（ｇ）＝眼科組成物を出し切った後の点眼瓶の重量－点眼瓶の風袋の重量
（式３’）残液量の改善率（％）＝｛１－（各試験溶液の残液量／試験溶液２７の残液量）｝×１００

コンドロイチン硫酸ナトリウム（１ｗ／ｖ％）及びパルミチン酸レチノール（３５０００単位）に加えて、酢酸ｄ－α－トコフェロール、塩酸テトラヒドロゾリン、又はネオスチグミンメチル硫酸塩を更に含む試験溶液２８、２９及び３１では、コンドロイチン硫酸ナトリウム（１ｗ／ｖ％）及びパルミチン酸レチノール（３．５万単位）を含む試験溶液２７と比較して残液量が減少し、点眼瓶中の眼科組成物が使い切りやすくなることが確認された。

表１１に示す組成で常法に従い各眼科組成物を調製し、試験溶液とした。表１１における各成分の単位は表中に明記したもの以外はｗ／ｖ％である。１０ｍＬ容量のＰＥＴ製の点眼瓶の風袋の重量を測定し、各眼科組成物を５ｍＬ充填した。次に充填した各眼科組成物を出し切った後の各点眼瓶の重量を測定し、下記式２及び３’’に従って、残液量（ｇ）及び試験溶液３２の残液量に対する残液量の改善率（％）を算出した。結果を表１１に示す。
（式２）残液量（ｇ）＝眼科組成物を出し切った後の点眼瓶の重量－点眼瓶の風袋の重量
（式３’’）残液量の改善率（％）＝｛１－（各試験溶液の残液量／試験溶液３２の残液量）｝×１００

コンドロイチン硫酸ナトリウム（１ｗ／ｖ％）及びパルミチン酸レチノール（５万単位）に加えて、トロメタモール、又はプロピレングリコールを更に含む試験溶液３３及び３４では、コンドロイチン硫酸ナトリウム（１ｗ／ｖ％）及びパルミチン酸レチノール（５万単位）を含む試験溶液３２と比較して残液量が減少し、点眼瓶中の眼科組成物が使い切りやすくなることが確認された。さらに、コンドロイチン硫酸ナトリウム（１ｗ／ｖ％）、パルミチン酸レチノール（５万単位）及びプロピレングリコールに、酢酸ｄ－α－トコフェロール、クロルフェニラミンマレイン酸塩、又はネオスチグミンメチル硫酸塩を加えた試験溶液３５～３７ではさらに残液量が減少し、点眼瓶中の眼科組成物が使い切りやすくなることが確認された。

〔試験例６：滴下量のばらつき評価〕
表１２に示す組成で常法に従い各眼科組成物を調製し、試験溶液とした。表１２における各成分の単位は表中に明記したもの以外はｗ／ｖ％である。次に、調製した各眼科組成物を内容積１０ｍＬのポリエチレンテレフタレート製点眼容器に５ｍＬ充填し、この容器にポリエチレン製ノズルを装着した。ポリエチレン製ノズルとしては、３０～５０μＬの滴下に適したノズルを使用した。この容器入り点眼剤を水平方向に向けた状態で滴下した場合の１滴滴下毎の滴下重量を測定した。この操作を１０回繰り返すことによって求めた平均滴下量（ＡＶＧ：ｍｇ）及び標準偏差（ＳＤ：ｍｇ）から、下記式４によって滴下量のばらつき（変動係数ＣＶ：％）を算出した。得られた各変動係数を用いて、試験溶液３に対する各眼科組成物の滴下量のばらつき改善率を下記式５に基づき算出した。結果を表１２に示す。
［式４］滴下量のばらつき（変動係数ＣＶ：％）＝（ＳＤ／ＡＶＧ）×１００
［式５］滴下量のばらつき改善率（％）＝｛（試験溶液３の変動係数－各眼科組成物の変動係数）／試験溶液３の変動係数｝×１００

コンドロイチン硫酸ナトリウム及びパルミチン酸レチノールに加えて、酢酸ｄ－α－トコフェロールを更に含む試験溶液７では、コンドロイチン硫酸ナトリウム及びパルミチン酸レチノールを含む試験溶液３と比較して滴下量のばらつきが改善することが確認された。また、試験溶液７にネオスチグミンメチル硫酸塩及びクロルフェニラミンマレイン酸塩を更に含む試験溶液１３では、試験溶液７と比較して滴下量のばらつきが一層改善することが確認された。

表１３に示す組成で常法に従い各眼科組成物を調製し、試験溶液とした。表１３における各成分の単位は表中に明記したもの以外はｗ／ｖ％である。次に、調製した各眼科組成物を内容積１０ｍＬのポリエチレンテレフタレート製点眼容器に５ｍＬ充填し、この容器にポリエチレン製ノズルを装着した。ポリエチレン製ノズルとしては、３０～５０μＬの滴下に適したノズルを使用した。この容器入り点眼剤を水平方向に向けた状態で滴下した場合の１滴滴下毎の滴下重量を測定した。この操作を１０回繰り返すことによって求めた平均滴下量（ＡＶＧ：ｍｇ）及び標準偏差（ＳＤ：ｍｇ）から、下記式４によって滴下量のばらつき（変動係数ＣＶ：％）を算出した。得られた各変動係数を用いて、試験溶液２７に対する各眼科組成物の滴下量のばらつき改善率を下記式５’に基づき算出した。結果を表１３に示す。
［式４］滴下量のばらつき（変動係数ＣＶ：％）＝（ＳＤ／ＡＶＧ）×１００
［式５’］滴下量のばらつき改善率（％）＝｛（試験溶液２７の変動係数－各眼科組成物の変動係数）／試験溶液２７の変動係数｝×１００

コンドロイチン硫酸ナトリウム及びパルミチン酸レチノール（３．５万単位）に加えて、酢酸ｄ－α－トコフェロール、塩酸テトラヒドロゾリン、ネオスチグミンメチル硫酸塩、又はクロルフェニラミンマレイン酸塩を更に含む試験溶液２８～３１及び３８では、コンドロイチン硫酸ナトリウム及びパルミチン酸レチノールを含む試験溶液２７と比較して滴下量のばらつきが改善することが確認された。また、コンドロイチン硫酸ナトリウム及びパルミチン酸レチノール（３．５万単位）に加えて、酢酸ｄ－α－トコフェロール及びクロルフェニラミンマレイン酸塩を更に含む試験溶液３９では、コンドロイチン硫酸ナトリウム及びパルミチン酸レチノール（３．５万単位）を含む試験溶液２７と比較して滴下量のばらつきが一層改善することが確認された。

表１４に示す組成で常法に従い各眼科組成物を調製し、試験溶液とした。表１４における各成分の単位は表中に明記したもの以外はｗ／ｖ％である。次に、調製した各眼科組成物を内容積１０ｍＬのポリエチレンテレフタレート製点眼容器に５ｍＬ充填し、この容器にポリエチレン製ノズルを装着した。ポリエチレン製ノズルとしては、３０～５０μＬの滴下に適したノズルを使用した。この容器入り点眼剤を水平方向に向けた状態で滴下した場合の１滴滴下毎の滴下重量を測定した。この操作を１０回繰り返すことによって求めた平均滴下量（ＡＶＧ：ｍｇ）及び標準偏差（ＳＤ：ｍｇ）から、下記式４によって滴下量のばらつき（変動係数ＣＶ：％）を算出した。得られた各変動係数を用いて、試験溶液３２に対する各眼科組成物の滴下量のばらつき改善率を下記式５’’に基づき算出した。結果を表１４に示す。
［式４］滴下量のばらつき（変動係数ＣＶ：％）＝（ＳＤ／ＡＶＧ）×１００
［式５’’］滴下量のばらつき改善率（％）＝｛（試験溶液３２の変動係数－各眼科組成物の変動係数）／試験溶液３２の変動係数｝×１００

コンドロイチン硫酸ナトリウム及びパルミチン酸レチノール（５万単位）に加えて、トロメタモールを更に含む試験溶液３３では、コンドロイチン硫酸ナトリウム及びパルミチン酸レチノールを含む試験溶液３２と比較して滴下量のばらつきが改善することが確認された。また、コンドロイチン硫酸ナトリウム、パルミチン酸レチノール（５万単位）及びプロピレングリコールに加えてネオスチグミンメチル硫酸塩、又は塩酸テトラヒドロゾリンを更に含む試験溶液３７及び４０では、コンドロイチン硫酸ナトリウム及びパルミチン酸レチノール（５万単位）を含む試験溶液３２と比較して滴下量のばらつきが改善することが確認された。

〔試験例７：光照射による粘度安定性試験〕
表１５に示す組成で常法に従い各眼科組成物を調製し、試験溶液とした。表１５における各成分の単位は表中に明記したもの以外はｗ／ｖ％である。１０ｍＬ容量のガラスヘッドスペースバイアル（ジーエルサイエンス社）に各眼科組成物を１０ｍＬずつ充填し、光安定性試験装置（ＬＴ－１２０Ａ－ＷＣＤ（ナガノサイエンス社製））にて、Ｄ６５蛍光ランプを光源として、室温２５℃の下、照度４０００ｌｘ／ｈで積算照度１２０万ｌｘとなるまで照射した。照射前後の各眼科組成物（６００μＬ）について、レオメーター（ＭＣＲ３０２(ＡｎｔｏｎＰａａｒ社)）にて、コーンプレート型測定治具（ＣＰ５０－１、ｄ：０．１０２ｍｍ）を用いて、３４℃でのせん断速度（１～１００００（１／ｓ））に対する粘度を測定した。そして、せん断速度１００００（１／ｓ）での粘度（ｍＰａ・ｓ）を用いて、下記式６、式７に従い、試験前後の粘度安定性を評価した。結果を表１５に示す。なお、粘度変化率の絶対値が小さい程、光による粘度変化が生じず、眼科組成物が物性的に同等に保たれていることを示す。
（式６）粘度変化率（％）＝｛（各眼科組成物の光照射前粘度－各眼科組成物の光照射後粘度）の絶対値／各眼科組成物の光照射前粘度｝×１００
（式７）粘度変化改善率（％）＝｛（試験溶液３の粘度変化率－各試験溶液の粘度変化率）／試験溶液３の粘度変化率｝×１００

コンドロイチン硫酸ナトリウム及びパルミチン酸レチノールに加えて、塩酸テトラヒドロゾリン、ネオスチグミンメチル硫酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩及び酢酸ｄ－α－トコフェロールからなる群より選択される１種以上を更に含む試験溶液４～７及び１１～１３では、コンドロイチン硫酸ナトリウム及びパルミチン酸レチノールを含む試験溶液３と比較していずれのせん断速度においても粘度変化が抑制され、光照射による眼科組成物の安定性が向上することが確認された。

表１６に示す組成で常法に従い各眼科組成物を調製し、試験溶液とした。表１６における各成分の単位は表中に明記したもの以外はｗ／ｖ％である。１０ｍＬ容量のガラスヘッドスペースバイアル（ジーエルサイエンス社）に各眼科組成物を１０ｍＬずつ充填し、６０℃恒温庫にて３週間静置保管した。レオメーター（ＭＣＲ３０２(ＡｎｔｏｎＰａａｒ社)）にて、コーンプレート型測定治具（ＣＰ５０－１、ｄ：０．１０２ｍｍ）を用いて、３４℃でのせん断速度（１～１００００（１／ｓ））に対する粘度を測定した。そして、せん断速度１０００（１／ｓ）での粘度（ｍＰａ・ｓ）を用いて、下記式６、式７’に従い、試験前後の粘度安定性を評価した。結果を表１６に示す。なお、粘度変化率の絶対値が小さい程、光による粘度変化が生じず、眼科組成物が物性的に同等に保たれていることを示す。
（式６）粘度変化率（％）＝｛（各眼科組成物の光照射前粘度－各眼科組成物の光照射後粘度）の絶対値／各眼科組成物の光照射前粘度｝×１００
（式７’）粘度変化改善率（％）＝｛（試験溶液２７の粘度変化率－各試験溶液の粘度変化率）／試験溶液２７の粘度変化率｝×１００

〔製剤例〕

下記表１７及び１８に記載の処方で、常法により点眼剤が調製される。なお、下記表１７及び１８１１における各成分量の単位は、表中に明記したもの以外はｗ／ｖ％である。いずれも、ポリエチレンテレフタレート製の容器に充填し、それぞれの処方において、低密度ポリエチレン製のノズルを装着したもの、キャップ装着時（保存時）において内容液と接液する可能性のある壁面の全部がポリブチレンテレフタレート製のノズルを装着したもの、内容液と接液する可能性のある壁面の一部がポリエチレンテレフタレート製のノズルを装着したもの、内容液と接液する可能性のある壁面の一部がポリエチレンナフタレート製のノズルを装着したもの、を調製した。

Claims

（Ａ）コンドロイチン硫酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、（Ｂ）ビタミンＡ類と、（Ｃ）ビタミンＥ類、イミダゾリン化合物及びその塩、クロルフェニラミン及びその塩、ネオスチグミン及びその塩、プロピレングリコール、並びにトロメタモールからなる群より選択される少なくとも１種と、を含有する眼科組成物であって、（Ａ）成分の含有量が該眼科組成物の総量を基準として０．７ｗ／ｖ％以上１．２ｗ／ｖ％以下であり、（Ｂ）成分の含有量が該眼科組成物の総量を基準として１万ＩＵ／１００ｍＬ以上１０万ＩＵ／１００ｍＬ以下である、眼科組成物。
（Ｃ）成分として、イミダゾリン化合物及びその塩、クロルフェニラミン及びその塩、ネオスチグミン及びその塩、プロピレングリコール、並びにトロメタモールからなる群より選択される少なくとも２種を含有する、請求項１に記載の眼科組成物。
（Ｃ）成分として、（Ｃ１）ビタミンＥ類と、（Ｃ２）イミダゾリン化合物及びその塩、クロルフェニラミン及びその塩、並びにネオスチグミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種とを含有する、請求項１に記載の眼科組成物。
（Ｃ）成分として、（Ｃ１）ビタミンＥ類と、（Ｃ２）イミダゾリン化合物及びその塩、クロルフェニラミン及びその塩、並びにネオスチグミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、（Ｃ３）プロピレングリコール及びトロメタモールからなる群より選択される少なくとも１種とを含有する、請求項１に記載の眼科組成物。