RU2706353C1 - Новая офтальмологическая композиция, содержащая ребамипид, и способ ее получения - Google Patents

Новая офтальмологическая композиция, содержащая ребамипид, и способ ее получения Download PDF

Info

Publication number
RU2706353C1
RU2706353C1 RU2018115669A RU2018115669A RU2706353C1 RU 2706353 C1 RU2706353 C1 RU 2706353C1 RU 2018115669 A RU2018115669 A RU 2018115669A RU 2018115669 A RU2018115669 A RU 2018115669A RU 2706353 C1 RU2706353 C1 RU 2706353C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
clear liquid
agent
ophthalmic composition
liquid clear
rebamipide
Prior art date
Application number
RU2018115669A
Other languages
English (en)
Inventor
Еуи-Хван ЧО
Сунг-Дзу ЧОИ
Сунг-Воо Ли
Хи-Дзонг ШИН
Мин-Хио КИ
Ми-Хва ЧОИ
Донг-Ха ЛИ
Original Assignee
Самдзин Фармасьютикал Ко.,Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Самдзин Фармасьютикал Ко.,Лтд. filed Critical Самдзин Фармасьютикал Ко.,Лтд.
Application granted granted Critical
Publication of RU2706353C1 publication Critical patent/RU2706353C1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)

Abstract

Настоящее раскрытие предоставляет новую офтальмологическую композицию, содержащую ребамипид, и способ ее получения. Офтальмологическая композиция согласно настоящему раскрытию сохраняет свою прозрачность в течение длительного времени даже в интервале рН от физиологически нейтрального до слабоосновного, что не приводит к повреждению роговицы и конъюнктивы пациента, страдающего от сухости глаз, и имеет улучшенную стабильность, при которой не происходит восстановление дисперсности. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 15 табл., 38 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее раскрытие относится к офтальмологической композиции, содержащей ребамипид, которая сохраняет свою прозрачность, имеет превосходную стабильность и является простой для получения, и способу ее получения.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Ребамипид [2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-хинолон-4-ил)пропионовая кислота] представляет собой производное хинолона, представленное следующей формулой I.
[Формула I]
Figure 00000001
Известно, что ребамипид увеличивает желудочный муцин, обладая противовоспалительным и противоязвенным действием на пищеварительный тракт, и, таким образом, он применялся в качестве перорального терапевтического средства для лечения язвенной болезни желудка с 1990 г. Кроме того, была доказано действие ребамипида на увеличение плотности бокаловидных клеток в глазах, увеличение муцина в глазах и увеличение слезной жидкости, и, таким образом, ребамипид был разработан и поставлялся в виде терапевтического средства для лечения синдрома сухого глаза в форме офтальмологического раствора в Японии.
Однако ребамипид имеет низкую растворимость в интервале рН, где он является применимым для глаз, что создает трудности для поддержания стабильного и прозрачного водного раствора во время длительного хранения и для производства в форме прозрачного офтальмологического раствора, и таким образом, он является доступным в форме офтальмологической суспензии. Кроме того, в доступных для приобретения офтальмологических суспензиях лекарственное средство диспергировано в виде частиц, которые вызывают ощущение раздражения в глазах, а также местную боль. Исследования, нацеленные на разработку прозрачного офтальмологического раствора, содержащего ребамипид, продолжают развиваться; однако полагают, что пока является трудным разработать водный препарат, содержащий ребамипид, и продукты, разработанные до настоящего времени, находятся в форме офтальмологической суспензии.
Публикация Международной заявки на патент № WO 97/013515 раскрывает водную суспензию, содержащую ребамипид. Однако эта суспензия может образовывать флокулированную суспензию при выдерживании в течение длительного времени. Следовательно, необходимо хорошее встряхивание суспензии, чтобы диспергировать образованный осадок. Кроме того, вышеуказанная суспензия представляет собой белую суспензию и, таким образом, может ограничивать видимость.
Публикация Международной заявки на патент № WO 2008/050896 раскрывает содержащую ребамипид водную суспензию с улучшенной суспензированностью, которая может поддерживать стабильным состояние мелкодисперсных частиц ребамипида без агглютинации мелких частиц, в сравнении с водной суспензией вышеуказанной Публикации Международной заявки на патент № WO 97/013515. Однако эта суспензии может также образовывать осадок при выдерживании в течение длительного времени и является белой суспензией, которая ограничивает видимость.
Публикация Международной заявки на патент № WO 2006/052018 раскрывает водную суспензию, содержащую кристаллический ребамипид, которая имеет улучшенную прозрачность, по сравнению с вышеуказанными двумя водными суспензиями. Однако для реализации данного изобретения в процессе производства требуется дорогостоящее оборудование, такое как гомогенизатор высокого давления, коллоидная мельница, ультразвуковое устройство, и т.д., производственный процесс является очень трудным и осложненным, и время производства является длительным, что приводит к высоким производственным затратам. Кроме того, она также имеет проблему с образованием осадка, при выдерживании в течение длительного времени.
Публикация Международной заявки на патент № WO 2009/154304 и Публикация Международной заявки на патент № WO 2014/051163 раскрывают прозрачные офтальмологические композиции ребамипида. Однако эти офтальмологические растворы имеют высокий pH, равный 8 или выше, и не подходят для пациента, страдающего от повреждения в роговице и конъюнктиве, такого как сухость глаз.
Кроме того, Публикация Международной заявки на патент № WO 2008/074853 раскрывает композицию, в которой используют усилитель вязкости и буфер для поддержания стабильности водного раствора, содержащего ребамипид. Однако эта композиция также имеет проблему с образованием осадка при выдерживании в течение длительного времени.
Следовательно, необходимо разработать фармацевтическую композицию, содержащую ребамипид, которая поддерживает свою прозрачность в течение длительного времени даже в интервале рН от физиологически нейтрального до слабоосновного (ниже 8), которая не повреждает роговицу и конъюнктиву пациента, страдающего от сухости глаз, и которая имеет улучшенную стабильность таким образом, чтобы повторно не диспергироваться.
Описание
Техническая проблема
Цель настоящего раскрытия состоит в том, чтобы предоставить офтальмологическую композицию, содержащую ребамипид, которая является прозрачной в интервале рН от 7 до 8. Более конкретно, целью настоящего раскрытия является предоставить офтальмологическую композицию, содержащую ребамипид, которая поддерживает свою прозрачность в течение длительного времени даже в интервале рН от физиологически нейтрального до слабоосновного, которая не повреждает кератоконъюнктиву пациента, страдающего от сухости глаз, и которая имеет улучшенную стабильность, таким образом, чтобы повторно не диспергироваться.
Кроме того, еще одной целью настоящего раскрытия является предоставить способ получения офтальмологической композиции настоящего раскрытия простым образом, без какого-либо осложненного процесса.
Техническое решение
Чтобы достичь целей настоящего раскрытия, настоящее раскрытие предоставляет новую офтальмологическую композицию, содержащую ребамипид, и способ ее получения, которые ниже будут описаны подробно.
Офтальмологическая композиция, содержащая ребамипид
Офтальмологическая композиция согласно настоящему раскрытию содержит (1) ребамипид, (2) средство против перекристаллизации, выбранное из группы, состоящей из производного циклодекстрина, аминокислоты и их смесей и (3) буферного агента.
Ребамипид может быть получен непосредственно общеизвестным способом или является доступным для приобретения.
В настоящем раскрытии концентрация ребамипида может составлять от 0,1 до 1,5 масс./об.%, предпочтительно от 0,2 до 1,0 масс./об.%.
Средство против перекристаллизации, применяемое в настоящем раскрытии, является добавкой для предотвращения неспособности раствора, который является достаточно прозрачным, но присутствует в супернасыщенном состоянии, поддерживать прозрачный внешний вид без образования какого-либо осадка в процессе длительного хранения. Средство против перекристаллизации, которое может применяться в настоящем раскрытии, включает производное циклодекстрина и/или аминокислоту.
Примеры производного циклодекстрина, применяемого в качестве средства против перекристаллизации в настоящем раскрытии, включают альфа-, бета- и гамма-циклодекстрин и их замещенные производные, такие как диметил-, гидроксиэтил-, гидроксипропил- или сульфобутиловый эфир-бета-циклодекстрин. Предпочтительно может применяться гидроксипропилбетадекс. Кроме того, концентрация производного циклодекстрина может предпочтительно составлять от 1,0 до 10,0 масс./об.%.
Аминокислота, которая является другим средством против перекристаллизации согласно настоящему раскрытию, может содержать по меньшей мере одну аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из основных аминокислот, таких как аргинин, лизин, гистидин, и т.д., и нейтральных аминокислот, таких как глицин, аланин, валин и т.д. Кроме того, концентрация аминокислот может предпочтительно составлять от 0,1 до 5,0 масс./об.%.
В настоящем раскрытии буферный агент может содержать по меньшей мере один агент, выбранный из группы, состоящей из бората, фосфата, трометамина и их смесей. Борат может предпочтительно применяться в качестве буферного агента. Кроме того, концентрация буферного агента может предпочтительно составлять от 0,05 до 2,0 масс./об.%.
Кроме того, офтальмологическая композиция согласно настоящему раскрытию может дополнительно включать по меньшей мере одну добавку, выбранную из группы, состоящей из загустителя, солюбилизирующего средства, изотонического агента, и регулятора рН.
Загуститель представляет собой добавку, которая продлевает период времени, в течение которого лекарственное средство остается в организме во время клинического применения, и может содержать по меньшей мере один загуститель, выбранный из группы, состоящей из поливинилпирролидона, гидроксипропилметилцеллюлозы, и поливинилового спирта, но ими не ограничивается. Предпочтительно может применяться поливинилпирролидон.
Солюбилизирующее средство представляет собой добавку для увеличения растворимости лекарственного средства и может содержать по меньшей мере одно средство, выбранное из группы, состоящей из гидрогенизированного касторового масла полиоксил 35, полоксамера и полисорбата.
Изотонический агент может добавляться в количестве, которое создает осмотическое давление офтальмологического раствора, сходное осмотическому давлению в слезах, и может содержать хлориды, сахариды, пропиленгликоль и глицерин.
Регулятор рН является добавкой для регуляции pH в интервале, который является применимым в организме (глазах) и не повреждает роговицу и конъюнктиву, и может содержать неорганические кислоты или органические кислоты. Предпочтительно может применяться неорганическая кислота, такая как фосфорная кислота или фосфат.
Офтальмологическая композиция согласно настоящему раскрытию может предпочтительно иметь pH от 7 до 8, который находится в интервале рН от физиологически нейтрального до слабоосновного, который не повреждает роговицу и конъюнктиву пациента, страдающего от сухости глаз.
Кроме того, офтальмологическая композиция согласно настоящему раскрытию обладает превосходной прозрачностью в вышеуказанном интервале рН (pH 7-8), поддерживает свою прозрачность даже после выдержки в течение длительного времени и имеет улучшенную стабильность таким образом, чтобы повторно не диспергироваться.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего раскрытия, офтальмологическая композиция настоящего раскрытия представляет собой состав в виде раствора, а не существующую водную суспензию. Офтальмологическая композиция согласно настоящему раскрытию решила проблему трудности производства в форме раствора вследствие низкой растворимости, и в то же время обладает гарантированной превосходной прозрачностью и стабильностью. Следовательно, офтальмологическая композиция согласно настоящему раскрытию может быть очень полезной в качестве офтальмологического раствора для пациентов, страдающих от сухости глаз.
Способ получения офтальмологической композиции, содержащей ребамипид
Способ получения офтальмологической композиции согласно настоящему раскрытию включает: первую стадию (S-1) получения раствора посредством растворения ребамипида в буферном растворе; вторую стадию (S-2) добавления и растворения средства против перекристаллизации, выбранного из группы, состоящей из производного циклодекстрина, аминокислоты и их смесей в раствор, полученный на первой стадии; и третью стадию (S-3) фильтрации раствора, полученного на второй стадии, через стерильный фильтр.
Кроме того, вторая стадия может дополнительно включать, после растворения средства против перекристаллизации, стадию добавления и растворения по меньшей мере одной добавки, выбранной из группы, состоящей из загустителя, солюбилизирующего средства, изотонического агента и регулятора рН.
Конкретно, буферный раствор с подходящей концентрацией получают посредством добавления буферного агента, а затем добавляют ребамипид и растворяют его в буферном растворе при перемешивании. Регулятор рН может добавляться при необходимости, и средство против перекристаллизации добавляют и растворяют в прозрачном растворе ребамипида при перемешивании. Загуститель, солюбилизирующее средство, регулятор рН и изотонический агент могут добавляться при соответствующих концентрациях в соответствии с обстоятельствами. Кроме того, все из этих процессов достигаются простым перемешиванием, а фильтрацию выполняют, используя стерильный фильтр 0,22 мкм для достижения стерилизации.
В способе производства согласно настоящему раскрытию применяют средство против перекристаллизации ребамипида, такое как производное циклодекстрина и/или аминокислота, и буферный агент, чтобы достаточным образом поддерживать прозрачность и предотвратить образование слоя осадка даже во время длительного хранения, и этим способом можно производить офтальмологическую композицию, содержащую ребамипид, путем простого перемешивания без применения дорогостоящего оборудования.
Фармацевтическая композиция и способ предотвращения или лечения синдрома сухого глаза
Настоящее раскрытие предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую офтальмологическую композицию согласно настоящему раскрытию.
Настоящее раскрытие также предоставляет фармацевтическую композицию для лечения синдрома сухого глаза, содержащую офтальмологическую композицию согласно настоящему раскрытию.
Настоящее раскрытие также предоставляет способ лечения синдрома сухого глаза, включающий введение офтальмологической композиции согласно настоящему раскрытию пациентам.
Положительные эффекты
Офтальмологическую композицию согласно настоящему раскрытию получают посредством смешивания средства против перекристаллизации с композицией, содержащей ребамипид и буферный раствор, и, таким образом, является возможным улучшить прозрачность офтальмологической композиции и поддерживать ее прозрачность без агрегации или осаждения растворенных частиц даже в процессе длительного хранения.
Кроме того, согласно настоящему раскрытию, является возможным производить прозрачный офтальмологический раствор ребамипида посредством простого перемешивания без необходимости применять затруднительные процессы производства, такие как гомогенизация под высоким давлением, ультразвуковое диспергирование, и т.д., посредством выбора буферного агента, пригодного для композиции, и регуляции концентрации буферного раствора. Кроме того, является возможным удалять бактерии только посредством фильтрации, используя стерильный фильтр 0,22 мкм, что приводит к сниженным производственным затратам.
Способ осуществления изобретения
Далее в данном документе ниже будут описаны Примеры и Экспериментальные Примеры согласно настоящему раскрытию для лучшего понимания настоящего раскрытия, но объем настоящего раскрытия не ограничивается Примерами и Экспериментальными Примерами.
Примеры 1-13 и Сравнительные примеры 1-5
Согласно композиции и отношению компонентов, показанных в следующих таблицах 1 и 2, к очищенной воде, имеющей соответствующий объем, при перемешивании добавляли буферный агент. При перемешивании к буферному раствору добавляли и растворяли ребамипид, и затем к нему добавляли гидроксипропилбетадекс. После полного растворения ребамипида и гидроксипропилбетадекса добавляли регулятор рН и изотонический агент для регуляции уровня pH и осмотического давления. Полученный в результате раствор ребамипида отфильтровывали, используя стерильный фильтр 0,22 мкм, для получения бесцветных прозрачных офтальмологических композиций Примеров 1-13.
Согласно композиции и отношению компонентов, показанных в следующих таблицах 1 и 2, композиции Сравнительных примеров 1-5 получали тем же способом получения, который описан в Примерах 1-13, за исключением процесса добавления гидроксипропилбетадекса.
[Таблица 1] Композиции I согласно композиции буферного агента и гидроксипропилбетадекса
Компоненты Примеры Сравнительные примеры
1 2 3 4 5 6 1 2 3
Ребамипид (мг) 500 500 500 500 500 500 500 500 500
Гидроксипропилбетадекс (г) 10 10 10 5 5 5 - - -
Борат натрия (г) 0,95 - - 0,95 - - 0,95 - -
Фосфат натрия (г) - 0,75 - - 0,75 - - 0,75 -
Трометамин (г) - - 0,75 - - 0,75 - - 0,75
Хлорид натрия или глицерин q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s
Фосфорная кислота q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s
Очищенная вода q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s
Общий объем (мл) 100
pH около 7,8
[Таблица 2] Композиции II согласно композиции буферного агента и гидроксипропилбетадекса
Компоненты Примеры Сравнительные примеры
7 8 9 10 11 12 13 4 5
Ребамипид (мг) 500 500 500 500 500 500 500 500 500
Гидроксипропилбетадекс (г) 2 2 2 5 5 10 10 - -
Борат натрия (г) 0,95 0,50 0,10 0,50 0,10 0,50 0,10 0,5 0,10
Хлорид натрия или глицерин q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s
Фосфорная кислота q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s
Очищенная вода q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s
Общий объем (мл) 100
pH Около 7,8
Примеры 14-21
Композиции примеров 14-21 получали тем же способом получения, который описан в Примерах 1-13, за исключением варьирования композиции и отношения аминокислот, как показано в следующей таблице 3.
[Таблица 3] Композиции согласно композиции и отношению аминокислот
Компоненты Примеры
14 15 16 17 18 19 20 21
Ребамипид (мг) 500 500 500 500 500 500 500 500
Аргинин (г) 2,0 - 1,0 - - 0,2 - -
Лизин (г) - 2,0 - 1,0 - - 0,2 -
Глицин (г) - - - - 0,5 - 0,2
Борат натрия (г) 0,50 0,5 0,50 0,50 0,50 0,75 0,75 0,75
Хлорид натрия или глицерин q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s
Фосфат q.s q.s q.s q.s - - - -
Фосфорная кислота - - - - q.s q.s q.s q.s
Очищенная вода q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s
Общий объем (мл) 100
pH около 7,8
Примеры 22-29
Композиции Примеров 22-29 получали тем же способом получения, который описан в Примерах 1-13, за исключением варьирования отношения загустителя, который может быть дополнительно добавлен к офтальмологической композиции, содержащей средство против перекристаллизации и буферного агента, как показано в следующей таблице 4.
[Таблица 4] Композиции согласно отношению загустителей
Компоненты Примеры
22 23 24 25 26 27 28 29
Ребамипид (мг) 500 500 500 500 500 500 500 500
Гидроксипропилбетадекс (г) 5 - 5 5 5 5 - -
Аргинин (г) - 1 1 - 0,2 - 1 -
Лизин (г) - - - 1 - 0,2 - 1
Борат натрия (г) 0,50 0,50 0,50 0,50 0,75 0,75 0,50 0,50
Поливинилпирролидон (г) 5 5 5 5 5 5 - -
Гидроксипропилметил
Целлюлоза		 - - - - - - 0,5 0,5
Хлорид натрия или глицерин q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s
Фосфорная кислота q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s
Очищенная вода q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s
Общий объем (мл) 100
pH около 7,8
Примеры 30-34
Композиции примеров 30-34 получали тем же способом получения, который описан в Примерах 1-13, за исключением варьирования отношения солюбилизирующего средства, которое может быть дополнительно добавлено к композиции, содержащей средство против перекристаллизации и буферного агента, как показано в следующей таблице 5.
[Таблица 5] Композиции согласно отношению солюбилизирующих средств
Компоненты Примеры
30 31 32 33 34
Ребамипид (мг) 500 500 500 500 500
Гидроксипропилбетадекс (г) 2 2 2 2 2
Аргинин (г) - 0,2 - 0,2 -
Лизин (г) - - 0,2 - 0,2
Поливинилпирролидон (г) 2 2 2 2 2
Борат натрия (г) 0,95 0,95 0,95 0,95 0,95
Гидрогенизированное касторовое масло полиоксил 35 (г) 0,5 0,5 0,5 - -
Полоксамер (г) - - - 0,1 0,1
Хлорид натрия q.s q.s q.s q.s q.s
Фосфорная кислота q.s q.s q.s q.s q.s
Очищенная вода q.s q.s q.s q.s q.s
Общий объем (мл) 100
pH около 7,8
Экспериментальный Пример 1
Чтобы оценить прозрачность и стабильность в зависимости от наличия или отсутствия средства против перекристаллизации, композиции, полученные в Примерах 1-13 и Сравнительных примерах 1-5, хранили при комнатной температуре и в условиях низких температур, а затем определяли наличие или отсутствие осаждения кристаллов с течением времени, что показано в следующих таблицах 6-9.
Прозрачность композиций наблюдали невооруженным глазом, используя тестирующее устройство для Теста на нерастворимые твердые частицы для офтальмологических растворов из Фармакопеи Республики Корея.
[Таблица 6] Оценка стабильности композиций Примеров 1-13 при комнатной температуре
В процессе получения 1 Неделя 2 Недели
Примеры 1 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость
2 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость
3 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость
4 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость
5 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость
6 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость
7 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость
8 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость
9 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость
10 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость
11 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость
12 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость
13 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость
[Таблица 7] Оценка стабильности композиций Сравнительных Примеров 1-5 при комнатной температуре
В процессе получения 1 Неделя 2 Недели
Сравнительные примеры 1 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Образование осадка
2 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Образование осадка
3 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Образование осадка
4 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Образование осадка
5 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Образование осадка
[Таблица 8] Оценка стабильности Композиций Примеров 1-13 в условиях низких температур
В процессе получения 1 Неделя 2 Недели
Примеры 1 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость
2 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость
3 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость
4 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость
5 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость
6 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость
7 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость
8 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость
9 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость
10 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость
11 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость
12 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость
13 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость
[Таблица 9] Оценка стабильности композиций Сравнительных Примеров 1-3 в условиях низких температур
В процессе получения 1 Неделя 2 Недели
Сравнительные примеры 1 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Образование осадка
2 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Образование осадка
3 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Образование осадка
Как показано в таблицах 6-9, офтальмологические композиции Примеров 1-13, содержащие производное циклодекстрина (гидроксипропилбетадекс), которое является средством против перекристаллизации, были бесцветными и прозрачными даже после выдерживания в течение длительного времени, в то время как в композициях Сравнительных Примеров 1-5, которые не содержали средства против перекристаллизации, через 2 недели образовались осадки.
Экспериментальный Пример 2
Чтобы определить доступность аминокислот в качестве средства против перекристаллизации, композиции, полученные в Примерах 14-21, хранили при комнатной температуре и в условиях низких температур, а затем наличие или отсутствие осаждения кристаллов с течением времени определяли тем же методом, что в Экспериментальном Примере 1, что показано в следующих таблицах 10 и 11.
[Таблица 10] Оценка стабильности композиций Примеров 14-21 при комнатной температуре
Комнатная температура В процессе получения 1 День 2 Недели 4 Недели
Примеры 14 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость
15 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость
16 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость
17 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость
18 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость
19 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость
20 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость
21 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость
[Таблица 11] Оценка стабильности композиций Примеров 14-21 в условиях низких температур
Комнатная температура В процессе получения 1 Неделя 2 Недели 4 Недели
Примеры 14 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость
15 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость
16 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость
17 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость
18 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость
19 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость
20 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость
21 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость
В результате эксперимента офтальмологические композиции примеров 14-21, дополнительно содержащие аминокислоту, также поддерживали прозрачность (бесцветность) без образования какого-либо осадка.
Экспериментальный Пример 3
Чтобы определить эффект от добавления загустителя, композиции, полученные в Примерах 22-29, хранили при комнатной температуре и в условиях низких температур, а затем наличие или отсутствие осаждения кристаллов с течением времени определяли тем же методом, что в Экспериментальном Примере 1, что показано в следующих таблицах 12 и 13.
[Таблица 12] Оценка стабильности композиций примеров 22-29 при комнатной температуре
В процессе получения 1 Неделя 2 Недели 4 Недели
Примеры 22 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость
23 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость
24 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость
25 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость
26 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость
27 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость
28 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость
29 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость
[Таблица 13] Оценка стабильности композиций Примеров 22-29в условиях низких температур
В процессе получения 1 Неделя 2 Недели 4 Недели
Примеры 22 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость
23 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость
24 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость
25 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость
26 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость
27 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость
28 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость
29 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость
В результате эксперимента наблюдали, что композиции, дополнительно содержащие загуститель, также поддерживали прозрачность (бесцветность) и стабильность во время периода наблюдения.
Экспериментальный Пример 4
Чтобы определить эффект от добавления солюбилизирующего средства, композиции, полученные в Примерах 30-34, хранили при комнатной температуре и в условиях низких температур, и затем наличие или отсутствие осаждения кристаллов с течением времени определяли тем же методом, что в Экспериментальном Примере 1, что показано в следующих таблицах 14 и 15.
[Таблица 14] Оценка стабильности композиций Примеров 30-34 при комнатной температуре
В процессе получения 1 Неделя 2 Недели
Примеры 30 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость
31 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость
32 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость
33 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость
34 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость
[Таблица 15] Оценка стабильности композиций Примеров 30-34 в условиях низких температур
В процессе получения 1 Неделя 2 Недели
Примеры 30 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость
31 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость
32 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость
33 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость
34 Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость Прозрачная жидкость
В результате эксперимента наблюдали, что композиции, дополнительно содержащие солюбилизирующее средство, также поддерживали прозрачность (бесцветность) и стабильность во время периода наблюдения.

Claims (14)

1. Офтальмологическая композиция, которая представляет собой водный раствор с интервалом рН от 7 до 8, содержащая:
(1) ребамипид;
(2) средство против перекристаллизации, выбранное из группы, состоящей из производного циклодекстрина, аргинина, и смесей производного циклодекстрина и аминокислоты, в которых производное циклодекстрина представляет собой гидроксипропилбетадекс и в которых аминокислота выбрана из группы, состоящей из аргинина, лизина, гистидина, глицина, аланина, валина и их смесей; и
(3) буферный агент, где буферный агент выбран из группы, состоящей из бората, фосфата, трометамина и их смесей.
2. Офтальмологическая композиция по п. 1, в которой концентрация ребамипида составляет от 0,1 до 1,5 мас./об.%.
3. Офтальмологическая композиция по п. 1, в которой концентрация производного циклодекстрина составляет от 1,0 до 10,0 мас./об.%.
4. Офтальмологическая композиция по п. 1, в которой концентрация аминокислоты составляет от 0,1 до 5,0 мас./об.%.
5. Офтальмологическая композиция по п. 1, в которой концентрация буферного агента составляет от 0,05 до 2,0 мас./об.%.
6. Офтальмологическая композиция по любому одному из пп. 1-5, дополнительно содержащая по меньшей мере одну добавку, выбранную из группы, состоящей из загустителя, солюбилизирующего средства, изотонического агента и регулятора рН.
7. Способ получения офтальмологической композиции, которая представляет собой водный раствор с интервалом рН от 7 до 8, где способ включает:
первую стадию (S-1) получения раствора посредством растворения ребамипида в буферном растворе;
вторую стадию (S-2) добавления и растворения средства против перекристаллизации, выбранного из группы, состоящей из производного циклодекстрина, аргинина и смесей производного циклодекстрина и аминокислоты, в растворе, полученном на первой стадии; и
третью стадию (S-3) фильтрации раствора, полученного на второй стадии, через стерильный фильтр, где буфер выбирают из группы, состоящей из бората, фосфата, трометамина и их смесей, при этом производное циклодекстрина представляет собой гидроксипропилбетадекс, и при этом аминокислоту выбирают из группы, состоящей из аргинина, лизина, гистидина, глицина, аланина, валина и их смесей.
8. Способ по п. 7, в котором вторая стадия включает, после растворения средства против перекристаллизации, стадию добавления и растворения по меньшей мере одной добавки, выбранной из группы, состоящей из загустителя, солюбилизирующего средства, изотонического агента и регулятора рН.
RU2018115669A 2015-10-01 2016-09-30 Новая офтальмологическая композиция, содержащая ребамипид, и способ ее получения RU2706353C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020150138349A KR20170039347A (ko) 2015-10-01 2015-10-01 레바미피드를 함유하는 신규한 점안 조성물 및 이의 제조방법
KR10-2015-0138349 2015-10-01
PCT/KR2016/011015 WO2017057973A1 (en) 2015-10-01 2016-09-30 Novel ophthalmic composition comprising rebamipide and method for preparing the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2706353C1 true RU2706353C1 (ru) 2019-11-18

Family

ID=58423846

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018115669A RU2706353C1 (ru) 2015-10-01 2016-09-30 Новая офтальмологическая композиция, содержащая ребамипид, и способ ее получения

Country Status (10)

Country Link
US (1) US10918725B2 (ru)
EP (1) EP3355929A4 (ru)
JP (1) JP6625206B2 (ru)
KR (1) KR20170039347A (ru)
CN (1) CN108136036A (ru)
BR (1) BR112018006474A2 (ru)
CA (1) CA3000634C (ru)
MX (1) MX2018003799A (ru)
RU (1) RU2706353C1 (ru)
WO (1) WO2017057973A1 (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20200019451A (ko) 2018-08-14 2020-02-24 대우제약 주식회사 레바미피드를 함유하는 안구 건조증 치료용 수용성 다회용 점안제 조성물 및 이의 가용화 및 안정화 방법
KR102615076B1 (ko) 2021-07-14 2023-12-19 대우제약 주식회사 안정한 레바미피드 점안제의 대용량 제조 방법

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5576311A (en) * 1994-11-30 1996-11-19 Pharmos Corporation Cyclodextrins as suspending agents for pharmaceutical suspensions
WO2008074853A1 (en) * 2006-12-21 2008-06-26 Novartis Ag Ophthalmic rebamipide solution
RU2398585C2 (ru) * 2004-11-15 2010-09-10 Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. Водная офтальмологическая суспензия кристаллического ребамипида
US20110124682A1 (en) * 2008-06-19 2011-05-26 Sumida Shun-Ichiro Pharmaceutical composition comprising rebamipide
RU2467751C2 (ru) * 2006-10-26 2012-11-27 Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. Водные фармацевтические суспензии, содержащие ребамипид, и способ их получения
US20140294991A1 (en) * 2011-11-01 2014-10-02 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament for treating anterior eye disease comprising rebamipide and a tear-retaining agent

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0616547A (ja) * 1992-07-01 1994-01-25 Wakamoto Pharmaceut Co Ltd 消炎点眼剤
AR004214A1 (es) 1995-10-12 1998-11-04 Otsuka Pharma Co Ltd Una preparación de gotas oftálmicas para la cura de enfermedades oftálmicas
KR20040104020A (ko) * 2003-06-02 2004-12-10 진양제약주식회사 신규 레바미피드 리지네이트와 레바미피드 아르기니네이트및 이 신규 레바미피드 리지네이트와 레바미피드아르기니네이트를 유효성분으로 함유하는 약학적 제제
US20050234018A1 (en) 2004-04-15 2005-10-20 Allergan, Inc. Drug delivery to the back of the eye
CN101081211A (zh) * 2006-06-02 2007-12-05 北京万鹏朗格医药科技有限公司 水难溶性喹诺酮类化合物的注射剂及制备方法
CN101778626B (zh) * 2007-08-10 2014-05-07 大塚制药株式会社 含有瑞巴派特的药物组合物
CN101959504A (zh) * 2008-02-28 2011-01-26 比艾尔-坡特拉有限公司 用于难溶性药物的药物组合物
CN101757621B (zh) * 2008-11-28 2012-07-04 天津金耀集团有限公司 一种眼部抗炎的环糊精包合药物组合物
JP5639409B2 (ja) * 2009-08-07 2014-12-10 ロート製薬株式会社 シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用眼科組成物
US20110021974A1 (en) * 2010-10-05 2011-01-27 Shantha Totada R Retinitis pigmentosa treatment and prophalaxis
CN102512420A (zh) * 2011-11-29 2012-06-27 北京阜康仁生物制药科技有限公司 一种以瑞巴派特的药用盐为活性成分的药用组合物
TW201417814A (zh) 2012-09-28 2014-05-16 Otsuka Pharma Co Ltd 包括瑞巴派特之醫藥組成物
CN104586762A (zh) * 2014-04-11 2015-05-06 广州仁恒医药科技有限公司 含有瑞巴派特的药物组合物及其制备方法
CN105147606A (zh) * 2015-08-18 2015-12-16 广州仁恒医药科技有限公司 一种瑞巴派特水悬浮液的制备方法
KR101718733B1 (ko) 2015-08-21 2017-03-22 국제약품 주식회사 레바미피드의 가용화 방법 및 이에 의해 제조된 안구건조증 치료용 액제

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5576311A (en) * 1994-11-30 1996-11-19 Pharmos Corporation Cyclodextrins as suspending agents for pharmaceutical suspensions
RU2398585C2 (ru) * 2004-11-15 2010-09-10 Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. Водная офтальмологическая суспензия кристаллического ребамипида
RU2467751C2 (ru) * 2006-10-26 2012-11-27 Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. Водные фармацевтические суспензии, содержащие ребамипид, и способ их получения
WO2008074853A1 (en) * 2006-12-21 2008-06-26 Novartis Ag Ophthalmic rebamipide solution
US20110124682A1 (en) * 2008-06-19 2011-05-26 Sumida Shun-Ichiro Pharmaceutical composition comprising rebamipide
US20140294991A1 (en) * 2011-11-01 2014-10-02 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament for treating anterior eye disease comprising rebamipide and a tear-retaining agent

Also Published As

Publication number Publication date
BR112018006474A2 (pt) 2018-10-09
WO2017057973A1 (en) 2017-04-06
JP2018531934A (ja) 2018-11-01
JP6625206B2 (ja) 2019-12-25
US10918725B2 (en) 2021-02-16
KR20170039347A (ko) 2017-04-11
CA3000634C (en) 2020-05-05
EP3355929A4 (en) 2019-06-19
MX2018003799A (es) 2018-09-12
CA3000634A1 (en) 2017-04-06
EP3355929A1 (en) 2018-08-08
US20180264120A1 (en) 2018-09-20
CN108136036A (zh) 2018-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4934587B2 (ja) 点眼用レバミピド結晶の水性懸濁溶液
JPH07116029B2 (ja) トラニラスト水溶液製剤
EA034839B1 (ru) Офтальмологический раствор
KR20140020289A (ko) 레바미피드를 함유하는 구강 내 질환 치료용 의약 조성물
JP2003513046A (ja) フルオロキノロン抗生薬およびキサンタンガムを含有する薬学的組成物
KR20090014205A (ko) 현탁성 히드로겔과 그의 제조 방법
RU2706353C1 (ru) Новая офтальмологическая композиция, содержащая ребамипид, и способ ее получения
JP6931257B2 (ja) レバミピドを含有する新規ドライアイ治療用点眼組成物及びその可溶化及び安定化方法
ES2863601T3 (es) Formulaciones oculares para administración de fármacos y protección del segmento anterior del ojo
KR101718733B1 (ko) 레바미피드의 가용화 방법 및 이에 의해 제조된 안구건조증 치료용 액제
JP2022062172A (ja) 無菌眼用水性プロピオン酸フルチカゾンａ型ナノ結晶懸濁液の調製方法
JP6373995B2 (ja) 眼科用水性組成物
KR101923519B1 (ko) 레바미피드를 함유하는 안구 건조증 치료용 수용성 다회용 점안제 조성물 및 이의 가용화 및 안정화 방법
KR102307958B1 (ko) 레바미피드를 함유하는 신규한 점안 조성물 및 이의 제조방법
KR20100129263A (ko) 다당류 미립자상 겔 함유 수분산체 및 그 제조 방법
AU2018332212B2 (en) Topical formulations of chloroprocaine
JP6279395B2 (ja) ブリンゾラミド懸濁性点眼液組成物の製造方法
JP2007077061A (ja) ピレノキシンまたは薬理学的に許容される塩を含有する懸濁性医薬組成物
WO2022195382A1 (en) A stable ophthalmic nanosupension of brinzolamide
OA19516A (en) Topical formulations of Chloroprocaine.
BR112017005523B1 (pt) Formulação de suspensão ocular tópica e uso da mesma