CN1899286A - 消旋山莨菪碱滴眼液 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种消旋山莨菪碱滴眼液，100ml注射用水中含：消旋山莨菪碱0.051～0.999g，玻璃酸钠0.012～0.049g，等渗调节剂0.4－2.5g。本发明的消旋山莨菪碱滴眼液，对于近视眼患者有显著的治疗效果，同时，动物试验证明，对眼睛的刺激小，产品性能稳定。本发明的消旋山莨菪碱滴眼液，产品的主药含量明显减少，在疗效相同的情况下，节约了成本。

Description

消旋山莨菪碱滴眼液

技术领域

本发明涉及一种消旋山莨菪碱的滴眼制剂。

背景技术

教育部和卫生部2000年流行病学调查报告显示，我国近视眼患者超过3亿，其中变性＞1千万，学生近视率已居世界第二位。世界卫生组织(WHO)已将近视防治列入全球防盲计划。青少年特别是中校学生近视眼较多，其中有真性近视与假性近视两种。青少年近视与用眼过度、视力疲劳有很大关系。防治青少年近视的关键是防止假性近视转变为真性近视。防治青少年近视的主流药品是含消旋山莨菪碱成分的滴眼液。关于近视的理论主要是以下2种：

调节学说(经典理论)

长时间近距离工作，调节和辅助使眼内外肌作用于巩膜，并使眼内压增高，持续的高眼内压使眼轴增长，导致轴性近视。

M受体理论(最新进展)

眼球内广泛分布着M受体，巩膜上的M受体受激动后，引起细胞内Ca+浓度升高，K+外流，造成蛋白多糖合成增加，巩膜重塑，导致眼轴伸长。

消旋山莨菪碱滴眼液的作用机理是最新的M受体理论，它有外周M胆碱受体阻断作用，能解除乙酰胆碱所致平滑肌痉挛。与阿托品相比较弱，仅为阿托品的1/10-1/20，有松弛平滑肌，扩张血管，改善微循环的作用，极少产生中枢毒性。因此可以解除睫状肌痉挛，延缓眼轴伸长，促使视力改善。

目前国内生产消旋消旋山莨菪碱滴眼液的有2家：商品名：信流丁，上海信谊金朱药业有限公司(国药准字H31022571)，武汉武景药业有限公司(国药准字H42022447)。

现有的消旋消旋山莨菪碱滴眼液是无附着力的水溶液，在眼部给药时常常外溢，并随泪液稀释，滴入眼内后，数分钟内可被泪液稀释至原来浓度的0.1％。由于易随泪液流失，吸收较低，不足以维持有效改善的作用。如果增加点眼频率，则为使用带来很多不便。这就促使人们开展提高滴眼剂的生物利用度的研制工作。

传统的滴眼液在临床上存在着最大的缺点是药液滴眼中后大部分药液流失(据报道80％药液流失)，从而使疗效降低，加入一定量的增稠剂在滴眼液中能使药液增加粘度，以达到延缓流动速率，增加药物对眼内作用的时间，以期提高生物利用度，提高治疗效果。大多数增稠剂都是以这种物理增稠的机理米提高生物利用度的，且必须达到一定的浓度才可起作用。物理增稠作用发挥的增效作用是有限的，当粘度达到一定值时，即使再增大粘度，药效也不会增加。比如常用的增稠剂：卡波姆，泊洛沙姆，壳聚糖，羟丙甲纤维素等。

但是，由于这些基质有的有较多的配伍禁忌，有的还原性差，还有的是牛顿流体，眨眼时有疼痛感，对pH和/或温度敏感而不稳定等种种缺陷。例如，盐类电解质可使卡波姆凝胶的粘性下降，碱土金属离子以及阳离子聚合物等均可与之结合成不溶性盐，强酸也可使卡波姆失去粘性，有较多的配伍禁忌。合成高分子聚合物(如羟丙甲纤维素等纤维素衍生物、聚乙烯醇以及聚乙烯吡咯烷酮等)作为辅料添加的滴眼液，主要是牛顿流体，粘度随浓度增大而提高但不受切变力(例如眨眼时的切变力)的影响，有时为了产生明显的增效作用，必须使其添加至一定浓度，而当粘度达到一定的程度时，会使眼睑不易眨动且对敏感的眼组织产生刺激，造成疼痛和不适，令使用者难以耐受。

以泊洛沙姆凝胶为例的温度敏感性凝胶，虽然在25℃以上可顺利地由液相转变为半固凝胶，但当回到低温时，半固凝胶却很难还原成液体状态。由此造成大生产工艺难以控制。在此类凝胶的制备中，温度的控制是关键，必须在低温下操作整个工艺流程。此外使用贮藏环境温度要求高。由于此类凝胶的还原性差，还造成使用不便，因为必需在低温下使用与贮藏。

中国专利95112472.2“消旋山莨菪碱在制备治疗近视眼药水中的应用”，公开了一种消旋山莨菪碱滴眼液的处方，消旋山莨菪碱的用量大，成本高。

综上所述，本领域迫切需要开发防止药液外溢流失、使药物长时间滞留病灶区的眼用制剂。

发明内容

本发明需要解决的技术问题是公开一种消旋山莨菪碱滴眼液，以克服现有技术存在的上述缺陷。

本发明的消旋山莨菪碱滴眼液，100ml注射用水中包括：

消旋山莨菪碱            0.051～0.999g

玻璃酸钠                0.012～0.049g

等渗调节剂              0.4-2.5g。

所述消旋山莨菪碱滴眼液的pH值为4.0-5.8。

优选的为：

100ml注射用水中包括：

消旋山莨菪碱              0.051～0.1g

玻璃酸钠                  0.023～0.049g

等渗调节剂                0.5-1.8g

更优选的为：

100ml注射用水中包括：

消旋山莨菪碱              0.051～0.060g

玻璃酸钠                  0.039～0.049g

等渗调节剂                0.6～0.9g

所说的消旋消旋山莨菪碱化学名称为：(±)-6β-羟基-1aH，5aH-托烷-3a-醇托品酸酯。

分子式：C₁₇H₂₃NO₄

分子量：305.38

化学结构式：

所说的玻璃酸钠的化学名称是(1→4)-O-β-D葡萄糖醛酸-(1→3)-2-乙酰氨基-2-脱氧-β-D葡萄糖，玻璃酸钠可从雄鸡冠、人脐带或动物玻璃体中提取，是一种大分子物质，例如，其分子量可以是60～280万，其在软结缔组织中含量最高，玻璃体其次，在血浆中含量最低，生物相容性极好。它不但可以增粘，而且可以保湿，在改善视力的同时保持眼部较长时间的湿润，对改善视力起到了辅助作用。可以采用商业化的产品；

所说的所述等渗调节剂选自氯化钠或者是pH为4～7的硼酸缓冲液，其主要作用是调节滴眼液的渗透压，增加患者使用的顺依性；

本发明的消旋山莨菪碱滴眼液还可以包含pH调节剂和/或防腐剂，pH调节剂用于调节消旋山莨菪碱滴眼液的pH；

所述防腐剂是本领域制剂中的常用的眼用防腐剂，其选择和含量皆可遵循业内的常规考虑，所述防腐剂选自苯扎氯铵、苯扎溴铵、羟苯甲酯、羟苯乙酯或羟苯丙酯中的一种或其混合物，100ml注射用水中含0.01-0.5g防腐剂；

所述pH调节剂也本领域制剂中的常用组分，其选择和含量皆可遵循业内的常规考虑，所述pH调节剂可选自氢氧化钠和/或盐酸或其混合物。所述pH调节剂的含量取决于组合物的所需pH。通常，pH为4.0～5.8；

本发明的消旋山莨菪碱滴眼液的制备方法，十分简单，可以采用常规的滴眼液生产工艺生产，简单物理混合即可。

本发明的消旋山莨菪碱滴眼液的使用方法如下：

滴双眼，一次1-2滴，一日2次，3个月为一个疗程。

本发明的消旋山莨菪碱滴眼液，对于近视眼患者有显著的治疗效果，同时，动物试验证明，对眼睛的刺激小，产品性能稳定。本发明的消旋山莨菪碱滴眼液，产品的主药含量明显减少，在疗效相同的情况下，节约了成本。

具体实施方式

                                实施例1

100ml注射用水：

消旋山莨菪碱                0.051g

玻璃酸钠                    0.048g

氯化钠                      0.84g

苯扎氯铵                    0.01g

工艺：

在配制全量1/4(v/v)的注射用水中加入玻璃酸钠，常温下溶胀。

将氯化钠、苯扎氯铵溶解于1/2(v/v)的注射用水中，然后加入溶胀完全的玻璃酸钠溶液中，搅拌均匀，待用。

将消旋山莨菪碱用2mol/L的稀盐酸溶解后加入到上述的混合液中，搅拌均匀。

用盐酸调pH至4.0。

加注射用水至全量，搅拌均匀并过滤灌装。

                                实施例2

100ml注射用水：

消旋山莨菪碱            0.06g

玻璃酸钠                0.045g

硼酸                    1.5g

硼砂                    0.3g

羟苯甲酯                0.03g

工艺：

1、在配制全量1/4(v/v)的注射用水中加入玻璃酸钠，常温下溶胀。

2、将硼酸、硼砂、苯扎氯铵溶解于1/2(v/v)的注射用水中，然后加入溶胀完全的玻璃酸钠溶液中，搅拌均匀，待用。

3、将消旋山莨菪碱用2mol/L的稀盐酸溶解后加入到上述的混合液中，搅拌均匀。

4、加注射用水至全量，搅拌均匀并过滤灌装。PH为4.5。

                                实施例3

100ml注射用水：

消旋山莨菪碱            0.10g

玻璃酸钠                0.039g

氯化钠                  0.9g

羟苯乙酯                0.01g

工艺：

1、在配制全量1/4(v/v)的注射用水中加入玻璃酸钠，常温下溶胀。

2、将氯化钠、苯扎氯铵溶解于1/2(v/v)的注射用水中，然后加入溶胀完全的玻璃酸钠溶液中，搅拌均匀，待用。

3、将消旋山莨菪碱用2mol/L的稀盐酸溶解后加入到上述的混合液中，搅拌均匀。

4、用盐酸调pH至5.8。

5、加注射用水至全量，搅拌均匀并过滤灌装。

                                实施例4

100ml：

消旋山莨菪碱            0.99g

玻璃酸钠                0.023g

氯化钠                  0.40g

苯扎氯铵            0.005g

苯扎溴铵            0.005g

工艺：

1、在配制全量1/4(v/v)的注射用水中加入玻璃酸钠，常温下溶胀。

2、将处方量的氯化钠、苯扎氯铵溶解于1/2(v/v)的注射用水中，然后加入溶胀完全的玻璃酸钠溶液中，搅拌均匀，待用。

3、将消旋山莨菪碱用2mol/L的稀盐酸溶解后加入到上述的混合液中，搅拌均匀。

4、用盐酸调pH至4.0～5.8。

5、加注射用水至全量，搅拌均匀并过滤灌装。

                                实施例5

100ml注射用水：

消旋山莨菪碱        0.08g

玻璃酸钠            0.012g

氯化钠              0.50g

苯扎氯铵            0.01g

工艺：

1、在配制全量1/4(v/v)的注射用水中加入玻璃酸钠，常温下溶胀。

2、将处方量的氯化钠、苯扎氯铵溶解于1/2(v/v)的注射用水中，然后加入溶胀完全的玻璃酸钠溶液中，搅拌均匀，待用。

3、将消旋山莨菪碱用2mol/L的稀盐酸溶解后加入到上述的混合液中，搅拌均匀。

4、用盐酸调pH至5。

5、加注射用水至全量，搅拌均匀并过滤灌装。

                                实施例6

100ml注射用水：

消旋山莨菪碱        0.75g

玻璃酸钠            0.049g

硼酸                2.0g

硼砂                0.5g

羟苯乙酯            0.03g

工艺：

1、在配制全量1/4(v/v)的注射用水中加入玻璃酸钠，常温下溶胀。

2、将硼酸、硼砂、苯扎氯铵溶解于1/2(v/v)的注射用水中，然后加入溶胀完全的玻璃酸钠溶液中，搅拌均匀，待用。

3、将消旋山莨菪碱用2mol/L的稀盐酸溶解后加入到上述的混合液中，搅拌均匀。

4、加注射用水至全量，搅拌均匀并过滤灌装。

                            实施例7

100ml注射用水：

消旋山莨菪碱        0.55g

玻璃酸钠            0.04g

硼酸                1.8g

硼砂                0.4g

苯扎氯铵            0.01g

工艺：

1、在配制全量1/4(v/v)的注射用水中加入玻璃酸钠，常温下溶胀。

2、将硼酸、硼砂、苯扎氯铵溶解于1/2(v/v)的注射用水中，然后加入溶胀完全的玻璃酸钠溶液中，搅拌均匀，待用。

3、将消旋山莨菪碱用2mol/L的稀盐酸溶解后加入到上述的混合液中，搅拌均匀。

4、加注射用水至全量，搅拌均匀并过滤灌装。

原辅料来源：

消旋山莨菪碱：北京双鹤药业股份有限公司

玻璃酸钠：上海华源生命科学研究开发有限公司

氯化钠：南通勤奋制药厂

苯扎氯铵：上海经纬化工有限公司

硼酸：上海云岭化工厂

硼砂：四川自贡鸿鹤化工厂。

                        实施例9：兔眼刺激实验

对不同基质进行了兔眼刺激实验。由上海药品质量标准研究进行家兔眼刺激试验。以0.9％生理盐水为溶剂配制不同浓度的玻璃酸钠(上海华源生命科学研究开发有限公司)，卡波姆(巴斯夫公司)和羟丙甲纤维素(HPMC)(购自上海卡乐康包衣技术有限公司)，滴于兔眼中，观察兔眼的反应，通过不同表现计算积分值。0.9％生理盐水的分值为0。

载体	玻璃酸钠耐受浓度(w/v％)	刺激程度积分
			玻璃酸钠	1	5
卡波姆	0.4	6
			HPMC	0.8	6

眼刺激性评价标准表

刺激程度	积分
		无刺激性	0～3
轻度刺激性	4～8
		中度刺激性	9～12
强度刺激性	13～16

                            实施例10

取实施例1制得的制剂于高温60℃条件下放置10天，分别于5，10天取样，检查各项指标，并与0天结果比较。试验结果见下表。

时间(天)	0	5	10
				外观性状	无色澄明溶液	无色澄明溶液	无色澄明溶液
pH值	5.51	5.54	5.53
				澄清度	澄清	澄清	澄清
消旋山莨菪碱含量/初值(％)1	100.63	100.67	100.28
				消旋山莨菪碱有关物质(％)	0.51	0.50	0.51
渗透压(mOsM)	298	295	297

1：允许2％的仪器误差；

                                对比例1

如实施例1类似的方法制备消旋山莨菪碱滴眼液，不同的是其组分如下表所述：

组分	对比例1
		消旋山莨菪碱	0.051g
玻璃酸钠	0.048g
		硼酸	0
硼砂	0

氯化钠	0
		苯扎氯铵	0.01g
适量盐酸或氢氧化钠	调节pH为5.5
		注射用水	加至100ml

                                实施例11

将实施例1和对比例1放置0、6、12和24个月后，分别测量其pH值和渗透压，结果如下：

	0		6个月		12个月		24个月
										pH	渗透压(mOsM)	pH	渗透压(mOsM)	pH	渗透压(mOsM)	pH	渗透压(mOsM)
实施例1	5.5.	290	5.5	290	5.5	290	5.5	291
									对比例1	5.5	150	5.8	150	6.3	150	7.2	150

结果表明：不加等渗调节剂，pH在储藏期内会不稳定，渗透压虽然不变，但是远远低于人眼所能耐受的范围(280-340mOsM)，造成滴眼刺激并可能导致角膜细胞破裂。加了等渗调节剂，pH和渗透压都会很稳定，且人眼耐受性好。

                                实施例12

比较消旋山莨菪碱玻璃酸钠滴眼液与已上市的消旋山莨菪碱滴眼液的疗效。患者最小9岁，最大18岁，平均年龄13.1岁。所有患者被随机分为两组，每组100例，试验组滴消旋山莨菪碱玻璃酸钠滴眼液，对照组滴已上市的消旋山莨菪碱滴眼液。滴双眼，一次1-2滴，一日2次，疗程3个月。试验结果：

	显效	有效	无效	总有效率
					试验组	35	59	6	94％
对照组	29	56	10	85％
					显效：指视力提高5行以上
有效：指视力提高2行以上
					无效：指视力无提高

结果表明：

消旋山莨菪碱玻璃酸钠滴眼液对治疗青少年近视效果显著，本发明与市售产品相比，效果更优。

Claims (8)

1.一种消旋山莨菪碱滴眼液，其特征在于，100ml注射用水中包括：

消旋山莨菪碱            0.051～0.999g

玻璃酸钠                0.012～0.049g

等渗调节剂              0.4-2.5g

所述消旋山莨菪碱滴眼液的pH值为4.0-5.8。

2.根据权利要求1所述的消旋山莨菪碱滴眼液，其特征在于，100ml注射用水中包括：

消旋山莨菪碱            0.051～0.1g

玻璃酸钠                0.023～0.049g

等渗调节剂              0.5-1.8g。

3.根据权利要求1所述的消旋山莨菪碱滴眼液，其特征在于，100ml注射用水中包括：

消旋山莨菪碱            0.051～0.060g

玻璃酸钠                0.039～0.049g

等渗调节剂              0.6～0.9g。

4.根据权利要求1、2或3所述的消旋山莨菪碱滴眼液，其特征在于：还包含pH调节剂和/或防腐剂。

5.根据权利要求1、2或3所述的消旋山莨菪碱滴眼液，其特征在于：所说的所述等渗调节剂选自氯化钠或者是pH为4～7的硼酸缓冲液。

6.根据权利要求4所述的消旋山莨菪碱滴眼液，其特征在于：所述防腐剂是本领域制剂中的常用的眼用防腐剂。

7.根据权利要求6所述的消旋山莨菪碱滴眼液，其特征在于：防腐剂选自苯扎氯铵、苯扎溴铵、羟苯甲酯、羟苯乙酯或羟苯丙酯中的一种或其混合物，100ml注射用水中含0.01-0.5g防腐剂。

8.根据权利要求4所述的消旋山莨菪碱滴眼液，其特征在于：所述pH调节剂选自氢氧化钠和/或盐酸或其混合物，所述pH调节剂的含量取决于组合物的所需pH，pH为4.0～5.8。