CN1316969C - 氟康唑眼用制剂及其制备方法 - Google Patents

氟康唑眼用制剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种氟康唑眼用制剂，它主要是由氟康唑为原料，卡波姆、羟丙基甲基纤维素为辅料制备而成的眼用制剂。本发明还提供了该眼用制剂的制备方法。本发明药物为眼用即型凝胶，是一种低粘度的溶液剂，分剂量准确，给药后在眼内的生理环境下，系统发生相转化，转变成凝胶，从而延长了药物滴眼剂的滞留时间，提高了药物的生物利用度，为临床提供了一种新的选择。

Description

氟康唑眼用制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种氟康唑眼用制剂，具体地是氟康唑眼用滴眼液及其制备方法。
背景技术
氟康唑(Fluconazole)是三唑类新型抗真菌药，其作用机理主要是通过抑制真菌的细胞色素P450，使真菌细胞麦角固醇合成障碍，从而达到抑制和杀灭真菌的效果，具有抗菌谱广，组织分布广及毒副反应小等优点。
关于氟康唑的眼用制剂，目前有两项专利申请，CN1456158A公开了一种氟康唑滴眼液，它是将氟康唑制成滴眼液，其中含有氟康唑为0.5％(w/w)；含丙二醇为2.2％(w/w)；含苯扎氯铵为0.01％(w/w)。该滴眼液为传统的滴眼剂，给药后由于眼睑的快速眨动和结膜囊内泪液不停地分泌，导致滴眼剂通过鼻泪管迅速排除，造成滴眼剂的生物利用度低(低于1％)。为达到治疗效果，需要频繁给药。CN1488404A发明名称：“眼用制剂中玻璃酸钠的复合应用”，其中公开了氯康唑滴眼液，配方组成如下：氟康唑5.0‰，玻璃酸钠1.0-5.0‰，苯扎氯胺0.1-0.5‰，其余成分为注射用水。该制剂比普通滴眼液稠度大，滴眼后易产生不适感。采用眼膏、亲水凝胶等眼用制剂虽然延长了滞留时间，但都有其无法避免的缺陷，如眼膏剂造成的视觉模糊，给使用者带来不便；亲水凝胶存在粘度大，分剂量不准，使用不方便的问题，上述剂型目前临床均未广泛应用。
发明内容
为了解决上述问题，本发明的技术方案提供了一种氯康唑眼用制剂，本发明的另一技术方案是提供了该眼用制剂的制备方法。
本发明提供了氟康唑眼用制剂，它主要是由下述重量配比的原料及辅料制备而成的眼用制剂：
氟康唑10份、卡波姆1～20份、羟丙基甲基纤维素1～200份。优选地，主要是由下述重量配比的原料及辅料制备而成的眼用制剂：
氟康唑10份、卡波姆2份、羟丙基甲基纤维素10份。
本发明眼用制剂辅料还含有渗透压调节剂、抑菌剂。
它是主要由下述重量配比的原料及辅料制备而成的制剂：
氟康唑10份、卡波姆1～20份、羟丙基甲基纤维素1～200份，渗透压调节剂10～100份、抑菌剂0.01～20份。
其中，所述的卡波姆是卡波姆910、934、940、941、974、980、1342或低、中、高粘度一种型号或多种型号的混合；所述的羟丙基甲基纤维素是羟丙基甲基纤维素3、5、15、50、100、4000、10000粘度级别中的一种；所述的渗透压调节剂是：甘油、氯化钠、甘露醇、葡萄糖中的一种；所述的抑菌剂是：三氯叔丁醇、尼泊金乙酯、苯扎溴铵、苯扎氯铵中的一种。
进一步地，它主要是由下述重量配比的原料及辅料制备而成的制剂：
氟康唑：10份、卡波姆940：2份、羟丙基甲基纤维素E4M：10份、甘油52份、三氯叔丁醇10份。羟丙基甲基纤维素E4M是指粘度级别为4000的羟丙基甲基纤维素。
所述的眼用制剂的pH值为：4.0～6.0。
本发明还提供了氟康唑眼用制剂的制备方法，它包括如下步骤：
a、称取氟康唑、三氯叔丁醇、甘油，溶于注射用水中，过滤，加热；
b、加入羟丙甲纤维素，搅拌均匀，冷却，使形成透明溶液，过滤，即得溶液1；
c、分次将卡波姆洒入溶液1中，边加边搅拌，持续搅拌直到完全分散溶胀，得到溶液2；
d、加注射用水，调节pH值至4.6～6.0、灭菌，分装，即得。
本发明药物为眼用即型凝胶，是一种低粘度的溶液剂，可以如传统的滴眼液一样滴入眼内，分剂量准确，根据本发明药物pH值及人眼部pH值及眼内的生理环境影响，本发明药物液态系统发生相转化，转变成凝胶，从而延长了药物滴眼剂的滞留时间，提高了药物的生物利用度，克服了原有滴眼液的缺陷，为临床提供了一种新的选择。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1本发明药物辅料卡波姆974为基质时，pH值改变时粘度变化曲线。
图2本发明药物辅料卡波姆940为基质时，pH值改变时粘度变化曲线。
具体实施方式
实施例1本发明药物氟康唑眼用即型凝胶的制备
1、制剂处方：氟康唑5.0g、卡波姆940 1.0g、羟丙甲纤维素E50 15.0g、甘油26.0g、三氯叔丁醇5.0g、氢氧化钠溶液适量，注射用水加至1000ml；
2、制备方法
①精密称取处方量氟康唑、三氯叔丁醇、甘油，溶于适量注射用水中，加热、搅拌使溶解完全，过滤，加热，使溶液温度约为80℃。
②加入处方量羟丙甲纤维素，搅拌均匀，冷却，使形成透明溶液，过滤，即得溶液1。
③分次将卡波姆洒入溶液1中，边加边搅拌，持续搅拌直到完全分散溶胀，得到溶液2。
④加注射用水至1000ml，加入氢氧化钠溶液调节pH值至4.0，过滤，灌装于输液瓶中，压盖，于115℃，30分钟热压灭菌，再无菌分装于滴眼液瓶中。
⑤检验合格后，加外包装，即得。
实施例2本发明药物氟康唑眼用即型凝胶的制备
1、制剂处方：氟康唑5.0g、卡波姆940 2.0g、羟丙甲纤维素E50 0.5g、甘油26.0g、尼泊金乙酯0.01g、氢氧化钠溶液适量，注射用水加至1000ml；
2、制备方法
①精密称取处方量氟康唑、尼泊金乙酯、甘油，溶于适量注射用水中，加热、搅拌使溶解完全，过滤，加热，使溶液温度约为80℃。
②加入处方量羟丙甲纤维素，搅拌均匀，冷却，使形成透明溶液，过滤，即得溶液1。
③分次将卡波姆洒入溶液1中，边加边搅拌，持续搅拌直到完全分散溶胀，得到溶液2。
④加注射用水至1000ml，加入氢氧化钠溶液调节pH值至6.0，过滤，灌装于输液瓶中，压盖，于115℃，30分钟热压灭菌，再无菌分装于滴眼液瓶中。
⑤检验合格后，加外包装，即得。
实施例3本发明药物氟康唑眼用即型凝胶的制备
1、制剂处方：氟康唑5.0g、卡波姆974 1.5g、羟丙甲纤维素E100 10.0g、甘油26.0g、苯扎氯铵0.1g、氢氧化钠溶液适量，注射用水加至1000ml；
2、制备方法
①精密称取处方量氟康唑、苯扎氯铵、甘油，溶于适量注射用水中，加热、搅拌使溶解完全，过滤，加热，使溶液温度约为80℃。
②加入处方量羟丙甲纤维素，搅拌均匀，冷却，使形成透明溶液，过滤，即得溶液1。
③分次将卡波姆洒入溶液1中，边加边搅拌，持续搅拌直到完全分散溶胀，得到溶液2。
④加注射用水至1000ml，加入氢氧化钠溶液调节pH值至4.8，过滤，灌装于输液瓶中，压盖，于115℃，30分钟热压灭菌，再无菌分装于滴眼液瓶中。
⑤检验合格后，加外包装，即得。
实施例4本发明药物氟康唑眼用即型凝胶的制备
1、制剂处方：氟康唑5.0g、卡波姆941 1.5g、羟丙甲纤维素E50 20.0g、甘露醇50.0g、三氯叔丁醇5.0g、氢氧化钠溶液适量，注射用水加至1000ml；
2、制备方法
①精密称取处方量氟康唑、三氯叔丁醇、甘露醇，溶于适量注射用水中，加热、搅拌使溶解完全，过滤，加热，使溶液温度约为80℃。
②加入处方量羟丙甲纤维素，搅拌均匀，冷却，使形成透明溶液，过滤，即得溶液1。
③分次将卡波姆洒入溶液1中，边加边搅拌，持续搅拌直到完全分散溶胀，得到溶液2。
④加注射用水至1000ml，加入氢氧化钠溶液调节pH值至4.6，过滤，灌装于输液瓶中，压盖，于115℃，30分钟热压灭菌，再无菌分装于滴眼液瓶中。
⑤检验合格后，加外包装，即得。
实施例5本发明药物氟康唑眼用即型凝胶的制备
1、制剂处方：氟康唑5.0g、卡波姆940 0.5g、羟丙甲纤维素E50 30.0g、葡萄糖50.0g、三氯叔丁醇5.0g、氢氧化钠溶液适量，注射用水加至1000ml；
2、制备方法
①精密称取处方量氟康唑、三氯叔丁醇、葡萄糖，溶于适量注射用水中，加热、搅拌使溶解完全，过滤，加热，使溶液温度约为80℃。
②加入处方量羟丙甲纤维素，搅拌均匀，冷却，使形成透明溶液，过滤，即得溶液1。
③分次将卡波姆洒入溶液1中，边加边搅拌，持续搅拌直到完全分散溶胀，得到溶液2。
④加注射用水至1000ml，加入氢氧化钠溶液调节pH值至4.7，过滤，灌装于输液瓶中，压盖，于115℃，30分钟热压灭菌，再无菌分装于滴眼液瓶中。
⑤检验合格后，加外包装，即得。
实施例6本发明药物氟康唑眼用即型凝胶的制备
1、制剂处方：氟康唑5.0g、卡波姆940 1.0g、羟丙甲纤维素E4M 5.0g、甘油26.0g、三氯叔丁醇5.0g、氢氧化钠溶液适量，注射用水加至1000ml；
2、制备方法
①精密称取处方量氟康唑、三氯叔丁醇、甘油，溶于适量注射用水中，加热、搅拌使溶解完全，过滤，加热，使溶液温度约为80℃。
②加入处方量羟丙甲纤维素，搅拌均匀，冷却，使形成透明溶液，过滤，即得溶液1。
③分次将卡波姆洒入溶液1中，边加边搅拌，持续搅拌直到完全分散溶胀，得到溶液2。
④加注射用水至1000ml，加入氢氧化钠溶液调节pH值至5.0，过滤，灌装于输液瓶中，压盖，于115℃，30分钟热压灭菌，再无菌分装于滴眼液瓶中。
⑤检验合格后，加外包装，即得。
实施例7本发明药物氟康唑眼用即型凝胶的制备
1、制剂处方：氟康唑5.0g、卡波姆940 1.0g、羟丙甲纤维素E15 40.0g、甘油26.0g、三氯叔丁醇5.0g、氢氧化钠溶液适量，注射用水加至1000ml；
2、制备方法
①精密称取处方量氟康唑、三氯叔丁醇、甘油，溶于适量注射用水中，加热、搅拌使溶解完全，过滤，加热，使溶液温度约为80℃。
②加入处方量羟丙甲纤维素，搅拌均匀，冷却，使形成透明溶液，过滤，即得溶液1。
③分次将卡波姆洒入溶液1中，边加边搅拌，持续搅拌直到完全分散溶胀，得到溶液2。
④加注射用水至1000ml，加入氢氧化钠溶液调节pH值至6.0，过滤，灌装于输液瓶中，压盖，于115℃，30分钟热压灭菌，再无菌分装于滴眼液瓶中。
⑤检验合格后，加外包装，即得。
实施例8本发明药物氟康唑眼用即型凝胶的制备
1、制剂处方：氟康唑5.0g、卡波姆940 1.0g、羟丙甲纤维素E5 60.0g、甘油26.0g、苯扎溴铵0.1g、氢氧化钠溶液适量，注射用水加至1000ml；
2、制备方法
①精密称取处方量氟康唑、苯扎溴铵、甘油，溶于适量注射用水中，加热、搅拌使溶解完全，过滤，加热，使溶液温度约为80℃。
②加入处方量羟丙甲纤维素，搅拌均匀，冷却，使形成透明溶液，过滤，即得溶液1。
③分次将卡波姆洒入溶液1中，边加边搅拌，持续搅拌直到完全分散溶胀，得到溶液2。
④加注射用水至1000ml，加入氢氧化钠溶液调节pH值至4.6，过滤，灌装于输液瓶中，压盖，于115℃，30分钟热压灭菌，再无菌分装于滴眼液瓶中。
⑤检验合格后，加外包装，即得。
实施例9本发明药物氟康唑眼用即型凝胶的制备
按下述重量配比称取原料及辅料：氟康唑5.0g、卡波姆934 10.0g、羟丙甲纤维素E4M 5.0g、甘油26.0g、三氯叔丁醇5.0g、氢氧化钠溶液适量，注射用水加至1000ml；按实施例1的方法制备。
实施例10本发明药物氟康唑眼用即型凝胶的制备
按下述重量配比称取原料及辅料：氟康唑5.0g、卡波姆934 1.0g、羟丙甲纤维素E3 100.0g、甘油26.0g、三氯叔丁醇5.0g、氢氧化钠溶液适量，注射用水加至1000ml；按实施例1的方法制备。
实施例11本发明药物氟康唑眼用即型凝胶的制备
按下述重量配比称取原料及辅料：氟康唑5.0g、卡波姆940 0.5g、羟丙甲纤维素E10M 0.5g、甘油26.0g、三氯叔丁醇5.0g、氢氧化钠溶液适量，注射用水加至1000ml；按实施例1的方法制备。
实施例12本发明药物原料组方筛选试验
眼用即型凝胶根据引起胶化的原理不同，可分为pH改变引起胶化、离子胶化作用、温度胶化作用三种。根据原料氟康唑的性质，选择以pH改变引起胶化研制氟康唑眼用即型凝胶，并且选择以卡波姆为凝胶基质，羟丙甲纤维素为辅助增稠剂。
1、卡波姆型号的选择
卡波姆具有多种型号，不同的卡波姆黏度不同，其随pH变化而黏度变化的情况也不同，对此，我们选择了卡波姆940和974两种基质进行研究，将制得的样品分别调节pH值，并用NDJ-1型旋转式粘度计测定样品的pH值。见图1、图2。
    表1本发明药物基本原料、辅料组方
  处方   处方量
  氟康唑卡波姆羟丙甲纤维素E4M0.5mol/L的氢氧化钠注射用水   5.0g3.0g5.0g适量加至1000ml
通过附图1、2可知，在一定的较低的pH值范围内，黏度较小，且比较稳定，利于控制。在pH值大于此范围时，黏度迅速增加，在接近人眼的pH环境下，即中性时，黏度达到比较高。以卡波姆974为凝胶基质所制得的样品，其黏度在4.5＜pH＜6时黏度增加较大，在pH为6时黏度已达到3200mPa·s，而在pH7.4时黏度仅有3600mPa·s。以卡波姆940为凝胶基质所制得的样品，其黏度在4.5＜pH＜5.5时黏度变化较小，且在pH5.5时黏度仅1300mPa·s，在pH7.4时黏度为4200mPa·s。同时对卡波姆934、941、980进行了研究，最终确定卡波姆940为最佳优选。见图1、图2。
2、羟丙甲纤维素的浓度选择
对羟丙甲纤维素的用量进行考查，使制得的样品黏度不太大，易于生产和使用，并且在相变后又具有一定的黏度。按如下的配比进行考查。
                                     表2本发明原料、辅料处方筛选
  处方1   处方2   处方3   处方4   处方5
  氟康唑   5.0   5.0   5.0   5.0   5.0
  卡波姆940   1.0   1.0   1.0   1.0   1.0
  羟丙甲纤维素   E530.0   E1520.0   E5015.0   E10010.0   E4M5.0
  0.5mol/L的氢氧化钠   适量
  注射用水   加至1000ml
照上述工艺制备一系列样品，考察不同用量对黏度变化的影响，由考察结果可知，处方5在胶凝前黏度不大，比较适中，胶凝后具有一定量的黏度。因此，羟丙甲基纤维素优选羟丙甲基纤维素E4M。
实施例13pH值的选择依据及灭菌条件选择试验
按实施例1-8所述制备方法，制备一批样品，考察热压115℃，30分钟灭菌前后样品的。分别考察灭菌前后药液的性状、pH值、粒度、含量、有关物质、pH变化对黏度的影响。
                                        表3灭菌前后对比数据表
  样品名   性状   PH值   粒度   含量(％)   有关物质(％)
  灭菌前灭菌后   无色透明黏稠液体无色透明黏稠液体   4.784.72   符合规定符合规定   101.3101.1   0.580.59
                表4本发明滴眼液灭菌前后pH值对黏度的影响(灭菌前)
  pH   4.78   5.42   5.93   6.57   7.02   7.38
  黏度(mPa·s)   225   325   675   1475   1675   1750
               表5本发明滴眼液灭菌前后pH值对黏度的影响(灭菌后)
  pH   4.72   5.45   5.95   6.63   7.05   7.40
  黏度(mPa·s)   250   325   700   1450   1650   1725
结论：由以上测定结果可知，本品采用115℃、30分钟条件进行灭菌，灭菌前后各项指标无明显变化，灭菌前后pH值对黏度变化的影响也无明显变化。
通过表4、表5可知，本发明滴眼液pH的选择决定于采用的原料及辅料的性质，在pH4.0～6.0范围内黏度较低，呈液态，分剂量准确，临床便于使用：在pH＞6.0时，黏度较高，分剂量不准确，不便于临床制剂。因此，pH4.0～6.0的选择合理，更能满足制剂的需要。
实施例11本发明药物稳定性试验
取研制的氟康唑眼用即型凝胶样品置于高温60℃和光照4500lx±500lx进行影响因素考察，考察项目定为：性状、粒度、pH值、有关物质、含量。
                                   表6本发明稳定性试验结果
  时间(天)   考察条件   性状   粒度   PH值   相变   黏度(mPa·s)   胶凝后黏度(mPa·s)   含量(％)   有关物质(％)
0510 /高温强光高温强光   无色透明黏稠液体，略带乳光无色透明黏稠液体，略带乳光无色透明黏稠液体，略带乳光无色透明黏稠液体，略带乳光无色透明黏稠液体，略带乳光   符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定 4.724.694.684.684.68   符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定 250250175225150 16501625155016251425 101.2101.1101.0100.9100.8 0.570.580.570.580.59
影响因素试验结果表明：本品对高温较稳定，各项指标无明显改变；强光条件下，相变前后的黏度均有下降，其余各项指标无明显改变。因此本品的贮存条件定为：遮光、密闭保存。

Claims (8)

1、氟康唑眼用制剂，其特征在于：它主要是由下述重量配比的原料及辅料制备而成的眼用制剂：
氟康唑10份、卡波姆1～20份、羟丙基甲基纤维素1～200份。
2、根据权利要求1所述的氟康唑眼用制剂，其特征在于：它主要是由下述重量配比的原料及辅料制备而成的眼用制剂：
氟康唑10份、卡波姆2份、羟丙基甲基纤维素10份。
3、根据权利要求1、2所述的氟康唑眼用制剂，其特征在于：它还含有渗透压调节剂、抑菌剂。
4、根据权利要求3所述的氟康唑眼用制剂，其特征在于；它主要是由下述重量配比的原料及辅料制备而成的制剂：
氟康唑10份、卡波姆1～20份、羟丙基甲基纤维素1～200份，渗透压调节剂10～100份、抑菌剂0.01～20份。
5、根据权利要求4所述的氟康唑眼用制剂，其特征在于：所述的卡波姆是卡波姆910、934、940、941、974、980、1342一种型号或多种型号的混合；所述的羟丙基甲基纤维素是羟丙基甲基纤维素3、5、15、50、100、4000、10000粘度级别中的一种或其混合；所述的渗透压调节剂是：甘油、氯化钠、甘露醇、葡萄糖中的一种或其混合；所述的抑菌剂是：三氯叔丁醇、尼泊金乙酯、苯扎溴铵、苯扎氯铵中的一种或其混合。
6、根据权利要求5所述的氟康唑眼用制剂，其特征在于：它主要是由下述重量配比的原料及辅料制备而成的制剂：
氟康唑：10份、卡波姆940：2份、羟丙基甲基纤维素E4M：10份、甘油52份、三氯叔丁醇10份。
7、根据权利要求1-6任一项所述的氟康唑眼用制剂，其特征在于：所述的眼用制剂的pH值为：4.0～6.0。
8、一种制备权利要求7所述的氟康唑眼用制剂的方法，它包括如下步骤：
a、称取氟康唑、三氯叔丁醇、甘油，溶于注射用水中，过滤，加热；
b、加入羟丙甲纤维素，搅拌均匀，冷却，使形成透明溶液，过滤，即得溶液1；
c、分次将卡波姆加入溶液1中，搅拌直到分散溶胀，得到溶液2；
d、溶液2中加入注射用水，调节pH值至4.0～6.0、灭菌，分装，即得。
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