CN1686533A - 一种环孢菌素a眼用微乳制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种环孢菌素A眼用微乳制剂及其制备方法，该微乳制剂由环孢素A、油相、乳化剂、增粘剂、甘油、抑菌剂、氢氧化钠、纯化水配制，经剪切－高压均质工艺制备而成，其特点在于采用安全、无刺激性的非离子表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油或聚氧乙烯氢化蓖麻油作为乳化剂，主要辅料还包括甘油及蓖麻油或三辛酸癸酸甘油酯。本发明微乳制剂乳滴平均粒径小于100nm，90％粒径累积值不大于200nm，具有对眼部无刺激性及毒副作用，制剂质量稳定等优点。
Description
技术领域
本发明涉及微乳制剂，具体涉及一种含有环孢菌素A的眼用微乳制剂，本发明还涉及该眼用微乳制剂的制备方法。
背景技术
环孢菌素A是一种具有免疫抑制活性的非极性环状低聚肽药物，主要用于自身免疫性疾病和器官抑制的抗排异治疗。环孢素可以选择性抑制免疫活性细胞，尤其是T淋巴细胞。且淋巴因子、γ干扰素的产生、白介素2、T细胞生长因子的释放均受到抑制，因此环孢菌素A可作为一种局部免疫调节剂应用于眼部，抑制泪腺内T淋巴细胞的活性，从而增强或恢复泪腺功能(PCT专利申请WO8901772)。另外，将环孢菌素A制成眼用制剂，可避免其全身给药后引起的对人体肝、肾、神经系统较为严重的毒副作用。
环孢菌素A可溶于有机溶剂，几乎不溶于水。目前市售的环孢菌素A制剂多为含乙醇的油溶性制剂。如口服制剂为含乙醇、乳化剂和油的自微乳化体系。为了提高环孢菌素A在水中的溶解度，注射制剂中需添加乳化剂以增溶，但这会引起静脉注射给药时的过敏反应。环孢菌素A容易发生构型变化，在油质制剂中常呈现物理不稳定性，如结晶析出(美国专利USP5474979)，从而严重影响其制剂质量的稳定及其疗效。
环孢菌素A含油制剂不适合临床直接应用于眼部疾病的治疗，因为如果将环孢菌素A的含油制剂直接滴入眼部，会因制剂含油而对眼部产生刺激作用并引起眼部的粘稠不适感，可能会由此加重某些眼表面疾病。
目前报道的用于眼部给药的环孢菌素A制剂主要为乳剂，其中普通乳剂在长期放置及后续灭菌工艺中均存在一定的问题，这给工业化生产及临床安全应用带来一定的困难。而微乳是具有优异的吸收性，且克服了上述缺陷，因此微乳是研制环孢菌素A眼用制剂的一个方向。乳化剂是乳剂处方中一个的必需成份，由于大多数乳化剂对眼部有很强的刺激性，因此选择合适的乳化剂是研制环孢菌素A眼用乳剂的关键之一。美国专利USP1152876报道了一种环孢素眼用乳剂，该乳剂采用其吐温80作为乳化剂。新山地明(环孢素口服自微乳制剂)已有报道在临床上可经适宜稀释后形成微乳后进行眼部给药，但由于其中含有一定浓度的乙醇，且乳化剂比例很高，对眼睛有一定的刺激和毒副作用(Knagenhjelm SK等，Acta Ophthalmol Scand.，1999，Apr；77(2)：200-203)。F.Lallemand等也对环孢素微乳制剂的处方和制备工艺进行了报道，但尚未进行相关的眼用安全性评价。(EuropeanJournal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics，2003，56：307-318)。
发明内容
本发明的目的是提供一种环孢菌素A眼用微乳制剂，该眼用微乳制剂适用于眼部敏感部位，具有舒适度高、无刺激性的特点，在泪腺内可被选择性吸收。
本发明的另一个目的在于提供该眼用微乳制剂的制备方法。
本发明环孢菌素A眼用微乳制剂由环孢素A、油相、乳化剂、增粘剂、甘油、抑菌剂、氢氧化钠、纯化水配制，经剪切-高压均质工艺制备而成，呈半透明且有淡蓝色乳光，pH值为6.2-8，乳滴平均粒径小于100nm，90％粒径累积值不大于200nm。本发明环孢菌素A眼用微乳制剂的特点是采用安全、无刺激性的非离子表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)或聚氧乙烯氢化蓖麻油作为乳化剂，主要辅料还包括甘油及蓖麻油或三辛酸癸酸甘油酯。
本发明环孢菌素A眼用微乳制剂的组成如下(以1000ml微乳制剂中的含量计)：
环孢素A 0.005g-5g
油相 0.06g-30g
乳化剂 0.3g-50g
增粘剂 0.0g-1.0g
甘油 26g
抑菌剂 0.0g-0.5g
氢氧化钠 适量
纯化水 适量
上述配方中溶剂为纯化水；油相采用蓖麻油或三辛酸癸酸甘油酯；乳化剂采用聚氧乙烯蓖麻油或聚氧乙烯氢化蓖麻油；增粘剂可采用卡波姆、羟丙甲基纤维素或聚维酮等；抑菌剂可采用苯扎氯铵或苯扎溴铵；其中环孢菌素A与油相的优选重量比为0.02～0.12；油相与乳化剂的优选重量比为0.5～2。
本发明环孢菌素A眼用微乳制剂的制备方法的特点在于采用剪切-高压均质工艺，操作步骤为将油相、乳化剂、甘油在60℃条件下混合均匀，然后将环孢菌素A溶解在混合物中。加入适量纯化水，剪切乳化得到初乳，进而用高压均质机均质，随后用增粘剂水溶液调节粘度到2.6-3.5cp；再用氢氧化钠溶液调节pH至6.2-8；最后加入处方量抑菌剂，用纯化水补至足量，制得的产品用0.45μm的微孔滤膜过滤，即得。
上述方法的关键工艺是用高压均质机对剪切乳化得到的初乳进行均质，高压均质的均质压力应大于等于100,000kPa，均质时间为1-20小时。用剪切-高压均质工艺制备的微乳制剂，乳滴平均粒径小于100nm，显著低于普通剪切工艺制得的150nm乳剂粒径，形成微乳体系。
下面通过实验来说明本发明环孢菌素A眼用微乳制剂的眼用安全性和稳定性：
一、本发明环孢菌素A眼用微乳制剂对家兔眼部的刺激性试验
1、试验材料与条件：
试验药物：按照实施例1所述的处方和方法制备的环孢菌素A眼用微乳制剂，该微乳制剂的浓度为0.05％(m/v)，每次给药量为100μl；
试验动物：清洁级新西兰白兔4只，雌雄各半，体重2-3公斤(购自上海和平特种动植物繁殖场)；
动物饲养环境：家兔饲料来源：上海仕林科技有限公司
室温：20℃
湿度：30％-70％
照明：人工光线，12小时日光，12小时黑暗
实验动物设施合格证号：SYXK(沪)2003-0029
2、试验方法：
轻轻拉开家兔眼结膜囊，将0.1ml试验药物滴入右侧眼结膜囊内，左侧给予生理盐水作为对照。给药后使眼睛被动闭合5～10秒(动作轻)，使药液与局部有充分接触。每日给药两次，连续给药一周。记录给药后6、24、48、72、96、120、144、168小时内眼的损伤情况，以Draize眼部刺激试验评分表示(依据《新药(西药)临床研究指导原则汇编(药理 药理 学毒理学)》眼刺激试验第208页)。观察时用荧光素钠检查角膜损害，用裂隙灯检查角膜透明度和虹膜纹理改变。
3、试验结果：
各试验时间点家兔眼刺激分值见表1。
表1各试验时间点家兔眼刺激分值
根据Draize眼刺激性评价标准，0-3分为无刺激性，从表1可以看出，在各试验时间点的眼刺激分值为0～0.5，因此本发明环孢菌素A眼用微乳制剂对家兔眼睛在各试验时间点均无刺激性。同时经裂隙灯和荧光素钠检查，角膜和虹膜均正常。由于该试验系统比人眼刺激反应敏感，因此刺激反应阴性可确定对人眼无刺激性。
此外通过眼内药动学试验考察本发明环孢菌素A眼用微乳制剂在兔眼组织中的分布结果证实该眼部给药体系中的环孢菌素可以用于治疗干眼病。
二、本发明环孢菌素A眼用微乳制剂的稳定性试验
(一)、加速试验
按照实施例1所述的处方和方法制备的环孢菌素A眼用微乳制剂在拟上市包装(低密度聚乙烯塑料小瓶包装)条件下，在温度为40℃±2℃，相对湿度为20±5％的环境中放置6个月，定时抽样检查外观、药物含量、有关物质、pH值和乳滴粒径等指标。其试验结果见表2：
表2市售包装样品加速试验结果
| 时间(月) | 性状 | 含量(％) | 有关物质(％) | PH值 | 乳粒平均粒径(nm) | 90％粒径累积值(nm) |
| 单个杂质 杂质总和＞0.7％ | ||||||
| 01236 | 半透明乳液，有淡蓝色乳光半透明乳液，有淡蓝色乳光半透明乳液，有淡蓝色乳光半透明乳液，有淡蓝色乳光半透明乳液，有淡蓝色乳光 | 100.33100.95100.24100.56100.97 | 无 0.8无 1.3无 1.1无 1.2无 1.5 | 6.77.27.17.26.4 | 57.760.658.360.357.6 | ＜97.6＜102.2＜98.3＜99.7＜96.6 |
从表2可以看出，在拟上市包装条件下，经相对湿度20％、温度40℃的加速试验条件下放置6个月，本发明环孢菌素A眼用微乳制剂的外观性状、药物含量、有关物质、pH值及粒径等各项指标均未发生明显改变，质量稳定。
(二)、室温留样试验
按照实施例1所述的处方和方法制备的环孢菌素A眼用微乳制剂在拟上市包装(低密度聚乙烯塑料小瓶包装)条件下，在温度为25℃±2℃，相对湿度为60±10％的环境中放置6个月，定时抽样检查外观、药物含量、有关物质、pH值和乳滴粒径等指标。其试验结果见表3：
表3市售包装样品室温留样长期试验结果
| 时间(月) | 性状 | 含量(％) | 有关物质(％) | PH值 | 乳粒平均粒径(nm) | 90％粒径累积值(nm) |
| 单个杂质 杂质总＞0.7％ 和 | ||||||
| 036 | 半透明乳液，有淡蓝色乳光半透明乳液，有淡蓝色乳光半透明乳液，有淡蓝色乳光 | 100.33100.46100.85 | 无 0.8无 1.5无 1.5 | 6.76.46.9 | 57.755.956.3 | ＜97.6＜93.5＜95.3 |
从表3可以看出，在拟上市包装条件下，经相对湿度60％、温度25℃的接近实际贮存条件下放置6个月，本发明环孢菌素A眼用微乳制剂的外观性状、药物含量、有关物质、pH值及粒径等各项指标均未发生明显改变，质量稳定。
有益效果
1、本发明环孢菌素A眼用微乳制剂采用安全、无刺激性的非离子表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油或剂聚氧乙烯氢化蓖麻油为乳化剂，适合应用到眼部敏感部位，具有舒适度高、无刺激性的优点。
2、本发明采用剪切-高压均质工艺制备得到的环孢菌素A眼用微乳制剂乳滴平均粒径小于100nm，显著低于普通剪切工艺制得的150nm乳剂粒径，形成微乳体系，对眼部无刺激性及毒副作用且稳定性良好。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。下述实施例中环孢菌素A购自福建科瑞药业有限公司，乳滴平均粒径用动态光散射原理的粒度测定仪测定。
实施例1
处方组成：环孢素A 0.5g
蓖麻油 6g
聚氧乙烯蓖麻油 15g
卡波姆(Pemulen) 0.05g
甘油 26g
氢氧化钠 适量
苯扎氯铵 0.05g
纯化水 适量
制成 1000ml
制备方法：按照处方组成称取各组分，将蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油和甘油在60℃条件下混合均匀，然后将环孢菌素A溶解在混合物中。加入适量纯化水，剪切乳化得到初乳，进而用高压均质机均质4小时(压力约140,000kPa)，随后用卡波姆水溶液调节粘度到2.6-3.5cp；再用氢氧化钠溶液调节到pH6.2-8；随后，加入处方量苯扎氯铵，用纯化水补至1000ml，制得的产品用0.45μm的微孔滤膜过滤。经测定所制得的微乳乳滴的平均粒径为60nm，将所制得的微乳制剂以4000rpm速度离心15min后，外观仍然呈淡蓝色半透明乳剂，不分层。
比较例1
处方组成：环孢素A 0.5g
蓖麻油 6g
吐温80 15g
卡波姆(Pemulen) 0.05g
甘油 26g
氢氧化钠 适量
苯扎氯铵 0.05g
纯化水 适量
制成 1000ml
制备方法：按照处方组成称取各组分，将蓖麻油、吐温80和甘油在60℃条件下混合均匀，然后将环孢菌素A溶解在混合物中。加入适量纯化水，剪切乳化得到初乳，随后用卡波姆水溶液调节粘度到2.6-3.5cp；再用氢氧化钠溶液调节到pH6.2-8；随后，加入处方量苯扎氯铵，用纯化水补至1000ml，制得的产品用0.45μm的微孔滤膜过滤。将所制得的微乳制剂以4000rpm速度离心15min后，外观上乳剂发生明显分层。
比较例2
处方组成：同实施例1
制备方法：按照处方组成称取各组分，将蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油和甘油在60℃条件下混合均匀，然后将环孢菌素A溶解在混合物中。加入适量纯化水，剪切乳化得到初乳，随后用卡波姆水溶液调节粘度到2.6-3.5cp；再用氢氧化钠溶液调节到pH6.2-8；随后，加入处方量苯扎氯铵，用纯化水补至1000ml，制得的产品用0.45μm的微孔滤膜过滤。经测定所制得的微乳乳滴的平均粒径为150nm。
实施例1的乳化剂采用聚氧乙烯蓖麻油代替比较例1采用的吐温80，加上使用剪切-高压均质工艺，所得到的微乳制剂不分层，显示出良好的稳定性；与比较例2相比，实施例1在制备工艺上用剪切-高压均质工艺替代普通的剪切工艺，所得到的微乳制剂乳滴的平均粒径为60nm显著低于普通剪切工艺制得的150nm乳剂粒径。
实施例2
处方组成：环孢素A 0.5g
三辛酸癸酸甘油酯 6g
聚氧乙烯蓖麻油 15g
卡波姆(Pemulen) 0.05g
甘油 26g
氢氧化钠 适量
苯扎氯铵 0.05g
纯化水 适量
制成 1000ml
制备方法：按照处方组成称取各组分，将三辛酸癸酸甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油和甘油在60℃条件下混合均匀，然后将环孢菌素A溶解在混合物中。加入适量纯化水，剪切乳化得到初乳，进而用高压均质机均质1小时(压力约100,000kPa)，随后用卡波姆水溶液调节粘度到2.6-3.5cp；再用氢氧化钠溶液调节到pH6.2-8；随后，加入处方量苯扎氯铵，用纯化水补至1000ml，制得的产品用0.45μm的微孔滤膜过滤。经测定所制得的微乳乳滴的平均粒径为52nm。
实施例3
处方组成：环孢素A 0.3g
蓖麻油 5g
聚氧乙烯蓖麻 10g
卡波姆(Pemulen) 0.05g
甘油 26g
氢氧化钠 适量
苯扎氯铵 0.05g
纯化水 适量
制成 1000ml
制备方法：按照处方组成称取各组分，将蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油和甘油在60℃条件下混合均匀，然后将环孢菌素A溶解在混合物中。加入适量纯化水，剪切乳化得到初乳，进而用高压均质机均质6小时(压力约100,000kPa)，随后用卡波姆水溶液调节粘度到2.6-3.5cp；再用氢氧化钠溶液调节到pH6.2-8；随后，加入处方量苯扎氯铵，用纯化水补至1000ml，制得的产品用0.45μm的微孔滤膜过滤。经测定所制得的微乳乳滴的平均粒径为83nm。
实施例4
处方组成：环孢素A 1g
蓖麻油 12g
聚氧乙烯蓖麻油 20g
卡波姆(Pemulen) 0.05g
甘油 26g
氢氧化钠 适量
苯扎氯铵 0.05g
纯化水 适量
制成 1000ml
制备方法：按照处方组成称取各组分，将蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油和甘油在60℃条件下混合均匀，然后将环孢菌素A溶解在混合物中。加入适量纯化水，剪切乳化得到初乳，进而用高压均质机均质6小时(压力约150,000kPa)，随后用卡波姆水溶液调节粘度到2.6-3.5cp；再用氢氧化钠溶液调节到pH6.2-8；随后，加入处方量苯扎氯铵，用纯化水补至1000ml，制得的产品用0.45μm的微孔滤膜过滤。经测定所制得的微乳乳滴的平均粒径为90nm。
实施例5
处方组成：环孢素A 5g
蓖麻油 30g
聚氧乙烯蓖麻油 50g
卡波姆(Pemulen) 0.05g
甘油 26g
氢氧化钠 适量
苯扎氯铵 0.05g
纯化水 适量
制成 1000ml
制备方法：按照处方组成称取各组分，将蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油和甘油在60℃条件下混合均匀，然后将环孢菌素A溶解在混合物中。加入适量纯化水，剪切乳化得到初乳，进而用高压均质机均质8小时(压力约170,000kPa)，随后用卡波姆水溶液调节粘度到2.6-3.5cp；再用氢氧化钠溶液调节到pH6.2-8；随后，加入处方量苯扎氯铵，用纯化水补至1000ml，制得的产品用0.45μm的微孔滤膜过滤。经测定所制得的微乳乳滴的平均粒径为87nm。
实施例6
处方组成：环孢素A 0.1g
蓖麻油 1g
聚氧乙烯蓖麻油 10g
卡波姆(Pemulen) 0.05g
甘油 26g
氢氧化钠 适量
苯扎氯铵 0.05g
纯化水 适量
制成 1000ml
制备方法：按照处方组成称取各组分，将蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油和甘油在60℃条件下混合均匀，然后将环孢菌素A溶解在混合物中。加入适量纯化水，剪切乳化得到初乳，进而用高压均质机均质4小时(压力约140,000kPa)，随后用卡波姆水溶液调节粘度到2.6-3.5cp；再用氢氧化钠溶液调节到pH6.2-8；随后，加入处方量苯扎氯铵，用纯化水补至1000ml，制得的产品用0.45μm的微孔滤膜过滤。经测定所制得的微乳乳滴的平均粒径为46nm。
实施例7
处方组成：环孢素A 0.5g
蓖麻油 6g
聚氧乙烯蓖麻油 10g
卡波姆(Pemulen) 0.05g
甘油 26g
氢氧化钠 适量
苯扎氯铵 0.05g
纯化水 适量
制成 1000ml
制备方法：按照处方组成称取各组分，将蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油和甘油在60℃条件下混合均匀，然后将环孢菌素A溶解在混合物中。加入适量纯化水，剪切乳化得到初乳，进而用高压均质机均质6小时(压力约160,000kPa)，随后用卡波姆水溶液调节粘度到2.6-3.5cp；再用氢氧化钠溶液调节到pH6.2-8；随后，加入处方量苯扎氯铵，用纯化水补至1000ml，制得的产品用0.45μm的微孔滤膜过滤。经测定所制得的微乳乳滴的平均粒径为92nm。
实施例8
处方组成：环孢素A 0.1g
蓖麻油 12g
聚氧乙烯蓖麻油 0.4g
卡波姆(Pemulen) 0.05g
甘油 26g
氢氧化钠 适量
苯扎氯铵 0.05g
纯化水 适量
制成 1000ml
制备方法：按照处方组成称取各组分，将蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油和甘油在60℃条件下混合均匀，然后将环孢菌素A溶解在混合物中。加入适量纯化水，剪切乳化得到初乳，进而用高压均质机均质6小时(压力约180,000kPa)，随后用卡波姆水溶液调节粘度到2.6-3.5cp；再用氢氧化钠溶液调节到pH6.2-8；随后，加入处方量苯扎氯铵，用纯化水补至1000ml，制得的产品用0.45μm的微孔滤膜过滤。经测定所制得的微乳乳滴的平均粒径为86nm。
实施例9
处方组成：环孢素A 0.5g
蓖麻油 6g
聚氧乙烯氢化蓖麻油 15g
卡波姆(Pemulen) 0.05g
甘油 26g
氢氧化钠 适量
苯扎氯铵 0.05g
纯化水 适量
制成 1000ml
制备方法：按照处方组成称取各组分，将蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油和甘油在60℃条件下混合均匀，然后将环孢菌素A溶解在混合物中。加入适量纯化水，剪切乳化得到初乳，进而用高压均质机均质4小时(压力约140,000kPa)，随后用卡波姆水溶液调节粘度到2.6-3.5cp；再用氢氧化钠溶液调节到pH6.2-8；随后，加入处方量苯扎氯铵，用纯化水补至1000ml，制得的产品用0.45μm的微孔滤膜过滤。经测定所制得的微乳乳滴的平均粒径为51nm。
实施例10
处方组成：环孢素A 0.5g
蓖麻油 6g
聚氧乙烯蓖麻油 15g
卡波姆(1342) 0.05g
甘油 26g
氢氧化钠 适量
苯扎氯铵 0.05g
纯化水 适量
制成 1000ml
制备方法：按照处方组成称取各组分，将蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油和甘油在60℃条件下混合均匀，然后将环孢菌素A溶解在混合物中。加入适量纯化水，剪切乳化得到初乳，进而用高压均质机均质4小时(压力约140,000kPa)，随后用卡波姆水溶液调节粘度到2.6-3.5cp；再用氢氧化钠溶液调节到pH6.2-8；随后，加入处方量苯扎氯铵，用纯化水补至1000ml，制得的产品用0.45μm的微孔滤膜过滤。经测定所制得的微乳乳滴的平均粒径为60nm。
Claims (8)
1、一种环孢菌素A眼用微乳制剂，其组成为(以1000ml微乳制剂中的含量计)：
环孢素A 0.005g-5g
油相 0.06g-30g
乳化剂 0.3g-50g
增粘剂 0.0g-1.0g
甘油 26g
抑菌剂 0.0g-0.5g
氢氧化钠 适量
纯化水 适量
2、根据权利要求1所述的环孢菌素A眼用微乳制剂，其特征在于油相为蓖麻油或三辛酸癸酸甘油酯。
3、根据权利要求1所述的环孢菌素A眼用微乳制剂，其特征在于乳化剂为聚氧乙烯蓖麻油或聚氧乙烯氢化蓖麻油。
4、根据权利要求1所述的环孢菌素A的眼用微乳制剂，其特征在于环孢菌素A与油相的重量比为0.02～0.12。
5、根据权利要求1所述的环孢菌素A眼用微乳制剂，其特征在于油相与乳化剂的重量比为0.5～2。
6、根据权利要求1所述的环孢菌素A眼用微乳制剂，其特征在于乳滴平均粒径小于100nm，90％粒径累积值小于等于200nm。
7、权利要求1所述的环孢菌素A眼用微乳制剂的制备方法，其特征在于采用剪切—高压均质工艺，其操作步骤为将油相、乳化剂、甘油混合均匀，然后将环孢菌素A溶解在混合物中，加入适量纯化水，剪切乳化得到初乳，进而用高压均质机均质，随后用增粘剂水溶液调节粘度，再用氢氧化钠溶液调节pH，最后加入处方量抑菌剂，用纯化水补至足量，制得的产品用0.45μm的微孔滤膜过滤，即得。
8、根据权利要求7所述的环孢菌素A眼用微乳制剂的制备方法，其特征在于高压均质的压力大于等于100,000kPa，均质时间为1-20小时。
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|---|---|---|---|
| CNB2005100246445A CN100478025C (zh) | 2005-03-25 | 2005-03-25 | 一种环孢菌素a眼用微乳制剂及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
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Assignee: SHANGHAI XINYI JINZHU PHARMACEUTICAL CO., LTD. Assignor: Chinese Academy of Sciences, Shanghai Institute of Materia Medica|Shanghai pharmaceutical Limited by Share Ltd Contract record no.: 2010310000192 Denomination of invention: Cyclosporia A microemulsion for eye and its preparation method Granted publication date: 20090415 License type: Exclusive License Open date: 20051026 Record date: 20101019 |
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