CN1791383A - 自乳化组合物及其应用以及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了自乳化组合物的制备，这些组合物是在没有机械均化作用的情况下制备的。这些自乳化组合物是利用一种或两种表面活性剂制备的。这提供了乳化成分与油成分的低重量比以及更少的化学毒性的优点，使得比采用两种以上乳化剂的乳状液具有更舒适和安全的优点。因此，所描述的自乳化组合物可理想地适用于眼科应用，包括对眼睛进行治疗。本发明还描述了通过所披露的方法制备的自乳化组合物。

Description

自乳化组合物及其应用以及制备方法
相关申请
本申请是于2003年3月18日提交的美国申请第10/392,375号的部分继续申请，将其以引用方式结合于本文中作为参考。
技术领域
在一具体实施例中，本发明涉及纳米技术和自乳化组合物，包括：眼用组合物及其制备方法和应用方法。这些乳状液(乳剂)采用分子自组装来产生纳米(毫微米)级和亚微米级的油滴结构。
背景技术
水包油型乳状液的典型制备涉及将水溶性成分溶解于水相以及将油溶性成分溶解于油相。该油相在每分钟转速为数千(r.p.m)的情况下剧烈分散数分钟至数小时，以便混合入水相中。采用这类方法的生产过程涉及对基本设备的大量投资、费时，并且不能很容易地按比例扩大到较大的批量生产规模。此外，一般难以在不加入增粘剂的情况下将通过这些类型的方法制备的水包油型乳状液稳定到商业上所希望的两年的贮存期。然而，通常不希望眼用溶液是高粘度的，而对于隐形眼镜(角膜接触镜)的护理液则几乎完全不能接受高粘度。如果冷藏乳状液，则有时可以达到两年的贮存期。然而，利用冷藏会限制产品的商业分发。
对于许多水包油型乳状液来说，灭菌是基本的，这些水包油型乳状液容易维持细菌的生长，而细菌的生长会导致组合物的污染。通过标准方法制备的乳状液所遇到的一个问题是：它们不能很容易地利用过滤技术来灭菌(除菌)。对于包括水包油型乳状液的眼用组合物而言，过滤灭菌优于加热灭菌，这是因为加热灭菌伴随如制备的复杂性和成本的问题。此外，在利用加热的灭菌过程中可能会发生组合物成分的沉降和/或失活。
另外，经过传统方法制备的水包油型乳状液一般需要较高的表面活性剂与油(脂)的比率。与那些具有较高的表面活性剂与油的比率的水包油型乳状液相比，具有较低的表面活性剂与油的比率的水包油型乳状液通常会产生更高的眼睛舒适度。对于如滴眼剂和隐形眼镜多用途溶液的产品的商业成功，眼睛的舒适是非常重要的。
另外，通过传统方法制备的水包油型乳状液一般需要两种或两种以上的表面活性剂，这导致了较高的表面活性剂与油的比率。这样的水包油型乳状液在于2003年1月22日提交的美国申请第10/349,466号中进行了描述，其以引用方式结合于本文中作为参考。随着较低毒性的实现以及组合物复杂性的增加，这会导致一些问题。
鉴于对通过标准技术制备的水包油型乳状液的这些和其它限制，具有容易制备和灭菌以及可稳定贮存的水包油型乳状液将是有利的。本发明的一个目的是提供这样的组合物以及制备这类组合物的方法。这些眼用组合物具有较低的表面活性剂与油的比率，应用于需要高度舒适的场合，并且采用更少的表面活性剂来完成乳化作用。这些组合物采用分子自组装方法来产生纳米级的大分子油滴结构，因而是纳米技术的实例。
发明内容
本发明描述了自乳化水包油型乳状液组合物、其应用以及制备方法。在一优选具体实施例中，描述了自乳化眼用组合物、及其应用以及制备方法。在一具体实施例中，描述了一种自乳化组合物，该组合物包括分散在水相中的平均尺寸小于1微米的油珠。所述油珠包括：含有一种或两种表面活性剂的表面活性剂成分；以及具有极性的油成分。对表面活性剂成分和油成分进行选择，以便在没有机械均化作用下混合时进行自乳化。应当注意到，表面活性剂成分可以含有并不有助于自乳化作用的其它表面活性剂。
在一个具体实施例中，本文所描述的自乳化组合物的表面活性剂成分具有疏水部分，该疏水部分包括靠近水相取向(定向)的第一部分，该第一部分大于朝向油珠内部取向的表面活性剂成分的疏水部分的第二部分。在一优选具体实施例中，该表面活性剂成分含有一种表面活性剂，并且该表面活性剂的疏水部分的第一部分含有比该表面活性剂的疏水部分的第二部分更多的原子。
在一另外的优选具体实施例中，表面活性剂成分含有两种表面活性剂。第一表面活性剂具有第一疏水部分而第二表面活性剂具有第二疏水部分。第一表面活性剂的第一疏水部分具有比第二表面活性剂的第二疏水部分更长的链长度。
在某些具体实施例中，自乳化组合物可以包括不干扰自乳化作用的额外的表面活性剂。
在优选的具体实施例中，自乳化组合物的油成分可以包括蓖麻油或其它天然油。
在优选的具体实施例中，表面活性剂成分选自：具有至少一个形成自至少约1至100个环氧乙烷单位的醚以及至少一个具有至少约12至22个碳原子的脂肪醇链的化合物；具有至少一个形成自至少约1至100个环氧乙烷单位的酯以及至少一个具有至少约12至22个碳原子的脂肪酸链的化合物；具有至少一个形成自至少约1至100个环氧乙烷单位的醚、酯或酰胺以及至少一个维生素或维生素衍生物的化合物；以及其包括不多于两种表面活性剂的组合。
在一特别优选的具体实施例中，表面活性剂成分是LumulseGRH-40。在一另外的优选具体实施例中，表面活性剂成分是TGPS。
优选地，油珠具有小于0.25微米的平均尺寸，更优选地，具有小于0.15微米的平均尺寸。
自乳化组合物可以用于治疗性组合物，该治疗性组合物包括本文所描述的自乳化组合物以及治疗性药物。在一优选具体实施例中，治疗性药物可以是环胞菌素、前列腺素、溴莫尼定或溴莫尼定盐。在一优选具体实施例中，油是天然油如蓖麻油。在一最优选的具体实施例中，治疗性组合物含有单一表面活性剂LumulseGRH-40。
包含本文所描述的自乳化组合物的眼用组合物是特别优选的，并且包括上述的自乳化组合物以及药物，当给予眼睛时该药物是治疗性的。在一优选具体实施例中，油(脂)是天然油，如蓖麻油。在一最优选的具体实施例中，眼用组合物含有单一表面活性剂Lumulse GRH-40。
本发明的另一方面涉及本文所描述的自乳化组合物的制备方法，其包括以下步骤：
制备油相，该油相包括具有极性的油和包含一种或两种表面活性剂的表面活性剂成分，其中在油相中的具有极性的油和表面活性剂成分处于液态；
在允许自乳化作用的温度下制备水相；以及
将油相和水相混合，以便在没有机械均化作用的条件下形成乳状液。
在一优选具体实施例中，该方法包括在油相和部分水相之间形成糊剂、以及将糊剂与其余水相混合以形成乳状液的步骤。
在一个具体实施例中，描述了自乳化组合物，这些自乳化组合物可以通过以下步骤制备：首先，制备油相，该油相包括具有极性的油和包含一种或两种表面活性剂的表面活性剂成分，其中在油相中的具有极性的油和表面活性剂成分处于液态；其次，在允许自乳化作用的温度下制备水相；最后，使油相和水相混合，以便在没有机械均化作用的条件下形成乳状液。
在一个具体实施例中，通过本文所描述的方法制备的自乳化组合物包括表面活性剂成分，该表面活性剂成分是单一表面活性剂。在优选的具体实施例中，油是天然油，优选为蓖麻油。在优选的具体实施例中，表面活性剂成分可以是：具有至少一个形成自至少约1至100个环氧乙烷单位的醚以及至少一个具有至少约12至22个碳原子的脂肪醇链的化合物；具有至少一个形成自至少约1至100个环氧乙烷单位的酯以及至少一个具有至少约12至22个碳原子的脂肪酸链的化合物；具有至少一个形成自至少约1至100个环氧乙烷单位的醚、酯或酰胺以及至少一个维生素或维生素衍生物的化合物；以及其包括不多于两种表面活性剂的组合。
在一最优选的具体实施例中，表面活性剂成分是LumulseGRH-40。在一另外的优选具体实施例中，表面活性剂成分是TGPS。
本发明还包括治疗性组合物，该治疗性组合物包括通过本文所描述的方法制备的自乳化组合物以及治疗性药物。在优选的具体实施例中，治疗性化合物选自环胞菌素、前列腺素、溴莫尼定以及溴莫尼定盐。在一优选的具体实施例中，油是天然油如蓖麻油。在一最优选的具体实施例中，治疗性组合物含有单一表面活性剂Lumulse GRH-40。
本发明还包括眼用组合物，该眼用组合物包含通过本文所描述的方法制备的自乳化组合物以及药物，当给予眼睛时该药物是治疗性的。在一优选具体实施例中，油是天然油如蓖麻油。在一最优选的具体实施例中，眼用组合物含有单一表面活性剂LumulseGRH-40。
在某些具体实施例中，本发明涉及眼用溶液，该眼用溶液包括分散在水相中的平均尺寸小于1微米的油珠，其中油珠包括表面活性剂成分(其为一种或两种表面活性剂)、具有极性的油成分、以及亚氯酸盐防腐剂成分。优选地，对表面活性剂成分和油成分进行选择，以便在没有机械均化作用的条件下混合时进行自乳化。更优选地，该眼用溶液还包括阳离子抗微生物剂，该阳离子抗微生物剂是：聚[二甲基亚氨基-ω-丁烯-1，4-二基]氯化物、α-[4-三(2-羟乙基)铵]]-二氯化物(聚季铵盐1)、聚(乙氧基(二甲基亚氨基)亚乙基二甲基亚氨基)亚乙基二氯化物(poly(oxyethyl(dimethyliminio)ethylene dimethyliminio)ethylene dichloride，WSCP)、聚六亚甲基双胍(PHMB)、聚氨丙基双胍(PAPB)、苯扎卤化铵、阿来西定盐、阿来西定游离碱、氯己定盐、海克替啶、烷基胺、烷基二胺和烷基三胺、氨丁三醇(2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)、六亚甲基双胍或其聚合物、抗微生物多肽、或其混合物。优选地，亚氯酸盐防腐剂成分是经稳定的二氧化氯(SCD)、金属亚氯酸盐、或其混合物。在优选的具体实施例中，眼用溶液是一种用于隐形眼镜(角膜接触镜)的多用途溶液。在优选的具体实施例中，自乳化组合物包括Lumulse GRH-40和蓖麻油。
本发明的某些具体实施例涉及使隐形眼镜去污的方法，该方法包括将隐形眼镜浸泡在油珠的组合物中，而油珠具有小于1微米的平均尺寸并分散在水相中，其中油珠包括表面活性剂成分(其为一种或两种表面活性剂)；以及具有极性的油成分，其中对表面活性剂成分和油成分进行选择以便在没有机械均化作用的条件下混合时进行自乳化。更优选地，该方法还包括制备组合物，以及在将隐形眼镜浸泡在组合物中之前将组合物的抗微生物活性至少提高到(对隐形眼镜的)养护(regimen)消毒标准。更优选地，在将隐形眼镜浸泡在组合物中之前，通过存贮至少两周，最优选地，通过存贮至少一个月，来提高抗微生物活性。优选地，在将隐形眼镜浸泡在组合物中之前，将该溶液在室温下存贮2-4周。
某些具体实施例涉及使隐形眼镜去污的方法，该方法包括将隐形眼镜浸泡在组合物中，该组合物是自乳化组合物，其可以通过以下步骤制备：制备油相，该油相包括具有极性的油和表面活性剂成分(其是一种或两种表面活性剂)，其中在油相中的具有极性的油和表面活性剂成分处于液态；在允许自乳化作用的温度下制备水相；以及将油相和水相混合，以便在没有机械均化作用的条件下形成乳状液。更优选地，该方法还包括制备组合物，以及在将隐形眼镜浸泡在组合物中之前将组合物的抗微生物活性至少提高到(对隐形眼镜的)养护消毒标准。更优选地，在将隐形眼镜浸泡在组合物中之前，通过存贮至少两周，最优选地，通过贮存至少一个月，来提高抗微生物活性。优选地，在将隐形眼镜浸泡在组合物中之前，将该溶液在室温下存贮2-4周。
根据下述的优选具体实施例的详细描述，本发明的另外的方面、特点和优点将变得显而易见。
附图说明
现将参照优选具体实施例的附图来描述本发明的这些和其它特点，其中优选具体实施例是用来说明而不是限制本发明的。
图1示出了用于制备本文所描述的眼用自乳化组合物的流程图。
图2示出了对试样配方(方剂)的细胞毒性研究结果。BAK 200ppm(-●-)、29BB(-▲-)、30U(-*-)、83A(-■-)、51C(-△-)、82B(-□-)、Endura(-○-)、34AA 35A(-◇-)。
图3示出了对试样配方(方剂)的细胞毒性研究结果。BAK 200ppm  (-●-)、44A(-▲-)、48B(-*-)、47A(-■-)、98C(-△-)、52A(-□-)、Endura(-○-)、83A 53B(-◇-)。
图4示出了对试样配方(方剂)的细胞毒性研究结果。BAK 200ppm(-●-)、57A(-▲-)、57D(-*-)、58B(-■-)、58E(-△-)、59C(-□-)、59F(-○-)、60A 59G(-◇-)。
图5示出了对试样配方(方剂)的细胞毒性研究结果。BAK 200ppm  (-●-)、76A(-▲-)、76B(-*-)、76C(-■-)、76D(-△-)、75A(-□-)、Endura(-○-)。
图6示出了对试样配方(方剂)的细胞毒性研究结果。BAK 200ppm(-●-)、75A(-▲-)、75B(-*-)、75C(-■-)、73D(-△-)、73E(-□-)、Endura(-○-)。
图7示出了对试样配方(方剂)的细胞毒性研究结果。BAK 200ppm(-●-)、73F(-▲-)、73G(-*-)、73H(-■-)、73I(-△-)、75A(-□-)、Endura(-○-)。
图8示出了微生物水平的6小时对数下降，其作为在1×WSCP/亚氯酸盐(-◆-)、1/8×WSCP/亚氯酸盐(-■-)、1×CPT-C碱(-▲-)、以及1/8×CPT-C碱(-●-)中的贮存时间的函数。
图9示出了微生物水平的6小时对数下降，其作为在9481X(1×)(-◆-)、1/2(-■-)、1/4(-▲-)、1/8(-●-)、0(-*-)、以及全部的C碱(-○-)中的贮存时间的函数。
图10示出了微生物计数的对数下降之和，其是在将实施例29-33的制剂贮存2个月之后进行的，作为乳状液浓度的函数。
具体实施方式
已经发现，包括水包油型乳状液、优选为自乳化的水包油型乳状液的新型的增强的眼用组合物，制备或生产这类组合物的方法以及应用这类组合物的方法，其在本领域具有意想不到的改进的效果。包含乳状液的本组合物的制备相对容易和直接，并且贮存稳定，例如，在约室温下具有至少约1年或约2年或更长时间的贮存期。此外，有利的是，本组合物容易灭菌(除菌)，例如，利用过滤除菌技术灭菌，并且当组合物受到污染时，可消除、或至少显著降低微生物生长的可能或风险。
本组合物优选包括自乳化乳状液。也就是说，本水包油型乳状液优选可以用减少量的在剪切速率下混合的分散体形成，更优选用基本上没有在剪切速率下混合的分散体形成。在剪切速度下的分散体混合也称作机械均化作用。形成乳状液的机械均化作用通常发生在大于每分钟1000转(1000r.p.m.)的剪切速度下，更为通常发生在每分钟数千转，以及甚至在每分钟10,000转或更大的剪切速度下。换言之，本自乳化乳状液优选可以利用减少量的剪切来形成，并且更优选为基本上不利用剪切来形成。另外，本乳状液具有相对较低的乳化成分或表面活性剂成分与油或油性成分的重量比，因而，对于局部眼应用来说，是更为安全和舒适的。与具有较高的表面活性剂与油的比率的水包油型乳状液相比，这样具有较低的表面活性剂与油的比率的水包油型乳状液可以更容易通过自乳化作用来制备。
本组合物的局部眼应用形式包括但不限于：用于干眼病治疗以及用于其它治疗的滴眼剂、用于将药物或治疗性成分递送进入眼睛中的形式以及用于护理隐形眼镜的形式。本组合物对于治疗干眼病和类似的疾病、以及其它的眼部疾病非常有用。此外，本组合物可用于药物递送或作为药物递送的载体或赋形剂，例如，用于递送治疗性成分进入或通过眼睛的载体或赋形剂。
本组合物的隐形眼镜(角膜接触镜)护理应用包括但不限于：可用于清洁、冲洗、消毒、贮存、浸泡、润滑、再湿润以及用其他方法处理隐形眼镜的组合物，包括有效进行一种以上这类功能的组合物，即所谓的多用途隐形眼镜护理组合物，其它与隐形眼镜护理相关的组合物以及类似物。包括本乳状液的隐形眼镜护理组合物还包括给予隐形眼镜佩戴者的眼用组合物，例如，在隐形眼镜佩戴之前、期间和/或之后的眼用组合物。
将乳状液结合到隐形眼镜护理组合物中，如多用途、再湿润和其它隐形眼镜护理组合物，可增加额外的预防干眼病的效用或益处，并且通过只有乳状液可以提供的机制对隐形眼镜和/或眼睛提供润滑作用。由结合在隐形眼镜护理组合物中的乳状液提供的额外的效用或益处可以包括但不限于：增强的隐形眼镜的清洁、防止隐形眼镜失水、抑制蛋白质沉积在隐形眼镜上等等。
本发明提供眼用组合物，这些眼用组合物包括水包油型乳状液，优选包括自乳化水包油型乳状液。这些水包油型乳状液包括：油成分，例如，但不限于，蓖麻油；以及含水成分，该含水成分包括两种或更少的乳化剂或表面活性剂。仅利用一种或两种乳化剂导致乳化成分与油成分的低重量比以及更少的化学毒性，产生比采用两种以上乳化剂的乳状液具有更高的舒适性和安全性的优点。
油性成分和表面活性剂成分或表面活性剂的有利之处在于其是化学结构相容的，以便于乳状液的自乳化作用。在本发明的范围内，表面活性剂成分是指一种或两种表面活性剂，该表面活性剂存在于自乳化组合物中并有助于自乳化作用。所述一种或两种表面活性剂必须对所选择的油或多种油具有亲和力，是基于表面活性剂和油的疏水结构之间的非共价结合的相互作用，以使可以完成自乳化作用。在一个方面，亲和力与和表面活性剂具有相同极性的具有极性的油的使用有关。当在本文中使用这些术语时，具有极性的油是指该油在分子的疏水部分含有杂原子如氧、氮和硫。在一优选具体实施例中，所述的自乳化乳状液包含至少一种具有极性的油。
另外，所述一种或两种表面活性剂必须能够形成楔形或扇形(pie section-shaped)的化学结构，其中楔形结构的较大末端更靠近表面活性剂结构的亲水部分。也就是说，表面活性剂的较大部分朝向水相取向，并且比表面活性剂中朝向油相取向的部分含有更多的原子。当表面活性剂成分包括两种表面活性剂时，第一表面活性剂的疏水部分可以比第二表面活性剂的疏水部分具有更长的链长度，以促进楔形的形成。
在本发明中，可用于形成表面活性剂成分的表面活性剂在于当其单独或作为混合物使用时有利的是水溶性的。这些表面活性剂优选为非离子的。存在的表面活性剂成分的量可以在较大范围内变化，该变化取决于若干因素，例如，在组合物或类似物中的其它成分等等。表面活性剂成分的总量通常在约0.01至约10.0w/w％的范围内。应当注意到，如果额外的表面活性剂以一定浓度存在，使得它们并不干扰自乳化作用，那么额外的表面活性剂可以存在于自乳化组合物中，并且仍然落入本发明的范围内。
对于比率(例如，在本水包油型乳状液中表面活性剂成分与油性成分的重量比)进行选择，以便提供可接受的乳状液稳定性和性能，并且优选提供自乳化水包油型乳状液。当然，表面活性剂成分与油性成分的比率会随以下因素发生变化：所使用的特定的表面活性剂和油或多种油、最终的水包油型乳状液所期望的特定稳定性和性能、最终的水包油型乳状液的特定应用或用途、以及类似因素。例如，表面活性剂成分与油性成分的重量比可以在约0.05至约20的范围内。
这类表面活性剂如本文所述发挥作用，提供有效和有用的眼用组合物，并且对用本组合物处理的隐形眼镜、对这类隐形眼镜的佩戴者或对被给予这类组合物的人或动物并不具有任何实质或显著的有害影响。
眼用组合物包括油性成分，该油性成分可以包括但不限于蓖麻油和类似物。用一种或多种油或油性物质来形成本组合物。可以采用任何适宜的油或油性物质或者油或油性物质的组合，只要这类油和/或油性物质在本组合物中是有效的，并且并不对被给予该组合物的人或动物、或对正被处理的隐形眼镜、或经处理的隐形眼镜的佩戴、或对经处理的隐形眼镜的佩戴者产生任何实质或显著的有害影响。油性成分可以是，例如，但不限于，本质上和天然的极性或者合成衍生的极性。天然油(脂)可以获自植物或植物的成分，如种子，或者它们也可以获自动物来源，如抹香鲸油、鱼肝油和类似物。该油(脂)可以是脂肪酸的单甘油酯、甘油二酯、甘油三酯，或甘油酯的混合物，如蓖麻油、椰子油、鱼肝油、玉米油、橄榄油、花生油、红花油、大豆油和葵花油。该油(脂)也可以由直链单乙烯酸和醇所组成的酯的形式，如西蒙得木油和抹香鲸油。该油(脂)可以是合成的，如硅油。该油(脂)也可以由不溶于水的非挥发性液态有机化合物组成，例如，维生素E乙酸酯异构体的外消旋混合物。也可以使用上述油(脂)类型的混合物。
具有下述特性的油是优选的：天然、安全、优先作为眼用或其它药用、几乎没有颜色、老化后不易变色、容易形成扩散膜以及润滑表面而没有粘性。蓖麻油是优选的油(脂)。
在一个具体实施例中，本发明涉及自乳化水包油型乳状液的眼用组合物，以及涉及这类眼用组合物的制备方法和应用方法。这些组合物可用于眼睛和隐形眼镜护理。这些乳状液采用分子自组装方法来产生纳米级和亚微米级的大分子油滴结构，因而是纳米技术的实例。借助于分子自组装可以在几毫秒至几分钟内容易地制备这些乳状液。这些乳状液可以经过滤除菌，并且是贮存稳定的。这些乳状液仅采用一种或两种表面活性剂的乳化剂来获得较低的表面活性剂与油的比率。这些组合物对于眼睛而言是舒适和无毒的。
对于本发明的乳状液的局部眼应用包括：用于干眼病治疗的滴眼剂、用于将药物递送到眼睛和经过眼睛的组合物、以及隐形眼镜护理液。隐形眼镜护理液的应用包括：多用途清洁液、冲洗液、消毒和贮存溶液以及用于眼睛的再湿润液、眼内清洁液和其它溶液。
通过在空气-眼泪界面、或当存在隐形眼镜时另外在隐形眼镜-眼泪界面提供油层，将水包油型乳状液结合到用于干眼病治疗的滴眼剂、隐形眼镜再湿润和多用途溶液中，可以增加额外的防止干眼病和隐形眼镜失水的效用。这种油层通过阻止水蒸发、因而阻止失水来防止干眼病或隐形眼镜失水。在隐形眼镜表面的油层也可以提供耐久润滑层，尤其对于刚性可透气隐形眼镜。在隐形眼镜表面的油层也可以抑制隐形眼镜的蛋白质沉积。
本发明的自乳化水包油型乳状液具有两种一般类型。第一种类型是一种表面活性剂的体系。第二种类型是两种表面活性剂的体系。在两种情况下都需要：(1)表面活性剂必须对所选择的油(脂)或多种油(脂)具有亲和力，该亲和力是基于表面活性剂和油(脂)的疏水结构之间的非共价结合相互作用，使得当同时满足要求(2)时可以完成自乳化作用；以及(2)表面活性剂必须具有楔形或扇形的化学结构，其中楔形结构的较大末端更靠近表面活性剂结构的亲水部分。这种楔形被认为可以在水-油界面诱导球形油滴弯曲，这是由于在水-油界面相邻表面活性剂的楔形物的分子自组装。因此，楔形表面活性剂分子的几何形状与油滴弯曲紧密相关。水相中相邻表面活性剂分子的亲水部分之间的空间排斥对此有促进作用。优选地，这些亲水部分包括适当长度的聚环氧乙烷链。优选地，这些聚环氧乙烷链的长度为7-20环氧乙烷单位。当满足对于表面活性剂和油(脂)对的上述两个结构要求时，进行自乳化作用的实验检测，同时改变表面活性剂和油(脂)成分的浓度。自乳化作用的实验检测使用本文所描述的制备自乳化乳状液的方法来进行。当用眼观察时乳状液看起来是均匀的，没有出现絮凝、水相和油相之间的乳状分层或相分离，并且当乳状液的油滴尺寸分布也满足对于乳状液稳定性的特定产品标准时，则认为乳状液是可接受的。
事实上，如果表面活性剂能够形成尺寸范围为0.05至1微米、优选为0.05至0.25微米的微滴，那么该表面活性剂是本文所描述的自乳化水包油型乳状液的良好备选物。
一种成分的表面活性剂体系的实例包括聚乙氧基化油(脂)，如PEG蓖麻油。聚乙氧基化蓖麻油衍生物是通过蓖麻油或氢化蓖麻油与环氧乙烷的乙氧基化而形成的。蓖麻油通常由约87％的蓖麻油酸、7％的油酸、3％的亚油酸、2％的棕榈酸以及1％的硬脂酸组成。不同摩尔比率的环氧乙烷与蓖麻油的反应产生PEG蓖麻油的不同化学产物。PEG蓖麻油的一个实例是Lumulse GRH-40，其由Lambent技术公司(Skokie，IL)生产。单一表面活性剂和油(脂)对的优选实例是表面活性剂Lumulse GRH-40和蓖麻油。
Lumulse GRH-40是一种氢化蓖麻油的40摩尔的乙氧基化物。Lumulse GRH-40是通过在三个蓖麻油酸甘油酯链的9-碳位置的蓖麻油的催化氢化作用、接着用每组约13个乙氧基基团将12-羟基硬脂酸甘油酯的三个12-羟基基团乙氧基化来制备的。认为蓖麻油与Lumulse GRH-40会发生自乳化作用，这是由于乙氧基化的12-羟基基团远端的6-碳烷基链对着硬脂酸酯基团的其余的10-碳烷基链段向内折叠，以便形成该分子的楔形疏水部分，乙氧基基团向外定向地进入水相，该分子的楔形疏水部分定向地进入蓖麻油相(楔形结构的狭窄部分面朝内离开水相)，并且该分子的楔形疏水部分对蓖麻油具有亲和力。
与蓖麻油结合使用的Lumulse GRH-40的最佳量为对于1.0w/w％的蓖麻油约0.8w/w％的Lumulse GRH-40。然而，与蓖麻油结合使用时，可以使用更高或更低的量，其取决于最终乳状液所期望的性能。通常，Lumulse GRH-40与蓖麻油的重量比是在0.6至0.8的范围内，优选为约0.8。
Lumulse GRH-40可以与其它表面活性剂如聚山梨醇酯-80(吐温-80，聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯)结合，用以产生包括两种表面活性剂的自乳化乳状液。在这样的组合物中，认为自乳化作用主要由Lumulse GRH-40驱动。第二表面活性剂(例如，聚山梨醇酯-80)并不干扰GRH-40的乳化作用，这是由于聚山梨醇酯-80的疏水链(油酸酯链)和蓖麻油的疏水链(12-羟基油酸酯链)以及Lumulse GRH-40的疏水链(硬脂酸酯链)具有类似的化学结构。非干扰性的第二表面活性剂以较低浓度存在。也就是说，非干扰性表面活性剂的浓度足够低，使得它并不干扰自乳化作用。
就表面活性剂形成自乳化水包油型乳状液的能力而言，也可以选择两种表面活性剂以便匹配特定的油(脂)或多种油。两种表面活性剂都必须满足两种化学结构的要求，以便完成自乳化作用：(1)每种表面活性剂必须对所选择的油或多种油具有亲和力，该亲和力是基于表面活性剂和油的疏水结构之间的非共价结合相互作用，以便当同时满足要求(2)时可以完成自乳化作用；以及(2)表面活性剂对必须能够形成楔形或扇形的化学结构，其中楔形结构的较大末端更靠近表面活性剂结构的亲水部分。与油相容的表面活性剂对的优选实例是表面活性剂原料Cremophor RH-40，其包括两种表面活性剂、以及蓖麻油。来自Parsippany N.J.的BASF公司的Cremophor RH-40包括75-78％的两种表面活性剂：聚乙氧基化的甘油的三羟基硬脂酸酯和混合的聚乙二醇的羟基硬脂酸(二)酯，以及22-25％的游离聚乙二醇。因而Cremophor RH-40原料具有两种表面活性剂，这两种表面活性剂在结构上彼此相关，并且在结构上与蓖麻油相关。认为具有三个酯链的表面活性剂与具有两个酯链的表面活性剂的结合，其中所有链彼此之间都具有亲和力，使得在有蓖麻油存在的情况下能够形成楔形结构，其中这两种表面活性剂交替存在于油滴界面。同样来自BASF的Cremophor RH-60是另一种包括两种表面活性剂的表面活性剂原料的实例。Cremophor RH-60和Cremophor RH-40一样，不同之处在于，和RH-40相比，RH-60与聚乙二醇具有更高的衍生作用。
可以加入额外的表面活性剂，该表面活性剂可以参与或可以不参与乳状液的形成。
一种成分体系的另一个实例利用表面活性剂如生育酚聚乙二醇-琥珀酸酯(TPGS，可获自Eastman化学制品公司，Kingsport，TN)。TPGS可以与生育酚在狭窄部分形成楔形物，在外部的PEG和琥珀酸酯在它们之间形成共价结合(attachment)。
可以用于本发明的表面活性剂的类型的更一般的描述包括选自下述组的表面活性剂，该组包括：(a)至少一个形成自1至100个环氧乙烷单位的醚以及至少一个具有12至22个碳原子的脂肪醇链；(b)至少一个形成自1至100个环氧乙烷单位的酯以及至少一个具有12至22个碳原子的脂肪酸链；(c)至少一个形成自1至100个环氧乙烷单位的醚、酯或酰胺以及至少一个维生素或维生素衍生物；以及(d)上述由不多于两种表面活性剂组成的混合物。
本发明的水包油型乳状液的制备通常如下。为水溶性成分的非乳化剂溶解于水相，而包括乳化剂的油溶性成分溶解于油相。分别加热两相(油和水)至适当的温度。当固体或半固体油或乳化剂在油相中的情况下，通常高于最高熔化成分的熔点几度到5至10度时，两相中此温度是相同的。当油相在室温下为液体时，适宜温度是通过对水相中最高熔化成分的熔点的常规实验来确定的。在油相或水相的所有成分在室温下都可溶于它们的相应相的情况下，可以无需加热。温度必须高到足以使所有成分都处于液态，但不应高到危及成分稳定性的程度。工作温度范围通常为约20℃至约70℃。为了产生水包油型乳状液，将最终油相温和地混合入中间体、优选为去离子水相，或最终水相，以便形成适当的分散体，然后在搅拌或没有搅拌的情况下使产物冷却。在将最终油相初步温和地混合入中间水相的情况下，此乳状液浓缩物其后以适当比率与最终水相进行混合。在这样的情况下，乳状液浓缩物和最终水相无需处于相同温度或加热到室温以上，因为此时乳状液已经形成。
如果在一种乳化剂中的环氧乙烷单位的数量太大，则在自乳化过程中可以形成半固体。通常，如果表面活性剂或多种表面活性剂在其结构中具有10个以上的环氧乙烷单位，那么该表面活性剂和油相与构成组合物的总水量中的少量，例如约0.1-10％，进行混合以便初步形成糊剂，其后该糊剂与其余的水结合。然后可能需要温和地混合直到水合的乳化剂完全被溶解，以便形成乳状液。
在一个具体实施例中，首先将表面活性剂和油进行混合和加热。然后将少量水相加入油相中，以便形成糊剂。在本文中糊剂被定义为不流动的半固体制剂。加入的水相的量可以是0.1-10％，优选为0.5至5％，最优选为1-2％。糊剂形成后，在如上所述的相同温度下，将额外的水加入到该糊剂中。在某些具体实施例中，加入的水量是5-20％。然后温和地混合乳状液。在某些具体实施例中，混合可以进行30分钟至3小时。
在一优选的具体实施例中，随后测定颗粒的大小。为此目的，可以按照制造商的说明书使用Horiba LA-920粒度分析仪。在一优选具体实施例中，在转到下一步骤之前，颗粒大小在0.08和0.18微米之间。
在接下来的步骤中，所述颗粒可以与其它含水成分如水和缓冲液(优选为碱化的硼酸)混合。可选地，可以加入电解质，如氯化钙二水合物、氯化镁六水合物、氯化钾和氯化钠、以及Kollidon 17NF。虽然电解质并不是形成乳状液所必需的，但它们通过维持眼中的电解质平衡而非常有助于维持眼组织的完整性(不受损害，integrity)。同样，缓冲液并不是关键性的，但硼酸/硼酸钠体系是优选的，因为碱化的磷酸盐缓冲体系会与优选的电解质沉淀。
将pH调节到6.8-8.0，优选为约7.3至7.7。这种pH范围对于组织养护和避免眼部刺激是最佳的。随后可以加入防腐剂。在优选具体实施例中，加入Purogene材料作为防腐剂。(PUROGENE是美国俄克拉荷马州诺曼市的BioCide国际公司的商标，并且也可以作为Purite获得，其是Allergan公司的商标)。
本发明的水包油型乳状液可以在制备以后利用高压蒸气灭菌法加以灭菌，或者可以通过本领域已知的任何方式进行过滤除菌，如利用0.22微米的除菌过滤器。当乳状液液滴(或小珠或颗粒)大小和特性允许时，可以采用除菌过滤器来灭菌。乳状液的液滴大小分布无需完全低于要进行过滤除菌的除菌过滤膜的颗粒大小限制。在乳状液的液滴大小分布高于除菌过滤膜的颗粒大小限制的情况下，在穿过过滤膜时乳状液需要能够变形或可以进行接受的变化，然后在穿过以后还原。通过对过滤前后组合物中的乳状液液滴大小分布和总油量百分比的常规检测，就可以很容易确定这种性能。可选的，损失少量较大尺寸的液滴材料是可以接受的。
本发明的乳状液通常在过滤灭菌前通过净化过滤器进行非灭菌性过滤，或在高压蒸气灭菌以后进行无菌净化过滤。在一优选具体实施例中，利用0.22微米的过滤器对乳状液进行过滤除菌。优选地，98-99％的乳状液应穿过0.22微米的过滤器。注意，通过暂时改变形状，大于0.22微米的颗粒也可以穿过。在一优选具体实施例中，随后对材料进行检测以证实灭菌步骤的有效性。优选在25℃以下进行贮存以便保持稳定性。其后，将乳状液无菌注入适当的容器。
本发明提供了如在本文其它部分所描述的本发明眼用组合物的使用方法。在一个具体实施例中，本方法包括：将本发明的组合物以可以有效地为眼睛提供至少一种益处的数量和条件用于目标对象(例如，人或动物)的眼睛。在此具体实施例中，本组合物可以使用该组合物的至少一部分，例如，治疗性成分和类似物，该成分可以用于治疗疾病，例如干眼病和/或眼睛的一种或多种其它疾病。
在一非常有用的具体实施例中，本方法包括：将本发明的组合物以可以有效地对隐形眼镜和/或隐形眼镜的佩戴者提供至少一种益处的数量和条件接触隐形眼镜。在此具体实施例中，本组合物用作隐形眼镜护理组合物的至少一部分。
当本组合物包括治疗性成分时，这类组合物可以用在一些方法中，这些方法包括：将有效数量的该组合物用于目标对象(即，人或动物)的眼睛，以便为目标对象提供所希望的治疗效应。这样的治疗效应可以是眼部治疗效应和/或针对目标对象身体的一个或多个其它部位或针对目标对象全身的治疗效应。在此具体实施例中，本发明的水包油型乳状液用作组合物的至少一部分，该乳状液可以用作治疗性成分的载体或赋形剂。
对根据本发明使用的水相或者含水成分以及油相和含油成分进行选择，以使其在本组合物中是有效的，并且使其，例如，对该组合物、对该组合物的应用、对被处理的隐形眼镜、对经处理的隐形眼镜的佩戴者、或者对将本组合物置于其眼中的人或动物没有重大或显著的有害效应。
本组合物的液态含水介质或含水成分优选包括缓冲成分，该缓冲成分以有效量存在，以便将该介质或含水成分的pH维持在所希望的范围内。本组合物优选包括有效量的渗透压调节成分，以便向组合物提供所希望的渗透压。
本组合物中的水相或含水成分可以具有与预期用途相容的pH，该pH通常在约4至约10的范围内。可以使用各种常规的缓冲剂，如磷酸盐、硼酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、组氨酸、三羟甲基氨基甲烷、双(三羟甲基氨基甲烷)等，以及其混合物。硼酸盐缓冲剂包括硼酸及其盐，如硼酸钠或硼酸钾。也可以使用四硼酸钾或者偏硼酸钾，它们在溶液中产生硼酸或硼酸盐。也可以使用水合盐，如硼酸钠十水合物。磷酸盐缓冲剂包括磷酸及其盐，例如，M2HPO4和MH2PO4，其中M是碱金属如钠和钾。也可以使用水合盐。在本发明的一个具体实施例中，将Na2HPO4·7H2O和NaH2PO4·H2O用作缓冲剂。术语磷酸盐还包括在溶液中产生磷酸或磷酸盐的化合物。另外，也可以使用用于上述缓冲剂的有机抗衡离子(相反离子)。缓冲剂的浓度通常在约0.01到2.5w/v％之间变化，并且更优选在约0.05到约0.5w/v％之间变化。
对缓冲剂的类型和数量进行选择，以便使配方(方剂)满足组合物的功能性性能标准，如表面活性剂和贮存期稳定性、抗微生物效力、缓冲容量以及类似因素。还对缓冲剂进行选择用以提供一pH，其与要使用组合物的眼睛和任何隐形眼镜相容。通常，接近人眼泪的pH，如约7.45的pH，是非常有用的，虽然更宽的pH范围：约6至约9、更优选约6.5至约8.5，进一步优选约6.8至约8.0，也是可接受的。在一个具体实施例中，本组合物具有约7.0的pH。
可以用渗透性试剂将本组合物的摩尔渗透压浓度调节到与组合物的预期用途相容的值。例如，可以将组合物的摩尔渗透压浓度调节到接近正常泪液的渗透压，该渗透压相当于在水中约0.9w/v％的氯化钠。适宜的渗透压调节剂的实例包括但不限于：氯化钠、氯化钾、氯化钙和氯化镁；右旋糖；甘油；丙二醇；甘露醇；山梨醇等，以及其混合物。在一个具体实施例中，用氯化钠和氯化钾的组合来调节组合物的渗透压。
渗透性试剂的通常使用量在约0.001至2.5w/v％的范围内。已发现，这些量可用于提供足够的渗透性来维持眼组织免受损害。优选地，将使用一定量的渗透性试剂以便提供150至450mOsm/kg的最终渗透值，该渗透值更优选在约250至约330mOsm/kg之间，最优选在约270至约310mOsm/kg之间。本组合物的含水成分更优选基本上是等渗的或低渗的(例如稍微低渗的，例如约240mOsm/kg)和/或是眼用可以接受的。在一个具体实施例中，这些组合物含有约0.14w/v％的氯化钾以及各自均为0.006w/v％的氯化钙和/或氯化镁。
除渗透性成分和缓冲成分以外，本组合物可以包括一种或多种其它材料，例如，如在本文其它部分描述的，对于所希望的目的有效量的材料，所述目的例如，处理隐形眼镜和/或眼组织，例如，为与这类组合物接触的隐形眼镜和/或眼组织提供一种或多种有益的性能。
在一个具体实施例中，本发明的组合物可以，例如，用作载体或赋形剂，用于递送治疗性制剂到达或通过眼睛。在本组合物中可以包括任何适宜的治疗性成分，只要这样的治疗性成分，与组合物的残余部分相容、不过分地干扰组合物的残余部分的功能和性能、当在本组合物中被递送时是有效的，例如，有效地提供所希望的治疗效应、以及当被用于眼睛或通过眼睛时是有效的。例如，在一非常有用的具体实施例中，可以完成疏水的治疗性成分或药物到达或通过眼睛的递送。不希望将本发明限制于任何特定理论或操作机制，据认为油性成分和表面活性剂成分的疏水组分可促进疏水性的治疗性成分在本组合物中保持可溶的、稳定的和有效的状态。
根据本发明的这个方面，有效量所希望的治疗性药剂或成分优选与本发明的组合物的其它成分物理性结合或混合，用以形成在本发明范围内的含有治疗性成分的组合物。
虽然用于将治疗性制剂递送到达或通过眼睛的组合物是一优选的具体实施例，但本文所描述的自乳化组合物还可用于通过其它方式来递送治疗性药剂，这些方式包括但不限于：通过口服、直肠、阴道、胃肠道外、肌内、腹腔内、动脉内、鞘内、支气管内、皮下、皮内、静脉内、鼻、口腔和舌下递送。
所使用的治疗性药剂或多种药剂的类型将主要取决于所希望的治疗效应，例如，要治疗的疾病或病症或病变。这些治疗性药剂或成分包括一系列药物或物质，其在当前或预期内，以局部方式或其他方式被递送到达或通过眼睛。有用的治疗性成分的实例包括，但不限于：
(1)抗感染和抗微生物物质，包括：喹诺酮类，如氧氟沙星、环丙沙星、诺氟沙星、加替沙星以及类似物；β-内酰胺类抗生素，如头孢西丁、正甲酰氨基-沙纳霉素、其它沙纳霉素衍生物、四环素、氯霉素、新霉素、羧苄西林、多粘菌素E、青霉素G、多粘菌素B、万古霉素、头孢唑林、头孢噻啶、利福霉素SV钠、短杆菌肽、杆菌肽磺胺类药以及类似物；氨基糖苷类抗生素，如庆大霉素、卡那霉素、阿米卡星、西索米星、妥布霉素以及类似物；萘啶酮酸(naladixic acid)及其类似物等；抗微生物结合物，如fluealanine/戊胺唑酮等；呋喃西林；及类似物以及它们的混合物；
(2)抗变态反应药剂，抗组胺药，抗高血压药和减充血药，如吡拉明、氯苯那敏、盐酸去氧肾上腺素、盐酸四氢唑啉(tetrahydrazoline hydrochloride)、盐酸萘唑啉、羟甲唑啉、安他唑啉、及类似物以及它们的混合物；
(3)消炎药，如可的松、氢化可的松、醋酸氢化可的松、倍他米松(betamethansone)、地塞米松、地塞米松磷酸钠、泼尼松、甲泼尼松、甲羟松、氟米龙、氟可龙、泼尼松龙、泼尼松龙磷酸钠、曲安西龙、舒林酸、其盐和相应的硫化物、及类似物以及它们的混合物；
(4)非甾类抗炎药(NSAID)成分，如那些包括或不包括羧基(-COOH)基团或部分、或羧基衍生基团或部分的成分；NSAID成分，其选择性或非选择性抑制环氧合酶，该环氧合酶具有两种同种型，称作COX-1和COX-2；苯基链烷酸(phenylalkoanoic acid)、如双氯芬酸、氟比洛芬、酮咯酸、吡罗昔康(piroximcam)、舒洛芬及类似物；吲哚类，如吲哚美辛及类似物；二芳基吡唑类，如塞来考昔及类似物；吡咯并吡咯类；以及其它抑制前列腺素合成的药剂及类似物以及它们的混合物；
(5)缩瞳药和抗胆碱能药，如乙膦硫胆碱、匹鲁卡品、水杨酸毒扁豆碱、异氟磷、肾上腺素、双特戊酰肾上腺素、新斯的明、碘乙膦硫胆碱、地美溴铵、卡巴胆碱、醋甲胆碱、贝胆碱、及类似物以及它们的混合物；
(6)散瞳药，如阿托品、后马托品、东莨菪碱、羟苯丙胺、麻黄碱、可卡因、托吡卡胺、去氧肾上腺素、环喷托酯、奥芬溴铵、尤卡托品、及类似物以及它们的混合物；
(7)抗青光眼药物，例如，前列腺素，如那些在美国专利第6,395,787号和第6,294,563号所描述的前列腺素，将上述专利以引用方式全部结合于本文中作为参考，肾上腺素能激动药如喹喔啉和喹喔啉衍生物，如(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉、5-卤代-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉，例如，5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉和溴莫尼定及其衍生物，如那些在美国专利第6,294,563号中所描述的溴莫尼定及其衍生物，将该专利以引用方式全部结合于本文中作为参考，以及类似物，噻吗洛尔，尤其作为马来酸盐和R-噻吗洛尔和噻吗洛尔衍生物以及噻吗洛尔或R-噻吗洛尔与匹鲁卡品的结合(物)以及类似物；肾上腺素和肾上腺素复合物或前药，如酒石酸氢盐(酯)、硼酸盐(酯)、盐酸盐和双特戊酰肾上腺素衍生物以及类似物；高渗和双特戊酰肾上腺素衍生物以及类似物；倍他洛尔，高渗药剂，如甘油、甘露醇、尿素及类似物以及它们的混合物；
(8)抗寄生虫化合物和/或抗原生动物化合物，如伊维菌素；乙胺嘧啶、三磺嘧啶复方制剂、克林霉素和皮质甾类制剂及类似物以及它们的混合物；
(9)抗病毒化合物，如无环鸟苷、5-碘-2′-脱氧尿苷(IDU)、腺苷阿拉伯糖苷(Ara-A)、三氟胸苷、干扰素和干扰素诱导剂，如多聚肌苷酸∶胞苷酸(Poly I∶C)及类似物以及它们的混合物；
(10)碳酸酐酶抑制剂，如乙酰唑胺、双氯非那胺、2-(对羟基苯基)硫代-5-噻吩氨磺酰、6-羟基-2-苯并噻唑-氨磺酰、6-新戊酰氧代-2-苯并噻唑氨磺酰及类似物以及它们的混合物；
(11)抗真菌药，如两性霉素B、制霉菌素、氟胞嘧啶、纳他霉素、咪康唑及类似物以及它们的混合物；
(12)疼痛缓解剂和麻醉剂，如依替卡因、可卡因、丁氧普鲁卡因、盐酸地布卡因、盐酸达克罗宁、纳依卡因、盐酸非那卡因、哌罗卡因、盐酸丙对卡因、盐酸丁卡因、海克卡因、布吡卡因、利多卡因、甲哌卡因、丙胺卡因及类似物以及它们的混合物；
(13)眼诊断药剂，如
(a)那些用来检查视网膜的药剂，如氯化钠荧光素和类似物以及其混合物；
(b)那些用来检查结膜、角膜和泪腺结构的药剂，如荧光素、玫瑰红和类似物以及其混合物；以及
(c)那些用来检查异常瞳孔反应的药剂，如醋甲胆碱、可卡因、肾上腺素、阿托品、羟苯丙胺和匹鲁卡品和类似物以及其混合物；
(14)在外科手术中用作添加剂的眼用药剂，如α-糜蛋白酶、和透明质酸酶以及类似物；粘弹性的药剂，如透明质酸酯(盐)和类似物以及其混合物；
(15)螯合剂，如乙二胺四乙酸盐(EDTA)和去铁胺和类似物；以及其混合物；
(16)免疫抑制剂和抗代谢药，如甲氨蝶呤、环磷酰胺、6-巯基嘌呤、环胞菌素类如环胞菌素A至I和硫唑嘌呤和类似物；以及其混合物；
(17)血管生长抑制剂(angiostatic agents)；
(18)促粘液分泌剂；
(19)蛋白质和生长因子，如表皮生长因子；
(20)维生素和维生素衍生物，如维生素A、维生素B 12、维生素C、维生素D、维生素E、叶酸以及其衍生物；
(21)上述药剂的结合，如抗生素/消炎药，如硫酸新霉素-地塞米松磷酸钠、喹诺酮-NSAID和类似物；以及相伴随的抗青光眼治疗，如马来酸噻吗洛尔-醋克利定和类似物。
当在本发明的组合物中存在治疗成分时，组合物中这样的治疗成分的量优选为可有效地向被给予该组合物的人或动物提供所希望的治疗效应。
典型地，当存在治疗成分时，包括本发明的水包油型乳状液的组合物，含有重量比为至少约0.001％(w/w)的治疗成分，例如约0.01％至约5％(w/v)的治疗成分(如药剂或药物)。因此，例如，从一滴含有约25mg组合物的液态组合物，可以获得约0.0025mg至约1.25mg的治疗成分。
在本发明的药物组合物中使用的特定治疗成分，例如药物或药剂，是这样的类型：即，患有或要免受或正在遭受疾病的患者需要或得益于用于治疗(例如药理治疗)的药物或药剂类型。例如，如果患者正患有青光眼，那么选择的药物可以是噻吗洛尔和/或一种或多种其它抗青光眼成分。
确定要加入本发明的组合物中治疗成分(例如药物)的正确的量，以便保证有效递送所要求的治疗成分对于本领域技术人员而言是已知的。
本发明的另一方面是利用本文所描述的包含水包油型乳状液的组合物来治疗干眼病。对于这种用途，患者将被给予由本领域技术人员所确定的需要的组合物。例如眼用缓和药(润剂)，如羧甲基纤维素、其它的纤维素聚合物、右旋糖酐70、明胶、甘油、聚乙二醇(例如，PEG 300和PEG 400)、聚山梨醇酯80、丙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮和类似物、以及其混合物，可以用在本发明的眼用组合物中，例如，用在治疗干眼病的组合物中。
在另一具体实施例中，本组合物可以用作多用途护理组合物、硬(刚)质可透气(隐形眼睛的)浸泡和调节溶液、再湿润组合物和清洁组合物，例如，眼内清洁剂，用于隐形眼镜护理。
利用本发明的组合物可以护理所有类型的隐形眼镜。例如，这些隐形眼镜可以是：软质隐形眼镜、硬(刚)质和软质或柔质可透气隐形眼镜、硅酮水凝胶(质地的)隐形眼镜、硅非水凝胶(质地的)隐形眼镜以及传统的硬质隐形眼镜。
如本文所使用的多用途组合物可用于完成至少两种功能，诸如当隐形眼镜在眼睛之外时，对隐形眼镜进行清洁、冲洗、消毒、再湿润、润滑、调节、浸泡、贮存和其它处理。当隐形眼镜在眼睛内时，这样的多用途组合物优选还可用于对隐形眼镜进行再湿润和清洁。当隐形眼镜在眼睛内时，用于再湿润和清洁隐形眼镜的产品通常称作：再湿润剂或“眼内”清洁剂。如在本文中所使用的，术语“清洁”包括用或不用手指操作以及用或不用可以搅动组合物的附加装置将隐形眼镜松动和/或从中除去沉积物以及其它污染物。如在本文中所使用的，术语“再湿润”是指至少对隐形眼镜靠近眼睛(anterior)表面的部分，例如至少是重要的部分，添加水。
虽然本组合物作为多用途隐形眼镜护理组合物是非常有效的，但可以将具有适宜化学组成的本组合物配制成用以提供单一的隐形眼镜的处理物。这样的单一处理隐形眼镜的护理组合物、以及多用途隐形眼镜护理组合物均包括在本发明的范围内。
利用本文描述的组合物来处理隐形眼镜的方法也包括在本发明的范围内。通常，这样的方法包括：在在有效的条件下将隐形眼镜与这样的组合物接触，以便为隐形眼镜提供所希望的处理。
可以通过将隐形眼镜浸没在组合物中的方式，将通常为液态含水介质形式的组合物与隐形眼镜接触。至少在部分接触期间，可以搅动包含隐形眼镜的组合物(例如通过摇动含有组合物和隐形眼镜的容器)以便至少促进隐形眼镜的处理，例如除去隐形眼镜中的沉积物。在这样的接触步骤之前或之后，在清洁隐形眼镜时，可以人工擦洗隐形眼镜以便进一步除去隐形眼镜中的沉积物。该清洁方法还可以包括：在接触步骤之前或之后冲洗隐形眼镜和/或在将隐形眼镜放回到佩戴者眼睛里之前冲洗基本上没有组合物的隐形眼镜。
此外，例如在外科手术过程之前、期间和/或之后，施加或给予人工泪液以便冲洗眼睛和灌洗眼组织的方法也包括在本发明的范围内。如在本文的其它部分所描述的，本组合物可用作人工泪液、洗眼剂和灌洗组合物，其可以(例如)用来再装满/补充天然泪液膜，用来在暴露于异物(如化学物质或异体或异物)之后对眼睛进行洗涤、浸泡、冲刷或冲洗，或用来灌洗经历外科手术过程的眼组织。在本文中，异物包括但不限于下述的一种或多种：花粉、灰尘、豚草以及其它外来抗原，这些异物可引起不良反应，如眼睛中的变态反应、充血、瘙痒、灼烧、刺激以及类似症状。
具有适宜化学组成的本组合物可用于这些和其它眼内应用中的每一种。这些组合物可以以传统和熟知的方式用于眼内应用。换言之，根据本发明的组合物可以用于眼内应用，其应用方式基本上与传统组合物在类似应用中的方式相类似。如在本文的其它部分所讨论的，本组合物的一种或多种益处可以通过这样的眼内应用来提供。
清洁成分可以包括在用于清洁隐形眼镜的本组合物中。当该清洁成分存在时，其应以有效量存在，以便至少促进从隐形眼镜中除去、并优选有效除去碎屑或沉积物。
在一个具体实施例中，使用了清洁性表面活性剂。可以提供有效量的清洁成分，以便至少促进从隐形眼镜中除去沉积物。可以沉积在隐形眼镜上的沉积物或碎屑的类型包括：蛋白质、脂质、以及基于碳水化合物或基于粘蛋白的碎屑。在给定的隐形眼镜上可以存在一种或多种类型的碎屑。
所使用的清洁性表面活性剂成分可以选自传统用于清洁隐形眼镜的表面活性剂。优选的表面活性剂包括：非离子表面活性剂，如Pluronic和Tetronic系列表面活性剂，两者都是环氧丙烷和环氧乙烷的嵌段共聚物(可获自BASF公司、Performance Chemicals公司、Mount Olive公司、NJ公司)，以及类似物，例如一种或多种维生素衍生成分，如维生素E TPGS(D-α-生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸酯)。
在一个具体实施例中，根据本发明的含有这样的清洁性表面活性剂成分的组合物具有约0.01至1.00w/v％之间的表面活性剂浓度。然而，可以使用更高或更低的量。
本组合物可以进一步包括一种或多种抗微生物药剂(即防腐剂或消毒剂)，以便使该组合物免受微生物污染和/或对隐形眼镜进行消毒。在液态含水介质中存在的消毒剂成分的量是有效的，以便对与该组合物接触的隐形眼镜进行消毒。
在一个具体实施例中，例如，当需要多用途隐形眼镜组合物时，消毒剂成分包括但不限于：在眼应用中所使用的季铵盐，如聚[二甲基亚氨基-ω-丁烯-1，4-二基]氯化物、α-[4-三(2-羟乙基)铵]-二氯化物(化学品登记号75345-27-6，可获自Onyx公司，商标为聚季铵盐1)、聚(乙氧基(二甲基亚氨基)亚乙基二甲基亚氨基)亚乙基二氯化物(由Memphis，TN的Buckman laboratories公司出售，商标为WSCP)、苯扎卤化铵、阿来西定盐、阿来西定游离碱、氯己定盐、海克替啶、烷基胺、烷基二胺和烷基三胺、氨丁三醇(2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)、六亚甲基双胍及其聚合物、抗微生物多肽、类似物以及其混合物。特别有用的消毒剂成分选自下述的一种或多种(混合物)：聚六亚甲基双胍(PHMB)、聚季铵盐-1、及其眼用可接受的盐、类似物以及其混合物。
阿来西定和氯己定的盐可以是有机盐或无机盐，并且通常是灭菌的葡糖酸盐、硝酸盐、乙酸盐、磷酸盐、硫酸盐、卤化物和类似物。通常，六亚甲基双胍聚合物(也称作聚氨丙基双胍(PAPB))具有高达约100,000的分子量。这样的化合物是已知的，并披露在美国专利第4,758,595号中，将其全部内容以引用方式结合于本文中作为参考。
可用于本发明的消毒剂成分优选以约0.00001％至约2％(w/v)的浓度存在于本组合物中。
更优选地，该消毒剂成分以眼用可接受的或安全的浓度存在于本组合物中，以便使使用者可以从组合物中取出经消毒的隐形眼镜，并在其后直接将隐形眼镜放置在眼睛中以获得安全和舒适的佩戴。
当希望用消毒剂成分对隐形眼镜进行消毒时，则使用可有效对隐形眼镜消毒的消毒剂的量。优选地，这样的有效量的消毒剂可以在3小时内使隐形眼镜上的微生物负荷降低一个对数级。更优选地，有效量的消毒剂可以在1小时内使微生物负荷降低一个对数级。
优选在本组合物中提供消毒剂成分，更优选地，提供的消毒剂成分可溶于本组合物的含水成分中。
本组合物可以包括有效量的防腐剂成分。可以使用任何适宜的防腐剂或多种防腐剂的组合。适宜的防腐剂的实例包括但不限于：Purogene、聚六亚甲基双胍(PHMB)、聚季铵盐-1、其眼用可接受的盐、类似物以及其混合物、苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸乙酯、海克替啶、类似物以及其混合物。包括在本组合物中的防腐剂成分的量可以有效地保存组合物，并且可以基于所使用的特定防腐剂成分、所涉及的特定组合物、所涉及的特定应用、以及类似因素来加以变化。虽然某些防腐剂可以使用其它浓度，但防腐剂浓度通常在组合物的约0.00001％至约0.05％或约0.1％(w/v)范围内。
在本发明中，非常有用的防腐剂成分的实例包括但不限于亚氯酸盐成分。根据本发明，可用作防腐剂的亚氯酸盐成分的特定实例包括：经稳定的二氧化氯(SCD)、金属亚氯酸盐、类似物以及其混合物。工业级(或USP级)亚氯酸钠是一种非常有用的防腐剂成分。许多亚氯酸盐成分(例如SCD)的准确的化学组成还没有被完全了解。某些亚氯酸盐成分的制备或生产在McNicholas的美国专利第3,278,447号中进行了描述，将其全部内容以引用方式结合于本文中作为参考。有用的SCD产品的特定实例包括：由Rio LindaChemical公司以Dura Klor商标出售的SCD产品、由InternationalDioxide公司(North Kingstown，RI)以Anthium Dioxide商标出售的SCD产品、由International Dioxide公司以Carnebon 200商标出售的SCD、由Advanced Medical Optics公司(Santa Ana，CA)以OcuPure商标出售的SCD产品、以及由BioCide International公司(Norman，OK)以Purogene商标出售的SCD产品(也称作Purite，可获自Allergan公司)。
其它有用的防腐剂包括抗微生物肽。在可以使用的抗微生物肽中包括但不限于：防御素、与防御素有关的肽、杀菌肽、与杀菌肽有关的肽、马加宁和与马加宁有关的肽，以及其它具有抗细菌、抗真菌和/或抗病毒活性的氨基酸聚合物。抗微生物肽的混合物或抗微生物肽与其它防腐剂的混合物也包括在本发明的范围内。
本发明的组合物可以包括粘度调节剂或成分，如纤维素聚合物，包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素(HEC)、乙基羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素和羧甲基纤维素；卡波姆(例如卡巴普.RTM)；聚乙烯醇；聚乙烯基吡咯烷酮；藻酸盐；角叉菜胶；以及瓜尔胶、刺梧桐树胶、琼脂糖胶、槐豆胶、黄芪胶和黄原胶。如果存在的话，使用有效量的这样的粘度调节成分，以便向本组合物提供所希望的粘度。虽然某些粘度调节成分可以使用其它浓度，但这样的粘度调节剂的浓度通常在组合物总量的约0.01至约5％(w/v)之间变化。
在某些情况下，希望在本组合物中包括有效量的螯合剂或螯合成分，以便结合金属离子，否则这些金属离子可能会，例如稳定微生物的细胞膜，因而干扰最佳的消毒活性。可选的，在某些情况下，希望结合金属离子以防止它们与组合物中的其它物质相互作用。如果存在的话，包括有效量的螯合剂以便结合所存在的金属离子的至少一部分，例如，至少为所存在的金属离子的大部分。所存在的这样的螯合成分的量通常在约0.01至约0.2w/v％的范围内。有用的螯合成分的实例包括但不限于：乙二胺四乙酸(EDTA)及其钾盐或钠盐、以及低分子量的有机酸(如柠檬酸和酒石酸)及其盐(如钠盐)。
本组合物可以包括有效量的一种或多种额外的成分。例如，可以包括一种或多种调节成分或一种或多种隐形眼镜湿润剂、类似物以及其混合物。在本发明的组合物中这些和其它额外成分的可接受浓度或有效浓度对于本领域技术人员而言是显而易见的。
每种成分可以存在于本组合物的固态或液态形式中。当额外的一种或多种成分作为固体存在时，它们可以直接混合在如散剂或压制片剂中，或它们可以基本上是分开的(虽然在相同的颗粒中)，如在胶囊化小球或片剂中。额外的一种或多种成分可以是固体形式，直到需要使用时，可以随之将它们溶解或分散在本组合物的含水成分中，以便(例如)有效地接触隐形眼镜的表面。
当包括任何成分时，在典型的使用和贮存条件下，它优选与组合物中的其它成分是相容的。
在某些具体实施例中，本文描述的眼用组合物的抗微生物活性在制备以后会增加。制备后处理可以包括将组合物贮存达1周至数月，优选为两周至六周，而最优选至少为制备后约一个月。也可以通过加热、加压或氧化处理来强化抗微生物活性的提高。可以使用数种处理方式的结合。例如，可以将组合物贮存在30-50℃的温度下，更优选为约40℃，时间至少为约两周，最优选为一个月。
本领域技术人员应当明了，在不偏离本发明的精神的条件下可以进行许多和不同的改进。因此，应当清楚地明白，以下实施例仅是用来举例说明，而不是用来限制本发明的保护范围的。
实施例
实施例1
制备眼用溶液的方法
下述实施例将针对一种成分的表面活性剂体系来加以描述。在本实施例中，以PEG-40氢化蓖麻油(一种氢化蓖麻油的40摩尔乙氧基化衍生物)作为实例来加以说明。参照图1和表1。图1示出了该方法的流程图。表1示出了用于本实施例的各种成分的量。
加热PEG-40氢化蓖麻油(Lumulse GRH-40，LambentTechnologies公司，Skokie，IL)和蓖麻油。温度必须高到足以使所有的成分处于液态，但不应高于以致危及成分的稳定性的温度。在本实施例中，所使用的温度为60+/-2℃。
在60+/-2℃下加入少量的总水(1％)，以形成透明的白色糊剂。混合该糊剂直到混合物变得均匀。在形成糊剂以后，在50-62℃之间，将更多的水加入到糊剂中。在本实施例中，加入7％的总水，并在200-1000rpm下混合1小时直到混合物变得均匀。在此阶段，形成了乳状液浓缩物。
然后利用Horiba LA-920粒度分析仪、并根据制造商的说明书来测定颗粒(小滴)的大小。优选地，在转到下一步骤之前，颗粒大小是在0.08至0.18微米之间。
将乳状液浓缩物与分开制备的剩余水、缓冲剂、电解质(氯化钙二水合物、氯化镁六水合物、氯化钾和氯化钠)以及Kollidon 17NF的溶液(参见表1)混合约30分钟。虽然电解质并不是形成乳状液所必需的，但通过维持眼中的电解质平衡它们非常有助于维持眼组织的完整性(维持眼组织不受损害)。同样，缓冲剂对于形成乳状液也不是至关重要的，但对于适当维持与眼相容的pH则是必要的。硼酸/硼酸钠缓冲体系是优选的，因为基于磷酸盐的缓冲体系会使电解质沉淀。
必要时，用10N的NaOH将pH调节到7.35至7.55。注意，对于组织维持和避免眼刺激，这种pH范围是最佳的。对于加入的作为防腐剂的Purogene的稳定性而言，这也是最佳的pH范围。然后按照在图1中示出的计算结果加入Purogene。其后，检查pH并在必要时用10N的NaOH将pH调节到7.5+/-0.2。注意，pH仅可以在加入Purogene以后用碱(如10N的NaOH)来加以调节，因为在酸性pH调节期间形成的在局部溶液中的高浓度的酸会破坏Purogene。
在接下来的步骤中，将该乳状液覆盖，并在低于25℃下贮存在暗处直至过滤除菌。最长的贮存时间为72小时。
然后利用0.22微米的过滤器对组合物进行过滤除菌。优选地，98-99％的乳状液应当穿过该0.22微米的过滤器。注意，通过暂时改变它们的形状，大于0.22微米的颗粒也可以穿过。然后对该物质进行检测以证实除菌步骤的有效性。然后将该物质装入瓶中并贮存。用于本实施例的灌装前释放(pre-fill release)的规格是pH为7.3-7.7，平均颗粒大小为0.09-0.17微米，并且物理外观为乳白色溶液。灌装后释放(post-fill release)规格是pH为7.3-7.7，潜在的二氧化氯为60-70ppm，蓖麻油为1.1-1.4％(w/w)，Kollidon 17NF为0.2-0.4％(w/w)，摩尔渗透压浓度为250-280mOsm/kg，以及无菌度为USP级。
表1.用于实施例1的乳状液配方(方剂)
  组分/成分   量/1000g
  Lumulse GRH-40蓖麻油硼酸硼酸钠氯化钙二水合物氯化镁六水合物氯化钾氯化钠Kollidon 17PF10N的氢氧化钠Purogene净化水，USP无菌过滤器，0.22微米   1012.56.00.350.060.061.43.53.0调节pH见下文1见下文2
1 Purogene的计算：要加入的原料量必须在原料批次的定量分析的基础上来进行计算。
Figure A20048001342200421
每1000g所需要的 Purogene(g)/1000g×批量(g)＝需要的Purogene(g)/批量
2 每1000g的水量计算
要加入的水量必须基于要加入的 Purogene原料量来进行计算。
水(g)/1000g＝963.13-每1000g需要的 Purogene(g)
实施例2
用于评估眼用乳状液的细胞毒性的中性红保留测定
溶液的细胞毒性是用标准中性红保留测定来加以评估的。中性红保留细胞毒性测定的相关性是基于已确定的观察结果：某些可以在体内刺激或损害组织(如眼组织)的材料在体外对某些细胞类型是具有细胞毒性的，而且刺激或损害的程度与细胞毒性的水平相关。在健康和有活力的细胞中，中性红染料被合并入并贮存在细胞的溶酶体中。在细胞膜受损以后，中性红染料从溶酶体释放出。膜损害水平与仍然由细胞保留的中性红的量反向相关。在暴露于检测试剂后，从细胞提取染料可以评估细胞膜的完整性以及经诱导的细胞毒性的程度。
在该测定中使用了Madin-Darby犬肾(MDCK)细胞。以在200微升完全培养基中1×104细胞/孔将细胞加入到96孔平底组织培养板的每个孔中。完全培养基是具有10％胎牛血清的Dulbecco改进的Eagle培养基(DMEM)的完全生长培养基。在37℃/5％CO2下在3-4天内将细胞孵育至融合。轻轻倒出培养基并吸去板孔中的培养基。将在完全培养基中最终浓度为50μg/ml的中性红(200μl)加入到每个孔中，然后在37℃/5％CO2下孵育3小时。轻轻倒出中性红溶液并吸去板孔中的中性红溶液。用100μl/孔的具有Ca++和Mg++的Dulbecco磷酸缓冲盐水(DPBS)洗涤板孔一次。轻轻倒出和吸去DPBS，然后在孔中加入100μl的检测或对照溶液。将每种溶液加入到单行中的至少6个孔中，其中在每个板上的外侧的孔仅接受DPBS作为对照。各个独立的板被指定用于每个接触时间点。在37℃/5％CO2下按指定的接触时间对板进行孵育。通常试验的时间点为15、30、60、90、120和180分钟。在每个时间点将板从孵育器中取出，轻轻倒出和吸去(溶液)，然后用100μl/孔的DPBS洗涤1次，并将DPBS轻轻倒出和吸去。接着，加入100μl/孔的中性红“洗涤/固定”溶液，并使其在室温和环境条件下保持5分钟。中性红“洗涤/固定”溶液是1％福尔马林、1％CaCl2(w/v)和98％蒸馏水。轻轻倒出和吸去固定液，然后加入100μl/孔的有溶解力的(溶剂)溶液。该有溶解力的溶液是1％醋酸、50％乙醇和49％蒸馏水。在室温和环境条件下、在板振荡器(低速)上，用该有溶解力的溶液对板提取10分钟。其后，用微升板分光光度计在540nm处对板进行读数。将用于每个试样或对照的所有孔的吸光度读数进行平均并进行结果计算，这些结果是与DPBS对照相比所保留的中性红的百分数((试样的平均O.D./对照的平均O.D.)×100＝对照的％)。对检测结果作图并用图表表示，其中中性红保留(对照的％)为Y轴，暴露时间(分钟)为X轴。
实施例3
用于细胞毒性研究的配方(方剂)
基本上如在实施例1中所述，制备示于表2的配方(方剂)。将具有洗涤剂吐温80的方剂29BB、51C、82B、34AA和35A与没有用吐温80制备的方剂30U和83U进行比较。如通过图2的数据可以看到的，存在或不存在吐温80洗涤剂并不显著影响细胞毒性。没有用 Purogene制备的方剂29BB和34AA，与聚乙氧基化氢化蓖麻油、GRH-40的量也只有稍微的变化而没有较大的影响。方剂29BB和51C的差别仅在于 Purogene浓度，而在120分钟时仍然具有基本上相同的中性红保留，分别为79和82％。
方剂30U和82B与表2中其它方剂的差别在于它们含有甘油并且不含有NaCl。EnduraTM方剂也含有甘油。如在图2中可以看到的，含有甘油的方剂是最具细胞毒性的。
pH是在7.19到7.75之间变化。方剂51C和35A的差别仅在于pH，其中51C的pH为7.39，而35A的pH为7.75。在120分钟时它们各自的中性红保留值分别是82％和45％，表明由7.75的pH值引起的显著的细胞毒性效应。同渗质量摩尔浓度(同渗重摩)的范围是在230-286。颗粒大小相当恒定。将所有配方(方剂)与EnduraTM进行比较。
                                            用于实施例3的表2
配方(方剂) 29BB 30U 83A 51C 82B   ENDURA(TM)* 34AA 35A
 吐温-80GRH-40蓖麻油硼酸硼酸钠CaCl22H2OMgCl26H2OKClNaCl甘油Purogene，ppmpHOsmo颗粒大小(μm)99％累积(μm)   0.250.751.250.60.0350.0060.0060.140.2507.392860.140.25 11.250.60.0350.0060.0060.14179.87.192810.130.25 11.250.60.0350.0060.0060.140.2579.77.682300.140.28   0.250.751.250.60.0350.0060.0060.140.2579.97.392860.140.25   0.250.751.250.60.0350.0060.0060.14179.97.682630.150.29   101.25000000107.33240   0.250.751.250.60.0350.0060.0060.140.2507.392860.140.25   0.250.751.250.60.0350.0060.0060.140.2579.97.752860.140.25
除 Purogene以外的所有成分的w/w％和51C(w/)相同
注意  除 Purogene之外的51C(w/)         29BB  pH为7.75
*Endura(TM)额外含有另一种非离子性渗透压溶解质(osmolyte)并且含有聚合物以调节粘度。
EnduraTM的粒子大小显著大于0.15微米并小于1.0微米。
实施例4
用于细胞毒性研究的配方(方剂)
基本上如在实施例1中所述，制备示于表3的配方(方剂)。图3示出了表3配方的细胞毒性数据。具体地说，检测了同渗质量摩尔浓度、吐温80和pH的影响。分别含有聚乙烯基吡咯烷酮、PEG300和CMC的溶液48B、52A和53B各自具有163-167mOsm/kg的同渗质量摩尔浓度，其显然是产生所观察到的细胞毒性的原因，因为这些聚合物都被认为是非细胞毒性的。溶液44A和47A的差别仅在于吐温80。在120分钟时它们各自的中性红保留值是59％和63％。溶液44A和83A的差别仅在于pH，分别为7.35和7.68。在120分钟时它们各自的中性红保留值是59％和64％，表明在此实验中pH为7.68没有影响。
               对于实施例4的表3
          在细胞毒性学实验中使用的配方
除非另有说明，给出的量为w/w％。
  配方   44A   48B   47A   98C   52A   Endura   83A   53B
描述   83A，pH为7.35   聚乙烯基吡咯烷酮   51C，pH为7.37 30U，没有Purogene PEG300 如前述 如前述 具有CMC
  吐温-80GRH-40蓖麻油硼酸硼酸钠CaCl22H2OMgCl26H2OKClNaClCMC聚乙烯基吡咯烷酮PEG300Purogene，ppmpH同渗质量摩尔浓度平均颗粒大小99％累积 11.250.60.0350.0060.0060.140.2570.267.352330.1200.264 11.250.60.0350.0060.0060.140.0400.1570.117.361630.1200.264   0.250.751.250.60.0350.0060.0060.140.2570.007.370.1620.299 11.250.60.0350.0060.0060.14甘油1.000.007.742930.1490.28 11.250.60.0350.0060.0060.140.0200.369.967.381670.1200.264 11.250.60.0350.0060.0060.140.2579.727.682300.1450.284 11.250.60.0350.0060.0060.140.01低粘度0.569.797.3931630.1200.264
实施例5
用于细胞毒性研究的配方(方剂)
基本上如在实施例1中所述，制备示于表4的配方(方剂)。图4示出了表4配方的细胞毒性数据。对于表4，除非另有说明，给出的量为g/1000g。对于所有溶液细胞，其毒性是类似的。据认为同渗质量摩尔浓度差异可以说明观察到的差异，其中较大的细胞毒性伴随较低的同渗质量摩尔浓度。
                               表4.用于实施例5的配方
  组分/成分   57A   57D   58B   58E   59C   59F   60A   59G
  GRH-40蓖麻油硼酸硼酸钠CaCl2*2H2OMgCl2*6H2OKClNaClCMC(低粘度)聚乙烯基吡咯烷酮PEG 300Purogene，ppmpHOsmo   1012.56.00.350.060.061.41.101.570.07.40188   1012.56.00.350.060.061.41.621.570.07.40231   1012.56.00.350.060.061.40.883.070.17.37191   1012.56.00.350.060.061.41.123.070.17.37231   1012.56.00.350.060.061.40.605.069.77.39183   1012.56.00.350.060.061.40.915.069.77.39195   1012.56.00.350.060.061.41.275.069.77.39205   1012.56.00.350.060.061.42.065.069.77.39232
除非另有说明，组分是g/1000g。对于所有配方(方剂)，平均颗粒大小是0.120微米。累积的(99％)粒子大小是0.264微米。
实施例6
用于细胞毒性研究的配方(方剂)：CMC、聚乙烯基吡咯烷酮、 以及PEG-300的影响
基本上如在实施例1中所述，制备示于表5的配方(方剂)。对于表5，除非另有说明，给出的量为g/1000g。
图5-图7示出了表5配方(方剂)的细胞毒性数据。配方(方剂)76A-D是用CMC制备的(图5)。配方(方剂)75B和C以及73D和E是用聚乙烯基吡咯烷酮制备的(图6)。配方(方剂)73F、G、H、以及I是用PEG-300制备的(图7)。除75A以外所有配方(方剂)含有额外的防腐剂WSCP。这些变化之中没有一个显著影响细胞毒性。
                                           表5.配方(方剂)
  组分/成分   76A   76B   76C   76D   75A   75B   75C   73D   73E   73F   73G   73H   73I
  GRH-40蓖麻油硼酸硼酸钠CaCl2*2H2OMgCl2*6H2OKClNaClWSCP，ppmCMC聚乙烯基吡咯烷酮PEGPurogene，ppmpHOsmo   1012.56.00.350.060.061.42.515.0657.58282   1012.56.00.350.060.061.42.525.0657.55278   1012.56.00.350.060.061.42.535.0657.55277   1012.56.00.350.060.061.42.535.0507.54275   1012.56.00.350.060.061.42.5657.56265   1012.56.00.350.060.061.42.511.5657.56268   1012.56.00.350.060.061.42.521.5657.58268   1012.56.00.350.060.061.42.531.5657.50265   1012.56.00.350.060.061.42.531.5507.51261   1012.56.00.350.060.061.42.513.0657.51276   1012.56.00.350.060.061.42.523.0657.53277   1012.56.00.350.060.061.42.533.0657.54275   1012.56.00.350.060.061.42.533.0507.52274
CMC＝羧甲基纤维素；WSCP＝水溶性阳离子聚合物
对于表5，所有配方(方剂)的平均粒子大小是0.111微米，并且对于所有配方(方剂)99％的累积是0.213微米。
实施例7
细胞毒性研究的结果归纳
图2-图7中的结果表明：含有甘油的配方(方剂)30U(pH为7.19)、82B(pH为7.68)和EnduraTM(pH为7.33)都具有显著的细胞毒性。在这些配方(方剂)中的细胞毒性也是由较低和较高的pH值引起的。同预料的一样，这些结果更清楚地表明，pH从7.39(51C)到7.75(35A)的变化使溶液更具细胞毒性。然而，较小的pH变化是完全容许的。在51C中Purogene的存在并不增加无Purogene的等效配方(方剂)29BB和34AA的细胞毒性。具有低同渗质量摩尔浓度(163-167mOsm/kg)的配方(方剂)具有细胞毒性。然而，较小的溶液同渗质量摩尔浓度变化并不产生细胞毒性的大的变化。同样，单独或有聚山梨醇酯80存在条件下的GRH-40并不显著影响细胞毒性。眼用润滑性聚合物如CMC、聚乙烯基吡咯烷酮和PEG的存在并不对细胞毒性产生影响。总的说来，这些结果证实：自乳化水包油型乳状液可以由一种或两种表面活性剂构成，使得这些溶液比目前销售的水包油型眼用乳状液EnduraTM具有更小的细胞毒性，其中EnduraTM是利用现有技术的表面活性剂和基于粘度的乳状液稳定作用并经过传统乳化方法所制备的。
实施例8-21
额外的配方(方剂)实施例
实施例8-21(表6-11)表示根据本发明制备的额外的配方(方剂)。实施例8特定举例说明作为表面活性剂/乳化剂的Cremophor RH-60，其是通过氢化蓖麻油的乙氧基化过程制备的。实施例9举例说明作为表面活性剂/乳化剂的Cremophor RH-40，其是通过氢化蓖麻油的乙氧基化过程制备的。实施例21举例说明TPGS。
                      表6
  实施例8   实施例9
  组分   ％w/w   ％w/w
  Cremophor RH-60   1.75
  Cremophor RH-40   1.5
  蓖麻油   1.25   1.25
  平衡电解质   0.397
  甘油   1.00
  Pemulen TR-2   0.10
  硼酸   0.60   0.60
  Purogene(2.15w/v％)   0.37   0.37
  氢氧化钠，用于调节pH至约7.4
  净化水   加至100   加至100
                                    表7
  实施例10   实施例11   实施例12   实施例13
  组分   ％w/w   ％w/w   ％w/w   ％w/w
  Lumulse GRH-40   1   1.2   1   1
  蓖麻油   1.35   1.5   1.25   1.25
  硼酸   0.6   0.6   0.6   0.6
  硼酸钠十水合物   0.035   0.035
  CaCl2.2H2O   0.006   0.016
  MgCl2.6H2O   0.006   0.006
  KCl   0.14   0.14
  NaCl   0.25   0.25
  甘油   1   1
  HPMC   0.1   0.1
  Pemulen TR-2   0.10
  Purogene(2.15w/v％)   0.37   0.37   0.37   0.37
  pH   7.621   7.321   7.3   7.3
  粘度(cps)   40.9   41.3
  摩尔渗透压浓度(mOsm)   230   247   230
  平均粒子大小(μm)   0.14   0.14   0.14
  99％累积大小(μm)   0.263   0.19   0.27
                   表8
  实施例14   实施例15
  组分   ％w/w   ％w/w
  Lumulse GRH-40   1.5   1.5
  蓖麻油   1.25   1.25
  硼酸   0.6   0.6
  硼酸钠十水合物   0.035   0.035
  CaCl2.2H2O   0.006   0.006
  MgCl2.6H2O   0.006   0.006
  KCl   0.14   0.14
  甘油   1   1
  HPMC(F4M)   0.7
  Purogene(2.15w/v％)   0.37   0.37
  pH   7.5   7.3
  粘度(cps)   64.8
  摩尔渗透压浓度(mOsm)   271
  平均粒子大小(μm)   0.33
  99％累积大小(μm)   0.66
                                 表9
  实施例16   实施例17   实施例18   实施例19
  组分   ％w/w   ％w/w   ％w/w   ％w/w
  GRH-40   1   3.2   0.4   0.75
  蓖麻油   1.25   4   1   1.25
  吐温-80   0.4   0.25
  硼酸   0.6   0.6   0.6   0.6
  硼酸钠十水合物   0.035   0.035   0.035   0.035
  CaCl2.2H2O   0.006   0.016   0.006   0.006
  MgCl2.6H2O   0.006   0.006   0.006   0.006
  KCl   0.14   0.14   0.14   0.14
  NaCl   0.42
  甘油   1   1   1
  Purogene(2.15w/v％)   0.37   0.37   0.37   0.37
  pH   7.31   7.38   7.37   7.39
  粘度(cps)
  摩尔渗透压浓度(mOsm)   285   288   285
  平均颗粒大小(μm)   0.125   0.136   0.16   0.1375
  99％累积大小(μm)   0.248   0.291   0.31   0.253
                   表10
  实施例20   实施例21
  组分   ％w/w   ％w/w
  PHMB(ppm)   1.1   1.1
  HPMC   0.15   0.15
  丙二醇   0.5   0.5
  磷酸氢二钠七水合物   0.12   0.12
  磷酸二氢盐一水合物   0.01   0.01
  EDTA   0.01   0.01
  NaCl   0.55   0.55
  KCl   0.14   0.14
  维生素E乙酸酯   1.25   1.25
  Lumulse GR-40   0.5
  TPGS   1
                      表11
  实施例22   实施例23   实施例24
  组分   ％w/w   ％w/w   ％w/w
  GRH-40   1   1   1
  蓖麻油   1.25   1.25   1.25
  环胞菌素A   0.10   0.10
  酒石酸溴莫尼定*   0.15
  硼酸   0.6   0.6   0.6
  硼酸钠十水合物   0.035   0.035   0.035
  CaCl2.2H2O   0.006   0.006   0.006
  MgCl2.6H2O   0.006   0.006   0.006
  KCl   0.14   0.14   0.14
  NaCl   0.25   0.25   0.25
  羧甲基纤维素   0.50
  Purogene(2.15w/v％) 0.35 0.23
  pH   7.4   7.4   7.2
*溴莫尼定＝(5-溴-N-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-6-喹喔啉胺)
实施例25-28
配方(方剂)稳定性：微生物生长
表12示出了一些配方，用于研究它们对于典型微生物生长的影响。除非另有说明，所有浓度均为wt％。在实施例25和26中，基质是“WSCP/亚氯酸盐”，其包括硼酸(0.6)、硼酸钠十水合物(0.035)、NaCl(0.35)、氯化钙二水合物(0.006)、氯化镁六水合物(0.006)、KCl(0.14)、亚氯酸钠(65ppm)以及WSCP，60％w/w(3ppm)。按照实施例25和26中所指定的浓度将蓖麻油、LumulseGRH-40和Kollidon 17NF(PVP)加入到WSCP/亚氯酸盐基质中。在实施例26中，所使用的蓖麻油和Lumulse GRH-40为1/8浓度。注意，仅稀释乳状液而Lumulse GRH-40/蓖麻油的比率保持恒定为0.8。WSCP/亚氯酸盐基质成分的浓度和Kollidon 17NF(PVP)的浓度保持恒定。
在实施例27和28中，使用了不同的基质溶液，其称为“完全-C”或“CPT-C”。这种基质包括NaCl(0.55)、磷酸氢二钠七水合物(0.12)、磷酸二氢钠一水合物(0.01)、KCl(0.14)、牛磺酸(0.05)、EDTA(0.01)和PHMB(1ppm)。按照实施例27和28所指定的浓度将蓖麻油、Lumulse GRH-40和Kollidon 17 NF(PVP)加入到CPT-C基质中。对于实施例28，仅将乳状液稀释成1/8稀释物(即，蓖麻油和Lumulse GRH-40)。注意，Lumulse GRH-40/蓖麻油的比率保持恒定为0.8。
                                表12
  实施列25   实施列26   实施列27   实施列28
  乳状液   88-1   88-2   88-5   88-6
  1×   1/8×   1×   1/8×
  1×WSCP/亚氯酸盐   1/8×WSCP/亚氯酸盐   1×CPT-C基质   1/8×CPT-C基质
  ％w/w   ％w/w   ％w/w   ％w/w
  蓖麻油   1.25   0.156   1.25   0.156
  Lumulse GRH-40   1   0.125   1   0.125
  Kollidon 17 NF(PVP) 0.15 0.15 0.15 0.15
  硼酸   0.6   0.6
  硼酸钠十水合物   0.035   0.035
  NaCl   0.35   0.35   0.55   0.55
  CaCl2.2H2O   0.006   0.006
  MgCl2.6H2O   0.006   0.006
  磷酸氢二钠七水合物 0.12 0.12
  磷酸二氢钠一水合物 0.01 0.01
  KCl   0.14   0.14   0.14   0.14
  牛磺酸   0.05   0.05
  EDTA   0.01   0.01
  检测pH
  调节pH
  亚氯酸钠(80.26％活性物)(*)   0.01357(65ppm) 65ppm
  WSCP，60％w/w   3ppm   3ppm
  PHMB   1ppm   1ppm
  净化水   100   100   100   100
表14示出对表12中的配方(方剂)在时间为0时用5种不同微生物测得的6小时对数下降。这5种微生物相应于5种FDA/ISO中规定的检测性生物，其列于下面：
粘质沙雷氏菌，ATCC 13880
金黄色葡萄球菌，ATCC 6538
铜绿假单胞菌，ATCC 9027
白色念珠菌，ATCC 10231
腐皮镰孢菌，ATCC 36031
(用于隐形眼镜护理产品的FDA上市销售前的通告(510k)指导性文件，附录B，1997年4月1日以及ISO/FDIS 14729：眼用光学隐形眼镜护理产品-产品的微生物学要求和检测方法以及用于隐形眼镜卫生处理的养护(regimens for hygienic management)，2001年1月)。当隐形眼镜消毒剂用于冲洗、清洁、消毒、贮存和再湿润隐形眼镜时，它们也被称为隐形眼镜多用途溶液。
FDA和ISO指南规定了两种消毒效力标准，在下面的表13中对其进行说明：
                     表13
        单独出台的(stand alone)消毒(主要)标准：
  生物   在标明的浸泡时间的平均对数下降
  粘质沙雷氏菌金黄色葡萄球菌铜绿假单胞菌白色念珠菌腐皮镰孢菌   3.0对数3.0对数3.0对数1.0对数1.0对数
  与养护相关的消毒(次要)标准：
  生物   在标明的浸泡时间的平均对数下降
  粘质沙雷菌金黄色葡萄球菌铜绿假单胞菌白色念珠菌腐皮镰孢菌   每种细菌最少为1.0对数，所有三种细菌的对数下降之和必须大于或等于5.0对数淤滞(stasis)淤滞(stasis)
以下描述了用于确定表12中所述的配方(方剂)是否满足单独出台的或与养护相关的消毒标准的测定。该方法涉及接种具有表13的检测性生物的已知数目的活性细胞的检测产品等分试样，以及在不同时间间隔测定残存生物。结果用来计算在各浸泡时间的对数下降。对于此处描述的配方(方剂)，浸泡时间是6小时并在6小时后进行残存生物的测定。
通过0.22微米的灭菌过滤器将表12(实施例25-28)中的抗微生物溶液的试样无菌滤入灭菌的高密度聚乙烯塑料瓶或塑料烧瓶中。将试样的10ml等分试样无菌转移到无菌聚苯乙烯塑料试管中。将具有0.05w/v％聚山梨醇酯80(SS+TWEEN)的无菌盐水(0.90w/v％NaCl)转移到分开的对照管。在整个检测期间，所有试样和对照(样)在20-25℃下贮存。将每个试样和对照(样)都接种以50μl接种物，该接种物含有约1至2×108CFU(菌落形成单位)/μl的白色念珠菌，ATCC 10231。在分开的管中对表13中的四种其它生物的每一种重复此过程。白色念珠菌，ATCC 10231和其它生物的检测性培养物是用传统方式制备的。短暂旋转每个试样和对照管以分散接种物。对于这些检测的接触时间间隔是6小时。
执行需氧型板的计数方法以便量化试样的残存生物水平。在适当的测定时间，从试样管中移出0.5ml旋转完全的等分试样并加入到含有4.5ml Letheen的中和肉汤培养基(Becton，Dickinson andCompany，Sparks，Maryland)的玻璃试管中。在经预先确定、验证的中和时间以后，利用含有4.5ml Letheen中和肉汤培养基的玻璃试管并通过两次连续稀释将这些试样稀释10倍。从每个稀释管中移出0.1ml等分试样，然后经涂抹(spread-plate)施加于含有萨布罗葡萄糖琼脂(SAB)(Becton，Dickinson and Company，Sparks，Maryland)的琼脂板。量化101至104CFU/mL的残存生物水平。仅在时间＝0时利用3次连续10倍稀释物对SS+TWEEN对照试样进行量化，以便确定最初存在于每ml试样(最初接种物)中的对抗(challenge)生物的实际水平。在20-25℃下将再生的琼脂板培养3-5天。
对于每个可计数的琼脂板的菌落形成单位(CFU)的数目进行计数(对于念珠菌板通常在8-80个菌落/板之间)。在每个时间间隔的残存生物总数是在每个时间间隔通过对含有最大数目CFU的琼脂板的连续10倍稀释的琼脂板进行计数来确定的。在每个时间间隔确定每个试样的CFU/mL对数下降，具体做法是：将在每个时间间隔的残存生物总数转化成以10为底的对数并从SS+TWEEN对照的最初接种物的以10为底的对数等效值中减去此对数。
在40℃下，在时间为0时、以及在贮存一个月和两个月以后进行测定。结果示于表13、14和15以及图8中。“总和”表示所有被检测的微生物的对数下降的总和。对照(样)是如上所述的完全C基质与丙二醇(0.5％)和HPMC(0.15％)的组合。
                                表14
时间＝0
  6小时对数下降   实施例25   实施例26   实施例27   实施例28   对照
  粘质沙雷氏菌   2.35   1.47   4.65   4.65   4.65
  金黄色葡萄球菌   2.01   1.96   2.55   3.35   4.95
  铜绿假单胞菌   1.54   0.83   4.54   4.54   4.54
  白色念珠菌   0.49   0.18   0.22   1.39   1.77
  腐皮镰孢菌   0.29   0.36   1.11   1.14   1.18
  总和   6.68   4.80   13.07   15.07   17.09
  (满足)单独出台的(消毒标准) 否 否 否 是 是
  (满足)与养护相关的(消毒标准) 是 否 是
                                   表15
在40℃下，时间＝一个月
  6小时对数下降   实施例25   实施例26   实施例27   实施例28   对照
  粘质沙雷氏菌   4.28   2.85   2.36   2.72   4.76
  金黄色葡萄球菌   2.96   1.43   1.82   3.45   3.70
  铜绿假单胞菌   2.95   2.35   4.65   4.59   4.65
  白色念珠菌   1.47   0.69   0.30   0.21   1.79
  腐皮镰孢菌   0.72   0.92   0.77   0.90   1.69
  总和   12.38   8.24   9.90   11.87   16.59
  (满足)单独出台的(消毒标准) 是 否 否 否 是
  (满足)与养护相关的(消毒标准) 是 是 是
                                     表16
在40℃下，时间＝两个月
  6小时对数下降   实施例25   实施例26   实施例27   实施例28   对照
  粘质沙雷氏菌   4.83   2.96   2.68   3.07
  金黄色葡萄球菌   4.76   1.75   2.05   3.41
  铜绿假单胞菌   4.59   3.13   4.29   4.70
  白色念珠菌   0.31   0.19   0.05   1.06
  腐皮镰孢菌   0.54   0.94   0.67   2.05
  总和   15.03   8.97   9.74   14.29
  (满足)单独出台的(消毒标准) 否 否 否 是
  (满足)与养护相关的(消毒标准) 是 是 是
结果图示于图8中。意想不到地，当在40℃下将配方(方剂)贮存一个月(表15)或两个月(表16)之后引入时，实施例25的配方(方剂)实际上提供了微生物的更大对数下降。虽然水平较低，但实施例25(实施例26)的1/8稀释物还显示了贮存后增强的微生物对数下降，这表明该效应是由Lumulse GRH-40/蓖麻油乳状液引起的而不是由配方(方剂)的其它成分引起的。然而，在任何其它配方(方剂)(实施例27-28)或对照中均未观察到此效应。
实施例29-33
在具有较低乳状液水平的方剂中的方剂稳定性和微生物生长
为了进一步分析以上所讨论的实施例25的方剂，进行了第二次研究。实施例29(表17)是和以上实施例25(表12)相同的配方(方剂)。在实施例30-32(表17)的配方(方剂)中，LumulseGRH-40与蓖麻油的比率保持恒定为0.8，但如表17所示，LumulseGRH-40与蓖麻油两者的量通过稀释而减少。实施例33是对照，该对照含有如上所述的完全C基质以及丙二醇(0.5％)和HPMC(0.15％)的组合。对实施例25-28进行如上所述的测定。
                                  表17
  实施例29   实施例30   实施例31   实施例32   实施例33
  乳状液   90-1   90-2   90-3   90-4   90-5
  9481×(1×)   1/2   1/4   1/8   0
  原始   乳状液   乳状液   乳状液   乳状液
  ％w/w   ％w/w   ％w/w   ％w/w   ％w/w
  蓖麻油   1.25   0.625   0.313   0.156   0
  LumulseGRH-40 1 0.5 0.25 0.125 0
  Kollidon  17NF(PVP) 0.15 0.15 0.15 0.15 0.15
  硼酸   0.6   0.6   0.6   0.6   0.6
  硼酸钠十水合物 0.035 0.035 0.035 0.035 0.035
  NaCl   0.35   0.35   0.35   0.35   0.35
  CaCl2.2H2O   0.006   0.006   0.006   0.006   0.006
  MgCl2.6H2O   0.006   0.006   0.006   0.006   0.006
  KCl   0.14   0.14   0.14   0.14   0.14
  检测pH
  调节pH
  亚氯酸钠(80.26％活性物)(*) 0.01357(65ppm) 65ppm 65ppm 65ppm 65ppm
  WSC P.60％w/w 3ppm 3ppm 3ppm 3ppm 3ppm
  净化水   100   100   100   100   100
                              表18
时间＝0
  6小时对数下降   实施例29   实施例30   实施例31   实施例32   实施例33   对照
  粘质沙雷氏菌   1.87   1.73   0.92   0.89   0.88   4.73
  金黄色葡萄球菌   1.96   2.02   1.65   1.59   1.74   4.88
  铜绿假单胞菌   1.14   0.91   0.094   0.64   0.74   4.54
  白色念珠菌   0   0   0   0   0   1.56
  腐皮镰孢菌   0.3   0.08   0.38   0   0.27   1.3
  总和   5.27   4.74   3.044   3.12   3.63   17.01
  (满足)单独出台的(消毒标准) 否 否 否 否 否 是
  (满足)与养护相关的(消毒标准)   边缘的(细菌＝4.97) 否 否 否 否
                                表19
在25℃下，时间＝一个月
  6小时对数下降   实施例29   实施例30   实施例31   实施例32   实施例33   对照
  粘质沙雷氏菌   4.29   4.77   4.29   3.2   1.92   4.77
  金黄色葡萄球菌   4.11   4.59   4.59   2.48   2.06   4.59
  铜绿假单胞菌   3.88   4.72   3.29   1.47   1.86   4.72
  白色念珠菌   0.41   0.47   0.45   0.32   0.38   1.77
  腐皮镰孢菌   1.23   0.98   0.83   1.7   1.75   1.7
  总和   13.92   15.53   13.45   9.17   7.97   17.55
  (满足)单独出台的(消毒标准) 否 否 否 否 否 是
  (满足)与养护相关的(消毒标准) 是 是 是 是 是*(边缘的)
                                表20
在25℃下，时间＝两个月
  6小时对数下降   实施例29   实施例30   实施例31   实施例32   实施例33   对照
  粘质沙雷氏菌13880 4.07 2.84 3.40 2.63 1.85 ＞4.54
  金黄色葡萄球菌6538 4.66 3.96 3.28 3.36 2.14 4.66
  铜绿假单胞菌9027 3.71 2.57 1.99 1.62 1.61 4.71
  白色念珠菌10231 0.51 0.49 0.48 0.36 0.54 1.78
  腐皮镰孢菌35031 0.89 1.00 1.02 1.02 1.00 1.89
  总和   13.84   10.86   10.17   8.99   7.14   17.58
  (满足)单独出台的(消毒标准) 否 否 否 否 否 是
  (满足)与养护相关的(消毒标准) 是 是 是 是 是
如可以从表17-19和图9所看到的，意想不到地，按照实施例25或29制备的乳状液在老化后比其它配方具有更好的稳定性和更高的对微生物的抗性。此外，可以在实施例25和29(实施例30-32)的配方(方剂)被稀释的情况下观察到这种效应，其中LumulseGRH-40与蓖麻油的比率保持在0.8。在对照(实施例33)中未观察到这种效应。该杀生物效应显然依赖于如图10所示的乳状液，该图显示在25℃下贮存两个月以后，作为乳状液浓度的函数的对数下降总和线性增加。数据取自表20。此研究证实，这些配方的有用的杀生物效应是由乳状液本身而不是由配方中的其它成分引起的。
本领域技术人员应该明白，在不偏离本发明精神的前提下可以进行多种和不同的改进。因此，应清楚地明白，本发明的各种形式仅是说明性的而不用来限制本发明的保护范围。

Claims (31)

1.一种自乳化组合物，包括：
分散在水相中的平均尺寸小于1微米的油珠，所述油珠包括：
(a)基本上包含一种或两种表面活性剂的表面活性剂成分；以及
(b)一种具有极性的油成分，所述表面活性剂成分和所述油成分经过选择，以便在没有机械均化作用下混合时进行自乳化。
2.根据权利要求1所述的自乳化组合物，其中所述表面活性剂成分具有疏水部分，所述疏水部分包括靠近所述水相取向的第一部分，所述第一部分大于朝向所述油珠内部取向的所述表面活性剂成分的疏水部分的第二部分。
3.根据权利要求2所述的自乳化组合物，其中所述表面活性剂成分基本上包括一种表面活性剂，其中所述表面活性剂的疏水部分的第一部分含有比所述表面活性剂的疏水部分的第二部分更多的原子。
4.根据权利要求2所述的自乳化组合物，其中所述表面活性剂成分基本上包括两种表面活性剂，所述表面活性剂中的第一种包括第一疏水部分而所述表面活性剂中的第二种包括第二疏水部分，所述第一疏水部分具有比所述第二疏水部分更长的链长度。
5.根据权利要求1所述的自乳化组合物，进一步包括额外的表面活性剂，所述额外的表面活性剂并不干扰自乳化作用。
6.根据权利要求1所述的自乳化组合物，其中所述油成分包括蓖麻油或天然油。
7.根据权利要求1所述的自乳化组合物，其中所述油珠具有小于0.25微米的平均尺寸。
8.根据权利要求1所述的自乳化组合物，其中所述油珠具有小于0.15微米的平均尺寸。
9.一种制备根据权利要求1所述的自乳化组合物的方法，包括：制备油相，所述油相包括一种具有极性的油和一种表面活性剂成分，所述表面活性剂成分基本上包含一种或两种表面活性剂，其中在所述油相中的所述具有极性的油和表面活性剂成分处于液态；
在允许进行自乳化作用的温度下制备水相；以及
将所述油相和所述水相混合，以便在没有机械均化作用的条件下形成乳状液。
10.根据权利要求9所述的制备自乳化组合物的方法，进一步包括在所述油相和部分所述水相之间形成糊剂以及将所述糊剂与所述水相的其余部分混合以形成乳状液。
11.一种可以通过以下步骤制备的自乳化组合物：
制备油相，所述油相包括一种具有极性的油和一种表面活性剂成分，所述表面活性剂成分基本上包含一种或两种表面活性剂，其中在所述油相中的所述具有极性的油和所述表面活性剂成分处于液态；
在允许进行自乳化作用的温度下制备水相；以及
将所述油相和所述水相混合，以便在没有机械均化作用的条件下形成乳状液。
12.根据权利要求11所述的自乳化组合物，其中所述表面活性剂成分包括单一表面活性剂。
13.根据权利要求11所述的自乳化组合物，其中所述油相包括天然油或蓖麻油。
14.根据权利要求1或11所述的自乳化组合物，其中所述表面活性剂成分选自：具有至少一个形成自至少约1至100个环氧乙烷单位的醚以及至少一个具有至少约12至22个碳原子的脂肪醇链的化合物；具有至少一个形成自至少约1至100个环氧乙烷单位的酯以及至少一个具有至少约12至22个碳原子的脂肪酸链的化合物；具有至少一个形成自至少约1至100个环氧乙烷单位的醚、酯或酰胺以及至少一个维生素或维生素衍生物的化合物；以及包括不多于两种所述表面活性剂的组合。
15.根据权利要求1或11所述的自乳化组合物，其中所述表面活性剂成分包括一种表面活性剂，所述表面活性剂是LumulseGRH-40。
16.根据权利要求1或11所述的自乳化组合物，其中所述表面活性剂成分包括一种表面活性剂，所述表面活性剂是TGPS。
17.一种治疗性组合物，包括根据权利要求1或11所述的自乳化组合物以及一种治疗性药物。
18.一种眼用组合物，包括根据权利要求1或11所述的自乳化组合物以及一种药物，所述药物在向眼施用时是治疗性的。
19.根据权利要求17所述的治疗性组合物，包括一种治疗性化合物，所述治疗性化合物选自：环胞菌素、前列腺素、溴莫尼定、以及溴莫尼定盐。
20.一种治疗性组合物，包括根据权利要求15所述的自乳化组合物以及一种治疗性药物。
21.一种眼用组合物，包括根据权利要求15所述的自乳化组合物以及一种药物，所述药物在向眼施用时是治疗性的。
22.根据权利要求20所述的治疗性组合物，包括一种治疗性化合物，所述治疗性化合物选自：环胞菌素、前列腺素、溴莫尼定、以及溴莫尼定盐。
23.一种治疗性组合物，包括根据权利要求1或11所述的自乳化组合物以及一种治疗性药物，其中所述具有极性的油是蓖麻油或天然油。
24.一种眼用溶液，包括：
根据权利要求1或11所述的自乳化组合物；以及
一种亚氯酸盐防腐剂成分。
25.根据权利要求24所述的眼用溶液，进一步包括一种阳离子抗微生物药，所述阳离子抗微生物药选自：聚[二甲基亚氨基-ω-丁烯-1，4-二基]氯化物、α-[4-三(2-羟乙基)铵]-二氯化物(聚季铵盐1)、聚(乙氧基(二甲基亚氨基)亚乙基二甲基亚氨基)亚乙基二氯化物(WSCP)、聚六亚甲基双胍(PHMB)、聚氨丙基双胍(PAPB)、苯扎卤化铵、阿来西定盐、阿来西定游离碱、氯己定盐、海克替啶、烷基胺、烷基二胺和烷基三胺、氨丁三醇(2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)、六亚甲基双胍及其聚合物、抗微生物多肽、以及其混合物。
26.根据权利要求24所述的眼用溶液，其中所述亚氯酸盐防腐剂成分选自：经稳定的二氧化氯(SCD)、金属亚氯酸盐、以及其混合物。
27.根据权利要求24所述的眼用溶液，其是用于隐形眼镜的多用途溶液。
28.根据权利要求24所述的眼用溶液，其中所述自乳化组合物包括Lumulse GRH-40和蓖麻油。
29.一种使隐形眼镜去污的方法，包括将所述隐形眼镜浸泡在根据权利要求1或11所述的组合物中。
30.根据权利要求29所述的方法，进一步包括制备所述组合物以及在将所述隐形眼镜浸泡在所述组合物中之前将所述组合物的抗微生物活性至少提高到养护消毒标准。
31.根据权利要求30所述的方法，其中，在将所述隐形眼镜浸泡在所述组合物中之前，通过存贮至少一个月来提高所述抗微生物活性。
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