JP5318850B2 - 粘度低下が防止された組成物 - Google Patents
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Description
記セルロース系粘稠化剤を含有することによって組成物に付与される粘性に起因している
。そこで、粘膜適用組成物においては、適度な粘度を設定すること並びに所望の設定粘度
を長期的に安定に保持することが重要である。
すなわち本発明は、下記(1)〜(8)に掲げる組成物である:
(1)i)セルロース系粘稠化剤、ii)非イオン性界面活性剤、およびiii)非イオン性界面活性剤1重量部に対して、ヒマシ油を0.001重量部以上2重量部未満で含有する粘膜適用組成物、
(2)20℃での粘度が2mPa・s以上10万mPa・s以下である(1)に記載の粘膜適用組成物、
(3)セルロース系粘稠化剤が、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはこれらの塩から選ばれる少なくとも1種である(1)または(2)に記載の粘膜適用組成物、
(4)非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類から選択される非イオン性界面活性剤である(1)乃至(3)のいずれかに記載の粘膜適用組成物、
(5)点眼剤、洗眼剤、コンタクトレンズ装着液、点鼻剤である(1)乃至(4)のいずれかに記載の粘膜適用組成物、
(6)pHが4.0〜10.0である(1)乃至(5)のいずれかに記載の粘膜適用組成物、
(7)さらに、エチレンジアミン酢酸誘導体又はその塩を含有する(1)乃至(6)のいずれかに記載の粘膜適用組成物、
(8)さらに、メントール、カンフル又はボルネオールから選択される1種又は2種以上の化合物を含有する(1)乃至(7)のいずれかに記載の粘膜適用組成物、
さらに、本発明は、下記(9)〜(10)に掲げる方法である:
(9)セルロース系粘稠化剤及び非イオン性界面活性剤とともに、非イオン性界面活性剤1重量部に対して、ヒマシ油を0.001重量部以上2重量部未満で配合することにより組成物の粘度を安定化する方法、
(10)セルロース系粘稠化剤及び非イオン性界面活性剤とともに、非イオン性界面活性剤1重量部に対して、ヒマシ油を0.001重量部以上2重量部未満で配合することにより組成物の使用感を改善する方法。
なお、本明細書中、特に言及しない限り、%はw/v%を意味するものとする。また、本明細書中でコンタクトレンズとは、ハード、酸素透過性ハード、ソフト、カラー等のあらゆるタイプのコンタクトレンズを包含する意味とする。
本発明のヒマシ油の粘膜適用組成物中における使用量は、通常、0.000001〜10%未満、好ましくは0.0001〜10%未満、より好ましくは0.0001〜2%、特に好ましくは0.0005〜1%程度である。眼科用組成物の場合には、0.00001〜1%程度がさらに好ましく、0.0001〜0.8%程度が特に好ましい。
充血除去成分:例えば、α−アドレナリン作動薬、具体的にはエピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸メチルエフェドリン、酒石酸水素エピネフリン、硝酸ナファゾリンなど。これらはd体、l体又はdl体のいずれでもよい。
眼筋調節薬成分:例えば、アセチルコリンと類似した活性中心を有するコリンエステラーゼ阻害剤、具体的にはメチル硫酸ネオスチグミン、トロピカミド、ヘレニエン硫酸アトロピンなど。
抗炎症薬成分または収斂薬成分:例えば、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、アラントイン、イプシロン−アミノカプロン酸、インドメタシン、塩化リゾチーム、硝酸銀、プラノプロフェン、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、ジクロフェナクナトリウム、ブロムフェナクナトリウム、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリンなど。
抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分:例えば、アシタザノラスト、アンレキサノクス、イブジラスト、トラニラスト、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸レボカバスチン、フマル酸ケトチフェン、クロモグリク酸ナトリウム、ペミロラストカリウム、マレイン酸クロルフェニラミンなど。
ビタミン類:例えば、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、リン酸ピリドキサール、シアノコバラミン、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、アスコルビン酸、酢酸トコフェロールなど。
アミノ酸類:例えば、アミノエチルスルホン酸(タウリン)、グルタミン酸、クレアチニン、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アスパラギン酸マグネシウム・カリウム混合物、グルタミン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウムなど。
これらはd体、l体又はdl体のいずれでもよい。
抗菌薬成分または殺菌薬成分:例えば、、アルキルポリアミノエチルグリシン、、スルファメトキサゾール、スルフイソキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソミジンナトリウム、、硫酸ベルベリン、塩化ベルベリン、ホウ酸、など。
糖類:例えば単糖類、二糖類、具体的にはグルコース、トレハロースなど。
多糖類又はその誘導体:例えば、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウムなど。
セルロース又はその誘導体又はそれらの塩:例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースなど。
前述以外の水溶性高分子:ポリビニルアルコール(完全又は部分ケン化物)、ポリビニルピロリドン
など。
局所麻酔薬成分:例えば、塩酸オキシブプロカイン、塩酸コカイン、塩酸コルネカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸パラブチルアミノ安息香酸ジエチルアミノエチル、塩酸ピペロカイン、塩酸プロカイン、塩酸プロパラカイン、塩酸ヘキソチオカイン、塩酸リドカインなど。
ステロイド成分:例えば、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロキシメステロン(hydroxymesterone)、カプロン酸ヒドロコルチゾン、カプロン酸プレドニゾロン、酢酸コルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、デキサメタゾンメタスルホベンゾエートナトリウム、デキサメタゾン硫酸ナトリウム、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾンリン酸ナトリウム、メタスルホ安息香酸デキサメタゾンナトリウム、メチルプレドニゾロンなど。
眼筋調節薬成分:例えば、0.0001〜0.5%、好ましくは、0.0005〜0.1%、さらに好ましくは0.0005〜0.01%。
抗炎症薬成分または収斂薬成分:例えば、0.0001〜10%、好ましくは0.0001〜5%。
抗ヒスタミン薬成分または抗アレルギー薬成分:例えば、0.0001〜10%、好ましくは0.001〜5%。
ビタミン類:例えば、0.0001〜1%、好ましくは、0.0001〜0.5%。
アミノ酸類:例えば、0.0001〜10%、好ましくは0.001〜3%。
抗菌薬成分または殺菌薬成分:例えば、0.00001〜10%、好ましくは、0.0001〜10%。
糖類:例えば、0.0001〜5%、好ましくは0.001〜5%、さらに好ましくは0.01〜2%。
多糖類又はその誘導体:例えば、0.0001〜2%、好ましくは0.01〜2%、さらに好ましくは0.01〜1%。
セルロース又はその誘導体又はそれらの塩:例えば、0.001〜5%、好ましくは0.01〜1%。
前述以外の水溶性高分子:例えば、0.001〜10%、好ましくは0.001〜5%、さらに好ましくは0.01〜3%。
局所麻酔薬成分:例えば、0.001〜1%、好ましくは0.01〜1%。
ステロイド成分:例えば、0.001〜1%、好ましくは0.01〜1%。
増粘剤:例えば、デキストラン、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸又はその塩、ポリビニルアルコール(完全又は部分ケン化物)、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、コンドロイチン硫酸ナトリウムなど。
糖類:例えば、グルコース、シクロデキストリンなど。
糖アルコール類:例えば、キシリトール、ソルビトール、マンニトールなど。
これらはd体、l体又はdl体のいずれでもよい。
界面活性剤:例えば、アルキルジアミノエチルグリシンなどのグリシン型両性界面活性剤;アルキル4級アンモニウム塩(具体的には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムなどの陽イオン界面活性剤など。なお、括弧内の数字は付加モル数を示す。
防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤:例えば、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、安息香酸ナトリウム、エタノール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ビグアニド化合物(具体的には、ポリヘキサメチレンビグアニドなど)、グローキル(ローディア社製 商品名)など。
pH調整剤:例えば、塩酸、ホウ酸、アミノエチルスルホン酸、イプシロン−アミノカプロン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、ホウ砂、トリエタノールアミン、モノエタノールアミンなど。
等張化剤:例えば、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、グリセリン、プロピレングリコールなど。
香料又は清涼化剤:例えば、上記した以外のゲラニオール、メントン、酢酸リナリル、シトラールなど。これらはd体、l体又はdl体のいずれでもよい。
緩衝剤:アミノエチルスルホン酸、イプシロン−アミノカプロン酸、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤など。具体的には、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂 、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウムなど。
安定剤:ジブチルヒドロキシトルエン、トロメタモール、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート(ロンガリット)、トコフェロール、ピロ亜硫酸ナトリウム、モノエタノールアミン、モノステアリン酸アルミニウムなど。
溶解剤、基剤:オクチルドデカノール、オリブ油、ゴマ油、酸化チタン、臭化カリウム、ダイズ油、ツバキ油、トウモロコシ油、ナタネ油、パラフィン、プラスチベース、ラッカセイ油、ラノリン、ワセリン、アルモンド油、小麦胚芽油、ヒマワリ油、綿実油、ヤシ油など。
糖類:例えば、0.001〜10%、好ましくは、0.01〜5%
界面活性剤:例えば、0.0001〜10%、好ましくは、0.005〜5%
防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤:例えば、0.00001〜5%、好ましくは、0.0001〜2%
pH調節剤:例えば、0.00001〜5%、好ましくは、0.0001〜2%
等張化剤:例えば、0.001〜10%、好ましくは、0.01〜5%
香料または清涼化剤:例えば、0.00001〜5%、好ましくは、0.0001〜2%
緩衝剤:例えば、0.001〜10%、好ましくは、0.01〜5%
ここで、緩衝剤としては、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤などが挙げられる。好ましい緩衝剤は、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤及びクエン酸緩衝剤である。特に好ましい緩衝剤は、ホウ酸緩衝剤またはリン酸緩衝剤である。ホウ酸緩衝剤としては、ホウ酸、ホウ酸アルカリ金属塩、ホウ酸アルカリ土類金属塩などのホウ酸塩、ホウ酸とホウ酸塩との組み合わせが挙げられる。リン酸緩衝剤としては、リン酸、リン酸アルカリ金属塩、リン酸アルカリ土類金属塩などのリン酸塩、リン酸とリン酸塩との組み合わせが挙げられる。また、ホウ酸緩衝剤又はリン酸緩衝剤として、ホウ酸塩又はリン酸塩の水和物を用いてもよい。より具体的には、ホウ酸又はその塩 (ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウムなど) 、リン酸又はその塩 (リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウムなど)、炭酸又はその塩(炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムなど)、クエン酸又はその塩(クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウムなど)が挙げられる。緩衝剤として、ホウ酸緩衝剤又はリン酸緩衝剤を用いる場合、本発明の眼科用組成物中におけるこれらの緩衝剤の濃度は、例えば、0.0001〜10.0%程度である。
粘度の測定方法
粘度測定方法は円すい一平板形回転粘度計を用いる方法(第十四改正日本薬局法に記載の、一般試験法、45.粘度測定法、第2法回転粘度計法、「(3)円すい−平板形回転粘度計」の項に記載の方法)に従った。具体的には、市販の円すい−平板形回転粘度計と適宜選択されたロータとを用いて測定した。
なお、粘度の測定においては、市販の粘度計、例えば、E型粘度計[トキメック(TOKIMEC)製、東機産業(日本)から販売]、シンクローレクトリックPC 型(ブルックフィールド、米)、フェランティシャーリー(フェランティ、英)、ロートビスコR (ハーケ、独)、IGK ハイシャーレオメーター(石田技研、日本)、島津レオメーターR (島津製作所、日本)、ワイセンベルグレオゴニオメーター(サンガモ、英)、メカニカルスペクトロメーター(レオメトリックス、米)等を利用できる。そして、これらの市販の粘度計とローターを適宜選択し、披検試料測定毎にJIS Z8809により規定されている石油系の炭化水素油(ニュートン流体)を校正用標準液として適宜調整することにより、20℃における粘度を測定することができる。
η =100×(3α/2πR3)・(T /ω)
η :試料の粘度(mPa ・s)(Pa ・s =103 mPa・s )
α :平円板2と円すい1がなす角度(rad)
π :円周率
R :円すい1の半径(cm)
T :平円板2又は円すい1面に作用するトルク(10−7N・m)
ω :角速度(rad/s)
測定条件:
TVE−20L形粘度計コーンプレートタイプに付属の標準コーンロータ(図1における円すい1に相当)(α=1°34’、半径(R)=24mm)をフルスケール・トルク6.737×10-7 Nmのスプリングを介してモータで回転させる。測定時、粘度計は回転軸が水平面に対して垂直になるように設置する。
被検試料1mlをコーンロータの所定の位置(プレート、図1における平円板2に相当)に載置し、温度が20.0℃になるまで放置する。次いで、装置を被検試料の粘度に応じた回転数で回転させ、表示された粘度を読み取る。高精度の測定結果を得るために、被検試料測定前に、JIS Z 8809 により規定されている石油系の炭化水素油(ニュートン流体)を校正用標準液として用い、測定値が標準液の粘度に一致するように調整する。なお、TVE-20L形粘度計コーンプレートタイプ以外の市販の機種を用い、上記と同様にコーンロータを選択して実施し、適宜校正することにより、同等の結果を得ることもできる。
使用ローター:標準ローター(1°34’、R=24mm)
回転数 :50rpm
試料量 :1ml
測定温度 :20℃
時間 :3分間後の粘度を測定値とした。
試験に用いた各実施例及び試験例の調製は、表1に示す処方に従った。具体的には、実施例1の調製方法を示す。0.6gのヒドロキシエチルセルロース(商品名「フジケミHEC」 CF−V 住友精化製)を100mlの精製水中にて攪拌溶解し、ヒドロキシエチルセルロース(表中はHEC)の溶解後、3.6gホウ酸、0.7gホウ砂を加えて溶解した(調整液A)。1.0gのポリソルベート80(商品名「ニッコールTO−10M」 日本サーファクタント製)と、0.04gのヒマシ油(商品名「ヒマシ油」小堺製薬製)を攪拌溶解しつつ精製水50mlを加え攪拌溶解した(調整液B)。調整液Bを調整液Aに加え、さらに精製水を加えて全体を200mlとした(pH=7.2)。粘度を測定した後、ガラス瓶に100mlずつ充填した。さらに実施例1に従い、他の実施例及び比較例も調製した。
結果は、表1に示す。
実施例7 点眼剤
ヒドロキシエチルセルロース 0.60g
ポリソルベート80 0.10g
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60 0.20g
ヒマシ油 0.02g
L−アスパラギン酸カリウム 0.10g
コンドロイチン硫酸ナトリウム 0.50g
塩化カリウム 0.08g
塩化ナトリウム 0.44g
ホウ酸 0.30g
ホウ砂 0.035g
ソルビン酸カリウム 0.10g
l−メントール 0.001g
塩酸/水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
全量 100ml
pH(20℃)=7.5 粘度(20℃)=70.6mPa・s
ヒドロキシエチルセルロース 0.13g
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 0.10g
ポリソルベート80 0.30g
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60 0.30g
ヒマシ油 0.02g
ゴマ油 0.03g
メチル硫酸ネオスチグミン 0.005g
アラントイン 0.10g
クロロブタノール 0.15g
ホウ酸 0.900g
ホウ砂 0.045g
l−メントール 0.05g
塩酸アルキルジアミノエチルグリシン液 0.01g
塩酸/水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
全量 100ml
pH(20℃)=6.3 粘度(20℃)=5.2mPa・s
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 0.10g
ポリソルベート80 0.20g
ヒマシ油 0.06g
エデト酸ナトリウム 0.005g
グリチルリチン酸2カリウム 0.10g
塩酸ピリドキシン 0.10g
L−アスパラギン酸カリウム 0.20g
コンドロイチン硫酸ナトリウム 0.50g
ヒアルロン酸ナトリウム 0.05g
塩化ナトリウム 適量
ホウ酸 1.000g
ホウ砂 0.200g
l−メントール 0.01g
d−カンフル 0.001g
d−ボルネオール 0.001g
ソルビン酸カリウム 0.10g
塩酸/水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
全量 100ml
pH(20℃)=7.2 粘度(20℃)=19.4mPa・s
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 0.25g
ポリソルベート80 0.20g
ヒマシ油 0.01g
グリチルリチン酸2カリウム 0.025g
塩酸ピリドキシン 0.005g
酢酸d−α−トコフェロール 0.005g
L−アスパラギン酸カリウム 0.100g
ホウ酸 1.700g
ホウ砂 0.100g
l−メントール 0.015g
d−カンフル 0.006g
d−ボルネオール 0.003g
濃塩化ベンザルコニウム液50 0.004g
塩酸/水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
全量 100ml
pH(20℃)=6.3 粘度(20℃)=6.1mPa・s
試験に用いた試験製剤の調製は、表2に示す処方に従った。
具体的には試験製剤2の調製方法を示す。塩化ナトリウム、塩化カリウム、ソルビン酸カリウム、エデト酸ナトリウム、ポリソルベート80(TO−10M)、ポリクサマー407、l−メントール、ヒマシ油(商品名「ヒマシ油」小堺製薬株式会社製)、ホウ砂及びホウ酸を50mlの精製水中にて攪拌溶解して、さらにカルボキシメチルセルロースナトリウム(表中はCMC、商品名「AGガムM」第一工業製薬株式会社)を添加して攪拌溶解させ、ホウ砂を攪拌溶解しながら添加後、精製水及び塩酸/水酸化ナトリウムを適量加えてpH=7.5に調整して全体を100mlとした。
他の試験製剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウムの代わりに、ヒドロキシエチルセルロース(商品名「フジケミHEC」CF−V 住友精化株式会社)、ヒドロキシプロピルセルロース(商品名「メトローズ65SH−4000」信越化学工業株式会社)を用いて同様に調整した。
粘つきの有無:
ヒマシ油含有点眼剤の方が、粘つきがなくさらさらしている 3点
ヒマシ油含有点眼剤とヒマシ油を含有しない点眼剤が同じ程度である 2点
ヒマシ油含有点眼剤の方が、粘ついている 1点
視野のにじみ程度:
ヒマシ油含有点眼剤の方が、視野のにじみや曇りが速やかに解消した 3点
ヒマシ油含有点眼剤とヒマシ油を含有しない点眼剤が同じ程度である 2点
ヒマシ油含有点眼剤の方が、視野のにじみや曇りが解消しにくい 1点
Claims (9)
- a)セルロース系粘稠化剤、
b)非イオン性界面活性剤、および
c)非イオン性界面活性剤1重量部に対して、ヒマシ油を0.001重量部以上2重量部未満で含有し、ジフルプレドナートを含まない、
20℃における粘度が1.2mPa・s以上300mPa・s以下である粘膜適用組成物。 - 20℃における粘度が2〜200mPa・sである、請求項1に記載の粘膜適用組成物。
- セルロース系粘稠化剤が、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはこれらの塩から選ばれる少なくとも1種である請求項1または2のいずれかに記載の粘膜適用組成物。
- 非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルまたはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油から選択される非イオン性界面活性剤である請求項1乃至3のいずれかに記載の粘膜適用組成物。
- 点眼剤、洗眼剤、コンタクトレンズ装着液、点鼻剤である請求項1乃至4のいずれかに記載の粘膜適用組成物。
- pHが4.0〜10.0である請求項1乃至5のいずれかに記載の粘膜適用組成物。
- さらに、メントール、カンフル又はボルネオールから選択される1種又は2種以上の化合物を含有する請求項1乃至6のいずれかに記載の粘膜適用組成物。
- セルロース系粘稠化剤及び非イオン性界面活性剤とともに、非イオン性界面活性剤1重量部に対して、ヒマシ油を0.001重量部以上2重量部未満で配合することにより、ジ
フルプレドナートを含まない、20℃における粘度が1.2mPa・s以上300mPa・s以下である組成物の粘度を安定化する方法。 - ジフルプレドナートを含まない、20℃における粘度が2〜200mPa・sである組成物の粘度を安定化する、請求項8に記載の方法。
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