CN102427803A - 亲水性药物之自微乳化医药组合物及其制备 - Google Patents

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Abstract

一种亲水性药物或其医药上可接受盐的口服自微乳化医药组合物及其制备方法。该组合物包含亲水性药物如吉西他宾或达莫司汀、溶剂、界面活性剂、以及可与该药物溶剂溶液及界面活性剂兼容的亲水性载体。该组合物具有良好的生物利用度和稳定性。

Description

亲水性药物之自微乳化医药组合物及其制备 技术领域 本发明系关于一种亲水性药物之口服自微乳化医药组合物及其制备 方法。
说 背景技术
书
口服投与（可为固态或液态悬浮形式）是一种方便及对使用者较为友 善的投药模式， 在药物传递技术的领域中一直占有优势地位。 即使有许多 类型的药物的口服投与具有可接受的效率， 但对于一些种类的药物而言， 仍存在一些问题， 特别是已知具有良好溶解度但大量于肝脏中代谢， 容易 被肠道上皮细胞排出 （不良穿透率）， 或刺激胃黏膜者， 例如分类于美国 食品药物管理局之生物药剂学分类系统 （BCS ) 的第 III类药物。 因此， 就这些药物而言，注射投与是达到可接受的药物吸收及生物可利用率的主 要选择， 然而其会增加风险和费用以及更造成病人的疼痛。 现已发展出一种称为 「 自乳化 /微乳化药物输送系统 (SEDDS/SMEDDS)J 的新技术， 其提供可改善亲水性药物之生物可利用 率的一种良好输送工具而使口服传递成为可行的方法。 通常， SEDDS/SMEDDS是由油、 界面活性剂、 共界面活性剂或助溶剂及疏水性 药物所组成。 该系统的根本原理为当 SEDDS/SMEDDS与水接触时， 其在 温和机械式搅拌下自发性地形成水包油型微乳液。 因此， 药物可被调配成 溶于不含水相的液态调配物。然后其可接着被充填至软 /硬胶囊以形成固态 口服剂型。在口服投与及接触胃肠液之后， 该口服配方能立刻发生自微乳 化而形成微乳液， 因而更有利于药物的分散、 溶解、 安定及吸收， 因此改 善该药物的生物可利用率。 然而， 就亲水性药物而言， 要使其适合存在于 SEDDS/SMEDDS内却有许多限制。 已知其它策略， 例如， 微脂体、 微颗 粒或前驱药， 可用以提高亲水性药物之生物可利用率， 例如描述于美国专 利编号 7,220,428、 7,053,076、 7,217,735、 及 7,309,696、 以及 PCT公开号 WO2004/017944及 WO2007/089043。
因此， 仍有需发展一种亲水性药物的口服剂型， 特别是一种具有良好 生物可利用率及安定性的口服自微乳化医药组合物。 发明内容 在一方面中， 本发明提供一种口服自微乳化医药组合物， 其包含：
(a) 治疗有效量的亲水性药物或其医药上可接受盐；
(b ) 一或多种溶剂， 其可溶解该亲水性药物或其医药上可接受盐而 形成药物溶剂溶液；
(c ) 界面活性剂系统， 其包括一或多种界面活性剂， 该界面活性剂 系统具有约 8至约 17的亲水亲脂平衡 （HLB ) 值； 及
(d) 一或多种亲水性载剂， 其与该药物溶剂溶液及该界面活性剂系 统兼容；
其中该医药组合物为用于口服投药的自微乳化调配物形式。
在另一方面中，本发明提供一种制备前述口服自微乳化医药组合物的 方法， 其包含将该亲水性药物或其医药上可接受盐与该一或多种溶剂， 该 一或多种亲水性载剂及该界面活性剂系统混合， 以形成该口服自微乳化医 药组合物。
本发明之各种具体实例于下文详述。本发明之其它特征将可由下文有 关该等各种具体实例之详细叙述及图式以及申请专利范围而清楚呈现。
在不须进一步说明之情形下，咸信一般熟习本发明所属技艺者根据本 文之叙述可将本发明应用至其最广范围。 因此， 下文之叙述应仅被视为说 明而不以任何方式限制本发明之范围。 附图说明 为达说明本发明之目的示于附图中者代表本发明较佳的具体实施例。 然而， 应了解本发明并非仅局限于该所示的较佳具体实施例。
图 1为静脉和口服投药之后吉西他宾的血桨浓度曲线。
图 2为静脉和口服投药之后 2，,2，-二氟脱氧尿嘧啶 （dFdU) 的血桨浓 度曲线。
具体实施方式
除非此处另有说明， 否则与本发明有关的科学和技术名词与熟习本领 域之技术者通常所了解的意义相同。 如此处所述， 除非另有说明否则下列 名词具有其所属的意义。
除非就内文之需要， 否则单数名词应包括复数的涵意以及复数名词应 包括单数的涵意。 此处所使用的冠词" a"和" an"指该冠词之一或多于一个 (即， 至少一个） 的语法受词。 例如， 「一组件」 意指一个组件或多于一 个的组件。
本发明提供一种亲水性药物的口服自微乳化医药组合物， 其除了该亲 水性药物、 一或多种溶剂 （可溶解该亲水性药物而产生药物溶剂溶液）， 以及含有一或多种界面活性剂的界面活性剂系统 (具有约 8至约 17的 HLB 值）之外， 尚包括一或多种亲水性载剂， 其可与该药物溶剂溶液及界面活 性剂系统兼容。本发明之口服自微乳化医药组合物经口服投与药物时具有 相当于经静脉注射药物的极佳生物可利用率。
因此，在一方面，本发明提供一种口服自微乳化医药组合物，其包含:
( a) 治疗有效量的亲水性药物或其医药上可接受盐；
(b ) 一或多种溶剂， 其可溶解该亲水性药物或其医药上可接受盐而 形成药物溶剂溶液；
(c) 界面活性剂系统， 其包括一或多种界面活性剂， 该界面活性剂 系统具有约 8至约 17的亲水亲脂平衡 （HLB) 值； 及
(d) 一或多种亲水性载剂， 其与该药物溶剂溶液及该界面活性剂系 统兼容；
其中该医药组合物是用于口服投药的自微乳化调配物形式。
此处 「自微乳化」 乙词是描述当调配物接触水溶性基质 （例如， 与水 混合）会产生微细的油水乳液。特定而言，本发明的自微乳化医药组合物， 当接触水溶性基质时， 会形成乳液， 其平均粒径小于约 800 nm、更特定是 小于约 400 nm、 再更特定是小于约 200 nm、 最特定是小于约 100 nm。 在 一具体实施例中， 本发明之自微乳化医药组合物， 当接触水溶性基质时， 会形成平均粒径小于约 10 nm的乳液。
此处 「治疗有效量」 乙词是指药物有效产生治疗效应的剂量， 特别指 药物经胃肠道（GI)壁被吸收入体内之后于血液中产生对标的器官治疗效 应之药物浓度的剂量。熟习本项技术者将了解存在于组合物内的药物量变 化需视特定情形而定，包括但不局限于例如该药物的种类和剂型以及该生 物体的体重、 年龄和健康状况。
根据本发明， 此处 「医药上可接受盐」 乙词包括， 但不局限于实质上 保留游离碱之生物有效性及性质的酸加成盐。此类酸加成盐可与无机酸形 成， 例如盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 硝酸、 磷酸、 及其类似物， 或有机酸， 例 如醋酸、 丙酸、 丙酮酸、 马来酸、 丙二酸、 琥珀酸、 富马酸、 酒石酸、 柠 檬酸、 苯甲酸、 苯乙醇酸、 甲磺酸、 乙磺酸、 对甲苯磺酸、 水杨酸、 三氟 醋酸、 及其类似物。
根据本发明， 亲水性药物是指相对于亲脂性药物且在水溶性基质中具 有一定程度的溶解度的药物。特定地， 本发明使用的亲水性药物具有 BCS 所定义的高溶解度，即最高剂量在 pH为 1至 7.5的范围可溶于 250 ml或 更低的水。 亲水性药物的实例包括， 但不局限于胺醇（albuterol^ 阿仑磷 酸盐（ alendroate )、 阿莫西林（ amoxicillin )、 苯达莫司汀（bendamustine)、 丁螺环酮 （buspirone)、 抑,丐素 （ calcitonin )、 卡托普禾 lj (captopril). 卡钼
(carboplatin)、环丙沙星（ ciprofloxacin )、氟康挫（ fluconazole )、叶酸 (folic acid )、 吉西他宾 ( gemcitabine )、 格拉司琼 ( granisetron )、 氢氯苯嗪
( hydrochlorothiazide )、伊班磷酸盐 ( ibandronate )、拉脉优锭 ( lamivudine )、 拉莫三嗪（lamotrigine)、 甲硝唑（ metronidazole )、 烟碱酸（niacin)、 麸氨 基硫 (oxaliplatin)、轻可酮 ( oxycodone ) ^畐1 J甲状腺素 (parathyroid hormone, PTH )、 黄体素 （ progesterone )、 雷尼替丁 （ ranitidine )、 立塞磷酸盐
(risedronate)、 罗格歹 Ll酮 （rosiglitazone)、 舒马曲普坦 （ sumatriptan )、 缩 苹果酸第莫洛 （timolol maleate)、 及唑来磷酸 （zoledronic acid)。 在本发 明的部分实施例中， 该亲水性药物是苯达莫司汀或吉西他宾。在一特定具 体实施例中， 亲水性药物基于医药组合物之重量的含量范围为约 0.2%至 约 15% (w/w 根据本发明， 此处的一或多种溶剂可溶解亲水性药物或其医药上可接 受盐而形成药物溶剂溶液。特定而言， 该一或多种溶剂各自可将约 1份的 亲水性药物或其医药上可接受盐溶解于少于约 100份的溶剂中。更特定而 言， 该一或多种溶剂是选自由以下所构成的群组： （a)第一溶剂， 其可将 约 1份的亲水性药物或其医药上可接受盐溶解于少于约 1份的第一溶剂中 (极易溶）、 (b) 第二溶剂， 其可将约 1份的亲水性药物或其医药上可接 受盐溶解于约 1至约 10份的第二溶剂中 （易溶）、 (c)第三溶剂， 其可将 约 1份的亲水性药物或其医药上可接受盐溶解于约 10至约 30份的第三溶 剂中 （可溶）、 (d) 第四溶剂， 其可将约 1份的亲水性药物或其医药上可 接受盐溶解于约 30至约 100份的第四溶剂中 （略溶）、 及 （e) 以上之任 何组合。 一般而言， 溶剂的大致体积量是对应于一份以重量计算的溶质。 例如， 第一溶剂可将约 lg的亲水性药物溶解于少于 l ml的该溶剂中。 此 处溶剂的实例包括，但不局限于水、乙醇、聚乙二醇（PEG)、异丙醇（IPA)、 1,2-丙二醇 （丙烯乙二醇， PG)、 甘油、 及醋酸。 可单独使用任何上述的 溶剂， 或其组合。 在一具体实施例中， 本发明的自微乳化医药组合物包含 水作为溶剂。在一特定具体实施例中， 前述一或多种溶剂基于医药组合物 之重量的含量范围为约 2.5%至约 60% (w/w 根据本发明， 此处的界面活性剂系统包括一或多种界面活性剂， 该界 面活性剂系统具有约 8至约 17的 HLB值。 在此技艺中， 已知 HLB值是 用于根据界面活性剂之亲水和亲脂部分之间的平衡而决定界面活性剂的 类型； 较高的 HLB值是指具有较强亲水性的界面活性剂； 而较低的 HLB 值是指较低亲水性的界面活性剂。 根据本发明， 可使用单一具有约 8至约 17的 HLB值的界面活性剂。或者，亦可结合使用较高 HLB值的界面活性 剂与较低 HLB值的界面活性剂， 而所得混合的界面活性剂存在的比例使 得该混合的界面活性剂表现出范围约 8至约 17的 HLB值。用于本发明的 一或多种界面活性剂可为阳离子界面活性剂、 阴离子界面活性剂、 或非离 子界面活性剂。 界面活性剂之实例包括但不局限于聚山梨糖醇酯、 泊洛沙 姆（poloxamers)、 油酉先聚氧甘油酯 (oleoyl polyoxylglycerides , 如 Labrafil M1944CS)、亚油酯酰聚氧甘油酯（linoleoyl polyoxylglycerides,如 Labrafil M2125CS )、 辛酉先己酉先聚氧甘油酯 (caprylocaproyl polyoxylglycerides, 如 Labrasol)、 聚氧乙烯蔑麻油衍生物 (polyoxyethylene castor oil derivatives, 如 PEG 40 氢化蓖麻油、 Cremophor EL或 Cremophor RH)、聚氧乙烯垸醚 (polyoxyethylene alkyl ethers,如 Brij )、月旨肪酸山梨糖酯（sorbitan fatty acid esters, 如 Spans )、 单油酸甘油酯 （ glyceryl monooleate， 如 PECEOL®)、 单亚油酸甘油酯（glyceryl monolinoleate, 如 Maisine® 35-1 )、 中链三酸甘 油月旨（medium chain triglyceride, MCT)、聚油酸甘油酯 (polyglyceryl oleate, 如 Plural® Oleique CC497)、月桂基聚氧甘油酯（lauroyl polyoxylglyceride , 如 Gelucire® 44/14)、 硬脂酰基聚氧甘油酯 （ stearoyl polyoxylglycerides， 如 Gelucire® 50/13 )、 丙烯乙二醇癸酸二辛酯 ( propylene glycol dicaprylocaprate,如 Labrafac® PG)、丙烯乙二醇月桂酸酯（propylene glycol laurate, 如 Lauroglycol® FCC )、 丙烯乙二醇单月桂酸酯（propylene glycol monolaurate, 如 Lauroglycol® 90)、 丙烯乙二醇辛酸酯 (propylene glycol caprylate, 如 Capryol PGMC)、及丙烯乙二醇单辛酸酯（propylene glycol monocaprylate, 如 Capryol 90)。 可单独使用任何上述的界面活性剂， 或 结合使用多种界面活性剂。 较佳地， 本发明可使用单一界面活性剂或结合 使用多种界面活性剂， 其具有约 8至约 17的 HLB值， 更佳具有约 10至 约 12的 HLB值。在具体实施例中， 本发明之自微乳化医药组合物包含聚 山梨糖醇酯和油酰基聚氧甘油酯作为界面活性剂系统。在一特定具体实施 例中， 界面活性剂系统基于医药组合物之重量的含量范围为约 20%至约 75% (w/w) o 根据本发明， 一或多种的亲水性载剂与上述药物溶剂溶液（由亲水性 药物及溶剂组成）及界面活性剂系统兼容。 此处 「相容」 是指该一或多种 亲水性载剂可与上述药物溶剂溶液及该界面活性剂系统混合， 或分散其 中， 以形成安定的均质溶液。 特定而言， 该一或多种亲水性载剂各自可将 约 1份的亲水性药物或其医药上可接受盐溶解于约 10至约 10,000份的的 亲水性载剂中。更特定而言，该一或多种溶剂是选自由以下所构成的群组：
(a) 第一亲水性载剂， 其可将约 1 份的亲水性药物或其医药上可接受盐 溶解于约 10至约 30份的第一亲水性载剂中 （可溶）、 (b) 第二亲水性载 剂，其可将约 1份的亲水性药物或其医药上可接受盐溶解于约 30至约 100 份的第二亲水性载剂中 （略溶）、 （c) 第三亲水性载剂， 其可将约 1 份的 亲水性药物或其医药上可接受盐溶解于约 100至约 1,000份的第三亲水性 载剂中 （微溶）、 (d) 第四亲水性载剂， 其可将约 1份的亲水性药物或其 医药上可接受盐溶解于约 1,000至约 10,000份的第四亲水性载剂中（极微 溶）、 及 （e) 以上之任何组合。 亲水性载剂之实例包括但不局限于聚山梨 糖醇酯、 乙醇、聚乙二醇（PEG, 如 PEG200、 PEG300、 PEG400, PEG600、 PEG 1000, PEG2000、 PEG3000、 PEG4000、 PEG6000或 PEG8000)、 甘 油、 1,2-丙二醇（PG)、碳酸丙烯酯（PC)、及二乙二醇单乙醚（如 Transcutol® HP 可单独使用任何上述的亲水性载剂， 或结合使用多种亲水性载剂。 在一特定具体实施例中，前述一或多种亲水性载剂基于医药组合物之重量 的含量范围为约 2%至约 60% (w/w 此外， 在部分实例中， 使用特定的溶剂及亲水性载剂的组合是特别有 利的， 例如， （i) 第一溶剂与第二、 第三或第四亲水性载剂之组合； （ii) 第二溶剂与第二或第三亲水性载剂之组合； （iii) 第三溶剂与第二或第三 亲水性载剂之组合； 以及（i)第四溶剂与第一、第二或第三亲水性载剂之 组合。 又溶剂及亲水性载剂共同存在的含量范围 （基于本发明之医药组合 物之重量而言）是约 25%至约 65%( w/w)，更特定是约 40%至约 60%( w/w)， 再更特定是约 50% (w/w 又特定而言， 溶剂及亲水性载剂存在的比例 是约 1 : 0.1至约 1: 9 (基于在本发明之医药组合物中的重量而言）。 更特 定而言， 如本发明的医药组合物是口服溶液形式者， 则溶剂与亲水性药物 存在的比例是约 1: 0.1至约 1: 2 (基于在本发明之医药组合物中的重量而 言）， 而如本发明的医药组合物是胶囊形式者， 则溶剂与亲水性载剂存在 的比例是约 1 : 1至约 1 : 9 (基于在本发明之医药组合物中的重量而言）。 另一方面， 亲水性载剂与界面活性剂系统共同存在的含量范围 （基于本发 明之医药组合物之重量而言）是约 50%至约 95% (w/w)，更特定是约 65% 至约 85% (w/w)， 再更特定是约 75% (w/w 又特定而言， 亲水性载剂 与界面活性剂系统存在的比例是约 1 : 0.3至约 1 : 32.5， 再更特定是约 1 : 1 至约 1 :20， 又再更特定是约 1 : 1.5 (基于在本发明之医药组合物中的重量 而言）。
在一具体实施例中， 溶剂、 亲水性载剂及界面活性剂系统存在的比例 是约 2: 3:4.5。 此外， 本发明的自微乳化医药组合物可视需要地包括其它成份， 包括 抗氧化剂， 例如， 抗氧化剂， 如 D-α 生育酚基聚乙二醇 1000 琥珀酸酯 (TPGS)。 在一特定具体实施例中， 本发明的自微乳化医药组合物包括吉西他宾 或其医药上可接受盐、 水、 甘油、 PEG、 聚山梨糖醇酯、 及油酰基聚氧甘 油酯。 在一特定实例中， 吉西他宾基于医药组合物之重量存在的含量约 2.00% (w/w)、 水基于医药组合物之重量存在的含量约 20.00% (w/w)、 甘油及 PEG基于医药组合物之重量共同存在的含量约 32.30% (w/w)、 以 及聚山梨糖醇酯和油酰基聚氧甘油酯基于医药组合物之重量共同存在的 含量约 45.70% (w/w 在一特定具体实施例中， 本发明的自微乳化医药组合物包括吉西他宾 或其医药上可接受盐、 水、 1,2-丙二醇、 PEG、 聚山梨糖醇酯、 和油酰基 聚氧甘油酯。在一特定实例中， 吉西他宾基于医药组合物之重量存在的含 量约 2.00%(w/w)、水基于医药组合物之重量存在的含量约 20.00%(w/w)、 1,2-丙二醇及 PEG 基于医药组合物之重量共同存在的含量约 32.30% (w/w)、以及聚山梨糖醇酯和油酰基聚氧甘油酯基于医药组合物之重量共 同存在的含量约 45.70% (w/w 在一特定具体实施例中， 本发明的自微乳化医药组合物包括吉西他宾 或其医药上可接受盐、 水、 甘油、 PEG、 聚山梨糖醇酯、 油酰基聚氧甘油 酯、 及 TPGS。 在一特定实例中， 吉西他宾基于医药组合物之重量存在的 含量约 1.98% ( w/w ) , 水基于医药组合物之重量存在的含量约 19.8% (w/w)、 甘油及 PEG基于医药组合物之重量共同存在的含量约 31.98% (w/w)、聚山梨糖醇酯和油酰基聚氧甘油酯基于医药组合物之重量共同存 在的含量约 45.25% (w/w), 以及 TPGS基于医药组合物之重量共同存在 的含量约 0.99% (w/w) o 此外， 本发明的自微乳化医药组合物可视需要地经过调整， 以展现出 高于所含亲水性药物之解离系数 （pKa) 的 pH值， 俾增加药物储存的安 定性。在一具体实施例中， 本发明含有吉西他宾的自微乳化医药组合物进 一步调整 pH为高于 4.0， 例如， 4至 5之间、 5至 6之间、 6至 7之间、 或 7至 8之间。 根据本发明的自微乳化医药组合物经口服投与药物时具有相当于经 静脉注射药物的极佳生物可利用率。在一特定实例中， 本发明的自微乳化 医药组合物透过口服投药的生物可利用率为约 89%,其系相较于传统的注 射形式的调配物而言 （见下述实例 4)。
又， 本发明的自微乳化医药组合物具有良好的安定性， 其具体而言是 指在一段储存期间， 没有实质上的相分离、 成分沈淀、 质地改变、 或内含 的活性成分的降解等情况。 此处 「没有实质上内含的活性成分的降解」 是 指在储存一段时间后，本发明的医药组合物所含的活性成分降解的量是低 于原始医药组合物所含活性成分的含量的 20%、较佳为低于 10%、更佳是 低于约 5%。 本发明的医药组合物可以任何口服上可接受的剂型进行口服投与， 包 括， 但不局限于胶囊、 锭剂、 粉末或包覆颗粒， 其可含有技术中已知的医 药赋形剂， 例如可视需要的黏合剂、 充填剂、 充填 /黏合剂、 吸附剂、 润湿 剂、 分解剂、 润滑剂等。
在本发明的某些具体实施例中， 该医药组合物被包覆于密封的软或硬 胶囊内。 胶囊典型地溶解于胃肠道的特定区域而释出其内容物。 此类胶囊 的实例为肠包衣的软或硬明胶囊。肠包衣如同其本身的含意是指以不溶解 于胃液但可于小肠内分解之物质或物质组合包覆。
本发明的自微乳化医药组合物可基于本发明之揭露内容使用此技艺 一般使用的标准方法，将前述亲水性药物或其医药上可接受盐与前述一或 多种溶剂，前述一或多种亲水性载剂及前述一或多种界面活性剂混合而制 得。在部分具体实施例中， 先将亲水性药物与前述一或多种溶剂及前述一 或多种亲水性载剂混合， 再与前述一或多种界面活性剂混合。 制备方法的 细节说明于以下实例中。 现在将参考下列作为说明而非限制目的之具体实施例而更明确地描 述本发明。 实例 1: 自微乳化医药组合物的制备 1.调配物 I 将吉西他宾盐酸盐（ 100 mg)加至蒸馏水（1,000 mg)、甘油（ 105 mg)、 及 PEG400 ( 1,510 mg) 中， 然后搅伴直至完全溶解， 产生溶液 A。 在另 一容器中， 将 Tween 80 ( 1,613 mg) 和 Labrafil M 1944CS (672 mg) 均匀 混合， 产生溶液B。 将溶液 A倒入溶液 B内， 然后搅拌直至获得清彻溶 液， 产生调配物 I， 再利用习知方法进一步将调配物 I制成硬或软胶囊。
表 1 显示调配物 I之组成
成分 重量 (mg) 百分比（％) 调配物 I 吉西他宾盐酸盐 100 2.00
(pH 1-2) 水 1,000 20.00
(界面活性剂 HLB值 甘油 105 2.10
11.76) PEG400 1,510 30.20
Tween80 1,613 32.30
Labrafil
672 13.40 M1944CS
总计 5,000 100.00
2.调配物 II 将吉西他宾盐酸盐（ 100 mg)加至蒸馏水（1,000 mg)、 1,2-丙二醇（ 105 mg)、 及 PEG400 ( 1,510 mg) 中， 然后搅伴直至完全溶解， 产生溶液入。 在另一容器中， 将 Tween 80 ( 1,613 mg) 和 Labrafil M 1944CS (672 mg) 均匀混合， 产生溶液B。 将溶液 A倒入溶液 B内， 然后搅拌直至获得清 彻溶液， 产生调配物 II， 再利用习知方法进一步将调配物 II制成硬或软胶 囊。
表 2 显示调配物 II之组成
成分 重量 (mg) 百分比（％) 调配物 II 吉西他宾盐酸盐 100 2.00
(ρΗ 1-2) 水 1,000 20.00
(界面活性剂 HLB值 1 ,2-丙二醇 105 2.10
11.76) PEG400 1,510 30.20
Tween80 1,613 32.30
Labrafil
672 13.40 M1944CS
总计 5,000 100.00
3.调配物 III 将吉西他宾盐酸盐（ 100 mg)加至蒸馏水（1,000 mg)、甘油（ 105 mg)、 PEG400 ( 1,510 mg)、 及 TPGS (50 mg) 中， 然后搅伴直至完全溶解， 产 生溶液 A。 在另一容器中， 将 Tween 80 ( 1,613 mg) 和 Labrafil M 1944CS (672 mg) 均匀混合， 产生溶液B。 将溶液 A倒入溶液 B内， 然后搅拌 直至获得清彻溶液， 产生调配物 III， 再利用习知方法进一步将调配物 III 制成硬或软胶囊。 表 3显示调配物 III之组成
成分 重量 (mg) 百分比（％) 调配物 III 吉西他宾盐酸盐 100 1.98
(pH 1-2) 水 1,000 19.80
(界面活性剂 HLB值 甘油 105 2.08
11.76) PEG400 1,510 29.90 TPGS 50 0.99
Tween80 1,613 31.94
Labrafil
672 13.31
M1944CS
总计 5,000 100.00
4.调配物 IV 将吉西他宾盐酸盐 （lOO mg) 加至蒸馏水 （901.3 mg)、 4.0 N氢氧化 钠溶液 （98.7 mg)、 甘油 （105 mg)、 及 PEG400 ( 1,510 mg) 中， 然后搅 伴直至完全溶解， 产生溶液 。 在另一容器中， 将 Tween 80 ( 1,613 mg) 和 Labrafil M 1944CS (672 mg)均匀混合， 产生溶液 B。将溶液 A倒入溶 液 B内， 然后搅拌直至获得清彻溶液， 产生调配物 IV， 再利用习知方法 进一步将调配物 IV制成硬或软胶囊。 表 4 显示调配物 IV之组成
成分 重量 (mg) 百分比（％) 调配物 IV 吉西他宾盐酸盐 100 2.00
(pH 5-6) 水 901.3 18.03
(界面活性剂 HLB值 NaOH (4.0 N) 98.7 1.97
11.76) 甘油 105 2.10
PEG400 1,510 30.20
Tween80 1,613 32.30
Labrafil
672 13.40 M1944CS
总计 5,000 100.00
5.调配物 V 将吉西他宾盐酸盐 （100 mg) 加至蒸馏水 （901.3mg)、 4.0 N氢氧化 钠溶液（98.7 mg)、 1,2-丙二醇（105 mg)、 PEG400 ( 1,510 mg)、 及 TPGS (50 mg) 中， 然后搅伴直至完全溶解， 产生溶液 。 在另一容器中， 将 Tween 80 ( 1,613 mg) 和 Labrafil M 1944CS (672 mg) 均匀混合， 产生溶 液8。 将溶液 A倒入溶液 B内， 然后搅拌直至获得清彻溶液， 产生调配 物 V， 再利用习知方法进一步将调配物 V制成硬或软胶囊。
表 5显示调配物 V之组成
成分 重量 (mg) 百分比（％) 调配物 V 吉西他宾盐酸盐 100 1.98
(pH 5-6) 水 901.3 17.85
(界面活性剂 HLB值 NaOH (4.0 N) 98.7 1.95
11.76) 1 ,2-丙二醇 105 2.08
PEG400 1,510 29.90
TPGS 50 0.99
Tween80 1,613 31.94
Labrafil
672 13.31 M1944CS
总计 5,050 100.00
6.调配物 VI 将吉西他宾盐酸盐（lOO mg)加至蒸馏水（913.28 mg)、 4.0 N氢氧化 钠溶液（86.72 mg)、 甘油 （105 mg)、 及 PEG400 ( 1,510 mg) 中， 然后搅 伴直至完全溶解， 产生溶液 。 在另一容器中， 将 Tween 80 ( 1,613 mg) 和 Labrafil M 1944CS (672 mg)均匀混合， 产生溶液 B。将溶液 A倒入溶 液 B内， 然后搅拌直至获得清彻溶液， 产生调配物 VI， 再利用习知方法 进一步将调配物 VI制成硬或软胶囊。
表 6显示调配物 VI之组成
成分 重量 （mg) 百分比（％) 调配物 VI 吉西他宾盐酸盐 100 1.98
(pH 4-5) 水 913.28 18.26
(界面活性剂 HLB值 NaOH (4.0 N) 86.72 1.74 甘油 105 2.10
PEG400 1,510 30.20
Tween80 1,613 32.30
Labrafil
672 13.40 M1944CS
总计 5,050 100.00
7.调配物 VII 将吉西他宾盐酸盐（lOO mg)加至蒸馏水（720.21 mg)、 4.0 N氢氧化 钠溶液 （279.79mg)、 甘油 （105 mg)、 及 PEG400 ( 1,510 mg) 中， 然后 搅伴直至完全溶解， 产生溶液 。在另一容器中， 将 Tween 80 ( 1,613 mg) 和 Labrafil M 1944CS (672 mg)均匀混合， 产生溶液8。将溶液 A倒入溶 液 B内， 然后搅拌直至获得清彻溶液， 产生调配物 VII， 再利用习知方法 进一步将调配物 VII制成硬或软胶囊。 表 7显示调配物 VII之组成
成分 重量 (mg) 百分比（％) 调配物 VII 吉西他宾盐酸盐 100 2.00
(pH 6-7) 水 720.21 14.40
(界面活性剂 HLB值 NaOH (4.0 N) 279.79 5.60
11.76) 甘油 105 2.10
PEG400 1,510 30.20
Tween80 1,613 32.30
Labrafil
672 13.40 M1944CS
总计 5,050 100.00
8.调配物 VIII 将吉西他宾盐酸盐 （lOO mg) 加至蒸馏水 （715 mg)、 4.0 N氢氧化钠 溶液 （285 mg)、 甘油 （105 mg)、 及 PEG400 ( 1,510 mg) 中， 然后搅伴 直至完全溶解， 产生溶液 。 在另一容器中， 将 Tween 80 ( 1,613 mg) 和 Labrafil M 1944CS (672 mg)均匀混合， 产生溶液8。 将溶液 A倒入溶液
B内， 然后搅拌直至获得清彻溶液， 产生调配物 VIII， 再利用习知方法进 一步将调配物 VIII制成硬或软胶囊。 表 8显示调配物 VIII之组成
成分 重量 (mg) 百分比（％) 调配物 VIII 吉西他宾盐酸盐 100 2.00
(pH 7-8) 水 715 14.30
(界面活性剂 HLB值 NaOH (4.0 N) 285 5.70
11.76) 1 ,2-丙二醇 105 2.10
PEG400 1,510 30.20
Tween80 1,613 32.30
Labrafil
672 13.40 M1944CS
总计 5,050 100.00
实例 2: 本发明的自微乳化医药组合物的粒径测量 测量调配物 I之微乳液的液滴之粒径。简言之， 将 250mg蒸馏水倒入 小溶解瓶然后加热至 37°C。 当温度达到 37°C时， 将 0.25 ml欲测试的调配 物 I加入瓶内。 使用搅拌桨以 100 rpm将该混合物搅拌 10分钟。 10分钟 后，将约 1 ml混合物转移至样本试管，然后藉由 Zetasizer粒度仪（Zetasizer Nano-ZS; 英国 Malvern仪器公司） 依照制造商所提供手册的指示， 测量 微乳液的液滴之粒径。表 9显示本发明的医药组合物所形成的微乳液的液 滴之粒径。
¾ 9
微乳液的液滴之粒径
(Z-平均： 粒径 nm) 调配物 I 10.13
调配物 π 9.57
调配物 in 12.65
调配物 IV 13.35
调配物 V 16.15
调配物 VI 64.58
调配物 VII 89.45
调配物 VIII 83.18
实例 3: 比较调配物的制备 首先， 将吉西他宾盐酸盐（53 mg)加入蒸馏水（4,947 mg) 内， 然后 搅拌溶液直至吉西他宾完全溶解， 产生比较调配物 （5,000 mg)。 表 10 比较调配物的组成
成分 重量 （mg) 百分比(％) 比较调配物 吉西他宾盐酸
1.06
(粉末， 静脉注射剂 盐
型） 水 98.94 总计 100.00
实例 4: 生物分析 将实例 1制备的调配物（1 mg/kg)经由鼻饲管投与至比格猎犬； 以及 将实例 2制备的比较调配物 （1 mg/kg) 藉由静脉注射投与至另一比格猎 犬。 分别在投药后 5、 10、 15、 30和 45分钟， 以及 1、 2、 4、 8和 12小 时采集犬只血液。 将采集的血液置入含有反应终止剂和抗凝血剂的试管 内， 以及将该混合物连续离心以获得血桨。藉由 LC/ MS/MS (液相层析法 /质谱仪）分析吉西他宾及其主要代谢物。其生物分析的结果示于图 1及 2 以及表 11和 12。 表 11 : 血桨中吉西他宾的药物动力学参数的无室模型分析
比较调配 调配物 I 静脉注射 口服投药
AUQ (毫克 *小时 /升） 3.57 2.62
AUCQ (毫克 *小时 /升） 3.60 3.22 cmax (毫克 /升） 1.92 1.62
Tmax(小时） 0.08 0.17 τ1/2(小时） 1.79 1.71
静脉注射
AUQ (毫克 *小时 /升） 7.26 9.43
AUC (毫克 *小时 /升） 12.81 17.08 cmax(毫克 /升） 0.82 1.01
Tmax(小时） 4.00 4.00 τ1/2(小时） 8.77 9.44 根据上述结果， 发现吉西他宾藉由本发明的自微乳化医药组合物可经 由口服投药达到良好吸收。本发明的自微乳化医药组合物的相对生物可利 用率与经由静脉注射之比较调配物比较为约 89% ( 3.22/3.60)。 此外， 本 发明的自微乳化医药组合物与比较调配物的血桨 dFdU曲线类似， 表示相 较于先前技术中的吉西他宾口服调配物具有较低的首过代谢效应 (first-pass metabolic effects)。本发明首次提出新颖的口服吉西他宾自微乳 化医药组合物，其具有相当于此技艺使用的经静脉注射调配物的极佳生物 可利用率。
实例 5 : 安定性分析
针对前述实例 1中的调配物 I至 VIII进行安定性分析， 可依此技艺已 知的方法进行。 简言之， 将约 2 g的调配物加入 4 ml试管中， 用液态氮充 填， 并以铁氟龙垫片及铝盖密封。 将密封的试管放置于恒温恒湿箱 ( 25 V 及 60% 相对湿度； 或 40°C及 75%相对湿度） 达至少 30天。 在特定时间 点， 取出部份试管， 将样本倒入 100 ml量瓶中。 以蒸馏水稀释残留样本 并收集至相同量瓶中， 最后以水将体积补足至 100 ml。 进行 HPLC分析， 测定收集于量瓶中的样本的吉西他宾含量 （w)。 吉西他宾的降解率 （％) 计算方式如下：
i 亲水性药物在第 7、 14、 21或 30日的含量 χ1 00%
亲水性药物在第 0日的含量 表 13显示本发明的调配物 I至 VIII的降解率结果。
调配物
I II III IV V VI VII VIII ρΗ 1-2 ρΗ 1-2 ρΗ 1-2 ρΗ 5-6 ρΗ 5-6 ρΗ 4-5 ρΗ 6-7 ρΗ 7-8 时间 条件 降解率 (%)
1 2.80 3.73 3.79 4.09 3.86 6.12 4.16 4.75
7 曰
2 4.64 5.39 5.67 4.60 3.62 4.11 3.73 4.97
1 2.79 1.48 2.29 3.61 4.90 5.21 6.92 5.73
14 曰
2 6.53 7.59 5.76 4.02 2.32 4.77 6.06 6.24
1 5.37 6.76 9.83 4.35 7.95 ND ND ND
21 曰
2 14.80 10.21 12.71 6.25 8.76 ND ND ND
1 5.80 5.82 6.3 1 4.48 4.67 5.51 5.17 4.75
30 曰
2 13.61 12.39 12.60 5.19 6.75 5.96 4.26 6.56 条件 1是 25°C及 60%相对湿度； 条件 2是 40°C及 75%相对湿度； ND是未测 定。 根据结果显示， 本发明的调配物 I至 VIII在室温 25°C可维持高度安 定性达至少 30天 （降解率低于 10%) , 而其中调配物 IV至 VIII (pH在 4 以上） 可在高温 40°C维持高度安定性达至少 30天 （降解率低于 10%)。 可依任何的组合结合此专利说明书中所揭示的全部特性。此专利说明 书中所揭示的每一特性可被用于相同、 等效或类似目的的另类特性所取 代。 因此， 除非另有说明， 否则揭露的每一种特性仅为一系列普通等效或 类似特性的实施例。从上述的描述熟习该技术者可对本发明作出各种的改 变和修饰以适应各种的用途和状况而不偏离其精神和范围。 因此， 本发明 非仅限制于此处所述的特定具体实施例， 以及权利包括所说明的具体实施 例及属于下列申请专利范围内的全部的改良。

Claims (18)

  1. 权 利 要 求 书
    1. 一种口服自微乳化医药组合物， 其包含：
    (a) 治疗有效量的亲水性药物或其医药上可接受盐；
    (b ) 一或多种溶剂， 其可溶解该亲水性药物或其医药上可接受盐而 形成药物溶剂溶液；
    (c ) 界面活性剂系统， 其包括一或多种界面活性剂， 该界面活性剂 系统具有约 8至约 17的亲水亲脂平衡 （HLB ) 值； 及
    (d) 一或多种亲水性载剂， 其与该药物溶剂溶液及该界面活性剂系 统兼容；
    其中该医药组合物为用于口服投药的自微乳化调配物形式。
  2. 2. 如申请专利范围第 1项之口服自微乳化医药组合物，其中当该医药 组合物接触水溶液基质时形成粒径小于约 800 nm的乳液。
  3. 3. 如申请专利范围第 1项之口服自微乳化医药组合物，其中该亲水性 药物苯达莫司汀 (bendamustine) 或吉西他宾 （ gemcitabine )。
  4. 4. 如申请专利范围第 1项之口服自微乳化医药组合物，其中该一或多 种溶剂各自可将约 1 份的亲水性药物或其医药上可接受盐溶解于少于约 100份的溶剂中。
  5. 5. 如申请专利范围第 1项之口服自微乳化医药组合物，其中该一或多 种溶剂是选自由水、 乙醇、 聚乙二醇 （PEG)、 异丙醇 （IPA)、 1,2-丙二醇
    (丙烯乙二醇， PG)、 甘油、 醋酸， 及其组合所构成的群组。
  6. 6. 如申请专利范围第 1项之口服自微乳化医药组合物，其包含水作为 溶剂。
  7. 7. 如申请专利范围第 1项之口服自微乳化医药组合物，其中该一或多 种界面活性剂是选自由聚山梨糖醇酯、 泊洛沙姆（poloxamers)、 油酰聚氧 甘油酯 ( oleoyl polyoxylglycerides )、 亚油酯酰聚氧甘油酯 ( linoleoyl polyoxylglycerides ) 、 辛 酉先 己 酉先 聚 氧 甘 油 ！^ ( caprylocaproyl polyoxylglycerides )、 聚氧乙烯蔑麻油衍生物 ( polyoxyethylene castor oil derivatives) , 聚氧乙烯垸醚 (polyoxyethylene alkyl ethers), 脂肪酸山梨糖 酯 （ sorbitan fatty acid esters )、 单油酸甘油酯 （ glyceryl monooleate )、 单亚 油酸甘油酯 ( glyceryl monolinoleate )、 中链三酸甘油酯 ( medium chain triglyceride , MCT)、聚油酸甘油酯（polyglyceryl oleate)、 月桂基聚氧甘油 酯 ( lauroyl polyoxylglyceride )、 硬月旨酰基聚氧甘油酯 ( stearoyl polyoxylglycerides )、 丙烯乙二醇突酸二辛酉^ ( propylene glycol dicaprylocaprate)、 丙烯乙二醇月桂酸酯 (propylene glycol laurate)、 丙烯 乙二醇单月桂酸酯 （propylene glycol monolaurate )、 丙烯乙二醇辛酸酯 ( propylene glycol caprylate )、 丙烯乙二酉享单辛酸酉 ( propylene glycol caprylate) , 及其组合所构成的群组。
  8. 8. 如申请专利范围第 1项之口服自微乳化医药组合物，其包含聚山梨 糖醇酯和油酰基聚氧甘油酯作为界面活性剂。
  9. 9.如申请专利范围第 1项之口服自微乳化医药组合物， 其中该一或多 种亲水性载剂各自可将约 1份的亲水性药物或其医药上可接受盐溶解于约 10至约 10,000份的亲水性载剂中。
  10. 10.如申请专利范围第 1项之口服自微乳化医药组合物，其中该一或多 种亲水性载剂是选自聚山梨糖醇酯、 乙醇、 聚乙二醇 （PEG)、 甘油、 1,2- 丙二醇 （PG)、 碳酸丙烯酯 （PC)、 二乙二醇单乙醚， 及其组合所构成的 群组。
  11. 11. 如申请专利范围第 10项之口服自微乳化医药组合物，其包含甘油 和 PEG作为亲水性载剂。
  12. 12. 如申请专利范围第 10项之口服自微乳化医药组合物，其包含 1,2- 丙二醇和 PEG作为亲水性载剂。
  13. 13. 如申请专利范围第 3项之口服自微乳化医药组合物， 其具有大于 4.0的 pH值。
  14. 14.如申请专利范围第 1项之口服自微乳化医药组合物，其包含吉西他 宾或其医药上可接受盐、 水、 甘油、 PEG、 聚山梨糖醇酯、 及油酰基聚氧 甘油酯。
  15. 15.如申请专利范围第 1项之口服自微乳化医药组合物，其包含吉西他 宾或其医药上可接受盐、 水、 1,2-丙二醇、 PEG、 聚山梨糖醇酯、 及油酰 基聚氧甘油酯。
  16. 16.如申请专利范围第 1项之口服自微乳化医药组合物，其包含吉西他 宾或其医药上可接受盐、 水、 甘油、 PEG、 聚山梨糖醇酯、 油酰基聚氧甘 油酯、 及 TPGS。
  17. 17.—种制备如申请专利范围第 1 项之口服自微乳化医药组合物的方 法， 其包含将该亲水性药物或其医药上可接受盐、 该一或多种溶剂、 该一 或多种亲水性载剂及该界面活性剂系统混合， 以形成该口服自微乳化医药 组合物。
  18. 18. 如申请专利范围第 17项之方法，其包括先将该亲水性药物或其医 药上可接受盐与该一或多种溶剂及该一或多种亲水性载剂混合，再与该该 界面活性剂系统混合。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109310631A (zh) * 2016-06-02 2019-02-05 因华生技制药股份有限公司 供癌症医疗的节拍式口服吉西他宾
CN114929213A (zh) * 2020-04-13 2022-08-19 美国纳米食品药品公司 碱性化疗药瘤内注射剂组合物

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL3158991T3 (pl) 2010-01-28 2021-09-27 Eagle Pharmaceuticals, Inc. Preparaty bendamustyny
JO3587B1 (ar) * 2010-06-02 2020-07-05 Astellas Deutschland Gmbh أشكال جرعات بينداموستين عن طريق الفم
JO3659B1 (ar) * 2010-06-02 2020-08-27 Astellas Deutschland Gmbh أشكال جرعات بينداموستين عن طريق الفم وإستخداماته العلاجية
RS62297B1 (sr) 2011-11-23 2021-09-30 Therapeuticsmd Inc Prirodne kombinovane hormonske supstitucione formulacije i terapije
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
SI2827862T1 (sl) 2012-03-20 2024-03-29 Eagle Pharmaceuticals, Inc. Formulacije bendamustina
CN104271135B (zh) 2012-03-20 2017-05-17 赛多斯有限责任公司 在要求减少施用容量的患者中治疗苯达莫司汀响应性状况的方法
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
EP3043648B1 (en) 2013-08-27 2023-09-20 Vasilios VOUDOURIS Bendamustine pharmaceutical compositions
IN2014CH00151A (zh) * 2014-01-13 2015-07-17 Hetero Research Foundation
JP2017516768A (ja) 2014-05-22 2017-06-22 セラピューティックスエムディー インコーポレーテッドＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｍｄ， Ｉｎｃ． 天然の併用ホルモン補充療法剤及び療法
RU2016141135A (ru) 2014-07-29 2018-08-28 Терапьютиксмд, Инк. Трансдермальный крем
RU2746548C2 (ru) * 2014-11-04 2021-04-15 Иннофармакс, Инк. Пероральное введение неустойчивых или плохо всасывающихся лекарственных средств
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
US9861629B1 (en) * 2015-10-07 2018-01-09 Banner Life Sciences Llc Opioid abuse deterrent dosage forms
RU2018133932A (ru) 2016-04-01 2020-05-12 Терапьютиксмд, Инк. Фармацевтическая композиция стероидного гормона
WO2017173044A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
US10335405B1 (en) * 2016-05-04 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Non-burst releasing pharmaceutical composition
US10335375B2 (en) 2017-05-30 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Anti-overingestion abuse deterrent compositions
US20200206139A1 (en) * 2017-09-11 2020-07-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions for the improved delivery of drugs
CN110123747A (zh) * 2019-04-26 2019-08-16 嘉兴市爵拓科技有限公司 苯达莫司汀的制剂
CN112006986A (zh) * 2020-08-07 2020-12-01 厦门大学 一种维生素e琥珀酸酯聚乙二醇纳米胶束及其制备方法和应用
CN114397381A (zh) * 2021-12-17 2022-04-26 南京农业大学 一种沼液中阿莫西林的提取及含量检测方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1593405A (zh) * 2004-07-09 2005-03-16 沈阳药科大学 一种氟康唑液体型组方及其制剂
CN1791383A (zh) * 2003-03-18 2006-06-21 眼力健有限公司 自乳化组合物及其应用以及制备方法

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD159289A1 (de) * 1981-06-01 1983-03-02 Uwe Olthoff Verfahren zur herstellung stabiler injektionsloesungen von n-lostverbindungen
US4526988A (en) * 1983-03-10 1985-07-02 Eli Lilly And Company Difluoro antivirals and intermediate therefor
AU692506B2 (en) * 1993-11-17 1998-06-11 Ibah, Inc. Transparent liquid for encapsulated drug delivery
NZ505163A (en) * 1997-12-26 2002-11-26 Yamanouchi Pharma Co Ltd Sustained release medicinal compositions comprising an ionic compound with an opposite charge to the ionic active substance
US7374779B2 (en) * 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
US20030104048A1 (en) * 1999-02-26 2003-06-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical dosage forms for highly hydrophilic materials
US7217735B1 (en) * 1999-04-09 2007-05-15 Au Jessie L-S Methods and compositions for enhancing delivery of therapeutic agents to tissues
SE0000773D0 (sv) * 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
DE10026698A1 (de) * 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
US7309696B2 (en) * 2000-10-19 2007-12-18 Wake Forest University Compositions and methods for targeting cancer cells
IL159119A0 (en) * 2001-06-15 2004-05-12 Cornerstone Pharmaceuticals Pharmaceutical and diagnostic compositions containing nanoparticles useful for treating targeted tissues and cells
CZ20033341A3 (cs) * 2001-06-21 2004-10-13 Pfizeráproductsáinc Samoemulgující se kompozice inhibitorů přenosového proteinu cholesterylesteru
US7053076B2 (en) * 2001-08-29 2006-05-30 Xenoport, Inc. Bile-acid derived compounds for enhancing oral absorption and systemic bioavailability of drugs
DE10306724A1 (de) * 2002-02-28 2003-09-18 G O T Therapeutics Gmbh Vesikuläre Verkapselung von Bendamustin
AU2003222310B2 (en) * 2002-05-03 2009-04-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Polymeric microemulsions
WO2004017944A1 (en) 2002-08-23 2004-03-04 Neopharm, Inc. Liposomal gemcitabine compositions for better drug delivery
US20040115287A1 (en) * 2002-12-17 2004-06-17 Lipocine, Inc. Hydrophobic active agent compositions and methods
EP1674081A1 (de) * 2004-12-23 2006-06-28 KTB Tumorforschungsgesellschaft mbH Herstellung von lipidbasierten Nanopartikeln unter Einsatz einer dualen asymmetrischen Zentrifuge
CA2640598A1 (en) 2006-02-03 2007-08-09 Noboru Yamazaki Liposome preparation
US20070264349A1 (en) * 2006-03-07 2007-11-15 Novavax, Inc. Nano-structured compositions and methods of making and using the same
EP2197429B9 (en) * 2007-09-03 2016-10-26 Nanotherapeutics, Inc. Particulate compositions for delivery of poorly soluble drugs

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1791383A (zh) * 2003-03-18 2006-06-21 眼力健有限公司 自乳化组合物及其应用以及制备方法
CN1593405A (zh) * 2004-07-09 2005-03-16 沈阳药科大学 一种氟康唑液体型组方及其制剂

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109310631A (zh) * 2016-06-02 2019-02-05 因华生技制药股份有限公司 供癌症医疗的节拍式口服吉西他宾
CN114224865A (zh) * 2016-06-02 2022-03-25 因华生技制药股份有限公司 供癌症医疗的节拍式口服吉西他宾
CN114929213A (zh) * 2020-04-13 2022-08-19 美国纳米食品药品公司 碱性化疗药瘤内注射剂组合物

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