TWI461212B - 親水性藥物之自微乳化醫藥組合物及其製備 - Google Patents

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Description

親水性藥物之自微乳化醫藥組合物及其製備
本發明係關於一種親水性藥物之口服自微乳化醫藥組合物及其製備方法。
口服投與(可為固態或液態懸浮形式)是一種方便及對使用者較為友善的投藥模式，在藥物傳遞技術的領域中一直佔有優勢地位。即使有許多類型的藥物的口服投與具有可接受的效率，但對於一些種類的藥物而言，仍存在一些問題，特別是已知具有良好溶解度但大量於肝臟中代謝，容易被腸道上皮細胞排出(不良穿透率)，或刺激胃黏膜者，例如分類於美國食品藥物管理局之生物藥劑學分類系統(BCS)的第III類藥物。因此，就這些藥物而言，注射投與是達到可接受的藥物吸收及生物可利用率的主要選擇，然而其會增加風險和費用以及更造成病人的疼痛。
現已發展出一種稱為「自乳化/微乳化藥物輸送系統(SEDDS/SMEDDS)」的新技術，其提供可改善親水性藥物之生物可利用率的一種良好輸送工具而使口服傳遞成為可行的方法。通常，SEDDS/SMEDDS是由油、界面活性劑、共界面活性劑或助溶劑及疏水性藥物所組成。該系統的根本原理為當SEDDS/SMEDDS與水接觸時，其在溫和機械式攪拌下自發性地形成水包油型微乳液。因此，藥物可被調配成溶於不含水相的液態調配物。然後其可接著被充填至軟/硬膠囊以形成固態口服劑型。在口服投與及接觸胃腸液之後，該口服配方能立刻發生自微乳化而形成微乳液，因而更有利於藥物的分散、溶解、安定及吸收，因此改善該藥物的生物可利用率。然而，就親水性藥物而言，要使其適合存在於SEDDS/SMEDDS內卻有許多限制。已知其他策略，例如，微脂體、微顆粒或前驅藥，可用以提高親水性藥物之生物可利用率，例如描述於美國專利編號7,220,428、7,053,076、7,217,735、及7,309,696、以及PCT公開號WO2004/017944及WO2007/089043。
因此，仍有需發展一種親水性藥物的口服劑型，特別是一種具有良好生物可利用率及安定性的口服自微乳化醫藥組合物。
在一方面中，本發明提供一種口服自微乳化醫藥組合物，其包含：(a)治療有效量的親水性藥物或其醫藥上可接受鹽；
(b)一或多種溶劑，其可溶解該親水性藥物或其醫藥上可接受鹽而形成藥物溶劑溶液；
(c)界面活性劑系統，其包括一或多種界面活性劑，該界面活性劑系統具有約8至約17的親水親脂平衡(HLB)值；及
(d)一或多種親水性載劑，其與該藥物溶劑溶液及該界面活性劑系統相容；其中該醫藥組合物為用於口服投藥的自微乳化調配物形式。
在另一方面中，本發明提供一種製備前述口服自微乳化醫藥組合物的方法，其包含將該親水性藥物或其醫藥上可接受鹽與該一或多種溶劑，該一或多種親水性載劑及該界面活性劑系統混合，以形成該口服自微乳化醫藥組合物。
本發明之各種具體實例於下文詳述。本發明之其他特徵將可由下文有關該等各種具體實例之詳細敘述及圖式以及申請專利範圍而清楚呈現。
在不須進一步說明之情形下，咸信一般熟習本發明所屬技藝者根據本文之敘述可將本發明應用至其最廣範圍。因此，下文之敘述應僅被視為說明而不以任何方式限制本發明之範圍。
除非此處另有說明，否則與本發明有關的科學和技術名詞與熟習本領域之技術者通常所瞭解的意義相同。如此處所述，除非另有說明否則下列名詞具有其所屬的意義。
除非就內文之需要，否則單數名詞應包括複數的涵意以及複數名詞應包括單數的涵意。此處所使用的冠詞"a"和"an"指該冠詞之一或多於一個(即，至少一個)的語法受詞。例如，「一元件」意指一個元件或多於一個的元件。
本發明提供一種親水性藥物的口服自微乳化醫藥組合物，其除了該親水性藥物、一或多種溶劑(可溶解該親水性藥物而產生藥物溶劑溶液)，以及含有一或多種界面活性劑的界面活性劑系統(具有約8至約17的HLB值)之外，尚包括一或多種親水性載劑，其可與該藥物溶劑溶液及界面活性劑系統相容。本發明之口服自微乳化醫藥組合物經口服投與藥物時具有相當於經靜脈注射藥物的極佳生物可利用率。
因此，在一方面，本發明提供一種口服自微乳化醫藥組合物，其包含：
(a)治療有效量的親水性藥物或其醫藥上可接受鹽；
(b)一或多種溶劑，其可溶解該親水性藥物或其醫藥上可接受鹽而形成藥物溶劑溶液；
(c)界面活性劑系統，其包括一或多種界面活性劑，該界面活性劑系統具有約8至約17的親水親脂平衡(HLB)值；及
(d)一或多種親水性載劑，其與該藥物溶劑溶液及該界面活性劑系統相容；其中該醫藥組合物是用於口服投藥的自微乳化調配物形式。
此處「自微乳化」乙詞是描述當調配物接觸水溶性基質(例如，與水混合)會產生微細的油水乳液。特定而言，本發明的自微乳化醫藥組合物，當接觸水溶性基質時，會形成乳液，其平均粒徑小於約800 nm、更特定是小於約400 nm、再更特定是小於約200nm、最特定是小於約100nm。在一具體實施例中，本發明之自微乳化醫藥組合物，當接觸水溶性基質時，會形成平均粒徑小於約10nm的乳液。
此處「治療有效量」乙詞是指藥物有效產生治療效應的劑量，特別指藥物經胃腸道(GI)壁被吸收入體內之後於血液中產生對標的器官治療效應之藥物濃度的劑量。熟習本項技術者將瞭解存在於組合物內的藥物量變化需視特定情形而定，包括但不侷限於例如該藥物的種類和劑型以及該生物體的體重、年齡和健康狀況。
根據本發明，此處「醫藥上可接受鹽」乙詞包括，但不侷限於實質上保留游離鹼之生物有效性及性質的酸加成鹽。此類酸加成鹽可與無機酸形成，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、及其類似物，或有機酸，例如醋酸、丙酸、丙酮酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、苯乙醇酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、三氟醋酸、及其類似物。
根據本發明，親水性藥物是指相對於親脂性藥物且在水溶性基質中具有一定程度的溶解度的藥物。特定地，本發明使用的親水性藥物具有BCS所定義的高溶解度，即最高劑量在pH為1至7.5的範圍可溶於250ml或更低的水。親水性藥物的實例包括，但不侷限於胺醇(albuterol)、苯達莫司汀(bendamustine)、卡托普利(captopril)、卡鉑(carboplatin)、環丙沙星(ciprofloxacin)、吉西他賓(gemcitabine)、伊班磷酸盐(ibandronate)、拉脈優錠(lamivudine)、菸鹼酸(niacin)、羥可酮(oxycodone)、雷尼替丁(ranitidine)及舒馬曲普坦(sumatriptan)。在本發明的部分實施例中，該親水性藥物是苯達莫司汀或吉西他賓。在一特定具體實施例中，親水性藥物基於醫藥組合物之重量的含量範圍為約0.2%至約15%(w/w)。
根據本發明，此處的一或多種溶劑可溶解親水性藥物或其醫藥上可接受鹽而形成藥物溶劑溶液。特定而言，該一或多種溶劑各自可將約1份的親水性藥物或其醫藥上可接受鹽溶解於少於約100份的溶劑中。更特定而言，該一或多種溶劑是選自由以下所構成的群組：(a)第一溶劑，其可將約1份的親水性藥物或其醫藥上可接受鹽溶解於少於約1份的第一溶劑中(極易溶)、(b)第二溶劑，其可將約1份的親水性藥物或其醫藥上可接受鹽溶解於約1至約10份的第二溶劑中(易溶)、(c)第三溶劑，其可將約1份的親水性藥物或其醫藥上可接受鹽溶解於約10至約30份的第三溶劑中(可溶)、(d)第四溶劑，其可將約1份的親水性藥物或其醫藥上可接受鹽溶解於約30至約100份的第四溶劑中(略溶)、及(e)以上之任何組合。一般而言，溶劑的大致體積量是對應於一份以重量計算的溶質。例如，第一溶劑可將約1g的親水性藥物溶解於少於1ml的該溶劑中。此處溶劑的實例包括，但不侷限於水、乙醇、聚乙二醇(PEG)、異丙醇(IPA)、1,2-丙二醇(丙烯乙二醇，PG)、甘油、及醋酸。可單獨使用任何上述的溶劑，或其組合。在一具體實施例中，本發明的自微乳化醫藥組合物包含水作為溶劑。在一特定具體實施例中，前述一或多種溶劑基於醫藥組合物之重量的含量範圍為約2.5%至約60%(w/w)。
根據本發明，此處的界面活性劑系統包括一或多種界面活性劑，該界面活性劑系統具有約8至約17的HLB值。在此技藝中，已知HLB值是用於根據界面活性劑之親水和親脂部分之間的平衡而決定界面活性劑的類型；較高的HLB值是指具有較強親水性的界面活性劑；而較低的HLB值是指較低親水性的界面活性劑。根據本發明，可使用單一具有約8至約17的HLB值的界面活性劑。或者，亦可結合使用較高HLB值的界面活性劑與較低HLB值的界面活性劑，而所得混合的界面活性劑存在的比例使得該混合的界面活性劑表現出範圍約8至約17的HLB值。用於本發明的一或多種界面活性劑可為陽離子界面活性劑、陰離子界面活性劑、或非離子界面活性劑。界面活性劑之實例包括但不侷限於聚山梨糖醇酯、泊洛沙姆(poloxamers)、油醯聚氧甘油酯(oleoyl polyoxylglycerides，如Labrafil M1944CS)、亞油酯醯聚氧甘油酯(linoleoyl polyoxylglycerides，如Labrafil M2125CS)、辛醯己醯聚氧甘油酯(caprylocaproyl polyoxylglycerides，如Labrasol)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物(polyoxyethylene castor oil derivatives，如PEG 40氫化蓖麻油、Cremophor EL或Cremophor RH)、聚氧乙烯烷醚(polyoxyethylene alkyl ethers，如Brij)、脂肪酸山梨糖酯(sorbitan fatty acid esters，如Spans)、單油酸甘油酯(glyceryl monooleate，如PECEOL)、單亞油酸甘油酯(glyceryl monolinoleate，如Maisine35-1)、中鏈三酸甘油脂(medium chain triglyceride,MCT)、聚油酸甘油酯(polyglyceryl oleate，如PlurolOleique CC497)、月桂基聚氧甘油酯(lauroyl polyoxylglyceride，如Gelucire44/14)、硬脂醯基聚氧甘油酯(stearoyl polyoxylglycerides，如Gelucire50/13)、丙烯乙二醇癸酸二辛酯(propylene glycol dicaprylocaprate，如LabrafacPG)、丙烯乙二醇月桂酸酯(propylene glycol laurate，如LauroglycolFCC)、丙烯乙二醇單月桂酸酯(propylene glycol monolaurate，如Lauroglycol90)、丙烯乙二醇辛酸酯(propylene glycol caprylate，如Capryol PGMC)、及丙烯乙二醇單辛酸酯(propylene glycol monocaprylate，如Capryol 90)。可單獨使用任何上述的界面活性劑，或結合使用多種界面活性劑。較佳地，本發明可使用單一界面活性劑或結合使用多種界面活性劑，其具有約8至約17的HLB值，更佳具有約10至約12的HLB值。在具體實施例中，本發明之自微乳化醫藥組合物包含聚山梨糖醇酯和油醯基聚氧甘油酯作為界面活性劑系統。在一特定具體實施例中，界面活性劑系統基於醫藥組合物之重量的含量範圍為約20%至約75%(w/w)。
根據本發明，一或多種的親水性載劑與上述藥物溶劑溶液(由親水性藥物及溶劑組成)及界面活性劑系統相容。此處「相容」是指該一或多種親水性載劑可與上述藥物溶劑溶液及該界面活性劑系統混合，或分散其中，以形成安定的均質溶液。特定而言，該一或多種親水性載劑各自可將約1份的親水性藥物或其醫藥上可接受鹽溶解於約10至約10,000份的的親水性載劑中。更特定而言，該一或多種溶劑是選自由以下所構成的群組：(a)第一親水性載劑，其可將約1份的親水性藥物或其醫藥上可接受鹽溶解於約10至約30份的第一親水性載劑中(可溶)、(b)第二親水性載劑，其可將約1份的親水性藥物或其醫藥上可接受鹽溶解於約30至約100份的第二親水性載劑中(略溶)、(c)第三親水性載劑，其可將約1份的親水性藥物或其醫藥上可接受鹽溶解於約100至約1,000份的第三親水性載劑中(微溶)、(d)第四親水性載劑，其可將約1份的親水性藥物或其醫藥上可接受鹽溶解於約1,000至約10,000份的第四親水性載劑中(極微溶)、及(e)以上之任何組合。親水性載劑之實例包括但不侷限於聚山梨糖醇酯、乙醇、聚乙二醇(PEG，如PEG200、PEG300、PEG400,PEG600、PEG1000、PEG2000、PEG3000、PEG4000、PEG6000或PEG8000)、甘油、1,2-丙二醇(PG)、碳酸丙烯酯(PC)、及二乙二醇單乙醚(如HP)。可單獨使用任何上述的親水性載劑，或結合使用多種親水性載劑。在一特定具體實施例中，前述一或多種親水性載劑基於醫藥組合物之重量的含量範圍為約2%至約60%(w/w)。
此外，在部分實例中，使用特定的溶劑及親水性載劑的組合是特別有利的，例如，(i)第一溶劑與第二、第三或第四親水性載劑之組合；(ii)第二溶劑與第二或第三親水性載劑之組合；(iii)第三溶劑與第二或第三親水性載劑之組合；以及(i)第四溶劑與第一、第二或第三親水性載劑之組合。又溶劑及親水性載劑共同存在的含量範圍(基於本發明之醫藥組合物之重量而言)是約25%至約65%(w/w)，更特定是約40%至約60%(w/w)，再更特定是約50%(w/w)。又特定而言，溶劑及親水性載劑存在的比例是約1: 0.1至約1: 9(基於在本發明之醫藥組合物中的重量而言)。更特定而言，如本發明的醫藥組合物是口服溶液形式者，則溶劑與親水性藥物存在的比例是約1: 0.1至約1: 2(基於在本發明之醫藥組合物中的重量而言)，而如本發明的醫藥組合物是膠囊形式者，則溶劑與親水性載劑存在的比例是約1: 1至約1: 9(基於在本發明之醫藥組合物中的重量而言)。另一方面，親水性載劑與界面活性劑系統共同存在的含量範圍(基於本發明之醫藥組合物之重量而言)是約50%至約95%(w/w)，更特定是約65%至約85%(w/w)，再更特定是約75%(w/w)。又特定而言，親水性載劑與界面活性劑系統存在的比例是約1: 0.3至約1: 32.5，再更特定是約1: 1至約1:20，又再更特定是約1: 1.5(基於在本發明之醫藥組合物中的重量而言)。
在一具體實施例中，溶劑、親水性載劑及界面活性劑系統存在的比例是約2: 3:4.5。
此外，本發明的自微乳化醫藥組合物可視需要地包括其他成份，包括抗氧化劑，例如，抗氧化劑，如D-α--生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)。
在一特定具體實施例中，本發明的自微乳化醫藥組合物包括吉西他賓或其醫藥上可接受鹽、水、甘油、PEG、聚山梨糖醇酯、及油醯基聚氧甘油酯。在一特定實例中，吉西他賓基於醫藥組合物之重量存在的含量約2.00%(w/w)、水基於醫藥組合物之重量存在的含量約20.00%(w/w)、甘油及PEG基於醫藥組合物之重量共同存在的含量約32.30%(w/w)、以及聚山梨糖醇酯和油醯基聚氧甘油酯基於醫藥組合物之重量共同存在的含量約45.70%(w/w)。
在一特定具體實施例中，本發明的自微乳化醫藥組合物包括吉西他賓或其醫藥上可接受鹽、水、1,2-丙二醇、PEG、聚山梨糖醇酯、和油醯基聚氧甘油酯。在一特定實例中，吉西他賓基於醫藥組合物之重量存在的含量約2.00%(w/w)、水基於醫藥組合物之重量存在的含量約20.00%(w/w)、1,2-丙二醇及PEG基於醫藥組合物之重量共同存在的含量約32.30%(w/w)、以及聚山梨糖醇酯和油醯基聚氧甘油酯基於醫藥組合物之重量共同存在的含量約45.70%(w/w)。
在一特定具體實施例中，本發明的自微乳化醫藥組合物包括吉西他賓或其醫藥上可接受鹽、水、甘油、PEG、聚山梨糖醇酯、油醯基聚氧甘油酯、及TPGS。在一特定實例中，吉西他賓基於醫藥組合物之重量存在的含量約1.98%(w/w)、水基於醫藥組合物之重量存在的含量約19.8%(w/w)、甘油及PEG基於醫藥組合物之重量共同存在的含量約31.98%(w/w)、聚山梨糖醇酯和油醯基聚氧甘油酯基於醫藥組合物之重量共同存在的含量約45.25%(w/w)、以及TPGS基於醫藥組合物之重量共同存在的含量約0.99%(w/w)。
此外，本發明的自微乳化醫藥組合物可視需要地經過調整，以展現出高於所含親水性藥物之解離係數(pKa)的pH值，俾增加藥物儲存的安定性。在一具體實施例中，本發明含有吉西他賓的自微乳化醫藥組合物進一步調整pH為高於4.0，例如，4至5之間、5至6之間、6至7之間、或7至8之間。
根據本發明的自微乳化醫藥組合物經口服投與藥物時具有相當於經靜脈注射藥物的極佳生物可利用率。在一特定實例中，本發明的自微乳化醫藥組合物透過口服投藥的生物可利用率為約89%，其係相較於傳統的注射形式的調配物而言(見下述實例4)。
又，本發明的自微乳化醫藥組合物具有良好的安定性，其具體而言是指在一段儲存期間，沒有實質上的相分離、成分沈澱、質地改變、或內含的活性成分的降解等情況。此處「沒有實質上內含的活性成分的降解」是指在儲存一段時間後，本發明的醫藥組合物所含的活性成分降解的量是低於原始醫藥組合物所含活性成分的含量的20%、較佳為低於10%、更佳是低於約5%。
本發明的醫藥組合物可以任何口服上可接受的劑型進行口服投與，包括，但不侷限於膠囊、錠劑、粉末或包覆顆粒，其可含有技術中已知的醫藥賦形劑，例如可視需要的黏合劑、充填劑、充填/黏合劑、吸附劑、潤濕劑、分解劑、潤滑劑等。
在本發明的某些具體實施例中，該醫藥組合物被包覆於密封的軟或硬膠囊內。膠囊典型地溶解於胃腸道的特定區域而釋出其內容物。此類膠囊的實例為腸包衣的軟或硬明膠囊。腸包衣如同其本身的含意是指以不溶解於胃液但可於小腸內分解之物質或物質組合包覆。
本發明的自微乳化醫藥組合物可基於本發明之揭露內容使用此技藝一般使用的標準方法，將前述親水性藥物或其醫藥上可接受鹽與前述一或多種溶劑，前述一或多種親水性載劑及前述一或多種界面活性劑混合而製得。在部分具體實施例中，先將親水性藥物與前述一或多種溶劑及前述一或多種親水性載劑混合，再與前述一或多種界面活性劑混合。製備方法的細節說明於以下實例中。
現在將參考下列作為說明而非限制目的之具體實施例而更明確地描述本發明。
實例1：自微乳化醫藥組合物的製備
1.　調配物I
將吉西他賓鹽酸鹽(100 mg)加至蒸餾水(1,000 mg)、甘油(105 mg)、及PEG400(1,510 mg)中，然後攪伴直至完全溶解，產生溶液A。在另一容器中，將Tween 80(1,613 mg)和Labrafil M 1944CS(672 mg)均勻混合，產生溶液B。將溶液A倒入溶液B內，然後攪拌直至獲得清徹溶液，產生調配物I，再利用習知方法進一步將調配物I製成硬或軟膠囊。
2.　調配物II
將吉西他賓鹽酸鹽(100 mg)加至蒸餾水(1,000 mg)、1,2-丙二醇(105 mg)、及PEG400(1,510 mg)中，然後攪伴直至完全溶解，產生溶液A。在另一容器中，將Tween 80(1,613 mg)和Labrafil M 1944CS(672 mg)均勻混合，產生溶液B。將溶液A倒入溶液B內，然後攪拌直至獲得清徹溶液，產生調配物II，再利用習知方法進一步將調配物II製成硬或軟膠囊。
3.　調配物III
將吉西他賓鹽酸鹽(100 mg)加至蒸餾水(1,000 mg)、甘油(105 mg)、PEG400(1,510 mg)、及TPGS(50 mg)中，然後攪伴直至完全溶解，產生溶液A。在另一容器中，將Tween 80(1,613 mg)和Labrafil M 1944CS(672 mg)均勻混合，產生溶液B。將溶液A倒入溶液B內，然後攪拌直至獲得清徹溶液，產生調配物III，再利用習知方法進一步將調配物III製成硬或軟膠囊。
4.　調配物IV
將吉西他賓鹽酸鹽(100 mg)加至蒸餾水(901.3 mg)、4.0 N氫氧化鈉溶液(98.7 mg)、甘油(105 mg)、及PEG400(1,510 mg)中，然後攪伴直至完全溶解，產生溶液A。在另一容器中，將Tween 80(1,613 mg)和Labrafil M 1944CS(672 mg)均勻混合，產生溶液B。將溶液A倒入溶液B內，然後攪拌直至獲得清徹溶液，產生調配物IV，再利用習知方法進一步將調配物IV製成硬或軟膠囊。
5.　調配物V
將吉西他賓鹽酸鹽(100 mg)加至蒸餾水(901.3mg)、4.0 N氫氧化鈉溶液(98.7 mg)、1,2-丙二醇(105 mg)、PEG400(1,510 mg)、及TPGS(50 mg)中，然後攪伴直至完全溶解，產生溶液A。在另一容器中，將Tween 80(1,613 mg)和Labrafil M 1944CS(672 mg)均勻混合，產生溶液B。將溶液A倒入溶液B內，然後攪拌直至獲得清徹溶液，產生調配物V，再利用習知方法進一步將調配物V製成硬或軟膠囊。
6.　調配物VI
將吉西他賓鹽酸鹽(100 mg)加至蒸餾水(913.28 mg)、4.0 N氫氧化鈉溶液(86.72 mg)、甘油(105 mg)、及PEG400(1,510 mg)中，然後攪伴直至完全溶解，產生溶液A。在另一容器中，將Tween 80(1,613 mg)和Labrafil M 1944CS(672 mg)均勻混合，產生溶液B。將溶液A倒入溶液B內，然後攪拌直至獲得清徹溶液，產生調配物VI，再利用習知方法進一步將調配物VI製成硬或軟膠囊。
7.　調配物VII
將吉西他賓鹽酸鹽(100 mg)加至蒸餾水(720.21 mg)、4.0 N氫氧化鈉溶液(279.79mg)、甘油(105 mg)、及PEG400(1,510 mg)中，然後攪伴直至完全溶解，產生溶液A。在另一容器中，將Tween 80(1,613 mg)和Labrafil M 1944CS(672 mg)均勻混合，產生溶液B。將溶液A倒入溶液B內，然後攪拌直至獲得清徹溶液，產生調配物VII，再利用習知方法進一步將調配物VII製成硬或軟膠囊。
8.　調配物VIII
將吉西他賓鹽酸鹽(100 mg)加至蒸餾水(715 mg)、4.0 N氫氧化鈉溶液(285 mg)、甘油(105 mg)、及PEG400(1,510 mg)中，然後攪伴直至完全溶解，產生溶液A。在另一容器中，將Tween 80(1,613 mg)和Labrafil M 1944CS(672 mg)均勻混合，產生溶液B。將溶液A倒入溶液B內，然後攪拌直至獲得清徹溶液，產生調配物VIII，再利用習知方法進一步將調配物VIII製成硬或軟膠囊。
實例2：本發明的自微乳化醫藥組合物的粒徑測量
測量調配物I之微乳液的液滴之粒徑。簡言之，將250mg蒸餾水倒入小溶解瓶然後加熱至37℃。當溫度達到37℃時，將0.25 ml欲測試的調配物I加入瓶內。使用攪拌漿以100 rpm將該混合物攪拌10分鐘。10分鐘後，將約1 ml混合物轉移至樣本試管，然後藉由Zetasizer粒度儀(Zetasizer Nano-ZS；英國Malvern儀器公司)依照製造商所提供手冊的指示，測量微乳液的液滴之粒徑。表9顯示本發明的醫藥組合物所形成的微乳液的液滴之粒徑。
實例3：比較調配物的製備
首先，將吉西他賓鹽酸鹽(53 mg)加入蒸餾水(4,947 mg)內，然後攪拌溶液直至吉西他賓完全溶解，產生比較調配物(5,000 mg)。
實例4：生物分析
將實例1製備的調配物(1 mg/kg)經由鼻飼管投與至比格獵犬；以及將實例2製備的比較調配物(1 mg/kg)藉由靜脈注射投與至另一比格獵犬。分別在投藥後5、10、15、30和45分鐘，以及1、2、4、8和12小時採集犬隻血液。將採集的血液置入含有反應終止劑和抗凝血劑的試管內，以及將該混合物連續離心以獲得血漿。藉由LC/MS/MS(液相層析法/質譜儀)分析吉西他賓及其主要代謝物。其生物分析的結果示於圖1及2以及表11和12。
根據上述結果，發現吉西他賓藉由本發明的自微乳化醫藥組合物可經由口服投藥達到良好吸收。本發明的自微乳化醫藥組合物的相對生物可利用率與經由靜脈注射之比較調配物比較為約89%(3.22/3.60)。此外，本發明的自微乳化醫藥組合物與比較調配物的血漿dFdU曲線類似，表示相較於先前技術中的吉西他賓口服調配物具有較低的首過代謝效應(first-pass metabolic effects)。本發明首次提出新穎的口服吉西他賓自微乳化醫藥組合物，其具有相當於此技藝使用的經靜脈注射調配物的極佳生物可利用率。
實例5：安定性分析
針對前述實例1中的調配物I至VIII進行安定性分析，可依此技藝已知的方法進行。簡言之，將約2 g的調配物加入4 ml試管中，用液態氮充填，並以鐵氟龍墊片及鋁蓋密封。將密封的試管放置於恆溫恆溼箱(25℃及60%相對溼度；或40℃及75%相對溼度)達至少30天。在特定時間點，取出部份試管，將樣本倒入100 ml量瓶中。以蒸餾水稀釋殘留樣本並收集至相同量瓶中，最後以水將體積補足至100 ml。進行HPLC分析，測定收集於量瓶中的樣本的吉西他賓含量(w)。吉西他賓的降解率(%)計算方式如下：
根據結果顯示，本發明的調配物I至VIII在室溫25℃可維持高度安定性達至少30天(降解率低於10%)，而其中調配物IV至VIII(pH在4以上)可在高溫40℃維持高度安定性達至少30天(降解率低於10%)。
可依任何的組合結合此專利說明書中所揭示的全部特性。此專利說明書中所揭示的每一特性可被用於相同、等效或類似目的的另類特性所取代。因此，除非另有說明，否則揭露的每一種特性僅為一系列普通等效或類似特性的實施例。從上述的描述熟習該技術者可對本發明作出各種的改變和修飾以適應各種的用途和狀況而不偏離其精神和範圍。因此，本發明非僅限制於此處所述的特定具體實施例，以及權利包括所說明的具體實施例及屬於下列申請專利範圍內的全部的改良。
為達說明本發明之目的示於附圖中者代表本發明較佳的具體實施例。然而，應瞭解本發明並非僅侷限於該所示的較佳具體實施例。
圖1為靜脈和口服投藥之後吉西他賓的血漿濃度曲線。
圖2為靜脈和口服投藥之後2’,2’-二氟脫氧尿嘧啶(dFdU)的血漿濃度曲線。

Claims (18)

  1. 一種口服自微乳化醫藥組合物，其包含：(a)治療有效量的親水性藥物或其醫藥上可接受鹽，其中該親水性藥物係胺醇(albuterol)、苯達莫司汀(bendamustine)、卡托普利(captopril)、吉西他賓(gemcitabine)或雷尼替丁(ranitidine)；(b)一或多種親水性溶劑，其可溶解該親水性藥物或其醫藥上可接受鹽而形成藥物溶劑溶液，其中該一或多種親水性溶劑是選自由水、乙醇、聚乙二醇(PEG)、異丙醇(IPA)、1,2-丙二醇(丙烯乙二醇，PG)、甘油、醋酸，及其組合所構成的群組；(c)界面活性劑系統，其包括一或多種界面活性劑，該界面活性劑系統具有約8至約17的親水親脂平衡(HLB)值；及(d)一或多種親水性載劑，其與該藥物溶劑溶液及該界面活性劑系統相容，其中該一或多種親水性載劑是選自由乙醇、聚乙二醇(PEG)、甘油、1,2-丙二醇(PG)、碳酸丙烯酯(PC)、二乙二醇單乙醚，及其組合所構成的群組；其中，基於該醫藥組合物的總重計，成分(a)的含量為0.20%至15%(w/w)，成分(b)的含量為2.5%至60%(w/w)，成分(c)的含量為20%至75%(w/w)，以及成分(d)的含量為2.0至60%(w/w)；以及其中該醫藥組合物為用於口服投藥的自微乳化調配物形式。
  2. 如申請專利範圍第1項之口服自微乳化醫藥組合物，其中當該醫藥組合物接觸水溶液基質時形成粒徑小於約800nm的乳液。
  3. 如申請專利範圍第1項之口服自微乳化醫藥組合物，其中該親水性藥物為吉西他賓(gemcitabine)。
  4. 如申請專利範圍第1項之口服自微乳化醫藥組合物，其包含水作為親水性溶劑。
  5. 如申請專利範圍第1項之口服自微乳化醫藥組合物，其中該一或多種界面活性劑是選自由聚山梨糖醇酯、泊洛沙姆(poloxamers)、油醯聚氧甘油酯(oleoyl polyoxylglycerides)、亞油酯醯聚氧甘油酯(linoleoyl polyoxylglycerides)、辛醯己醯聚氧甘油酯(caprylocaproyl polyoxylglycerides)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物(polyoxyethylene castor oil derivatives)、聚氧乙烯烷醚(polyoxyethylene alkyl ethers)、脂肪酸山梨糖酯(sorbitan fatty acid esters)、單油酸甘油酯(glyceryl monooleate)、單亞油酸甘油酯(glyceryl monolinoleate)、中鏈三酸甘油酯(medium chain triglyceride,MCT)、聚油酸甘油酯(polyglyceryl oleate)、月桂基聚氧甘油酯(lauroyl polyoxylglyceride)、硬脂醯基聚氧甘油酯(stearoyl polyoxylglycerides)、丙烯乙二醇癸酸二辛酯(propylene glycol dicaprylocaprate)、丙烯乙二醇月桂酸酯(propylene glycol laurate)、丙烯乙二醇單月桂酸酯(propylene glycol monolaurate)、丙烯乙二醇辛酸酯(propylene glycol caprylate)、丙烯乙二醇單辛酸酯(propylene glycol caprylate)、及其組合所構成的群組。
  6. 如申請專利範圍第1項之口服自微乳化醫藥組合物，其包含聚山梨糖醇酯和油醯基聚氧甘油酯作為界面活性劑。
  7. 如申請專利範圍第1項之口服自微乳化醫藥組合物，其包含甘油和PEG作為親水性載劑。
  8. 如申請專利範圍第1項之口服自微乳化醫藥組合物，其包含1,2-丙二醇和PEG作為親水性載劑。
  9. 如申請專利範圍第1或3項之口服自微乳化醫藥組合物，其具有大於4.0的pH值。
  10. 如申請專利範圍第1項之口服自微乳化醫藥組合物，其包含吉西他賓或其醫藥上可接受鹽、水、甘油、PEG、聚山梨糖醇酯、及油醯基聚氧甘油酯。
  11. 如申請專利範圍第1項之口服自微乳化醫藥組合物，其包含吉西他賓或其醫藥上可接受鹽、水、1,2-丙二醇、PEG、聚山梨糖醇酯、及油醯基聚氧甘油酯。
  12. 如申請專利範圍第1項之口服自微乳化醫藥組合物，其包含吉西他賓或其醫藥上可接受鹽、水、甘油、PEG、聚山梨糖醇酯、油醯基聚氧甘油酯、及D-α-生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)。
  13. 如申請專利範圍第1項之口服自微乳化醫藥組合物，其選自由以下所組成的群組：(i)吉西他賓口服自微乳化醫藥組合物，其組成為：2.00%(w/w)的吉西他賓鹽酸鹽，20.00%(w/w)的水，2.10%(w/w)的甘油，30.20%(w/w)的PEG400，32.30%(w/w)的Tween 80，以及13.40%(w/w)的Labrafil M1944CS；(ii)吉西他賓口服自微乳化醫藥組合物，其組成為：2.00%(w/w)的吉西他賓鹽酸鹽，20.00%(w/w)的水，2.10%(w/w)的1,2-丙二醇，30.20%(w/w)的PEG400，32.30%(w/w)的Tween 80，以及13.40%(w/w)的Labrafil M1944CS；(iii)吉西他賓口服自微乳化醫藥組合物，其組成為：1.98%(w/w)的吉西他賓鹽酸鹽，19.80%(w/w)的水，2.08%(w/w)的甘油，29.90%(w/w)的PEG400，0.99%(w/w)的TPGS，31.94%(w/w)的Tween 80，以及13.31%(w/w)的Labrafil M1944CS；(iv)吉西他賓口服自微乳化醫藥組合物，其組成為：2.00%(w/w)的吉西他賓鹽酸鹽，18.03%(w/w)的水，1.97%(w/w)的4.0N NaOH，2.10%(w/w)的甘油，30.20%(w/w)的PEG400，32.30%(w/w)的Tween 80，以及13.40%(w/w)的Labrafil M1944CS；(v)吉西他賓口服自微乳化醫藥組合物，其組成為：1.98%(w/w)的吉西他賓鹽酸鹽，17.85%(w/w)的水，1.95%(w/w)的4.0N NaOH，2.08%(w/w)的1,2-丙二醇，29.90%(w/w)的PEG400，0.99%(w/w) 的TPGS，31.94%(w/w)的Tween 80，以及13.31%(w/w)的Labrafil M1944CS；(vi)吉西他賓口服自微乳化醫藥組合物，其組成為：1.98%(w/w)的吉西他賓鹽酸鹽，18.26%(w/w)的水，1.74%(w/w)的4.0N NaOH，2.10%(w/w)的甘油，30.20%(w/w)的PEG400，32.30%(w/w)的Tween 80，以及13.40%(w/w)的Labrafil M1944CS；(vii)吉西他賓口服自微乳化醫藥組合物，其組成為：2.00%(w/w)的吉西他賓鹽酸鹽，14.40%(w/w)的水，5.60%(w/w)的4.0N NaOH，2.10%(w/w)的甘油，30.20%(w/w)的PEG400，32.30%(w/w)的Tween 80，以及13.40%(w/w)的Labrafil M1944CS；以及(viii)吉西他賓口服自微乳化醫藥組合物，其組成為：2.00%(w/w)的吉西他賓鹽酸鹽，14.30%(w/w)的水，5.70%(w/w)的4.0N NaOH，2.10%(w/w)的1,2-丙二醇，30.20%(w/w)的PEG400，32.30%(w/w)的Tween 80，以及13.40%(w/w)的Labrafil M1944CS。
  14. 如申請專利範圍第1項之口服自微乳化醫藥組合物，其中該親水性溶劑、親水性載劑與界面活性劑之重量比為2：3：4.5。
  15. 如申請專利範圍第1項之口服自微乳化醫藥組合物，其中當該醫藥組合物接觸水溶液基質時形成粒徑小於約200nm的乳液。
  16. 一種製備如申請專利範圍第1項之口服自微乳化醫藥組合物的方法，其包含將該親水性藥物或其醫藥上可接受鹽、該一或多種溶劑、該一或多種親水性載劑及該界面活性劑系統混合，以形成該口服自微乳化醫藥組合物。
  17. 如申請專利範圍第16項之方法，其包括先將該親水性藥物或其醫藥上可接受鹽與該一或多種溶劑及該一或多種親水性載劑混合，再與該界面活性劑系統混合。
  18. 如申請專利範圍第16項之方法，該方法不進行加熱步驟，以 形成所述之口服自微乳化醫藥組合物。
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