KR101759750B1 - 친수성 약물의 자가 미세-유화 경구용 약제 조성물 및 이의 제조 방법 - Google Patents

친수성 약물의 자가 미세-유화 경구용 약제 조성물 및 이의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

친수성 약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 자가 미세-유화 경구용 약제 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 조성물은 친수성 약물 예컨대, 벤드아무스틴 또는 젬시타빈, 용매, 계면활성제 및 친수성 담체를 포함하며, 우수한 생체이용율 및 안정도를 갖는다. 상기 친수성 담체는 약물 용맥 및 계면활성제와 양립가능하다.

Description

친수성 약물의 자가 미세-유화 경구용 약제 조성물 및 이의 제조 방법 {SELF MICRO―EMULSIFYING ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF HYDROPHILIC DRUG AND PREPARATION METHOD THEREOF}
본 발명은 친수성 약물의 자가 미세-유화 경구용 약제 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
경구 투여는 고형 또는 액체 현탁물 형태의 편리하고 사용자에게 친숙한 약물 투여 방식이며, 이는 약물 전달 기법에서의 영역을 확장하고 있다. 많은 유형의 약물이 허용가능한 효력으로 경구적으로 투여될 수 있지만, 일부 부류의 약물, 특히 용해도는 우수한 것으로 공지되어 있으나 간에서 광대하게 대사되거나, 장 상피에 의해 용이하게 펌핑 배출되거나 (낮은 투과성), 위 점막에 자극적인 약물 예컨대, 미국 식품의약안정청에 의해 제공된 생약 분류 시스템의 클래스 III 약물 (Class III drughs of Biopharmaceutics Classification System (BCS))에는 일부 문제가 여전히 남아 있다. 따라서, 이들 약물에 있어서는, 주사 투여가 허용가능한 약물 흡수 및 생체이용율을 달성하기 위한 주요 선택이 되어왔으나, 이는 위험도 및 비용을 증가시키고, 게다가, 환자에 고통스럽다.
"자가-유화/미세유화 약물 전달 시스템 (SEDDS/SMEDDS)"로 불리는 신규한 기법이 당해분야에서 개발되었으며, 이는 소수성 약물의 생체이용율을 증가시키는 우수한 비히클을 제공하며, 이들의 경구 전달을 가능하게 한다. 일반적으로, SEDDS/SMEDDS는 오일, 계면활성제, 보조계면활성제 또는 가용화제 및 소수성 약물로 이루어진다. 상기 시스템의 기본적인 원리는, SEDDS/SMEDDS가 물과 접촉시, 이는 완만한 기계적인 교반하에서 수중유 미세유화물을 자동적으로 형성한다는 점이다. 결론적으로, 약물은 수성상을 함유하지 않는 액체 기재 제형중에 용해되도록 제형화될 수 있다. 그 후, 이는 연질/경질 캡슐내로 충전되어 고형의 경구형 제형을 형성한다. 경구 투여되고, 장액과 접촉된 후, 상기 제형은 바로 미세유화물로 자가-유화되어 약물의 분산, 용해, 안정성 및 흡수를 조장하고, 따라서, 상기 약물의 생체이용율을 증가시킨다. 그러나, 친수성 약물에 있어서는 이들을 SEDDS/SMEDDS중에 안정적으로 만드는데 제한이 있다. 다른 공지의 기법, 예를 들어, 리포좀, 미세입자 또는 프로드러그는 예를 들어, U.S. 특허 7,220,428, 7,053,076, 7,217,735 및 7,309,696, 및 PCT 공개 WO2004/017944 및 WO2007/089043에 기술된 바와 같이 친수성 약물의 생체이용율을 증가시키는 것으로 보고되었다.
따라서, 친수성 약물의 경구용 약물 형태, 특히, 우수한 생체이용율 및 안정도를 갖는 경구용 자가-유화 약제 조성물을 개발할 필요가 있다.
일 양태에서, 본 발명은
(a) 치료학적 유효량의 친수성 약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
(b) 친수성 약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 용해시켜 약물-용매 용액을 형성시킬 수 있는 하나 이상의 용매;
(c) 하나 이상의 계면활성제를 포함하며, 약 8 내지 약 17의 친수-친유 평형 (HLB) 값을 나타내는 계면활성제 시스템; 및
(d) 상기 약물-용매 용액 및 상기 계면활성제 시스템과 양립가능한 (compatible) 하나 이상의 친수성 담체를 포함하며, 경구 투여를 위한 자가 미세-유화 제형 형태로 존재하는 경구용 자가-유화 약제 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 언급된 경구용 자가 미세-유화 약제 조성물을 제조하는 방법으로서, 친수성 약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 하나 이상의 용매, 하나 이상의 친수성 담체 및 계면활성제 시스템을 함께 혼합하여 경구용 자가 미세-유화 약제 조성물을 형성시키는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다양한 구체예가 하기 상세히 설명되어 있다. 본 발명의 다른 특징은 다양한 구체예에 대한 하기 상세한 설명 및 청구범위에 의해 명백하게 드러날 것이다.
당업자는 추가의 실례 없이 본원에 기술된 기재에 기초하여 본 발명을 이의 가장 넓은 범위로까지 이용할 수 있을 것으로 여겨진다. 따라서, 하기 설명은 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니라 설명을 목적으로 한다는 것을 이해해야 한다.
본 발명을 설명하기 위해, 바람직한 구체예가 도면에 도시되어 있다. 그러나, 본 발명은 도시된 바람직한 구체예로 제한되지 않음을 이해해야 한다.
도 1은 정맥내 및 경구 투여후 젬시타빈의 혈장 농도의 프로필을 나타낸다.
도 2는 정맥내 및 경구 투여후 2',2'-디플루오로데옥시우리딘 (dFdU)의 혈장 농도의 프로필을 나타낸다.
본원에 달리 정의되어 있지 않다면, 본 발명과 관련하여 사용된 과학 및 기술 용어는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 뜻을 갖는다. 본원에 사용된 바와 같이, 하기 용어는 특별히 달리 언급되지 않는 한 이들에 속하는 의미를 갖는다.
문맥에 의해 달리 요구되지 않는 한, 단수 형태는 복수 형태를 포함하며, 복수 형태 또한 단수를 포함한다. 단수 형태는 문법적 대상의 하나 이상을 나타내도록 사용되었다. 예를 들어, "요소"는 하나 이상의 요소를 의미한다.
본 발명은 친수성 약물, 친수성 약물을 용해시켜 약물-용매 용액을 형성하는 하나 이상의 용매 및 HLB 값이 약 8 내지 약 17이며, 하나 이상의 계면활성제를 포함하는 계면활성제 시스템 이외에, 상기 약물-용매 용액 및 상기 계면활성제 시스템과 양립가능한 하나 이상의 친수성 담체를 포함하는, 친수성 약물의 경구용 자가 미세-유화 약제 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 경구용 자가-유화 약제 조성물은 정맥내 주입을 통한 약물의 생체이용율에 필적하는 경구 투여를 통한 약물의 탁월한 생체이용율을 나타낸다.
따라서, 일 양태에서, 본 발명은
(a) 치료학적 유효량의 친수성 약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
(b) 친수성 약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 용해시켜 약물-용매 용액을 형성시킬 수 있는 하나 이상의 용매;
(c) 하나 이상의 계면활성제를 포함하며, 친수-친유 평형 (HLB) 값이 약 8 내지 약 17인 계면활성제 시스템; 및
(d) 상기 약물-용매 용액 및 상기 계면활성제 시스템과 양립가능한 하나 이상의 친수성 담체를 포함하며, 경구 투여를 위한 자가 미세-유화 제형 형태로 존재하는, 경구용 자가-유화 약제 조성물을 제공한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "자가 미세-유화"는 수성 매질과 접촉되는 경우 (예컨대, 물과 혼합되는 경우), 미세 오일-수 유화물을 형성하는 제형을 기술하기 위한 것이다. 특히, 본 발명의 자가 미세-유화 약제 조성물은 수성 매질과 접촉하는 경우, 평균 입경이 800nm 미만, 더욱 특히, 400nm 미만, 더욱 특히, 200nm 미만, 가장 특히, 100nm 미만인 유화물을 형성한다. 일 구체예에서, 본 발명의 자가 미세-유화 약제 조성물은 수성 매질과 접촉되는 경우, 약 10nm의 평균 입경을 갖는 유화물을 형성한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료학적 유효량"은 치료학적 효과를 나타내는데 유효한 약물의 용량, 특히, 위장 (GI) 관의 벽을 통해 신체로 흡수된 후 표적 기관에 치료학적 효과를 나타내는데 유효한 혈중농도를 유도내는 약물의 용량을 의미한다. 당업자는 조성물중에 존재하는 약물의 양이 비제한적으로, 약물의 종 및 투여 형태, 및 피검자의 크기, 연령 및 상태를 포함하는 특정 상황에 따라 변화됨을 이해할 수 있을 것이다.
본 발명에 있어서, 본원에 사용된 바와 같이 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 비제한적으로, 유리 염기의 생물학적 유효성 및 특성을 실질적으로 갖는 산 부가 염을 포함한다. 이러한 산 부가 염은 무기 산 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등 및 유기산 예컨대, 아세트산, 프로피온산, 피루브산, 말산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 트리플루오로아세트산 등으로 형성될 수 있다.
본 발명에 있어서, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "친수성 약물"은 수성 매질중의 특정 정도의 용해도를 나타내며, 친유성 약물과 반대되는 약물을 나타낸다. 특히, 본 발명에 사용된 친수성 약물은 BCS에 규정된 바와 같은 높은 용해도를 갖는다 (즉, 가장 높은 용량이 1 내지 7.5의 pH 범위에 걸쳐 250ml 또는 그 미만의 물중에 용해가능함). 친수성 약물의 예로는 비제한적으로, 알부테롤, 벤드아무스틴, 캅토프릴, 카르보플라틴, 시프로플록사신, 젬시타빈, 이반드로네이트, 라미부딘, 메트포르민, 니아신, 옥시코돈, 라니티딘 및 수마트립탄을 포함한다. 본 발명의 일부 구체예에서, 친수성 약물은 벤드아무스틴 또는 젬시타빈이다. 본 발명의 특정 구체예에서, 친수성 약물은 약제 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 0.2% 내지 약 15% (w/w)의 양으로 존재한다.
본 발명에 있어서, 본원에 사용되는 하나 이상의 용매는 주어진 친수성 약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 용해시켜 약물-용매 용액을 형성할 수 있다. 특히, 본원에 사용된 바와 같은 하나 이상의 용매 각각은 용매 100부 미만중에 주어진 친수성 약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 약 1부를 용해시킬 수 있다. 더욱 특히, 본원에 사용된 바와 같은 하나 이상의 용매는 (a) 약 1부 미만의 제 1 용매중의 주어진 친수성 약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 약 1부를 용해시킬 수 있는 제 1 용매 (매우 가용성임); (b) 약 1 내지 약 10부의 제 2 용매중에 주어진 친수성 약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 약 1부를 용해시킬 수 있는 제 2 용매 (어느 정도 가용성임); (c) 약 10 내지 약 30부의 제 3 용매중에 주어진 친수성 약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 약 1부를 용해시킬 수 있는 제 3 용매 (가용성임); (d) 약 30 내지 약 100부의 제 4 용매중에 주어진 친수성 약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 약 1부를 용해시킬 수 있는 제 4 용매 (덜 가용성임); 및 (e) 이의 조합으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 일반적으로, 부피 용매의 대략적인 양은 중량 용해물의 1부에 대한 것이다. 예를 들어, 제 1 용매는 1ml 미만의 용매중에 주어진 친수성 약물 약 1g을 용해시킬 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용매(들)의 예로는 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 이소프로판올 (IPA), 1,2-프로판디올 (프로필렌 글리콜), 글리세롤 및 아세트산을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 용매는 단독으로 또는 조합되어 사용될 수 있다. 일 구체예에서, 본 발명의 자가 미세-유화 약제 조성물은 용매로서 물을 함유한다. 본 발명의 특정 구체예에서, 하나 이상의 용매는 약제 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 2.5% 내지 약 60% (w/w)의 양으로 존재한다.
본 발명에 있어서, 계면활성제 시스템은 약 8 내지 약 17의 HLB를 나타내며 하나 이상의 계면활성제를 포함한다. 계면활성제의 친수성 부분과 친유성 부분 사이의 균형에 따른 계면활성제의 지수에 대한 HLB 값은 당해분야에 공지되어 있으며; HLB 값이 높을 수 록, 계면활성제는 더욱 친수성을 띠며; HLB 값이 낮을 수 록, 계면활성제를 낮은 친수성을 띤다. 약 8 내지 약 17의 HLB 값을 갖는 하나의 단일 계면활성제가 본 발명에 이용될 수 있다. 대안적으로, 높은 HLB 계면활성제와 낮은 HLB 계면활성제의 조합물이 사용될 수 있다: 이러한 혼합된 계면활성제는 계면활성제 혼합물이 약 8 내지 약 17의 최종 HLB 값을 나타내게 하는 비로 존재한다. 본원에 사용되는 계면활성제(들)는 양이온 계면활성제, 음이온 계면활성제 또는 비이온 계면활성제일 수 있다. 계면활성제(들)의 예로는 폴리소르베이트, 폴록사머, 올레오일 폴리옥실글리세리드 (예컨대, 라브라필 (Labrafil) M1944CS), 리놀오일 폴리옥실글리세리드 (예컨대, 라바필 M2125CS), 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세리드 (예컨대, 라브라솔 (Labrasol)), 폴리옥시에틸렌 캐스터유 유도체 (예컨대, PEG 40 수소화된 캐스터유, 크레모포르 (Cremophor) EL 또는 크레모포르 RH), 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 (예컨대, 브리즈 (Brij)), 소르비탄 지방산 에스테르 (예컨대, 스판스 (Spans)), 글리세릴 모노올레이트 (예컨대, 페세올 (PECEOL®)), 글리세릴 모노리놀레이트 (예컨대, 마이신 (Maisine®) 35-1), 중간-쇄 트리글리세리드 (MCT), 폴리글리세릴 올레이트 (예컨대, 플루롤 (Plurol®) 올레퀴 (Oleique) CC497), 라우로일 폴리옥실글리세리드 (예컨대, 겔루시어 (Gelucire®) 44/14), 스테아로일 폴리옥실글리세리드 (예컨대, 겔루시어® 50/13), 프로필렌 글리콜 디카프릴로카프레이트 (예컨대, 라브라팍 (Labrafac®) PG), 프로필렌 글리콜 라우레이트 (예컨대, 라우로글리콜 (Lauroglycol®) FCC), 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 (예컨대, 라우로글리콜® 90), 프로필렌 글리콜 카프릴레이트 (예컨대, 카프리올 (Capryol) PGMC) 및 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 (예컨대, 카프리올 90)을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 계면활성제는 단독으로 또는 조합되어 사용될 수 있다. 더욱 바람직하게는, HLB 값이 약 9 내지 약 13, 더욱 바람직하게는, 약 10 내지 약 12인 단일 계면활성제 또는 계면활성제의 조합물이 사용된다. 특정 구체예에서, 본 발명의 자가-유화 약제 조성물은 계면활성제 시스템으로서 폴리소르베이트 및 올레오일 폴리옥실글리세리드를 함유한다. 본 발명의 특정 구체예에서, 계면활성제 시스템은 약제 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 20.0% 내지 약 75% (w/w)의 양으로 존재한다.
본 발명에 있어서, 본원에 사용된 바와 같은 하나 이상의 친수성 담체는 친수성 약물 및 용매(들)로 이루어진 상기 언급된 약물-용매 용액, 및 계면활성제 시스템과 양립가능하다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "양립가능한"은 하나 이상의 친수성 담체가 상기 언급된 약물-용매 용액 및 계면활성제 시스템과 혼합가능하거나 분산가능하여 안정한 균질의 용액을 형성할 수 있음을 의미한다. 특히, 본원에 사용된 바와 같은 하나 이상의 친수성 담체 각각은 약 10 내지 약 100 부의 친수성 담체중에 약 1부의 주어진 친수성 약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 용해시킬 수 있다. 더욱 특히, 본원에 사용된 바와 같은 하나 이상의 친수성 담체는 (a) 약 10 내지 약 30부의 제 1 친수성 담체중에 약 1부의 주어진 친수성 약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 용해시킬 수 있는 제 1 친수성 담체 (가용성); (b) 약 30 내지 약 100부의 제 2 친수성 담체중에 약 1부의 주어진 친수성 약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 용해시킬 수 있는 제 2 친수성 담체 (덜 가용성임); (c) 약 100 내지 약 1,000부의 제 3 침수성 담체중에 약 1부의 주어진 친수성 약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 용해시킬 수 있는 제 3 친수성 담체 (약간 가용성임); (d) 약 1,000 내지 약 10,000부의 제 4 친수성 담체중에 약 1부의 주어진 친수성 약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 용해시킬 수 있는 제 4 친수성 담체 (매우 약간 가용성임); 및 (e) 이의 조합물로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 친수성 담체(들)의 예로는 폴리소르베이트, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 예컨대, PEG200, PEG300, PEG400, PEG600, PEG1000, PEG2000, PEG3000, PEG4000, PEG6000 또는 PEG8000, 글리세롤, 1,2-프로판디올 (프로필렌 글리콜), 프로필렌 카르보네이트 (PC), 및 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (예컨대, 트란스쿠톨 (Transcutol®) HP)을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 친수성 담체는 단독으로 또는 혼합되어 사용될 수 있다. 본 발명의 특정 구체예에서, 하나 이상의 친수성 담체는 약제 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 2% 내지 약 60% (w/w)의 양으로 존재한다.
또한, 일부 예에서, 용매(들)와 친수성 담체(들)의 특정 조합물 예를 들어, (i) 제 2, 제 3 또는 제 4 침수성 담체와 혼합된 제 1 용매, (ii) 제 2 또는 제 3 친수성 담체와 혼합된 제 2 용매, (iii) 제 2 또는 제 3 친수성 담체와 혼합되 제 3 용매, 또는 (iv) 제 1, 제 2 또는 제 3 친수성 담체와 혼합된 제 3 용매, 또는 (iv) 제 1, 제 2 또는 제 3 친수성 담체와 혼합된 제 4 용매를 사용하는 것이 특히 유리할 수 있다. 또한, 용매(들) 및 친수성 담체(들)은 함께, 본 발명의 약제 조성물의 중량을 기준으로 하여, 특히 약 25% 내지 약 65% (w/w), 더욱 특히, 약 40% 내지 약 60% (w/w), 심지어 더욱 특히, 약 50% (w/w)의 양으로 존재한다. 특히, 용매(들) 및 친수성 담체(들)는 본 발명의 약제 조성물중에 약 1:0.1 내지 약 1:9의 중량비로 존재한다. 더욱 특히, 본 발명의 약제 조성물이 경구 용액 형태로 존재하는 경우, 용매(들) 및 친수성 담체(들)는 본 발명의 약제 조성물중에 약 1:0.1 내지 약 1:2의 중량비로 존재하며; 본 발명의 약제 조성물이 캡슐 형태로 존재하면, 용매(들) 및 친수성 담체(들)은 본 발명의 약제 조성물중에 약 1:1 내지 약 1:9의 중량비로 존재한다. 한편, 친수성 담체(들) 및 계면활성제 시스템은 함께 본 발명의 약제 조성물의 중량을 기준으로 하여, 특히 약 50% 내지 약 95% (w/w), 더욱 특히, 약 65% 내지 약 85% (w/w), 더욱 더 특히, 약 75% (w/w)의 양으로 존재한다. 특히, 친수성 담체(들) 및 계면활성제 시스템은 본 발명의 약제 조성물중 약 1:0.3 내지 약 1:32.5, 더욱 특히, 약 1:1 내지 약 1:20, 더욱 더 특히, 약 1:1.5의 중량비로 존재한다.
일 구체예에서, 용매(들), 친수성 담체(들) 및 계면활성제 시스템은 본 발명의 약제 조성물중에 약 2:3:4.5의 중량비로 존재한다.
또한, 본 발명의 자가 미세-유화 약제 조성물은 선택적으로, 다른 성분 예컨대, 항산화제 예를 들어, D-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트 (TPGS)를 포함할 수 있다.
특정 구체예에서, 본 발명의 자가 미세-유화 약제 조성물은 젬시타빈 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 물, 글리세롤, PEG, 폴리소르베이트 및 올레오일 폴리옥실글리세리드를 포함한다. 특정 예에서, 젬시타빈은 약제 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 2.00% (w/w)의 양으로 존재한다; 물은 약제 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 20.00% (w/w)의 양으로 존재한다; 글리세롤 및 PEG는 함께, 약제 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 32.30% (w/w)의 양으로 존재한다; 폴리소르베이트 및 올레오일 폴리옥실글리세리드는 함께, 약제 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 45.70% (w/w)의 양으로 존재한다.
특정 구체예에서, 본 발명의 자가-유화 약제 조성물은 젬시타빈 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 물, 프로필렌 글리콜, PEG, 폴리소르베이트, 및 올레오일 폴리옥실글리세리드를 포함한다. 특정 예에서, 젬시타빈은 약제 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 2.00% (w/w)의 양으로 존재한다; 물은 약제 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 20.00% (w/w)의 양으로 존재한다; 프로필렌 글리콜 및 PEG는 함께, 약제 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 32.30% (w/w)의 양으로 존재한다; 폴리소르베이트 및 올레오일 폴리옥실글리세리드는 함께, 약제 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 45.70% (w/w)의 양으로 존재한다.
특정 구체예에서, 본 발명의 자가-유화 약제 조성물은 젬시타빈 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 물, 글리세롤, PEG, 폴리소르베이트, 올레오일 폴리옥실글리세리드 및 TPGS를 포함한다. 특정 예에서, 젬시타빈은 약제 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 1.98% (w/w)의 양으로 존재한다; 물은 약제 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 19.8% (w/w)의 양으로 존재한다; 글리세롤 및 PEG는 함께, 약제 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 31.98% (w/w)의 양으로 존재한다; 폴리소르베이트 및 올레오일 폴리옥실글리세리드는 함께, 약제 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 45.25% (w/w)의 양으로 존재한다; TPGS는 약제 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 0.99% (w/w)의 양으로 존재한다.
또한, 본 발명의 자가 미세-유화 약제 조성물은 함유된 친수성 약물의 해리상수 (pKa)를 초과하는 pH를 갖도록 임의적으로 조절되어 저장 동안의 안정도를 증가시킨다. 일 구체예에서, 젬시타빈을 함유하는 본 발명의 자가 미세-유화 약제 조성물은 4.0을 초과하는 pH, 예를 들어, pH 4-5, 5-6, 6-7 또는 7-8을 갖도록 추가로 조절된다.
본 발명에 따른 자가 미세-유화 약제 조성물은 정맥내 주입을 통한 약물의 생체이용율에 필적하는 경구 투여를 통한 약물의 탁월한 생체이용율을 나타낸다. 특정 예에서, 본 발명에 따른 자가-유화 약제 조성물은 주입용의 통상적인 제형과 비교하여 경구 투여를 통해서 약 89%의 상대적 생체이용율을 나타낸다 (하기 실시예 4 참조).
또한, 본 발명에 따른 자가 미세-유화 약제 조성물은 저장 동안 우수한 안정도를 나타내며, 이는 특히, 특정 저장 기간 동안 함유된 활성 성분의 실질적인 상분리, 물질 침전, 질감 변화 또는 분해가 발생하지 않음을 의미한다. 문구 "함유된 활성 성분의 실질적인 분해가 발생하지 않는다"는 것은, 특정 기간 동안 저장된 후에도 본 발명의 약제 조성물중에 손실된 활성 성분의 양이 약제 조성물중의 활성 성분의 원래 양의 20% 미만, 바람직하게는, 바람직하게는, 10% 미만, 더욱 바람직하게는, 약 5% 미만임을 의미한다.
본 발명의 약제 조성물은 비제한적으로, 캡슐, 정제, 분말 또는 피복된 과립을 포함하는 임의의 경구적으로 허용되는 투여형태로 경구 투여될 수 있으며, 이는 당해분야에 공지된 약제학적 부형제 예컨대, 결합제, 충전제, 충전제/결합제, 흡착제, 습윤화제, 붕해제, 윤활제 등을 필요에 따라 함유할 수 있다.
본 발명의 특정 구체예에서, 약제 조성물은 밀봉된 연질 또는 경질 캡슐로 캡슐화된다. 캡슐은 전형적으로, GI 관의 특정 영역에서 용해되어 이의 내용물을 방출하는 종류의 것이다. 이러한 캡슐의 예로는 장용-코팅된 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐이 있다. 그 자체로 공지된 바와 같은 장용 코팅은 위액으로의 분해는 견뎌내나 장에서는 분해되는 물질 또는 물질의 조합물로의 코팅이다.
본 발명의 약제 조성물은 본 발명의 관점에서 당해분야에 통상적으로 이용되는 표준 방법을 이용하여 친수성 약물과 하나 이상의 용매, 하나 이상의 친수성 담체 및 계면활성제 시스템을 혼합함으로써 제조될 수 있다.
본 발명은 하기 구체예를 참조로 더욱 특정하게 기술될 것이나, 이는 제한을 위한 것이 아니라 설명을 위해 제공된 것이다.
실시예 1: 본 발명의 자가-유화 약제 조성물의 제조
1. 제형 I
젬시타빈 히드로클로라이드 (100mg)을 증류수 (1,000mg), 글리세롤 (105mg) 및 PEG400 (1,510mg)에 첨가하고, 완전히 용해될 때 까지 교반하여 용액 A를 형성시켰다. 트윈 80 (1,613mg) 및 라브라필 M1944CS (672mg)을 또 다른 용기에서 균질하게 혼합하여 용액 B를 형성시켰다. 그 후, 용액 A를 용액 B에 붓고, 투명한 용액이 형성될 때까지 교반하여 제형 I을 형성시키고, 이를 당해분야에 널리 공지된 방법을 이용하여 경질/연질 캡슐로 추가로 제조하였다.
표 1은 제형 I의 조성을 나타낸다.
성분 중량(mg) 퍼센트 (%)
제형 I
pH 1-2
계면활성제 HLB (11.76)
 젬시타빈 HCl 100 2.00
물 1,000 20.00
글리세롤 105 2.10
PEG 400 1,510 30.20
트윈 80 1,613 32.30
라브라필 M1944 CS 672 13.40
총 5,000 100.00
2. 제형 II
젬시타빈 히드로클로라이드 (100mg)을 증류수 (1,000mg), 프로필렌 글리콜 (105mg) 및 PEG400 (1,510mg)에 첨가하고, 완전히 용해될 때 까지 교반하여 용액 A를 형성시켰다. 트윈 80 (1,613mg) 및 라브라필 M1944CS (672mg)을 또 다른 용기에서 균질하게 혼합하여 용액 B를 형성시켰다. 그 후, 용액 A를 용액 B에 붓고, 투명한 용액을 수득할 때까지 교반하여 제형 II을 형성시키고, 이를 당해분야에 널리 공지된 방법을 이용하여 경질/연질 캡슐로 추가로 제조하였다.
표 2는 제형 II의 조성을 나타낸다.
성분 중량(mg) 퍼센트 (%)
제형 II
pH 1-2
계면활성제 HLB
(11.76)		 젬시타빈 HCl 100 2.002.00
물 1,000 20.00
프로필렌 글리콜 105 2.10
PEG 400 1,510 30.20
트윈 80 1,613 32.30
라브라필 M1944 CS 672 13.40
총 5,000 100.00
3. 제형 III
젬시타빈 히드로클로라이드 (100mg)을 증류수 (1,000mg), 글리세롤 (105mg), PEG400 (1,510mg) 및 TPGS (50mg)에 첨가하고, 완전히 용해될 때 까지 교반하여 용액 A를 형성시켰다. 트윈 80 (1,613mg) 및 라브라필 M1944CS (672mg)을 또 다른 용기에서 균질하게 혼합하여 용액 B를 형성시켰다. 그 후, 용액 A를 용액 B에 붓고, 투명한 용액이 수득될 때까지 교반하여 제형 III을 형성시키고, 이를 당해분야에 널리 공지된 방법을 이용하여 경질/연질 캡슐로 추가로 제조하였다. 표 3은 제형 III의 조성을 나타낸다.
성분 중량(mg) 퍼센트 (%)
제형 III
pH 1-2
계면활성제 HLB
(11.76)		 젬시타빈 HCl 100 1.98
물 1,000 19.80
글리세롤 105 2.08
PEG 400 1,510 29.90
TPGS 50 0.99
트윈 80 1,613 31.94
라브라필 M1944 CS 672 13.31
총 5,050 100.00
4. 제형 IV
젬시타빈 히드로클로라이드 (100mg)을 증류수 (901.3mg), 4.0N NaOH 용액 (98.7mg), 글리세롤 (105mg) 및 PEG400 (1,510mg)에 첨가하고, 완전히 용해될 때 까지 교반하여 용액 A를 형성시켰다. 트윈 80 (1,613mg) 및 라브라필 M1944CS (672mg)을 또 다른 용기에서 균질하게 혼합하여 용액 B를 형성시켰다. 그 후, 용액 A를 용액 B에 붓고, 투명한 용액을 수득할 때까지 교반하여 제형 IV을 형성시키고, 이를 당해분야에 널리 공지된 방법을 이용하여 경질/연질 캡슐로 추가로 제조하였다. 표 4는 제형 IV의 조성을 나타낸다.
성분 중량(mg) 퍼센트 (%)
제형 IV
pH 5-6
계면활성제 HLB
(11.76)		 젬시타빈 HCl 100 2.002.00
물 901.3 18.03
4.0N NaOH 98.7 1.97
글리세롤 105 2.10
PEG 400 1,510 30.20
트윈 80 1,613 32.30
라브라필 M1944 CS 672 13.40
총 5,000 100.00
5. 제형 V
젬시타빈 히드로클로라이드 (100mg)을 증류수 (901.3mg), 4.0N NaOH 용액 (98.7mg), 프로필렌 글리콜 (105mg), PEG400 (1,510mg) 및 TPGS (50mg)에 첨가하고, 완전히 용해될 때 까지 교반하여 용액 A를 형성시켰다. 트윈 80 (1,613mg) 및 라브라필 M1944CS (672mg)을 또 다른 용기에서 균질하게 혼합하여 용액 B를 형성시켰다. 그 후, 용액 A를 용액 B에 붓고, 투명한 용액을 수득할 때까지 교반하여 제형 V을 형성시키고, 이를 당해분야에 널리 공지된 방법을 이용하여 경질/연질 캡슐로 추가로 제조하였다. 표 5는 제형 V의 조성을 나타낸다.
성분 중량(mg) 퍼센트 (%)
제형 V
pH 5-6
계면활성제 HLB
(11.76)		 젬시타빈 HCl 100 1.982.00
물 901.3 17.85
4.0N NaOH 98.7 1.95
프로필렌 글리콜 105 2.08
PEG 400 1,510 29.90
TPGS 50 0.99
트윈 80 1,613 3.94
라브라필 M1944 CS 672 13.31
총 5,050 100
6. 제형 VI
젬시타빈 히드로클로라이드 (100mg)을 증류수 (913.28mg), 4.0N NaOH 용액 (86.72mg), 글리세롤 (105mg) 및 PEG400 (1,510mg)에 첨가하고, 완전히 용해될 때 까지 교반하여 용액 A를 형성시켰다. 트윈 80 (1,613mg) 및 라브라필 M1944CS (672mg)을 또 다른 용기에서 균질하게 혼합하여 용액 B를 형성시켰다. 그 후, 용액 A를 용액 B에 붓고, 투명한 용액을 수득할 때까지 교반하여 제형 VI을 형성시키고, 이를 당해분야에 널리 공지된 방법을 이용하여 경질/연질 캡슐로 추가로 제조하였다. 표 6은 제형 VI의 조성을 나타낸다.
성분 중량(mg) 퍼센트 (%)
제형 VI
pH 4-5
계면활성제 HLB
(11.76)		 젬시타빈 HCl 100 2.002.00
물 913.28 18.26
4.0N NaOH 86.72 1.74
글리세롤 105 2.10
PEG 400 1,510 30.20
트윈 80 1,613 32.30
라브라필 M1944 CS 672 13.40
총 5,000 100
7. 제형 VII
젬시타빈 히드로클로라이드 (100mg)을 증류수 (720.21mg), 4.0N NaOH 용액 (279.79mg), 글리세롤 (105mg) 및 PEG400 (1,510mg)에 첨가하고, 완전히 용해될 때 까지 교반하여 용액 A를 형성시켰다. 트윈 80 (1,613mg) 및 라브라필 M1944CS (672mg)을 또 다른 용기에서 균질하게 혼합하여 용액 B를 형성시켰다. 그 후, 용액 A를 용액 B에 붓고, 투명한 용액을 수득할 때까지 교반하여 제형 VII을 형성시키고, 이를 당해분야에 널리 공지된 방법을 이용하여 경질/연질 캡슐로 추가로 제조하였다. 표 7은 제형 VII의 조성을 나타낸다.
성분 중량(mg) 퍼센트 (%)
제형 VII
pH 6-7
계면활성제 HLB
(11.76)		 젬시타빈 HCl 100 2.002.00
물 720.21 14.40
4.0N NaOH 279.79 5.60
글리세롤 105 2.10
PEG 400 1,510 30.20
트윈 80 1,613 32.30
라브라필 M1944 CS 672 13.40
총 5,000 100
8. 제형 VIII
젬시타빈 히드로클로라이드 (100mg)을 증류수 (715mg), 4.0N NaOH 용액 (285mg), 글리세롤 (105mg) 및 PEG400 (1,510mg)에 첨가하고, 완전히 용해될 때 까지 교반하여 용액 A를 형성시켰다. 트윈 80 (1,613mg) 및 라브라필 M1944CS (672mg)을 또 다른 용기에서 균질하게 혼합하여 용액 B를 형성시켰다. 그 후, 용액 A를 용액 B에 붓고, 투명한 용액을 수득할 때까지 교반하여 제형 VIII을 형성시키고, 이를 당해분야에 널리 공지된 방법을 이용하여 경질/연질 캡슐로 추가로 제조하였다.
표 8은 제형 VIII의 조성을 나타낸다.
성분 중량(mg) 퍼센트 (%)
제형 VIII
pH 7-8
계면활성제 HLB
(11.76)		 젬시타빈 HCl 100 2.002.00
물 715 14.30
4.0N NaOH 285 5.70
글리세롤 105 2.10
PEG 400 1,510 30.20
트윈 80 1,613 32.30
라브라필 M1944 CS 672 13.40
총 5,000 100.00
실시예 2: 본 발명의 자가-유화 약제 조성물의 입경 측정
제형 I 내지 VIII의 미세유화물 소적의 입경을 측정하였다. 간단하게는, 250ml의 증류수를 용해 미니 용기에 붓고, 37℃로 가열하였다. 온도가 37℃에 도달하면, 시험할 제형 0.25ml를 용기에 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 100rpm으로 패들로 교반하였다. 10분 후, 약 1ml의 혼합물을 샘플 큐벳으로 옮기고, 제조업자에 의해 제공된 매뉴얼에 제공된 설명서에 따라 제타사이저 (Zetasizer: Zetasizer Nano-ZS, Malvern Inst., UK)에 의해 미세유화물 소적의 입경을 측정하였다. 표 9는 측정된 본 발명의 약제 조성물에 의해 형성된 미세유화물의 입경을 나타낸다:
소적 입경 (Z-평균: d.nm)
제형 I 10.13
제형 II 9.57
제형 III 12.65
제형 IV 13.35
제형 V 16.15
제형 VI 64.58
제형 VII 89.45
제형 VIII 83.18
실시예 3: 주입을 위한 비교 제형의 제조
젬시타빈 히드로클로라이드 (53mg)을 일반적인 염수 (4,947mg)에 첨가하고, 완전히 용해될 때 까지 교반하여 비교 제형 (5000mg)을 형성시켰다. 표 10은 비교 제형의 조성을 나타낸다.
성분 중량(mg) 퍼센트 (%)
비교 제형 (분말, 정맥내 주입 형태) 젬시타빈 HCl 53 1.06%
물 4947 98.94%
총 5,000 100.00%
실시예 4: 생물학적 검정
실시예 1에서 제조된 바와 같은 제형 I (1mg/kg)을 피딩 튜브 (feeding tube)를 통해 비글 (beagle dog)에 투여하고; 실시예 3에서 제조된 바와 같은 비교 제형 (1mg/kg)을 정맥내 주입에 의해 또 다른 비글에 투여하였다. 개의 혈액을 각각 투여 후, 5, 10, 15, 30 및 45분, 및 1, 2, 4, 8 및 12시간 후에 수집하였다. 수집된 혈액을 반응 터미네이터 및 항응혈제가 구비된 튜브에 첨가하고, 그 후, 혼합물을 원심분리하여 혈장을 수득하였다. 젬시타빈 및 이의 주요 대사물을 LC/MS/MS (액체 크로마토그래피/질량 분석기)에 의해 분석하였다. 도 1 및 2 및 표 11 및 표 12는 생물학적 검정 결과를 보여준다.
혈장 젬스타빈 약동학적 변수의 비-구획 모델 분석
경로 정맥내 주입 경구 투여
제형 (1mg/kg) 비교 제형 제형 I
AUC0 -t (mg*h/L) 3.57 2.62
AUC0 -∞ (mg*h/L) 3.60 3.22
Cmax (mg/L) 1.92 1.62
Tmax (h) 0.08 0.17
T1 /2 (h) 1.79 1.71
혈장 dFdU 약동학적 변수의 비-구획 모델 분석
경로 정맥내 주입 경구 투여
제형 (1mg/kg) 비교 제형 제형 I
AUC0 -t (mg*h/L) 7.26 9.43
AUC0 -∞ (mg*h/L) 12.81 17.08
Cmax (mg/L) 0.82 1.01
Tmax (h) 4.00 4.00
T1 /2 (h) 8.77 9.44
결과는 젬스타빈이 본 발명의 자가 미세-유화 약제 조성물의 경구 투여를 통해 동물에 잘 흡수될 수 있음을 보여준다. 본 발명의 자가 미세-유화 약제학적 조성물의 상대적인 생체이용율은 정맥내 주입을 통해 비교 제형과 비교하여 약 89% (3.22/3.60)이다. 또한, 본 발명의 자가 미세-유화 약제 조성물의 dFdU의 혈장 프로필은 비교 제형의 것과 유사하며, 이는 종래의 젬시타빈의 다른 경구 제형의 것과 비교하여 낮은 일단 대사 효과를 나타낸다. 본 발명은 처음으로 종래에 사용된 바와 같은 정맥내 주입을 통한 통상적인 제형의 생체이용율에 필적하는 생체이용율을 갖는 젬시타빈의 자가 미세-유화 약제 조성물을 제공한다.
실시예 5: 안정도 시험 방법
실시예 1의 제형 I 내지 VIII에 대해 안정도 시험을 수행하였으며, 이는 당해분야에 공지된 통상적인 방법에 기초하여 수행하였다. 간단하게는, 2g의 제형을 용기 (4ml)에 첨가하고, 그 후, 용기를 질소로 충전시키고, 테플론 셉텀 및 알루미늄 캡으로 밀봉시켰다. 그 후, 밀봉된 용기를 30일 이상 동알 일정 온도 및 습도 챔버 (Constant Temperature and Humidity Chamber) (25℃ 60% RH 또는 40℃ 75% RH)에 넣었다. 각 시점에서, 용기 일부를 취하고, 내부의 샘플을 부피 플라스크 (100ml)에 부었다. 나머지 샘플을 증류수로 용리시키고, 마찬가지로 플라스크에 수집하였다. 플라스크를 최종적으로 물로 충전시켜 100ml가 되게 하였다. 그 후, HPLC 검정을 수행하여 플라스크에 수집된 샘플중의 젬시타빈의 양 (w)을 측정하였다. 젬시타빈의 분해율 (%)을 하기와 같이 계산하였다:
1 -
Figure 112011093566814-pct00001
× 100%
표 13은 본 발명의 제형 I 내지 VIII의 분해율 결과를 보여준다.
제형
I
(pH1-2)		 II
(pH1-2)		 III
(pH1-2)		 IV
(pH5-6)		 V
(pH5-6)		 VI
(pH4-5)		 VII
(pH6-7)		 VIII
(pH7-8)
시간 조건 분해율
7일 1 2.80% 3.73% 3.79% 4.09% 3.86% 6.12% 4.16% 4.75%
2 4.64% 5.39% 5.67% 4.60% 3.62% 4.11% 3.73% 4.97%
14일 1 2.79% 1.48% 2.29% 3.61% 4.90% 5.21% 6.92% 5.73%
2 6.53% 7.59% 5.76% 4.02% 2.32% 4.77% 6.06% 6.24%
21일 1 5.37% 6.76% 9.83% 4.35% 7.95% ND ND ND
2 14.80% 10.21% 12.71% 6.25% 8.76% ND ND ND
30일 1 5.80% 5.82% 6.31% 4.48% 4.67% 5.51% 5.17% 4.75%
2 13.61% 12.39% 12.60% 5.19% 6.75% 5.96% 4.26% 6.56%
조건 1은 25℃ 및 60% 상대 습도이다.
조건 2는 40℃ 및 75% 상대 습도이다.
ND는 측정되지 않음을 의미한다.
결과에 따르면, 본 발명의 제형 I 내지 VIII는 30일 이상 동안 실온 (25℃)에서 높은 안정도를 나타내며 (10% 미만의 분해율), 이들중 제형 IV 내지 VIII (4를 초과하는 pH)는 40℃에서 30일 이상 동안 높은 안정도를 나타낸다 (10% 미만의 분해율).
본 명세서에 기술된 모든 특징은 임의의 조합에 의해 조합될 수 있다. 본 명세서에 기술된 각각의 특징은 동일하거나, 동등하거나 유사한 목적을 수행하는 대안적인 특성에 의해 대체될 수 있다. 따라서, 특별히 다르게 언급되지 않는 한, 기재된 각각의 특징은 일련의 포괄적인 동등하거나 유사한 특징들의 예일 뿐이다. 상기 기술로부터, 당업자는 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서 이를 다양한 용도 및 조건에 적합하도록 본 발명의 다양한 변화 및 변형을 만들 수 있다. 따라서, 본 발명은 본원에 기술된 특정 구체예로 제한되는 것이 아니며, 권리는 하기 청구범위내에서 예시된 구체예 및 모든 변형에까지 보장된다.

Claims (18)

  1. (a) 알부테롤, 벤드아무스틴, 캅토프릴, 카르보플라틴, 시프로플록사신, 젬시타빈, 이반드로네이트, 라미부딘, 메트포르민, 니아신, 옥시코돈, 라니티딘 및 수마트립탄으로 구성된 군으로부터 선택되는 치료학적 유효량의 친수성 약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
    (b) 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 이소프로판올 (IPA), 1,2-프로판디올 (프로필렌 글리콜), 글리세롤, 아세트산 및 이의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 용매;
    (c) 하나 이상의 계면활성제를 포함하며, 친수-친유 평형 (HLB) 값이 8 내지 17인 계면활성제 시스템; 및
    (d) 폴리소르베이트, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 글리세롤, 1,2-프로판디올(프로필렌 글리콜), 프로필렌 카보네이트(PC), 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 및 이의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 친수성 담체
    를 포함하며, 경구 투여를 위한 자가 미세-유화 제형 형태로 존재하는, 경구용 자가 미세-유화 약제 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 약제 조성물이 수성 매질과 접촉하는 경우, 800nm 미만의 입경을 갖는 유화물 (emulsion)을 형성하는 경구용 자가 미세-유화 약제 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 친수성 약물이 알부테롤, 벤드아무스틴, 캅토프릴, 젬시타빈 또는 라니티딘인 경구용 자가 미세-유화 약제 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 용매로서 물을 포함하는 경구용 자가 미세-유화 약제 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 하나 이상의 계면활성제가 폴리소르베이트, 폴록사머, 올레오일 폴리옥실글리세리드, 리놀오일 폴리옥실글리세리드, 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세리드, 폴리옥시에틸렌 캐스터유 유도체, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 글리세릴 모노올레이트, 글리세릴 모노리놀레이트, 중간-쇄 트리글리세리드 (MCT), 폴리글리세릴 올레이트, 라우로일 폴리옥실글리세리드, 스테아로일 폴리옥실글리세리드, 프로필렌 글리콜 디카프릴로카프레이트, 프로필렌 글리콜 라우레이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 프로필렌 글리콜 카프릴레이트 및 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 및 이의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는 경구용 자가 미세-유화 약제 조성물.
  6. 제 5항에 있어서, 계면활성제로서 폴리소르베이트 및 올레오일 폴리옥실글리세리드를 포함하는 경구용 자가 미세-유화 약제 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, 친수성 담체로서 글리세롤 및 PEG를 포함하는 경구용 자가 미세-유화 약제 조성물.
  8. 제 1항에 있어서, 친수성 담체로서 프로필렌 글리콜 및 PEG를 포함하는 경구용 자가 미세-유화 약제 조성물.
  9. 제 3항에 있어서, pH가 4.0을 초과하는 경구용 자가 미세-유화 약제 조성물.
  10. 제 1항에 있어서, 젬시타빈 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 물, 글리세롤, PEG, 폴리소르베이트 및 올레오일 폴리옥실글리세리드를 포함하는 경구용 자가 미세-유화 약제 조성물.
  11. 제 1항에 있어서, 젬시타빈 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 물, 프로필렌 글리콜, PEG, 폴리소르베이트 및 올레오일 폴리옥실글리세리드를 포함하는 경구용 자가 미세-유화 약제 조성물.
  12. 제 1항에 있어서, 젬시타빈 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 물, 글리세롤, PEG, 폴리소르베이트, 올레오일 폴리옥실글리세리드 및 D-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트(TPGS)를 포함하는 경구용 자가 미세-유화 약제 조성물.
  13. 제 1항에 있어서,
    (i) 0.20% 내지 15%(w/w)의 친수성 약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
    (ii) 2.5% 내지 60%(w/w)의 하나 이상의 용매;
    (iii) 20% 내지 75%(w/w)의 계면활성제 또는 여러 계면활성제들의 시스템; 및
    (iv) 2.0% 내지 60%(w/w)의 하나 이상의 친수성 담체를 포함하고, 여기서, %(w/w) 값이 약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하는 경구용 자가 미세-유화 약제 조성물.
  14. 제 1항에 있어서, 상기 하나 이상의 용매: 상기 하나 이상의 담체: 상기 계면활성제 또는 여러 계면활성제들의 시스템의 비율이 중량을 기준으로 2:3:4.5인 경구용 자가 미세-유화 약제 조성물.
  15. 제 1항에 있어서, 약제 조성물이 수성 매질과 접촉하는 경우, 200nm 미만의 입경을 갖는 유화물을 형성하는 경구용 자가 미세-유화 약제 조성물.
  16. 제 1항에 있어서,
    (i) 2.00%(w/w) 양의 젬시타빈 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 20.00%(w/w) 양의 물; 32.30%(w/w) 양의 글리세롤 및 PEG; 45.70%(w/w) 양의 폴리소르베이트 및 올레오일 폴리옥실글리세리드를 포함하는 제형(여기서, %(w/w) 값은 약제 조성물의 총 중량을 기준으로 한다);
    (ii) 2.00%(w/w) 양의 젬시타빈; 20.00%(w/w)양의 물; 32.30%(w/w) 양의 프로필렌 글리콜 및 PEG; 45.70%(w/w) 양의 폴리소르베이트 및 올레오일 폴리옥실글리세리드를 포함하는 제형(여기서, %(w/w) 값은 약제 조성물의 총 중량을 기준으로 한다); 및
    (iii) 1.98%(w/w) 양의 젬시타빈; 19.8%(w/w) 양의 물; 31.98%(w/w) 양의 글리세롤 및 PEG; 45.25%(w/w) 양의 폴리소르베이트 및 올레오일 폴리옥실글리세리드; 및 0.99%(w/w) 양의 TPGS를 포함하는 제형(여기서, %(w/w) 값은 약제 조성물의 총 중량을 기준으로 한다)
    으로 구성된 군으로부터 선택되는 경구용 자가 미세-유화 약제 조성물.
  17. 제 1항에 따른 경구용 자가 미세-유화 약제 조성물을 제조하는 방법으로서, 친수성 약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 하나 이상의 용매, 하나 이상의 친수성 담체 및 계면활성제 시스템을 함께 혼합하여 경구용 자가 미세-유화 약제 조성물을 형성시키는 것을 포함하는 방법.
  18. 제 17항에 있어서, 친수성 약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 하나 이상의 용매 및 하나 이상의 친수성 담체와 먼저 혼합하고, 추가로 계면활성제 시스템과 혼합하는 것을 포함하는 방법.
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