BRPI0008228B1 - composição farmacêutica contendo n-benzoil estaurosporina e agentes solubilizantes - Google Patents

Abstract

patente de invenção: "composições de n-benzoil estaurosporina espontaneamente dispersíveis". composições de n-benzoil estaurosporina espontaneamente dispersíveis são discutidas para administração oral tendo níveis elevados de biodisponibilidade e variabilidade reduzida dos níveis de biodisponibilidade da n-benzoil estaurosporina, bem como seu preparo e uso em tratamento médico.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO N-BENZOIL ESTAUROSPORINA E AGENTES SOLUBILIZANTES". A presente invenção se refere a novas composições farmacêuticas nas quais um agente ativo é N-benzoil estaurosporina, conforme descrito, por exemplo, na Patente dos Estados Unidos 5.093.330 e equivalentes da mesma. A Patente dos Estados Unidos 5.093.330 descreve duas formulações em comprimido baseadas em misturas de amido/lactose na presença de sílica coloidal, talco e estearato de magnésio (Exemplos 52 e 53) e uma formulação em cápsula baseada sobre talco e síiica coloidal (Exemplo 54). Descobriu-se que a N-benzoil estaurosporina apresenta dificuldades altamente específicas com relação à administração de modo geral e às composições farmacêuticas em particular, incluindo problemas com biodisponibili-dade da droga e variabilidade na resposta à dose inter e íntra-paciente, por exemplo, com relação à Patente dos Estados Unidos 5.093.330. Descobriu-se que ela é muito lipofílica e praticamente insolúvel em água, nos fluidos gástrico e intestinal simulados (solubilidade <0,1 mg/L). Em particular, essa solubilidade excepcionalmente baixa da substância ativa precisa do desenvolvimento de uma forma de dosagem não-convencional.

De acordo com a presente invenção, descobriu-se agora, surpreendentemente, que composições farmacêuticas estáveis com N-benzoil estaurosporina tendo características de biodisponibiiidade particularmente interessantes e variabilidade reduzida com relação aos parâmetros de bio-disponibilidade inter- e intra-indivíduo, por exemplo, com relação à Patente dos Estados Unidos 5.093.330, são obteníveis. Verificou-se que essas novas composições de N-benzoil estaurosporina vão de encontro ou reduzem substancialmente as dificuldades encontradas anteriormente. Foi mostrado que as composições de acordo com a presente invenção podem possibilitar a dosagem eficaz de N-benzoil estaurosporina com intensificação concomitante, bem como variabilidade reduzida dos níveis de reabsorção/biodisponi-bilidade por e entre pacientes individuais. Tais reduções na variabilidade â dtssâfpm efiest tíê N-benis&S tsttwrasporif» oom fm«sÍtíe»çSô coneoml· t»!i, bem como vafiaMMâde reduzida dei níveis de m&hmrçà^mr dfSpomWdaé® por # entre pecisntes individuais. Tais ftdtiçõts na vartsbHt* dade com relação à Wodttpünftittdâ#®· imer* % mtranraíividuo podem ser partlcuiinmeofe «ncontedts som retâçi© às fofrrwlaçô#s esp#çifcts des-oift&t, Mais p#rtfeularm»tir, foi vtrlffcada que essas cmp®mçõm podem conter N-beruoil estaurosfsorifia s-ôiuWliiadê. «m um» concentração sofici* «tW5®nte alta pgsra permitir a ackromstraçâo oral conveniente mm exibir pfedpstaçàe Aa agente ativo, tóstam, a invenção pede obter terapia #fkat com baixo® nivela da dostgsm de M*b@ni&!l estaurosporina @ pode permitir & §»dfomtaçio % oiraiaçio rmí$ tmàrms des requisitos quanto à dosagem diária para cada Indivíduo. Consequentemente, a ocorrência de eleitos colaterais indesejáveis é dlrrêtufda β o mm- da terapia como um ioda pode ser reduzido.

Em uma aspecto, â pr**m# invenção proporciona mm. composição larmasétítlei pàrâ âdmmlstr-içiô ôral eoft^2r@«dôftsdo es- taurospsrina tundo um site nível de biodispon^iiidede, por ©xeroplo, conforme determinado airavds de medição das concentrações no plasma m longo do tempo, tsuta» definido pé& Área Sob a Curva (WC) em unidades dê ffasM-femp^veiumê.

Em outro aspecto, a presente invenção proporciona uww& composição farraasêutícs pwm adnrártistr&çá© oral compi^ndendc N-bemroi! tende uma vadadilídêdi mkjaki& dft blodist^nibiídâdt, Hm moéaWadas preteridas. * variabilidade da biü#$p©nfaldad@ é reduzida através do fornecimento de N-benzo» esiaarospedn® em uma forme d# «ma composição farmacêutica t$porttan#âmwt# disp«iV«.

Em outro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica espontaneamente disp«rsí»f para admt«M«çâo «v teral, por exempkh oral, cornprawdenste N-becaoü astauroaporfna, por exemplo, na forma de um precursor mto&iar. O tem» ütMTfiosiçãd IsimacêiJtíea #spor!t«wwmft» disperslv®!, conforme «do aqui, é definido como m% sistema que è cape da produção de estruturas coloidais, por exemplo, colóides ou estruturas análogas, por exemplo, gotículas, partículas, micelas, por exemplo, micelas intumescidas, microemulsões e/ou agregados de, por exemplo, até 1000 nm, por exemplo, geralmente mais de 5 nm, quando diluído com um meio aquoso. Tais sistemas podem ser definidos como consistindo em um componente ou fase (o componente ou fase dispersa) finamente dividido e distribuído através de um segundo componente ou fase (o meio de dispersão ou componente contínuo ou fase), por exemplo, sistemas oscilando de soluções molecularmente dispersas em que o tamanho médio do componente ou fase dispersa pode ser, por exemplo, de menos do que 200 nm, por exemplo, mais do que 5 nm, a macroemulsões em que o tamanho médio do componente ou fase dispersa pode ser, por exemplo, de até 1000 nm, por exemplo, mais do que 200 nm. O meio aquoso pode ser, por exemplo, água, por exemplo, quando de diluição, por exemplo, a 1:10 ou sucos gástricos, por exemplo, condições simuladas após aplicação oral. As estruturas coloidais, por exemplo, colóides ou estruturas análogas, por exemplo, gotículas, partículas e/ou micelas, são formas espontaneamente ou de modo substancialmente espontâneo quando os componentes da composição farmacêutica dispersível são mantidos em contato com um meio aquoso, por exemplo, através de simples agitação manual durante um curto período de tempo, por exemplo, durante 10 segundos. Tais composições farmacêuticas espontaneamente dispersí-veis são termodinamícamente estáveis, por exemplo, de pelo menos 15 minutos ou 4 horas a 24 horas. Tipicamente, elas contêm estruturas dispersas, por exemplo, coloidais, por exemplo, colóides ou estruturas análogas, de um tamanho de menos do que cerca de 200 nm, conforme medido por técnicas de dispersão luminosa padrão, por exemplo, usando-se um Malvern Zetasi-zer 3000, de preferência elas compreendem gotículas ou partículas tendo um diâmetro médio de menos do que cerca de 150 nm, tipicamente menos do que 100 nm, geralmente mais do que 5 nm. As composições micelares ou parte micelar de tais composições espontaneamente dispersíveis podem ser monofásicas e substancialmente não-opacas, isto é, transparentes ou opalescentes quando vistas por meio de um microscópio óptico.

Altemativamente, a composição farmacêutica espontâneo mente dispersível pode formar uma mistura compreendendo substanciafmente mi-cefas aquosas e nanopartículas. Tais nanopartícuias podam ter um tamanho de partícula de 150 nm a cerca de 1000 nm, geralmente na faixa de 200 a 800 nm. Verificou-se que a quantidade de nanopartícuias produzidas pode ser dependente da temperatura, mas características ainda adequadas de biodisponibilidade podem ser obtidas.

Embora a invenção tenha stdo descrita particularmente com relação a uma composição farmacêutica espontaneamente dispersível, aqueles versados na técnica apreciarão que outros sistemas podem ser preparados.

Em outro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica espontaneamente dispersível para administração oral compreendendo: 1) N-benzoii estaurosporina, 2) um componente hidrofílíco, e 3) um tensoativo.

Em ainda outro aspecto, a invenção proporciona um método de aumento da biodisponibilidade de N-benzoit estaurosporina através de mistura da N-benzoil estaurosporina com um veículo compreendendo um componente hídrofílico e um tensoativo.

Ern outro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica para aumento da biodisponibilidade de N-benzoil estaurosporina a qual compreende: 1) N-benzoil estaurosporina, 2) um componente hídrofílico, e 3) um tensoativo. A composição farmacêutica espontaneamente dispersível (aqui depois abrangida pelo termo composição farmacêutica da presente invenção) está, de preferência, na forma de estruturas cotoidais. por exemplo, coíoides ou estruturas análogas, por exemplo, um precursor micelar. A N* benzoii estaurosporina é aqui depois também referida como o agente ativo e todos os outros componentes da composição farmacêutica espontaneamente dispersível podem ser aqui depois referidos como o veículo da composição farmacêutica espontaneamente dispersível. Os componentes da composição farmacêutica espontaneamente dispersível podem ser descritos em Fiedier, H.P., "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und an-grenzende Gebiete”, Editio Cantor, D-7960 Aulendorf, 4ã edição revisada e ampliada (1996), os conteúdos do qual são aqui incorporados por referência.

De acordo com a presente invenção, a N-benzoil estaurosporina pode estar presente em uma quantidade, em peso, de até cerca de 20% em peso da composição. De preferência, o agente ativo está presente em uma quantidade de 1 a 15% em peso da composição, por exemplo, cerca de 5 a 10% e mais preferivelmente 5%. O componente hidrofílico proporciona, de preferência, a mistura rápida do agente ativo com água quando em mistura com água e pode ser determinado através de experimentação de rotina, por exemplo, por meio de vários métodos cromatográficos, por exemplo, Cromatografia Gasosa (GC). O componente hidrofílico pode compreender um componente principal ou único, por exemplo, um álcool, por exemplo, etanol ou, alternativamente, pode compreender um co-componente o qual pode ser selecionado de éteres parciais ou alcanóis inferiores. Componentes preferidos de alcanol inferior incluem etanol, 1,2-propileno glicol ou um polietileno glicol, por exemplo, de um peso molecular de 100 a 600 dáltons, por exemplo, polietileno glicol 400. Quando presente na invenção, o etanol pode compreender até 60% em peso do componente hidrofílico; de preferência 20 a cerca de 55% em peso, mais preferivelmente cerca de 25 a cerca de 40% em peso. Éteres parciais especialmente preferidos são aqueles conhecidos e comercialmente disponíveis como por exemplo glicofurol (também conhecido como polietileno glicol éter de álcool tetraidrofu rfurílico). Esses co-componentes, quando presentes são, por exemplo, um substituto de outros componentes do componente hidrofílico de modo que a eficácia do componente hidrofílico como parte do veículo de N-benzoil estaurosporina não é materialmente prejudi- cado. O componente hidrofílico pode ainda compreender trietilcitrato, Trans-cutol, N-metilpirrolidona, dimetilisos-sorbeto ou carbonato de propileno. A quantidade total do componente hidrofílico presente nas composições farmacêuticas espontaneamente dispersíveis da presente invenção pode compreender de 5 a 50% em peso do veículo, por exemplo, 10 a 50%; de preferência 10 a 40% em peso, mais preferivelmente cerca de 15 a 35% em peso.

As composições farmacêuticas da presente invenção ainda compreendem pelo menos um tensoativo farmaceuticamente aceitável. Ten-soativos úteis para a presente invenção podem ser do tipo aniônico, catiôni-co, anfotérico ou não-iônico ou misturas dos mesmos e possuem, geralmente, um valor de equilíbrio hidrofílico-lipofílico (HLB) de cerca de 3 a 20. Usualmente, tensoativos não-iônicos são preferidos, particularmente aqueles tensoativos não-iônicos que possuem um valor de HLB maior do que 10, por exemplo, de 14 a 20. Alternativamente, as composições farmacêuticas da presente invenção podem abranger sistemas compreendendo uma mistura de tensoativos, por exemplo, uma mistura de um primeiro tensoativo e um ou mais co-tensoativos selecionados de qualquer um dos tipos de tensoativos listados abaixo. Especialmente preferidas são combinações de um tensoativo tendo um elevado valor de HLB com um co-tensoativo tendo um baixo valor de HLB, por exemplo, uma combinação de um derivado de óleo de rícino de polioxietileno, por exemplo, Cremophor RH 40 (HLB 14-16) e um óleo vegetal etoxilado transesterifiçado, por exemplo, Labrafil M2125 CS (HLB 3-4).

Tensoativos particularmente preferidos com elevado valor de HLB, por exemplo, HLB > 10, são os seguintes: (i) os produtos da reação de um óleo vegetal natural ou hidro-genado e óxido de etíleno, isto é, óleos vegetais hidrogenados ou de polioxietileno glicolado natural, por exemplo, polioxietileno glicolado natural ou óleo de rícino hidrogenado. O óleo de rícino hidrogenado natural pode ser reagido com óxido de etileno em uma proporção molar de cerca de 1:35 a cerca de 1:60, com a remoção opcional do componente polietilenoglicol dos produtos. Vários de tais tensoativos estão comercialmente disponíveis. Os óleos de rícino polietilenoglicol hidrogenados disponíveis sob a marca comercial CREMOPHOR são especialmente adequados (Fiedler, loc. cit.. 1, páginas 392-395). Particularmente adequado é CREMOPHOR RH 40, o qual possui um número de saponificação de cerca de 50 a 60, um número de acidez de menos do que cerca de 1, um teor de água (Fischer) de menos do que cerca de 2%, um nD60 de cerca de 1,453 a 1,457 e um HLB de cerca de 14 a 16; e CREMOPHOR RH 60, o qual possui um número de saponificação de cerca de 40 a 50, um número de acidez de menos do que cerca de 1, um número de iodo de menos do que cerca de 1, um teor de água (Fischer) de cerca de 4,5 a 5,5%, um nD25 de cerca de 1,453 a 1,457 e um HLB de cerca de 15 a 17. Um produto especialmente preferido dessa classe é CREMOPHOR RH40. Também adequados são óleos de rícino de polietilenoglicol, tais como aqueles disponíveis sob a marca comercial CREMOPHOR EL, o qual possui um peso molecular (por osmometria a vapor) de cerca de 1630, um número de saponificação de cerca de 65 a 70, um número de acidez de cerca de 2 e um número de iodo de cerca de 28 a 32 e um nD25 de cerca de 1,471 e um HLB de cerca de 12 a 14. Também adequados são os vários tensídeos disponíveis sob as marcas comerciais NIKKOL (por exemplo, NIKKOL HCO-40 e HCO-60), MAPEG (por exemplo, MAPEG CO-40h), INCROCAS (por exemplo, INCROCAS 40) e TAGAT, por exemplo, ésteres de ácido graxo de polioxietileno glicerol, por exemplo, TAGAT RH 40 e trioleatos de polioxietileno glicerol, por exemplo, TAGAT TO tendo um valor de HLB de 11 '3. Esses tensoativos são ainda descritos em Fiedler, loç. cit.; (ii) os produtos relacionados que pertencem à classe dos polioxietileno alquil éteres disponíveis sob a marca comercial BRIJ, por exemplo, Brij 35, que tem um valor de HLB de cerca de 16,9. (iii) ésteres de ácido graxo de polioxietileno, por exemplo, ésteres de ácido esteárico de polioxietileno do tipo conhecido e comercialmente disponíveis sob a marca comercial MYRJ (Fiedler, loc, cit.. 2, páginas 1042-1043). Um produto especialmente preferido dessa classe é MYRJ 52 tendo um nD25 de cerca de 1,1, um ponto de tusão de cerca de 40 a 44 °C, um valor de HLB de cerca de 16,9, um valor de ácido de cerca de 0 a 1 e um número de saponificação de cerca de 25 a 35. Outros produtos relacionados incluem ácidos hidrõxi graxos polietoxilados saturados os quais podem ser produzidos através de reação de um ácido hidróxi graxo saturado, por exemplo, Ci8 a C2o com, por exemplo, óxido de etileno ou polietileno glicol. Exemplos adequados para a presente invenção são conhecidos e comercialmente disponíveis, por exemplo, da companhia BASF sob a marca comercial Solutol. Especialmente preferido é Solutol HS15 o qual é conhecido, por exemplo, pela designação técnica da BASF MEF 151E (1986), compreendendo de cerca de 70% de 12-hidroxiestearato polietoxilado em peso e cerca de 30% em peso de um componente de polietileno glicol não-esteri-ficado. O Solutol HS 15 possui um valor de hidrogenação de 90 a 110, um valor de saponificação de 53 a 63, um número de acidez de no máximo 1 e um teor máximo de água de 0,5% em peso; (iv) ésteres de ácido sorbitano-graxo de polioxietileno (também denominados polissorbatos), por exemplo, mono- e trilauril, palmitil, estearil e oleil ésteres do tipo conhecido e comercialmente disponível sob a marca comercial TWEEN (Fiedler, loc. cit,. 2, páginas 1615-1619), incluindo os produtos TWEEN: 20 [polioxietileno (20) sorbitan monolaurato] com um HLB de cerca de 16,7; 21 [polioxietileno (4) sorbitan monolaurato] com um HLB de cerca de 13,3; 40 [polioxietileno (20) sorbitan monopalmitato] com um HLB de cerca de 15,6; 60 [polioxietileno (20) sorbitan monoestearato] com um HLB de cerca de 14,9; 65 [polioxietileno (20) sorbitan triestearato] com um HLB de cerca de 10,5; 80 [polioxietileno (20) sorbitan monooleato] com um HLB de cerca de 15,0; 81 [polioxietileno (5) sorbitan monooleato] com um HLB de cerca de 10,0; 85 [polioxietileno (20) sorbitan trioleato] com um HLB de cerca de 11,0.

Produtos especialmente preferidos dessa classe são TWEEN 40 e TWEEN 80; (v) ésteres de tocoferol hidrofílicos, por exemplo, succinato de d-alfa-tocoferil polietileno glicol 1000; (vi) copolímeros e copolímeros em blocos de polioxietileno-polioxipropileno, por exemplo, do tipo conhecido e comercialmente disponível sob as marcas comerciais PLURONIC, EMKALYX e POLOXAMER (Fie-dler, loç. çjt., 2, páginas 1198-1204). Um produto preferido dessa classe é PLURONIC F68, tendo um ponto de fusão de cerca de 52 °C e um peso molecular de cerca de 6800 a 8975. Um outro produto preferido dessa classe é POLOXAMER 188, o qual possui um valor de HLB de cerca de 29.

Co-tensoativos particularmente preferidos tendo um baixo valor de HLB, por exemplo, um HLB < 10, são os seguintes: (i) sorbitan ésteres de ácido graxo, por exemplo, do tipo conhecido e comercialmente disponíveis sob a marca comercial Span, por exemplo, incluindo sorbitan- monolaureil éster (HLB de 8,6), monopalmitil éster (HLB de 6,7), monoestearil éster (HLB de 4,7), triestearil éster (HLB de 2,1), monooleil éster (HLB de 4,3) e trioleil ésteres (HLB de 1,8) Fiedler, Joç. çit., 2, página 1430); (ii) propileno glicol ésteres de ácido mono e digraxo de propile-no, tal como dicaprilato de propileno glicol (também conhecido e comercialmente disponível sob a marca comercial MIGLYOL 840), dilaurato de propileno glicol, hidroxiestearato de propileno glicol, isoestearato de propileno glicol, laurato de propileno glicol, ricinoleato de propileno glicol, estearato de propileno glicol e assim por diante (Fiedler, loç. çit., 2, páginas 1008-1010). Propileno glicol mono C8 ésteres incluem Sefsol 218 (Nikko Chemicals) e Capryol 90 (Gattefossè); (iii) óleos vegetais etoxilados transesterificados, tais como aqueles obtidos através de reação de vários óleos vegetais naturais (por exemplo, óleo de milho, óleo de noz, óleo de amêndoa, óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de soja, óleo de girassol, óleo de açafroa e óleo de palma ou misturas dos mesmos) com polietileno glicóis que têm um peso molecular médio de 200 a 800, na presença de um catalisador apropriado (de acordo com procedimentos conhecidos descritos na literatura, por exemplo, Patente dos Estados Unidos 3 288 824). Óleo de milho etoxilado Jranseste-rificado é particularmente preferido. Várias formas de óleos vegetais etoxila-dos transesterificados são conhecidos e estão comercialmente disponíveis sob a marca comercial LABRAFIL (Fiedler, loç. çit., 2, página 880). Exemplos especialmente adequados são LABRAFIL M 2125 CS (obtido de óleo de milho e tendo um número de acidez de menos do que cerca de 2, um número de saponificação de 155 a 175, um valor de HLB de 3 a 4, e um número de iodo de 90 a 110) e LABRAFIL M 1944 CS (obtido de óleo de noz e tendo um número de acidez de cerca de 2, um número de saponificação de 145 a 175 e um número de iodo de 60 a 90). LABRAFIL M 2130 CS (que é um produto da transesterificação de um C12-18 glicerídeo e polietileno glicol e o qual possui um ponto de fusão de cerca de 35 a 40 °C, um número de acidez de menos do que cerca de 2, um número de saponificação de 185 a 200 e um número de iodo de menos do que cerca de 3) também pode ser usado. O óleo vegetal etoxilado transesterificado preferido é LABRAFIL M 2125 CS o qual pode ser obtido, por exemplo, da Gattefossè, Saint-Priest Cedex, França. (iv) mono-, di- e mono/diglicerídeos, por exemplo, mono- e digli-cerídeos de C8 a Ci0 ácido graxo incluindo Capmul MCM, Akoline MCM (da companhia Karlshamns), Imwitor 308 e Imwitor 988, os quais possuem um valor de HLB de cerca de 3,8 (da companhia Contensio) e especialmente os produtos da esterificação de ácido caprílico ou cáprico com glicerol. Produtos preferidos dessa classe são, por exemplo, aqueles compreendendo ou consistindo essencialmente em mono- e diglicerídeos de ácido capríli-co/cáprico. C3 a Ci0 mono-, diglicerídeos tendo de 6 a 10 % em mol de grupos polioxietileno, por exemplo, Softigen 767 (disponível da Contensio Chemicals). Monoglicerídeos, por exemplo, monooleato, glicerol monopal-mitato de glicerol e monoestearato de glicerol, por exemplo, conforme conhecidos e comercialmente disponíveis sob as marcas comerciais Myvatex, Myvapiex e Myverol (Fiedler, loç. çjt., 2, página 1044) e monoglicerídeos acetilados, por exemplo, mono- e diacetilados, por exemplo, conforme conhecido sob a marca comercial Myvacet (Fiedler, joç. çit., 2, página 1043). (v) pentaeritriol ésteres de ácido graxo e polialquileno glicol éteres e polialquileno glicol éteres, por exemplo, pentaeritrita-dioleato, -dieste-arato, -monolaurato, -poliglicol éter e -monoestearato, bem como pentaeri-trita-ésteres de ácido graxo (Fiedler, loç. çit., 2, páginas 1158-1160). (vi) outros tensoativos adequados incluem glicerol triacetato ou (1,2,3)-triacetina (Fiedler, loç. çit., 2, página 1580); e esteróis e derivados dos mesmos.

Outras classes de tensoativo iônico não-representadas pelas categorias descritas acima incluem: (i) sais de docusato, por exemplo, dioctilsulfossuccinato ou compostos relacionados, por exemplo, di-[2-etilexil]-succinato (Fiedler, joç. çit., 1, página 500). (ii) fosfolipídios, em particular lecitinas (Fiedler, loç. çit., 2, páginas 910-912). Lecitinas adequadas para uso nas composições da invenção incluem, em particular, lecitinas de soja.

Assim, em outro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica espontaneamente dispersível para administração oral compreendendo N-benzoil estaurosporina e um tensoativo selecionado do grupo consistindo em polioxietilenos, por exemplo, um polioxietileno de óleo de rícino, por exemplo, Cremophor RH40, um polioxietileno alquil éter, por exemplo, Brij 35, poligliceróis e polióis relacionados, por exemplo, um polissorbato, por exemplo, Tween 20 e copolímeros de óxido de polialquileno, por exemplo, Pluronic.

Além disso, em ainda outro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica espontaneamente dispersível para administração oral compreendendo N-benzoil estaurosporina e um tensoatí- vo tendo um elevado valor de HLB de mais do que 10, por exemplo, selecionado do grupo consistindo em um polioxietileno de óleo de rícino, por exemplo, Cremophor RH40, um polioxietileno alquil éter, por exemplo, Brij 35 e um polissorbato, por exemplo, Tween 20 e um co-tensoativo tendo um baixo valor de HLB de menos do que 10, por exemplo, um óleo vegetal eto-xilado transesterificado, por exemplo, Labrafil M2125 CS.

Tal composição farmacêutica espontaneamente dispersível pode ser formulada de uma maneira convencional e pode estar, de preferência, na forma de um precursor micelar conforme descrito acima. A quantidade total de tensoativo e co-tensoativo presentes na composição farmacêutica da presente invenção pode compreender de 5 a 80% em peso do veículo; de preferência 10 a 70% em peso, mais preferivelmente 20 a 60% em peso e ainda mais preferivelmente entre cerca de 30% e 55% em peso.

As composições farmacêuticas da presente invenção podem ainda compreender um componente lipofílico. Essas composições podem ser capazes de produzir emulsões e sistemas relacionados, por exemplo, microemulsões, por exemplo, um sistema com um diâmetro médio de partícula de, por exemplo, 5 nm a 200 nm, por exemplo, de 5 nm a 100 nm, por exemplo, microemulsões aquosas ou oleosas, de preferência uma microe-mulsão aquosa, quando de mistura com um meio aquoso. De preferência, o componente lipofílico pode ser caracterizado por um baixo valor de HLB de menos do que 10, por exemplo, até 8. O componente lipofílico pode compreender triglicerídeos de ácido graxo, de preferência triglicerídeos de ácido graxo com cadeia média. Triglicerídeos de ácido graxo com cadeia média especialmente adequados são óleos neutros, por exemplo, óleos vegetais neutros, em particular óleos fracionados de coco, por exemplo, aqueles conhecidos e comercialmente disponíveis sob as marcas comerciais Captex, Myritol, Capmul, Neobee e Mazol; Miglyol 812 sendo o mais preferido. O Miglyol 812 é um óleo de coco fracionado compreendendo triglicerídeos de ácido caprílico-cáprico e tendo um peso molecular = cerca de 520 dáltons. Uma composição de ácido graxo = C6 de no máximo cerca de 3%, C8 de cerca de 50 a 65%, C10 de cerca de 30 a 45%, C12 de no máximo 5%; um número de acidez = cerca de 0,1; um número de saponificação de cerca de 330 a 345; um número de iodo = no máximo 1.0 Miglyol 812 está disponível da companhia Hüls. Outros triglicerídeos adequados compreendem misturas de triglicerídeos de ácido C8-io ou Ci2.20 graxo, especialmente triglicerídeos de ácido Ci6-ie graxo. O componente ácido graxo dos triglicerídeos pode compreender resíduos de ácido graxo saturado e insaturado. De preferência, contudo, eles são predominantemente compreendidos de resíduos de ácido graxo insaturado; em particular resíduos de Ci8 ácido graxo insaturado. De modo adequado, os triglicerídeos compreendem pelo menos 60%, de preferência pelo menos 75%, mais preferivelmente pelo menos 85% em peso de triglicerídeos de Ci8 ácido graxo insaturado (por exemplo, ácido linolênico, linoléico e oléico). De modo adequado, os triglicerídeos compreendem menos do que 20%, por exemplo, cerca de 15% ou 10% em peso ou menos, de triglicerídeos de ácido graxo saturado (por exemplo, ácido palmí-tico e esteárico). O componente lipofílico também pode compreender um produto da transesterificação, geralmente obtido conforme descrito no GB 2 257 359 ou WO 94/09211, os conteúdos dos quais são incorporados aqui por referência. Outros triglicerídeos particularmente adequados são os produtos purificados da transesterificação de óleo de milho e glicerol, aqui depois referidos como glicerídeos de óleo de milho e produzidos de acordo com a descrição do GB 2 257 359 ou WO 94/09211.

Assim, em outro aspecto, a invenção proporciona uma composição farmacêutica espontaneamente dispersível para administração oral compreendendo N-benzoil estaurosporina e um tensoativo tendo um valor de HLB de mais do que 10 e um glicerídeo de ácido graxo como um componente lipofílico. A quantidade total de componente lipofílico, quando presente nas composições farmacêuticas espontaneamente dispersíveis, pode compreender de 5 a 85% em peso do veículo, por exemplo, de 10 a 85%; de preferência 15 a 70% em peso, mais preferivelmente cerca de 20 a cerca de 50% em peso.

Conseqüentemente, em ainda outro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica espontaneamente dispersí-vel para administração oral compreendendo N-benzoil estaurosporina e um tensoativo selecionado do grupo consistindo em um óleo de rícino de polio-xietileno, por exemplo, Cremophor RH40, um polioxietileno alquil éter, por exemplo, Brij 35 e um polissorbato, por exemplo, Tween 20 e um componente lipofílico selecionado do grupo consistindo em glicerídeos de ácido graxo, por exemplo, um óleo de coco fracionado, por exemplo, Miglyol 810 e 812, um glicerídeo de óleo de milho e um mono ou diglicerídeo acetilado, respectivamente.

Tal composição farmacêutica espontaneamente dispersível pode ser formulada de uma maneira convencional e pode, de preferência, estar na forma de um precursor micelar, conforme descrito acima.

Quando desejado, as composições farmacêuticas da presente invenção podem compreender outros aditivos ou ingredientes, por exemplo, agentes de espessamento, agentes de suspensão, agentes de solidificação, bem como antioxidantes, por exemplo, tocoferóis, palmitato de ascorbila, hidróxi butil anisol (BHA), butil hidróxi tolueno (BHT), agentes antimicrobia-nos, inibidores enzimáticos, estabilizadores, agentes conservantes e semelhantes. A quantidade total desses aditivos ou ingredientes, quando presentes na invenção, compreende de cerca de 0,05 a 5%, de preferência de 0,1 a 1% em peso do peso total da composição farmacêutica espontaneamente dispersível. A composição farmacêutica espontaneamente dispersível também pode incluir agentes aromatizantes ou adoçantes em uma quantidade de até cerca de 2,5 ou 5% em peso, baseado sobre o peso total da composição.

Assim, em ainda outro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica espontaneamente dispersível para administração oral compreendendo: (a) até 20% em peso de N-benzoil estaurosporina, (b) de 5 a 50% em peso de um componente hidrofílico, (c) de 5 a 80% em peso de um tensoativo ou mistura de tensoa- tivo, (d) de 5 a 85% em peso de um componente lipofílico e (e) de 0,05 a 5% em peso de um aditivo.

Naturalmente, qualquer composição farmacêutica da presente invenção, conforme descrito acima, em uma forma de um precursor micelar pode, em si, isto é, antes de diluição com um meio aquoso ou após diluição com um meio aquoso, estar presente na forma de uma solução micelar aquosa (possivelmente compreendendo nanopartículas), uma emulsão oleosa ou aquosa, de preferência uma microemulsão e, conseqüentemente, exibe as características estruturais próprias de tais sistemas.

As formulações farmacêuticas, por exemplo, aquelas nos exemplos aqui depois, podem mostram boas características de estabilidade, conforme indicado por experimentos padrão de estabilidade, por exemplo, tendo uma estabilidade de vida de prateleira de até um, dois ou três anos e mesmo maior. As formulações farmacêuticas da presente invenção produzem microemulsões aquosas ou micelas aquosas as quais são estáveis por até um dia ou mais.

As composições farmacêuticas da invenção exibem propriedades especialmente vantajosas quando administradas oralmente. Por exemplo, em termos de variabilidade reduzida e alto nível de biodisponibilidade, por exemplo, obtido em experimentos padrão de biodisponibilidade, por exemplo, através de medição da área sob a curva tempo-concentração no plasma (AUC) de, por exemplo, 0 a 48 horas, em unidades de massa-tempo/volume e média de Cmax, definido como a maior concentração observada no plasma em unidades de massa/volume. Tais propriedades biofar-macêuticas das composições da invenção, por exemplo, as composições dos Exemplos, podem ser determinadas da maneira convencional, por exemplo, em testes padrão com animais, por exemplo, em ratos ou cães, por exemplo, cães beagle ou experimentos clínicos. Tipicamente, cães beagle em jejum, por exemplo, em grupos de até 8, por exemplo, 6 a 8, podem ser usados e os níveis de droga no sangue detectados, por exemplo, usando-se um método por HPLC com detecção fluorescente ou, por exemplo, através de ELISA usando-se um anticorpo monoclonal específico. Tipicamente, uma dose de, por exemplo, 25 mg ou 50 mg, por exemplo, 50 mg de agente ativo pode ser administrada. Por exemplo, valores típicos para AUC/dose em (h»nmol/L)(mg/kg) oscilam de 960 a 1700 para a Formulação A, de 380 a 1760 para a Formulação B e de 840 a 1970 para a Formulação C. Valores típicos para Cmax/dose em (nmol/L)(mg/kg) oscilam de 130 a 310 para a Formulação A, de 60 a 280 para a Formulação B e de 140 a 310 para a Formulação C.

Em um aspecto, a invenção proporciona uma composição farmacêutica para administração oral compreendendo N-benzoil estaurospori-na tendo um valor de AUC(0-48 h)/dose (em (h*nmol/L)(mg/kg)) quando de administração de uma dose (em mg/kg) a cães beagle em jejum de até 2000, por exemplo, de 380 a 2000, por exemplo, de 840 a 2000.

Em outro aspecto, a invenção proporciona uma composição farmacêutica para administração oral compreendendo N-benzoil estaurospo-rina tendo um valor de Cmax/dose (em (nmol/L)(mg/kg)) quando de administração de uma dose (em mg/kg) a cães beagle em jejum de até 310, por exemplo, de 60 a 310, por exemplo, de 140 a 310.

Os parâmetros de farmacocinética, por exemplo, níveis de absorção e no sangue, também se tornam, surpreendentemente, mais previsíveis e problemas na administração com absorção errônea podem ser eliminados ou reduzidos. Verificou-se que as composições da presente invenção reduzem a variabilidade na resposta quanto à dose inter e intrapaciente. Tipicamente, a variabilidade da biodisponibilidade é de cerca de 10% para a Formulação A, cerca de 17% para a Formulação B e cerca de 14% para a Formulação C.

Em outro aspecto, a invenção proporciona uma composição farmacêutica para administração oral compreendendo N-benzoil estaurospo-rina e tendo uma variabilidade da biodisponibilidade de N-benzoil estauros-porina de menos do que 20%, por exemplo, de 5% a 17%, por exemplo, de 10% a 17%.

Em outro aspecto, a invenção proporciona um método de aumento da biodisponibilidade ou redução da variabilidade dos níveis de bio-disponibilidade de N-benzoil estaurosporina, o referido método compreendendo a administração oral de uma composição da invenção a cães beagle em jejum, por exemplo, em que a N-benzoil estaurosporina possui um valor de AUC(0-48 horas)/dose (em (h*nmol/L)(mg/kg)), quando de administração de uma dose (em mg/kg) a cães beagle em jejum, de até 2000, por exemplo, de 380 a 2000, por exemplo, de 840 a 2000.

Em outro aspecto, a invenção proporciona um método de aumento da biodisponibilidade ou redução da variabilidade dos níveis de biodisponibilidade de N-benzoil estaurosporina, o referido método compreendendo a administração oral de uma composição da invenção a cães beagle em jejum, por exemplo, em que a N-benzoil estaurosporina possui um valor de Cmax/dose (em (nmol/L)(mg/kg)) quando de administração de uma dose (em mg/kg) a cães beagle em jejum de até 310, por exemplo, de 60 a 310, por exemplo, de 140 a 310.

Em outro aspecto, a invenção proporciona um método de aumento da biodisponibilidade ou redução da variabilidade dos níveis de biodisponibilidade de N-benzoil estaurosporina, o referido método compreendendo a administração oral de uma composição da invenção a cães beagle em jejum, por exemplo, em que a variabilidade da biodisponibilidade é de menos do que 20%, por exemplo, de 5% a 17%, por exemplo, de 10% a 17%.

Adicionalmente, as composições farmacêuticas da presente invenção são eficazes com materiais de tensídeo, por exemplo, sais biliares, que estão presentes no trato gastrintestinal. Isto é, as composições farmacêuticas da presente invenção são espontaneamente dispersíveis em sistemas aquosos compreendendo tais tensídeos naturais e, assim, capazes de proporcionar uma microemulsão aquosa ou sistemas micelares aquosos in situ, os quais são estáveis. A função das composições farmacêuticas na presente invenção quando de administração oral continua substancialmente independente de e/ou não-prejudicada pela presença ou ausência relativa de sais biliares em qualquer momento em particular ou para qualquer indivíduo determinado.

Em outro aspecto, a invenção proporciona um processo para a produção de uma composição farmacêutica espontaneamente dispersível, conforme definido acima, processo o qual compreende a manutenção do componente hidrofílico e do tensoativo (e componentes adicionais, se requerido) em mistura íntima e adição do agente ativo, isto é, N-benzoil estau-rosporina. Quando requerido, a composição pode ser composta em uma forma de dosagem unitária, por exemplo, através de encapsulação em cápsulas moles ou duras de gelatina. Opcionalmente, outros componentes ou aditivos, em particular um co-componente hidrofílico, por exemplo, etanol, podem ser misturados com os dois componentes ou com ou após a adição do agente ativo. Por exemplo, embora o uso de etanol nas composições não seja essencial, o etanol pode proporcionar benefícios adicionais, por exemplo, verificou-se que é uma vantagem em particular quando as composições são fabricadas na forma encapsulada em gelatina mole. Isso se deve ao fato das características de armazenamento serem melhoradas, em particular o risco de precipitação do agente ativo em seguida aos procedimentos de encapsulação é reduzido. Assim, a estabilidade da vida de prateleira pode ser ampliada empregando-se etanol e algum outro co-componente como um ingrediente adicional do componente hidrofílico. A utilidade de todas as composições farmacêuticas da presente invenção pode ser observada em testes clínicos padrão, por exemplo, nas indicações conhecidas das dosagens do agente ativo proporcionando níveis equivalentes no sangue do agente ativo; por exemplo, usando-se dosagens na faixa de 25 mg a 300 mg, de preferência de 100 mg a 225 mg, por exemplo, de 120 a 225 mg, por exemplo, 150 mg de agente ativo por dia para um mamífero de 75 quilos, por exemplo, um ser humano adulto, e em modelos padrão de animais. O perfil farmacêutico, por exemplo, biodisponibilidade aumentada e variabilidade reduzida da biodisponibilidade, do agente ativo proporcionado pelas composições pode ser observado em testes padrão de animais e em experimentos clínicos, por exemplo, conforme descrito acima.

Em outro aspecto, a invenção proporciona um método de aumento dos níveis de biodisponibilidade ou redução da variabilidade da bio-disponibilidade dos níveis de N-benzoil estaurosporina para os pacientes durante terapia com N-benzoil estaurosporina, o referido método compreendendo a administração oral de uma composição da invenção.

Em ainda outro aspecto, a invenção proporciona o uso de N-benzoil estaurosporina na fabricação de um medicamento adequado para administração oral e tendo, por exemplo, altos níveis de biodisponibilidade e uma variabilidade reduzida da biodisponibilidade de N-benzoil estaurosporina.

Em ainda outro aspecto, a invenção proporciona o uso de N-benzoil estaurosporina na fabricação de um medicamento tendo altos níveis de biodisponibilidade e uma variabilidade reduzida da biodisponibilidade de N-benzoil estaurosporina.

As composições farmacêuticas da presente invenção são, de preferência, compostas na forma de dosagem unitária, por exemplo, através de enchimento das mesmas em invólucros de cápsulas oralmente adminis-tráveis. As cápsulas podem ser cápsulas moles ou duras de gelatina. Onde a composição farmacêutica da presente invenção está na forma de dosagem unitária, cada dosagem unitária conterá, adequadamente, de 25 a 100 mg de agente ativo, de preferência entre 25 e 75 mg de agente ativo, por exemplo, 25 ou 50 mg. Tais formas de dosagem unitária são adequadas para administração 1 a 5 vezes ao dia, dependendo da finalidade da terapia em particular, do componente da terapia e semelhantes. Contudo, se desejado, as composições farmacêuticas da presente invenção podem estar na forma de uma solução para beber e podem incluir água ou qualquer outro sistema aquoso, a fim de proporcionar formulações adequadas para beber.

As composições farmacêuticas da presente invenção são particularmente úteis para tratamento e prevenção das condições descritas na Patente dos Estados Unidos 5.093.330, os conteúdos da qual são aqui incorporados por referência. Mais notavelmente, essas composições mostram alta atividade antiproliferativa e antitumor, como um resultado da inibição da Proteína Cínase C (PKC), o que pode ser extremamente útil para o tratamento de câncer. Além disso, sua inibição potente e altamente seletiva da PKC pode levar a resultados clínicos superiores para o paciente (isto é, retardo ou supressão da progressão da doença) com regimes igualmente toleráveis. Aplicações em potencial incluem uma variedade de tumores sólidos e mais especificamente, por exemplo, câncer de mama, câncer de cólon, câncer ovariano e leucemia. Além disso, várias outras indicações que podem ser afetadas pela atividade da PKC podem ser eficazmente tratadas por essas composições, incluindo Resistência à Drogas Múltiplas (MDR), um dos principais problemas na quimioterapia do câncer atualmente empregada e em doenças inflamatórias em geral.

Assim, em outro aspecto, a presente invenção proporciona um método de tratamento compreendendo a administração de uma composição farmacêutica espontaneamente dispersível de acordo com a presente invenção a um indivíduo que precise de tal tratamento. O seguinte é uma descrição, à guisa de exemplo, somente de composições da presente invenção e não se destina a limitar o escopo da presente invenção.

Exemplos 1 a 4 As medições de partículas, incluindo medição de tamanho médio de partículas dispersas (diâmetro), medido em um ângulo de dispersão de 90° e uma temperatura de 20°C, foram realizadas usando-se um Malvern Zetasizer 3000. O veículo foi preparado através de mistura dos componentes uns com os outros. O agente ativo N-benzoil estaurosporina é, então, dissolvido no veículo através de agitação. Nenhuma separação de fase ou precipitação é observada para qualquer uma das composições 1 a 4 descritas, as quais são e permanecem claras.

Tabela 1: Composição das formulações 1 a 4 Exemplo 5 Os parâmetros farmacocinéticos e perfis de N-benzoil estauros-porina no plasma administrada nas três formulações A, B e C a seguir (enchidas em cápsulas duras de gelatina) foram analisadas: A pré-concentrado em microemulsão contendo Cremophor e PEG, B pré-concentrado em microemulsão contendo Cremophor e La-brafil, C pré-concentrado em microemulsão contendo Solutol Usando-se um modelo quadrado latino em dois blocos, duas cápsulas duras de gelatina de cada formulação A, B ou C contendo N-benzoil estaurosporina foram depositadas profundamente na garganta de cada um de oito cães Beagle machos (3 a 5 anos, 10 a 14 kg). Um enxágue subseqüente da garganta foi realizado usando-se 20 mL de água desmine-ralizada a ser engolida. A dose nominal de 50 mg aplicada por animal cor- responde a doses reais entre 3,5 e 4,9 mg/kg de peso corporal (veja Tabela 2). Os cães foram submetidos a jejum durante pelo menos 15 horas antes da administração, mas tinham acesso livre à água no decorrer do experimento. Em torno de 6 horas (faixa de 6,0-6,3) após administração oral, cada animal recebeu em torno de 350 g de péletes. O sangue (3 mL) foi coletado da Vena cefálica em tubos de poliestireno de 5 mL contendo Li-heparina como anticoagulante (pelo menos 15 I.U. de heparina por mL de sangue), no seguintes pontos de tempo: 0 (= antes) e 0,17, 0,5, 0,75,1,1,5, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 30, 36 e 48 horas pós-dose. As amostras de sangue heparinizadas foram centrifugadas (cerca de 2150 g, 10 minutos, cerca de 4 °C), não mais do que 30 minutos pós-extração e o plasma sobrenadante foi coletado em tubos planos de poliestireno coloridos de marrom escuro a fim de evitar mais exposição à luz do dia. As amostras de sangue foram congeladas e armazenadas abaixo de -18 °C para posterior análise. As concentrações de N-benzoil estaurosporina no plasma foram determinadas através de um método por HPLC com detecção por fluorescência.

Os parâmetros de farmacocinética Cmax (maior concentração observada no plasma); W (tempo para atingir o Cmax); e AUC (0-48 horas) (área sob a curva tempo-concentração no plasma a partir de 0 a 48 horas, calculada através da regra trapezoidal linear, em que concentrações abaixo do limite de quantificação (LOQ) foram tomadas como 'zero') são listados na Tabela 2. As concentrações individuais e médias (N = 6*) de N-benzoil estaurosporina no plasma nos cães 1 a 8 após administração oral de doses únicas de 50 mg como formulação A, B ou C são mostradas nas Figuras 1,2^ e 3, respectivamente (em que T significa o tempo após dosagem e M significa a concentração média). Os cães N° 2 e N° 6 foram excluídos do cálculo da média uma vez que era questionável se eles ingeriram apropriadamente as dosagens corretas.

Tabela 2: Parâmetros de Farmacocinética Parâmetros de farmococinética médio (N=6*) e individual derivados de concentrações do plasma de N- benzoil estaurosporina em oito cães após administração de doses cínicas de 50mg* de N-benzil estaurosporina na forma de três formulações diferentes.

Tabela 2: Continuação * cão n° 2 ingeriu apenas 25 mg de B ou cão n° 6 ingeriu apenas 25 mg de C, portanto, ambos foram excluídos do cálculo da média f tempo médio para Cmax * corrigido para a dose real SEM desvio padrão da média

Claims (2)

1.

Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que consiste em: (a) até 20% em peso de N-benzoil estaurosporina, (b) de 5 a 50% em peso de um componente hidrofílico que é e-tanol, 1,2-propilenoglicol, ou um polietilenoglicol, ou uma mistura dos mesmos, (c) de 5 a 80% em peso de um tensoativo que é um derivado de óleo de rícino de polioxietileno tendo um valor HLB de 14 a 16, (d) de 5 a 85% em peso de um componente lipofílico que é um óleo de coco fracionado, um glicerídeo ou mono ou diglicerídeo acetiiado de óleo de milho, e (e) de 0,0 a 5% em peso de um aditivo que é um antioxidante selecionado dentre tocoferol, palmitato de ascorbila, hidróxi butil anisol ou butil hidróxi tolueno.