RU2266121C2 - Спонтанно диспергирующиеся композиции, содержащие n-бензоилстауроспорин - Google Patents

Спонтанно диспергирующиеся композиции, содержащие n-бензоилстауроспорин Download PDF

Info

Publication number
RU2266121C2
RU2266121C2 RU2001124597/15A RU2001124597A RU2266121C2 RU 2266121 C2 RU2266121 C2 RU 2266121C2 RU 2001124597/15 A RU2001124597/15 A RU 2001124597/15A RU 2001124597 A RU2001124597 A RU 2001124597A RU 2266121 C2 RU2266121 C2 RU 2266121C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
surfactant
composition
bioavailability
composition according
benzoylstaurosporine
Prior art date
Application number
RU2001124597/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2001124597A (ru
Inventor
Пол МАТТЕУЗ Грэм (GB)
Пол МАТТЕУЗ Грэм
ХЭБЕРЛИН Барбара (CH)
ХЭБЕРЛИН Барбара
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10847896&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2266121(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of RU2001124597A publication Critical patent/RU2001124597A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2266121C2 publication Critical patent/RU2266121C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается спонтанно диспергирующейся композиции, содержащей N-бензоилстауроспорин, гидрофильный компонент, липофильный компонент и поверхностно-активное вещество в определенном соотношении компонентов, а также способа лечения пациента, нуждающегося в введении N-бензоилстауроспорина, спонтанно диспергирующейся композицией. Композиция обладает повышенным уровнем биологической доступности, или уменьшенной вариабельностью уровней биологической доступности, и эффективностью. 5 н. и 8 з.п. ф-лы, 3 ил., 2 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к новым фармацевтическим композициям, действующим веществом которых является N-бензоилстауроспорин, описанный в US 5093330, и его эквиваленты.
В US 5093330 конкретно описаны две композиции в виде таблеток на основе смесей крахмала и лактозы, содержащие коллоидный диоксид кремния, тальк и стеарат магния (примеры 52 и 53), и композиция для капсулы на основе талька и коллоидного диоксида кремния (пример 54). При создании изобретения было установлено, что использование N-бензоилстауроспорина сопряжено с весьма специфическими трудностями, касающимися как в целом его введения в организм, так и фармацевтических композиций, в частности, которые включают проблемы, связанные с биологической доступностью и варабельностью зависимости реакции от дозы для различных пациентов и для отдельного пациента, что описано, например, в US 5093330. Заявителями было установлено, что это соединение обладает выраженными липофильными свойствами и является практически нерастворимым в воде, в искусственных желудочных и кишечных жидкостях (растворимость < 0,1 мг/л). В частности, такая исключительно низкая растворимость действующего вещества обусловила необходимость разработки нестандартной дозируемой формы.
При создании настоящего изобретения неожиданно установлено, что могут быть получены стабильные фармацевтические композиции, включающие N-бензоилстауроспорин, которые обладают особенно ценными характеристиками биологической доступности и уменьшенной вариабельностью параметров биологической доступности для различных пациентов и для отдельного пациента, что описано, например, в US 5093330. Было установлено, что новые композиции, содержащие N-бензоилстауроспорин, позволяют преодолеть или значительно уменьшить указанные ранее проблемы. Установлено, что эти новые композиции по настоящему изобретению могут дать возможность осуществлять эффективное введение дозы N-бензоилстауроспорина, сопровождаемое повышением уровня резорбции/биологической доступности, а также уменьшением вариабельности этих параметров для различных пациентов и для отдельного пациента. В частности, такое уменьшение вариабельности биологической доступности для различных пациентов и для отдельного пациента может быть продемонстрировано для конкретных описанных композиций. Более конкретно, было установлено, что такие композиции могут содержать солюбилизированный N-бензоилстауроспорин в достаточно высокой концентрации, необходимой для обычного перорального введения, при этом не происходит осаждения действующего вещества. Таким образом, изобретение позволяет осуществлять эффективное лечение с использованием более низких уровней доз N-бензоилстауроспорина и дает возможность осуществлять более точную стандартизацию и оптимизацию режима суточных доз для каждого индивидуума. Таким образом снижается возможность проявления нежелательных побочных воздействий и может быть уменьшена общая стоимость лечения.
Одним из объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для перорального введения, содержащая N-бензоилстауроспорин, которая обладает высоким уровнем биологической доступности, что, например, может быть оценено путем измерения зависимостей концентрации действующего вещества в плазме от времени и определения площади под кривой (AUC), выраженной в единицах масса•время/объем.
Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для перорального введения, содержащая N-бензоилстауроспорин, которая обладает уменьшенной вариабельностью биологической доступности. В предпочтительных вариантах осуществления вариабельность биологической доступности уменьшается за счет приготовления на основе N-бензоилстауроспорина спонтанно диспергирующейся фармацевтической композиции.
Еще одним объектом настоящего изобретения является спонтанно диспергирующаяся фармацевтическая композиция для энтерального, например перорального введения, содержащая N-бензоилстауроспорин, например, в форме мицеллярного предшественника.
Понятие "спонтанно диспергирующаяся фармацевтическая композиция" в контексте настоящего изобретения обозначает систему, которая при разбавлении водной средой может образовывать коллоидные структуры, например коллоиды или аналогичные структуры, например капли, частицы, мицеллы, например набухающие мицеллы, микроэмульсии и/или агрегаты, имеющие, например, размер до 1000 нм, как правило, более 5 нм. Такие системы могут быть определены как системы, в которых один компонент или фаза (диспергированный компонент или фаза) тонко измельчен и распределен во втором компоненте или фазе (диспергирующая среда или сплошной компонент или фаза), они включают, например, как системы, представляющие собой растворы, в которых вещество диспергировано на молекулярном уровне и средний размер диспергированного компонента или фазы может составлять, например, менее 200 нм, например более 5 нм, так и макроэмульсии, в которых средний размер диспергированного компонента или фазы может составлять, например, до 1000 нм, например более 200 нм. Водная среда может, например, представлять собой воду, например, для разбавления композиции в соотношении, например, 1:10, или желудочные соки, например, моделирующие условия, возникающие после перорального введения. Коллоидные структуры, например коллоиды, или аналогичные структуры, например капли, частицы и/или мицеллы, образуются спонтанно или практически спонтанно, когда компоненты диспергируемой композиции приводят в контакт с водной средой, например, простым смешением вручную в течение короткого периода времени, например 10 с. Такие спонтанно диспергирующиеся фармацевтические композиции являются термодинамически стабильными, например, в течение периода времени по меньшей мере от 15 мин или 4 ч до 24 ч. Как правило, они содержат диспергированные, например коллоидные, структуры, например коллоиды или аналогичные структуры, имеющие размер менее приблизительно 200 нм, который может быть измерен стандартными методами рассеивания света, например с использованием устройства типа Malvern Zetasizer 3000, предпочтительно они включают капли или частицы, имеющие средний диаметр меньше приблизительно 150 нм, как правило меньше приблизительно 100 нм и обычно больше 5 нм. Мицеллярные композиции или мицеллярная часть таких спонтанно диспергирующихся композиций могут быть в основном однофазными, и они в основном не являются непрозрачными, т.е. они являются прозрачными или опалесцирующими при их оценке с помощью оптической микроскопии.
В альтернативном варианте спонтанно диспергирующаяся фармацевтическая композиция может одновременно образовывать смесь, содержащую водные мицеллы и микрочастицы (частицы с размерами порядка нескольких нанометров). Такие микрочастицы могут иметь размер от приблизительно 150 нм до приблизительно 1000 нм, как правило от 200 до 800 нм. Было обнаружено, что количество микрочастиц может зависеть от температуры, но при этом еще могут быть получены соответствующие характеристики биологической доступности.
Хотя изобретение описано прежде всего на примере спонтанно диспергирующейся фармацевтической композиции, специалисту в данной области должно быть очевидно, что могут быть получены и другие системы.
Другим объектом настоящего изобретения является спонтанно диспергирующаяся фармацевтическая композиция для перорального введения, включающая
1) N-бензоилстауроспорин,
2) гидрофильный компонент и
3) поверхностно-активное вещество.
Еще одним объектом изобретения является способ повышения биологической доступности N-бензоилстауроспорина, отличающийся тем, что N-бензоилстауроспорин смешивают с носителем, включающим гидрофильный компонент и поверхностно-активное вещество.
Следующим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, позволяющая увеличить биологическую доступность N-бензоилстауроспорина, включающая
1) N-бензоилстауроспорин,
2) гидрофильный компонент и
3) поверхностно-активное вещество.
Спонтанно диспергирующаяся фармацевтическая композиция (ниже в настоящем описании она обозначена как фармацевтическая композиция по настоящему изобретению) предпочтительно находится в форме коллоидных структур, например коллоидов, или аналогичных структур, например в форме мицеллярного предшественника. В настоящем описании N-бензоилстауроспорин также обозначен как действующее вещество, и все другие компоненты спонтанно диспергирующейся фармацевтической композиции в контексте настоящего описания могут быть названы носителем для спонтанно диспергирующейся фармацевтической композиции. Компоненты спонтанно диспергирующихся фармацевтических композиций могут быть выбраны из таковых, описанных у Fiedler Н.Р. в "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Editio Cantor, D-7960 Aulendorf, 4-е пересмотренное и дополненное издание (1996); содержание данного документа включено в настоящее описание в качестве ссылки.
Согласно настоящему изобретению N-бензоилстауроспорин может присутствовать в количестве до примерно 20 мас.% в пересчете на массу композиции. Предпочтительно действующее вещество присутствует в количестве от 1 до 15% в пересчете на массу композиции, например приблизительно от 5 до 10%, более предпочтительно 5%.
Гидрофильный компонент предпочтительно добавляют для обеспечения быстрого смешения действующего вещества с водой, что может быть определено с помощью общепринятых экспериментов, например с помощью различных хроматографических методов, например с помощью газовой хроматографии (ГХ). Гидрофильный компонент может представлять собой основной или единственный компонент, например спирт, например этанол, или в альтернативном варианте может включать вспомогательный компонент, который может быть выбран из частичных простых эфиров или (низш.)алканолов. Предпочтительные (низш.)алканольные компоненты включают этанол, 1,2-пропиленгликоль или полиэтиленгликоль, например, с молекулярной массой 100-600 Да, например полиэтиленгликоль 400. В том случае, если он присутствует в варианте осуществления изобретения, этанол может включать до 60 мас.% гидрофильного компонента; предпочтительно от 20 мас.% до 55 мас.%, более предпочтительно приблизительно от 25 мас.% до 40 мас.%. Наиболее предпочтительными частичными простыми эфирами являются известные и имеющиеся в продаже эфиры, такие как, например, гликофурол (также известный как простой эфир полиэтиленгликоля и тетрагидрофурфурилового спирта). Такие вспомогательные компоненты, если они присутствуют, например, частично замещают другие составляющие гидрофильного компонента, при этом эффективность гидрофильного компонента, представляющего собой часть носителя для N-бензоилстауроспорина, должна практически не уменьшаться. Кроме того, гидрофильный компонент может включать триэтилцитрат, транскутол, N-метилпирролидон, диметилизосорбид или пропиленкарбонат.
Общее количество гидрофильного компонента, присутствующего в спонтанно диспергирующихся фармацевтических композициях по настоящему изобретению, может составлять 5-50% в пересчете на массу носителя, например 10-50%; предпочтительно 10-40 мас.%, более предпочтительно приблизительно 15-35 мас.%.
Кроме того, фармацевтические композиции по изобретению включают по крайней мере одно фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество. Пригодными согласно настоящему изобретению поверхностно-активными веществами могут быть анионогенные, катионогенные, амфотерные или неионогенные поверхностно-активные вещества или их смеси, имеющие значение гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) приблизительно от 3 до 20.
Как правило, предпочтительными являются неионогенные поверхностно-активные вещества, особенно такие неионогенные поверхностно-активные вещества, которые имеют значение ГЛБ более 10, например от 14 до 20. В альтернативном варианте фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут включать смеси поверхностно-активных веществ, например смесь основного поверхностно-активного вещества и одного или нескольких вторичных поверхностно-активных веществ, выбранных из перечисленных ниже типов поверхностно-активных веществ. Наиболее предпочтительными являются определенные комбинации поверхностно-активных веществ, имеющих высокое значение ГЛБ, с вторичными поверхностно-активными веществами, имеющими низкое значение ГЛБ, например комбинации эфира производного полиоксиэтилена и касторового масла, например Cremophor RH 40 (ГЛБ 14-16) и трансэтерифицированного этоксилированного растительного масла, например Labrafil M2125 CS (ГЛБ 3-4).
Наиболее предпочтительными поверхностно-активными веществами с высоким значением ГЛБ, например ГЛБ > 10, являются следующие:
(I) Продукты взаимодействия природного или гидрогенизированного растительного масла и этиленоксида, т.е. эфиры полиоксиэтиленгликоля и природных или гидрогенизированных растительных масел, например полиоксиэтиленгликоля и природного или гидрогенизированного касторового масла. Природное или гидрогенизированное касторовое масло может быть подвергнуто взаимодействию с этиленоксидом в молярном соотношении от примерно 1:35 до примерно 1:60, с необязательным удалением из продуктов полиэтиленгликольного компонента. Различные поверхностно-активные вещества такого типа имеются в продаже. Эфиры полиэтиленгликоля и гидрогенизированного касторового масла, которые поступают в продажу под товарным знаком CREMOPHOR, являются особенно предпочтительными (Fiedler, в упомянутом месте, 1, стр. 392-395). Особенно предпочтительным является CREMOPHOR RH 40, который имеет число омыления примерно 50-60 и кислотное число менее примерно 1, содержание воды (по Фишеру) менее примерно 2% и nD 60 примерно от 1,453 до 1,457 и значение ГЛБ примерно 14-16; и CREMOPHOR RH 60, который имеет число омыления примерно 40-50, и кислотное число менее примерно 1, йодное число менее примерно 1, содержание воды (по Фишеру) примерно 4,5-5,52% и nD 60 примерно от 1,453 до 1,457 и значение ГЛБ примерно 15-17. Особенно предпочтительным продуктом из этого класса является CREMOPHOR RH 40. Также пригодными являются эфиры полиэтиленгликоля и касторового масла, которые поступают в продажу под товарным знаком CREMOPHOR EL, который имеет молекулярную массу (определенную с помощью паровой осмометрии) примерно 1630, число омыления примерно 65-70 и кислотное число примерно 2, йодное число примерно 28-32 и nD 60 примерно 1,471 и значение ГЛБ примерно 12-14. Также могут применяться различные поверхностно-активные вещества, поступающие в продажу под товарными знаками NIKKOL (например, NIKKOL НСО-40 и НСО-60), MAPEG (например, MAPEG СО-40h), INCROCAS (например, INCROCAS 40) и TAGAT (например, эфиры полиоксиэтиленглицерина и жирных кислот, например TAGAT RH 40, и триолеаты полиоксиэтиленглицерина, например TAGAT ТО, имеющий значение ГЛБ 11,3. Эти поверхностно-активные вещества дополнительно описаны у Fiedler, в упомянутом месте.
(II) Родственные продукты, принадлежащие к классу простых полиоксиэтиленалкиловых эфиров, поступающие в продажу под товарным знаком BRIJ, например BRIJ 35, у которого значение ГЛБ примерно 16,9.
(III) Эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот, например эфиры полиоксиэтилена и стеариновой кислоты, известные и поступающие в продажу под товарным знаком MYRI (Fiedler, в упомянутом месте, том 2, стр. 1042-1043). Наиболее предпочтительным продуктом из этого класса является MYRI 52, имеющий nD 50 приблизительно 1,1, tпл приблизительно 40-44°С, значение ГЛБ приблизительно 16,9, кислотное число приблизительно 0-1 и число омыления приблизительно 25-35. Другие родственные продукты включают полиэтоксилированные насыщенные гидроксизамещенные жирные кислоты, которые могут быть получены путем взаимодействия насыщенной гидроксизамещенной жирной кислоты, например, С18-С20, например, с этиленоксидом или полиэтиленгликолем. Предпочтительными примерами согласно настоящему изобретению являются известные и имеющиеся в продаже, например, производимые компанией BASF под товарным знаком Solutol.
Особенно предпочтительным является Solutol HS 15, который, например, согласно технической информации MEF 151E (1986) фирмы BASF, включает примерно 70 мас.% полиэтоксилированного 12-гидроксистеарата и 30 мас.% неэтерифицированного полиэтиленгликоля. Solutol HS 15 имеет число гидрирования 90-110, число омыления 53-63, кислотное число максимум 1 и максимальное содержание воды 0,5 мас.%.
(IV) Эфиры жирных кислот и полиоксиэтиленсорбитана (также называемые полисорбатами), например моно- и трилауриловый, пальмитиловый, стеариловый и олеиловый эфиры типа известных и поступающих в продажу под товарным знаком TWEEN (Fiedler, в упомянутом месте, 2, стр. 1615-1619), включая продукты TWEEN
20[полиоксиэтилен(20)сорбитанмонолаурат], значение ГЛБ приблизительно 16,7,
21[полиоксиэтилен(4)сорбитанмонолаурат], значение ГЛБ приблизительно 13,3,
40[полиоксиэтилен(20)сорбитанмонопальмитат], значение ГЛБ приблизительно 15,6,
60[полиоксиэтилен(20)сорбитанмоностеарат], значение ГЛБ приблизительно 14,9,
65[полиоксиэтилен(20)сорбитантристеарат], значение ГЛБ приблизительно 10,5,
80[полиоксиэтилен(20)сорбитанмоноолеат], значение ГЛБ приблизительно 15,0,
81[полиоксиэтилен(5)сорбитанмоноолеат], значение ГЛБ приблизительно 10,0,
85[полиоксиэтилен(20)сорбитантриолеат], значение ГЛБ приблизительно 11,0.
Наиболее предпочтительными продуктами этого класса являются TWEEN 40 и TWEEN 80.
(V) Гидрофильные сложные эфиры токоферола, например, сукцинат d-альфа-токоферолполиэтиленгликоля 1000.
(VI) Сополимеры и блок-сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена, например, известные и поступающие в продажу под товарными знаками PLURONIC, EMKALYX и POLOXAMER (Fiedler, в упомянутом месте, том 2, стр. 1198-1204). Наиболее предпочтительным продуктом из этого класса является PLURONIC F68, имеющий tпл приблизительно 52°С и молекулярную массу приблизительно 6800-8975. Другим предпочтительным продуктом из этого класса является POLOXAMER 188, значение ГЛБ которого составляет примерно 29.
Наиболее предпочтительными вторичными поверхностно-активными веществами, имеющими низкое значение ГЛБ, например ГЛБ < 10, являются:
(I) Эфиры сорбитана и жирных кислот, например, известные и поступающие в продажу под товарным знаком Span, например, включающие сорбитанмонолауреиловый эфир (ГЛБ 8,6), -монопальмитиловый эфир (ГЛБ 6,7), -моностеариловый эфир (ГЛБ 4,7), -тристеариловый эфир (ГЛБ 2,1), -моноолеиловый эфир (ГЛБ 4,3) и -триолеиловый эфир (ГЛБ 1,8) (Fiedler, в упомянутом месте, том 2, стр. 1430).
(II) Эфиры пропиленгликоля и одно- и двухосновных жирных кислот, такие как пропиленгликольдикаприлат (также известный и поступающий в продажу под товарным знаком MIGLYOL 840), пропиленгликольдилаурат, пропиленгликольгидроксистеарат, пропиленгликольизостеарат, пропиленгликольлаурат, пропиленгликольрицинолеат, пропиленгликольстеарат и т.д. (Fiedler, в упомянутом месте, том 2, стр. 1008-1010). Эфиры одноосновных С8жирных кислот и пропиленгликоля включают Sefsol 218 (фирма Nikko Chemicals) и Capryol 90 (фирма Gattefosse).
(III) Трансэтерифицированные этоксилированные растительные масла, такие как продукты, получаемые путем взаимодействия различных природных растительных масел (например, кукурузного масла, ядрового масла, миндального масла, арахисового масла, оливкового масла, соевого масла, подсолнечного масла, сафлорового масла и пальмового масла или их смесей) с полиэтиленгликолями, имеющими молекулярную массу приблизительно от 200 до 800, в присутствии пригодного катализатора (согласно известным методам, описанным в литературе, например в патенте US 3288824). Наиболее предпочтительным является трансэтерифицированное этоксилированное кукурузное масло. Различные трансэтерифицированные этоксилированные растительные масла являются известными и поступают в продажу под товарным знаком LABRAFIL (H. Fiedler, в упомянутом месте, том 2, стр. 880). Наиболее предпочтительными примерами могут служить LABRAFIL М 2125 CS (получаемый из кукурузного масла, имеющий кислотное число менее примерно 2, число омыления 155-175, значение ГЛБ 3-4 и йодное число 90-110) и LABRAFIL М 1944 CS (получаемый из ядрового масла, имеющий кислотное число приблизительно 2, число омыления 145-175 и йодное число 60-90). Также может применяться LABRAFIL М 2130 CS (представляющий собой продукт трансэтерификации С12-С18глицерида и полиэтиленгликоля, имеющий tпл приблизительно 35-40°С, кислотное число, меньшее чем приблизительно 2, число омыления 185-200 и йодное число меньшее чем приблизительно 3). Предпочтительным трансэтерифицированным этоксилированным растительным маслом является LABRAFIL М 2125 CS, который может быть получен, например, от фирмы Gattefosse, Saint-Priest Cedex, Франция.
(IV) Моно-, ди- и моно/диглицериды, например, предпочтительно моно- и диглицериды C8-С10жирных кислот, включают Capmul MCM, Akoline MCM (компании Karlshamns), Imwitor 308 и Imwitor 988 (компании Contensio), которые имеют значение ГЛБ примерно 3,8 (продукты компании Contensio), и особенно предпочтительно представляют собой продукты этерификации каприловой или каприновой кислоты и глицерина. Предпочтительными продуктами этого класса являются, например, продукты, включающие или практически состоящие из моно- и диглицеридов каприловой/каприновой кислоты. Также предпочтительными являются моно-, диглицериды С8-С10жирных кислот, включающие 6-10 мол.% полиоксиэтиленовых групп, например, Softigen 767 (поступающий в продажу от фирмы Contensio Chemicals). Могут применяться моноглицериды, например глицеринмоноолеат, глицеринмонопальмитат и глицеринмоностеарат, например, известные и поступающие в продажу под товарными знаками Myvatex, Myvaplex и Myverol (Fiedler, в упомянутом месте, том 2, стр. 1044), и ацетилированные, например, моно- и диацетилированные моноглицериды, например, известные под товарным знаком Myvacet (Fiedler, в упомянутом месте, том 2, стр. 1043).
(V) Эфиры пентаэритриола и жирной кислоты и простые эфиры пентаэритриола и полиалкиленгликоля, например пентаэритритдиолеат, пентаэритритдистеарат, пентаэритритмонолаурат, простой эфир пентаэритриола и полигликоля и пентаэритритмоностеарат, а также эфир пентаэритрита и жирной кислоты (Fiedler, в упомянутом месте, том 2, стр. 1158-1160).
(VI) Другие пригодные поверхностно-активные вещества включают глицеринтриацетат или (1,2,3)-триацетин (Fiedler, в упомянутом месте, том 2, стр. 1580); и их стеролы и производные.
Другие классы ионогенных поверхностно-активных веществ, не входящие в указанные выше категории, включают
(I) Соли докусата, например диоктилсульфосукцинат или родственные соединения, например ди[2-этилгексил]сукцинат (Fiedler, в упомянутом месте, том 1, стр. 500).
(II) Фосфолипиды, прежде всего лецитины (Fiedler, в упомянутом месте, том 2, стр. 910-912). Лецитины, которые могут применяться в композициях по изобретению, в частности, включают лецитины сои.
Таким образом, еще одним объектом настоящего изобретения является спонтанно диспергирующаяся фармацевтическая композиция для перорального введения, содержащая N-бензоилстауроспорин и поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, включающей сложные эфиры полиоксиэтилена, например эфир полиоксиэтилена и касторового масла, например Cremophor RH40, простой алкиловый эфир полиоксиэтилена, например Brji 35, полиглицерины и родственные полиолы, такие как полисорбат, например Твин 20, и сополимеры полиалкиленоксида, например Pluronic.
Кроме того, еще одним объектом настоящего изобретения является спонтанно диспергирующаяся композиция для перорального введения, включающая N-бензоилстауроспорин и поверхностно-активное вещество, имеющее высокое значение ГЛБ, превышающее 10, например, выбранное из, группы, включающей эфир полиоксиэтилена и касторового масла, например Cremophor RH40, простой алкиловый эфир полиоксиэтилена, например Brji 35, и полисорбат, например Твин 20, и вторичное поверхностно-активное вещество, имеющее низкое значение ГЛБ (менее 10), например трансэтерифицированное этоксилированное растительное масло, например Labrafil M2125 CS.
Такая спонтанно диспергирующаяся фармацевтическая композиция может быть приготовлена общепринятым методом и предпочтительно представляет собой описанную выше композицию в форме мицеллярного предшественника.
Общее количество поверхностно-активного вещества и вторичного поверхностно-активного вещества в фармацевтической композиции по настоящему изобретению может составлять 5-80 мас.% в пересчете на массу носителя; предпочтительно 10-70 мас.%, более предпочтительно 20-60 мас.% и наиболее предпочтительно приблизительно 30-55 мас.%.
Кроме того, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут включать липофильный компонент. Такие системы могут образовывать при смешивании с водной средой эмульсии и родственные системы, например микроэмульсии, например системы, в которых средний диаметр частиц составляет от 5 нм до 200 нм, например от 5 нм до 100 нм, например водные или масляные микроэмульсии, предпочтительно водную микроэмульсию. Предпочтительно липофильный компонент характеризуется низким значением ГЛБ (менее 10, например, не превышающим 8). Липофильный компонент может включать триглицериды жирных кислот, предпочтительно триглицериды жирных кислот со средней длиной цепи. Наиболее предпочтительными триглицеридами жирных кислот со средней длиной цепи являются нейтральные масла, например нейтральные растительные масла, в частности фракционированные кокосовые масла, например известные и поступающие в продажу под товарными знаками Captex, Myritol, Capmul, Neobee и Mazol; наиболее предпочтительным является Miglyol 812. Miglyol®812 представляет собой фракционированное кокосовое масло, включающее триглицериды каприловой-каприновой кислоты и имеющее молекулярную массу примерно 520 Да. Состав жирных кислот: С6 максимум примерно 3%, C8 примерно от 50 до 65%, С10 примерно от 30 до 45%, С12 максимум 5%; кислотное число примерно 0,1; число омыления примерно от 330 до 345; йодное число максимум 1. Miglyol® 812 поступает в продажу, например, от компании Hüls. Другие пригодные триглицериды предпочтительно включают смеси триглицеридов C8-C10 или С12-С20 жирных кислот, прежде всего триглицеридов С16-C18 жирных кислот. Компонент триглицеридов, представляющий собой жирную кислоту, может включать остатки как насыщенных, так и ненасыщенных кислот. Однако предпочтительно они в основном состоят из остатков ненасыщенных кислот; в частности остатков ненасыщенных С18 жирных кислот. Пригодные триглицериды содержат по крайней мере 60 мас.%, предпочтительно по крайней мере 75 мас.%, более предпочтительно по крайней мере 85 мас.% триглицеридов ненасыщенных С18 жирных кислот (например, линоленовой, линолевой и олеиновой кислоты). Пригодные триглицериды содержат менее 20 мас.%, например, приблизительно 15 мас.% или 10 мас.% или менее триглицеридов насыщенных жирных кислот (например, пальмитиновой и стеариновой кислоты).
Липофильный компонент может также включать продукт трансэтерификации, обычно получаемый согласно методу, описанному в GB 2257359 или WO 94/09211, содержание которых включено в настоящее описание в качестве ссылки. Другие особенно предпочтительные триглицериды представляют собой очищенные продукты трансэтерификации кукурузного масла и глицерина, называемые ниже в настоящем описании триглицеридами кукурузного масла, которые получают согласно методу, описанному в GB 2257359 или WO 94/09211.
Таким образом, еще одним объектом изобретения является спонтанно диспергирующаяся фармацевтическая композиция для перорального введения, содержащая N-бензоилстауроспорин и поверхностно-активное вещество, имеющее значение ГЛБ более 10, и глицерид жирной кислоты в качестве липофильного компонента.
Общее количество липофильного компонента, если он присутствует в спонтанно диспергирующихся фармацевтических композициях, может составлять 5-85 мас.% в пересчете на массу носителя, например 10-85 мас.%; предпочтительно 15-70 мас.%, более предпочтительно от примерно 20 до примерно 50 мас.%.
Таким образом, еще одним объектом настоящего изобретения является спонтанно диспергирующаяся фармацевтическая композиция для перорального введения, содержащая N-бензоилстауроспорин, поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, включающей эфир полиоксиэтилена и касторового масла, например Cremophor RH40, простой алкиловый эфир полиоксиэтилена, например Brji 35, и полисорбат, например Tween 20, и липофильный компонент, выбранный из группы, включающей триглицериды жирных кислот, например фракционированное кокосовое масло, например Miglyol 810 и 812, глицерид кукурузного масла и ацетилированный моно- или диглицерид соответственно.
Такая спонтанно диспергирующаяся фармацевтическая композиция может быть приготовлена общепринятым методом, и предпочтительно она имеет форму мицеллярного предшественника.
При необходимости композиции по изобретению также могут включать другие добавки или ингредиенты, например загустители, суспендирующие агенты, отвердители, а также антиоксиданты, например токоферолы, аскорбилпальмитат, бутилгидроксианизол (БГА), бутилгидрокситолуол (БГТ), антимикробные агенты, ингибиторы ферментов, стабилизаторы, консерванты и т.п. Общее количество этих добавок или ингредиентов, если они присутствуют в композиции, может составлять приблизительно 0,05-5%, предпочтительно 0,1-1% в пересчете на общую массу спонтанно диспергирующейся фармацевтической композиции. Спонтанно диспергирующаяся фармацевтическая композиция также может включать подслащивающие вещества или корригенты в количестве до приблизительно 2,5 или 5% в пересчете на общую массу композиции.
Таким образом, еще одним объектом настоящего изобретения является спонтанно диспергирующаяся фармацевтическая композиция для перорального введения, включающая
(а) до 20 мас.% N-бензоилстауроспорина,
(б) 5-50 мас.% гидрофильного компонента,
(в) 5-80 мас.% поверхностно-активного вещества или смеси поверхностно-активных веществ,
(г) 5-85 мас.% липофильного компонента и
(д) 0,05-5 мас.% добавок.
Очевидно, что любая фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, представляющая собой описанную ранее форму мицеллярного предшественника, может сама, т.е. до разбавления водной средой, или после разбавления водной средой находиться в форме водного мицеллярного раствора (возможно содержащего микрочастицы), масляной или водной эмульсии, предпочтительно микроэмульсии, и, соответственно, обладать структурными характеристиками таких систем.
Фармацевтические композиции, в частности композиции, описанные ниже в примерах, могут обладать очень хорошими характеристиками стабильности, продемонстрированными в стандартных опытах по исследованию стабильности, например, они могут сохранять стабильность при хранении до одного, двух или трех лет, и даже в течение более длительного периода времени. На основе фармацевтических композиций по настоящему изобретению могут быть получены водные микроэмульсии или водные мицеллы, которые сохраняются в течение одного дня или более.
Фармацевтические композиции по изобретению обладают особенно ценными свойствами при их введении пероральным путем. Например, с точки зрения уменьшения вариабельности и высокого уровня биологической доступности, которые получают, например, в стандартных опытах по оценке биологической доступности, например, путем измерения площади под кривой зависимости концентрации действующего вещества в плазме от времени (AUC), например в течение 0-48 ч, выраженной в единицах масса•время/объем, и величины Cmax, определяемой как наибольшая зарегистрированная концентрация действующего вещества в плазме, выраженная в единицах масса/объем. Такие биофармацевтические характеристики композиций по изобретению, например композиций, приведенных в примерах, могут быть определены общепринятым методом, например с помощью стандартных опытов на животных, например на крысах или собаках, например гончих собаках, или в клинических опытах. Как правило, для этой цели могут быть использованы голодные гончие собаки, например группы, включающие до 8, например 6-8, животных, и у них определяют уровни лекарственного средства в крови, например, с помощью ЖХВР с обнаружением флуоресценции или, например, метода ELISA (твердофазный иммуноферментный анализ) с использованием специфического моноклонального антитела. Как правило, могут вводиться дозы, например, 25 мг или 50 мг, например 50 мг, действующего вещества. Например, типичные величины AUC/доза в единицах (ч•нмоль/л)/(мг/кг) составляют от 960 до 1700 для композиции А, от 380 до 1760 для композиции Б и от 840 до 1970 для композиции В. Типичные величины Cmax/доза в единицах (нмоль/л)/(мг/кг) составляют от 130 до 310 для композиции А, от 60 до 280 для композиции Б и от 140 до 310 для композиции В.
Одним из объектов изобретения является фармацевтическая композиция для перорального введения, включающая N-бензоилстауроспорин, характеризующаяся после введения голодным гончим собакам определенной дозы композиции (в единицах мг/кг) величиной AUC(0-48 ч)/доза (в единицах ч•нмоль/л)/(мг/кг)) до 2000, например от 380 до 2000, например от 840 до 2000.
Другим объектом изобретения является фармацевтическая композиция для перорального введения, включающая N-бензоилстауроспорин, характеризующаяся после введения голодным гончим собакам определенной дозы композиции (в единицах мг/кг) величиной Cmax/доза (в единицах нмоль/л) / (мг/кг)) до 310, например от 60 до 310, например от 140 до 310.
Неожиданно было установлено, что фармакокинетические параметры, например уровни абсорбции и содержания в крови, также становятся более предсказуемыми, и проблемы введения, связанные с нерегулярной абсорбцией, могут быть устранены или уменьшены. Было установлено, что композиции по настоящему изобретению уменьшают вариабельность зависимости реакции от дозы для различных пациентов и для отдельного пациента. Как правило, вариабельность биологической доступности составляет приблизительно 10% для композиции А, приблизительно 17% для композиции Б и приблизительно 14% для композиции В.
Еще одним объектом изобретения является фармацевтическая композиция для перорального введения, включающая N-бензоилстауроспорин и имеющая вариабельность биологической доступности N-бензоилстауроспорина менее 20%, например от 5% до 17%, например от 10% до 17%.
Следующим объектом изобретения является способ повышения биологической доступности или уменьшения вариабельности уровней биологической доступности N-бензоилстауроспорина, предусматривающий пероральное введение композиции по изобретению голодным гончим собакам, для которой, например, содержание в крови N-бензоилстауроспорина после введения голодным гончим собакам определенной дозы композиции (в единицах мг/кг) характеризуется величиной AUC(0-48 ч)/доза (в единицах ч•нмоль/л)/(мг/кг)) до 2000, например от 380 до 2000, например от 840 до 2000.
Следующим объектом изобретения является способ повышения биологической доступности или уменьшения вариабельности уровней биологической доступности N-бензоилстауроспорина, предусматривающий пероральное введение композиции по изобретению голодным гончим собакам, для которой, например, содержание в крови N-бензоилстауроспорина после введения голодным гончим собакам определенной дозы композиции (в единицах мг/кг) характеризуется величиной Cmax/доза (в единицах нмоль/л)/(мг/кг)) до 310, например от 60 до 310, например от 140 до 310.
Следующим объектом изобретения является способ повышения биологической доступности или уменьшения вариабельности уровней биологической доступности N-бензоилстауроспорина, предусматривающий пероральное введение композиции по изобретению голодным гончим собакам, для которой, например, вариабельность биологической доступности N-бензоилстауроспорина составляет менее 20%, например от 5% до 17%, например от 10% до 17%.
Кроме того, фармацевтические композиции по настоящему изобретению сохраняют эффективность в средах, где имеются поверхностно-активные вещества, например соли желчной кислоты, присутствующие в желудочно-кишечном тракте. Это означает, что фармацевтические композиции по настоящему изобретению обладают способностью спонтанно диспергироваться в водных системах, включающих такие природные поверхностно-активные вещества, и поэтому способны образовывать in situ водные микроэмульсионные или водные мицеллярные системы, которые являются стабильными. Функциональная активность фармацевтических композиций по настоящему изобретению при пероральном введении практически не изменяется и/или не она не ухудшается в присутствии солей желчной кислоты или при их отсутствии в любой конкретный момент времени или для любого конкретного пациента.
Еще одним объектом изобретения является способ получения указанной выше спонтанно диспергирующейся фармацевтической композиции, предусматривающий смешение до однородного состояния гидрофильного компонента и поверхностно-активного вещества (и при необходимости других компонентов) и добавление действующего вещества, т.е. N-бензоилстауроспорина. При необходимости композиция может быть приготовлена в виде стандартной дозируемой формы, например, путем капсулирования в желатиновые капсулы с мягким или твердым покрытием. С двумя компонентами или с действующим веществом или после его добавления необязательно могут быть смешаны другие компоненты или добавки, в частности гидрофильный вспомогательный компонент, например этанол. Хотя применение этанола в композициях не является необходимым, но использование этанола может дать дополнительные преимущества, например, было установлено, что его особенно предпочтительно применять в том случае, когда композиции должны быть приготовлены в капсулированной форме, например в виде желатиновой капсулы с мягким покрытием. Это обусловлено тем, что улучшаются характеристики при хранении, в частности уменьшается риск осаждения действующего вещества после процессов капсулирования. Таким образом, стабильность при хранении может быть повышена в результате использования этанола или какого-либо другого такого же вспомогательного компонента в качестве дополнительного ингредиента гидрофильного компонента.
Применимость всех фармацевтических композиций по настоящему изобретению может быть установлена в стандартных клинических опытах, например, в отношении известных показаний действующего вещества с использованием доз, которые обеспечивают эквивалентные уровни действующего вещества в крови; например с использованием доз от 25 мг до 300 мг, предпочтительно от 100 до 225 мг, например от 120 до 225 мг, например 150 мг действующего вещества в день для млекопитающего весом 75 кг, например взрослого человека, и на стандартных моделях с использованием животных. Фармацевтический профиль, например повышенная биологическая доступность и уменьшенная вариабельность биологической доступности действующего вещества, обеспечиваемые композициями, могут быть выявлены в стандартных опытах на животных и в клинических испытаниях, например, как описано выше.
Еще одним объектом изобретения является способ повышения уровней биологической доступности и уменьшения вариабельности уровней биологической доступности N-бензоилстауроспорина для пациентов, подвергающихся терапии с использованием N-бензоилстауроспорина, предусматривающий пероральное введение композиции по изобретению.
Еще одним объектом изобретения является применение N-бензоилстауроспорина для приготовления лекарственного средства, пригодного для перорального введения и имеющего, например, высокие уровни биологической доступности и уменьшенную вариабельность биологической доступности N-бензоилстауроспорина.
Еще одним объектом изобретения является применение N-бензоилстауроспорина для приготовления лекарственного средства, имеющего, например, высокие уровни биологической доступности и уменьшенную вариабельность биологической доступности N-бензоилстауроспорина.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению предпочтительно приготавливают в виде стандартной дозируемой формы, например, путем заполнения ими оболочек капсул для перорального введения. Оболочки капсул могут представлять собой оболочки желатиновых капсул с мягким или твердым покрытием. Если фармацевтическая композиция по настоящему изобретению находится в виде стандартной дозируемой формы, то каждая стандартная доза предпочтительно содержит от 25 до 100 мг действующего вещества, предпочтительно от 25 до 75 мг действующего вещества, например 25 или 50 мг. Такие стандартные дозируемые формы могут вводиться 1-5 раз в день в зависимости от конкретной цели терапии, компонентов терапии и т.п. Однако при необходимости фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут находиться в форме растворов для питья и могут включать воду или любую другую водную систему для приготовления композиций, пригодных для питья.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению особенно пригодны для лечения и предупреждения состояний, описанных в патенте US 5093330, содержание которого включено в настоящее описание в качестве ссылки. Наиболее существенно, что эти композиции обладают высокой антипролиферативной и противоопухолевой активностью, обусловленной ингибированием протеина киназы С (РКС), что может быть очень полезно при лечении рака. Кроме того, их высокое избирательное действие и выраженная ингибирующая активность в отношении РКС позволяют достичь более высоких клинических результатов для конкретного пациента (т.е. замедления или подавления развития болезни) при использовании эквивалентных переносимых режимов доз. Возможные области применения включают различные типы твердых опухолей и, например, более конкретно рак молочной железы, рак ободочной кишки, рак яичника и лейкемию. Кроме того, различные другие показания, которые могут быть обусловлены активностью РКС и которые могут эффективно лечиться с помощью таких композиций, включают множественную устойчивость к лекарственным средствам (MDR), представляющую собой в настоящее время одну из основных проблем в химиотерапии рака и воспалительные болезни в целом.
В соответствии с этим еще одним объектом настоящего изобретения является способ лечения, предусматривающий введение диспергирующейся фармацевтической композиции по настоящему изобретению пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
Ниже дано описание композиций по настоящему изобретению, приведенное только с целью иллюстрации, которое не направлено на ограничение объема настоящего изобретения
Примеры 1-4
Оценку характеристик частиц, включая измерение среднего размера диспергированных частиц (диаметр), проводимое при угле рассеивания 90° и температуре 20°С, осуществляли с использованием устройства типа Malvern ZetaSizer 3000. Носитель приготавливали путем смешения одного компонента с другим. Затем действующее вещество, т.е. N-бензоилстауроспорин, растворяли в носителе при перемешивании. Ни для одной из описанных композиций 1-4 не наблюдалось разделения фаз или осаждения, и они получались и оставались в дальнейшем прозрачными.
Таблица 1
Состав композиций 1-4
    I II III IV
вторичное поверхностно-активное вещество, % (г/г) Cremophor RH 40 42,750 66,500 57,000  
  Solutol HS 15       75,905
  Labrafil M2125 CS   18,905    
гидрофильный компонент, % (г/г) ПЭГ 400 25,65      
  пропиленгликоль   9,500 4,750 9,500
  этанол абс. 9,500     9,500
  триэтилцитрат     4,750  
липофильный компонент, % (г/г) глицериды кукурузного масла 17,005   28,405  
другие добавки, % (г/г) токоферол 0,095 0,095 0,095 0,095
действующее вещество, % (г/г)   5,000 5,000 5,000 5,000
Всего     100,0 100,0 100,0
средний размер частиц (нм)   31,6 20,4 66,3 157,3
Пример 5
Фармакокинетические параметры и профили N-бензоилстауроспорина в плазме анализировали для следующих трех композиций А, Б и В (при заполнении ими желатиновых капсул с твердым покрытием):
А микроэмульсионный предварительный концентрат, включающий Cremophor и ПЭГ,
Б микроэмульсионный предварительный концентрат, включающий Cremophor и Labrafil,
В микроэмульсионный предварительный концентрат, включающий Solutol.
В соответствии с методом двухблочного латинского квадрата (способ выборки) по две желатиновые капсулы с твердым покрытием для каждой из композиций А, Б или В, содержащих N-бензоилстауроспорин, помещали глубоко в глотку каждого из восьми самцов гончих собак (возраст 3-5 лет, вес 10-14 кг). Затем в глотку вливали 20 мл деминерализованной воды для проглатывания образцов. Номинальная доза 50 мг, вводимая каждому животному, соответствовала реальным дозам от 3,5 до 4,9 мг/кг веса тела (см. таблицу 2). Собак заставляли голодать в течение по крайней мере 15 ч перед введением, однако в ходе всего эксперимента они имели свободный доступ к водопроводной воде. Приблизительно через 6 ч (диапазон 6,0-6,3 ч) после перорального введения каждое животное получало приблизительно по 350 г пеллетов. Образцы крови (3 мл) из латеральной подкожной вены передней лапы отбирали в полистироловые пробирки объемом 5 мл, содержащие в качестве антикоагулянта Li-гепарин (по крайней мере 15 международных единиц гепарина на 1 л крови), в следующие моменты времени: 0 (до опыта) и 0,17, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 30, 36 и 48 ч после введения дозы. Гепаринизированные образцы крови центрифугировали (приблизительно 2150 g, 10 мин, приблизительно 4°С) не позднее чем через 30 мин после взятия образца и супернатант плазмы собирали в плоские полистироловые пробирки, окрашенные в коричневый цвет для того, чтобы избежать в дальнейшем освещения дневным светом. Образцы плазмы замораживали и хранили при температуре ниже -18°С до анализа. Концентрацию N-бензоилстауроспорина в плазме определяли с помощью метода ЖХВР с обнаружением флуоресценции.
Фармакокинетические параметры Cmax (наибольшая обнаруженная концентрация в плазме); tmax (время, необходимое для достижения Cmax); и AUC (0-48 ч) (площадь под кривой зависимости концентрации плазмы от времени в течение 0-48 ч, вычисленная по линейному правилу трапеций, причем концентрации ниже предела количественного обнаружения (LOQ) принимались за "ноль") приведены в таблице 2. Значения концентраций N-бензоилстауроспорина в плазме для каждой отдельной особи и средние величины (N=6*) для собак 1-8 после перорального введения отдельных доз по 50 мг композиции А, Б или В приведены на фиг. 1, 2 и 3 соответственно (Т обозначает промежуток времени после введения дозы, М обозначает среднюю концентрацию). Собак № 2 и № 6 исключили из расчета средних значений, поскольку не было очевидно, что они действительно проглотили соответствующие дозы.
Таблица 2: Фармакокинетические параметры
Индивидуальные и средние (N=6*) значения фармакокинетических параметров, полученные при измерении концентраций N-бензоилстауроспорина в плазме у 8 собак после введения однократных доз по 50 мг* N-бензоилстауроспорина в форме трех различных композиций.
Композиция Параметр Единицы Животные № Среднее СКО [%] N
1 2* 3 4 5 6* 7 8
А Доза мг/кг 4,796 4,155 3,736 3,708 4,590 4,304 3,394 4,463 4,11 0,23 6 6
  Cmax нмолей/л 633 954 1160 621 1148 816 633 924 853 106 12 6
  Cmax /доза‡ (нмолей/л) / (мг/кг) 132 230 310 167 250 190 187 207 209 26 12 6
  tmax Ч 2 2 1 2 2 2 2 2 2+     6
  AUC(0-48 ч) ч•нмолей/л 4958 7944 5627 3565 7872 6232 3827 4766 5102 634 12 6
  AUC(0-48 ч)/доза ‡ (ч•нмолей/л) / (мг/кг) 1034 1912 1506 961 1715 1448 1128 1068 1235 124 10 6
Б Доза мг/кг 4,809 4,157 3,773 3,847 4,809 4,379 3,504 4,500 4,21 0,23 6 6
  Cmax нмолей/л 299 1153 1079 486 792 617 593 1293 757 153 20 6
  Cmax /доза ‡ (нмолей/л) / (мг/кг) 62 277 286 126 165 141 169 287 183 36 20 6
  tmax Ч 1,5 2 2 4 2 2 4 2 2+     6
  AUC(0-48 ч) ч•нмолей/л 1840 8769 6642 3465 6496 5280 4531 5646 4770 766 16 6
  AUC(0-48 ч)/доза ‡ (ч•нмолей/л)/ (мг/кг) 383 2110 1760 901 1351 1206 1293 1255 1157 191 17 6
В Доза мг/кг 4,733 4,176 3,883 3,681 4,897 4,498 3,550 4,477 4,20 0,23 6 6
  Cmax нмолей/л 799 503 1212 686 1078 719 506 730 835 107 13 6
  Cmax /доза ‡ (нмолей/л) / (мг/кг) 169 120 312 186 220 160 143 163 199 25 13 6
Композиция Параметр Единицы Животные № Среднее СКО [%] N
  1 2* 3 4 5 6* 7 8        
  tmax Ч 2 2 2 2 2 4 2 1,5 2+     6
  AUC(0-48 ч) ч•нмолей/л 4890 3657 7674 3881 6528 5472 3671 3773 5069 683 13 6
  AUC(0-48 ч)/доза ‡ (ч•нмолей/л)/ (мг/кг) 1033 876 1976 1054 1333 1217 1034 843 1212 166 14 6
* - либо собака No. 2 получила только 25 мг композиции Б, либо собака No. 6 получила только 25 мг композиции В, в результате этого обе были исключены из расчета среднего значения,
† - среднее время для Cmax,
‡ - скорректировано на реальную дозу,
СКО - стандартное отклонение от среднего значения.

Claims (13)

1. Спонтанно диспергирующаяся фармацевтическая композиция для перорального введения, включающая
1) до 20 мас.% N-бензоилстауроспорина,
2) 5-50 мас.% гидрофильного компонента и
3) 5-80 мас.% поверхностно-активного вещества.
2. Композиция по п.1, дополнительно включающая 5-85% липофильного компонента.
3. Композиция по п.1 или 2, где гидрофильный компонент включает этанол, 1,2-пропиленгликоль или полиэтиленгликоль.
4. Композиция по любому из предыдущих пунктов, где поверхностно-активное вещество выбирают из группы, включающей полиоксиэтилены, полиглицерины и родственные полиолы и сополимеры полиалкиленоксида.
5. Композиция по любому из предыдущих пунктов, где поверхностно-активное вещество выбирают из группы, включающей эфир полиоксиэтилена и касторового масла, простой алкиловый эфир полиоксиэтилена и полисорбат.
6. Композиция по любому из предыдущих пунктов, где поверхностно-активное вещество имеет значение ГЛБ, превышающее 10, и композиция дополнительно включает вторичное поверхностно-активное вещество, имеющее значение ГЛБ менее 10.
7. Композиция по п.6, где поверхностно-активное вещество выбирают из группы, включающей эфир полиоксиэтилена и касторового масла, простой алкиловый эфир полиоксиэтилена и полисорбат, и вторичное поверхностно-активное вещество включает трансэтерифицированное этоксилированное растительное масло.
8. Композиция по п.2, где поверхностно-активное вещество имеет значение ГЛБ, превышающее 10, и липофильный компонент включает глицерид жирной кислоты.
9. Спонтанно диспергирующаяся фармацевтическая композиция для перорального введения, включающая
(а) до 20 мас.% N-бензоилстауроспорина,
(б) 5-50 мас.% гидрофильного компонента,
(в) 5-80 мас.% поверхностно-активного вещества или смеси поверхностно-активного веществ,
(г) 5-85 мас.% липофильного компонента и
(д) 0,05-5 мас.% добавки.
10. Способ лечения пациентов, нуждающихся в терапии с использованием N-бензоилстауроспорина, предусматривающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, диспергирующейся фармацевтической композиции по любому из пп.1-9.
11. Фармацевтическая композиция для перорального введения по пп.1-9, включающая N-бензоилстауроспорин и имеющая
(а) вариабельность уровней биологической доступности N-бензоилстауроспорина от 5% до 17%;
(б) величину AUC(0-48 ч)/доза (в единицах ч·нмоль/л) / (мг/кг)) от 380 до 2000 или
(в) величину Cmax/доза (в единицах нмоль/л)/(мг/кг)) от 60 до 310 после введения голодным гончим собакам определенной дозы (в единицах мг/кг) N-бензоилстауроспорина.
12. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пп.1-9 или 11, имеющей повышенный уровень биологической доступности или уменьшенную вариабельность уровней биологической доступности N-бензоилстауроспорина, предусматривающий смешение N-бензоилстауроспорина с носителем, включающим гидрофильный компонент и поверхностно-активное вещество.
13. Способ повышения уровней биологической доступности или уменьшения вариабельности уровней биологической доступности N-бензоилстауроспорина, предусматривающий пероральное введение композиции по любому из пп.1-9 или 11 голодным гончим собакам.
RU2001124597/15A 1999-02-16 2000-02-14 Спонтанно диспергирующиеся композиции, содержащие n-бензоилстауроспорин RU2266121C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9903547.9 1999-02-16
GBGB9903547.9A GB9903547D0 (en) 1999-02-16 1999-02-16 Organic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2001124597A RU2001124597A (ru) 2003-06-20
RU2266121C2 true RU2266121C2 (ru) 2005-12-20

Family

ID=10847896

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2001124597/15A RU2266121C2 (ru) 1999-02-16 2000-02-14 Спонтанно диспергирующиеся композиции, содержащие n-бензоилстауроспорин

Country Status (34)

Country Link
US (3) US20020061873A1 (ru)
EP (1) EP1152750B1 (ru)
JP (2) JP5057610B2 (ru)
KR (2) KR20080064914A (ru)
CN (1) CN100367930C (ru)
AR (2) AR022589A1 (ru)
AT (1) ATE430554T1 (ru)
AU (1) AU765776B2 (ru)
BR (1) BRPI0008228B8 (ru)
CA (1) CA2362277C (ru)
CL (1) CL2009001682A1 (ru)
CZ (1) CZ303979B6 (ru)
DE (1) DE60042151D1 (ru)
DK (1) DK1152750T3 (ru)
EC (1) ECSP083351A (ru)
ES (1) ES2326783T3 (ru)
GB (1) GB9903547D0 (ru)
HK (1) HK1045807B (ru)
HU (1) HUP0105364A3 (ru)
ID (1) ID30504A (ru)
IL (3) IL144512A0 (ru)
MY (1) MY128362A (ru)
NO (1) NO331232B1 (ru)
NZ (1) NZ513529A (ru)
PE (1) PE20001499A1 (ru)
PL (1) PL198330B1 (ru)
PT (1) PT1152750E (ru)
RU (1) RU2266121C2 (ru)
SI (1) SI1152750T1 (ru)
SK (1) SK286967B6 (ru)
TR (1) TR200102385T2 (ru)
TW (1) TWI240636B (ru)
WO (1) WO2000048571A1 (ru)
ZA (1) ZA200106677B (ru)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2742650C2 (ru) * 2015-12-09 2021-02-09 Фосфейдженикс Лимитед Фармацевтический состав
US10973761B2 (en) 2015-12-09 2021-04-13 Phosphagenics Limited Pharmaceutical formulation
US11753435B2 (en) 2016-12-21 2023-09-12 Avecho Biotechnology Limited Process

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6200968B1 (en) * 1998-08-06 2001-03-13 Cephalon, Inc. Particle-forming compositions containing fused pyrrolocarbazoles
US7795246B2 (en) 1998-08-06 2010-09-14 Cephalon, Inc. Particle-forming compositions containing fused pyrrolocarbazoles
AU2002304784A1 (en) * 2001-03-26 2002-10-08 Novartis Pharma Gmbh Pharmaceutical composition comprising a poorly water-soluble active ingredient, a surfactant and a water-soluble polymer
CZ299756B6 (cs) 2001-05-16 2008-11-12 Novartis Ag Kombinace s obsahem N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)benzoylamido]-2-methylfenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidin-aminu k lécení proliferativních onemocnení
CN1582150B (zh) 2001-10-30 2011-09-07 诺瓦提斯公司 作为flt3受体酪氨酸激酶活性抑制剂的星形孢菌素衍生物
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
AU2003254566A1 (en) * 2002-07-23 2004-02-09 Novartis Ag Ophtalmic ointment composition comprising a drug, an ointment base and a solubiling/dispersing agent
US7842791B2 (en) * 2002-12-19 2010-11-30 Nancy Jean Britten Dispersible pharmaceutical compositions
TWI324604B (en) * 2003-06-18 2010-05-11 Novartis Ag New use of staurosporine derivatives
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
GB0419159D0 (en) * 2004-08-27 2004-09-29 Novartis Ag Organic compounds
GT200500310A (es) 2004-11-19 2006-06-19 Compuestos organicos
AU2007284615B2 (en) 2006-08-16 2011-10-27 Novartis Ag Method for making solid dispersions of highly crystalline therapeutic compounds
FR2918566B1 (fr) 2007-07-11 2009-10-09 Pierre Fabre Medicament Sa Composition pharmaceutique stable d'un sel hydrosoluble de vinflunine.
WO2009067221A2 (en) * 2007-11-20 2009-05-28 Cephalon, Inc. Microemulsion containing indolocarbazole compound and dosage forms containing the same
EP2229936B1 (en) * 2009-03-09 2015-05-06 PharmaSol GmbH Nanonized testosterone formulations for improved bioavailability
WO2011000811A2 (en) * 2009-06-30 2011-01-06 Novartis Ag Organic compounds
CN102781425B (zh) * 2009-12-22 2014-08-13 利奥制药有限公司 含有维生素d类似物以及溶剂和表面活性剂混合物的皮肤用组合物
JO3337B1 (ar) * 2010-12-13 2019-03-13 Debiopharm Sa تركيبات صيدلية تشمل أليسبوريفير
US9387446B2 (en) * 2011-09-22 2016-07-12 Ariel-University Research And Development Company Ltd. Emulsions and methods of making emulsions
WO2021097256A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Cohbar, Inc. Cxcr4 antagonist peptides

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4963367A (en) 1984-04-27 1990-10-16 Medaphore, Inc. Drug delivery compositions and methods
US4735939A (en) 1987-02-27 1988-04-05 The Dow Chemical Company Insecticidal activity of staurosporine
US5093330A (en) * 1987-06-15 1992-03-03 Ciba-Geigy Corporation Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen
DE3824034C1 (ru) * 1988-07-15 1989-09-14 Gustav 7290 Freudenstadt De Memminger
GB2222770B (en) * 1988-09-16 1992-07-29 Sandoz Ltd Pharmaceutical compositions containing cyclosporins
ES2136620T3 (es) 1991-04-19 1999-12-01 Lds Technologies Inc Formulaciones de microemulsiones convertibles.
GB9113872D0 (en) 1991-06-27 1991-08-14 Sandoz Ag Improvements in or relating to organic compounds
US6306421B1 (en) * 1992-09-25 2001-10-23 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5981568A (en) * 1993-01-28 1999-11-09 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
CH686761A5 (de) 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
US5639474A (en) 1993-07-01 1997-06-17 Hanmi Pharm. Ind., Ltd. Cyclosporin soft capsule composition
WO1995014037A1 (en) 1993-11-17 1995-05-26 Ibah, Inc. Transparent liquid for encapsulated drug delivery
GB9325395D0 (en) * 1993-12-11 1994-02-16 Ciba Geigy Ag Compositions
AU1911095A (en) 1994-02-18 1995-09-04 Cephalon, Inc. Aqueous indolocarbazole solutions
WO1995032975A1 (en) * 1994-06-01 1995-12-07 Ciba-Geigy Ag Indolocarbazole derivatives for sensitizing multidrug-resistant cells to antitumor agents
MY129435A (en) 1994-10-26 2007-04-30 Novartis Ag Pharmaceutical microemulsion preconcentrates
GB2308545B (en) 1994-10-26 1999-06-02 Novartis Ag Pharmaceutical microemulsion preconcentrates
EP0711557A1 (de) * 1994-11-09 1996-05-15 Ciba-Geigy Ag Pharmazeutische Formulierungsgrundlage
EP0733358A3 (de) * 1995-03-21 1998-05-20 Novartis AG Intravenös applizierbare Nanosuspensionen
AU4491697A (en) 1996-09-27 1998-04-17 Trega Biosciences, Inc. Compositions of therapeutic agents suitable for oral administration
DE19641672A1 (de) 1996-10-10 1998-04-16 Beiersdorf Ag Kosmetische oder dermatologische Zubereitungen auf der Basis von ethylenoxidfreien und propylenoxidfreien Emulgatoren zur Herstellung von Mikroemulsionsgelen
US5827522A (en) 1996-10-30 1998-10-27 Troy Corporation Microemulsion and method
NZ314060A (en) 1997-01-13 1997-08-22 Bernard Charles Sherman Pharmaceutical microemulsion preconcentrate comprising cyclosporin dissolved in a solvent system comprising hydrophobic solvent(s) and surfactant(s)
SK285019B6 (sk) * 1997-01-30 2006-04-06 Novartis Ag Tvrdá želatínová tobolka
DK0999838T3 (da) 1997-07-29 2002-07-08 Upjohn Co Selv-emulgerende formulering for lipofile forbindelser
EP0999826B1 (en) 1997-07-29 2004-05-06 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds
US6346511B1 (en) 1997-09-08 2002-02-12 Panacea Biotec Limited Pharmaceutical composition comprising cyclosporin
US6979456B1 (en) * 1998-04-01 2005-12-27 Jagotec Ag Anticancer compositions
GB9814527D0 (en) * 1998-07-03 1998-09-02 Cyclacel Ltd Delivery system
AR013276A1 (es) 1998-07-31 2000-12-13 Panacea Biotec Ltd Composicion de ciclosporina transparente
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2742650C2 (ru) * 2015-12-09 2021-02-09 Фосфейдженикс Лимитед Фармацевтический состав
US10973761B2 (en) 2015-12-09 2021-04-13 Phosphagenics Limited Pharmaceutical formulation
US11753435B2 (en) 2016-12-21 2023-09-12 Avecho Biotechnology Limited Process

Also Published As

Publication number Publication date
US20020061873A1 (en) 2002-05-23
AR082579A2 (es) 2012-12-19
ECSP083351A (es) 2008-08-29
NZ513529A (en) 2003-10-31
CZ20012931A3 (cs) 2001-11-14
NO20013964D0 (no) 2001-08-15
CN100367930C (zh) 2008-02-13
SK286967B6 (sk) 2009-08-06
ID30504A (id) 2001-12-13
NO20013964L (no) 2001-10-15
TR200102385T2 (tr) 2002-09-23
US8575147B2 (en) 2013-11-05
PL350556A1 (en) 2002-12-16
SK11722001A3 (sk) 2001-12-03
ATE430554T1 (de) 2009-05-15
HK1045807A1 (en) 2002-12-13
IL144512A0 (en) 2002-05-23
BR0008228A (pt) 2001-10-30
US8722664B2 (en) 2014-05-13
BRPI0008228B8 (pt) 2021-05-25
HUP0105364A3 (en) 2003-02-28
ES2326783T3 (es) 2009-10-20
GB9903547D0 (en) 1999-04-07
IL144512A (en) 2011-03-31
PT1152750E (pt) 2009-08-07
BRPI0008228B1 (pt) 2016-08-23
CA2362277A1 (en) 2000-08-24
JP2012111763A (ja) 2012-06-14
IL192666A0 (en) 2009-02-11
SI1152750T1 (sl) 2009-10-31
CA2362277C (en) 2010-03-30
HUP0105364A2 (hu) 2002-05-29
JP2002537242A (ja) 2002-11-05
HK1045807B (zh) 2008-12-05
AU3154200A (en) 2000-09-04
PE20001499A1 (es) 2001-01-12
KR20080064914A (ko) 2008-07-09
KR100880859B1 (ko) 2009-01-30
NO331232B1 (no) 2011-11-07
TWI240636B (en) 2005-10-01
WO2000048571A1 (en) 2000-08-24
KR20010093281A (ko) 2001-10-27
DK1152750T3 (da) 2009-08-24
AU765776B2 (en) 2003-10-02
CL2009001682A1 (es) 2010-07-23
DE60042151D1 (de) 2009-06-18
CN1339963A (zh) 2002-03-13
CZ303979B6 (cs) 2013-07-31
AR022589A1 (es) 2002-09-04
ZA200106677B (en) 2003-01-14
MY128362A (en) 2007-01-31
US20080070897A1 (en) 2008-03-20
PL198330B1 (pl) 2008-06-30
EP1152750A1 (en) 2001-11-14
US20140056974A1 (en) 2014-02-27
EP1152750B1 (en) 2009-05-06
JP5057610B2 (ja) 2012-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2266121C2 (ru) Спонтанно диспергирующиеся композиции, содержащие n-бензоилстауроспорин
AU765935B2 (en) Substantially oil-free cyclosporin compositions
EP1082119B1 (en) Microemulsion preconcentrates containing a piperidine substance p antagonist
MXPA01008293A (en) Spontaneously dispersible n-benzoyl staurosporine compositions
ZA200006597B (en) Microemulsion preconcentrates containing a piperidine substance p antagonist.