JP2002537242A - 自然分散性n−ベンゾイルスタウロスポリン組成物 - Google Patents
自然分散性n−ベンゾイルスタウロスポリン組成物Info
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Abstract
Description
ルスタウロスポリン(N-benzoyl-staurosporine)およびその等価物を含む新規
医薬組成物に関する。
シウムの存在下にデンプン/ラクトース混合物に基く2種の錠剤製剤(実施例5
2および53)とタルクおよびコロイド状シリカに基くカプセル製剤(実施例5
4)について具体的に開示している。我々はN−ベンゾイルスタウロスポリンが
、一般的には投与に関連して、また特に医薬組成物に関連して、薬物の生物学的
利用能と患者間・患者内投与量応答における変動の問題、例えば、US5,09
3,330に関連する問題を含め、高度に特別な難しさを提示していることを見
出した。我々はそれが非常に親油性であり、実用上、水、疑似胃液、および腸液
に不溶であることを見出した(溶解性<0.1mg/L)。特に、活性物質のこ
の異様に低い溶解性は通常とは異なる投与形態の開発を必要とした。
む安定な医薬組成物が、例えば、US5,093,330と関連して、特に興味深
い生物学的利用能の特性を有し、対象者間および対象者内の生物学的利用能パラ
メーターの変動が減少したものとして得られることが今回判明した。これらの新
規なN−ベンゾイルスタウロスポリン組成物はこれまでに遭遇した困難に対処し
得るか、またはその困難を実質的に低下させることが見出された。本発明による
組成物は有効なN−ベンゾイルスタウロスポリンの投与用量をそれに伴って増量
可能とし、個々患者に対する、または患者間の再吸収/生物学的利用能レベルの
変動が減少することを可能とすることが示された。かかる対象者間および対象者
内の生物学的利用能変動の減少は、記載した特定の製剤に関して特に見出すこと
が可能である。さらに詳しくは、これらの組成物は十分に高濃度の溶解したN−
ベンゾイルスタウロスポリンを含み、活性作用物質の沈殿を示さずに簡便な経口
投与を可能とすることが見出された。このように、本発明は低いN−ベンゾイル
スタウロスポリンの投与用量レベルでの有効な治療を達成し得るものであり、個
々人に対して一日投与必要量の精密な基準と最適化を可能とする。結果として、
望ましくない副作用の発生が減少し、治療の総費用を削減し得る。
投与用医薬組成物であって、例えば、質量−時間/容量の単位で曲線下面積(A
UC)により定義されるように、経時的血漿濃度の測定により定量した場合、高
い生物学的利用能を有する組成物を提供する。
物学的利用能の変動が減少した経口投与用医薬組成物を提供する。好適な態様に
おいて、生物学的利用能の変動は自然分散性医薬組成物の形状のN−ベンゾイル
スタウロスポリンを提供することにより減少させる。
セル前駆体の形状で含んでなる、経腸投与、例えば、経口投与用自然分散性医薬
組成物を提供する。
ば、コロイドまたは類似の構造、例えば、小滴、粒子、ミセル、例えば、膨潤ミ
セル、マイクロエマルジョンおよび/または凝集体などであって、水性媒体に希
釈した場合、1000nmまでの、例えば、一般に5nmを超えるコロイド構造
を産生し得る系と定義される。かかる系は第二の成分または相(分散媒体または
連続成分もしくは相)の全体に細かく分割され分布した一成分または相(分散成
分または相)からなると定義され、例えば、系は分子的に分散した溶液で、その
分散した成分または相の平均径が、例えば、200nm未満、例えば、5nmを
超えるものから、マクロエマルジョンであって、その分散成分または相の平均径
が、例えば、1000nmまでであって、例えば、200nmを超えるものまで
である。水性媒体は、例えば、水、例えば、1:10の希釈物、または胃液、例
えば、経口投与後の疑似条件であってもよい。コロイド構造は、例えば、コロイ
ドまたは類似の構造、例えば、小滴、粒子および/またはミセルなどは、自然分
散性医薬組成物の成分を水性媒体と、例えば、短時間、例えば10秒間、単純に
手で振って接触させたときに、自然にまたは実質的に自然に形成されるものであ
る。かかる自然分散性医薬組成物は熱力学的に、例えば、少なくとも15分、ま
たは4時間ないし24時間、安定である。一般に、それらは分散した、例えば、
コロイド構造、例えば、コロイドまたは類似の構造を含み、標準の光散乱技法に
より、例えば、マルバーン・ゼータサイザー(Malvern Zetasizer)3000を
用い測定した場合、約200nm未満のサイズであり、好ましくは、それらは平
均直径が約150nm未満、典型的には100nm未満、一般に5nmを超える
。かかる自然分散性組成物のミセル組成物またはミセル部分は単相であり、かつ
、実質的に非不透明、すなわち、光学顕微鏡手段で観察した場合、透明または乳
光である。
る混合物を形成してもよい。かかるナノ粒子はその粒子径が150nmから約1
000nm、一般に200〜800nmの範囲である。生成するナノ粒子の量は
温度依存性である可能性があるが、それでもなお適切な生物学的利用能の特性が
得られることが判明した。
の系も調製し得ることが明瞭である。
水性成分を含んでなる担体および界面活性剤と混合することにより、N−ベンゾ
イルスタウロスポリンの生物学的利用能を上昇させる方法を提供する。
用能を上昇させる医薬組成物であって、 1)N−ベンゾイルスタウロスポリン、 2)親水性成分、および 3)界面活性剤 を含んでなる組成物を提供する。
、好ましくは、コロイド構造、例えば、コロイドまたは類似の構造、例えば、ミ
セル前駆体の形状である。N−ベンゾイルスタウロスポリンは本明細書にて活性
作用物質といい、また、該自然分散性医薬組成物の他の成分は、本明細書ではす
べて該自然分散性医薬組成物の担体という。該自然分散性医薬組成物の成分につ
いては、Fiedler, H.P. "Lexikon der Hilfsstoffe fuer Pharmazie, Kosmetik
und angrenzende Gebiete"(医薬品、化粧品および関連分野の添加物事典), Edi
tio Cantor, D-7960 Aulendorf, 4th revised and expanded edition (1996)(そ
の内容を出典明示により本明細書の一部とする)に記載されている。
まで存在することができる。好ましくは、活性作用物質は該組成物の1〜15重
量%で存在し、例えば、約5〜10%、より好ましくは5%である。
混合し得るように供給するもので、通常の実験手技により、例えば、種々のクロ
マトグラフィー方法、例えば、ガスクロマトグラフィー(GC)により決めるこ
とができる。親水性組成物は主たる成分または単独成分、例えば、アルコール、
例えば、エタノールを含んでなるか、または代替として、部分的エーテルまたは
低級アルカノールから選択し得る共成分を含んでなる。好適な低級アルカノール
成分は、エタノール、1,2−プロピレングリコールまたはポリエチレングリコ
ール、例えば、分子量100〜600ダルトンのもの、例えば、ポリエチレング
リコール400などである。本発明で存在する場合のエタノールは親水性組成物
の60重量%までを含んでなる;好ましくは、20ないし約55重量%、より好
ましくは約25ないし約40重量%である。特に好適な部分エーテルは、既知の
市販入手可能なものであって、例えば、グリコフロール(テトラヒドロフルフリ
ル・アルコール・ポリエチレングリコールエーテルとしても知られる)である。
これらの共成分が存在する場合、例えば、それは親水性成分の他の成分の部分的
置換であって、その結果、N−ベンゾイルスタウロスポリン担体の一部として親
水性成分の有効性を実質的に損なうものではない。親水性成分はさらにクエン酸
トリエチル、トランスクトール(Transcutol)、N−メチルピロリドン、ジメチ
ルイソソルビド、または炭酸プロピレンを含んでなる。
重量%、例えば、10〜50%、好ましくは10〜40重量%、より好ましくは
約15〜35重量%を含んでなる。
剤を含んでなる。本発明にとって有用な界面活性剤は、アニオン性、カチオン性
または非イオン性型、またはその混合物であってもよく、一般に、約3〜20の
親水性−親油性バランス(HLB)値を有する。通常、非イオン性界面活性剤は
特に10を超えるHLB値、例えば、14〜20を有する非イオン性界面活性剤
が好ましい。あるいは、本発明の医薬組成物は界面活性剤の混合物、例えば、第
一界面活性剤と、下記掲載の界面活性剤型のいずれかから選択される1種以上の
共界面活性剤との混合物を含んでなる系を包含してもよい。取分け好適なのは、
高HLB値をもつ界面活性剤と低HLB値をもつ共界面活性剤との特定の組合わ
せ、例えば、ポリオキシエチレンひまし油誘導体、例えば、クレモホア(Cremop
hor)RH40(HLB14〜16)、およびエステル転移エトキシ化植物油、
例えば、ラブラフィル(Labrafil)M2125CS(HLB3〜4)の組合わせ
である。
とおりである: (i)天然または水素化植物油とエチレンオキシドとの反応生成物、すなわち
、ポリオキシエチレングリコール化の天然または水素化植物油、例えば、ポリオ
キシエチレングリコール化の天然または水素化ひまし油。天然または水素化ひま
し油は、モル比約1:35ないし約1:60でエチレンオキシドと反応させ、要
すれば生成物からポリエチレングリコール成分を除く。かかる界面活性剤の多く
が市販入手可能である。商品名クレモホア(CREMOPHOR)として入手し得るポリ
エチレングリコール水素化ひまし油が取分け適切である(Fiedler, loc. cit.,
1, p. 392-395)。取分け適切なのは、クレモホアRH40であり、これは鹸化
価約50〜60、酸価約1未満、水分含量(フィッシャー)約2%未満、nD 6 0 約1.453〜1.457、およびHLB約14〜16を有する;クレモホアR
H60は鹸化価約40〜50、酸価約1未満、ヨウ素価約1未満、水分含量(フ
ィッシャー)約4.5〜5.5%、nD 25約1.453〜1.457、およびHL
B約15〜17を有する。このクラスの取分け好適な製品はクレモホアRH40
である。さらに好適なのはポリエチレングリコールひまし油、例えば、クレモホ
アELの商品名で入手可能なものであって、これは分子量(蒸気浸透圧法による
)約1630、鹸化価約65〜70、酸価約2、ヨウ素価約28〜32、および
nD 25約1.471、およびHLB値約12〜14を有する。さらに適切なの
は、商品名ニッコール(NIKKOL)(例えば、ニッコールHCO−40およびHC
O−60)、マペッグ(MAPEG)(例えば、マペッグCO−40h)、インクロ
カス(INCROCAS)(例えば、インクロカス40)、およびタガット(TAGAT)、
例えば、ポリオキシエチレン−グリセロール脂肪酸エステル、例えば、タガット
RH40、およびポリオキシエチレン−グリセロール・トリオレイン酸エステル
、例えば、HLB値11.3のタガットTOとして入手し得る種々の界面活性剤
である。これらの界面活性剤はさらに Fiedler loc.cit. に記載されている。
、商品名ブリジ(BRIJ)として入手可能であり、例えば、HLB値が約16.9の
ブリジ35である。
知市販入手可能な型のポリオキシエチレン・ステアリン酸エステル(Fiedler, l
oc.cit., 2, p. 1042-1043)。このクラスの取分け好適な製品はミルジ52であ
り、nD 25約1.1、融点約40〜44℃、HLB値約16.9、酸価約0〜1
、および鹸化価約25〜35を有する。他の関連製品はポリエトキシ化飽和ヒド
ロキシ脂肪酸であり、例えば、C18〜C20の飽和ヒドロキシ脂肪酸と、例え
ば、エチレンオキシドまたはポリエチレングリコールとの反応により製造し得る
。本発明にとって適切な例は、既知の市販入手可能なものであって、例えば、ソ
リュトール(Solutol)の商標名でBASFから入手し得るものである。取分け
好ましいのは、ソリュトールHS15であって、これは、例えば、BASF技術
説明書MEF151E(1986)から知り得るように、約70重量%のポリエ
トキシ化12−ヒドロキシステアリン酸エステルと約30重量%の未エステル化
ポリエチレングリコール成分とからなる。ソリュトールHS15は水素化値90
〜110、鹸化価53〜63、酸価最大1、および最大水分含量0.5重量%を
有する。
もいう)、商品名トゥイーン(TWEEN)(Fiedler, loc.cit., 2, p. 1615-1619)
として既知の市販入手可能な型のモノ−およびトリ−ラウリル、パルミチル、ス
テアリルおよびオレイル・エステルであって、以下の製品を含む: トゥイーン20[ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート]、
HLB約16.7 トゥイーン21[ポリオキシエチレン(4)ソルビタンモノラウレート]、H
LB約13.3 トゥイーン40[ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノパルミレート]
、HLB約15.6 トゥイーン60[ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノステアレート]
、HLB約14.9 トゥイーン65[ポリオキシエチレン(20)ソルビタントリステアレート]
、HLB約10.5 トゥイーン80[ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート]、
HLB約15.0 トゥイーン81[ポリオキシエチレン(5)ソルビタンモノオレエート]、H
LB約10.0 トゥイーン85[ポリオキシエチレン(20)ソルビタントリオレエート]、
HLB約11.0 このクラスの取分け好ましい製品はトゥイーン40およびトゥイーン80であ
る。
ポリエチレングリコール1000コハク酸エステル。
リマー、例えば、商品名プルロニック(PLURONIC)、エムカリックス(EMKALYX)
およびポロキサマー(PLOXAMER)(Fiedler, loc.cit., 2, p. 1198-1204)とし
て既知の市販入手可能な型のもの。このクラスの取分け好ましい製品はプルロニ
ックF68であり、融点約52℃、分子量約6800〜8975を有する。この
クラスのさらに好ましい製品はポロキサマー188であり、HLB値約29を有
する。
のとおりである: (i)ソルビタン脂肪酸エステル、例えば、商品名スパン(Span)として知ら
れ、市販入手可能なもの、例えば、ソルビタン−モノラウリルエステル(HBL
8.6)、−モノパルミチルエステル(HLB6.7)、−モノステアリルエステ
ル(HLB4.7)、−トリステアリルエステル(HLB2.1)、−モノオレイ
ルエステル(HLB4.3)、および−トリオレイルエステル(HLB1.8)を
包含する(Fiedler, loc.cit., 2, p. 1430)。
ロピレングリコール・ジカプリレート(商品名ミグリオール(MIGLYOL)840と
しても知られ、市販入手可能)、プロピレングリコール・ジラウレート、プロピ
レングリコール・ヒドロキシステアレート、プロピレングリコール・イソステア
レート、プロピレングリコール・ラウレート、プロピレングリコール・リシノレ
ート、プロピレングリコール・ステアレートなど(Fiedler, loc.cit., 2, p. 1
008-1010)。プロピレングリコール・モノC8エステルとしてはセフソール(Se
fsol)218(ニッコーケミカルズ(Nikko Chemicals))およびカプリオール
(Capryol)90(ガッテフォセ(Gattefosse))である。
、トウモロコシ油、穀類油、アーモンド油、ピーナッツ油、オリーブ油、大豆油
、ヒマワリ油、ベニバナ油およびヤシ油、またはその混合物)と平均分子量20
0〜800のポリエチレングリコールとを適当な触媒の存在下に(文献、例えば
、USP3,288,824に記載の既知手法に従って)反応させることにより得
られる油。エステル転移エトキシ化トウモロコシ油が特に好ましい。種々形状の
エステル転移エトキシ化植物油が、ラブラフィル(LABRAFIL)の商品名で知られ
、市販入手可能である(Fiedler, loc.cit., 2, p. 880)。取分け適切な例は、
ラブラフィルM2125CS(トウモロコシ油から得られ、酸価約2未満、鹸化
価155〜175、HLB値3〜4、およびヨウ素価90〜110を有する)、
およびラブラフィルM1944CS(穀類油から得られ、酸価約2、鹸化価14
5〜175、およびヨウ素価60〜90を有する)である。ラブラフィルM21
30CS(C12〜C18グリセリドとポリエチレングリコールとのエステル転
移産物であり、融点約35〜40℃、酸価約2未満、鹸化価185〜200、お
よびヨウ素価約3未満を有する)も使用することができる。好適なエステル転移
エトキシ化植物油はラブラフィルM2125CSであり、例えば、ガッテフォセ
(Gattefosse)、セイント−プリースト・セデックス(Saint-Priest Cedex)、
フランスから入手し得る。
モノ−およびジ−グリセリドとしては、キャップムル(Capmul)MCM、アコラ
イン(Akoline)MCM(カールシャムンス(Karlshamns)会社から)、イムワ
イター(Imwitor)308およびイムワイター988(HLB値約3.8を有し、
コンテンシオ(Contensio)会社から)などであり、特に、カプリール酸または
カプリン酸とグリセロールとのエステル化産物である。このクラスの好適な産物
は、例えば、カプリール酸/カプリン酸モノ−およびジ−グリセリドを含んでな
るか、または実質的にそれらからなる産物である。6〜10モル%ポリオキシエ
チレン基を有するC8〜C10モノ−およびジ−グリセリド、例えば、ソフチゲ
ン(Softigen)767(コンテンシオ(Contensio)ケミカルズから入手可能)
。モノグリセリド、商品名ミバテックス(Myvatex)、ミバプレックス(Myvaple
x)、およびミベロール(Myverol)として知られ、市販入手可能な例えば、モノ
オレエート、グリセロール・モノパルミエートおよびグリセロール・モノステア
レート(Fiedler, loc.cit., 2, p. 1044)、およびアセチル化した、例えば、
モノ−およびジ−アセチル化モノグリセリドであって、例えば、商品名ミバセッ
ト(Myvacet)として知られる(Fiedler, loc.cit., 2, p. 1043)。
ーテルと、ポリアルキレングリコールエーテル、例えば、ペンタエリトリット−
ジオレート、−ジステアレート、−モノラウレート、−ポリグリコールエーテル
、および−モノステアレート、ならびにペンタエリトリット−脂肪酸エステル(
Fiedler, loc.cit., 2, p. 1158-1160)。
1,2,3)−トリアセチンなど(Fiedler, loc.cit., 2, p. 1580);およびス
テロールとその誘導体などである。
たは関連化合物、例えば、ジ−[2−エチルへキシル]−コハク酸塩(Fiedler, l
oc.cit., 2, p. 500)。 (ii)リン脂質、取分けレシチン(Fiedler, loc.cit., 2, p. 910-912)。本
発明組成物での使用に適したレシチンは、特に、ダイズレシチンである。
およびポリオキシエチレン、例えば、ポリオキシエチレンひまし油、クレモホア
(Cremophor)RH40、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えば、ブリ
ジ35、ポリグリセロールおよび関連ポリオール、例えば、ポリソルベート、例
えば、トゥイーン20、およびポリアルキレンオキシドコポリマー、例えば、プ
ルロニック、からなる群より選択される界面活性剤とを含んでなる自然分散性経
口投与用医薬組成物を提供する。
およびHLB値が10を超える界面活性剤、例えば、ポリオキシエチレンひまし
油、クレモホア(Cremophor)RH40、ポリオキシエチレンアルキルエーテル
、例えば、ブリジ35、およびポリソルベート、例えば、トゥイーン20と、H
LB値が10未満の共界面活性剤、例えば、エステル転移エトキシ化植物油、例
えば、ラブラフィル(Labrafil)M2125CSとを含んでなる自然分散性経口
投与用医薬組成物を提供する。
セル前駆体の形状とすることができる。
量%の担体、好ましくは10〜70重量%、より好ましくは20〜60重量%、
またさらにより好ましくは30重量%と55重量%の間の担体を含んでなる。
の組成物はエマルジョンおよび関連の系、例えば、平均粒子径が例えば、5nm
〜200nm、例えば、5nm〜100nmのものであって、水性媒体と混合す
ることにより、例えば、水性または油性のマイクロエマルジョン、好ましくは水
性マイクロエマルジョンとすることができるものである。好ましくは、該親油性
成分は10未満の低HLB値、例えば、8までのHLB値により特徴づけること
ができる。該親油性成分は脂肪酸トリグリセリド、好ましくは、中鎖脂肪酸トリ
グリセリドを含んでなる。取分け適切な中鎖脂肪酸トリグリセリドは中性油、例
えば、中性植物油、取分け、分溜したヤシ油であって、カプテックス(Captex)
、ミリトール(Myritol)、キャップムル(Capmul)、ネオビー(Neobee)および
マゾール(Mazol)の商品名で知られ、市販入手可能なものである;ミグリオール
(Miglyol)812が最も好ましい。ミグリオール812は分溜したヤシ油であ
って、カプリール酸−カプリン酸トリグリセリドを含んでなり、分子量=約52
0ダルトンを有する。脂肪酸組成物:C6最大約3%、C8約50〜65%、C 10 約30〜45%、C12最大5%;酸価=約0.1;鹸化価約330〜34
5;ヨウ素価=最大1。ミグリオール812はヒュルス(Huels)会社から入手
し得る。その他の適切なトリグリセリドは、好ましくは、C8−10またはC1 2−20 脂肪酸トリグリセリドの混合物、取分けC16−18脂肪酸トリグリセ
リドの混合物を含んでなる。該トリグリセリドの脂肪酸成分は飽和および不飽和
脂肪酸残基両方を含んでなる。しかし、好ましくは、それらは主に不飽和脂肪酸
残基、取分けC18不飽和脂肪酸残基からなる。適切には、該トリグリセリドは
少なくとも60重量%、好ましくは少なくとも75重量%、より好ましくは少な
くとも85重量%のC18不飽和脂肪酸(例えば、リノレン酸、リノレイン酸、
およびオレイン酸)トリグリセリドを含んでなる。適切には、該トリグリセリド
は20重量%未満、例えば、約15重量%または10重量%以下の飽和脂肪酸(
例えば、パルミチン酸およびステアリン酸)トリグリセリドを含んでなる。
出典明示により本明細書の一部とする)に記載のように一般に得られるエステル
転移生成物を含んでなる。その他の特に適切なトリグリセリドはトウモロコシ油
とグリセロールからの精製したエステル転移生成物であるが、以後、トウモロコ
シ油・グリセロールといい、GB2,257,359またはWO94/09211
の記述に従い生産される。
およびHLB値が10を超える界面活性剤と、親油性成分としての脂肪酸トリグ
リセリドとを含んでなる自然分散性経口投与用医薬組成物を提供する。自然分散
性医薬組成物に存在する場合、親油性成分の総量は、5〜85重量%の担体、例
えば、10〜85重量%、好ましくは15〜70重量%、より好ましくは約20
〜約50重量%の担体を含んでなる。
と、ポリオキシエチレンひまし油、例えば、クレモホア(Cremophor)RH40
、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えば、ブリジ35、およびポリソル
ベート、例えば、トゥイーン20、からなる群より選択される界面活性剤、およ
び脂肪酸グリセリド、例えば、分溜したヤシ油、例えば、ミグリオール810お
よび812、トウモロコシ油グリセリド、およびそれぞれアセチル化したモノ−
またはジ−グリセリドからなる群より選択される親油性成分を含んでなる自然分
散性経口投与用医薬組成物を提供する。
記のミセル前駆体の形状とすることができる。
、例えば、濃厚化剤、懸濁剤、固化剤、並びに抗酸化剤、例えば、トコフェロー
ル、アスコルビルパルミテート、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、ブチ
ルヒドロキシトルエン(BHT)、抗微生物剤、酵素阻害剤、安定化剤、保存剤
などである。これら添加物または成分を使用する場合のその総量は、該自然分散
性医薬組成物総重量の約0.05〜5重量%、好ましくは0.1〜1重量%を含ん
でなる。該自然分散性医薬組成物は甘味剤または矯味剤を組成物の総重量に基き
、約2.5または5重量%までの量で含んでもよい。
分散性経口投与用医薬組成物を提供する: (a)20重量%までのN−ベンゾイルスタウロスポリン、 (b)5〜50重量%の親水性成分、 (c)5〜80重量%の界面活性剤または界面活性剤混合物、 (d)5〜85重量%の親油性成分、および (e)0.05〜5重量%の添加物。
ように、それ自体、すなわち、水性媒体による希釈前、または水性媒体による希
釈後、水性ミセル溶液(恐らく非粒子を含んでなる)、油性または水性エマルジ
ョン、好ましくはマイクロエマルジョンの形状で存在するので、従って、かかる
系に特有の構造的特徴を示すことが可能となる。
れるように良好な安定性特性を示し、例えば、1年、2年または3年までの、ま
た、さらに長期の貯蔵安定性を示す。本発明の医薬製剤は1日以上もの間安定な
水性マイクロエマルジョンまたは水性ミセルを生じる。
物学的利用能の変動が減少し、利用能レベルが高まっているということは、標準
的な生物学的利用能試験において、例えば、0時ないし48時間での質量−時間
/容量単位の血漿中濃度−時間曲線下面積(AUC)と、また、質量/容量単位
で血漿中に観察される最高濃度と定義されるCmax平均とを測定することによ
って得られる。かかる本発明生物薬剤の性質、例えば、実施例に示した組成物は
通常の方法で、例えば、ラットまたはイヌ、例えば、ビーグル犬における標準的
な動物試験、または臨床治験において確定することができる。典型的には、絶食
したビーグル犬を8頭までの群、例えば、6〜8頭を用いて、血中薬物レベルを
、例えば、蛍光検出でのHPLC法により、または、例えば、特異モノクローナ
ル抗体を用いるELISAにより検出することができる。典型的には、例えば、
25mgまたは50mg用量の、例えば、50mg用量の活性作用物質を投与す
ることができる。例えば、代表的なAUC/用量値(h×nmol/L)/(m
g/kg)は、製剤Aについては960ないし1700、製剤Bについては38
0ないし1760、また製剤Cについては840ないし1970の範囲である。
代表的なCmax/用量値(nmol/L)/(mg/kg)は、製剤Aについ
ては130ないし310、製剤Bについては60ないし280、また製剤Cにつ
いては140ないし310の範囲である。
然分散性経口投与用医薬組成物であって、絶食したビーグル犬に1用量(mg/
kg)投与したとき、AUC(0〜48)/用量値((h×nmol/L)/(
mg/kg))が2000まで、例えば、380ないし2000、例えば、84
0ないし2000を示す組成物を提供する。
自然分散性経口投与用医薬組成物であって、絶食したビーグル犬に1用量(mg
/kg)投与したとき、Cmax/用量値((nmol/L)/(mg/kg)
)が310まで、例えば、60ないし310、例えば、140ないし310を示
す組成物を提供する。
易くなり、不規則な吸収での投与の問題は除き得るか、縮少し得る。本発明の組
成物は患者間または患者内の用量応答の変動を減少させることが判明した。一般
に、生物学的利用能の変動は、製剤Aについては約10%、製剤Bについては約
17%、また製剤Cについては約14%である。
経口投与用医薬組成物であって、N−ベンゾイルスタウロスポリンの生物学的利
用能の変動が20%未満、例えば、5%ないし17%、例えば、10%ないし1
7%を示す組成物を提供する。
用能を上昇させるか、または生物学的利用能レベルの変動を減少させる方法を提
供するが、当該方法は本発明の組成物を絶食したビーグル犬に経口投与すること
を含んでなり、その場合、N−ベンゾイルスタウロスポリンは、絶食したビーグ
ル犬に1用量(mg/kg)投与したとき、2000まで、例えば、380ない
し2000、例えば、840ないし2000のAUC(0〜48)/用量値((
h×nmol/L)/(mg/kg))を示す。
用能を上昇させるか、または生物学的利用能レベルの変動を減少させる方法を提
供するが、当該方法は本発明の組成物を絶食したビーグル犬に経口投与すること
を含んでなり、その場合、N−ベンゾイルスタウロスポリンは、絶食したビーグ
ル犬に1用量(mg/kg)投与したとき、310まで、例えば、60ないし3
10、例えば、140ないし310のCmax/用量値((nmol/L)/(
mg/kg))を示す。
用能を上昇させるか、または生物学的利用能レベルの変動を減少させる方法を提
供するが、当該方法は本発明の組成物を絶食したビーグル犬に経口投与すること
を含んでなり、例えば、その場合生物学的利用能の変動が20%未満、例えば、
5%ないし17%、例えば、10%ないし17%である。
汁塩の存在により有効である。すなわち、本発明の医薬組成物は、かかる界面活
性物資を含んでなる水性系に自然に分散し得るものであり、その結果、元位置で
安定な水性マイクロエマルジョンまたは水性ミセル系を提供し得る。経口投与に
よる本発明医薬組成物の機能は、ある特定の時点で、または所定の個体にとって
胆汁塩の相対的有無と実質的に関わりがないか、および/またはそれによって損
なわれることがない。
し、その方法は親水性成分と界面活性剤(および要すれば追加の成分)を緊密な
混合物とし、それに活性作用物質、すなわち、N−ベンゾイルスタウロスポリン
を添加することを含んでなる。要すれば、該組成物を単位投与形状に、例えば、
軟質または硬質ゼラチンカプセルに被包形成することにより、調合することが可
能である。選択肢として、さらになる成分または添加物、取分け親水性共成分、
例えば、エタノールを2つの成分と、または活性作用物質の添加と共にまたは添
加後に混合することができる。例えば、該組成物においてエタノールを使用する
ことは本質的ではないが、エタノールはさらなる便益を与えるものであり、例え
ば、該組成物を軟質ゼラチン被包形状に製造する場合、特に有利であることが判
明した。この利点は貯蔵性が改善されること、特に、被包処理後に活性作用物質
が沈殿するという危険性が緩和されるということである。このように、保存安定
性は親水性成分の追加成分としてエタノールまたは他のかかる共成分を採用する
ことにより延長し得る。
用物質の同等血中レベルを与える活性作用物質投与量の既知表示により観察し得
る;例えば、一日当たり25mgないし300mgの範囲の投与量を用い、好ま
しくは100mgないし225mg、例えば、120mgないし225mg、例
えば、150mgの活性作用物質を75kgの哺乳動物、例えば、成人、および
標準的動物モデルに投与する。該組成物が提供する活性作用物質の医薬品プロフ
ィール、例えば、生物学的利用能の増大および生物学的利用能変動の減少は、例
えば、上記のように、標準の動物試験において、また臨床治験において観察し得
る。
際し、患者に対するN−ベンゾイルスタウロスポリンの生物学的利用能レベルを
上昇させるか、または生物学的利用能レベルの変動を減少させる方法を提供する
が、当該方法は本発明組成物を経口投与することを含んでなる。
投与に適した、例えば、その生物学的利用能レベルを上昇させ、また、生物学的
利用能レベルの変動を減少させる医薬の製造におけるN−ベンゾイルスタウロス
ポリンの使用を提供する。
学的利用能レベルを上昇させ、また、生物学的利用能レベルの変動を減少させる
医薬の製造におけるN−ベンゾイルスタウロスポリンの使用を提供する。
ル殻に充填することにより単位投与形状に調合する。該カプセル殻は軟質または
硬質カプセル殻でもよい。本発明医薬組成物が単位投与形状にある場合、各単位
投与体は25mgないし100mgの活性作用物質、好ましくは25mgと75
mgの間の活性作用物質、例えば、25mgまたは50mgを適宜含んでいる。
かかる単位投与形状は、特定の治療目的、治療成分などに左右されるが、一日1
〜5回投与するのが適当である。しかし、本発明医薬組成物は、所望により、飲
料溶液の形状でもよく、また水または他の水性系を含ませて飲用に適した製剤と
してもよい。
より本明細書の一部とする)に記載された症状の治療および予防に有用である。
最も顕著なことは、これらの組成物がタンパク質キナーゼC(PKC)阻害の結
果として高い抗増殖活性と抗腫瘍活性を示すことであり、この活性は癌治療にと
って非常に有用である。さらに、PKCに対するその高度に選択的な強い阻害性
は、同様の耐容性療法と相俟って患者にとってすぐれた臨床成果(すなわち、疾
患進行の遅延または抑制)となって現われる。有力な適用は種々の充実性腫瘍、
より具体的には例えば、乳癌、結腸癌、卵巣癌および白血病などである。さらに
、PKC活性により影響を受ける可能性のある種々の他の徴候、例えば、現在採
用される癌化学療法および一般的には炎症性疾患における大きな問題の一つであ
る多剤耐性(MRD)などが、これらの組成物により有効に治療可能である。
かかる治療を必要とする対象者に投与することを含んでなる治療法を提供する。
定するものではない。
ズ測定(直径)を含め、マルバーン・ゼータサイザー(Malvern Zetasizer)3
000を用い実施した。担体は成分を互いに混合することにより調製した。活性
作用物質N−ベンゾイルスタウロスポリンを次いで攪拌下に該担体に溶解する。
記載した組成物1〜4のいずれについても相分離または沈殿は観察されず、澄明
であり、それが維持される。
たN−ベンゾイルスタウロスポリンの薬物動態パラメーターと血漿中プロフィー
ルを分析した: A:クレモホアとPEG含有マイクロエマルジョンのプレ濃縮物 B:クレモホアとラブラフィル含有マイクロエマルジョンのプレ濃縮物 C:ソリュトール含有マイクロエマルジョンのプレ濃縮物
収容する各製剤A、BまたはCの2種の硬質ゼラチンカプセルを、オス・ビーグ
ル犬(3〜5才、10〜14kg)8頭それぞれの喉の奥に入れた。次いで、脱
イオン水20mLにより喉を洗い込み、呑み込ませた。各動物に与えた名目50
mgの容量は、実用量3.5と4.5mg/kg体重の間に相当する(表2参照)
。イヌは投与に先立ち少なくとも15時間絶食としたが、実験を通して自由に水
道水に近づき得た。経口投与後約6時間目(6.0〜6.3時間の範囲)に、各動
物に約350gのペレットを与えた。血液(3mL)を頭部静脈から、抗凝固剤
としてのLi−ヘパリン(少なくとも血液1mL当たり15I.U.のヘパリン)
を容れた5mL容ポリスチレンチューブに、以下の時点で採取した:投与後、0
(=投与前)、0.15、0.5、0.75、1、1.5、2、4、6、8、12、
24、30、36、および48時間目。ヘパリン添加血液サンプルを採血後30
分以内に遠心分離(約2150g、10分、約4℃)し、上清の血漿はさらに日
光の露出を避けるために濃褐色の普通のポリスチレンチューブに採取した。血漿
サンプルは凍結し、分析継続中−18℃以下に保存した。血漿中のN−ベンゾイ
ルスタウロスポリン濃度は蛍光検出によるHPLC法により定量した。
間の血漿中濃度−時間曲線下面積、線形台形則により計算するが、その際の濃度
は定量限界(LOQ)以下を‘ゼロ’とした)を表2に掲載する。製剤A、Bま
たはCとして50mgの単回用量経口投与後、イヌ1〜8頭におけるN−ベンゾ
イルスタウロスポリンの個々の血漿中濃度および平均(N=6*)濃度を図1、
2、および3にそれぞれ示す(ただし、Tは投与後の時間を示し、Mは平均濃度
を示す)。No.2およびNo.6のイヌは適切な投与量を適切に摂取したかどう
か疑問があったために、平均値の計算から除いた。
けるN−ベンゾイルスタウロスポリンの個々の血漿中濃度および平均(N=6* )濃度を図1に示す(ただし、Tは投与後の時間を示し、Mは平均濃度を示す)
。
けるN−ベンゾイルスタウロスポリンの個々の血漿中濃度および平均(N=6* )濃度を図2に示す(ただし、Tは投与後の時間を示し、Mは平均濃度を示す)
。
けるN−ベンゾイルスタウロスポリンの個々の血漿中濃度および平均(N=6* )濃度を図3に示す(ただし、Tは投与後の時間を示し、Mは平均濃度を示す)
。
Claims (23)
- 【請求項1】 N−ベンゾイルスタウロスポリンを含んでなる自然分散性経
口投与用医薬組成物。 - 【請求項2】 ミセル前駆体の形状でN−ベンゾイルスタウロスポリンを含
んでなる自然分散性経口投与用医薬組成物。 - 【請求項3】 自然分散性経口投与用医薬組成物であって、 1)N−ベンゾイルスタウロスポリン、 2)親水性成分、および 3)界面活性剤 を含んでなる組成物。
- 【請求項4】 親油性成分を含んでなる請求項1ないし3のいずれかに記載
の組成物。 - 【請求項5】 親水性成分が1,2−プロピレングリコールまたはポリエチ
レングリコールを含んでなる前記請求項のいずれかに記載の組成物。 - 【請求項6】 親水性共成分としてエタノールを含んでなる前記請求項のい
ずれかに記載の組成物。 - 【請求項7】 N−ベンゾイルスタウロスポリン、およびポリオキシエチレ
ン、ポリグリセロールと関連ポリオール、およびポリアルキレンオキシドコポリ
マーからなる群より選択される界面活性剤を含んでなる自然分散性経口投与用医
薬組成物。 - 【請求項8】 N−ベンゾイルスタウロスポリン、およびポリオキシエチレ
ンひまし油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、およびポリソルベートから
なる群より選択される界面活性剤を含んでなる自然分散性経口投与用医薬組成物
。 - 【請求項9】 N−ベンゾイルスタウロスポリン、およびHLB値が10を
超える界面活性剤とHLB値が10未満の共界面活性剤を含んでなる自然分散性
経口投与用医薬組成物。 - 【請求項10】 N−ベンゾイルスタウロスポリン、およびポリオキシエチ
レンひまし油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、およびポリソルベートか
らなる群より選択される界面活性剤と、共界面活性剤としてエステル転移エトキ
シル化植物油とを含んでなる自然分散性経口投与用医薬組成物。 - 【請求項11】 N−ベンゾイルスタウロスポリン、およびHLB値が10
を超える界面活性剤と、親油性成分として脂肪酸グリセリドとを含んでなる自然
分散性経口投与用医薬組成物。 - 【請求項12】 N−ベンゾイルスタウロスポリン、およびポリオキシエチ
レンひまし油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、およびポリソルベートか
らなる群より選択される界面活性剤と、分溜したやし油、トウモロコシ油グリセ
リド、およびアセチル化モノ−またはジ−グリセリドからなる群より選択される
親油性成分とを含んでなる自然分散性経口投与用医薬組成物。 - 【請求項13】 自然分散性経口投与用医薬組成物であって、 (a)20重量%までのN−ベンゾイルスタウロスポリン、 (b)5〜50重量%の親水性成分、 (c)5〜80%の界面活性剤または界面活性剤混合物、 (d)5〜85%の親油性成分、および (e)0.05〜5%の添加物 を含んでなる組成物。
- 【請求項14】 N−ベンゾイルスタウロスポリンでの治療を必要とする対
象者を治療するための治療方法であって、前記請求項のいずれかに記載の分散性
医薬組成物をかかる治療を必要とする対象者に投与することを含んでなる治療方
法。 - 【請求項15】 N−ベンゾイルスタウロスポリンを含んでなり、(a)N
−ベンゾイルスタウロスポリンの生物学的利用能レベル変動が減少しているか、
または(b)N−ベンゾイルスタウロスポリンの高い生物学的利用能レベルを有
する経口投与用医薬組成物。 - 【請求項16】 N−ベンゾイルスタウロスポリンを含んでなり、絶食ビー
グル犬に1投与用量(mg/kg)投与したときに、 (a)N−ベンゾイルスタウロスポリンの生物学的利用能レベル変動が5〜1
7%であるか、 (b)AUC(0〜48時間)/用量値((h×nmol/L)(mg/kg
))が380〜2000であるか、または (c)Cmax/用量値((nmol/L)/(mg/kg))が60〜31
0である 経口投与用医薬組成物。 - 【請求項17】 N−ベンゾイルスタウロスポリンを、親水性成分を含んで
なる担体および界面活性剤と混合することにより、N−ベンゾイルスタウロスポ
リンの生物学的利用能レベルを上昇させるか、または生物学的利用能レベル変動
を減少させる方法。 - 【請求項18】 当該方法が前記請求項のいずれかに記載の組成物を絶食ビ
ーグル犬に経口投与することを含んでなるN−ベンゾイルスタウロスポリンの生
物学的利用能レベルを上昇させるか、または生物学的利用能レベル変動を減少さ
せる方法。 - 【請求項19】 N−ベンゾイルスタウロスポリンが、絶食ビーグル犬に1
投与用量(mg/kg)投与したときに、 (a)N−ベンゾイルスタウロスポリンの生物学的利用能レベル変動が5〜1
7%であるか、 (b)AUC(0〜48時間)/用量値((h×nmol/L)(mg/kg
))380〜2000を有するか、または (c)Cmax/用量値((nmol/L)/(mg/kg))60〜310
を有する 請求項17または18に記載の方法。 - 【請求項20】 当該方法が前記いずれかの請求項に記載の組成物を経口投
与することを含んでなり、N−ベンゾイルスタウロスポリンによる治療の際に、
患者に対し、N−ベンゾイルスタウロスポリンの生物学的利用能レベルを上昇さ
せるか、または生物学的利用能レベル変動を減少させる方法。 - 【請求項21】 経口投与に適した医薬の製造におけるN−ベンゾイルスタ
ウロスポリンの使用。 - 【請求項22】 N−ベンゾイルスタウロスポリンの高い生物学的利用能レ
ベルを有するか、または生物学的利用能レベル変動を減少させる医薬の製造にお
けるN−ベンゾイルスタウロスポリンの使用。 - 【請求項23】 実施例に関連して本明細書に実質的に記載した組成物。
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