JPH08208486A - スタウロスポリン誘導体の静脈内投与のための医薬組成物 - Google Patents
スタウロスポリン誘導体の静脈内投与のための医薬組成物Info
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- JPH08208486A JPH08208486A JP7289508A JP28950895A JPH08208486A JP H08208486 A JPH08208486 A JP H08208486A JP 7289508 A JP7289508 A JP 7289508A JP 28950895 A JP28950895 A JP 28950895A JP H08208486 A JPH08208486 A JP H08208486A
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- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 本発明の目的は、僅かに溶けることができる
スタウロスポリン誘導体、特にＮ−ベンゾイル−スタウ
ロスポリンのための新規の有利な剤形を提供することで
ある。 【解決手段】 本発明に係る剤形は、ナノエマルジョン
の形態で静脈内投与可能であり、そして可溶化剤とし
て、リン脂質、トリグリセリド及びポリオキシエチレン
・ソルビタンの部分的脂肪酸エステルの組合せを含んで
成る。
スタウロスポリン誘導体、特にＮ−ベンゾイル−スタウ
ロスポリンのための新規の有利な剤形を提供することで
ある。 【解決手段】 本発明に係る剤形は、ナノエマルジョン
の形態で静脈内投与可能であり、そして可溶化剤とし
て、リン脂質、トリグリセリド及びポリオキシエチレン
・ソルビタンの部分的脂肪酸エステルの組合せを含んで
成る。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、僅かに溶けること
ができるスタウロスポリン誘導体の静脈内投与のための
医薬組成物、その組成物の製造方法及び治療におけるそ
の使用に関する。
ができるスタウロスポリン誘導体の静脈内投与のための
医薬組成物、その組成物の製造方法及び治療におけるそ
の使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】多くの誘導体の出発材料、スタウロスポ
リン（Ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎ）は、１９７７年に、
ストレプトミセス・スタウロスポレウス（Streptomyces
staurosporeus）AWAYA, TAKAHASHI, OMURA SP.NOV.AM
2282のカルチャーから単離された。 S.Omura et al.,
J.Ant. 30, 275-281 (1977)参照。その骨格構造につい
ては、最初に、その相対立体配置、そして次に、その絶
対立体配置が決定された。N.Fumato et al., Tetrahedr
on Letters 35 : 8, 1251-1254 (1994) 参照。以下の骨
格構造式は、特に好ましいＮ−ベンゾイル−スタウロス
ポリン誘導体を指定し、これは米国特許明細書第５ ０
９３ ３３０号中に記載されている：
リン（Ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎ）は、１９７７年に、
ストレプトミセス・スタウロスポレウス（Streptomyces
staurosporeus）AWAYA, TAKAHASHI, OMURA SP.NOV.AM
2282のカルチャーから単離された。 S.Omura et al.,
J.Ant. 30, 275-281 (1977)参照。その骨格構造につい
ては、最初に、その相対立体配置、そして次に、その絶
対立体配置が決定された。N.Fumato et al., Tetrahedr
on Letters 35 : 8, 1251-1254 (1994) 参照。以下の骨
格構造式は、特に好ましいＮ−ベンゾイル−スタウロス
ポリン誘導体を指定し、これは米国特許明細書第５ ０
９３ ３３０号中に記載されている：
【０００３】
【化３】
【０００４】スタウロスポリン及びその誘導体、例えば
Ｎ−ベンゾイル−スタウロスポリンは、プロテイン・キ
ナーゼＣの強い阻害をもたらすが、他のプロテイン・キ
ナーゼをも同様に阻害する。それらは、さまざまな徴候
のために、特に腫瘍阻害剤として、抗炎症剤として、抗
生物質として、そして動脈硬化及び心臓血管系及び中枢
神経系のさまざまな失調の治療において、治療的に適用
されることができる。スタウロスポリン及びその誘導体
の大部分の特徴的な性質は、これまで静脈内投与量形態
のためのそれらの使用をひじょうに困難にしてきたそれ
らの低い水溶解度である。
Ｎ−ベンゾイル−スタウロスポリンは、プロテイン・キ
ナーゼＣの強い阻害をもたらすが、他のプロテイン・キ
ナーゼをも同様に阻害する。それらは、さまざまな徴候
のために、特に腫瘍阻害剤として、抗炎症剤として、抗
生物質として、そして動脈硬化及び心臓血管系及び中枢
神経系のさまざまな失調の治療において、治療的に適用
されることができる。スタウロスポリン及びその誘導体
の大部分の特徴的な性質は、これまで静脈内投与量形態
のためのそれらの使用をひじょうに困難にしてきたそれ
らの低い水溶解度である。
【０００５】経口的剤形、例えば錠剤又はカプセルがだ
んだん重要になってきているけれども、静脈内投与量形
態も未だ特定の欠点にも拘らず意味のあるものであり続
ける。内科医又は特に資格を与えられた準医療的な者だ
けによる投与及びその薬物を投与する者に要求される特
殊な技能、その患者の“心理学的”問題及びその者の痛
みに対する感厚、並びにそれらの剤形の複雑且つ高価な
製造を含む欠点が、明白な利点により相殺される。治療
剤の直接的静脈内投与の場合においては、経口投与され
た治療剤が常に供される胃腸管内の代謝がその後に回避
されることができる。特に、いわゆる、肝臓通過の結果
としての“第１通過効果（first-pass effect)”が最小
化される。経口的吸収を十分に行うことができないであ
ろういくつかの治療剤は、その静脈経路によってのみ投
与されることができる。他の治療剤は、経口投与に要求
されるよりも少ない有効投与量において静脈内に投与さ
れることができる。一般的に、致死的疾患、例えば腫瘍
疾患の場合においては、静脈内投与が好ましい。なぜな
ら、不所望な代謝を伴う胃腸管を通しての吸収の問題が
耐えられることができないからである。
んだん重要になってきているけれども、静脈内投与量形
態も未だ特定の欠点にも拘らず意味のあるものであり続
ける。内科医又は特に資格を与えられた準医療的な者だ
けによる投与及びその薬物を投与する者に要求される特
殊な技能、その患者の“心理学的”問題及びその者の痛
みに対する感厚、並びにそれらの剤形の複雑且つ高価な
製造を含む欠点が、明白な利点により相殺される。治療
剤の直接的静脈内投与の場合においては、経口投与され
た治療剤が常に供される胃腸管内の代謝がその後に回避
されることができる。特に、いわゆる、肝臓通過の結果
としての“第１通過効果（first-pass effect)”が最小
化される。経口的吸収を十分に行うことができないであ
ろういくつかの治療剤は、その静脈経路によってのみ投
与されることができる。他の治療剤は、経口投与に要求
されるよりも少ない有効投与量において静脈内に投与さ
れることができる。一般的に、致死的疾患、例えば腫瘍
疾患の場合においては、静脈内投与が好ましい。なぜな
ら、不所望な代謝を伴う胃腸管を通しての吸収の問題が
耐えられることができないからである。
【０００６】多くの刊行物が、僅かに溶解性の治療剤
を、静脈内配合物に好適であるより可溶性な形態に変換
するさまざまな手段を提供する。このような変換は、例
えば、いわゆる可溶化剤、例えば１，２−プロピレン・
グリコール又はポリエチレン・グリコール３００−４０
０の助けを借りて行われることができる。溶解度の不足
が、未だ、国民薬局方において許可されたいくつかの可
溶化剤の使用にも拘らず克服できない問題である場合
に、脂質混合物に基づき細かく分散された系が従来技術
において提案されている。このような系においては、僅
かに可溶性の治療剤は、１μｍ未満の粒子サイズの脂質
粒子内にカプセル化され、そしてその水性担体液体と共
にコロイド分散又は好ましくは細かく分散された系であ
って、真に分子分散された溶液ではないけれども静脈内
投与量形態として十分に均一である系を形成する。
を、静脈内配合物に好適であるより可溶性な形態に変換
するさまざまな手段を提供する。このような変換は、例
えば、いわゆる可溶化剤、例えば１，２−プロピレン・
グリコール又はポリエチレン・グリコール３００−４０
０の助けを借りて行われることができる。溶解度の不足
が、未だ、国民薬局方において許可されたいくつかの可
溶化剤の使用にも拘らず克服できない問題である場合
に、脂質混合物に基づき細かく分散された系が従来技術
において提案されている。このような系においては、僅
かに可溶性の治療剤は、１μｍ未満の粒子サイズの脂質
粒子内にカプセル化され、そしてその水性担体液体と共
にコロイド分散又は好ましくは細かく分散された系であ
って、真に分子分散された溶液ではないけれども静脈内
投与量形態として十分に均一である系を形成する。
【０００７】多くの刊行物が、ミセル、混合ミセル、反
転ミセル又は単一ラメラ又は多ラメラ・リポソーム内へ
の僅かに溶解性の治療剤のカプセル化について提案して
いる。欧州特許明細書第４０６ １６２号（Weder et a
l.）は、分散脂質の平均粒子サイズが２００nm未満であ
る、ナノエマルジョンの、高圧ホモジェナイザー内での
製造方法、並びに静脈内投与量形態の製造のためのこれ
らのナノエマルジョンの使用について記載している。
転ミセル又は単一ラメラ又は多ラメラ・リポソーム内へ
の僅かに溶解性の治療剤のカプセル化について提案して
いる。欧州特許明細書第４０６ １６２号（Weder et a
l.）は、分散脂質の平均粒子サイズが２００nm未満であ
る、ナノエマルジョンの、高圧ホモジェナイザー内での
製造方法、並びに静脈内投与量形態の製造のためのこれ
らのナノエマルジョンの使用について記載している。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】驚くべきことに、ひじ
ょうに僅かにしか溶解しないスタウロスポリン誘導体
が、静脈内投与量形態に必要な程度の均一性でナノエマ
ルジョンにおいて十分に可溶化されることができること
が発見された。
ょうに僅かにしか溶解しないスタウロスポリン誘導体
が、静脈内投与量形態に必要な程度の均一性でナノエマ
ルジョンにおいて十分に可溶化されることができること
が発見された。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明は、スタウロスポ
リン誘導体の静脈内投与のための医薬組成物であって： ａ）水に僅かに溶解することができるスタウロスポリン
誘導体； ｂ）以下の式：
リン誘導体の静脈内投与のための医薬組成物であって： ａ）水に僅かに溶解することができるスタウロスポリン
誘導体； ｂ）以下の式：
【化４】 ｛式中、Ｒ1 がＣ10-20 アシルであり、Ｒ2 が水素又は
Ｃ10-20 アシルであり、Ｒ3 が水素、２−トリメチルア
ミノ−１−エチル、２−アミノ−１−エチル、Ｃ 1-4 ア
ルキル、Ｃ1-5 アルキルであってカルボキシにより置換
されたもの、Ｃ2- 5 アルキルであってヒドロキシにより
置換されたもの、Ｃ2-5 アルキルであってカルボキシ及
びヒドロキシにより置換されたもの又はＣ2-5 アルキル
であってカルボキシ及びアミノにより置換されたもの、
イノシトール基又はグリセリル基、又はこのような化合
物の塩である。｝により表される少なくとも１の実質的
に純粋なリン脂質； ｃ）以下の式：
Ｃ10-20 アシルであり、Ｒ3 が水素、２−トリメチルア
ミノ−１−エチル、２−アミノ−１−エチル、Ｃ 1-4 ア
ルキル、Ｃ1-5 アルキルであってカルボキシにより置換
されたもの、Ｃ2- 5 アルキルであってヒドロキシにより
置換されたもの、Ｃ2-5 アルキルであってカルボキシ及
びヒドロキシにより置換されたもの又はＣ2-5 アルキル
であってカルボキシ及びアミノにより置換されたもの、
イノシトール基又はグリセリル基、又はこのような化合
物の塩である。｝により表される少なくとも１の実質的
に純粋なリン脂質； ｃ）以下の式：
【化５】 ｛式中、Ｒ1 ，Ｒ2 及びＲ3 がＣ8-24アシルである。｝
により表されるトリグリセリド； ｄ）ポリオキシエチレン・ソルビタンの部分的脂肪酸エ
ステル； ｅ）静脈内投与に必要な程度の純度における担体液体
水；及び、適宜、注射目的に好適な水溶性賦形剤、を含
んで成る、医薬組成物に関する。
により表されるトリグリセリド； ｄ）ポリオキシエチレン・ソルビタンの部分的脂肪酸エ
ステル； ｅ）静脈内投与に必要な程度の純度における担体液体
水；及び、適宜、注射目的に好適な水溶性賦形剤、を含
んで成る、医薬組成物に関する。
【００１０】先に定義した医薬組成物は、可溶化された
治療剤の有用な相特性により区別される。例えば、乳光
（ｏｐａｌｅｓｃｅｎｃｅ）及び透明性（ｔｒａｎｓｐ
ａｒｅｎｃｙ）が入射光において生じる場合、ひじょう
に僅かな乳状の濁り（ｔｕｒｂｉｄｉｔｙ）が、そのナ
ノエマルジョンが未だ真の分子溶液の理想状態に対して
物理的差異をもつということを認知せしめる。しかしな
がら、これらの差異は、そのナノエマルジョンの良好な
均一特性のために許容される。これらの特性は、例えば
驚くべき高い保存安定性において、例えば２〜８℃にお
ける６ケ月保存後相分離がないこと（補外により２年を
超える推定安定性）において、そして驚くべき好ましい
毒理学的特性において、検出されることができる。例え
ばラットについて行われた１４日間の毒理学的実験は、
いかなる否定的結果をも作り出さなかった。
治療剤の有用な相特性により区別される。例えば、乳光
（ｏｐａｌｅｓｃｅｎｃｅ）及び透明性（ｔｒａｎｓｐ
ａｒｅｎｃｙ）が入射光において生じる場合、ひじょう
に僅かな乳状の濁り（ｔｕｒｂｉｄｉｔｙ）が、そのナ
ノエマルジョンが未だ真の分子溶液の理想状態に対して
物理的差異をもつということを認知せしめる。しかしな
がら、これらの差異は、そのナノエマルジョンの良好な
均一特性のために許容される。これらの特性は、例えば
驚くべき高い保存安定性において、例えば２〜８℃にお
ける６ケ月保存後相分離がないこと（補外により２年を
超える推定安定性）において、そして驚くべき好ましい
毒理学的特性において、検出されることができる。例え
ばラットについて行われた１４日間の毒理学的実験は、
いかなる否定的結果をも作り出さなかった。
【００１１】本発明の特に好ましい態様は： ａ）治療剤Ｎ−ベンゾイル−スタウロスポリン； ｂ）大豆からの精製レシチン； ｃ）中性油の群からのトリグリセリド； ｄ）ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン・モノオレ
エート； ｅ）静脈内投与に必要な程度の純度における担体液体
水；及び場合により ｆ）注射目的に好適な水溶性賦形剤、を含んで成る医薬
組成物に関する。
エート； ｅ）静脈内投与に必要な程度の純度における担体液体
水；及び場合により ｆ）注射目的に好適な水溶性賦形剤、を含んで成る医薬
組成物に関する。
【００１２】本発明の記載の範囲内で、本明細書の全体
にわたり使用する用語を、以下のように定義する： 成分ａ）：水に僅かに溶けることができるスタウロスポ
リン誘導体は、例えば米国特許明細書第５ ０９３ ３
３０号中に記載されており、そしてＮ−メチルアミノ置
換基の窒素において遊離の水素原子の追加の置換により
誘導される。水にほとんど溶けないことは、スタウロス
ポリン誘導体に特有であり、それによりそれを静脈内投
与量形態に好適でないものにしている。例えば、特に有
効なＮ−ベンゾイル−スタウロスポリンは、室温におい
て０．１mg／ｌ未満の水溶解度をもつ。
にわたり使用する用語を、以下のように定義する： 成分ａ）：水に僅かに溶けることができるスタウロスポ
リン誘導体は、例えば米国特許明細書第５ ０９３ ３
３０号中に記載されており、そしてＮ−メチルアミノ置
換基の窒素において遊離の水素原子の追加の置換により
誘導される。水にほとんど溶けないことは、スタウロス
ポリン誘導体に特有であり、それによりそれを静脈内投
与量形態に好適でないものにしている。例えば、特に有
効なＮ−ベンゾイル−スタウロスポリンは、室温におい
て０．１mg／ｌ未満の水溶解度をもつ。
【００１３】好適なスタウロスポリン誘導体は、例えば
Ｎ−（３−ニトロベンゾイル）−スタウロスポリン、Ｎ
−（３−フルオロベンゾイル）−スタウロスポリン、Ｎ
−トリフルオロアセチルスタウロスポリン、Ｎ−フェニ
ルカルバモイルスタウロスポリン、Ｎ−（３−カルボキ
シプロピオニル）−スタウロスポリン、Ｎ−メチルアミ
ノチオカルボニルスタウロスポリン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルスタウロスポリン、Ｎ−（４−カルボ
キシベンゾイル）−スタウロスポリン、Ｎ−（３，５−
ジニトロベンゾイル）−スタウロスポリン、Ｎ−（２−
アミノアセチル）−スタウロスポリン、Ｎ−アラニルス
タウロスポリンそしてまた、これらの誘導体の医薬とし
て許容される塩である。Ｎ−ベンゾイル−スタウロスポ
リン誘導体が特に好ましい。
Ｎ−（３−ニトロベンゾイル）−スタウロスポリン、Ｎ
−（３−フルオロベンゾイル）−スタウロスポリン、Ｎ
−トリフルオロアセチルスタウロスポリン、Ｎ−フェニ
ルカルバモイルスタウロスポリン、Ｎ−（３−カルボキ
シプロピオニル）−スタウロスポリン、Ｎ−メチルアミ
ノチオカルボニルスタウロスポリン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルスタウロスポリン、Ｎ−（４−カルボ
キシベンゾイル）−スタウロスポリン、Ｎ−（３，５−
ジニトロベンゾイル）−スタウロスポリン、Ｎ−（２−
アミノアセチル）−スタウロスポリン、Ｎ−アラニルス
タウロスポリンそしてまた、これらの誘導体の医薬とし
て許容される塩である。Ｎ−ベンゾイル−スタウロスポ
リン誘導体が特に好ましい。
【００１４】成分ｂ）：リン脂質（Ｉ）の命名法及びそ
の炭素原子の番号付けは、Eur.J. of Biochem. 79, 11-
21 (1977) "Nomenclature of Lipids" by the IUPAC-IU
B Commission on Biochemical Nomenclature (CBN)(sn-
nomenclature, stereospecific numbering) 中に与えら
れた推奨に従う。Ｃ10-20 アシルを表すＲ1 とＲ2 は、
好ましくは１１の炭素原子数をもつ直鎖Ｃ10-20 アルカ
ノイル及び２重結合と偶数の炭素原子をもつ直鎖Ｃ
10-20 アルケノイルである。偶数の炭素原子をもつ直鎖
Ｃ10-20 アルカノイルＲ1 とＲ2 は、例えばｎ−ドデカ
ノイル、ｎ−テトラデカノイル、ｎ−ヘキサデカノイル
又はｎ−オクタデカノイルである。２重結合と偶数の炭
素原子をもつ直鎖Ｃ10-20 アルケノイルＲ1 とＲ2 は、
例えば６−シス−若しくは６−トランス−、９−シス−
若しくは９−トランス−ドデセノイル、−テトラ−デセ
ノイル、−ヘキサデセノイル、−オクタデセノイル又は
−イコセノイル、特に９−シス−オクタデセノイル（オ
レオイル）、そしてまた９，１２−シス−オクタデカジ
エノイル又は９，１２，１５−シス−オクタデカトリエ
ノイルである。
の炭素原子の番号付けは、Eur.J. of Biochem. 79, 11-
21 (1977) "Nomenclature of Lipids" by the IUPAC-IU
B Commission on Biochemical Nomenclature (CBN)(sn-
nomenclature, stereospecific numbering) 中に与えら
れた推奨に従う。Ｃ10-20 アシルを表すＲ1 とＲ2 は、
好ましくは１１の炭素原子数をもつ直鎖Ｃ10-20 アルカ
ノイル及び２重結合と偶数の炭素原子をもつ直鎖Ｃ
10-20 アルケノイルである。偶数の炭素原子をもつ直鎖
Ｃ10-20 アルカノイルＲ1 とＲ2 は、例えばｎ−ドデカ
ノイル、ｎ−テトラデカノイル、ｎ−ヘキサデカノイル
又はｎ−オクタデカノイルである。２重結合と偶数の炭
素原子をもつ直鎖Ｃ10-20 アルケノイルＲ1 とＲ2 は、
例えば６−シス−若しくは６−トランス−、９−シス−
若しくは９−トランス−ドデセノイル、−テトラ−デセ
ノイル、−ヘキサデセノイル、−オクタデセノイル又は
−イコセノイル、特に９−シス−オクタデセノイル（オ
レオイル）、そしてまた９，１２−シス−オクタデカジ
エノイル又は９，１２，１５−シス−オクタデカトリエ
ノイルである。
【００１５】Ｒ3 が２−トリメチルアミノ−１−エチル
であるリン脂質（Ｉ）は、慣用名によりレシチンといわ
れ、そしてＲ3 が２−アミノ−１−エチルであるリン脂
質（Ｉ）は、慣用名によりセファリンといわれる。特に
有用なのは、例えば天然のセファリン又はレシチン、例
えば異なる又は同一のアシル基Ｒ1 とＲ2 をもつ大豆又
はニワトリの卵からのセファリン又はレシチン、又はそ
れらの混合物である。
であるリン脂質（Ｉ）は、慣用名によりレシチンといわ
れ、そしてＲ3 が２−アミノ−１−エチルであるリン脂
質（Ｉ）は、慣用名によりセファリンといわれる。特に
有用なのは、例えば天然のセファリン又はレシチン、例
えば異なる又は同一のアシル基Ｒ1 とＲ2 をもつ大豆又
はニワトリの卵からのセファリン又はレシチン、又はそ
れらの混合物である。
【００１６】しかしながら、リン脂質（Ｉ）は、あるい
は合成起源を有することができる。用語“合成リン脂質
（synthetic phospholipid) ”は、Ｒ1 とＲ2 に関して
均一構造をもつリン脂質を定義するために使用される。
このタイプの合成リン脂質は、好ましくは、上述のレシ
チン及びセファリンであってアシル基Ｒ1 とＲ2 が所定
の構造をもち、そして約９５％を超える程度の純度をも
つ所定構造の脂肪酸から得られるものである。Ｒ1 とＲ
2 は、同一又は異なる、そして不飽和又は飽和の基であ
ることができる。好ましくは、Ｒ1 は飽和であり、例え
ばｎ−ヘキサデカノイルであり、そしてＲ2 は不飽和で
あり、例えば９−シス−オクタデセノイル（オレオイ
ル）である。用語“天然の（naturally occurring)”リ
ン脂質（Ｉ）は、Ｒ1 とＲ2 に関して均一組成をもたな
いリン脂質を定義する。このような天然のリン脂質は、
アシル基Ｒ1 とＲ2 が構造的に定義されておらず、そし
て天然の脂肪酸混合物から得られるレシチン及びセファ
リンでもある。
は合成起源を有することができる。用語“合成リン脂質
（synthetic phospholipid) ”は、Ｒ1 とＲ2 に関して
均一構造をもつリン脂質を定義するために使用される。
このタイプの合成リン脂質は、好ましくは、上述のレシ
チン及びセファリンであってアシル基Ｒ1 とＲ2 が所定
の構造をもち、そして約９５％を超える程度の純度をも
つ所定構造の脂肪酸から得られるものである。Ｒ1 とＲ
2 は、同一又は異なる、そして不飽和又は飽和の基であ
ることができる。好ましくは、Ｒ1 は飽和であり、例え
ばｎ−ヘキサデカノイルであり、そしてＲ2 は不飽和で
あり、例えば９−シス−オクタデセノイル（オレオイ
ル）である。用語“天然の（naturally occurring)”リ
ン脂質（Ｉ）は、Ｒ1 とＲ2 に関して均一組成をもたな
いリン脂質を定義する。このような天然のリン脂質は、
アシル基Ｒ1 とＲ2 が構造的に定義されておらず、そし
て天然の脂肪酸混合物から得られるレシチン及びセファ
リンでもある。
【００１７】定義“実質的に純粋な（substantially pu
re) ”リン脂質（Ｉ）は、好適な分析方法、例えばペー
パー・クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、
ＨＰＬＣ又は酵素的呈色テストにより確立されることが
できるそのリン脂質（Ｉ）の９０（重量）％以上、好ま
しくは９５％以上の程度の純度を定義する。リン脂質
（Ｉ）中、Ｃ1-4 アルキルを表すＲ3 は、例えばメチル
又はエチルである。定義メチルが好ましい。カルボキシ
ルにより置換されたＣ1-5 アルキル、ヒドロキシにより
置換されたＣ2-5 アルキル、又はカルボキシとヒドロキ
シにより置換されたＣ2-5 アルキルを表すＲ3 基は、例
えば２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシ−ｎ
−プロピル、カルボキシメチル、１−若しくは２−カル
ボキシエチル、ジカルボキシメチル、２−カルボキシ−
２−ヒドロキシエチル又は３−カルボキシ−２，３−ジ
ヒドロキシ−ｎ−プロピルである。
re) ”リン脂質（Ｉ）は、好適な分析方法、例えばペー
パー・クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、
ＨＰＬＣ又は酵素的呈色テストにより確立されることが
できるそのリン脂質（Ｉ）の９０（重量）％以上、好ま
しくは９５％以上の程度の純度を定義する。リン脂質
（Ｉ）中、Ｃ1-4 アルキルを表すＲ3 は、例えばメチル
又はエチルである。定義メチルが好ましい。カルボキシ
ルにより置換されたＣ1-5 アルキル、ヒドロキシにより
置換されたＣ2-5 アルキル、又はカルボキシとヒドロキ
シにより置換されたＣ2-5 アルキルを表すＲ3 基は、例
えば２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシ−ｎ
−プロピル、カルボキシメチル、１−若しくは２−カル
ボキシエチル、ジカルボキシメチル、２−カルボキシ−
２−ヒドロキシエチル又は３−カルボキシ−２，３−ジ
ヒドロキシ−ｎ−プロピルである。
【００１８】カルボキシとアミノにより置換されたＣ
2-5 アルキルを表すＲ3 は、例えば３−アミノ−３−カ
ルボキシ−ｎ−プロピル又は２−アミノ−２−カルボキ
シ−ｎ−プロピル、好ましくは２−アミノ−２−カルボ
キシエチルである。これらの基をもつリン脂質（Ｉ）
は、塩形態、例えばナトリウム又はカリウム塩の形態で
あることができる。Ｒ3 がイノシトール又はグリセリル
基であるリン脂質（Ｉ）は、ホスファチジルイノシトー
ルとホスファチジルグリセロールの名により知られてい
る。カッコ内で与えられた以下の名も、リン脂質（Ｉ）
とリン脂質（II）内に存在するアシル基のために慣用さ
れる：９−シス−ドデセノイル（ラウロレオイル）、９
−シス−テトラデセノイル（ミリストレオイル）、９−
シス−ヘキサデセノイル（パルミトレオイル）、６−シ
ス−オクタデセノイル（ペトロセロイル）、６−トラン
ス−オクタデセノイル（ペトロセライドイル）、９−シ
ス−オクタデセノイル（オレオイル）、９−トランス−
オクタデセノイル（エライドイル）、９，１２−シス−
オクタデカジエノイル（リノレオイル）、９，１２，１
５−シス−オクタデカトリエノイル（リノレノイル）、
１１−シス−オクタデセノイル（バセノイル）、９−シ
ス−イコセノイル（ガドレオイル）、５，８，１１，１
４−シス−エイコサテトラエノイル（アラキドノイ
ル）、ｎ−ドデカノイル（ラウロイル）、ｎ−テトラデ
カノイル（ミリストイル）、ｎ−ヘキサデカノイル（パ
ルミトイル）、ｎ−オクタデカノイル（ステアロイ
ル）、ｎ−エイコサノイル（アラキドイル）、ｎ−ドコ
サノイル（ベヘノイル）、ｎ−テトラコサノイル（リグ
ノセロイル）。
2-5 アルキルを表すＲ3 は、例えば３−アミノ−３−カ
ルボキシ−ｎ−プロピル又は２−アミノ−２−カルボキ
シ−ｎ−プロピル、好ましくは２−アミノ−２−カルボ
キシエチルである。これらの基をもつリン脂質（Ｉ）
は、塩形態、例えばナトリウム又はカリウム塩の形態で
あることができる。Ｒ3 がイノシトール又はグリセリル
基であるリン脂質（Ｉ）は、ホスファチジルイノシトー
ルとホスファチジルグリセロールの名により知られてい
る。カッコ内で与えられた以下の名も、リン脂質（Ｉ）
とリン脂質（II）内に存在するアシル基のために慣用さ
れる：９−シス−ドデセノイル（ラウロレオイル）、９
−シス−テトラデセノイル（ミリストレオイル）、９−
シス−ヘキサデセノイル（パルミトレオイル）、６−シ
ス−オクタデセノイル（ペトロセロイル）、６−トラン
ス−オクタデセノイル（ペトロセライドイル）、９−シ
ス−オクタデセノイル（オレオイル）、９−トランス−
オクタデセノイル（エライドイル）、９，１２−シス−
オクタデカジエノイル（リノレオイル）、９，１２，１
５−シス−オクタデカトリエノイル（リノレノイル）、
１１−シス−オクタデセノイル（バセノイル）、９−シ
ス−イコセノイル（ガドレオイル）、５，８，１１，１
４−シス−エイコサテトラエノイル（アラキドノイ
ル）、ｎ−ドデカノイル（ラウロイル）、ｎ−テトラデ
カノイル（ミリストイル）、ｎ−ヘキサデカノイル（パ
ルミトイル）、ｎ−オクタデカノイル（ステアロイ
ル）、ｎ−エイコサノイル（アラキドイル）、ｎ−ドコ
サノイル（ベヘノイル）、ｎ−テトラコサノイル（リグ
ノセロイル）。
【００１９】リン脂質（Ｉ）の塩は、好ましくは医薬と
して許容される。塩は、置換基Ｒ3内の塩形成基の存在
により、そしてまた、そのリン原子上の遊離のヒドロキ
シ基により定義される。分子内塩の形成も可能である。
アルカリ金属塩、特にナトリウム塩が好ましい。特に好
ましい態様においては大豆からの精製レシチンが使用さ
れる。 成分ｃ）：成分ｃ）として使用される式（II）のトリグ
リセリド中、Ｒ1 ，Ｒ 2 及びＲ3 は、偶数の炭素原子を
もつ直鎖Ｃ8-24アシル、特にｎ−オクタノイル、ｎ−ド
デカノイル、ｎ−テトラデカノイル、ｎ−ヘキサデカノ
イル、ｎ−オクタデカノイル、９−シス−ドデセノイ
ル、９−シス−テトラデセノイル、９−シス−ヘキサデ
セノイル、９−シス−オクタデセノイル又は９−シス−
エイコセノイルである。Ｒ1 ，Ｒ2 及びＲ3 の定義は、
同一又は異なるものであることができ、一方、個々の基
Ｒ1 ，Ｒ2 及びＲ3 はそれぞれ、合成又は半合成トリグ
リセリドに特有であるそれらの均一構造により定義され
るものである。しかしながら、Ｒ1 ，Ｒ2 及びＲ3 は、
あるいは、天然起源のトリグリセリドに特有である異な
る構造のさまざまなアシル基から成る。
して許容される。塩は、置換基Ｒ3内の塩形成基の存在
により、そしてまた、そのリン原子上の遊離のヒドロキ
シ基により定義される。分子内塩の形成も可能である。
アルカリ金属塩、特にナトリウム塩が好ましい。特に好
ましい態様においては大豆からの精製レシチンが使用さ
れる。 成分ｃ）：成分ｃ）として使用される式（II）のトリグ
リセリド中、Ｒ1 ，Ｒ 2 及びＲ3 は、偶数の炭素原子を
もつ直鎖Ｃ8-24アシル、特にｎ−オクタノイル、ｎ−ド
デカノイル、ｎ−テトラデカノイル、ｎ−ヘキサデカノ
イル、ｎ−オクタデカノイル、９−シス−ドデセノイ
ル、９−シス−テトラデセノイル、９−シス−ヘキサデ
セノイル、９−シス−オクタデセノイル又は９−シス−
エイコセノイルである。Ｒ1 ，Ｒ2 及びＲ3 の定義は、
同一又は異なるものであることができ、一方、個々の基
Ｒ1 ，Ｒ2 及びＲ3 はそれぞれ、合成又は半合成トリグ
リセリドに特有であるそれらの均一構造により定義され
るものである。しかしながら、Ｒ1 ，Ｒ2 及びＲ3 は、
あるいは、天然起源のトリグリセリドに特有である異な
る構造のさまざまなアシル基から成る。
【００２０】式（II）のトリグリセリドは、半合成又は
合成の、実質的に純粋なトリグリセリド又は天然起源の
医薬として許容されるトリグリセリドである。天然起源
のトリグリセリドは、好ましくは、例えばアメリカホド
イモ（ｇｒｏｕｎｄｎｕｔ）、ゴマ、ヒマワリ、オリー
ブ、トウモロコシ粒、大豆、ヒマ、綿実、ナタネ、アザ
ミ、ブドウ種（ｇｒａｐｅｓｅｅｄ）、魚又はココナッ
ツ油である。本発明の特に好ましい態様においては、用
語“中性油（neutral oil)”により定義された異なる構
造の異なるアシル基をもつトリグリセリド、例えばＭｉ
ｇｌｙｏｌ（登録商標）タイプ、例えばＭＩＧＬＹＯＬ
８１２の分画ココナッツＣ8 −Ｃ10脂肪酸のトリグリ
セリドを使用する。
合成の、実質的に純粋なトリグリセリド又は天然起源の
医薬として許容されるトリグリセリドである。天然起源
のトリグリセリドは、好ましくは、例えばアメリカホド
イモ（ｇｒｏｕｎｄｎｕｔ）、ゴマ、ヒマワリ、オリー
ブ、トウモロコシ粒、大豆、ヒマ、綿実、ナタネ、アザ
ミ、ブドウ種（ｇｒａｐｅｓｅｅｄ）、魚又はココナッ
ツ油である。本発明の特に好ましい態様においては、用
語“中性油（neutral oil)”により定義された異なる構
造の異なるアシル基をもつトリグリセリド、例えばＭｉ
ｇｌｙｏｌ（登録商標）タイプ、例えばＭＩＧＬＹＯＬ
８１２の分画ココナッツＣ8 −Ｃ10脂肪酸のトリグリ
セリドを使用する。
【００２１】成分ｄ）：上述のポリオキシエチレン・ソ
ルビタンの部分的脂肪酸エステルは、好ましくは、実質
的に純粋なソルビタンのエステル又は異なるソルビタン
のエステルの混合物であって、その脂肪酸基の構造及び
そのポリオキシエチレン鎖の長さが変化することができ
るものから成る。親水性ソルビタンは、好ましくは、３
つの親水性ポリオキシエチレン鎖によりエーテル化さ
れ、そして疎水性脂肪酸基によりエステル化される。し
かしながら、ソルビタンは、あるいは、１のみ又は２の
ポリオキシエチレン鎖によりエーテル化され、そしてこ
れに従って２又は３の脂肪酸基によりエステル化される
ことができる。塩基性ソルビタン構造は、最小２最大３
の親水性基により一緒に置換され、用語“親水性基（hy
drophilicgroup)”は上記ポリオキシエチレン鎖を包含
し、一方、その脂肪酸基は疎水性である。
ルビタンの部分的脂肪酸エステルは、好ましくは、実質
的に純粋なソルビタンのエステル又は異なるソルビタン
のエステルの混合物であって、その脂肪酸基の構造及び
そのポリオキシエチレン鎖の長さが変化することができ
るものから成る。親水性ソルビタンは、好ましくは、３
つの親水性ポリオキシエチレン鎖によりエーテル化さ
れ、そして疎水性脂肪酸基によりエステル化される。し
かしながら、ソルビタンは、あるいは、１のみ又は２の
ポリオキシエチレン鎖によりエーテル化され、そしてこ
れに従って２又は３の脂肪酸基によりエステル化される
ことができる。塩基性ソルビタン構造は、最小２最大３
の親水性基により一緒に置換され、用語“親水性基（hy
drophilicgroup)”は上記ポリオキシエチレン鎖を包含
し、一方、その脂肪酸基は疎水性である。
【００２２】ポリオキシエチレン鎖は線状であり、そし
て好ましくは４〜１０、特に４〜８のエチレン・オキシ
ド単位をもつ。塩基性ソルビタン構造上のエステル基
は、８〜２０の偶数の炭素原子をもつ飽和又は不飽和の
直鎖カルボン酸から得られる。このカルボン酸から得ら
れたエステル基は、好ましくは、１２，１４，１６又は
１８炭素原子をもつ直鎖の、例えばｎ−ドデカノイル、
ｎ−テトラデカノイル、ｎ−ヘキサデカノイル又はｎ−
オクタデカノイルである。８〜２０の偶数の炭素原子を
もつ不飽和カルボン酸から得られるエステル基は、好ま
しくは１２，１４，１６又は１８炭素原子をもつ直鎖
の、例えばオレオイルである。上述のソルビタンのエス
テルは、英国薬局方（specialised monograph ）又はP
h.Helv.VI中に与えられたデータと不一致である。特
に、関連製品についてのデータ・シート上の情報により
上述の製造者により頒布された製品仕様書、特に、仕
様、例えば形状、色、ＨＬＢ値、粘度、上昇融点及び溶
解度が適用される。
て好ましくは４〜１０、特に４〜８のエチレン・オキシ
ド単位をもつ。塩基性ソルビタン構造上のエステル基
は、８〜２０の偶数の炭素原子をもつ飽和又は不飽和の
直鎖カルボン酸から得られる。このカルボン酸から得ら
れたエステル基は、好ましくは、１２，１４，１６又は
１８炭素原子をもつ直鎖の、例えばｎ−ドデカノイル、
ｎ−テトラデカノイル、ｎ−ヘキサデカノイル又はｎ−
オクタデカノイルである。８〜２０の偶数の炭素原子を
もつ不飽和カルボン酸から得られるエステル基は、好ま
しくは１２，１４，１６又は１８炭素原子をもつ直鎖
の、例えばオレオイルである。上述のソルビタンのエス
テルは、英国薬局方（specialised monograph ）又はP
h.Helv.VI中に与えられたデータと不一致である。特
に、関連製品についてのデータ・シート上の情報により
上述の製造者により頒布された製品仕様書、特に、仕
様、例えば形状、色、ＨＬＢ値、粘度、上昇融点及び溶
解度が適用される。
【００２３】好適な、ポリオキシエチレン・ソルビタン
の部分的脂肪酸エステルは、ICI Corp. の商品名Ｔｗｅ
ｅｎ（登録商標）の下で商業的に入手可能であり、そし
て化学名、ポリオキシエチレン（２０又は４）ソルビタ
ン・モノラウレート（ＴＷＥＥＮ ２０及び２１）、ポ
リオキシエチレン（２０）ソルビタン・モノパルミテー
ト又はモノステアレート（ＴＷＥＥＮ ４０及び６
０）、ポリオキシエチレン（４又は２０）ソルビタン・
モノステアレート又はトリステアレート（ＴＷＥＥＮ
６１及び６５）、ポリオキシエチレン（２０又は５）ソ
ルビタン・モノオレエート（ＴＷＥＥＮ ８０又は８
１）及びポリオキシエチレン（２０）ソルビタン・トリ
オレエート（ＴＷＥＥＮ ８５）により公知である。本
発明の特に好ましい態様においては、ポリオキシエチレ
ン（２０）ソルビタン・モノオレエート（ＴＷＥＥＮ
８０）を成分ｄ）として使用される。
の部分的脂肪酸エステルは、ICI Corp. の商品名Ｔｗｅ
ｅｎ（登録商標）の下で商業的に入手可能であり、そし
て化学名、ポリオキシエチレン（２０又は４）ソルビタ
ン・モノラウレート（ＴＷＥＥＮ ２０及び２１）、ポ
リオキシエチレン（２０）ソルビタン・モノパルミテー
ト又はモノステアレート（ＴＷＥＥＮ ４０及び６
０）、ポリオキシエチレン（４又は２０）ソルビタン・
モノステアレート又はトリステアレート（ＴＷＥＥＮ
６１及び６５）、ポリオキシエチレン（２０又は５）ソ
ルビタン・モノオレエート（ＴＷＥＥＮ ８０又は８
１）及びポリオキシエチレン（２０）ソルビタン・トリ
オレエート（ＴＷＥＥＮ ８５）により公知である。本
発明の特に好ましい態様においては、ポリオキシエチレ
ン（２０）ソルビタン・モノオレエート（ＴＷＥＥＮ
８０）を成分ｄ）として使用される。
【００２４】成分ｅ）、静脈内投与に必要な程度の純度
をもつ担体液体水は、国民薬局方の規制に従って、細菌
−及び発熱原−不含である。 成分ｆ）、注射目的に好適な水溶性賦形剤は、所望によ
り本医薬組成物中に存在する。好適な賦形剤は、等張性
条件の製造のためのもの、例えばイオン性賦形剤、例え
ば塩化ナトリウム、又は他の水溶性賦形剤、例えばソル
ビタン、マンニトール、グルコース、ラクトース又はフ
ルクトースである。
をもつ担体液体水は、国民薬局方の規制に従って、細菌
−及び発熱原−不含である。 成分ｆ）、注射目的に好適な水溶性賦形剤は、所望によ
り本医薬組成物中に存在する。好適な賦形剤は、等張性
条件の製造のためのもの、例えばイオン性賦形剤、例え
ば塩化ナトリウム、又は他の水溶性賦形剤、例えばソル
ビタン、マンニトール、グルコース、ラクトース又はフ
ルクトースである。
【００２５】本発明は、医薬組成物の製造方法であっ
て、それ自体公知であり、そして式（Ｉ）により表され
るリン脂質及び場合により水溶性賦形剤を含むリポソー
ム分散体を調製し、僅かに溶けるスタウロスポリン誘導
体、式（II）により表されるトリグリセリド及びポリオ
キシエチレン・ソルビタンの部分的脂肪酸エステルから
成る油状均一混合物を調製し、上記水性リポソーム分散
体と上記油状均一混合物を一緒に混合し、得られた混合
物を高圧ホモジェナイゼーションの条件に供し、そして
得られた透明分散体を以下の逐次操作： α）担体液体としての追加量の水の添加、そしてまた、
場合により、注射目的に好適なさらなる水溶性賦形剤の
添加、濾過、及び適宜、その透明分散体の透析；又は β）濾過、及び適宜、透析、及び場合により水溶性賦形
剤の添加を伴う、得られた透明分散体の乾燥調製物への
その後の変換、及び注射可能な分散体を形成するための
その乾燥調製物の再構築、に供することを含んで成る製
造方法にも関する。
て、それ自体公知であり、そして式（Ｉ）により表され
るリン脂質及び場合により水溶性賦形剤を含むリポソー
ム分散体を調製し、僅かに溶けるスタウロスポリン誘導
体、式（II）により表されるトリグリセリド及びポリオ
キシエチレン・ソルビタンの部分的脂肪酸エステルから
成る油状均一混合物を調製し、上記水性リポソーム分散
体と上記油状均一混合物を一緒に混合し、得られた混合
物を高圧ホモジェナイゼーションの条件に供し、そして
得られた透明分散体を以下の逐次操作： α）担体液体としての追加量の水の添加、そしてまた、
場合により、注射目的に好適なさらなる水溶性賦形剤の
添加、濾過、及び適宜、その透明分散体の透析；又は β）濾過、及び適宜、透析、及び場合により水溶性賦形
剤の添加を伴う、得られた透明分散体の乾燥調製物への
その後の変換、及び注射可能な分散体を形成するための
その乾燥調製物の再構築、に供することを含んで成る製
造方法にも関する。
【００２６】特に好ましい変法においては、静脈内に投
与可能なナノエマルジョンは、僅かに水溶性のスタウロ
スポリン誘導体Ｎ−ベンゾイル−スタウロスポリンを使
用して製造される。上記方法のために使用されることが
できる配合基剤は、以下の成分： ｂ）以下の式：
与可能なナノエマルジョンは、僅かに水溶性のスタウロ
スポリン誘導体Ｎ−ベンゾイル−スタウロスポリンを使
用して製造される。上記方法のために使用されることが
できる配合基剤は、以下の成分： ｂ）以下の式：
【化６】 ｛式中、Ｒ1 ，Ｒ2 及びＲ3 は先に定義されたものであ
る。｝により表される少なくとも１の実質的に純粋なリ
ン脂質又はそのような化合物の塩； ｃ）以下の式：
る。｝により表される少なくとも１の実質的に純粋なリ
ン脂質又はそのような化合物の塩； ｃ）以下の式：
【化７】 ｛式中、Ｒ1 ，Ｒ2 及びＲ3 は先に定義されたものであ
る。｝により表されるトリグリセリド； ｄ）ポリオキシエチレン・ソルビタンの部分的脂肪酸エ
ステル； ｅ）静脈内投与に必要な程度の純度における担体液体
水；及び適宜、 ｆ）注射目的に好適な水溶性賦形剤；から成る。
る。｝により表されるトリグリセリド； ｄ）ポリオキシエチレン・ソルビタンの部分的脂肪酸エ
ステル； ｅ）静脈内投与に必要な程度の純度における担体液体
水；及び適宜、 ｆ）注射目的に好適な水溶性賦形剤；から成る。
【００２７】配合基剤は、僅かに溶けることができる活
性成分の可溶化が必要である静脈内投与量形態及び他の
剤形、例えばカプセル充填物、ドロップ、軟膏のための
ローション又はエマルジョン、クリーム、等に有用であ
る。これらの剤形に特有な追加の賦形剤を上記配合基剤
に添加することもできる。本配合基剤は、上述の本発明
の目的に従って僅かに溶けることができるスタウロスポ
リン誘導体の可溶化に、そしてまた他の僅かに溶けるこ
とができる治療剤の可溶化に有用である。
性成分の可溶化が必要である静脈内投与量形態及び他の
剤形、例えばカプセル充填物、ドロップ、軟膏のための
ローション又はエマルジョン、クリーム、等に有用であ
る。これらの剤形に特有な追加の賦形剤を上記配合基剤
に添加することもできる。本配合基剤は、上述の本発明
の目的に従って僅かに溶けることができるスタウロスポ
リン誘導体の可溶化に、そしてまた他の僅かに溶けるこ
とができる治療剤の可溶化に有用である。
【００２８】特に好ましいのは： ｂ）大豆からの精製レクチン； ｃ）中性油の群からのトリグリセリド； ｄ）ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン・モノオレ
エート； ｅ）静脈内投与に必要な程度の純度をもつ担体液体水；
及び場合により、 ｆ）注射目的に好適な水溶性賦形剤、を含んで成る配合
基剤である。
エート； ｅ）静脈内投与に必要な程度の純度をもつ担体液体水；
及び場合により、 ｆ）注射目的に好適な水溶性賦形剤、を含んで成る配合
基剤である。
【００２９】
【発明の実施の形態】式（Ｉ）のリン脂質成分ｂ）を含
んで成る水性リポソーム分散体を、それ自体公知である
リポソームの製造方法を使用することにより、例えば分
散機器、例えばＶｏｒｔｅｘミキサー、スタティック・
ミキサー又はＰＯＬＹＴＲＯＮタイプ（Kinematica AG,
Littau CH）の分散機器又はＥＫＡ（DE-Staufen）から
の分散機器を使用した激しい振とうによりリン脂質成分
ｂ）を含んで成る粗い水性分散体をホモジェナイジング
することにより製造する。このような手段により、大き
く、小さく、単ラメラ又は多ラメラであることができる
リポソームを形成する。上記方法の予備段階における水
性分散体の全重量に基づく約０．１〜５０．０重量％、
好ましくは約２．０〜２０．０重量％がその水相中に分
散される。リポソーム分散体の製造の間、使用されるリ
ン脂質のいわゆる相転移温度（ゲル−様／液晶）は臨界
的である。この分散は、好ましくは、リン脂質がその液
晶状態にある温度、すなわち、いわゆる相転移温度を上
廻る温度において行われる。室温又はより低温において
液晶状態にあるリン脂質が特に好適である。リポソーム
は、適宜、室温未満の温度において及び／又は不活性ガ
ス雰囲気の下で製造される。
んで成る水性リポソーム分散体を、それ自体公知である
リポソームの製造方法を使用することにより、例えば分
散機器、例えばＶｏｒｔｅｘミキサー、スタティック・
ミキサー又はＰＯＬＹＴＲＯＮタイプ（Kinematica AG,
Littau CH）の分散機器又はＥＫＡ（DE-Staufen）から
の分散機器を使用した激しい振とうによりリン脂質成分
ｂ）を含んで成る粗い水性分散体をホモジェナイジング
することにより製造する。このような手段により、大き
く、小さく、単ラメラ又は多ラメラであることができる
リポソームを形成する。上記方法の予備段階における水
性分散体の全重量に基づく約０．１〜５０．０重量％、
好ましくは約２．０〜２０．０重量％がその水相中に分
散される。リポソーム分散体の製造の間、使用されるリ
ン脂質のいわゆる相転移温度（ゲル−様／液晶）は臨界
的である。この分散は、好ましくは、リン脂質がその液
晶状態にある温度、すなわち、いわゆる相転移温度を上
廻る温度において行われる。室温又はより低温において
液晶状態にあるリン脂質が特に好適である。リポソーム
は、適宜、室温未満の温度において及び／又は不活性ガ
ス雰囲気の下で製造される。
【００３０】その予備段階において形成されるリポソー
ムのサイズ及び構造（多ラメラ−単一ラメラ）は、とり
わけ、使用されるリン脂質の量及び選択された方法に依
る。例えば、プロペラ又は回転翼をもつ慣用の撹拌機を
使用した又はマグネチック・スターラーを使用した振と
う又は撹拌の場合には、高比率の大きな多ラメラ・リポ
ソームを含む分散体が得られる。その撹拌頻度の増加又
は高剪断力を伴う相ミキサーへの移しは、小さな多ラメ
ラ・リポソームの比率における増加を引き起こす。超音
波処理は、分散体中の高比率の単一ラメラ・リポソーム
をもたらす。
ムのサイズ及び構造（多ラメラ−単一ラメラ）は、とり
わけ、使用されるリン脂質の量及び選択された方法に依
る。例えば、プロペラ又は回転翼をもつ慣用の撹拌機を
使用した又はマグネチック・スターラーを使用した振と
う又は撹拌の場合には、高比率の大きな多ラメラ・リポ
ソームを含む分散体が得られる。その撹拌頻度の増加又
は高剪断力を伴う相ミキサーへの移しは、小さな多ラメ
ラ・リポソームの比率における増加を引き起こす。超音
波処理は、分散体中の高比率の単一ラメラ・リポソーム
をもたらす。
【００３１】スタウロスポリン誘導体、特にＮ−ベンゾ
イル−スタウロスポリンである治療剤、式（II）のトリ
グリセリド及びポリオキシエチレン・ソルビタンの部分
的脂肪酸エステルから成る油状均一混合物は、例えばプ
ロペラ又は回転翼による慣用の撹拌機を使用して又は例
えばＶｏｒｔｅｘから商業的に入手可能なマグネチック
・スターラー又は相ミキサーを使用して、上記成分を混
合し、そして振とう又は撹拌することにより製造され
る。特に均一な混合物を得るために、例えばＰｏｌｙｔ
ｒｏｎからのスターラー、例えばＰＯＬＹＴＲＯＮ Ｐ
Ｔ ３０００又はＤＨ ３０／３０を使用して、高速で
撹拌を行う。
イル−スタウロスポリンである治療剤、式（II）のトリ
グリセリド及びポリオキシエチレン・ソルビタンの部分
的脂肪酸エステルから成る油状均一混合物は、例えばプ
ロペラ又は回転翼による慣用の撹拌機を使用して又は例
えばＶｏｒｔｅｘから商業的に入手可能なマグネチック
・スターラー又は相ミキサーを使用して、上記成分を混
合し、そして振とう又は撹拌することにより製造され
る。特に均一な混合物を得るために、例えばＰｏｌｙｔ
ｒｏｎからのスターラー、例えばＰＯＬＹＴＲＯＮ Ｐ
Ｔ ３０００又はＤＨ ３０／３０を使用して、高速で
撹拌を行う。
【００３２】医薬組成物のその後の製造を、上記水性リ
ポソーム分散体と上記油状均一混合物（油相）とを混合
することにより行う。好ましくは、０．０５〜０．４重
量部のリン脂質（Ｉ）を、各重量部の油相と混合する。
混合の間、最初にエマルジョンを形成し、これをさらに
高圧ホモジェナイザー内で加工する。高圧ホモジェナイ
ゼーションの条件下、“ナノエマルジョン（ｎａｎｏｅ
ｍｕｌｓｉｏｎ) ”により定義されることができる物理
化学的特性を特徴とする分散体を形成する。ナノエマル
ジョンは、高分散の２相コロイド系として定義されるこ
とができる。この分散体中に存在する両親媒性の粒子
は、レーザー光散乱測定及び電子顕微鏡を使用した検査
により、他の構造、例えば液晶、ミセル、逆ミセル又は
リポソームから区別されることができる。９０％を超え
る、好ましくは９５％を超える統計的に多数の粒子につ
いては、２０nmより小さな平均粒子サイズが特徴的であ
る。治療剤、本ケースにおいては、僅かに水溶性のスタ
ウロスポリン誘導体が、ナノエマルジョンの両親媒性粒
子内にカプセル化される。
ポソーム分散体と上記油状均一混合物（油相）とを混合
することにより行う。好ましくは、０．０５〜０．４重
量部のリン脂質（Ｉ）を、各重量部の油相と混合する。
混合の間、最初にエマルジョンを形成し、これをさらに
高圧ホモジェナイザー内で加工する。高圧ホモジェナイ
ゼーションの条件下、“ナノエマルジョン（ｎａｎｏｅ
ｍｕｌｓｉｏｎ) ”により定義されることができる物理
化学的特性を特徴とする分散体を形成する。ナノエマル
ジョンは、高分散の２相コロイド系として定義されるこ
とができる。この分散体中に存在する両親媒性の粒子
は、レーザー光散乱測定及び電子顕微鏡を使用した検査
により、他の構造、例えば液晶、ミセル、逆ミセル又は
リポソームから区別されることができる。９０％を超え
る、好ましくは９５％を超える統計的に多数の粒子につ
いては、２０nmより小さな平均粒子サイズが特徴的であ
る。治療剤、本ケースにおいては、僅かに水溶性のスタ
ウロスポリン誘導体が、ナノエマルジョンの両親媒性粒
子内にカプセル化される。
【００３３】好適な高圧ホモジェナイザーは、例えばRa
nnie (APV Rannie AS, AlbertslundDK ）又はGaulin (A
PV Gaulin Intern BV, Hilversum NL）からの商業的に
入手可能な製品、特にRannie High Pressure Laborator
y Homogeniser Mini-Lab model, type 8.30Hである。適
用される圧力は、約５００−１０００バール、好ましく
は約６００−８００バールのレンジ内にある。同様に、
好ましい工程温度は、ナノエマルジョン中に存在するリ
ン脂質が液晶状態にあるレンジ内にあり、それは、約０
〜４０℃、特に２０〜３０℃である。
nnie (APV Rannie AS, AlbertslundDK ）又はGaulin (A
PV Gaulin Intern BV, Hilversum NL）からの商業的に
入手可能な製品、特にRannie High Pressure Laborator
y Homogeniser Mini-Lab model, type 8.30Hである。適
用される圧力は、約５００−１０００バール、好ましく
は約６００−８００バールのレンジ内にある。同様に、
好ましい工程温度は、ナノエマルジョン中に存在するリ
ン脂質が液晶状態にあるレンジ内にあり、それは、約０
〜４０℃、特に２０〜３０℃である。
【００３４】それ自体公知の方法、例えば光学分析は、
得られたナノエマルジョンの特徴付けに好適である：そ
の調製物の弱〜強の乳光は容易に認識されることができ
（５０nmよりも小さな平均粒子サイズの指標）；レーザ
ー光散乱（粒子サイズと均一性の測定）；電子顕微鏡
（凍結破面及び陰造影技術）。
得られたナノエマルジョンの特徴付けに好適である：そ
の調製物の弱〜強の乳光は容易に認識されることができ
（５０nmよりも小さな平均粒子サイズの指標）；レーザ
ー光散乱（粒子サイズと均一性の測定）；電子顕微鏡
（凍結破面及び陰造影技術）。
【００３５】その後の操作：注射のための所定の程度の
純度をもたなければならない必要量の水を上記ナノエマ
ルジョンに添加することができる。例えば、Ｓｅｐｈａ
ｒｏｓｅ（登録商標）又はＳｅｐｈａｃｒｙｌ（登録商
標）（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）を担体として用いた滅菌ゲ
ル濾過、又は好ましくは、例えばＰＡＬフィルター（Ｇ
ｅｌｍａｎ）を用いた滅菌濾過のような上記分散体に好
適な濾過方法の選択後、静脈内投与量形態に好適なさら
なる水溶性賦形剤の添加後、そのナノエマルジョンを直
接投与することができる。特に滅菌濾過により、その分
散体中に含まれる約２００nmより大きな直径の比較的大
きな粒子のすべて、並びに懸濁物質及び固体及び過剰の
分散脂質であって高分子量凝集体中に存在することがで
きるものを分離することができる。これは、比較的均一
なサイズをもつ親水性粒子の割合をもつナノエマルジョ
ンを作り出す。滅菌濾過とは別の方法で又はそれに加え
て、ナノエマルジョンは精製の目的をもって透析され、
そして／又は限外濾過に供されることができる。
純度をもたなければならない必要量の水を上記ナノエマ
ルジョンに添加することができる。例えば、Ｓｅｐｈａ
ｒｏｓｅ（登録商標）又はＳｅｐｈａｃｒｙｌ（登録商
標）（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）を担体として用いた滅菌ゲ
ル濾過、又は好ましくは、例えばＰＡＬフィルター（Ｇ
ｅｌｍａｎ）を用いた滅菌濾過のような上記分散体に好
適な濾過方法の選択後、静脈内投与量形態に好適なさら
なる水溶性賦形剤の添加後、そのナノエマルジョンを直
接投与することができる。特に滅菌濾過により、その分
散体中に含まれる約２００nmより大きな直径の比較的大
きな粒子のすべて、並びに懸濁物質及び固体及び過剰の
分散脂質であって高分子量凝集体中に存在することがで
きるものを分離することができる。これは、比較的均一
なサイズをもつ親水性粒子の割合をもつナノエマルジョ
ンを作り出す。滅菌濾過とは別の方法で又はそれに加え
て、ナノエマルジョンは精製の目的をもって透析され、
そして／又は限外濾過に供されることができる。
【００３６】直接投与可能なナノエマルジョンの製造の
変法として、先に記載したその後の精製段階を行うこと
ができ、そしてその精製されたナノエマルジョンを、乾
燥調製物、特に、水の添加により投与前に再構築される
凍結乾燥物に変換することができる。凍結乾燥物の再構
築後に、投与可能なナノエマルジョンを再び得る。凍結
乾燥物の製造のために、いわゆるビルダー、例えばラク
トース又はマンニトールの添加が慣用である。この賦形
剤は、凍結乾燥物の再構築後に投与されるべきナノエマ
ルジョンが等張性をもつような量で添加される。計量さ
れた量のナノエマルジョンを、場合により濃縮物の形態
で、単位投与量に好適な容器、例えばガラス・アンプル
（バイアル）内に充填する。この充填された容器は、所
望により、約−４０〜−５０℃に、特に約−４５℃に冷
却され、そして次に、約０．２〜０．６ｍバールの圧力
において約２５〜３５℃の最終温度にゆっくりと加熱す
ることにより凍結乾燥されることができる。
変法として、先に記載したその後の精製段階を行うこと
ができ、そしてその精製されたナノエマルジョンを、乾
燥調製物、特に、水の添加により投与前に再構築される
凍結乾燥物に変換することができる。凍結乾燥物の再構
築後に、投与可能なナノエマルジョンを再び得る。凍結
乾燥物の製造のために、いわゆるビルダー、例えばラク
トース又はマンニトールの添加が慣用である。この賦形
剤は、凍結乾燥物の再構築後に投与されるべきナノエマ
ルジョンが等張性をもつような量で添加される。計量さ
れた量のナノエマルジョンを、場合により濃縮物の形態
で、単位投与量に好適な容器、例えばガラス・アンプル
（バイアル）内に充填する。この充填された容器は、所
望により、約−４０〜−５０℃に、特に約−４５℃に冷
却され、そして次に、約０．２〜０．６ｍバールの圧力
において約２５〜３５℃の最終温度にゆっくりと加熱す
ることにより凍結乾燥されることができる。
【００３７】これまでに記載した医薬組成物を、悪性細
胞増殖により引き起こされる失調の治療における静脈内
注射可能な治療剤として使用することができる。それら
は、特に腫瘍阻害剤として、抗炎症剤として、抗生物質
として、そして動脈硬化の治療において、好適であり、
又は心臓血管系及び中枢神経系のさまざまな失調におい
て治療的に使用されることができる。以下の実施例は、
本発明を説明する。
胞増殖により引き起こされる失調の治療における静脈内
注射可能な治療剤として使用することができる。それら
は、特に腫瘍阻害剤として、抗炎症剤として、抗生物質
として、そして動脈硬化の治療において、好適であり、
又は心臓血管系及び中枢神経系のさまざまな失調におい
て治療的に使用されることができる。以下の実施例は、
本発明を説明する。
【００３８】
【実施例】実施例 ： ａ）１の単位投与量のための配合： １．０mg Ｎ−ベンゾイル−スタウロスポリン ５．５mg 大豆油からのレシチン（ＬＩＰＯＩＤ
Ｓ １００） １１．１mg 中性油ＭＩＧＬＹＯＬ ８１２ １６．６mg ＰＳ ８０：ＴＷＥＥＮ ８０ ｂ）５kgバッチのための量： ９．０ｇ Ｎ−ベンゾイル−スタウロスポリン ５０．０ｇ 大豆油からのレシチン（Ｌｉｐｏｉｄ
Ｓ １００） １００．１ｇ 中性油ＭＩＧＬＹＯＬ ８１２ １５０．０ｇ ＰＳ ８０：ＴＷＥＥＮ ８０
Ｓ １００） １１．１mg 中性油ＭＩＧＬＹＯＬ ８１２ １６．６mg ＰＳ ８０：ＴＷＥＥＮ ８０ ｂ）５kgバッチのための量： ９．０ｇ Ｎ−ベンゾイル−スタウロスポリン ５０．０ｇ 大豆油からのレシチン（Ｌｉｐｏｉｄ
Ｓ １００） １００．１ｇ 中性油ＭＩＧＬＹＯＬ ８１２ １５０．０ｇ ＰＳ ８０：ＴＷＥＥＮ ８０
【００３９】Ｐｏｌｙｔｒｏｎにより供給されたスター
ラー、例えばＰＯＬＹＴＲＯＮ ＰＴ ３０００又はＤ
Ｈ ３０／３０を使用して、Ｎ−ベンゾイル−スタウロ
スポリン、中性油及びＴＷＥＥＮ ８０から成る油状均
一混合物を製造する。大豆油からのレシチン（Ｌｉｐｏ
ｉｄ Ｓ １００）を丸底フラスコ内に入れ、そして注
射のために水と混合する。分散を、ＰＯＬＹＴＲＯＮタ
イプの分散機器を使用して行う（pH６−８、室温、１０
０００回転／分、最終温度２５−２７℃、７分間）。こ
の油状懸濁液を上記水性リポソーム分散体と混合した
後、この混合物を、それぞれ２５分間持続する３サイク
ルにおいてRannie High Pressure Laboratory Homogeni
ser Mini-Lab, type 8.30H内で高圧ホモジェナイゼーシ
ョンに供する。約６００バールの圧力条件を確立する。
選択された工程温度は３０〜３３℃のレンジ内にある。
得られたナノエマルジョンを０．２μｍ ＰＡＬフィル
ター上で滅菌濾過する。
ラー、例えばＰＯＬＹＴＲＯＮ ＰＴ ３０００又はＤ
Ｈ ３０／３０を使用して、Ｎ−ベンゾイル−スタウロ
スポリン、中性油及びＴＷＥＥＮ ８０から成る油状均
一混合物を製造する。大豆油からのレシチン（Ｌｉｐｏ
ｉｄ Ｓ １００）を丸底フラスコ内に入れ、そして注
射のために水と混合する。分散を、ＰＯＬＹＴＲＯＮタ
イプの分散機器を使用して行う（pH６−８、室温、１０
０００回転／分、最終温度２５−２７℃、７分間）。こ
の油状懸濁液を上記水性リポソーム分散体と混合した
後、この混合物を、それぞれ２５分間持続する３サイク
ルにおいてRannie High Pressure Laboratory Homogeni
ser Mini-Lab, type 8.30H内で高圧ホモジェナイゼーシ
ョンに供する。約６００バールの圧力条件を確立する。
選択された工程温度は３０〜３３℃のレンジ内にある。
得られたナノエマルジョンを０．２μｍ ＰＡＬフィル
ター上で滅菌濾過する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 9/127 Ｍ 47/14 Ｈ 47/24 Ｄ Ｃ０７Ｄ 498/22 //(Ｃ０７Ｄ 498/22 209:08 209:46 273:02 309:14）
Claims (10)
- 【請求項１】 スタウロスポリン誘導体の静脈内投与の
ための医薬組成物であって： ａ）水に僅かに溶けることができるスタウロスポリン誘
導体； ｂ）以下の式： 【化１】 ｛式中、Ｒ1 がＣ10-20 アシルであり、Ｒ2 が水素又は
Ｃ10-20 アシルであり、Ｒ3 が水素、２−トリメチルア
ミノ−１−エチル、２−アミノ−１−エチル、Ｃ 1-4 ア
ルキル、Ｃ1-5 アルキルであってカルボキシにより置換
されたもの、Ｃ2- 5 アルキルであってヒドロキシにより
置換されたもの、Ｃ2-5 アルキルであってカルボキシ及
びヒドロキシにより置換されたもの又はＣ2-5 アルキル
であってカルボキシ及びアミノにより置換されたもの、
イノシトール基又はグリセリル基、である。｝により表
される少なくとも１の実質的に純粋なリン脂質又はこの
ような化合物の塩； ｃ）以下の式： 【化２】 ｛式中、Ｒ1 ，Ｒ2 及びＲ3 がＣ8-24アシルである。｝
により表されるトリグリセリド； ｄ）ポリオキシエチレン・ソルビタンの部分的脂肪酸エ
ステル；及び ｅ）静脈内投与に必要な純度の程度における担体液体
水；を含んで成る、医薬組成物。 - 【請求項２】 ｆ）注射目的に好適な水溶性賦形剤をさ
らに含んで成る、請求項１に記載の医薬組成物。 - 【請求項３】 ａ）治療剤Ｎ−ベンゾイル−スタウロス
ポリン； ｂ）大豆からの精製レシチン； ｃ）中性油の群からのトリグリセリド； ｄ）ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン・モノオレ
エート；及び ｅ）静脈内投与に必要な純度の程度をもつ担体液体水、
を含んで成る、請求項１又は２に記載の医薬組成物。 - 【請求項４】 ｆ）注射目的に好適な水溶性賦形剤をさ
らに含んで成る、請求項３に記載の医薬組成物。 - 【請求項５】 僅かに溶解性のスタウロスポリン誘導体
の静脈内投与のための請求項１に記載の医薬組成物の製
造方法であって、式（Ｉ）により表されるリン脂質及び
場合により水溶性賦形剤を含むリポソーム分散体を調製
し、僅かに溶けることができるスタウロスポリン誘導
体、式（II）により表されるトリグリセリド及びポリオ
キシエチレン・ソルビタンの部分的脂肪酸エステルから
成る油状均一混合物を調製し、上記水性リポソーム分散
体と上記油状均一混合物を一緒に混合し、得られた混合
物を高圧ホモジェナイゼーションの条件に供し、そして
得られた透明分散体を以下の逐次操作： α）担体液体としての追加量の水の添加、そしてまた、
場合により、注射目的に好適なさらなる水溶性賦形剤の
添加、濾過、及び適宜、その透明分散体の透析；又は β）濾過、及び適宜、透析、及び場合により水溶性賦形
剤の添加を伴う、得られた透明分散体の乾燥調製物への
その後の変換、及び注射可能な分散体を形成するための
その乾燥調製物の再構築、に供することを含んで成る製
造方法。 - 【請求項６】 僅かに水に溶けることができるスタウロ
スポリン誘導体Ｎ−ベンゾイル−スタウロスポリンを使
用して静脈内に投与可能なナノエマルジョンを製造する
ことを含んで成る、請求項５に記載の方法。 - 【請求項７】 水に僅かに溶けることができるスタウロ
スポリンを含んで成る、請求項５に記載の方法に従って
得られることができるナノエマルジョン。 - 【請求項８】 Ｎ−ベンゾイル−スタウロスポリンを含
んで成る、請求項５に記載の方法に従って得られること
ができるナノエマルジョン。 - 【請求項９】 請求項５に記載の方法に従って得られる
ことができる濃縮物又は乾燥調製物。 - 【請求項１０】 治療方法における使用のための水に僅
かに溶けることができるスタウロスポリン誘導体を含ん
で成るナノエマルジョン。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH337594 | 1994-11-09 | ||
| CH59595 | 1995-03-02 | ||
| CH00595/95 | 1995-03-02 | ||
| CH03375/94 | 1995-03-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08208486A true JPH08208486A (ja) | 1996-08-13 |
Family
ID=25685065
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7289511A Pending JPH08208522A (ja) | 1994-11-09 | 1995-11-08 | 医薬担体 |
| JP7289508A Pending JPH08208486A (ja) | 1994-11-09 | 1995-11-08 | スタウロスポリン誘導体の静脈内投与のための医薬組成物 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7289511A Pending JPH08208522A (ja) | 1994-11-09 | 1995-11-08 | 医薬担体 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5658898A (ja) |
| EP (2) | EP0711557A1 (ja) |
| JP (2) | JPH08208522A (ja) |
| KR (2) | KR960016908A (ja) |
| AU (2) | AU3661695A (ja) |
| CA (2) | CA2162341A1 (ja) |
| FI (2) | FI955312A (ja) |
| HU (2) | HUT74423A (ja) |
| IL (2) | IL115913A0 (ja) |
| NO (2) | NO954485L (ja) |
| NZ (2) | NZ280419A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002537242A (ja) * | 1999-02-16 | 2002-11-05 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 自然分散性ｎ−ベンゾイルスタウロスポリン組成物 |
| JP2005507412A (ja) * | 2001-10-30 | 2005-03-17 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | Ｆｌｔ３レセプター・チロシン・キナーゼ活性インヒビターとしてのスタウロスポリン誘導体 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| EP0866689A1 (de) * | 1995-12-12 | 1998-09-30 | Vesifact Ag | Cortisolspray zur topischen verabreichung |
| DE19622224A1 (de) | 1996-02-16 | 1997-08-21 | Max Planck Gesellschaft | Phosphatidyloligoglycerine |
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| KR101494594B1 (ko) | 2011-08-30 | 2015-02-23 | 주식회사 종근당 | 약리학적 활성물질의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
| WO2013086526A1 (en) * | 2011-12-09 | 2013-06-13 | The Regents Of The University Of California | Liposomal drug encapsulation |
| KR101586791B1 (ko) | 2012-12-28 | 2016-01-19 | 주식회사 종근당 | ＧｎＲＨ 유도체의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
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