MXPA99004334A - Uso de nanodispersiones en formulaciones farmaceuticas finales - Google Patents

Abstract

Se proporciona una descripción del uso de una nanodispersión, que comprende (a) una molécula que forma la membrana, (b) un coemulsionante, y (c) un componente lipofílico en formulaciones farmacéuticas finales;la nanodispersión se puede obtener (A) mezclando los componentes (a), (b) y (c) hasta que se obtiene un líquido claro homogéneo, y (B) agregando el líquido obtenido (A) a la fase acuosa de las formulaciones farmacéuticas finales;los pasos (A) y (B) se llevan a cabo sin ningún suministro adicional de energía. Las nanodispersiones utilizadas de acuerdo con esta invención son adecuadas como vehículos de transporte para agentes activos farmacéuticos.

Description

Uso de nanodispersiones en formulaciones farmacéuticas finales La presente invención se relaciona con el uso de nanodispersiones en formulaciones farmacéuticas finales, con formulaciones farmacéuticas finales que comprenden dichas nanodispersiones, y con Jos diferentes usos farmacéuticos de estas formulaciones finales. Se entiende que las formulaciones finales farmacéuticas en la presente significan formulaciones que comprenden, además de las sustancias básicas responsables de formar la formulación farmacéutica, otros agentes activos funcionales. Éstos se agregan a las formulaciones de base farmacéuticas, y se pueden usar para el tratamiento terapéutico del sistema nervioso, el sistema endocrino, el sistema cardiovascular, el tracto respiratorio, el tracto gastrointestinal, los ríñones y los tractos urinarios eferentes, el aparato locomotor, el sistema inmunológico, la piel y las mucosas, y para el tratamiento de enfermedades infecciosas. Para que estas sustancias tengan un efecto en el sitio deseado, deben ser transportadas al sitio respectivo. Para optimizar su disponibilidad en el sitio de acción, se aplican muchos agentes activos por medio de los así denominados vehículos de transporte y portadores (sistemas portadores), por ejemplo, micelas mixtas, liposomas o nanoemulsiones (nanopartículas). Ejemplos de dichos agentes activos son anfotericina (NeXstar, Sequus, TLC), daunorrubicina (NeXstar), doxorrubicina (Sequus), virus A de hepatitis inactivado (Berna), o econazol (Cilag). La aplicación de estos agentes activos por medio de dichos sistemas portadores produce ventajas terapéuticas tales como menos efectos colaterales o mejor efecto de vacunación. Sorprendentemente, ahora se ha descubierto que las así denominadas nanodispersiones de composición adecuada pueden realzar la efectividad de agentes medicínales en formulaciones finales farmacéuticas.

En consecuencia, esta invención se relaciona con el uso de una nanodispersión, que comprende (a) una molécula que forma la membrana, (b) un coemulsionante, y (c) un componente lipofílico, en formulaciones farmacéuticas finales; la nanodispersión se puede obtener (a) mezclando ios componentes (a), (b) y (c) hasta que se obtiene un líquido claro homogéneo (así denominado prefase de nanodispersión), y (ß) agregando el líquido obtenido en el paso (a) a la fase acuosa de la formulación farmacéutica final; los pasos (a) y (ß) se llevan a cabo sin ningún suministro adicional de energía. El paso (a) habitualmente se lleva a cabo a temperatura ambiente, cuando fuera necesario con calentamiento y bajo condiciones de presión normales. La mezcla se lleva a cabo usando aparato de agitación estándar, por ejemplo propulsor, agitadores magnéticos o con paletas de ángulo, y sin usar ningún auxiliar de agitación mecánico especial. Los componentes (a), (b) y (c) (= paso (a)) se mezclan en medio anhidro, es decir, no es necesario agregar agua. El paso (ß) se lleva a cabo agregando el líquido obtenido en el paso (a), la prefase de nanodispersión, a la fase acuosa de las formulaciones farmacéuticas finales. La elección particular de los componentes (a), (b) y (c) produce directamente nanodispersiones ultrafinas y monodispersas. En este caso es posible abstenerse de realizar la homogeneización mediante una boquilla, estator de rotor u homogeneizadores de ultrasonido, lo que habitualmente se lleva a cabo para convertir sistemas bastamente dispersos, o al menos heterodispersos, a sistemas monodispersos finos. El paso (ß) así se caracteriza por la ausencia de fuerzas de alto corte o cavitación.

El paso (ß) habitualmente se lleva a cabo a temperatura ambiente, la cual se encuentra en el rango de la temperatura de inversión de fase oleosa / acuosa respectiva. (PIT). Las nanodispersiones caracterizadas por los pasos de proceso (a) y (ß) contienen partículas que tienen un diámetro promedio de < 50 n , típicamente menos de 30 nm. La distribución es monodispersa y obedece a una distribución Gaussian. Es preferible usar una nanodispersión que contiene, (a) como moléculas que forman la membrana, sustancias que son adecuadas para formar así denominados biestratos, (b) como coemulsionantes, sustancias que con preferencia forman estructuras O/W, y (c) como componente lipofílico, un agente iipofílico que se usa habitualmente para preparaciones farmacéuticas. La nanodispersión con preferencia contiene como componente (a) un fosfolípido, un fosfolípido hidratado o parcialmente hidratado, un lisofosfolípido, una ceramida, o mezclas de estos compuestos, en donde R1 es a ío C.0-C20; R2 es hidrógeno o acilo C10-C20; Ra es hidrógeno, 2-tr¡metilamino-1 -etilo, 2-amino-1 -etilo; alquilo C1-C5 que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos carboxi, hidroxi o amino; el grupo ¡nositol o glicerilo; o sales de estos compuestos. Acilo C10-C20 con preferencia es alcanoílo C10-C20 de cadena recta que contiene un número par de átomos de carbono y alquenoílo C10-C20 de cadena recta que contiene un doble enlace y un número par de átomos de carbono. Alcanoílo C10-C20 de cadena recta que contiene un número par de átomos de carbono es, por ejemplo, n-dodecanoílo, n-tetradecanoílo, n-hexadecanoílo o n-octadecanoílo. Alquenoílo C10-C20 de cadena recta que contiene un doble enlace y un número par de átomos de carbono es, por ejemplo, 6-cis- ó 6-trans-, 9-cis- ó 9-trans-dodecenoílo, -tetradecenoílo, -hexadecenoílo, -octadecenoílo o -eicosenoílo, con preferencia 9-cis-octa-decenoílo (oleílo), y también 9,12-cis-octadecadienoílo ó 9, 12, 15-cis-octadecatrienoílo. Un fosfolípido de fórmula (1), en donde R3 es 2-trimetiiamino-1 -etilo, es referido por el nombre común lecitina, y un fosfolípido de fórmula (1), en donde R3 es 2-amino-1 -etilo, por el nombre común cefalina. Son adecuados, por ejemplo, lecitina o cefalina naturales, por ejemplo, cefalina o lecitina de habas de soja o huevos de pollo con diferentes o idénticos grupos acilo, o mezclas de los mismos.

El fosfolípido de fórmula (1) también puede ser de origen sintético. La expresión "fosfolípido sintético" se usa para definir fosfolípidos que tienen composición uniforme con respecto a Ri y R2. Dichos fosfolípidos sintéticos con preferencia son lecitinas y cefalinas definidas anteriormente, en donde los grupos acilo Ri y R2 tienen una estructura definida, y que derivan de un ácido graso definido que tiene un grado de pureza mayor a aproximadamente 95 %. R^ y R2 pueden ser idénticos o diferentes, y saturados o insaturados. Con preferencia, R1 es saturado, por ejemplo n-hexadecanoílo, y R2 es insaturado, por ejemplo 9-cis-octadecenoílo (oleílo). La expresión fosfolípido "natural" define un fosfolípido que no tiene una composición uniforme con respecto a Rt y R?. Dichos fosfolípidos naturales asimismo son lecitinas y cefalinas, en donde los grupos acilo Ri y R2 derivan de mezclas de ácidos grasos naturales. El requisito de fosfolípido "sustancialmente puro" de fórmula (1) define un grado de pureza de más del 90 % en peso, con preferencia de más del 95 % en peso del fosfolípido de fórmula (1), lo que puede demostrarse por medio de métodos de determinación adecuados, por ejemplo por cromatografía de papel, cromatografía de capa delgada, por HPLC o por medio de evaluación de color enzimática. En un fosfolípido de fórmula (1), R3 definido como alquilo C?-C4 es, por ejemplo, metilo o etilo. Metilo es más preferido. R3 definido como alquilo C1-C5 sustituido con uno o varios grupos carboxi, hidroxí o amino, es por ejemplo 2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxi-n-propilo, carboximetilo, 1- ó 2-carboxietilo, dicarboximetilo, 2-carboxi-2-hidroxietilo ó 3-carboxi-2,3-dihidroxi-n-propilo, 3-amino-3-carboxi-n-propilo ó 2-amino-2-carboxi-n-propilo, con preferencia 2-amino-2-carboxietilo. Los fosfolípidos de fórmula (1) que contienen estos grupos pueden estar presentes en forma salina, por ejemplo como sal de sodio o potasio. Los fosfolípidos de fórmula (1), en donde R3 es el grupo inositol o glicerilo, son conocidos por los nombres fosfatidilinositol y fosfatidilglicerol. Los radicales acilo en los fosfolípidos de fórmula (1) son habitualmente conocidos por los nombres que se dan entre paréntesis: 9-cis-dodecenoílo (lauroleoílo), 9-cis-tetradecenoílo (miristoleoílo), 9-cis-hexadecenoílo (palmitoleoílo), 6-cis-octadecenoílo (petroseloílo), 6-trans- octadecenoílo (petroselaidoílo), 9-cis-octadecenoílo (oleoílo), 9-trans-octadecenoíio (elaidoílo), 9,12-cis-octadecadienoílo (linoleoílo), 9,12,15-cis-octadecatrienoílo (linolenoílo), 11-cis-octadecenoílo (vaccenoílo), 9-cis-eicosenoílo (gadoleoílo), 5,8,11,14-cis-eicosatetraenoílo (araquidonoílo), n-dodecanoílo (lauroílo), n-tetra-decanoílo (miristoílo), n-hexadecanoílo (palmitoílo), n-octadecanoílo (estearoílo), n-eicosanoílo (araquidoílo), n-docosanoílo (behenoílo), n-tetracosanoílo (lignoceroílo). Una sal del fosfolípido de fórmula (1) es con preferencia cosméticamente aceptable. Las sales se definen por la existencia de grupos formadores de sales en el sustituyente R3, y por el grupo hidroxilo libre en el átomo de fósforo. La formación de sales internas también es posible. Las sales metálicas alcalinas, especialmente la sal de sodio, son preferidas. En una realización particularmente preferida de esta invención, se usa lecitina purificada de habas de soja de la calidad LIPOID S 100 ó S 75, o una lecitina definida en la monografía USP23/NF 18. El componente (a) con preferencia se usa en una concentración de aproximadamente 0, 1 a 30 % en peso, en base al peso total de los componentes (a), (b) y (c). El componente (b) con preferencia es un emulsionante o mezclas de emulsionantes que forman las estructuras de O/W preferidas. Los emulsionantes especialmente preferidos son sales de amina, amonio y álcali de ácidos grasos. Ejemplos de dichas sales son las sales de litio, sodio, potasio, amonio, trietilamina, etanolamina, dietanolamina o trietanolamina. Es preferible usar las sales de sodio, potasio o amonio (NR1 R2R3), en donde R1( R. y R1 son cada uno independientemente del otro, hidrógeno, alquilo C1-C4 o hidroxialquilo C?-C4. sulfates de alquilo saturados o insaturados, tales como dodeci Isulfato de sodio y alcanosulfonatos tales como dodecanosulfonato de sodio; sales de ácido cólico, como colato de sodio, glicocolato de sodio y taurocolato de sodio; jabones invertidos (quats), tales como cloruro de cetilpiridinio; esteres de ácidos grasos parciales de sorbitán, tales como monolaurato de sorbitán; esteres de azúcares de ácidos grasos, tales como monolaurato de sacarosa; alquilglucósidos, tales como n-octilglucósido o n-dodecilglucósido; alquilmaltosidas, como n-dodecilmaitosida; glicéridos parciales de ácidos grasos, como monoglicérido de ácido láurico; betaínas Cs-Cig, alquilamidoC8-C24-alquilenobetaínasC?-C4 y sulfobetaínas Ce-Cía; proteínas, tales como caseína; esteres de poligücerol de ácidos grasos; esteres de propilenglicol de ácidos grasos; lactatos de ácidos grasos, como estearoilactil-2-lactato de sodio; fosforatos de alcoholes grasos. Los emulsionantes del tipo polioxietileno son muy particularmente preferidos. Ejemplos de dichos emulsionantes son: esteres de ácidos grasos de sorbitán polietoxilados, tales como polisorbato 80; alcoholes grasos polietoxilados, tales como olet-20; ácidos grasos polietoxilados, tales como polioxil 20 estearato; derivados de vitamina E polietoxilados, tales como succinato de polietilenglicol 1000 de vitamina E; derivados de lanolina y lanolina polietoxilados, como Ianet-20; glicéridos parciales de ácidos grasos polietoxilados, como dietilenglicol monoestearato; alquilfenoles polietoxilados, como etilfenolpoli(etilen glicol éter)11 ; alcoholes grasos polietoxilados de semiésteres de ácido sulfúrico y sus sales, como alcohol graso C12-C14 éter sulfato-2 EO sal sódica; amidas de ácidos grasos y aminas grasas polietoxiladas; hidratos de carbono polietoxilados; polímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno, como poloxamer 188. El componente (b) está presente en la nanodispersión utilizada de acuerdo con esta invención, en una concentración de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 % en peso, en base al peso total de los componentes (a), (b) y (c). El componente (c) con preferencia es un di- o tri-glicérido natural o sintético o parcialmente sintético, un aceite mineral, aceite de silicona, cera, alcohol graso, alcohol Guerbet o el éster del mismo, un aceite terapéutico, un agente activo farmacéutico lipofílico, o una mezcla de estas sustancias. Los agentes activos adecuados para aplicación farmacéutica se encuentran, ínter alia, en Arzneimittelkompendium 1997. Ejemplos de agentes activos adecuados son: analgésicos, tratamientos antiácidos / ulcus, agentes antialérgicos, drogas antianémicas, antidepresivos, agentes antidiabéticos, agentes antidiarreicos, agentes combatientes de adicciones / antídotos / eméticos, antí-eméticos / antivertiginosos, agentes antiepilépticos, agentes antihemorrágicos, antihipertensivos, agentes antihipotónicos, antiinfecciosos, anticoagulantes, agentes antirreumáticos / agentes antiinflamatorios, depresivos del apetito, beta bloqueadores, broncodilatadores, agentes colinérgicos, agentes dermatológicos, desinfectantes, agentes de diagnóstico, agentes dietéticos, diuréticos, estimulantes del flujo sanguíneo, agentes gastroenterológicos, remedios para la gota, remedios para la fiebre, agentes ginecológicos, agentes antihemorroidales, hormonas, antitusivos, hipnóticos, agentes inmunológicos, infusiones intravenosas, remedios cardíacos, anticonceptivos, medios de contraste, esteroides adrenocorticales, laxantes, agentes terapéuticos para el hígado y la bilis, preparaciones para el matabolismo de los lípidos, anestésicos locales, analgésicos para la migraña, preparaciones para el metabolismo de minerales, relajantes musculares, narcóticos, agentes neurolépticos, agentes odontológicos, agentes oftálmicos, agentes otorrinolaringológicos (ORL), drogas anti-parkinson, psicoestimuiantes, sedantes, agentes espasmolíticos, tónicos / roborantes, tranquilizantes, drogas anti-tuberculosis, agentes urológicos, preparaciones para venas varicosas, consolidantes y agentes citostáticos. El componente (c) está presente en la nanpdispersión utilizada de acuerdo con esta invención, en una concentración de preferentemente 0,1 a 80 % en peso, en base al peso total de los componentes (a), (b) y (c). La nanodispersión utilizada de acuerdo con esta invención opcionalmente comprende como componente facultativo (d), un solubilizante, con preferencia un alcohol C2-C8, tal como etanol o propilenglicol. Una nanodispersión que contiene los componentes (a), (b), (c) y opcionalmente (d) se distingue por propiedades de fase favorables dei agente farmacéutico funcional solubilizado. Así, si hay opalescencia y transparencia en luz incidente, sólo una turbiedad muy leve muestra que la dispersión es físicamente aún diferente del estado ideal de una solución molecular genuina. Las imágenes de microscopio electrónico muestran que está presente una población de más del 98 % en una distribución Gaussian como una suspensión de partículas (nanopartículas) que tienen un tamaño de partícula inferior a aproximadamente 50 nm, típicamente ¡nferior a aproximadamente 30 nm. Sin embargo, estas distinciones con respecto a una solución genuina pueden ser toleradas debido a las propiedades de homogeneidad particularmente buenas de la dispersión, las que pueden evidenciarse por ejemplo, por una estabilidad de almacenamiento sorprendentemente alta, por ejemplo, no hay separación después dei almacenamiento durante varios meses a temperaturas de hasta temperatura ambiente (estabilidad a ser esperada por extrapolación; más de dos años). Las mediciones de diseminación de luz láser y el análisis de microscopio electrónico (Cryo-TEM) confirman el tamaño muy pequeño y la excelente homogeneidad de las nanopartículas presentes en la panodispersión. Otra ventaja de las nanodispersiones utilizadas de acuerdo con esta invención es que son fáciles de preparar. Las nanodispersiones caracterizadas por la reivindicación 1 se usan de acuerdo con esta invención para formulaciones farmacéuticas finales. Esta invención además se relaciona con la así denominada prefase de nanodispersión caracterizada en el paso (a), que se puede obtener mezclando los componentes (a) moléculas que forman la membrana, (b) coemulsionante, (c) componente lipofílico, y opcionalmente, (d) un alcohol C2-Cd, con preferencia propilenglicol, y con más preferencia etanol, hasta que se obtiene un líquido claro homogéneo; la mezcla llevándose a cabo en medio anhidro. De acuerdo con esta invención, la prefase de nanodispersión o la nanodispersión se usa directamente para formulaciones finales farmacéuticas.

Las formulaciones finales farmacéuticas con preferencia son preparaciones líquidas, semisólidas o sólidas. Ejemplos de formulaciones finales farmacéuticas son soluciones inyectables, soluciones de infusión, gotas, sprays, aerosoles, emulsiones, lociones, suspensiones, soluciones para beber, gárgaras e inhalantes. Ejemplos de formulaciones finales farmacéuticas semisólidas son ungüentos, cremas (emulsiones O/W), cremas ricas (emulsiones W/O), geles, lociones, espumas, pastas, suspensiones, óvulos, plásticos, incluyendo sistemas transdérmicos. Ejemplos de formulaciones finales farmacéuticas sólidas son tabletas, tabletas revestidas, cápsulas, granulos, granulos efervescentes, tabletas efervescentes, preparaciones, tabletas masticables y para lamer, supositorios, implantes, liofilizados, adsorbatos, o polvos. Esta invención además se relaciona con estas formulaciones finales. Las formulaciones finales contienen la nanodispersión en una concentración de 0,01 a 100 en peso, con preferencia de 0,05 a 20 en peso, y con más preferencia de 0,1 a 10 % en peso. Para preparar productos finales farmacéuticos líquidos o semisólidos (Ejemplos 20 a 29), las nanodispersiones se incorporan en el componente acuoso del producto final. Además es posible agregar en lugar de la nanodispersión, la correspondiente prefase de nanodispersión, a la fase acuosa de la formulación final farmacéutica. La prefase de nanodispersión se agrega a la fase acuosa con agitación, y con preferencia a una temperatura en el rango de la temperatura de inversión de fase oleosa / acuosa respectiva. (PIT). Los productos finales farmacéuticos, tales como tabletas (Ejemplo 30), tabletas efervescentes, tabletas revestidas, granulos, granulos efervescentes y plásticos, se revisten o se cargan con nanodispersiones por rociado o remojo. En ciertos casos, es ventajoso agregar y mezclar la forma deshidratada de la nanodispersión a la mezcla sólida. La nanodispersión habitualmente es deshidratada por secado por congelamiento o pulverización, en presencia de excipientes habituales. Las cápsulas, en particular las cápsulas de gelatina elástica, también pueden cargarse con la prefase de nanodispersión (Ejemplo 31).

Los sistemas de aplicación farmacéutica con control de membrana o matriz, tales como oro-cápsulas, sistemas transdérmicos, microcápsulas inyectables o implantes, se cargan por métodos convencionales con nanodispersiones. Las oro-cápsulas también se pueden cargar con la prefase de nanodispersión. Además de los excipientes para proporcionar la forma de dosificación farmacéutica, la formulación farmacéutica final también puede contener otros componentes, por ejemplo, estabilizantes, preservantes tales como parabenos, antioxidantes y aromáticos, fragancias o colorantes. Las formulaciones finales farmacéuticas se usan con preferencia para el tratamiento terapéutico del sistema nervioso, el sistema endocrino, el sistema cardiovascular, el tracto respiratorio, el tracto gastrointestinal, los ríñones y los tractos urinarios eferentes, el aparato locomotor, el sistema inmunológico, la piel y las mucosas, así como también para el tratamiento de enfermedades infecciosas, tumores y enfermedades de deficiencia de vitaminas y minerales. La nueva formulación final farmacéutica se aplica con preferencia en forma epicutánea, bucal, lingual, sublingual, enteral (= peroral), rectal, nasal, pulmonar, por inhalación, en forma conjuntiva, intravaginal, intrauretral, intracardíaca, intraarterial, intravenosa, intralumbal, intratecal, intraarticular, intracutánea, subcutánea, intramuscular e intraperitoneal.

En los siguientes ejemplos, los porcentajes son en peso. A menos que se especifique de otra forma, las cantidades de compuestos utilizadas se basan en la sustancia pura.

Ejemplos de Trabajo para prefases de nanodispersiones Eiemplo 1: Prefase de nanodispersión de Miqliol 812 lecitina de haba de soja 17,30 % poiisorbato 80 34,00 % mígliol 812 34,50 % etanol 14,20 % Preparación: Se mezclan migliol 812 y polisorbato 80. Se disuelve la lecitina de haba de soja en etanol y se agrega a esta mezcla, produciendo un líquido claro homogéneo.

Ejemplo 2: Prefase de nanodispersión de Migliol 812 lecitina de haba de soja 17,30 % olet-20 34,00 % migliol 812 34,5.0 % etanol 14,20 % Preparación: Se mezclan migliol 812 y olet-20, con calentamiento. Se disuelve la lecitina de haba de soja en etanol y se agrega a esta mezcla, produciendo un líquido claro homogéneo.

Eiemplo 3: Prefase de nanodispersión de Migliol 812 lecitina de haba de soja 17,30 % lanet-20 34,00 % migliol 812 34,50 % etanol 14,20 % Preparación: Se mezclan migliol 812 y lanet-20, con calentamiento. Se disuelve la lecitina de haba de soja en etanol y se agrega a esta mezcla, produciendo un líquido claro homogéneo.

Ejemplo 4: Prefase de nanodispersión de Migliol 812 lecitina de haba de soja 17,30 % succinato de polietilenglicol de vitamina E 34,00 % (vitamina E TPGS, Eastman) migliol 812 34,50 % etanol 14,20 % Preparación: Se mezclan migliol 812 y succinato de polietilenglicol de vitamina E, con calentamiento. Se disuelve ia lecitina de haba de soja en etanol y se agrega a esta mezcla, produciendo un líquido claro homogéneo.

Eiemplo 5: Prefase de nanodispersión de acetato de vitamina E lecitina de haba de soja 9,00 % polisorbato 80 34,00 % acetato de vitamina E 36,60 % migliol 812 13,00 % etanol 7,40 % Preparación: Se mezclan migliol 812, acetato de vitamina E y polisorbato 80. Se disuelve la lecitina de haba de soja en etanol y se agrega a esta mezcla, produciendo un líquido claro homogéneo.

Eiemplo 6: Prefase de nanodispersión de palmitato de Vitamina A lecitina de haba de soja 17,30 % polisorbato 80 34,00 % vitamina A palmitato (1 ,7 X 106 IU / g) 4,50 % miglíol 812 30,00 % etanol 14,20 % Preparación: Se mezclan vitamina A palmitato, migliol 812 y polisorbato 80. Se disuelve la lecitina de haba de soja en etanol y se agrega a esta mezcla, produciendo un líquido claro homogéneo.

Eiemplo 7: Prefase de nanodispersión de tridecil salicilato lecitina de haba de soja 11 ,00 % polisorbato 80 26,00 % tridecil salicilato 40,50 % migliol 812 13,50 % etanol 9,00 % Preparación: Se mezclan tridecil salicilato, migliol 812 y polísorbato 80. Se disuelve la lecltina de haba de soja en etanol y se agrega a esta mezcla, produciendo un líquido claro homogéneo.

Ejemplos de Trabajo para nanodispersiones Eiemplo 8: Nanodispersión de Migliol 812 lecitina de haba de soja 1,73 % polisorbato 80 3,40 % migliol 812 3,45 % etanol 1,42 % buffer de fosfato 10 mm, pH 6 ad 100,00 % Preparación: Se coloca la fase acuosa (por ejemplo 90 kg), con agitación (por ejemplo agitador magnético), en un recipiente a 50 °C. La prefase de nanodispersión líquida del Ejemplo 1 (por ejemplo 10 kg) se agrega a la fase acuosa con agitación (por ejemplo con un agitador magnético).

Ejemplo 9: Nanodispersión de Migliol 812 lecitina de haba de soja 1 ,73 % Olet-20 3,40 % migliol 812 3,45 % etanol 1,42 % buffer de fosfato 10 m, pH 6 ad 100,00 % La preparación se lleva a cabo en forma análoga al procedimiento del Ejemplo 8.

Ejemplo 10: Nanodispersión de Migliol 812 lecitina de haba de soja 1 ,73 % lanet-20 3,40 % migliol 812 3,45 % etanol 1,42 % buffer de fosfato 10 mm, pH 6 ad 100,00 % La nanodispersión se prepara en forma análoga al procedimiento del Ejemplo 8.

Eiemplo 11: Nanodispersión de Migliol 812 lecitina de haba de soja 1 ,73 % succinato de polietilenglicol de vitamina E 3,40 % (vitamina E TPGS, Eastman) migliol 812 " 3,45 % etano! 1,42 % buffer de fosfato 10 mm, pH 6 ad 100,00 % La nanodispersión se prepara en forma análoga al procedimiento del Ejemplo 8.

Ejemplo 2: Nanodispersión de Dexpantenol dexpantenol 5,00 % lecitina de haba de soja 1 ,73 % polisorbato 80 3,40 % migiiol 812 3,45 % etanol 1,42 % buffer de fosfato 10 mm, pH 6 ad 100,00 % Preparación: Se coloca la fase acuosa que comprende dexpantenol (por ejemplo 90 kg), con agitación (por ejemplo agitador magnético), en un recipiente a 50 °C. La prefase de nanodispersión líquida del Ejemplo 1 (por ejemplo 10 kg) se agrega a la fase acuosa con agitación (por ejemplo, agitador magnético).

Ejemplo 13: Nanodispersión de Dexpantenol dexpantenol 5,00 % lecitina de haba de soja 1,73 % polisorbato 80 3,40 % migliol 812 3,45 % etanol 1 ,42 % buffer de fosfato 10 mm, pH 7,4 ad 100,00 % La nanodispersión se prepara en forma análoga al procedimiento del Ejemplo 12.

Ejemplo 14: Nanodispersión de acetato de vitamina E acetato de vitamina E 2,00 % lecitina de haba de soja 0,49 % polisorbato 80 1,86 % migliol 812 0,71 % etanol 0,63 % buffer de fosfato 10 mm, pH 6 ad 100,00 % Preparación: Se coloca la fase acuosa (por ejemplo 94,54 kg), con agitación (por ejemplo agitador magnético), en un recipiente a 50 °C. La prefase de nanodispersión líquida del Ejemplo 5 (por ejemplo 5,46 kg) se agrega a la fase acuosa con agitación (por ejemplo agitador magnético).

Eiemplo 15: Nanodispersión de acetato de vitamina E acetato de vitamina E 2,00 % lecitina de haba de soja 0,49 % polisorbato 80 1,86 % migliol 812 0,71 % etanol 0,63 % buffer de fosfato 10 mm, pH 7,4 ad 100,00 % La nanodispersión se prepara en forma análoga al procedimiento del Ejemplo 14.

Eiemplo 16: Nanodispersión de palmitato de vitamina A vitamina A palmitato (1,7 x 106 IU / g) 0,45 % lecitina de haba de soja 1 ,73 % migliol 812 3,00 % polisorbato 80 3,40 % etanol 1,42 % buffer de fosfato 10 mm, pH 6 ad 100,00 % La nanodispersíón se prepara en forma análoga al procedimiento del Ejemplo 8.

Eiemplo 17: Nanodispersión de palmitato de vitamina A vitamina A palmitato (1 ,7 x 106 IU / g) 0,45 % lecitina de haba de soja 1,73 % miglioi 812 3,00 % polisorbato 80 3,40 % etanol 1 ,42 % buffer de fosfato 10 mm, pH 7,4 ad 100,00 % La panodJspersión se prepara en forma análoga al procedimiento del Ejemplo 8.

Ejemplo 18: Nanodispersión de solcoserilo solcoserilo 1 ,00 % lecitina de haba de soja 1,73 % polisorbato 80 3,40 % migliol 812 3,45 % etanol 1,42 % buffer de fosfato 10 mm, pH 6 ad 100,00 % Preparación: La fase acuosa que comprende solcoserilo (por ejemplo 90 kg) se coloca, con agitación (por ejemplo agitador magnético), a 50 °C, en un recipiente. La prefase de nanodispersíón líquida del Ejemplo 1 (por ejemplo 10 kg) se agrega a la fase acuosa con agitación (por ejemplo agitador magnético).

Ejemplo 19: Nanodispersión de tridecil salicilato tridecil salicilato 4,05 % lecitina de haba de soja 1,10 % polisorbato 80 2,60 % migliol 812 1,35 % etanol 0,90 % buffer de fosfato 10 mm, pH 6 ad 100,00 % Preparación: La fase acuosa (por ejemplo 90 kg) se coloca, con agitación (por ejemplo agitador magnético), a 50 °C, en un recipiente. La prefase de nanodispersión líquida del Ejemplo 7 (por ejemplo 10 kg) se agrega a la fase acuosa con agitación (por ejemplo agitador magnético). Los tamaños de partícula y las distribuciones de tamaño de partícula de las nanodispersiones se resumen en la siguiente Tabla 1.

Tabla 1: 1 Los diámetros de tamaño de partícula y distribuciones de tamaño de partícula se determinan mediante diseminación de luz láser (Nicomp 370 Submicron Particle Sizer, número peso). Como muestra la siguiente tabla, las nanodispersiones además poseen excelente estabilidad de almacenamiento: Nanodispersión de dexpantenol (Eiemplo 12) Tabla 2 2 Los diámetros de partícula y distribución de tamaño de partícula se determinan mediante diseminación de luz láser (Nicomp 370 Submicron Particle Sizer, volumen peso). 3 El contenido de dexpantenol se determina mediante HPLC.

Nanodispersión de acetato de vitamina E (Ejemplo 14) Tabla 3 4 Los diámetros de partícula y distribuciones de tamaño de partícula se determinan mediante diseminación de luz láser 5 El contenido de acetato de vitamina E se determina mediante HPLC.

Ejemplos de Trabajo para formulaciones finales farmacéuticas con nanodispersiones o prefases de nanodispersiones Ejemplo 20: sprav sin aerosol de dosificación controlada 5 % dexpantenol Nanodispersión de acuerdo con Ejemplo 12 100,00 % La preparación tiene buena acción antiinflamatoria.

Ejemplo 21 : loción de acetato de vitamina E de dexpantenol cera emulsificans cetomacrogolis 3,0 % oleilio oleinicum 6,0 % propilen glicolum 3,0 % nanodispersión de Ejemplo 12 10,0 % nanodispersión de Ejemplo 14 10,0 % agua purificada ad 100,00 % La preparación tiene buena acción antiinflamatoria.

Eiemplo 22: gotas para los ojos de dexpantenol 2.5 % manitol 4,70 % nanodispersión de Ejemplo 13 50,00 % buffer de fosfato 10 mm, pH 7,4 ad 100,00 % La preparación tiene buena acción antiinflamatoria.

Ejemplo 23: crema 0.1 % palmitato vitamina A alcohol cetílico 10,00 % aceite de nuez molida hidrogenado 20,00 % polisorbato 60 5,00 % propilenglicol 20,00 % fenoxietanol 0,50 % nanodispersión de Ejemplo 16 23,00 % agua purificada ad 100,00 % La preparación tiene buena acción de vitamina A.

Ejemplo 24: aerosol 0.1 % palmitato vitamina A EDTA sódico 0,05 % manitol 4,70 % nanodispersión de Ejemplo 17 23,00 % buffer de fosfato 10 mm, pH 7,4 ad 100,00 % La preparación tiene buena acción de vitamina A.

Ejemplo 25: ungüento 1.0 % tridecil salicilato ácido cítrico 0,75 % Solución de amoníaco 0,09 % triglicérido de cadena media 5,00 % unguentum alcoholum lanae aquosum DAB 9 40,00 % nanodispersión de Ejemplo 19 25,00 % agua purificada ad 100,00 % La preparación tiene buena acción queratinolítica.

Ejemplo 26: hidrogel 0,5 % solcoserilo carboximetilcelulosa de sodio 450 cP 3,50 % nanodispersión Ejemplo 18 50,00 % agua purificada ad 100,00 % La preparación es placenteramente refrescante y tiene buena acción antiflogística.

Eiemplo 27: sprav sin aerosol de dosificación controlada 1.0 % solcoserilo nanodispersión de Ejemplo 18 100,00 % La preparación tiene buena acción antiinflamatoria.

Ejemplo 28: ampollas bebibles de vitamina E acetato ácido cítrico 0,40 % glucosa 7,50 % aroma 0,50 % nanodispersión de Ejemplo 14 50,00 % agua purificada ad 100,00 % La preparación tiene buena acción antioxidante.

Eiemplo 29: solución inyectable de vitamina E acetato manitol 4,70 % nanodispersión de Ejemplo 15 75,00 % buffer de fosfato 10 mm, pH 7,4 ad 100,00 % La preparación tiene buena acción antioxidante.

Ejemplo 30: tabletas de vitamina E acetato hidroxipropilmetilcelulosa 15,00 % (grado metocel E4M CR) estearato de magnesio 0,70 % vitamina E acetato 6 1 ,00 % lactosa ad 100,00 % La preparación tiene buena acción antioxidante. 6 El acetato de vitamina E se incorpora durante la granulación en forma de la nanodispersión, es decir, se usa la nanodispersión del Ejemplo 14 como líquido granulante.

Eiemplo 31: cápsulas de gelatina elástica de vitamina E acetato Se llenan cápsulas de gelatina elástica con la prefase de nanodispersión del Ejemplo 5. La preparación tiene buena acción antioxidante.

Claims (28)

1. REIVINDICACIONES Habiendo así especialmente descripto y determinado la naturaleza de la presente invención y la forma como la misma ha de ser llevada a la práctica, se declara reivindicar como de propiedad y derecho exclusivo: 1. El uso de una nanodispersión, que comprende (a) una molécula que forma la membrana, (b) un coemulsionante, y (c) un componente lipofílico, en formulaciones farmacéuticas finales; la nanodispersión se puede obtener (a) mezclando los componentes (a), (b) y (c) hasta que se obtiene un líquido claro homogéneo (así denominado prefase de nanodispersión), y (ß) agregando el líquido obtenido en el paso (tx) a la fase acuosa de la formulación farmacéutica final; los pasos (a) y (ß) se llevan a cabo sin ningún suministro adicional de energía.
2. 2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 , que se caracteriza en que el paso ( ) se lleva a cabo en medio anhidro.
3. 3. El uso de acuerdo con ya sea la reivindicación 1 ó la reivindicación 2, que se caracteriza en que el paso (ß) se lleva a cabo sin homogeneización.
4. 4. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que se caracteriza en que las partículas en la nanodispersión tienen un diámetro promedio de < 50 nm.
5. 5. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que se caracteriza en que la nanodispersión comprende, (a) como moléculas que forman la membrana, sustancias que son adecuadas para formar biestratos, (b) como coemulsionantes, sustancias que con preferencia forman estructuras O/W, y (c) como componente lipofílico, un agente activo lipofílico.
6. 6. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que se caracteriza en que la nanodispersión comprende como componente (a) un fosfolípido, un fosfolípido hidratado o parcialmente hidratado, un lisofosfolípido, una ceramida o mezclas de los mismos.
7. 7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, que se caracteriza en que el componente (a) está presente en la nanodispersión en una concentración de 0,1 a 30 % en peso, en base al peso total de los componentes (a), (b) y (c).
8. 8. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que se caracteriza en que la nanodispersíón comprende como componente (b) un emulsionante del tipo polioxietileno, alquilsulfatos Cß-Cis saturados e insaturados, las sales de amina, amonio o metálicas alcalinas de ácidos grasos C8-C20, alcanosulfonatos C8-C20. fosforatos de alcoholes grasos, las sales de ácido cólico, jabones invertidos (quats); esteres de sorbitán de ácidos grasos parciales, esteres de azúcares de ácidos grasos, glicéridos parciales de ácidos grasos, alquilmaltosidas, aiquilglucósidos, betaínas Cs-Ciß, sulfobetaínas Ce-C , o alquilamidoC8-C24alquiIenobetaínasC?-C4, proteínas, esteres de poliglícerol de ácidos grasos, esteres de propilenglicol de ácidos grasos, lactatos de ácidos grasos, o una mezcla de estas sustancias.
9. 9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, que se caracteriza en que la nanodispersión comprende como componente (b) al menos un emulsionante del tipo polioxietileno.
10. 10. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, que se caracteriza en que la nanodispersión comprende como componente (b) esteres de ácidos grasos de sorbitán polietoxilados, alcoholes grasos polietoxilados, ácidos grasos polietoxilados, derivados de vitamina E polietoxilados, lanolina polietoxilada y sus derivados, glicéridos parciales de ácidos grasos polietoxilados, alquilfenoles polietoxilados, semiésteres de ácido sulfúrico, alcoholes grasos polietoxilados, y sus sales, amidas de ácidos grasos y aminas grasas polietoxiladas, carbohidratos polietoxilados, polímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno.
11. 11. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que se caracteriza en que el componente (b) está presente en la nanodispersión utilizada de acuerdo con esta invención, en una concentración de 1 a 50 % en peso, en base al peso total de los componentes (a), (b) y (c).
12. 12. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que se caracteriza en que la nanodispersión comprende como componente (c) un di- o tri-glicérido natural o sintético o parcialmente sintético, un aceite mineral, aceite de silicona, cera, alcohol graso, alcohol guerbet o el éster del mismo, un agente activo farmacéutico funcional lipofílico, o una mezcla de estas sustancias.
13. 13. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que se caracteriza en que el componente (c) está presente en la nanodispersión utilizada de acuerdo con esta invención, en una concentración de 0,1 a 80 % en peso, en base al peso total de los componentes (a), (b) y (c).
14. 14. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, que se caracteriza en que la nanodispersión comprende como componente (d) un alcohol C?-Cs.
15. 15. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, que se caracteriza en que la formulación final farmacéutica es una preparación líquida, semisólida o sólida.
16. 16. Una formulación final farmacéutica líquida en forma de una solución inyectable, solución de infusión, gotas, spray, aerosol, emulsión, loción, suspensión, solución bebible, gárgaras o inhalante, que comprende una nanodispersión como se define en la reivindicación 1.
17. 17. Una formulación final farmacéutica semisólida en forma de un ungüento, crema (emulsiones O / W), crema rica (emulsiones W / O), gel, loción, espuma, pasta, suspensión, óvulos o plástico, que comprende una nanodispersión como se define en la reivindicación 1.
18. 18. Una formulación final farmacéutica sólida en forma de una tableta, tableta revestida, cápsula, granulos, granulos efervescentes, tableta efervescente, preparación, tableta masticable o para lamer, supositorios, implante, liofilizado, adsórbate o polvo, que comprende una nanodispersión como se define en la reivindicación 1.
19. 19. Un sistema de aplicación farmacéutica con control de membrana o matriz, en forma de una oro-cápsula, sistema transdérmico, microcápsula inyectable, que comprende una nanodispersión como se define en la reivindicación 1.
20. 20. Una formulación final farmacéutica de acuerdo con ya sea la reivindicación 16, la reivindicación 17, ó la reivindicación 19, en donde la nanodispersión está presente en la fase acuosa.
21. 21. Una formulación final farmacéutica de acuerdo con ya sea la reivindicación 16, la reivindicación 17, ó la reivindicación 19, en donde la nanodispersión está presente en la fase acuosa en una concentración de 0,01 a 100 % en peso.
22. 22. Una formulación final farmacéutica de acuerdo con ya sea la reivindicación 16 ó 19, en donde la nanodispersión está presente per se.
23. 23. Una formulación final farmacéutica de acuerdo con ta reivindicación 18, en donde la prefase de nanodispersión está presente per se.
24. 24. Una formulación final farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18, en donde la nanodispersión está presente en forma deshidratada.
25. 25. El uso de la formulación final farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 23, para el tratamiento terapéutico del sistema nervioso, sistema endocrino, sistema cardiovascular, tracto respiratorio, tracto gastrointestinal, ríñones y tractos urinarios eferentes, aparato locomotor, sistema inmunológico, piel y mucosas, así como también para el tratamiento de enfermedades infecciosas, tumores y enfermedades de deficiencia de vitaminas / minerales.
26. 26. Una prefase de nanodispersión, que se puede obtener mezclando los componentes (a) molécula que forma membrana, (b) coemulsiopante, y (c) componente lipofílíco, hasta que se obtiene un líquido claro homogéneo; la mezcla se lleva a cabo en medio anhidro.
27. 27. Una prefase de nanodispersión de acuerdo con la reivindicación 26, que se caracteriza en que la mezcla se lleva a cabo sin ningún suministro adicional de energía.
28. 28. Una nanodispersión, que comprende (a) una molécula que forma la membrana, (b) un coemulsionante, y (c) un componente lípofílíco, que se puede obtener (a) mezclando los componentes (a), (b) y (c) hasta que se obtiene un líquido claro homogéneo, y (ß) agregando el líquido obtenido en el paso (a) a la fase acuosa; los pasos (a) y (ß) se llevan a cabo sin ningún suministro adicional de energía.