JPH04145020A - ニトログリセリンのリポゾーム及びそれを含む製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ニトログリセリンを含有する新規なリポゾー
ム及びそれを含む医薬製剤に関する。

〔従来の技術〕

ニトログリセリンの注射液ではニトログリセリンの水溶
解度か約１ｍｇ／−以下と低いので低濃度水溶液（０，
５ｍｇ／ｄ　）又はプロピレングリコール等の低級アル
コールを溶解補助剤として加えた溶液、またスプレー剤
では原液としてエタノール又はグリセリン等と水の混液
、又はカプリルジグリセリルサクシネート等の非水性溶
剤等の溶液を用いて製品化されている。

〔発明か解決しようとする課題〕

しかしながら、臨床において注射剤を高用量用いる場合
その容量も必然的に増し、容量負荷が問題になる患者も
少なくない。特に心不全患者への適用には、静注容量を
最小限に留めたいというのか臨床基の一般的な考え方で
ある。この様な使用上より高いニトログリセリン濃度の
製品が要求される場合には低級アルコール等を用いて高
濃度化を図るが、ニトログリセリンの如き循環器系適用
の薬剤と循環器系に作用するアルコール類とを同時に注
射投与する事は必ずしも好ましくない。また、ニトログ
リセリン注射液を輸液で希釈し点滴静注する際に通常の
塩化ビニル管輸液セットではニトログリセリンの濃度が
吸着により低下するので特別に工夫されたポリエチレン
管使用輸液セットを必要とする等の煩雑さがある。一方
、原液としてエタノール水溶液を用いたスプレー剤では
一般的に口腔粘膜に刺激性かあると共にアルコール忌避
的患者には好ましくなく、又非水性溶剤を用いた溶液で
はニトログリセリンの口腔粘膜からの吸収が緩徐でスプ
レー剤の特徴である速効性に欠ける。

〔課題を解決する為の手段〕

そこで、本発明者等は上記のごとき低級アルコールや非
水性溶剤を用いる事なく、塩化ビニル管輸液セットへの
吸着がより低いニトログリセリンの液剤について鋭意検
討した結果、ニトログリセリンをリボゾーム化し水に分
散した系かこの目的を満足する事を見出し本発明を完成
した。

即ち、本発明はニトログリセリンのりボゾーム及びそれ
を含有する製剤に関する。

本発明で調製されるリボゾームのタイプは、特に限定さ
れないが例えばマルチラメラベシクル（ＭＬＶ）及びス
モールユニラメラベシクル（ＳＵＶ）等がその代表例で
ある。

本発明で調製されるリポゾームの調製法は、薄膜法、ハ
イドレーション法及び凍結乾燥法等の一般に知られてい
る方法で良い。即ち、所定量の脂質とニトログリセリン
をナス型又は丸底フラスコに取り、これにニトログリセ
リンと脂質の両方を溶解する有機溶媒を加えて均一な溶
液となす。

ニトログリセリンと脂質の両方を同時に溶解する有機溶
媒としては、その溶解性能を有する物であれば何でも良
いか、リポゾームの調製操作性及び残留性等を勘案する
とより沸点の低い物か好ましく、例えばクロロフォルム
、塩化メチレン、エタノール等及びこれらの混合物か挙
げられる。

次に有機溶媒を溜去してフラスコの内壁面にニトログリ
セリンを含む脂質の薄膜を形成する。次ぎに、これに生
理食塩水等の水性媒体を加えて脂質の薄膜を水和させ、
適宜の方法で分散させる事によりニトログリセリンを含
有するりボゾーム（ＭＬＶ）が得られる。更にこれを超
音波等で分散を強める事により微粒子のリポゾーム（５
ＵＶ）が得られる。

該水和した薄膜を水性媒体中に分散させる方法は該薄膜
か微細に分散されるのであれば特に限定されないが、よ
り具体的にはソニケーター　リポプレツブ−ラボ（ＤＩ
ＡＣＣＨＥＭＡ　Ｃｏ）　、リボリマット（同）、マイ
クロフルーダイザ−システム（Ｍｉｃ〜ｒｏｆｌｕｉｄ
ｉｃｓ　Ｃｏ）、エクストルーダー（ＬＩＰＥＸ　Ｂｉ
ｏｍ−ｅｎｂｒａｎ　Ｃｏ）等を用いて機械的な振動及
び（又は）攪拌を行なう事により分散させる事が出来、
目的とするりゾポームの粒子径及び分散濃度等によって
適宜選択する。本発明で得られるリボゾームの粒子径は
約１〜５００ｎｍの範囲である。

本発明で使用される脂質は水及び有機溶媒の両者に親和
性を有する両親媒性脂質であることが好ましい。この際
、親水基としては、フォスフェート、カルボキシル、ス
ルフェート、アミノ、及びグリシジル基等が挙げられる
。又、疎水基としては飽和及び不飽和の炭化水素類が挙
げられるが、いずれも、この範囲に限定される物ではな
い。更に、両親媒性脂質としては、リン脂質及び化学構
造がこれに近いもので具体的な例としてはレシチン（）
オスファチジルコリン）、フォスファチジルエタノール
アミン、フオスファチジルセリン、フォスファチジルイ
ノシトール、フォスファチジン酸及びこれらのリゾ体、
カルシオリピン、スフィンゴミエリン、セレブロシド類
か挙げられ、より具体的には天然レシチンとして卵黄レ
シチン、大豆レシチン等が、飽和合成レシチン類として
ジパルミトイルフォスフ７チジルセリン、ジミリストイ
ルフォスファチジルコリン、及びジステアロイルフオス
ファチジルコリン等が、また不飽和合成レシチン類とし
てジオレイルフォスファチジルコリン、ジリルイルフオ
スファチジルコリン等か、更に極性のものとしてシバル
ミトイ、ルフオスファチジルエタノールアミン、ステア
リルアミン（カチオン性）、ジパルミトイルフォスフ７
チジルセリン、ジパルミトイルイノシトール、及びジセ
チルフォスファチジン酸、ジセチルホスフエート（アニ
オン性）等が挙げられる。

これらの脂質はニトログリセリン１部に対し１部〜５０
部、より好ましくは２部〜３０部、更に好ましくは３部
〜ｌＯ部程度の割合で使用される。これら次に、脂質膜
の強化、即ちリボゾームの安定化の為にはコレステロー
ル、コレスタノール、およびコレスタン等のステロイド
類を、また酸化に対する安定化の為にはα−トコフェロ
ール及びブチルヒドロキシトルエン等を加えても良い。

これらの添加量は脂質に対し０．１％〜５０％好ましく
は０．５％〜３０％程度である。

本発明のリポ−シムを構成するニトログリセリンと脂質
の含有重量比率は通常ｌ：ｌ〜１：５０、好ましくはｌ
：２〜１：３０、より好ましくは１：３〜１：１０程度
である。

水性媒体の量は該薄膜が分散する最少量以上で良く、本
発明では脂質１　ｍｇに対して約０．００５−以上であ
れば良い。この際、上限は水性媒体の量が多い程リボゾ
ーム分散液の濃度か低くなるので、目的とする製剤形態
により適宜調節する。例えば、そのまま水性製剤として
用いる場合には、脂質中に含まれるニトログリセリン含
量により異なるので一概にはいえないが、通常脂質１部
に対して、０．１部〜５００部好ましくは０．５部〜２
００部程度の割合であり、リボゾーム分散液中のニトロ
グリセリン含量かＯ，０１ｍｇ／ｍｌ〜２００ｍｇ／−
にするのか好ましい。水性媒体としては、水、緩衝液、
食塩液および糖類水溶液が使用可能でありｐＨを３〜７
程度にすることが好ましい。より好ましくはｐＨ４〜６
である。

ニトログリセリンリボゾームは通常水性溶媒に分散した
形態であるが、場合により医薬品添加剤の糖類、アミノ
酸および水溶性高分子を担体として加え、凍結乾燥又は
噴霧乾燥処理した固形の形態としても良い。この場合に
は、通常脂質１部に対し、水性媒体５部〜１０００部好
ましくは１０部〜５００部程度の割合で用いるのが好ま
しい。またこの場合には、リボゾーム分散液をそのまま
凍結乾燥又は噴霧乾燥しててもよいか、通常リボゾーム
分散液に適当な担体を加え十分攪拌混合した後、凍結乾
燥又は噴霧乾燥すればよく、担体の添加量は通常脂質１
部に対し０．１〜３部好ましくは０．２〜１部の割合で
ある。

製剤中の有効成分の量は製剤により種々異なるか、−数
的に有効成分ニトログリセリンの量は製剤全体に対して
０．０１重量％〜２５重量％、より好ましくは０．１〜
１５重量％程度かよい。

例えば、水分散製剤ではニトログリセリン含量を最大濃
度２０％程度まですることかできる。従って通常の注射
製剤における０、０２〜０．１％程度のものから、より
高濃度の２０％程度のものまで自由に調整できる。

また乾燥製剤（凍結乾燥製剤、噴霧乾燥製剤など）のと
きは、ニトログリセリンの全製剤中における含量は０．
０１重量％〜２５重量％好ましくは０．１重量％〜１５
重量％程度である。凍結乾燥又は噴霧乾燥処理固形製剤
の場合は医薬添加剤の量を脂質１重量部に対し０．１〜
３重量部、より好ましくは０．２〜１重量部程度含有す
ることが好ましい。

投与量は投与方法、投与対象の症状、体重、年齢等によ
り異なり臨床的には各担当医により決定されるものであ
か、ニトログリセリン量に換算して通常１分間に体重１
ｋｇ当たり０．０５〜５μｇ／ｋｇ／分程度である。投
与方法は通常は輸液等溶解し、点滴静注する方法か用い
られるか、その他、口腔内噴霧等積々の投与形態で投与
できる。

以下に示す実施例によって得られた本発明のニトログリ
セリンのリポゾームについて、生理食塩液に分散し保存
した時の安定性、麻酔犬の血圧および心拍数に対する作
用および塩化ビニル管輸液セットへの吸着性等を観察し
、結果を第１表に示した。

（実施例） 実施例、１゜ ５％ニトログリセリンエタノール溶液１ｇ、大豆フォス
ファチヂルコリン１２５ｍｇ　、大豆フォスファチヂル
セリン１２５１１１ｇを１００−のナス型フラスコにと
り、クロロフォルム５ｒｄを加えて均一な溶液とする。

次にロータリーエバポレーターにてエタノールとクロロ
フォルムを留去しフラスコの内壁にニトログリセリンを
含んだ脂質の薄膜を形成させる。この薄膜を十分に減圧
乾燥した後に分散媒として２．５ｍ／の生理食塩液を加
え室温下にボルテックシングし薄膜を剥離させる。次に
バス型ソニケーターで１時間分散する。得られたリポゾ
ームの粒径はサブミクロンアナライザー（コールタ−１
Ｎ４）で測定し約１５３ｎｍであった。また、保持効率
は分散液を遠心分離（１００ＯＯＯＧ　ｘ　４０ｍ１ｎ
）でリポゾームを沈降させて上清中のニトログリセリン
（遊離）を定量して求めた結果７５．５％であった。

実施例、２゜ ５％ニトログリセリンエタノール溶液１ｇ、ジパルミト
イルフ中スファチヂルコリン６００ｍｇ　、ジオレイル
フオスチジルコリン２００ｍｇ　、大豆フォスファチヂ
ルセリン１００ｍｇを１００ｍ７のナス型フラスコにと
り、クロロフォルム１（７を加えて均一な溶液とする。

次にロータリーエバポレーターにてエタノールとクロロ
フォルムを留去しフラスコの内壁にニトログリセリンを
含んだ脂質の薄膜を形成させる。この薄膜を十分に減圧
乾燥した後に５０−の生理食塩液を加え室温下にボルテ
ックシングし薄膜を剥離させる。次にバス型ソニケータ
ーで］時間分散する。得られたリポゾームの粒径はサブ
ミクロンアナライザー（コールタ−９Ｎ４）で測定し約
１３０ｎｍてあった。また、保持効率は分散液を遠心分
離（１００ＯＯＯＧ　ｘ　４０ｍ１ｎ）でリポゾームを
沈降させて上清中のニトログリセリン（遊離）を定量し
て求めた結果２９．６％であった。

実施例、３゜ 大豆フォスファチヂルコリン３００ｒｎｇ、コレステロ
ール５０ｍｇ、及び分散媒として５−の生理食塩液を用
いて、以下実施例１と同様に行った。リポゾームの粒径
は１３６ｎｍ、保持率は３２．４％であった。

実施例、４゜ 大豆フォスファチヂルコリンｓｓｏｍｇ及び分散媒とし
て２．５ｍｔｌの生理食塩液を用いて、以下実施例１と
同様に行った。リポゾームの粒径は９１．３ｎｍ、保持
率は７０．６％であった。

実施例、５゜ 大豆フォスファチヂルコリン２５０ｍｇ及び分散媒とし
て２．５１ｎｌの生理食塩液を用いて、以下実施例１と
同様に行った。リポゾームの粒径は９３．８ｎｍ、保持
率は７１，０％であった。

実施例、６゜ 大豆フォスファチヂルコリン３５０ｍｇ及び分散媒とし
て２．５−の生理食塩液を用いて、以下実施例１と同様
に行いリポゾーム分散液となし、これにマンニトール１
７０ｍｇを添加溶解して常法により凍結乾燥する。この
凍結乾燥品を生理食塩液２．５１ｎｌに分散した時、リ
ポゾームの粒径は９９．８ｎｍ、保持率は６５．１％で
あった。

（実験例） １、本発明のニトログリセリンリポゾームおける保持率
の安定性 第１表において明らかなように本発明のリポゾームおい
てニトログリセリンは安定に保持された。

第１表 ２、本発明のニトログリセリンリポゾームの塩化ビニル
管輸液セットへの吸着性 本発明のニトログリセリンリポゾーム分散液（実施例４
）を生理食塩液１００ｒＩＸｌに分散し、この液を塩化
ビニル管輸液セットを用いて流速６０ｍＡ　／ｈｒで点
滴する。各時間毎の液滴を採取し、液滴中のニトログリ
セリン量を測定した。この際、比較対照として同濃度の
ニトログリセリン水溶液を用いて同様の操作を行なった
。

点滴６時間後のニトログリセリン量の測定がらはリボゾ
ーム分散液９４．７％水溶液６０．１％の回収率てあり
、本発明のリポゾーム分散液では水溶液にくらべて塩化
ビニル管輸液セットへのニトログリセリンの吸着性かか
なり顕著に抑制された。

３、本発明のニトログリセリンリポゾームの麻酔犬の血
圧および心拍数に対する作用 リポゾーム分散液（実施例４：ニトログリセリン濃度２
ｏｍｇ／ｍＡ’）及び水溶液にトログリセリン濃度０．
５ｍｇ／ｍｌ）の各々の１０μｇ／ｋｇ相当量を麻酔犬
の静脈内投与した。その結果、一過性の血圧降下（３０
ｍｍＨｇ）と心拍数の増加（２５ｂｅａｔｓ／ｍ１ｎ）
か同様に認められ、その効力と持続のパターンは同一で
あった。一方、ゴーストリポゾーム分散液は血圧と心拍
数に何らの影響も認められなかった。即ち、本発明のニ
トログリセリンリポゾームは水溶液と同一の薬理作用発
現様式を持つ高濃度の液剤である事が明らかである。

〔発明の効果〕

本発明によれば、有機溶媒を用いることなく、保存安定
性かよい、高濃度のニトログリセリン水性製剤を得るこ
とかできるとともに、点滴時における輸液セットへの吸
着も少ない優れた製剤を得ることかできるものである。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）ニトログリセリンを含有することを特徴とするニ
   トログリセリンのリポゾーム
2. （２）ニトログリセリンのリポゾーム及び医薬用担体か
   らなるニトログリセリンリポゾーム製剤