TW201907908A - 包含弱酸藥物之脂質體組成物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及包含弱酸藥物的醫藥組成物，其中使用碳酸氫鹽以達到將藥物高度併入脂質體中以及更佳的治療功效。亦揭露使用本文揭露的醫藥組成物來治療呼吸系統疾病的方法。

Description

包含弱酸藥物之脂質體組成物及其用途
相關申請案的交互參照 本申請主張2017年7月24日提交的美國申請案No. 62/536,034和2017年12月6日提交的美國申請案No.62/595,207的權益，其全部揭露內容併入本文作為參考。
本發明涉及具有高藥物包覆率或裝載之醫藥組成物、其製造方法及本文揭露之醫藥組成物的用途。
脂質體是藉由包含內部水性介質的脂質雙層形成的囊泡。脂質體已經用作各種治療劑的載體，以提供改善的遞送特性，例如增強血液循環時間、減少細胞毒性、持續釋放藥物以及將特定藥物遞送到選定的組織。當利用脂質體進行治療藥物的遞送時，需要較高的藥物包覆率。
目前，許多藥物裝載方法可用於將藥物併入脂質體中。對於弱酸藥物而言，例如在美國專利No. 5,939,096中，已揭露用於藥物裝載的具有內部較高/外部較低(higher inside/lower outside)之pH梯度的脂質體。pH梯度藉由弱酸鹽，包含例如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸及其取代的衍生物的羧酸來建立。WO 96/25147中揭露利用碳酸氫鹽進行藥物裝載。然而，後來的研究提出在脂質體製劑中使用碳酸氫鹽會導致氣體堆積，其會破壞和使脂質體不穩定，並且引起過早的藥物釋放(Nahireet a l. pH-triggered echogenicity and contents release from liposomes, Mol Pharm. 2014 Nov 3;11(11):4059-68；以及Chenet al . A thermoresponsive bubble-generating liposomal system for triggering Localized Extracellular Drug Delivery, ACS Nano. 2013 Jan 22;7(1):438-46)，由於其對脂質體的破壞性和不穩定作用，而建議應避免以碳酸氫鹽作為裝載劑。
關於使用習知脂質體的弱酸藥物仍存在許多問題未解決，其包含藥物裝載不佳以及控制釋放速率不佳。對具有高藥物裝載效率以增加治療效率的脂質體懸浮液的需求仍未被滿足。本發明解決此需求和其他需求。
在一個實施例中，本發明揭露包含一或多個脂質體的醫藥組成物，脂質體包含(a)包含至少一囊泡形成脂質的脂質雙層；以及(b)在脂質雙層內的內部水性介質，其包含碳酸氫鹽和弱酸藥物，其中脂質體懸浮在外部介質中，並且藥物與碳酸氫鹽的莫耳比是為約0.1：1至1：1。
本發明的另一個實施例提供包含一或多個脂質體的醫藥組成物，脂質體包含(a)包含至少一囊泡形成脂質的脂質雙層；以及(b)在脂質雙層內的內部水性介質，其包含碳酸氫鹽和弱酸藥物，其中脂質體懸浮在外部介質中，並且碳酸氫鹽的濃度是約50 mM至小於約1000 mM。
本發明的第三實施例提供包含一或多個脂質體的醫藥組成物，脂質體包含(a)包含至少一囊泡形成脂質的脂質雙層；以及(b)在脂質雙層內的內部水性介質，其包含碳酸氫鹽和弱酸藥物，其中脂質體懸浮在外部介質中，並且外部介質的pH是高於弱酸藥物的pKa。
本發明的第四實施例提供包含一或多個脂質體的醫藥組成物，脂質體包含(a)包含至少一囊泡形成脂質的脂質雙層；以及(b)在脂質雙層內的內部水性介質，其包含碳酸氫鹽和前列腺環素(prostacyclin)，其中脂質體懸浮在外部介質中，並且前列腺環素和碳酸氫鹽的莫耳比為約0.1：1至約1：1。
本發明的第五實施例提供包含一或多個脂質體的醫藥組成物，脂質體包含(a)包含至少一囊泡形成脂質的脂質雙層；以及(b)在脂質雙層內的內部水性介質，其包含碳酸氫鹽和前列腺環素，其中脂質體懸浮在外部介質中，並且碳酸氫鹽的濃度是約50 mM至小於約1000 mM。
在又一個實施例中，醫藥組成物包含一或多個脂質體，脂質體包含(a)包含至少一囊泡形成脂質的脂質雙層；以及(b)在脂質雙層內的內部水性介質，其包含碳酸氫鹽和前列腺環素，其中外部介質的pH高於所提供的前列腺環素的pKa。
本發明進一步提供用於製備本文揭露之醫藥組成物的方法，其包含以下步驟： (i) 使用至少一囊泡形成脂質製備脂質溶液； (ii) 將來自步驟(i)的脂質溶液與碳酸氫鹽混合，以形成包含脂質雙層和內部水性介質的至少一脂質體，其中脂質體懸浮在外部介質中； (iii) 調整在外部介質中的碳酸氫鹽濃度，以在脂質體的外部介質中產生較低的pH，並且在脂質體的內部水性介質中產生較高的pH，其中外部介質的pH高於弱酸藥物的pKa；以及 (iv) 添加弱酸藥物至外部介質中。
亦提供一種治療呼吸系統疾病的方法，其包含將本文揭露之醫藥組成物施予有需要的個體的步驟。
本發明亦提供本文揭露的醫藥組成物，其用於治療及/或預防性治療呼吸系統疾病。
本發明亦包含一種本文揭露的醫藥組成物用於製造治療及/或預防性治療呼吸系統疾病的藥物之用途。
以下描述將闡述本發明之一或多個實施例的細節。本發明的其他特徵或優點從以下幾個實施例的詳細描述以及從附加的申請專利範圍將顯而易見。包含這些用語的敘述不應理解用以限制本文描述之申請標的或限制以下申請專利範圍的含義或範圍。發明內容是本發明的各個態樣的高級概述，並且引導出進一步描述在以下詳細描述部分的一些概念。本發明內容不旨在識別所請申請標的之關鍵或必要特徵，亦不旨在單獨使用以決定所請申請標的之範圍。申請標的應藉由參考整個說明書的適當部分、任意或所有附圖和各申請專利範圍而理解。
除非另外定義，否則本文使用的所有技術性和科學化用語具有與本發明所屬領域之技術人員能通常理解的含義相同。
如本文所使用的冠詞「一(a)」及「一(an)」係指一個或一個以上(亦即至少一個)的冠詞語法對象。舉例來說「一元件(an element)」表示一個元件或一個以上的元件。
用語「包括(comprise)」或「包括(comprising)」一般以表示允許存在一或多個特徵、成分或元件的包含/包含(include/including)的意義使用。用語「包括(comprise)」或「包括(comprising)」涵蓋用語「組成(consists)」或「由……組成(consisting of)」。
所有數字藉由用語「大約(about)」來修飾。如本文使用用語「大約(about)」指的是特定值的±10%範圍。
用語「個體(subject)」可指的是具有呼吸系統疾病的脊椎動物，或被認為需要治療呼吸系統疾病的脊椎動物。個體包含如哺乳類的溫血動物，如靈長類，且更佳為人類。非人類靈長動物亦為個體。用語個體包含如貓、狗等的馴養動物、家畜(例如牛、馬、豬、綿羊、山羊等)以及實驗動物(例如小鼠、兔、大鼠、沙鼠、天竺鼠等)。因此，本文考慮獸醫用途和醫藥調配物。
如本文使用的「實質上不含(substantially free)」表示醫藥組成物包含少於5 %、4 %、3 %、2 %或1 %的特有物質。在一些實施例中，醫藥組成物不包含特有物質。
如本文使用的用語「脂質體」是指由包圍內部水性介質的一個或多個脂質雙層構成的微觀囊泡或顆粒。為了形成脂質體，需要存在至少一“囊泡形成脂質”，其是能夠形成或併入脂質雙層中的兩性脂質，任何適合的囊泡形成脂質能用於形成構成脂質體的脂質雙層。囊泡形成脂質包含但不限於磷脂質，例如磷脂醯膽鹼(phosphatidylcholine，PC)、磷脂醯甘油(phosphatidylglycerol，PG)、磷脂醯肌醇(phosphatidylinositol，PI)、磷脂酸(phosphatidic acid，PA)、磷脂醯乙醇胺(phosphatidylethanolamine，PE)、或磷脂醯絲胺酸(phosphatidylserine，PS)以及帶電脂質，例如帶正電脂質或帶負電脂質。
脂質體的脂質雙層包含至少一囊泡形成脂質以及固醇類，其選自由膽固醇、膽固醇六琥珀酸酯(cholesterol hexasuccinate)、麥角固醇(ergosterol)、羊毛固醇(lanosterol)及其組合所組成的群組，但不限於此。在例示性實施例中，固醇類是膽固醇。
在一些實施例中，囊泡形成脂質是第一磷脂質和第二磷脂質的混合物。在某些實施例中，第一磷脂質是磷脂醯膽鹼(phosphatidylcholine, PC)，其選自包含氫化卵磷脂醯膽鹼(hydrogenated egg phosphatidylcholine，HEPC)、氫化大豆磷脂醯膽鹼(hydrogenated soy phosphatidylcholine，HSPC)、二棕櫚醯基磷脂醯膽鹼(dipalmitoyl phosphatidylcholine，DPPC)、二硬脂磷脂醯膽鹼(distearyloyl phosphatidylcholine，DSPC)、二花生醯基磷脂醯膽鹼(diarachidoyl phosphatidylcholine)、 二肉豆蔻醯基磷脂醯膽鹼(dimyristoyl phosphatidylcholine，DMPC)、卵磷脂醯膽鹼(egg phosphatidylcholine，EPC)、大豆磷脂醯膽鹼(soy phosphatidylcholine，SPC)、油醯基棕櫚醯基磷脂醯膽鹼(oleoyl palmitoyl phosphatidylcholine)、二油醯基磷脂醯膽鹼(dioleoyl phosphatidylcholine，DOPC)、二(順十八-6-烯醯基)磷脂醯基膽鹼 (dipetroselinoyl phosphatidylcholine)、棕櫚醯基反油醯基磷脂醯膽鹼(palmitoylelaidoyl phosphatidylcholine)、棕櫚醯基油醯基磷脂醯膽鹼(palmitoyloleoyl phosphatidylcholine)、二月桂醯基磷脂醯膽鹼(dilauroyl phosphatidylcholine，DLPC)、二(十一醯基)磷脂醯膽鹼(diundecanoyl phosphatidylcholine)、二癸醯基磷脂醯膽鹼(didecanoyl phosphatidylcholine)、二壬醯基磷脂醯膽鹼(dinonanoyl phosphatidylcholine)及其組合。在其他實施例中，第二磷脂質是包含具有分子量約500道爾頓至約10000道爾頓(dalton)的聚乙二醇修飾磷脂質(polyethylene glycol modified phospholipid)，例如1,2-二硬脂醯基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000] (1,2-distearoly-sn -glycero-3-phosphoethanolamine-N-[methoxy(polyethylene glycol)-2000]，DSPE-PEG2000)、帶負電的磷脂質，例如二硬脂酸酯磷脂醯甘油(distearyloyl phosphatidylglycerol，DSPG)、二棕櫚酸酯磷脂醯甘油(Dipalmitoylphosphatidylglycerol，DPPG)或二肉荳蔻酸酯磷脂醯甘油(dimyristoylphosphatidylglycerol，DMPG)或二油醯基磷脂醯甘油(DOPG)。在例示性實施例中，第一磷脂質：膽固醇：第二磷脂質的莫耳百分比為50-70：20-45：0.1-10、50-70：20-45：0.5-8或55-65：25-40：1-6。
在其他實施例中，囊泡形成脂質是第一磷脂質和帶電脂質的混合物。在例示性實施例中，囊泡形成脂質是第一磷脂質、第二磷脂質和帶電脂質的混合物。帶電脂質包含硬脂醯胺(stearylamine)、1,2-二油醯基-3-三甲基銨-丙烷 (1,2-dioleoyl-3-trimethylammonium-propane，DOTAP)、3ß-[N-(N',N'-二甲基胺基乙烷)-胺甲醯基]膽固醇 (3ß-[N-(N',N'-dimethylaminoethane)-carbamoyl]cholesterol，DC-Cholesterol)、N4 -膽固醇基-精胺(N4 -Cholesteryl-Spermine，GL67)、雙十八烷基二甲基銨(dimethyldioctadecylammonium，DDAB)、1,2-二-O-十八烯基-3-三甲基銨丙烷(1,2-di-O-octadecenyl-3-trimethylammonium propane，DOTMA)、乙基磷酸膽鹼(ethylphosphocholine，ethyl PC)或其組合。在另一例示性實施例中，第一磷脂質：膽固醇：帶電脂質的莫耳百分比為50-70：20-45：0.1-10、50-70：20-45：0.5-8或55-65：25-40：1-6。
在實施例中，HSPC、膽固醇以及DSPG在脂質雙層中的莫耳百分比(%)為50-70：20-45：0.1-10、50-70：20-45：0.1-5或55-65：25-40：0.5-8。在另一實施例中，HSPC、膽固醇以及DSPE-PEG2000在脂質雙層中的莫耳百分比(%)為50-70：20-45：0.1-10、50-70：20-45：0.1-5或55-65：25-40：0.5-8。在另一實施例中，DPPC：Chol ：DSPE-PEG2000在脂質雙層中的莫耳百分比(%)為50-70：20-45：0.5-8、 50-70：20-45：0.1-5或55-65：25-40：1-6。
在一個實施例中，脂質體的脂質雙層還可包含至少一囊泡形成脂質和表面活性劑，其可以是非離子表面活性劑、陽離子表面活性劑或兩性離子表面活性劑。非離子表面活性劑在其頭部形式上沒有帶電基團。陽離子表面活性劑在其頭部攜帶淨正電荷，兩性離子表面活性劑是電中性的，但在不同的原子上攜帶形式上的正電荷和負電荷。
非離子表面活性劑的非限制性例子包含非離子水溶性單甘油酯、非離子水溶性雙甘油酯以及非離子水溶性三甘油酯；聚乙二醇(polyethyelene glycol)的非離子水溶性單脂肪酸酯和非離子水溶性雙脂肪酸酯；非離子水溶性去水山梨醇脂肪酸酯(例如，山梨糖醇酐單油酸酯，例如TWEEN 20(聚氧乙烯20山梨糖醇酐單油酸酯(polyoxyethylene 20 sorbitan monooleate))、SPAN 80)；非離子水溶性三嵌段共聚物(例如，聚(環氧乙烷)/聚(環氧丙烯)/聚(環氧乙烷)三嵌段共聚物(poly(ethyleneoxide)/poly-(propyleneoxide)/poly(ethyleneoxide) triblock copolymers)，例如POLOXAMER 406 (PLURONIC F-127)或其衍生物)。
陽離子表面活性劑的非限制性例子包含二甲基二烷基溴化銨(dimethyldialkylammonium bromide)或十二烷基三甲基溴化銨(dodecyltrimethylammonium bromide)。
兩性離子表面活性劑的非限制性例子包含3-(N,N-二甲基棕櫚基銨)-丙磺酸鹽(3-(N,N-dimethyl palmitylammonio)-propanesulfonate)。
在一些實施例中，脂質體實質上不含離子載體(ionophore)，其為可促進使氫離子(H+ )或氫氧離子(OH- )跨越脂質體膜傳送的化合物。
用於溶解囊泡形成脂質以製備脂質體之溶劑可以例如是甲醇、乙醇、乙醚及其組合。可選擇地，溶劑可以之後藉由超臨界流體來去除，且較佳地以最少量使用來減少執行有機溶劑去除步驟的時間。
根據本發明，脂質體在包含碳酸氫鹽的介質中製備。具體而言，當囊泡形成脂質與包含碳酸氫鹽的介質接觸時，形成脂質體懸浮液。
如本文使用的「碳酸氫鹽(bicarbonate salt)」是較佳地包含碳酸氫鹽陰離子和陽離子成分的藥學上可接受的鹽類化合物。在一個實施例中，鹽類化合物的陽離子成分是金屬。金屬的非限制性例子包含IA族或IIA族的金屬，例如鉀(K)、鈉(Na)、鈣(Ca)、鎂(Mg)、銫(Cs)以及鋰(Li)，或為IA族或IIA族金屬以外的金屬，例如亞鐵(ferrous iron，Fe)和鎳(Ni)。碳酸氫鹽的例子包含但不限於碳酸氫鉀(potassium bicarbonate)、碳酸氫鈉(sodium bicarbonate)、碳酸氫鈣(calcium bicarbonate)、碳酸氫鎂(magnesium bicarbonate)、碳酸氫銫(cesium bicarbonate)、碳酸氫鋰(lithium bicarbonate)、碳酸氫鎳(nickel bicarbonate)、碳酸氫亞鐵(ferrous iron bicarbonate)或其任何的組合。
使懸浮液中的脂質體進行尺寸縮小。脂質體的尺寸通常指其直徑。脂質體尺寸縮小可以藉由許多方法來完成，例如擠製、音波處理、均質化技術或研磨技術，其是皆知的並且可藉由所屬領域中具有通常知識者來執行。擠製包含在壓力下使脂質體通過具有界定孔徑的過濾器一次或一次以上。過濾器通常是由聚碳酸酯(polycarbonate)製成，但亦可以由不與脂質體交互作用並且足夠堅固以允許在足夠的壓力下來擠製的任何耐用的材料所製成。脂質體的尺寸可藉由音波處理可以減少，其應用聲能來破壞或切斷脂質體，其將自發性改造成較小的脂質體。例如，音波處理可以藉由將含有脂質體懸浮液的玻璃管浸泡到浴式音波器中產生的音波震央，或可使用探針型音波器，其中使藉由鈦探針的振動所產生的聲能與脂質體懸浮液直接接觸來進行。在本發明中，脂質體通常具有約50 nm至500 nm的直徑，例如約500 nm或少於500 nm、約400 nm或少於400 nm、約300 nm或少於300 nm、約200 nm或少於200 nm或約100 nm或少於100 nm。
在尺寸化之後，調整外部介質中的碳酸氫鹽濃度，以提供內部水性介質和外部介質之間的pH梯度，其可以藉由多種方式來進行，例如藉由將外部介質與缺少碳酸氫鹽的適合緩衝液交換，例如檸檬酸緩衝液(H3 C6 H5 O)和磷酸緩衝液(H3 PO4 )、或藉由例如滲濾(diafiltration)、透析、超過濾或切向流過濾(tangential flow filtration)等方法。
在一個實施例中，碳酸氫鹽在脂質體的外部介質和內部水性介質之間提供外部較低且內部較高的pH梯度。在另一個實施例中，內部水性介質的pH比外部介質的pH高至少一單位。在又一個實施例中，內部水性介質的pH為約7、8、9或10和外部介質的pH是小於7、小於6、小於5、小於4、小於3、約3至7、約3.5至6.5或約4至6。在又一個例示性實施例中，外部介質的pH高於弱酸藥物的pKa。
製備的脂質體可以在藥物裝載和施予個體之前儲存很長一段時間。例如，脂質體可以在藥物裝載之前，在冷藏條件下儲存很長一段時間。替代地，脂質體可以在施予之前脫水、儲存，並之後在需要時，再水合化並裝載一或多個活性成分(藥物)。脂質體亦可在裝載一或多個弱酸藥物後脫水。脫水可以藉由本領域可獲得和已知的許多方法來執行。在一些實施例中，使用標準冷凍乾燥設備使脂質體脫水，亦即在低壓條件下脫水。此外，脂質體可以例如使用液態氮冷凍。在脫水之前，可以添加醣類到脂質體環境中，例如添加到包含脂質體的緩衝液中，以確保脫水期間脂質體的穩定性和完整性。醣類的例子包含但不限於麥芽糖、乳糖、蔗糖、海藻糖、右旋糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木醣醇或其組合。
具有如上所述的外部較低/內部較高之pH梯度的脂質體懸浮液已準備用於藥物裝載。典型地，將待裝載的弱酸藥物添加到脂質體的外部介質中，並且在一定條件下進行反應，以將藥物裝載到脂質體的內部水性介質中，其允許弱酸藥物擴散到脂質體的內部水性介質中，並且直到達到所需的裝載濃度和包覆率(內部的藥物/被包覆的藥物相對於組成物中藥物總量的百分比)。
如本文使用的弱酸藥物，除非另有說明或從上下文中顯而易見，否則還包含其藥學上可接受的鹽類和其質子化形式。在一個實施例中，弱酸藥物包含選自由羧基(-COOH)、羥基(-OH)、磷酸基(-PO4 )和其任何組合所組成的群組的至少一官能基。在另一個實施例中，弱酸藥物具有少於約7、少於約6、在1至小於約7之間、在2至小於約6之間、在2至6.9之間或在2.5至6之間的pKa。除上述羧基(-COOH)、羥基(-OH)和磷酸基(-PO4 )外，弱酸藥物還能包含一或多個官能基；這些額外的一或多個官能基不應顯著地改變來自非官能化對應物的藥物酸度。表1示出本發明之弱酸藥物的非限制性例子。
表1，適用於本發明之弱酸藥物的特徵
本發明進一步提供用於製造本文揭露之醫藥組成物的方法，其包含以下步驟： (i) 使用至少一囊泡形成脂質來製備脂質溶液； (ii) 將來自步驟(i)的脂質溶液與碳酸氫鹽混合，以形成包含脂質雙層和內部水性介質的至少一脂質體，其中該脂質體懸浮在外部介質中； (iii) 調整在外部介質中的碳酸氫鹽濃度，以在脂質體的外部介質中產生較低的pH且在脂質體的內部水性介質中產生較高的pH，其中外部介質的pH高於弱酸藥物的pKa；以及 (iv) 添加弱酸藥物至外部介質中。
在一些實施例中，該方法的步驟(i)包含至少一囊泡形成脂質溶解在有機溶劑中，以形成脂質溶液。囊泡形成脂質可為第一磷脂質和第二磷脂質的混合物或第一磷脂質和帶電脂質的混合物。在步驟(ii)中，接著將脂質溶液與金屬族之碳酸氫鹽的水性緩衝溶液混合，以形成包含外部介質和至少一脂質體的懸浮液，其中脂質體懸浮在外部介質中。在步驟(iii)中，藉由用缺乏碳酸氫鹽的另一緩衝溶液替換外部介質來調整在外部介質中的碳酸氫鹽濃度，以在外部介質和脂質體的內部介質之間產生外部較低/內部較高的pH梯度。在步驟(iv)中，弱酸藥物添加到懸浮液的外部介質中，以及使產生的懸浮液在預定條件下反應，以將藥物裝載到脂質體的內部介質中。
在一些實施例中，在該方法的步驟(iii)中，內部水性介質中的碳酸氫鹽濃度是約50mM至小於約1000mM。
在一些實施例中，在該方法的步驟(iii)中，外部介質的pH是高於前列腺環素的pKa。在其他實施例中，外部介質的pH是比內部水性介質的pH低至少一單位。
在一些實施例中，在該方法的步驟(iv)中，內部水性介質中的藥物與碳酸氫鹽的莫耳比是從約0.1：1至1：1。
另外，本發明提供使用本文揭露的冷凍乾燥或冷凍本文所揭露的脂質體，以將弱酸藥物裝載到脂質體的內部介質中之方法。
在一些實施例中，碳酸氫鹽在脂質體的內部水性介質中的濃度是50 mM或50 mM以上、100 mM或100 mM以上、150 mM或150 mM以上、200 mM或200 mM以上、250 mM或250 mM以上、300 mM或300 mM以上、350 mM或350 mM以上、400 mM或400 mM以上、450 mM或450 mM以上、500 mM或500 mM以上、600 mM或600 mM以上、700 mM或700 mM以上、800 mM或800 mM以上以及最多小於1000 mM。在一些實施例中，碳酸氫鹽在水性緩衝溶液中的濃度是從50 mM至小於1000 mM、從50mM至800 mM、從200 mM至小於1000 mM、從200 mM至800 mM、或從200 mM至600 mM、從250 mM至小於1000 mM、從250 mM至800 mM、或從250 mM至600 mM、從300 mM至600 mM。在例示性實施例中，脂質體的內部水性介質中的碳酸氫鹽濃度可以藉由本領域已知的或將會知道的任何方法來測量，或藉由以下步驟：(a)藉由透析或粒徑篩選層析法(size exclusion chromatography)來分離外部介質中的碳酸氫鹽與內部水性介質；(b)藉由甲醇來溶解外部介質中不含碳酸氫鹽的脂質體懸浮液，以及藉由離子層析法來定義內部水性介質中碳酸氫鹽的濃度。在一些實施例中，外部介質實質上是不含碳酸氫鹽。
在實施例中，本發明的醫藥組成物具有至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%或至少90%的藥物包覆率。
在另一實施例中，在脂質體的內部水性介質中，藥物與碳酸氫鹽的莫耳比(下文為藥物/鹽類莫耳比)是約0.1: 1至約1: 1。在例示性實施例中，藥物/鹽類比是從約0.1: 1至0.9: 1、從約0.1: 1 至0.8: 1、從約0.1: 1 至0.7: 1、從約0.1: 1至0.6: 1或從約0.1: 1至0.5: 1。
在又一個實施例中，包覆在脂質體內部介質中的弱酸藥物的濃度是從1 mM至800 mM或800 mM以上。在一些實施例中，包覆在脂質體內部介質中的藥物的濃度為5 mM或5 mM以上、10 mM或10 mM以上、20 mM或20 mM以上、40 mM或40 mM以上、50 mM或50 mM以上、80 mM或80 mM以上、或100 mM或100 mM以上以及至多800 mM。
根據本發明，本文描述的醫藥組成物具有較高的藥物包覆率、弱酸藥物與碳酸氫鹽的莫耳比增加約0.1至約1以及高的包覆藥物濃度。不受任何特定理論的束縛，相信本文描述的具有較高的藥物包覆量或藥物裝載量的醫藥組成物可遞送更多藥物至作用部位，延長被包覆藥物的效果以及更有效地減輕疾病的病徵或症狀。
如本文描述的具有高藥物包覆率或高藥物裝載的本發明之醫藥組成物可以以治療有效量施予有需要治療呼吸系統疾病的個體。呼吸系統疾病的例子包含但不限於肺高血壓、慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)、氣喘、囊腫纖維化、下呼吸道感染、支氣管擴張症、支氣管炎、細支氣管炎或哮吼(croup)。在例示性實施例中，呼吸系統疾病是肺高血壓且弱酸藥物是前列腺環素或前列腺素。在另一個例示性實施例中，呼吸系統疾病是COPD且弱酸藥物是類固醇或前列腺素。在又一個例示性實施例中，呼吸系統疾病是氣喘且弱酸藥物是類固醇。在又一個例示性實施例中，呼吸系統疾病是下呼吸道感染且弱酸藥物是抗生素。
通常本文使用的用語「治療(treating)」是指向患有呼吸系統疾病、呼吸系統疾病的症狀或病況或呼吸系統疾病的病程的個體施用或施予包含至少一弱酸藥物之本文描述的醫藥組成物，以用於治癒(cure)、痊癒(heal)、緩和(alleviate)、緩解(relieve)、改變(alter)、補救(remedy)、改善(ameliorate)、改善(improve)或影響疾病、疾病之症狀或病況、疾病誘發的失能(disabilities)或疾病的病程。本文使用的用語「治療有效量(therapeutically effective amount)」是指在個體中賦予治療效果的弱酸藥物的量。治療有效量可依據各種因子而改變，例如施予途徑和頻率、體重以及年齡。所屬技術領域中具有通常知識者可基於本文的揭露內容、已制定的方法和其本身經驗來決定各個案的劑量。
具體而言，如本文描述之包含弱酸藥物的脂質體組成物藉由吸入、腸胃外注射，亦即動脈內、靜脈內、腹膜內、皮下、玻璃體內(intra-vitreally)、鞘內(intrathecally)、關節腔內、肌肉注射、在其他人體腔內，或經由氣霧劑分散來施予。氣霧劑施予方法包含鼻內施予和肺部施予。在一些實施例中，本發明的脂質體組成物藉由單次快速靜脈注射 (bolus injection)或輸注(infusion)入靜脈內或腹膜內來施予。
本發明藉由以下例子進一步說明，其提供用於示範而非限制。鑒於本揭露，所屬技術領域中具有通常知識者應理解，在不脫離本發明的精神和範圍下，可以對所揭露的具體實施例進行許多改變並且仍然獲得相同或相似的結果。
例子1：不同鹽類對藥物裝載的影響
1. 材料及方法
1.1 使用醋酸鈉(NaC2 H3 O2 )製備的PGE1脂質體
藉由乙醇注射技術來製備脂質體膠態懸浮液。簡單地說，將496.8 mg的氫化大豆磷脂醯膽鹼(HSPC)、154.65 mg的膽固醇以及42.15 mg的 1,2-二硬脂醯基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N- [甲氧基(聚乙二醇)-2000](DSPE-PEG2000)溶於2.86 ml的乙醇中。在60o C適當地攪拌下，將乙醇脂質溶液注入17.4 ml的醋酸鈉(200 mM或400 mM)中。當脂質溶液與醋酸鈉接觸時，形成脂質體。接著將脂質體懸浮液通過200 nm和100 nm的聚碳酸酯膜(分別為6次)進行擠製。獲得具有約100 nm的脂質體並對檸檬酸緩衝液(pH5.5)透析以在外部介質和脂質體的內部水性介質之間形成內部較高/外部較低的pH梯度。接著在藥物裝載過程之前，將空的脂質體懸浮液儲存在4o C。
PGE1(前列地爾(alprostadil))在室溫(25o C)下以各種藥物/脂質莫耳比加入到前段落所述的脂質體懸浮液中保持20分鐘。將裝載PGE1的脂質體懸浮液儲存在4o C。
1.2 使用碳酸氫鈉(NaHCO3 )製備的PGE1脂質體
除了用碳酸氫鈉(例如，200 mM、400 mM或其他濃度)代替醋酸鈉(200 mM或400 mM)，根據1.1部分中描述的方法來製備脂質體懸浮液。
1.3 藥物的定量測定
使用具有光二極體陣列(Photodiode Array，PDA)檢測器的Waters Alliance® HPLC系統對包覆在脂質體中的藥物量進行定量。簡單地說，將等分樣品的100 μL各樣品溶液以流速為1.0 mL/min直接注入具有體積比為80:20的甲醇和磷酸鹽緩衝液(6.7 mM濃度，pH 3.0)的混合物作為移動相的HPLC系統中。在C18管柱(Phenomenex Prodigy 5U ODS-3 150x4.6 mm)中執行分離，之後藉由在65o C下與1N的KOH混合來進行後置反應。例如PGE1的藥物的峰值在280 nm處檢測到。滯留時間為約4.6分鐘。
1.4 包覆率
包覆率(EE)，亦即包覆(或裝載)在脂質體之內部水性介質中的藥物佔脂質體懸浮液中存在之藥物總量(即，外部介質中的藥物和裝載到脂質體之內部水性介質中的藥物)的百分比是如下列所述進行定量。簡單地說，將脂質體懸浮液進行管柱層析法。脂質體懸浮液藉由通過G-25管柱進行洗脫(eluting)而將游離或非相關藥物(即，外部介質中的藥物)和在內部水性介質中包含包覆藥物的脂質體彼此分離。使用具有PDA檢測的Waters HPLC來測定游離藥物的量，以及在用甲醇(90%甲醇和10%脂質體懸浮液)破壞脂質體後，亦使用相同方法來測定脂質體的內部水性介質中包覆藥物的量。包覆率使用以下公式計算，， 其中，L是脂質體之內部水性介質中的包覆藥物的量，以及F是外部介質中游離藥物的量。
另外，內部藥物濃度(mM)如下計算。 內部藥物濃度(mM) = [藥物 [mg/mL] x EE% / 分子量] / [內部體積(trapped volume)*] (*在特定條件下，當脂質體粒徑是約110 nm以及磷脂質的濃度為10 mM時，每毫升的脂質體懸浮液中，內部體積是0.0314 mL。內部體積可以藉由本領域已知的方法來計算(Xu et al., International Journal of Pharmaceutics (2012) 423(2), pp. 410-418.)。
1.5 平均粒徑和多分散指數(PdI)
藉由動態光散射來評估脂質體的平均粒徑。表示脂質體的尺寸分佈值的多分散指數(PdI)以粒徑分析儀(Beckman Coulter DelsaTM Nano C粒徑分析器)使用與平均粒徑相同的評估技術進行測定。
2. 結果
2.1 碳酸氫鈉提供較高的藥物包覆率
表2顯示使用碳酸氫鈉和醋酸鈉作為裝載鹽類的藥物包覆率(E.E.)以及脂質體懸浮液的藥物與鹽類之莫耳比。
表2，碳酸氫鹽和醋酸鹽對藥物裝載的影響 a. 脂質體組成物包含 10 mM 的磷脂質(HSPC:Chol:mPEG-DSPE= 3:1.91:0.072) b. 內部藥物濃度 (mM) = [藥物 [mg/mL] x EE% / 分子量] / [捕獲體積 (mL)*] *在例子中，當脂質體的粒徑是約110 nm以及磷脂質的濃度是10 mM時，在每毫升的脂質體懸浮液中捕獲體積是0.0314 mL。
表2中的結果表示與醋酸鈉相比，碳酸氫鈉增加弱酸藥物的藥物包覆率並且顯著地增加脂質體的內部水性介質中的藥物濃度。具體而言，使用醋酸鈉作為載劑，藥物與醋酸鈉的莫耳比小於0.1：1，並且莫耳比無法藉由加倍醋酸鈉的濃度而進一步增加，而使用碳酸氫鈉作為載劑，藥物與鹽類的莫耳比高於0.1：1。
例子2：使用碳酸氫鹽用於藥物裝載的醫藥組成物對人體生理狀況的影響
根據例子1的1.1部分，製備使用各種濃度的碳酸氫鈉用於PGE1裝載的脂質體懸浮液。培養脂質體懸浮液在具有滲透壓在280 mOsm/Kg至300 mOsm/Kg之間的外部緩衝液中於25o C和37o C下培養20分鐘，以模擬人體生理狀況。
表3，溫度對具有各種濃度的碳酸氫鈉之醫藥組成物的影響
在人體生理狀況(37o C和280 mOsm/Kg至300 mOsm/Kg)中培養具有高於約1000 mM之碳酸氫鹽濃度的配方產生較多的二氧化碳(CO2 )並且導致脂質體滲漏。滲漏的脂質體從內部水性介質釋出碳酸氫鹽和藥物到外部介質中，並且增加外部介質的pH至高於6.5。
例子3：不同的碳酸氫鹽濃度對裝載藥量的影響
根據例子1的1.1部分的方法來製備脂質體懸浮液，並且用不同濃度的碳酸氫鈉(50 mM、150 mM、200 mM、250 mM、300 mM、400 mM、500 mM、600 mM和800 mM)來裝載PGE 1。
表4示出碳酸氫鹽濃度對藥物裝載的影響。
表4 * 10mM 的磷脂質* * 5mM 的磷脂質
結果建議對於固定量的磷脂質，以50 mM至800 mM的碳酸氫鹽可使藥物包覆率高於90%並且藥物與鹽類的莫耳比高於0.1：1。濃度為500 mM的碳酸氫鹽提供最高的藥物包覆率以及藥物與鹽類的莫耳比。
例子4：使用碳酸氫鹽裝載不同的弱酸藥物
根據例子1中的方法來製備包含莫耳比為3：2：0.075的HSPC、膽固醇和DSPE-mPEG2000的第一脂質體懸浮液(4-1)。
根據例子1中的方法來製備包含莫耳比為3：2：0.075的HSPC、膽固醇和DSPG的第二脂質體懸浮液(4-2)。
根據例子1中的方法來製備包含莫耳比為3：2 ：0.075的DPPC、膽固醇和DSPE-mPEG2000的第三脂質體懸浮液(4-3)。
根據例子1中的方法來製備包含莫耳比為2.7：0.3：2：0.075的DSPC、DPPC、膽固醇和mPEG2000-DSPE的第四脂質體懸浮液(4-4)。
根據例子1中的方法來製備包含莫耳比為3：2：0.075：0.025的HSPC、膽固醇、mPEG2000-DSPE和硬脂醯胺的第五脂質體懸浮液(4-5)。
根據例子1中的方法來製備包含莫耳比為2.7：0.3：2：0.075的HSPC、DMPC、膽固醇以及mPEG2000-DSPE的第六脂質體懸浮液(4-6)。
利用200 mM至400mM的碳酸氫鹽將各種弱酸藥物在25o C或40o C下反應超過20分鐘以裝載到第一脂質體懸浮液、第二脂質體懸浮液和第三脂質體懸浮液中。裝載藥物的脂質體懸浮液儲存於4o C。
表5示出碳酸氫鹽係對於包覆在各種脂質體配方中的各種弱酸藥物的有效載劑，其具有高藥物包覆率(高於80%)和藥物與鹽類的莫耳比大於0.1：1。
表5，使用碳酸氫鹽作為載劑的各種弱酸藥物的藥物裝載數據 a、在25o C下藥物裝載，b、在40o C下藥物裝載
例子5：脂質體懸浮液的外部介質之pH對藥物裝載的影響
製備包含莫耳比為3：2：0.075的HSPC、膽固醇和mPEG2000-DSPE的第一脂質體懸浮液(5-1)以及包含莫耳比為3：2：0.28的HSPC、膽固醇和mPEG2000-DSPE的第二脂質體懸浮液(5-2)和第三脂質體懸浮液(5-3)。曲前列環素裝載到具有200 mM碳酸氫鹽的脂質體懸浮液中。
第一脂質體懸浮液(5-1)的外部介質的pH高於藥物的pKa(曲前列環素的pKa是4.5)，以及第二脂質體懸浮液(5-2)和第三脂質體懸浮液(5-3)的外部介質之pH是低於藥物的pKa。
表6示出脂質體懸浮液的外部介質之pH在藥物裝載中扮演重要作用。具體而言，與外部介質之pH低於藥物pKa的脂質體懸浮液相比，當脂質體懸浮液的外部介質之pH高於藥物的pKa時，藥物包覆率顯著地較高(90.6%對27.3%和33.5%)。類似地，與外部介質之pH低於藥物pKa的脂質體懸浮液(內部藥物與鹽類的莫耳比低於0.1：1)相比，當脂質體懸浮液的外部介質之pH高於藥物的pKa時，其內部藥物與鹽類的莫耳比高於0.1：1。
表6，脂質體懸浮液之外部介質的pH對藥物裝載的影響 *藥物裝載期間注意到一些藥物沉澱
例子6：具有高藥物裝載之醫藥組成物的治療效果
使用每隻重約300-350g的18隻雄性Sprague Dawley大鼠執行例子4的醫藥組成物(使用400 mM的碳酸氫鹽包覆約1.5 mg的曲前列環素的4-2脂質體懸浮液)對肺高血壓的治療功效的體內評估。
為了誘導肺高血壓，將壓力導管插入每隻大鼠的肺動脈中，導管的一端暴露在頸背處並且連接到壓力傳感器上。插入導管24小時後，轉移大鼠至缺氧室中，其藉由增加氮(N2 )的水平而將氧(O2 )水平下降至10%(FiO2 = 0.1)。一旦建立穩定的肺高血壓，每隻大鼠施予單劑量的三種試驗物：生理鹽水(N = 6)、6 μg/kg的游離曲前列環素(N = 6)或具有曲前列環素為6 μg/kg的例子4的醫藥組成物(脂質體曲前列環素，N = 6)。使用微型噴霧器來施予試驗物在大鼠的氣管分叉處(trachea bifurcation)。在施予測試物後，在預定的時間點測定平均肺動脈壓(PAP)。
結果示出與游離曲前列環素相比，脂質體曲前列環素更有效地達到注射後平均PAP的最大降低(脂質體曲前列環素組中的平均PAP降低40%與游離曲前列環素組中的平均PAP降低20%)。
無。
無。

Claims (16)

  1. 一種醫藥組成物，其包含： 一或多個脂質體，該脂質體包含： (a) 一脂質雙層，其包含至少一囊泡形成脂質；以及 (b) 在該脂質雙層內的一內部水性介質，其包含碳酸氫鹽和一弱酸藥物， 其中該脂質體係懸浮在一外部介質中，且該碳酸氫鹽的濃度係為約50 mM至小於約1000 mM。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中該弱酸藥物與該碳酸氫鹽的莫耳比係為約0.1：1至約1：1。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中該外部介質的pH係高於該弱酸藥物的pKa。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中該碳酸氫鹽的濃度係為約250 mM至約800 mM。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中該碳酸氫鹽提供在該內部水性介質與該外部介質之間的pH梯度，以及該內部水性介質的pH比該外部介質的pH高於至少一單位。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中該弱酸藥物的包覆率係至少80%。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中該囊泡形成脂質係為一第一磷脂質和一第二磷脂質的混合物，或該第一磷脂質和一帶電脂質的混合物。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之醫藥組成物，其中該第一磷脂質係選自由磷脂醯膽鹼(PC)、磷脂醯甘油(PG)、磷脂醯肌醇(PI)、磷脂酸(PA)、磷脂醯乙醇胺(PE)、磷脂醯絲胺酸(PS)及其任何組合所組成的群組，該第二磷脂質係為聚乙二醇(PEG)修飾磷脂質、一帶正電磷脂質或一帶負電磷脂質，且該帶電脂質係為一帶正電脂質或一帶負電脂質。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之醫藥組成物，其中該第一磷脂質係選自氫化大豆磷脂醯膽鹼(HSPC)、二硬脂酸酯磷脂醯膽鹼(DSPC)、二棕櫚醯基磷脂醯膽鹼(DPPC)、二肉豆蔻醯基磷脂醯膽鹼(DMPC)或其組合，以及該第二磷脂質係選自二硬脂酸酯磷脂醯甘油(DSPG)、二棕櫚酸酯磷脂醯甘油(DPPG)、二肉荳蔻酸酯磷脂醯甘油(DMPG)、聚乙二醇二硬脂醯磷脂醯乙醇胺(PEG-DSPE)或其組合。
  10. 如申請專利範圍第8項所述之醫藥組成物，其中該第一磷脂質係選自氫化大豆磷脂醯膽鹼(HSPC)、二硬脂酸酯磷脂醯膽鹼(DSPC)、二棕櫚醯基卵磷脂(DPPC)、二肉豆蔻醯基磷脂醯膽鹼(DMPC)或其組合，以及該帶電脂質係為硬脂醯胺(stearylamine)、1,2-二油醯基-3-三甲基銨-丙烷 (1,2-dioleoyl-3-trimethylammonium-propane，DOTAP)、3ß-[N-(N',N'-二甲基胺基乙烷)-胺甲醯基]膽固醇 (3ß-[N-(N',N'-dimethylaminoethane)-carbamoyl]cholesterol，DC-Cholesterol)、N4 -膽固醇基-精胺(N4 -Cholesteryl-Spermine，GL67)、雙十八烷基二甲基銨(dimethyldioctadecylammonium，DDAB)、1,2-二-O-十八烯基-3-三甲基銨丙烷 (1,2-di-O-octadecenyl-3-trimethylammonium propane，DOTMA)、乙基磷酸膽鹼(ethylphosphocholine，ethyl PC)或其組合。
  11. 如申請專利範圍第7項所述之醫藥組成物，其進一步包含一固醇，該固醇選自由膽固醇、膽固醇六琥珀酸酯、麥角固醇、羊毛固醇及其組合所組成的群組。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之醫藥組成物，其中該第一磷脂質：膽固醇：該第二磷脂質或該帶電脂質的莫耳百分比係為50-70：20-45：0.1-10。
  13. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中該碳酸氫鹽係選自由碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鈣、碳酸氫鎂、碳酸氫銫、碳酸氫鋰、碳酸氫鎳、碳酸氫亞鐵或其組合所組成的群組。
  14. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中該弱酸藥物係為前列腺素、類固醇、非類固醇抗發炎藥物(NSAID)或抗凝血劑。
  15. 一種用於治療呼吸系統疾病的方法，其包含施予一醫藥組成物的步驟，該醫藥組成物包含一或多個脂質體，其中該脂質體包含： (a) 一脂質雙層，其包含至少一囊泡形成脂質；以及 (b) 在該脂質雙層內的一內部水性介質，其包含碳酸氫鹽和一弱酸藥物， 其中該脂質體懸浮在一外部水性介質中，以及該碳酸氫鹽的濃度係為約50 mM至小於約1000 mM。
  16. 一種醫藥組成物，其包含一或多個脂質體，該脂質體包含： (a) 一脂質雙層，其包含至少一囊泡形成脂質；以及 (b) 在該脂質雙層內的一內部水性介質，其包含碳酸氫鹽和一前列腺環素， 其中該脂質體懸浮在一外部水性介質中，以及該碳酸氫鹽的濃度係為約50 mM至小於約1000 mM。
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