KR102337566B1 - 약산성 약물을 포함하는 리포솜 조성물 및 이의 용도 - Google Patents

약산성 약물을 포함하는 리포솜 조성물 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 리포솜으로의 약물의 높은 통합 및 더 나은 치료 효능을 달성하기 위해 중탄산염이 사용되는, 약산성 약물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또한 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물을 사용하여 호흡기 질환을 치료하는 방법이 개시된다.

Description

약산성 약물을 포함하는 리포솜 조성물 및 이의 용도
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2017년 7월 24일자로 출원된 미국 출원 번호 제62/536,034호 및 2017년 12월 6일자로 출원된 미국 출원 번호 제62/595,207호의 이익을 주장하며, 상기 기초출원의 전체 내용은 본 명세서에 참조로 포함된다.
기술분야
본 발명은 높은 약물 캡슐화 효율 또는 로딩을 가지는 약제학적 조성물, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.
리포솜은 내부 수성 매질을 함유하는 지질 이중층에 의해 형성된 소포이다. 리포솜은 개선된 전달 특성, 예컨대 증강된 혈액 순환 시간, 감소된 세포독성, 지속적인 약물 방출, 및 선택된 조직으로의 특이적 약물 전달을 부여하기 위한 다양한 치료제에 대한 담체로서 사용되어 왔다. 치료 약물 전달을 위해 리포솜을 사용할 때, 더 높은 약물 캡슐화 효율이 바람직하다.
현재, 많은 약물 로딩 방법이 약물을 리포솜 안으로 포함시키기 위해 이용될 수 있다. 약산성 약물의 경우, 더 높은 내부/더 낮은 외부 pH 구배를 가지는 리포솜이 약물 로딩에 대해, 예를 들어, 미국 특허 제5,939,096호에 보고되어 있다. pH 구배는 포름산, 아세트산, 프로판산, 부탄산, 펜탄산, 및 이들의 치환된 유도체와 같은 카복실산을 포함한, 약산의 염에 의해 확립된다. WO 96/25147은 약물 로딩을 위한 중탄산염 염의 용도를 개시한다. 그러나, 나중의 연구는 리포솜 제제에서의 중탄산염의 사용이 리포솜을 파괴하고 탈안정화시킬 가스 축적을 유발하고 조기 약물 방출을 촉발시키는 것을 시사하며(Nahire et al. pH-triggered echogenicity and contents release from liposomes, Mol Pharm. 2014 Nov 3;11(11):4059-68; 및 Chen et al. A thermoresponsive bubble-generating liposomal system for triggering Localized Extracellular Drug Delivery, ACS Nano. 2013 Jan 22;7(1):438-46), 이것은 중탄산염이 리포솜에 대한 그것의 파괴성 및 탈안정 효과로 인해 로딩제로서는 피해야 하는 것임을 시사한다.
불량한 약물 로딩 및 불만족스러운 방출 제어 속도를 포함한 많은 문제점이, 종래의 리포솜을 사용하는 약산성 약물과 관련하여 미해결인 채로 남아 있다. 치료 효능을 증가시키기 위해 높은 약물 로딩 효율을 가지는 리포솜 현탁액에 대한 충족되지 못한 필요성이 여전히 존재한다. 본 발명은 이런 필요성 및 다른 필요성을 해결한다.
한 실시형태에서, 본 발명은 (a) 적어도 하나의 소포-형성 지질(vesicle-forming lipid)을 포함하는 지질 이중층; 및 (b) 중탄산염 및 약산성 약물을 포함하는 지질 이중층 내부의 내부 수성 매질을 포함하는, 하나 이상의 리포솜을 포함하는 약제학적 조성물을 개시하며, 여기서 리포솜은 외부 매질에 현탁되고 약물 대 중탄산염의 몰비는 약 0.1:1 내지 1:1이다.
본 발명의 다른 실시형태는 (a) 적어도 하나의 소포-형성 지질을 포함하는 지질 이중층; 및 (b) 중탄산염 및 약산성 약물을 포함하는 지질 이중층 내부의 내부 수성 매질을 포함하는, 하나 이상의 리포솜을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하되, 여기서 리포솜은 외부 매질에 현탁되고 중탄산염의 농도는 약 50mM 내지 약 1000mM 미만이다.
본 발명의 제3 실시형태는 (a) 적어도 하나의 소포-형성 지질을 포함하는 지질 이중층; 및 (b) 중탄산염 및 약산성 약물을 포함하는 지질 이중층 내부의 내부 수성 매질을 포함하는, 하나 이상의 리포솜을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하되, 여기서 리포솜은 외부 매질에 현탁되고 외부 매질의 pH는 약산성 약물의 pKa보다 높다.
본 발명의 제4 실시형태는 (a) 적어도 하나의 소포-형성 지질을 포함하는 지질 이중층; 및 (b) 중탄산염 및 프로스타사이클린을 포함하는 지질 이중층 내부의 내부 수성 매질을 포함하는, 하나 이상의 리포솜을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하되, 여기서 리포솜은 외부 매질에 현탁되고 프로스타사이클린과 중탄산염의 몰비는 약 0.1:1 내지 약 1:1이다.
본 발명의 제5 실시형태는 (a) 적어도 하나의 소포-형성 지질을 포함하는 지질 이중층; 및 (b) 중탄산염 및 프로스타사이클린을 포함하는 지질 이중층 내부의 내부 수성 매질을 포함하는, 하나 이상의 리포솜을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하되, 여기서 리포솜은 외부 매질에 현탁되고 중탄산염의 농도는 약 50mM 내지 약 1000mM 미만이다.
또 다른 실시형태에서, 하나 이상의 리포솜을 포함하는 약제학적 조성물이 제공되며, 상기 리포솜은 (a) 적어도 하나의 소포-형성 지질을 포함하는 지질 이중층; 및 (b) 중탄산염 및 프로스타사이클린을 포함하는 지질 이중층 내부의 내부 수성 매질을 포함하며, 여기서 외부 매질의 pH는 프로스타사이클린의 pKa보다 높다.
본 발명은 추가로 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공하며, 방법은:
(i) 적어도 하나의 소포-형성 지질을 사용하여 지질 용액을 제조하는 단계;
(ii) 단계 (i)로부터의 지질 용액을 중탄산염과 혼합하여 지질 이중층 및 내부 수성 매질을 포함하는 적어도 하나의 리포솜을 형성하는 단계, 여기서 리포솜은 외부 매질에 현탁되는 단계;
(iii) 리포솜의 외부 매질에서 더 낮은 pH 및 리포솜의 내부 수성 매질에서 더 높은 pH를 생성하기 위해 외부 매질 중의 중탄산염의 농도를 조정하는 단계, 여기서 외부 매질의 pH는 약산성 약물의 pKa보다 높은 단계; 및
(iv) 외부 매질에 약산성 약물을 첨가하는 단계를 포함한다.
또한 본 명세서에는 본 명세서에서 개시된 약제학적 조성물을 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 호흡기 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
발명은 또한 호흡기 질환의 치료 및/또는 예방적 치료에 사용하기 위한 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물을 제공한다.
발명은 또한 호흡기 질환의 치료 및/또는 예방적 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물의 용도를 포함한다.
발명의 하나 이상의 실시형태의 상세한 내용은 하기 설명에서 제시된다. 본 발명의 다른 특징 또는 장점은 여러 실시형태의 다음의 상세한 설명으로부터, 및 또한 첨부되는 청구범위로부터 드러날 것이다. 이들 용어를 함유한 진술은 본 명세서에 기술된 주제를 제한하거나 또는 하기의 특허 청구범위의 의미 또는 범주를 제한하지 않는 것이 이해되어야 한다. 본 요약은 발명의 다양한 측면의 고수준의 개요이며 하기의 상세한 설명 단락에서 추가로 기술되는 내용의 일부를 소개한다. 본 요약은 청구되는 주제의 핵심 또는 본질적인 특징을 확인하기 위해 의도되지 않으며, 또한 청구되는 주제의 범주를 결정하기 위해 별도로 사용될 것으로 의도되지 않는다. 주제는 전체 명세서의 적절한 부분, 임의의 또는 모든 도면 및 각각의 청구범위를 참조로 이해되어야 한다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 숙련자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다.
본 명세서에서 사용되는 바, 단수 표현의 단어는 하나 또는 하나 이상(즉, 적어도 하나)의 물품의 문법적 대상을 나타낸다. 예로써, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미한다.
용어 "포함하다" 또는 "포함하는"은 일반적으로 하나 이상의 특징, 성분 또는 구성요소의 존재를 허용하는 것을 의미하는 포함한다/포함하는의 의미로 사용된다. 용어 "포함하다" 또는 "포함하는"은 용어 "구성된다" 또는 "구성되는"을 포함한다.
모든 숫자는 용어 "약"에 의해 수식된다. 본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "약"은 명시된 값의 ±10%의 범위를 나타낸다.
용어 "대상체"는 호흡기 질환을 가진 척추동물 또는 호흡기 질환에 대한 치료를 필요로 하는 것으로 여겨지는 척추동물을 나타낼 수 있다. 대상체는 온혈 동물, 예컨대 포유류, 예컨대 영장류, 및 보다 바람직하게는 인간을 포함한다. 비인간 영장류 또한 대상체이다. 용어 대상체는 길들여진 동물, 예컨대 고양이, 개, 등, 가축(예를 들어, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 등) 및 실험실 동물(예를 들어, 마우스, 토끼, 래트, 게르빌 쥐, 기니아 피그 등)을 포함한다. 그러므로, 수의학적 용도 및 의학적 제형이 본 명세서에 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 바, "실질적으로 없는"은 약제학적 조성물이 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만 또는 1% 미만의 특정 물질을 함유하는 것을 의미한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 특정 물질을 함유하지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바 용어 "리포솜"은 내부 수성 매질을 둘러싼 하나 이상의 지질 이중층으로 만들어진 미세한 소포 또는 입자를 나타낸다. 리포솜을 형성하기 위하여, 지질 이중층을 형성할 수 있거나 지질 이중층으로 통합될 수 있는 양친매성 지질인 적어도 하나의 "소포-형성 지질"의 존재가 필요하다. 임의의 적합한 소포-형성 지질이 리포솜을 구성하는 지질 이중층을 형성하기 위해 사용될 수 있다. 소포-형성 지질은, 포스파티딜콜린(PC), 포스파티딜글리세롤(PG), 포스파티딜이노시톨(PI), 포스파티드산(PA), 포스파티딜에탄올아민(PE) 또는 포스파티딜세린(PS)과 같은 인지질, 및 대전된 지질, 예컨대 양전하 지질 또는 음전하 지질을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
리포솜의 지질 이중층은 적어도 하나의 소포-형성 지질 및 스테롤을 포함하고, 상기 스테롤은, 콜레스테롤, 콜레스테롤 헥사석시네이트, 에르고스테롤, 라노스테롤, 및 이들의 임의의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 스테롤을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 예시적인 실시형태에서, 스테롤은 콜레스테롤이다.
일부 실시형태에서, 소포-형성 지질은 제1 인지질과 제2 인지질의 혼합물이다. 특정 실시형태에서, 제1 인지질은 수소화된 난 포스파티딜콜린(HEPC), 수소화된 대두 포스파티딜콜린(HSPC), 다이팔미토일 포스파티딜콜린(DPPC), 다이스테아릴로일 포스파티딜콜린(DSPC), 다이아라키도일 포스파티딜콜린, 다이미리스토일 포스파티딜콜린(DMPC), 난 포스파티딜콜린(EPC), 대두 포스파티딜콜린(SPC), 올레일팔미토일 포스파티딜콜린, 다이올레오일 포스파티딜콜린(DOPC), 다이페트로셀리노일 포스파티딜콜린, 팔미토일엘라이도일 포스파티딜콜린, 팔미토일올레오일 포스파티딜콜린, 다이라우로일 포스파티딜콜린(DLPC), 다이운데카노일 포스파티딜콜린, 다이데카노일 포스파티딜콜린, 다이노나노일 포스파티딜콜린, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 포스파티딜콜린(PC)이다. 다른 실시형태에서, 제2 인지질은 약 500 내지 약 10,000 달톤의 분자량을 가지는 폴리에틸렌 글리콜을 함유하는 폴리에틸렌 글리콜 변형 인지질, 예컨대 1,2-다이스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-[메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-2000](DSPE-PEG2000), 음전하 인지질, 예컨대 다이스테아릴로일 포스파티딜글리세롤(DSPG), 다이팔미토일포스파티딜글리세롤(DPPG) 또는 다이미리스토일포스파티딜글리세롤(DMPG) 또는 (DOPG)이다. 예시적인 실시형태에서, 제1 인지질:콜레스테롤:제2 인지질의 몰퍼센트는 50 내지 70:20 내지 45:0.1 내지 10, 50 내지 70:20 내지 45:0.5 내지 8 또는 55 내지 65:25 내지 40:1 내지 6이다.
다른 실시형태에서, 소포-형성 지질은 제1 인지질과 대전된 지질의 혼합물이다. 예시적인 실시형태에서, 소포-형성 지질은 제1 인지질, 제2 인지질 및 대전된 지질의 혼합물이다. 대전된 지질은 스테아릴아민, 1,2-다이올레오일-3-트라이메틸암모늄-프로판(DOTAP), 3β-[N-(N',N'-다이메틸아미노에탄)-카바모일]콜레스테롤(DC-콜레스테롤), N4-콜레스테릴-스퍼민(GL67), 다이메틸다이옥타데실암모늄(DDAB), 1,2-다이-O-옥타데세닐-3-트라이메틸암모늄 프로판(DOTMA), 에틸포스포콜린(에틸 PC) 또는 이들의 조합을 포함한다. 다른 예시적인 실시형태에서, 제1 인지질:콜레스테롤:대전된 지질의 몰 퍼센트는 50 내지 70:20 내지 45: 0.1 내지 10, 50 내지 70:20 내지 45: 0.5 내지 8 또는 55 내지 65:25 내지 40:1 내지 6이다.
일 실시형태에서, 지질 이중층 중의 HSPC, 콜레스테롤, 및 DSPG의 몰%는 50 내지 70:20 내지 45:0.1 내지 10, 50 내지 70:20 내지 45:0.1 내지 5 또는 55 내지 65:25 내지 40:0.5 내지 8이다. 다른 실시형태에서, 지질 이중층 중의 HSPC, 콜레스테롤 및 DSPE-PEG2000의 몰%는 50 내지 70:20 내지 45:0.1 내지 10, 50 내지 70:20 내지 45:0.1 내지 5 또는 55 내지 65:25 내지 40:0.5 내지 8이다. 다른 실시형태에서, 지질 이중층 중의 DPPC:콜레스테롤:DSPE-PEG2000의 몰%는 50 내지 70:20 내지 45: 0.5 내지 8, 50 내지 70:20 내지 45:0.1 내지 5 또는 55 내지 65:25 내지 40:1 내지 6이다.
일 실시형태에서, 리포솜의 지질 이중층은 또한 적어도 하나의 소포-형성 지질 및, 비이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제 또는 쯔비터이온성 계면활성제일 수 있는 계면활성제를 포함할 수 있다. 비이온성 계면활성제는 그것의 헤드에 정식으로 대전된 기를 갖지 않는다. 양이온성 계면활성제는 그것의 헤드에 순(net) 양전하를 운반한다. 쯔비터이온 계면활성제는 전기적으로 중성이지만 상이한 원자 상의 정식 양전하 및 음전하를 운반한다.
비이온성 계면활성제의 비제한적 실례로 비이온성 수용성 모노-, 다이-, 및 트라이-글리세라이드; 폴리에틸렌 글리콜의 비이온성 수용성 모노- 및 다이-지방산 에스터; 비이온성 수용성 소르비탄 지방산 에스터(예컨대 TWEEN 20(폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레에이트)과 같은 소르비탄모노올레에이트, SPAN 80); 폴록사머 406(플루로닉 F-127)과 같은 비이온성 수용성 3블록 공중합체(예컨대, 폴리(에틸렌옥사이드)/폴리-(프로필렌옥사이드)/폴리(에틸렌옥사이드) 3블록 공중합체, 또는 이들의 유도체를 들 수 있다.
양이온성 계면활성제의 비제한적 실례로 다이메틸다이알킬암모늄브로마이드 또는 도데실트라이메틸암모늄 브로마이드를 들 수 있다.
쯔비터이온성 계면활성제의 비제한적 실례로 3-(N,N-다이메틸 팔미틸암모니오)-프로판설포네이트를 들 수 있다.
일부 실시형태에서, 리포솜은 리포솜 막을 가로질러 H+ 또는 OH-의 수송을 용이하게 할 수 있는 화합물인 이오노포어가 실질적으로 없다.
리포솜의 제조를 위해 소포-형성 지질을 용해하기 위한 용매는, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 에테르, 및 이들의 조합일 수 있다. 선택적으로, 용매는 초임계 유체에 의해 나중에 제거될 수 있고, 바람직하게는 유기 용매 제거 단계를 수행하기 위한 시간을 감소시키기 위하여 최소량으로 사용된다.
본 발명에 따르면, 리포솜은 중탄산염을 함유하는 매질에서 제조된다. 특히, 소포-형성 지질이 중탄산염을 함유하는 매질과 접촉할 때, 리포솜 현탁액이 형성된다.
본 명세서에서 사용되는 바 "중탄산염"은 바람직하게는 중탄산염 음이온 및 양이온 구성요소를 포함하는 약제학적으로 허용되는 염 화합물이다. 일 실시형태에서, 염 화합물의 양이온 구성요소는 금속이다. 금속의 비제한적 예는 제IA족 또는 제IIA족 금속, 예컨대 칼륨(K), 나트륨(Na), 칼슘(Ca), 마그네슘(Mg), 세슘(Cs), 및 리튬(Li) 또는 제IA족 또는 제IIA족 금속 이외의 금속, 예컨대 철(Fe) 및 니켈(Ni)을 포함한다. 중탄산염의 예는, 중탄산 칼륨, 중탄산 나트륨, 중탄산 칼슘, 중탄산 마그네슘, 중탄산 세슘, 중탄산 리튬, 중탄산 니켈, 중탄산 철 또는 이들의 임의의 조합물을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
현탁액 중의 리포솜은 크기 감소의 대상이 된다. 리포솜의 크기는 전형적으로 그것의 직경으로 나타난다. 리포솜 크기 감소는 이 기술분야의 숙련된 사람에 의해 잘 알려져 있고 수행될 수 있는 다양한 방법, 예컨대 압출, 초음파 처리, 균질화 기술 또는 분쇄 기술에 의해 달성될 수 있다. 압출은 리포솜을, 압력 하에서, 규정된 기공 크기를 가진 필터를 여러 번 통과시키는 것을 포함한다. 필터는 일반적으로 폴리카보네이트로 만들어지지만, 또한 리포솜과 상호작용하지 않고 충분한 압력 하에서 압출을 허용하기에 충분히 강한 임의의 내구성 물질로 만들어질 수 있다. 리포솜의 크기는 더 작은 리포솜으로 자발적으로 개정될 리포솜을 파괴 또는 전단시키기 위해 초음파 에너지를 사용하는 초음파 처리에 의해 감소될 수 있다. 예를 들어, 초음파 처리는 리포솜 현탁액을 함유한 유리 튜브를 배스-형 초음파 발생기에 의해 생성된 음파 중심에 담금으로써 수행되거나, 또는 초음파 에너지가 리포솜 현탁액과 직접 접촉되는 티타늄 탐침의 진동에 의해 발생되는 탐침형 초음파발생기가 사용될 수 있다. 본 발명에서, 리포솜은 일반적으로 약 50㎚ 내지 500㎚, 예컨대 약 500㎚ 이하, 약 400㎚ 이하, 약 300㎚ 이하, 약 200㎚ 이하 또는 약 100㎚ 이하의 직경을 가진다.
크기조정 후, 외부 매질 중의 중탄산염의 농도는 내부 수성 매질과 외부 매질 사이의 pH 구배를 제공하기 위해 조정되고, 그것은 여러 가지 방법에 의해, 예를 들어, 외부 매질을 중탄산염이 없는 적합한 완충제, 예컨대 시트르산 완충제(H3C6H5O) 및 인산 완충제(H3PO4)로 교환함으로써, 정용 여과, 투석, 한외여과, 또는 접선 유동 여과와 같은 방법에 의해 수행될 수 있다.
일 실시형태에서, 중탄산염은 리포솜의 외부 매질과 내부 수성 매질 사이에 더 낮은 외부 및 더 높은 내부 pH 구배를 제공한다. 다른 실시형태에서, 내부 수성 매질의 pH는 외부 매질의 pH보다 적어도 한 단위 더 높다. 또 다른 실시형태에서, 내부 수성 매질의 pH는 약 7, 8, 9 또는 10이며 외부 매질의 pH는 7 미만, 6 미만, 5 미만, 4 미만, 3 미만, 약 3 내지 7, 약 3.5 내지 6.5, 또는 약 4 내지 6이다. 또 다른 예시적인 실시형태에서, 외부 매질의 pH는 약산성 약물의 pKa보다 높다.
제조된 리포솜은 약물 로딩 및 대상체로의 투여 전의 실질적인 기간 동안 보관될 수 있다. 예를 들어, 리포솜은 약물 로딩 전에 실질적인 기간 동안 냉장 조건에서 보관될 수 있다. 대안적으로, 리포솜은 투여 전에, 탈수되고, 보관되고, 후속적으로 재수화되고 필요에 따라 하나 이상의 활성제제와 함께 로딩될 수 있다. 리포솜은 또한 하나 이상의 약산성 약물과 로딩된 후에 탈수될 수 있다. 탈수는 기술분야에서 이용될 수 있고 알려져 있는 여러 방법에 의해 수행될 수 있다. 일부 실시형태에서, 리포솜은 표준 냉동-건조 장치를 사용하여, 즉 저압 조건 하에서 탈수된다. 또한, 리포솜은 예컨대 액체 질소를 사용하여 냉동될 수 있다. 당류가 탈수 중에 리포솜의 안정성 및 일체성을 확보하기 위하여, 탈수 전에, 리포솜 환경에, 예컨대 리포솜을 함유한 완충액에 첨가될 수 있다. 당류의 예는, 말토스, 락토스, 수크로스, 트레할로스, 덱스트로스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 또는 이들의 조합을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
상기에서 기술된 더 낮은 외부/더 높은 내부 pH 구배를 가지는 리포솜 현탁액은 약물 로딩을 위한 준비가 되어 있다. 전형적으로, 로딩될 약산성 약물은 리포솜의 외부 매질에 첨가되고 결과적으로 얻어진 현탁액은 리포솜의 내부 수성 매질에 약물 로딩이 이루어지는 조건 하에서, 약산성 약물의 리포솜의 내부 수성 매질로의 확산이 허용되고 원하는 로딩 농도 및 캡슐화 효율(조성물 중의 약물의 총량에 대한 약물의 내부/캡슐화된 양의 백분율)이 이루어질 때까지 인큐베이션된다.
본 명세서에서 사용되는 바 약산성 약물은, 문맥상 반대로 표시되거나 명백히 다르게 표시되지 않는 한, 또한 그것의 약제학적으로 허용되는 염 및 그것의 양자화된 형태를 포함한다. 일 실시형태에서, 약산성 약물은 카복실기(-COOH), 하이드록실기(-OH), 포스페이트기(-PO4) 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 작용기를 포함한다. 다른 실시형태에서, 약산성 약물은 약 7 미만, 약 6 미만, 1 내지 약 7 미만, 2 내지 약 6 미만, 2 내지 6.9, 또는 2.5 내지 6의 pKa를 가진다. 약산성 약물은 또한 상기 언급된 카복실기(-COOH), 하이드록실기(-OH), 및 포스페이트기(-PO4) 외에 하나 이상의 작용기를 함유할 수 있고; 이러한 추가적인 작용기(들)는 약물의 산도를 그것의 비-기능화된 대응물의 산도로부터 유의하게 변경시키지 않아야 한다. 표 1은 본 발명의 약산성 약물의 비제한적인 실례를 나타낸다.
본 발명에 적합한 약산성 약물의 특징
작용기 약물 유형 약물 종 pKa
COOH 프로스타글란딘 프로스타글란딘 E1(PGE1) 4.35
프로스타글란딘 E2(PGE2) 예컨대, 다이노프로스톤 4.3
에포프로스테놀 4.43
일로프로스트 4.66
베라프로스트 4.2
MRE-269(ACT-333679) 3.77
프로스타사이클린(트레프로스티닐) 4.5
라리네팍(APD811) 3.5
글루코코르티코이드(GC) 하이드로코르티손 석신산 나트륨 3.66
메틸프레드니솔론 석신산 나트륨 4.6
메틸프레드니솔론 헤미석시네이트(MPSS) 4.29
살리실산염 아스피린(아세틸살리실산) 3.5
살리실산 및 기타 살리실산염 2.97
프로피온산 유도체 이부프로펜 나트륨 5.2
덱시부프로펜 4.42
나프록센 나트륨 4.15
페노프로펜 4.5
케토프로펜 나트륨 4.76
덱스케토프로펜 5.9
플루르비프로펜 4.3
옥사프로진 4.95
록소프로펜 4.2
아세트산 유도체 인도메타신 나트륨 4.5
톨메틴 3.5
에토돌락 4.7
케토롤락 나트륨 3.8
디클로페낙 나트륨 4.2
아세클로페낙 4.7
기타 항생물질 케팔렉신 나트륨 4.5
카르베녹솔론 나트륨 4.7
클로람부실 나트륨 5.8
OH 에놀산(옥시캄) 유도체 피록시캄 4.8
멜록시캄 4.5
로르녹시캄 1.8
바르파린 나트륨 5.0
PO4 글루코코르티코이드(GC) 하이드로코르티손 인산 나트륨 1.18
베타메타손 인산 나트륨 1.18
덱사메타손 인산 나트륨 1.89
덱사메타손 헤미석시네이트 4.29
COOH, OH 살살레이트(디살시드(Disalcid)) 3.4
본 발명은 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물의 제조 방법을 추가로 제공하며, 방법은,
(i) 적어도 하나의 소포-형성 지질을 사용하여 지질 용액을 제조하는 단계;
(ii) 단계 (i)의 지질 용액을 중탄산염과 혼합하여 지질 이중층 및 내부 수성 매질을 포함하는 적어도 하나의 리포솜을 형성하는 단계, 여기서 리포솜은 외부 매질에 현탁되는 단계;
(iii) 리포솜의 외부 매질에서 더 낮은 pH 및 리포솜의 내부 수성 매질에서 더 높은 pH를 생성하기 위해 외부 매질 중의 중탄산염의 농도를 조정하는 단계, 여기서 외부 매질의 pH는 약산성 약물의 pKa보다 높은 단계; 및
(iv) 외부 매질에 약산성 약물을 첨가하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 방법의 단계 (i)은 지질 용액을 형성하기 위하여 적어도 하나의 소포-형성 지질을 유기 용매에 용해시키는 것을 포함한다. 소포-형성 지질은 제1 인지질과 제2 인지질의 혼합물 또는 제1 인지질과 대전된 지질의 혼합물일 수 있다. 단계 (ii)에서, 지질 용액은 그런 후 금속의 중탄산염의 수성 완충 용액과 혼합되어 외부 매질 및 적어도 하나의 리포솜을 포함하는 현탁액이 형성되며, 여기서 리포솜은 외부 매질에 현탁된다. 단계 (iii)에서, 외부 매질 중의 중탄산염의 농도는, 리포솜의 외부 매질과 내부 상 사이에 더 낮은 외부/더 높은 내부 pH 구배를 생성하기 위하여 외부 매질을 중탄산염이 없는 다른 완충 용액으로 교체함으로써 조정된다. 단계 (iv)에서, 약산성 약물은 현탁액의 외부 매질에 첨가되고 결과적으로 얻어진 현탁액은 리포솜의 내부 상에 약물이 로딩되는 것을 이루기 위한 예정된 조건 하에서 인큐베이션된다.
일부 실시형태에서, 방법의 단계 (iii)에서 내부 수성 매질 중의 중탄산염의 농도는 약 50mM 내지 약 1000mM 미만이다.
일부 실시형태에서, 방법의 단계 (iii)에서 외부 매질의 pH는 프로스타사이클린의 pKa보다 높다. 다른 실시형태에서, 외부 매질의 pH는 내부 수성 매질의 pH보다 적어도 한 단위 더 낮다.
일부 실시형태에서, 방법의 단계 (iv)에서 내부 수성 매질 중의 약물 대 중탄산염의 몰비는 약 0.1:1 내지 1:1이다.
추가적으로, 본 발명은 리포솜의 내부 상에 약산성 약물을 로딩하기 위하여 본 명세서에 개시된 냉동 건조 또는 냉동 리포솜을 이용하는 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 리포솜의 내부 수성 매질 중의 중탄산염의 농도는 50mM 이상, 100mM 이상, 150mM 이상, 200mM 이상, 250mM 이상, 300mM 이상, 350mM 이상, 400mM 이상, 450mM 이상, 500mM 이상, 600mM 이상, 700 M 이상, 800mM 이상 및 최대 1000mM 미만이다. 일부 실시형태에서, 수성 완충 용액 중의 중탄산염의 농도는 50mM 내지 1000mM 미만, 50mM 내지 800mM, 200mM 내지 1000mM 미만, 200mM 내지 800mM, 또는 200mM 내지 600mM, 250mM 내지 1000mM 미만, 250mM 내지 800mM, 또는 250mM 내지 600mM, 300mM 내지 600mM이다. 예시적인 실시형태에서, 리포솜의 내부 수성 매질 중의 중탄산염 농도는 기술분야에 알려져 있는 또는 알려질 임의의 방법에 의해, 또는 다음 단계에 의해 측정될 수 있다: (a) 투석 또는 크기 배제 크로마토그래피에 의해 내부 수성 매질의 중탄산염으로부터 외부 매질의 중탄산염을 분리하는 단계; (b) 외부 매질에 중탄산염이 없는 리포솜 현탁액을 메탄올에 용해시키고 내부 수성 매질 중의 중탄산염의 농도를 이온 크로마토그래피에 의해 측정하는 단계. 일부 실시형태에서, 외부 매질은 실질적으로 중탄산염이 없다.
일 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85% 또는 적어도 90%의 약물 캡슐화 효율을 가진다.
다른 실시형태에서, 리포솜의 내부 수성 매질 중의 약물 대 중탄산염의 몰비(이하 약물/염 몰비)는 약 0.1:1 내지 약 1:1이다. 예시적인 실시형태에서, 약물/염 비는 약 0.1:1 내지 0.9:1, 약 0.1:1 내지 0.8:1, 약 0.1:1 내지 0.7:1, 약 0.1:1 내지 0.6:1 또는 약 0.1:1 내지 0.5:1이다.
또 다른 실시형태에서, 리포솜의 내부 상에 캡슐화된 약산성 약물은 1mM 내지 800mM 이상의 농도이다. 일부 실시형태에서, 리포솜의 내부 상에 캡슐화된 약물은 5mM 이상, 10mM 이상, 20mM 이상, 40mM 이상, 50mM 이상, 80mM 이상, 또는 100mM 이상, 및 최대 800mM의 농도이다.
본 발명에 따르면, 본 명세서에 기수된 약제학적 조성물은 더 높은 약물 캡슐화 효율, 약 0.1 내지 약 1의 약산성 약물 대 중탄산염의 증가된 몰비, 및 높은 캡슐화된 약물 농도를 가진다. 임의의 특정 이론에 얽매이지 않지만, 본 명세서에 기술된 약제학적 조성물 중의 더 높은 캡슐화된 약물 또는 약물 로딩이 작용 부위에 더 많은 약물을 전달하고, 캡슐화된 약물의 효과를 연장시키며 질환의 증상 또는 신호를 감소시키는 데 더 효과적인 것으로 여겨진다.
본 명세서에 기술된 높은 약물 캡슐화 효율 또는 높은 약물 로딩을 가지는 본 발명의 약제학적 조성물은 호흡기 질환을 치료하기 위하여 그것을 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량으로 투여될 수 있다. 호흡기 질환의 예는, 폐 고혈압, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 천식, 낭포성 섬유증, 하부 기도 감염, 기관지 확장증, 기관지염, 기관지염 또는 크루프(croup)를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 예시적인 실시형태에서, 호흡기 질환은 폐 고혈압이고 약산성 약물은 프로스타사이클린 또는 프로스타글란딘이다. 다른 예시적인 실시형태에서, 호흡기 질환은 COPD이고 약산성 약물은 스테로이드 또는 프로스타글란딘이다. 또 다른 예시적인 실시형태에서, 호흡기 질환은 천식이고 약산성 약물은 스테로이드이다. 또 다른 예시적인 실시형태에서, 호흡기 질환은 하부 기도 감염이고 약산성 약물은 항생물질이다.
일반적으로, 본 명세서에서 사용되는 용어 "치료하는"은 적어도 하나의 약산성 약물을 포함하는 본 명세서에 기술된 약제학적 조성물을 호흡기 질환, 호흡기 질환의 증상 또는 상태, 또는 호흡기 질환의 진행으로 고통받는 대상체에게, 질환, 질환의 증상 또는 상태, 질환에 의해 유도된 장애, 또는 질환의 진행을 치료, 치유, 경감, 완화, 변경, 치료, 개선, 향상시키거나 또는 영향을 줄 목적으로 적용 또는 투여하는 것을 나타낸다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "치료적 유효량"은 대상체에서 치료 효과를 부여하기 위한 약산성 약물의 양을 나타낸다. 치료적 유효량은 다양한 요인, 예컨대 투여 경로 및 빈도, 체중 및 연령에 따라 변화할 수 있다. 기술분야의 숙련자는 본 명세서의 개시, 확립된 방법, 및 그들 자신의 경험을 토대로 각 경우에 투여량을 결정할 수 있다.
특히, 본 명세서에 기술된 약산성 약물을 포함하는 리포솜 조성물은 흡입에 의해, 비경구 주사, 즉, 동맥내, 정맥내, 복강내, 피하, 유리체내, 척수강내, 동맥내, 근육내, 다른 인체 공동 내 주사에 의해, 또는 에어로졸을 통한 분산에 의해 투여된다. 에어로졸 투여 방법은 비강내 및 폐 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 발명의 리포솜 조성물은 볼루스 주사 또는 주입에 의해 정맥내로 또는 복강내로 투여된다.
본 발명은 제한하기보다는 입증을 목적으로 한 다음의 실시예에 의해 한층 더 예시된다. 기술분야의 숙련자들은, 본 개시의 관점에서, 많은 변화가 개시된 특정 구체예에서 이루어질 수 있고 발명의 사상 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 유사한 또는 비슷한 결과를 얻을 수 있음을 인지한다.
실시예 1: 약물 로딩에 대한 상이한 염의 영향
1. 물질 및 방법
1.1 아세트산 나트륨(NaC 2 H 3 O 2 )을 사용하는 PGE 1 리포솜 제조
리포솜 콜로이드 현탁액을 에탄올 주입 기법에 의해 제조하였다. 간단하게 설명하면, 496.8 mg의 수소화된 대두 포스파티딜콜린(HSPC), 154.65 mg의 콜레스테롤 및 42.15 mg의 1,2-다이스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-[메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-2000](DSPE-PEG2000)을 2.86㎖의 에탄올에 용해시켰다. 에탄올 중의 지질 용액을 17.4㎖의 아세트산 나트륨(200mM 또는 400mM)에 60℃에서 격렬하게 교반하면서 주입하였다. 지질 용액이 아세트산 나트륨과 접촉하자마자 리포솜이 형성되었다. 이어서 리포솜 현탁액을 200㎚ 및 100㎚ 폴리카보네이트 막을 통해(각각 6회) 압출하였다. 약 100㎚의 리포솜을 얻었고 시트레이트 완충액(pH 5.5)에 대해 정용여과하여 리포솜의 외부 매질과 내부 수성 매질 사이에 더 높은 내부/더 낮은 외부 pH 구배를 형성하였다. 그런 후 빈 리포솜 현탁액을 약물 로딩 과정 전에 4℃에서 보관하였다.
PGE1(알프로스타딜(alprostadil))을 이전 단락의 리포솜 현탁액에 다양한 약물/지질 몰비로 실온(25℃)에서 20분 동안 첨가하였다. PGE1 로딩된 리포솜 현탁액을 4℃에서 보관하였다.
1.2 중탄산 나트륨(NaHCO 3 )을 사용한 PGE1 리포솜 제조
리포솜 현탁액을 1.1 섹션에서 기술된 방법에 따라 제조하되, 단 아세트산 나트륨(200mM 또는 400mM)을 중탄산 나트륨(예컨대 200mM, 400mM 또는 다른 농도)으로 교체하였다.
1.3 약물의 정량적 측정
리포솜에 캡슐화된 약물의 양을 광다이오드 어레이(PDA) 검출기가 포함된 Waters Alliance® HPLC 시스템을 사용하여 정량화하였다. 간단하게 설명하면, 각 샘플 용액의 100㎕의 부분표본을, 이동상으로서 80:20의 부피비의 메탄올과 포스페이트 완충액의 혼합물(6.7mM 농도, pH 3.0)을 포함한 HPLC 시스템에 1.0 ㎖/분의 유량으로 직접 주입하였다. 분리를 C18 칼럼(Phenomenex Prodigy 5U ODS-3 150x4.6 mm)에서 수행한 후, 후반응을 1N의 KOH와 65℃에서 혼합함으로써 수행하였다. 약물, 예컨대 PGE1의 피크가 280㎚에서 검출되었다. 보유 시간은 약 4.6분이었다.
1.4 캡슐화 효율
캡슐화 효율(EE), 즉 리포솜 현탁액에 존재하는 약물의 총량(즉 리포솜의 외부 매질 중의 약물 및 내부 수성 매질에 로딩된 약물)에 대한 리포솜의 내부 수성 매질에 캡슐화된(또는 로딩된) 약물의 백분율을 다음과 같이 정량화하였다. 간단하게 설명하면, 리포솜 현탁액에 대해 칼럼 크로마토그래피를 수행하였다. 유리 또는 비회합 약물(즉 외부 매질 중의 약물) 및 내부 수성 매질에 캡슐화된 약물을 함유하는 리포솜을, G-25 칼럼을 통해 리포솜 현탁액을 용출함으로써 서로 분리시켰다. 유리 약물의 양을 PDA 검출을 포함한 Waters HPLC를 사용하여 결정하였고, 리포솜의 내부 수성 매질 중의 캡슐화된 약물의 양을, 메탄올로 리포솜을 파괴한 후(90% 메탄올 및 10% 리포솜 현탁액), 또한 동일한 방법을 사용하여 결정하였다. 캡슐화 효율을 다음 식을 사용하여 계산하였다,
Figure 112020005361191-pct00001
식에서 L은 리포솜의 내부 수성 매질에 캡슐화된 약물의 양이고, F는 외부 매질 중의 유리 약물의 양이다.
더불어, 내부 약물 농도(mM)를 다음과 같이 계산하였다.
내부 약물 농도(mM) = [약물[㎍/㎖] x EE%/분자량]/[포획된 부피*]
(*특정 조건에서, 포획된 부피는 리포솜 현탁액 ㎖당 0.0314 ㎖인 한편 리포솜 입자 크기는 약 110㎚이고 인지질 농도는 10mM이다. 포획된 부피는 기술분야의 공지된 방법에 의해 계산할 수 있다(Xu et al., International Journal of Pharmaceutics (2012) 423(2), pp. 410-418)).
1.5 평균 입자 크기 및 다분산 지수(PdI)
리포솜의 평균 입자 크기를 동적 광산란에 의해 평가하였다. 리포솜의 크기 분포를 가리키는 값인 다분산 지수(PdI)를 입자 크기 분석기(Beckman Coulter DelsaTM Nano C 입자 분석기)를 포함한, 평균 입자에 대한 것과 동일한 평가 기법을 사용하여 결정하였다.
2. 결과
2.1 중탄산 나트륨은 더 높은 약물 캡슐화 효율을 부여한다
표 2는 로딩 염으로서 중탄산 나트륨 및 아세트산 나트륨을 사용하는 약물 캡슐화 효율(E.E.) 및 리포솜 현탁액의 약물 대 염 몰비를 보여준다.
약물 로딩에 대한 중탄산염 및 아세트산염의 영향
로딩 염 제형 내부 염
농도[mM]		 측정된 약물 농도(㎍/㎖) E.E.(%) 내부 약물 농도(mM) 내부 약물 대 내부 염의 몰비
아세트산 나트륨 SA-200-1 200 34.5 93.9% 2.91 0.015
SA-200-2 200 52.6 89.5% 4.23 0.021
SA-200-3 200 209.8 85.6% 16.13 0.081
SA-400-1 400 26.5 90.6 2.16 0.005
SA-400-2 400 55.5 90.1% 4.49 0.011
SA-400-3 400 203.7 81.9% 14.99 0.037
SA-400-4 400 435.4 66.6% 26.05 0.065
중탄산
나트륨		 SB-200-1 200 31.9 97.9% 2.81 0.014
SB-200-2 200 175.5 94.2% 14.85 0.074
SB-200-3 200 642.7 95.1% 54.91 0.275
SB-200-4 200 934 95.9% 80.47 0.402
SB-200-5 200 1860.8 86.7% 144.94 0.725
SB-200-6 200 2294 84.0% 173.12 0.866
SB-400-1 400 18.7 97.3% 1.63 0.004
SB-400-2 400 56.53 97.0% 4.93 0.012
SB-400-3 400 294 96.0% 25.36 0.063
SB-400-4 400 543 93.9% 45.81 0.115
SB-400-5 400 1037.3 93.5% 87.14 0.218
SB-400-6 400 1940.8 92.8% 161.81 0.405
SB-400-7 400 2727 73.3% 179.58 0.449
SB-400-8 400 2982.4 66.9% 179.25 0.448
a. 리포솜 조성물은 10mM의 인지질을 포함한다(HSPC:Chol:mPEG-DSPE=3:1.91:0.072)
b. 내부 약물 농도(mM) = [약물[㎍/㎖] x EE% / 분자량] / [포획된 부피(㎖)*]
* 실시예에서, 포획된 부피는 리포솜 현탁액 ㎖당 0.0314 ㎖인 한편 리포솜의 입자 크기는 약 110㎚이고 인지질 농도는 10mM이다.
표 2의 결과는 중탄산 나트륨이 아세트산 나트륨과 비교하여, 약산성 약물의 약물 캡슐화 효율을 증가시키고 리포솜의 내부 수성 매질 중의 약물 농도를 상당히 증가시키는 것을 나타낸다. 구체적으로, 약물 대 중탄산염 몰비는 로딩 제제로서 아세트산 나트륨을 사용하여 0.1:1 미만이고 이 몰비는 아세트산 나트륨의 농도를 배가시킴으로써 더 이상 증가할 수 없는 반면, 약물 대 염 몰비는 로딩 제제로서 중탄산 나트륨을 사용하여 0.1:1보다 높다.
실시예 2: 약물 로딩을 위해 중탄산염을 사용하는 약제학적 조성물에 미치는 인간 생리 조건의 영향
PGE1 로딩을 위해 다양한 농도의 중탄산 나트륨을 사용하는 리포솜 현탁액을 실시예 1의 1.1 섹션에 따라 제조하였다. 리포솜 현탁액을, 인간 생리 조건을 시뮬레이션하기 위하여 280 내지 300 mOsm/Kg의 오스몰 농도를 가진 외부 완충액에서 25℃ 및 37℃에서 20분 동안 인큐베이션하였다.
다양한 농도의 중탄산 나트륨을 가진 약제학적 조성물에 미치는 온도의 영향
중탄산염 농도
(mM)		 외부 완충액 상이한 인큐베이션 온도에서의 pH
완충액(mOsm/Kg) 시트레이트(mM) pH 25℃ 37℃
600 280 10 5.43 5.42 5.43
800 280 10 5.42 5.38 5.53
1000 280 10 5.78 5.37 6.68(누출)
1300 280 10 5.5 5.44 6.74(누출)
인간 생리 조건(37℃ 및 280 내지 300 mOsm/Kg)에서 약 1000mM보다 높은 중탄산염 농도를 가진 제형을 인큐베이션함으로써 더 많은 CO2가 발생하였고 리포솜 누출로 이어졌다. 누출된 리포솜은 중탄산염 및 약물을 내부 수성 매질로부터 외부 매질로 방출하였고 외부 매질의 pH를 6.5 이상으로 증가시켰다.
실시예 3: 약물 로딩에 미치는 상이한 중탄산염 농도의 영향
리포솜 현탁액을 실시예 1의 1.1 섹션의 방법에 따라 제조하였고 PGE1을 상이한 농도(50mM, 150mM, 200mM, 250mM, 300mM, 400mM, 500mM, 600mM, 및 800mM)의 중탄산 나트륨으로 로딩하였다.
표 4는 약물 로딩에 미치는 중탄산염 농도의 영향을 나타낸다.
로딩 염 내부 염
[mM]		 [PGE1]
(㎍/㎖)		 E.E.(%) 내부 [PGE1]
(mM) 		내부 약물 대 내부 염 몰비
중탄산 나트륨 50* 226.4 93.8% 19.08 0.382
150* 700.7 95.7% 60.25 0.402
200* 934.0 95.9% 80.47 0.402
250* 1446.4 92.3% 119.94 0.480
300* 1756.9 92.7% 146.32 0.488
400* 1940.8 92.8% 161.81 0.405
500** 1463.9 96.0% 252.52 0.505
600* 2578.3 93.1% 215.66 0.359
800* 1614.9 90.2% 130.87 0.164
* 10mM의 인지질
** 5mM의 인지질
결과는 고정량의 인지질의 경우, 약물 캡슐화 효율이 90% 이상이고 약물 대 염 몰비는 50mM 내지 800mM의 중탄산염으로 0.1:1 이상인 것을 나타낸다. 500mM의 중탄산염 농도는 최고의 약물 캡슐화 효율 및 약물 대 염 몰비를 제공하였다.
실시예 4: 중탄산염을 사용하는 상이한 약산성 약물의 로딩
HSPC, 콜레스테롤 및 DSPE-mPEG2000을 3:2:0.075의 몰비로 포함하는 제1(4-1) 리포솜 현탁액을 실시예 1의 방법을 따라 제조하였다.
HSPC, 콜레스테롤 및 DSPG를 3:2:0.075의 몰비로 포함하는 제2(4-2) 리포솜 현탁액을 실시예 1의 방법을 따라 제조하였다.
DPPC, 콜레스테롤 및 DSPE-mPEG2000을 3:2:0.075의 몰비로 포함하는 제3(4-3) 리포솜 현탁액을 실시예 1의 방법을 따라 제조하였다.
DSPC, DPPD, 콜레스테롤 및 mPEG2000-DSPE를 2.7:0.3:2:0.075의 몰비로 포함하는 제4(4-4) 리포솜 현탁액을 실시예 1의 방법을 따라 제조하였다.
HSPC, 콜레스테롤, mPEG2000-DSPE 및 스테아릴아민을 3:2:0.075:0.025의 몰비로 포함하는 제5(4-5) 리포솜 현탁액을 실시예 1의 방법을 따라 제조하였다.
HSPC, DMPC, 콜레스테롤, 및 mPEG2000-DSPE를 2.7:0.3:2:0.075의 몰비로 포함하는 제6(4-6) 리포솜 현탁액을 실시예 1의 방법을 따라 제조하였다.
200mM 내지 400mM의 중탄산염을 사용하여 다양한 약산성 약물을 제1, 제2 및 제3 리포솜 현탁액에 25℃ 또는 40℃에서 20분에 걸쳐 로딩하였다. 로딩된 약물 리포솜 현탁액을 4℃에서 보관하였다.
표 5는 중탄산염이 다양한 리포솜 제형에 캡슐화된 다양한 약산성 약물에 대한 효과적인 로딩 제제이고, 이때 약물 캡슐화 효율은 높고(80%보다 높음) 약물 대 염 몰비는 0.1:1보다 크다는 것을 보여준다.
로딩 제제로서 중탄산염을 사용하는 다양한 약산성 약물의 약물 로딩 데이터
약산성 약물 내부 염[mM] 리포솜 제형 측정된 [약물](㎍/㎖) E.E.(%) 내부
[약물](mM)		 내부 약물 대 내부 염 몰비
트레프로스티닐b 400 (4-2) 1530.0 97.6% 121.78 0.304
트레프로스티닐b 400 (4-3) 1560 90.4% 115.01 0.288
트레프로스티닐b 400 (4-5) 1500 93.7% 114.62 0.287
트레프로스티닐b 400 (4-6) 1550 94.5% 119.45 0.299
트레프로스티닐b 250 (4-4) 980 97.4% 77.84 0.311
MRE-269b 400 (4-2) 174.6 98.7% 65.41 0.164
Iloprostb 400 (4-2) 395.9 97.4% 170.34 0.426
PGE1a 400 (4-1) 1940.8 92.8% 161.81 0.405
메틸프레드니솔론 헤미석시네이트(MPSS)b 400 (4-1) 1132.2 85.9% 65.27 0.163
피록시캄b 400 (4-1) 944.7 84.5% 76.72 0.192
멜록시캄 b 400 (4-1) 1019.9 92.8% 85.78 0.214
로르녹시캄b 400 (4-1) 1106.3 93.3% 88.41 0.221
케토롤락a 400 (4-1) 1192.7 91.2% 135.71 0.339
케토롤락a 200 (4-1) 766.8 91.0% 87.06 0.435
바르파린b 400 (4-1) 1036.0 87.3% 93.42 0.234
a. 25℃에서 약물 로딩함, b. 40℃에서 약물 로딩함.
실시예 5: 약물 로딩에 미치는 리포솜 현탁액의 외부 매질의 pH의 영향
HSPC, 콜레스테롤 및 mPEG2000-DSPE를 3:2:0.075의 몰비로 포함하는 제1(5-1) 리포솜 현탁액 및 HSPC, 콜레스테롤 및 mPEG2000-DSPE를 3:2:0.28의 몰비로 포함하는 제2(5-2) 및 제3(5-3) 리포솜 현탁액을 제조하였다. 트레프로스티닐을 200mM의 중탄산염을 포함한 리포솜 현탁액에 로딩하였다.
제1(5-1) 리포솜 현탁액의 외부 매질의 pH는 약물의 pKa보다 높고 (트레프로스티닐의 pKa는 4.5임) 제2 리포솜 현탁액(5-2) 및 제3 리포솜 현탁액(5-3)의 외부 매질의 pH는 약물의 pKa보다 낮다.
표 6은 리포솜 현탁액의 외부 매질의 pH가 약물 로딩에서 중요한 역할을 하는 것을 보여준다. 구체적으로, 만약 리포솜 현탁액의 외부 매질의 pH가 약물의 pKa보다 낮은 리포솜 현탁액의 pKa와 비교하여 약물의 pKa보다 높다면 약물 캡슐화 효율은 상당히 더 높다(90.6% 대비 27.3% 및 33.5%). 유사하게 만약 리포솜 현탁액의 외부 매질의 pH가 0.1:1 미만인, 약물의 pKa보다 낮은 리포솜 현탁액의 pKa와 비교하여 약물의 pKa보다 높다면 내부 약물 대 염의 몰비는 0.1:1보다 더 높다.
약물 로딩에 미치는 리포솜 현탁액의 외부 매질의 pH의 영향
제형 외부 매질 완충액/pH 측정된 [약물] (㎍/㎖) E.E.(%) 내부 [약물] (mM) 내부 약물 대 내부 염의 몰비
5-1 10mM 시트레이트 완충액/pH 5.5 300.0 90.6% 22.17 0.111
5-2 10% 수크로스/
pH 2.3		 315.9 27.3%* 7.03 0.035
5-3 10% 수크로스/
pH 3.61		 353.1 33.5%* 9.65 0.048
* 약물 로딩 중에 주지된 일부 약물 침전
실시예 6: 높은 약물 로딩을 가진 약제학적 조성물의 치료 효능
폐 고혈압에 미치는 실시예 4의 약제학적 조성물(400mM 중탄산염을 사용하여 약 1.5 mg의 트레프로스티닐이 캡슐화된 4-2 리포솜 현탁액)의 치료 효능의 생체내 평가를, 각각 약 300 내지 350 g의 체중을 가진 18마리의 수컷 Sprague Dawley 래트를 사용하여 수행하였다.
폐 고혈압을 유도하기 위하여, 압력 카테터를 각 래트의 폐 동맥에 삽입하였다. 카테터의 한쪽 단부를 목덜미에 노출시키고 압력 변환기에 연결하였다. 카테터 삽입 후 24시간 후에, 래트를 질소(N2) 수준을 증가시킴으로써 산소(O2) 수준이 10%로 감소된(FiO2=0.1) 저산소실로 옮겼다. 안정적인 폐 고혈압이 확립된 후에, 각 래트에 단일 용량의 3개의 테스트 물품을 투여하였다: 식염수(N=6마리), 6 ㎍/kg의 유리 트레프로스티닐(N=6마리) 또는 6 ㎍/kg의 트레프로스티닐을 포함한 실시예 4의 약제학적 조성물(리포솜 트레프로스티닐, N=6마리). 테스트 물품을 미세분무기를 사용하여 래트의 기관 분기점에 투여하였다. 테스트 물품 투여 후, 평균 폐동맥 압력(PAP)을 예정된 시점에 측정하였다.
결과는 리포솜 트레프로스티닐이 유리 트레프로스티닐과 비교하여 주사 후 평균 PAP의 최대 감소를 달성하는 데 더 효과적인 것을 보여준다(리포솜 트레프로스티닐 그룹에서 40% 평균 PAP 감소 대비 유리 트레프로스티닐 그룹에서 20% 평균 PAP 감소).

Claims (16)

  1. 약제학적 조성물로서,
    외부 수성 매질 및 하나 이상의 리포솜을 포함하되, 상기 리포솜은,
    (a) 적어도 하나의 소포-형성 지질(vesicle-forming lipid)을 포함하는 지질 이중층; 및
    (b) 상기 지질 이중층 내부의 내부 수성 매질로서, 약 50mM 내지 약 800mM 농도를 갖는 중탄산염과, 프로스타글란딘, 스테로이드, 항생물질, 응고방지제 및 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID)로 이루어진 군으로부터 선택되는 약산성 약물을 포함하는, 상기 내부 수성 매질을 포함하고,
    상기 리포솜은 상기 외부 수성 매질에 현탁되며, 상기 외부 수성 매질의 pH는 상기 약산성 약물의 pKa 내지 약 7이고, 상기 내부 수성 매질의 pH는 상기 외부 수성 매질의 pH보다 높고, 상기 내부 수성 매질의 pH와 상기 외부 수성 매질의 pH의 차이는 적어도 1인, 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 약산성 약물 대 상기 중탄산염의 몰비가 약 0.1:1 내지 약 1:1인, 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 중탄산염의 농도가 약 250mM 내지 약 800mM인, 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 리포좀은 적어도 80%의 약물 캡슐화 효율을 갖는, 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 소포-형성 지질은
    HSPC, DSPC, DPPC, DMPC 또는 이들의 조합물로부터 선택되는 제1 인지질 및 DSPG, DPPG, DMPG, PEG-DSPE, 또는 이들의 조합물로부터 선택되는 제2 인지질의 혼합물, 또는
    HSPC, DSPC, DPPC, DMPC 또는 이들의 조합물로부터 선택되는 제1 인지질 및 스테아릴아민, 1,2-다이올레오일-3-트라이메틸암모늄-프로판(DOTAP), 3β-[N-(N',N'-다이메틸아미노에탄)-카바모일]콜레스테롤(DC-콜레스테롤), N4-콜레스테릴-스퍼민(GL67), 다이메틸다이옥타데실암모늄(DDAB), 1,2-다이-O-옥타데세닐-3-트라이메틸암모늄 프로판(DOTMA), 에틸포스포콜린(에틸 PC) 또는 이들의 조합물로부터 선택되는 대전된 지질의 혼합물인 것인, 약제학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 콜레스테롤, 콜레스테롤 헥사석시네이트, 에르고스테롤, 라노스테롤, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 스테롤을 더 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 제1 인지질:콜레스테롤:제2 인지질 또는 대전된 지질의 몰퍼센트가 50 내지 70:20 내지 45:0.1 내지 10인, 약제학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 중탄산염은 중탄산 칼륨, 중탄산 나트륨, 중탄산 칼슘, 중탄산 마그네슘, 중탄산 세슘, 중탄산 리튬, 중탄산 니켈, 중탄산 철 또는 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  9. 호흡기 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약으로서,
    상기 의약은 하나 이상의 리포솜을 포함하고,
    상기 리포솜은,
    (a) 적어도 하나의 소포-형성 지질을 포함하는 지질 이중층; 및
    (b) 상기 지질 이중층 내부의 내부 수성 매질로서, 약 50mM 내지 약 800mM 농도를 갖는 중탄산염과, 프로스타글란딘, 스테로이드, 항생물질, 응고방지제 및 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID)로 이루어진 군으로부터 선택되는 약산성 약물을 포함하는, 상기 내부 수성 매질을 포함하고,
    상기 리포솜은 외부 수성 매질에 현탁되며, 상기 외부 수성 매질의 pH는 상기 약산성 약물의 pKa 내지 약 7이고, 상기 내부 수성 매질의 pH는 상기 외부 수성 매질의 pH보다 높고, 상기 내부 수성 매질의 pH와 상기 외부 수성 매질의 pH의 차이는 적어도 1인, 의약.
  10. 약제학적 조성물로서,
    외부 수성 매질 및 하나 이상의 리포솜을 포함하되, 상기 리포솜은,
    (a) 적어도 하나의 소포-형성 지질을 포함하는 지질 이중층; 및
    (b) 상기 지질 이중층 내부의 내부 수성 매질로서, 약 50mM 내지 약 800mM 농도를 갖는 중탄산염과 프로스타사이클린을 포함하는, 상기 내부 수성 매질을 포함하고,
    상기 리포솜은 상기 외부 수성 매질에 현탁되며, 상기 외부 수성 매질의 pH는 상기 프로스타사이클린의 pKa 내지 약 7이고, 상기 내부 수성 매질의 pH는 상기 외부 수성 매질의 pH보다 높고, 상기 내부 수성 매질의 pH와 상기 외부 수성 매질의 pH의 차이는 적어도 1인, 약제학적 조성물.
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