CN111372580A - 包含弱酸药物的脂质体组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含弱酸药物的医药组合物，其中使用碳酸氢盐以达到将药物高度并入脂质体中以及更佳的治疗功效。亦揭露使用本文揭露的医药组合物来治疗呼吸系统疾病的方法。

Description

包含弱酸药物的脂质体组合物及其用途
相关申请案的交互参照
本申请主张2017年7月24日提交的美国申请案No.62/536,034和2017年12月6日提交的美国申请案No.62/595,207的权益，其全部揭露内容并入本文作为参考。
技术领域
本发明涉及具有高药物包覆率或装载的医药组合物、其制造方法及本文揭露的医药组合物的用途。
先前技术
脂质体是藉由包含内部水性介质的脂质双层形成的囊泡。脂质体已经用作各种治疗剂的载体，以提供改善的递送特性，例如增强血液循环时间、减少细胞毒性、持续释放药物以及将特定药物递送到选定的组织。当利用脂质体进行治疗药物的递送时，需要较高的药物包覆率。
目前，许多药物装载方法可用于将药物并入脂质体中。对于弱酸药物而言，例如在美国专利No.5,939,096中，已揭露用于药物装载的具有内部较高/外部较低(higherinside/lower outside)的pH梯度的脂质体。pH梯度藉由弱酸盐，包含例如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸及其取代的衍生物的羧酸来建立。WO 96/25147中揭露利用碳酸氢盐进行药物装载。然而，后来的研究提出在脂质体制剂中使用碳酸氢盐会导致气体堆积，其会破坏和使脂质体不稳定，并且引起过早的药物释放(Nahire et al.pH-triggered echogenicityand contents release from liposomes,Mol Pharm.2014 Nov 3；11(11):4059-68；以及Chen et al.A thermoresponsive bubble-generating liposomal system fortriggering Localized Extracellular Drug Delivery,ACS Nano.2013 Jan 22；7(1):438-46)，由于其对脂质体的破坏性和不稳定作用，而建议应避免以碳酸氢盐作为装载剂。
关于使用习知脂质体的弱酸药物仍存在许多问题未解决，其包含药物装载不佳以及控制释放速率不佳。对具有高药物装载效率以增加治疗效率的脂质体悬浮液的需求仍未被满足。本发明解决此需求和其他需求。
发明内容
在一个实施例中，本发明揭露包含一或多个脂质体的医药组合物，脂质体包含(a)包含至少一囊泡形成脂质的脂质双层；以及(b)在脂质双层内的内部水性介质，其包含碳酸氢盐和弱酸药物，其中脂质体悬浮在外部介质中，并且药物与碳酸氢盐的摩尔比是为约0.1：1至1：1。
本发明的另一个实施例提供包含一或多个脂质体的医药组合物，脂质体包含(a)包含至少一囊泡形成脂质的脂质双层；以及(b)在脂质双层内的内部水性介质，其包含碳酸氢盐和弱酸药物，其中脂质体悬浮在外部介质中，并且碳酸氢盐的浓度是约50mM至小于约1000mM。
本发明的第三实施例提供包含一或多个脂质体的医药组合物，脂质体包含(a)包含至少一囊泡形成脂质的脂质双层；以及(b)在脂质双层内的内部水性介质，其包含碳酸氢盐和弱酸药物，其中脂质体悬浮在外部介质中，并且外部介质的pH是高于弱酸药物的pKa。
本发明的第四实施例提供包含一或多个脂质体的医药组合物，脂质体包含(a)包含至少一囊泡形成脂质的脂质双层；以及(b)在脂质双层内的内部水性介质，其包含碳酸氢盐和前列腺环素(prostacyclin)，其中脂质体悬浮在外部介质中，并且前列腺环素和碳酸氢盐的摩尔比为约0.1：1至约1：1。
本发明的第五实施例提供包含一或多个脂质体的医药组合物，脂质体包含(a)包含至少一囊泡形成脂质的脂质双层；以及(b)在脂质双层内的内部水性介质，其包含碳酸氢盐和前列腺环素，其中脂质体悬浮在外部介质中，并且碳酸氢盐的浓度是约50mM至小于约1000mM。
在又一个实施例中，医药组合物包含一或多个脂质体，脂质体包含(a)包含至少一囊泡形成脂质的脂质双层；以及(b)在脂质双层内的内部水性介质，其包含碳酸氢盐和前列腺环素，其中外部介质的pH高于所提供的前列腺环素的pKa。
本发明进一步提供用于制备本文揭露的医药组合物的方法，其包含以下步骤：
(i)使用至少一囊泡形成脂质制备脂质溶液；
(ii)将来自步骤(i)的脂质溶液与碳酸氢盐混合，以形成包含脂质双层和内部水性介质的至少一脂质体，其中脂质体悬浮在外部介质中；
(iii)调整在外部介质中的碳酸氢盐浓度，以在脂质体的外部介质中产生较低的pH，并且在脂质体的内部水性介质中产生较高的pH，其中外部介质的pH高于弱酸药物的pKa；以及
(iv)添加弱酸药物至外部介质中。
亦提供一种治疗呼吸系统疾病的方法，其包含将本文揭露的医药组合物施予有需要的个体的步骤。
本发明亦提供本文揭露的医药组合物，其用于治疗及/或预防性治疗呼吸系统疾病。
本发明亦包含一种本文揭露的医药组合物用于制造治疗及/或预防性治疗呼吸系统疾病的药物的用途。
以下描述将阐述本发明的一或多个实施例的细节。本发明的其他特征或优点从以下几个实施例的详细描述以及从附加的权利要求将显而易见。包含这些用语的叙述不应理解用以限制本文描述的申请标的或限制以下权利要求的含义或范围。发明内容是本发明的各个态样的高级概述，并且引导出进一步描述在以下详细描述部分的一些概念。本发明内容不旨在识别所请申请标的的关键或必要特征，亦不旨在单独使用以决定所请申请标的的范围。申请标的应藉由参考整个说明书的适当部分、任意或所有附图和各权利要求而理解。
实施方式
除非另外定义，否则本文使用的所有技术性和科学化用语具有与本发明所属领域的技术人员能通常理解的含义相同。
如本文所使用的冠词“一(a)”及“一(an)”系指一个或一个以上(亦即至少一个)的冠词语法对象。举例来说“一元件(an element)”表示一个元件或一个以上的元件。
用语“包括(comprise)”或“包括(comprising)”一般以表示允许存在一或多个特征、成分或元件的包含/包含(include/including)的意义使用。用语“包括(comprise)”或“包括(comprising)”涵盖用语“组成(consists)”或“由……组成(consisting of)”。
所有数字藉由用语“大约(about)”来修饰。如本文使用用语“大约(about)”指的是特定值的±10％范围。
用语“个体(subject)”可指的是具有呼吸系统疾病的脊椎动物，或被认为需要治疗呼吸系统疾病的脊椎动物。个体包含如哺乳类的温血动物，如灵长类，且更佳为人类。非人类灵长动物亦为个体。用语个体包含如猫、狗等的驯养动物、家畜(例如牛、马、猪、绵羊、山羊等)以及实验动物(例如小鼠、兔、大鼠、沙鼠、天竺鼠等)。因此，本文考虑兽医用途和医药调配物。
如本文使用的“基本上不含(substantially free)”表示医药组合物包含少于5％、4％、3％、2％或1％的特有物质。在一些实施例中，医药组合物不包含特有物质。
如本文使用的用语“脂质体”是指由包围内部水性介质的一个或多个脂质双层构成的微观囊泡或颗粒。为了形成脂质体，需要存在至少一“囊泡形成脂质”，其是能够形成或并入脂质双层中的两性脂质，任何适合的囊泡形成脂质能用于形成构成脂质体的脂质双层。囊泡形成脂质包含但不限于磷脂，例如磷脂酰胆碱(phosphatidylcholine，PC)、磷脂酰甘油(phosphatidylglycerol，PG)、磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol，PI)、磷脂酸(phosphatidic acid，PA)、磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanolamine，PE)、或磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine，PS)以及带电脂质，例如带正电脂质或带负电脂质。
脂质体的脂质双层包含至少一囊泡形成脂质以及固醇类，其选自胆固醇、胆固醇六琥珀酸酯(cholesterol hexasuccinate)、麦角固醇(ergosterol)、羊毛固醇(lanosterol)及其组合，但不限于此。在例示性实施例中，固醇类是胆固醇。
在一些实施例中，囊泡形成脂质是第一磷脂和第二磷脂的混合物。在某些实施例中，第一磷脂是磷脂酰胆碱(phosphatidylcholine,PC)，其选自包含氢化卵磷脂酰胆碱(hydrogenated egg phosphatidylcholine，HEPC)、氢化大豆磷脂酰胆碱(hydrogenatedsoy phosphatidylcholine，HSPC)、二棕榈酰基磷脂酰胆碱(dipalmitoylphosphatidylcholine，DPPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(distearyloylphosphatidylcholine，DSPC)、二花生酰基磷脂酰胆碱(diarachidoylphosphatidylcholine)、二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(dimyristoyl phosphatidylcholine，DMPC)、卵磷脂酰胆碱(egg phosphatidylcholine，EPC)、大豆磷脂酰胆碱(soyphosphatidylcholine，SPC)、油酰基棕榈酰基磷脂酰胆碱(oleoyl palmitoylphosphatidylcholine)、二油酰基磷脂酰胆碱(dioleoyl phosphatidylcholine，DOPC)、二(顺十八-6-烯酰基)磷脂酰基胆碱(dipetroselinoyl phosphatidylcholine)、棕榈酰基反油酰基磷脂酰胆碱(palmitoylelaidoyl phosphatidylcholine)、棕榈酰基油酰基磷脂酰胆碱(palmitoyloleoyl phosphatidylcholine)、二月桂酰基磷脂酰胆碱(dilauroylphosphatidylcholine，DLPC)、二(十一酰基)磷脂酰胆碱(diundecanoylphosphatidylcholine)、二癸酰基磷脂酰胆碱(didecanoyl phosphatidylcholine)、二壬酰基磷脂酰胆碱(dinonanoyl phosphatidylcholine)及其组合。在其他实施例中，第二磷脂是包含具有分子量约500道尔顿至约10000道尔顿(dalton)的聚乙二醇修饰磷脂(polyethylene glycol modified phospholipid)，例如1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000](1,2-distearoly-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-[methoxy(polyethyleneglycol)-2000]，DSPE-PEG2000)、带负电的磷脂，例如二硬脂酰磷脂酰甘油(distearyloyl phosphatidylglycerol，DSPG)、二棕榈酰磷脂酰甘油(Dipalmitoylphosphatidylglycerol，DPPG)或二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(dimyristoylphosphatidylglycerol，DMPG)或二油酰基磷脂酰甘油(DOPG)。在例示性实施例中，第一磷脂：胆固醇：第二磷脂的摩尔百分比为50-70：20-45：0.1-10、50-70：20-45：0.5-8或55-65：25-40：1-6。
在其他实施例中，囊泡形成脂质是第一磷脂和带电脂质的混合物。在例示性实施例中，囊泡形成脂质是第一磷脂、第二磷脂和带电脂质的混合物。带电脂质包含硬脂酰胺(stearylamine)、1,2-二油酰基-3-三甲基铵-丙烷(1,2-dioleoyl-3-trimethylammonium-propane，DOTAP)、3β-[N-(N',N'-二甲基氨基乙烷)-氨甲酰基]胆固醇(3β-[N-(N',N'-dimethylaminoethane)-carbamoyl]cholesterol，DC-Cholesterol)、N4-胆固醇基-精胺(N4-Cholesteryl-Spermine，GL67)、双十八烷基二甲基铵(dimethyldioctadecylammonium，DDAB)、1,2-二-O-十八烯基-3-三甲基铵丙烷(1,2-di-O-octadecenyl-3-trimethylammonium propane，DOTMA)、乙基磷酸胆碱(ethylphosphocholine，ethyl PC)或其组合。在另一例示性实施例中，第一磷脂：胆固醇：带电脂质的摩尔百分比为50-70：20-45：0.1-10、50-70：20-45：0.5-8或55-65：25-40：1-6。
在实施例中，HSPC、胆固醇以及DSPG在脂质双层中的摩尔百分比(％)为50-70：20-45：0.1-10、50-70：20-45：0.1-5或55-65：25-40：0.5-8。在另一实施例中，HSPC、胆固醇以及DSPE-PEG2000在脂质双层中的摩尔百分比(％)为50-70：20-45：0.1-10、50-70：20-45：0.1-5或55-65：25-40：0.5-8。在另一实施例中，DPPC：Chol：DSPE-PEG2000在脂质双层中的摩尔百分比(％)为50-70：20-45：0.5-8、50-70：20-45：0.1-5或55-65：25-40：1-6。
在一个实施例中，脂质体的脂质双层还可包含至少一囊泡形成脂质和表面活性剂，其可以是非离子表面活性剂、阳离子表面活性剂或两性离子表面活性剂。非离子表面活性剂在其头部形式上没有带电基团。阳离子表面活性剂在其头部携带净正电荷，两性离子表面活性剂是电中性的，但在不同的原子上携带形式上的正电荷和负电荷。
非离子表面活性剂的非限制性例子包含非离子水溶性单甘油酯、非离子水溶性双甘油酯以及非离子水溶性三甘油酯；聚乙二醇(polyethyelene glycol)的非离子水溶性单脂肪酸酯和非离子水溶性双脂肪酸酯；非离子水溶性去水山梨醇脂肪酸酯(例如，山梨糖醇酐单油酸酯，例如TWEEN 20(聚氧乙烯20山梨糖醇酐单油酸酯(polyoxyethylene20sorbitan monooleate))、SPAN 80)；非离子水溶性三嵌段共聚物(例如，聚(环氧乙烷)/聚(环氧丙烷)/聚(环氧乙烷)三嵌段共聚物(poly(ethyleneoxide)/poly-(propyleneoxide)/poly(ethyleneoxide)triblock copolymers)，例如POLOXAMER 406(PLURONIC F-127)或其衍生物)。
阳离子表面活性剂的非限制性例子包含二甲基二烷基溴化铵(dimethyldialkylammonium bromide)或十二烷基三甲基溴化铵(dodecyltrimethylammonium bromide)。
两性离子表面活性剂的非限制性例子包含3-(N,N-二甲基棕榈基铵)-丙磺酸盐(3-(N,N-dimethyl palmitylammonio)-propanesulfonate)。
在一些实施例中，脂质体基本上不含离子载体(ionophore)，其为可促进使氢离子(H+)或氢氧离子(OH-)跨越脂质体膜传送的化合物。
用于溶解囊泡形成脂质以制备脂质体的溶剂可以例如是甲醇、乙醇、乙醚及其组合。可选择地，溶剂可以之后藉由超临界流体来去除，且较佳地以最少量使用来减少执行有机溶剂去除步骤的时间。
根据本发明，脂质体在包含碳酸氢盐的介质中制备。具体而言，当囊泡形成脂质与包含碳酸氢盐的介质接触时，形成脂质体悬浮液。
如本文使用的“碳酸氢盐(bicarbonate salt)”是优选包含碳酸氢盐阴离子和阳离子成分的药学上可接受的盐类化合物。在一个实施例中，盐类化合物的阳离子成分是金属。金属的非限制性例子包含IA族或IIA族的金属，例如钾(K)、钠(Na)、钙(Ca)、镁(Mg)、铯(Cs)以及锂(Li)，或为IA族或IIA族金属以外的金属，例如亚铁(ferrous iron，Fe)和镍(Ni)。碳酸氢盐的例子包含但不限于碳酸氢钾(potassium bicarbonate)、碳酸氢钠(sodium bicarbonate)、碳酸氢钙(calcium bicarbonate)、碳酸氢镁(magnesiumbicarbonate)、碳酸氢铯(cesium bicarbonate)、碳酸氢锂(lithium bicarbonate)、碳酸氢镍(nickel bicarbonate)、碳酸氢亚铁(ferrous iron bicarbonate)或其任何的组合。
使悬浮液中的脂质体进行尺寸缩小。脂质体的尺寸通常指其直径。脂质体尺寸缩小可以藉由许多方法来完成，例如挤制、音波处理、均质化技术或研磨技术，其是皆知的并且可藉由所属领域中具有通常知识者来执行。挤制包含在压力下使脂质体通过具有界定孔径的过滤器一次或一次以上。过滤器通常是由聚碳酸酯(polycarbonate)制成，但亦可以由不与脂质体交互作用并且足够坚固以允许在足够的压力下来挤制的任何耐用的材料所制成。脂质体的尺寸可藉由音波处理可以减少，其应用声能来破坏或切断脂质体，其将自发性改造成较小的脂质体。例如，音波处理可以藉由将含有脂质体悬浮液的玻璃管浸泡到浴式音波器中产生的音波震央，或可使用探针型音波器，其中使藉由钛探针的振动所产生的声能与脂质体悬浮液直接接触来进行。在本发明中，脂质体通常具有约50nm至500nm的直径，例如约500nm或少于500nm、约400nm或少于400nm、约300nm或少于300nm、约200nm或少于200nm或约100nm或少于100nm。
在尺寸化之后，调整外部介质中的碳酸氢盐浓度，以提供内部水性介质和外部介质之间的pH梯度，其可以藉由多种方式来进行，例如藉由将外部介质与缺少碳酸氢盐的适合缓冲液交换，例如柠檬酸缓冲液(H3C6H5O)和磷酸缓冲液(H3PO4)、或藉由例如渗滤(diafiltration)、透析、超过滤或切向流过滤(tangential flow filtration)等方法。
在一个实施例中，碳酸氢盐在脂质体的外部介质和内部水性介质之间提供外部较低且内部较高的pH梯度。在另一个实施例中，内部水性介质的pH比外部介质的pH高至少一单位。在又一个实施例中，内部水性介质的pH为约7、8、9或10和外部介质的pH是小于7、小于6、小于5、小于4、小于3、约3至7、约3.5至6.5或约4至6。在又一个例示性实施例中，外部介质的pH高于弱酸药物的pKa。
制备的脂质体可以在药物装载和施予个体之前储存很长一段时间。例如，脂质体可以在药物装载之前，在冷藏条件下储存很长一段时间。替代地，脂质体可以在施予之前脱水、储存，并之后在需要时，再水合化并装载一或多个活性成分(药物)。脂质体亦可在装载一或多个弱酸药物后脱水。脱水可以藉由本领域可获得和已知的许多方法来执行。在一些实施例中，使用标准冷冻干燥设备使脂质体脱水，亦即在低压条件下脱水。此外，脂质体可以例如使用液态氮冷冻。在脱水之前，可以添加糖类到脂质体环境中，例如添加到包含脂质体的缓冲液中，以确保脱水期间脂质体的稳定性和完整性。糖类的例子包含但不限于麦芽糖、乳糖、蔗糖、海藻糖、右旋糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇或其组合。
具有如上所述的外部较低/内部较高的pH梯度的脂质体悬浮液已准备用于药物装载。典型地，将待装载的弱酸药物添加到脂质体的外部介质中，并且在一定条件下进行反应，以将药物装载到脂质体的内部水性介质中，其允许弱酸药物扩散到脂质体的内部水性介质中，并且直到达到所需的装载浓度和包覆率(内部的药物/被包覆的药物相对于组合物中药物总量的百分比)。
如本文使用的弱酸药物，除非另有说明或从上下文中显而易见，否则还包含其药学上可接受的盐类和其质子化形式。在一个实施例中，弱酸药物包含选自羧基(-COOH)、羟基(-OH)、磷酸基(-PO4)和其任何组合的至少一官能基。在另一个实施例中，弱酸药物具有少于约7、少于约6、在1至小于约7之间、在2至小于约6之间、在2至6.9之间或在2.5至6之间的pKa。除上述羧基(-COOH)、羟基(-OH)和磷酸基(-PO4)外，弱酸药物还能包含一或多个官能基；这些额外的一或多个官能基不应显著地改变来自非官能化对应物的药物酸度。表1示出本发明的弱酸药物的非限制性例子。
表1，适用于本发明的弱酸药物的特征
Figure BDA0002377297230000091
Figure BDA0002377297230000101
本发明进一步提供用于制造本文揭露的医药组合物的方法，其包含以下步骤：
(i)使用至少一囊泡形成脂质来制备脂质溶液；
(ii)将来自步骤(i)的脂质溶液与碳酸氢盐混合，以形成包含脂质双层和内部水性介质的至少一脂质体，其中该脂质体悬浮在外部介质中；
(iii)调整在外部介质中的碳酸氢盐浓度，以在脂质体的外部介质中产生较低的pH且在脂质体的内部水性介质中产生较高的pH，其中外部介质的pH高于弱酸药物的pKa；以及
(iv)添加弱酸药物至外部介质中。
在一些实施例中，该方法的步骤(i)包含至少一囊泡形成脂质溶解在有机溶剂中，以形成脂质溶液。囊泡形成脂质可为第一磷脂和第二磷脂的混合物或第一磷脂和带电脂质的混合物。在步骤(ii)中，接着将脂质溶液与金属族的碳酸氢盐的水性缓冲溶液混合，以形成包含外部介质和至少一脂质体的悬浮液，其中脂质体悬浮在外部介质中。在步骤(iii)中，藉由用缺乏碳酸氢盐的另一缓冲溶液替换外部介质来调整在外部介质中的碳酸氢盐浓度，以在外部介质和脂质体的内部介质之间产生外部较低/内部较高的pH梯度。在步骤(iv)中，弱酸药物添加到悬浮液的外部介质中，以及使产生的悬浮液在预定条件下反应，以将药物装载到脂质体的内部介质中。
在一些实施例中，在该方法的步骤(iii)中，内部水性介质中的碳酸氢盐浓度是约50mM至小于约1000mM。
在一些实施例中，在该方法的步骤(iii)中，外部介质的pH是高于前列腺环素的pKa。在其他实施例中，外部介质的pH是比内部水性介质的pH低至少一单位。
在一些实施例中，在该方法的步骤(iv)中，内部水性介质中的药物与碳酸氢盐的摩尔比是从约0.1：1至1：1。
另外，本发明提供使用本文揭露的冷冻干燥或冷冻本文所揭露的脂质体，以将弱酸药物装载到脂质体的内部介质中的方法。
在一些实施例中，碳酸氢盐在脂质体的内部水性介质中的浓度是50mM或50mM以上、100mM或100mM以上、150mM或150mM以上、200mM或200mM以上、250mM或250mM以上、300mM或300mM以上、350mM或350mM以上、400mM或400mM以上、450mM或450mM以上、500mM或500mM以上、600mM或600mM以上、700mM或700mM以上、800mM或800mM以上以及最多小于1000mM。在一些实施例中，碳酸氢盐在水性缓冲溶液中的浓度是从50mM至小于1000mM、从50mM至800mM、从200mM至小于1000mM、从200mM至800mM、或从200mM至600mM、从250mM至小于1000mM、从250mM至800mM、或从250mM至600mM、从300mM至600mM。在例示性实施例中，脂质体的内部水性介质中的碳酸氢盐浓度可以藉由本领域已知的或将会知道的任何方法来测量，或藉由以下步骤：(a)藉由透析或粒径筛选层析法(size exclusion chromatography)来分离外部介质中的碳酸氢盐与内部水性介质；(b)藉由甲醇来溶解外部介质中不含碳酸氢盐的脂质体悬浮液，以及藉由离子层析法来定义内部水性介质中碳酸氢盐的浓度。在一些实施例中，外部介质基本上是不含碳酸氢盐。
在实施例中，本发明的医药组合物具有至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％或至少90％的药物包覆率。
在另一实施例中，在脂质体的内部水性介质中，药物与碳酸氢盐的摩尔比(下文为药物/盐类摩尔比)是约0.1:1至约1:1。在例示性实施例中，药物/盐类比是从约0.1:1至0.9:1、从约0.1:1至0.8:1、从约0.1:1至0.7:1、从约0.1:1至0.6:1或从约0.1:1至0.5:1。
在又一个实施例中，包覆在脂质体内部介质中的弱酸药物的浓度是从1mM至800mM或800mM以上。在一些实施例中，包覆在脂质体内部介质中的药物的浓度为5mM或5mM以上、10mM或10mM以上、20mM或20mM以上、40mM或40mM以上、50mM或50mM以上、80mM或80mM以上、或100mM或100mM以上以及至多800mM。
根据本发明，本文描述的医药组合物具有较高的药物包覆率、弱酸药物与碳酸氢盐的摩尔比增加约0.1至约1以及高的包覆药物浓度。不受任何特定理论的束缚，相信本文描述的具有较高的药物包覆量或药物装载量的医药组合物可递送更多药物至作用部位，延长被包覆药物的效果以及更有效地减轻疾病的病征或症状。
如本文描述的具有高药物包覆率或高药物装载的本发明的医药组合物可以以治疗有效量施予有需要治疗呼吸系统疾病的个体。呼吸系统疾病的例子包含但不限于肺高血压、慢性阻塞性肺脏疾病(COPD)、气喘、囊肿纤维化、下呼吸道感染、支气管扩张症、支气管炎、细支气管炎或哮吼(croup)。在例示性实施例中，呼吸系统疾病是肺高血压且弱酸药物是前列腺环素或前列腺素。在另一个例示性实施例中，呼吸系统疾病是COPD且弱酸药物是类固醇或前列腺素。在又一个例示性实施例中，呼吸系统疾病是气喘且弱酸药物是类固醇。在又一个例示性实施例中，呼吸系统疾病是下呼吸道感染且弱酸药物是抗生素。
通常本文使用的用语“治疗(treating)”是指向患有呼吸系统疾病、呼吸系统疾病的症状或病况或呼吸系统疾病的病程的个体施用或施予包含至少一弱酸药物的本文描述的医药组合物，以用于治愈(cure)、痊愈(heal)、缓和(alleviate)、缓解(relieve)、改变(alter)、补救(remedy)、改善(ameliorate)、改善(improve)或影响疾病、疾病的症状或病况、疾病诱发的失能(disabilities)或疾病的病程。本文使用的用语“治疗有效量(therapeutically effective amount)”是指在个体中赋予治疗效果的弱酸药物的量。治疗有效量可依据各种因子而改变，例如施予途径和频率、体重以及年龄。所属技术领域中具有通常知识者可基于本文的揭露内容、已制定的方法和其本身经验来决定各个案的剂量。
具体而言，如本文描述的包含弱酸药物的脂质体组合物藉由吸入、肠胃外注射，亦即动脉内、静脉内、腹膜内、皮下、玻璃体内(intra-vitreally)、鞘内(intrathecally)、关节腔内、肌肉注射、在其他人体腔内，或经由气雾剂分散来施予。气雾剂施予方法包含鼻内施予和肺部施予。在一些实施例中，本发明的脂质体组合物藉由单次快速静脉注射(bolusinjection)或输注(infusion)入静脉内或腹膜内来施予。
本发明藉由以下实施例进一步说明，其提供用于示范而非限制。鉴于本揭露，所属技术领域中具有通常知识者应理解，在不脱离本发明的精神和范围下，可以对所揭露的具体实施例进行许多改变并且仍然获得相同或相似的结果。
实施例1：不同盐类对药物装载的影响
1.材料及方法
1.1使用醋酸钠(NaC2H3O2)制备的PGE1脂质体
藉由乙醇注射技术来制备脂质体胶态悬浮液。简单地说，将496.8mg的氢化大豆磷脂酰胆碱(HSPC)、154.65mg的胆固醇以及42.15mg的1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000](DSPE-PEG2000)溶于2.86ml的乙醇中。在60℃适当地搅拌下，将乙醇脂质溶液注入17.4ml的醋酸钠(200mM或400mM)中。当脂质溶液与醋酸钠接触时，形成脂质体。接着将脂质体悬浮液通过200nm和100nm的聚碳酸酯膜(分别为6次)进行挤制。获得具有约100nm的脂质体并对柠檬酸缓冲液(pH5.5)透析以在外部介质和脂质体的内部水性介质之间形成内部较高/外部较低的pH梯度。接着在药物装载过程之前，将空的脂质体悬浮液储存在4℃。
PGE1(前列地尔(alprostadil))在室温(25℃)下以各种药物/脂质摩尔比加入到前段落所述的脂质体悬浮液中保持20分钟。将装载PGE1的脂质体悬浮液储存在4℃。
1.2使用碳酸氢钠(NaHCO3)制备的PGE1脂质体
除了用碳酸氢钠(例如，200mM、400mM或其他浓度)代替醋酸钠(200mM或400mM)，根据1.1部分中描述的方法来制备脂质体悬浮液。
1.3药物的定量测定
使用具有光二极体阵列(Photodiode Array，PDA)检测器的
Figure BDA0002377297230000131
HPLC系统对包覆在脂质体中的药物量进行定量。简单地说，将等分样品的100μL各样品溶液以流速为1.0mL/min直接注入具有体积比为80:20的甲醇和磷酸盐缓冲液(6.7mM浓度，pH3.0)的混合物作为移动相的HPLC系统中。在C18管柱(Phenomenex Prodigy 5U ODS-3150x4.6 mm)中执行分离，之后藉由在65℃下与1N的KOH混合来进行后置反应。例如PGE1的药物的峰值在280nm处检测到。滞留时间为约4.6分钟。
1.4包覆率
包覆率(EE)，亦即包覆(或装载)在脂质体的内部水性介质中的药物占脂质体悬浮液中存在的药物总量(即，外部介质中的药物和装载到脂质体的内部水性介质中的药物)的百分比是如下列所述进行定量。简单地说，将脂质体悬浮液进行管柱层析法。脂质体悬浮液藉由通过G-25管柱进行洗脱(eluting)而将游离或非相关药物(即，外部介质中的药物)和在内部水性介质中包含包覆药物的脂质体彼此分离。使用具有PDA检测的Waters HPLC来测定游离药物的量，以及在用甲醇(90％甲醇和10％脂质体悬浮液)破坏脂质体后，亦使用相同方法来测定脂质体的内部水性介质中包覆药物的量。包覆率使用以下公式计算，
Figure BDA0002377297230000141
其中，L是脂质体的内部水性介质中的包覆药物的量，以及F是外部介质中游离药物的量。
另外，内部药物浓度(mM)如下计算。
内部药物浓度(mM)＝[药物[μg/mL]x EE％/分子量]/[内部体积(trappedvolume)*]
(*在特定条件下，当脂质体粒径是约110nm以及磷脂的浓度为10mM时，每毫升的脂质体悬浮液中，内部体积是0.0314mL。内部体积可以藉由本领域已知的方法来计算(Xu etal.,International Journal of Pharmaceutics(2012)423(2),pp.410-418.)。
1.5平均粒径和多分散指数(PdI)
藉由动态光散射来评估脂质体的平均粒径。表示脂质体的尺寸分布值的多分散指数(PdI)以粒径分析仪(Beckman Coulter DelsaTM Nano C粒径分析器)使用与平均粒径相同的评估技术进行测定。
2.结果
2.1碳酸氢钠提供较高的药物包覆率
表2显示使用碳酸氢钠和醋酸钠作为装载盐类的药物包覆率(E.E.)以及脂质体悬浮液的药物与盐类的摩尔比。
表2，碳酸氢盐和醋酸盐对药物装载的影响
Figure BDA0002377297230000151
a.脂质体组合物包含10mM的磷脂(HSPC:Chol:mPEG-DSPE＝3:1.91:0.072)
b.内部药物浓度(mM)＝[药物[μg/mL]x EE％/分子量]/[捕获体积(mL)*]
*在实施例中，当脂质体的粒径是约110nm以及磷脂的浓度是10mM时，在每毫升的脂质体悬浮液中捕获体积是0.0314mL。
表2中的结果表示与醋酸钠相比，碳酸氢钠增加弱酸药物的药物包覆率并且显著地增加脂质体的内部水性介质中的药物浓度。具体而言，使用醋酸钠作为载剂，药物与醋酸钠的摩尔比小于0.1：1，并且摩尔比无法藉由加倍醋酸钠的浓度而进一步增加，而使用碳酸氢钠作为载剂，药物与盐类的摩尔比高于0.1：1。
实施例2：使用碳酸氢盐用于药物装载的医药组合物对人体生理状况的影响
根据实施例1的1.1部分，制备使用各种浓度的碳酸氢钠用于PGE1装载的脂质体悬浮液。培养脂质体悬浮液在具有渗透压在280mOsm/Kg至300mOsm/Kg之间的外部缓冲液中于25℃和37℃下培养20分钟，以模拟人体生理状况。
表3，温度对具有各种浓度的碳酸氢钠的医药组合物的影响
Figure BDA0002377297230000161
在人体生理状况(37℃和280mOsm/Kg至300mOsm/Kg)中培养具有高于约1000mM的碳酸氢盐浓度的配方产生较多的二氧化碳(CO2)并且导致脂质体渗漏。渗漏的脂质体从内部水性介质释出碳酸氢盐和药物到外部介质中，并且增加外部介质的pH至高于6.5。
实施例3：不同的碳酸氢盐浓度对装载药量的影响
根据实施例1的1.1部分的方法来制备脂质体悬浮液，并且用不同浓度的碳酸氢钠(50mM、150mM、200mM、250mM、300mM、400mM、500mM、600mM和800mM)来装载PGE1。
表4示出碳酸氢盐浓度对药物装载的影响。
表4
Figure BDA0002377297230000162
Figure BDA0002377297230000171
*10mM的磷脂
**5mM的磷脂
结果建议对于固定量的磷脂，以50mM至800mM的碳酸氢盐可使药物包覆率高于90％并且药物与盐类的摩尔比高于0.1：1。浓度为500mM的碳酸氢盐提供最高的药物包覆率以及药物与盐类的摩尔比。
实施例4：使用碳酸氢盐装载不同的弱酸药物
根据实施例1中的方法来制备包含摩尔比为3：2：0.075的HSPC、胆固醇和DSPE-mPEG2000的第一脂质体悬浮液(4-1)。
根据实施例1中的方法来制备包含摩尔比为3：2：0.075的HSPC、胆固醇和DSPG的第二脂质体悬浮液(4-2)。
根据实施例1中的方法来制备包含摩尔比为3：2：0.075的DPPC、胆固醇和DSPE-mPEG2000的第三脂质体悬浮液(4-3)。
根据实施例1中的方法来制备包含摩尔比为2.7：0.3：2：0.075的DSPC、DPPC、胆固醇和mPEG2000-DSPE的第四脂质体悬浮液(4-4)。
根据实施例1中的方法来制备包含摩尔比为3：2：0.075：0.025的HSPC、胆固醇、mPEG2000-DSPE和硬脂酰胺的第五脂质体悬浮液(4-5)。
根据实施例1中的方法来制备包含摩尔比为2.7：0.3：2：0.075的HSPC、DMPC、胆固醇以及mPEG2000-DSPE的第六脂质体悬浮液(4-6)。
利用200mM至400mM的碳酸氢盐将各种弱酸药物在25℃或40℃下反应超过20分钟以装载到第一脂质体悬浮液、第二脂质体悬浮液和第三脂质体悬浮液中。装载药物的脂质体悬浮液储存于4℃。
表5示出碳酸氢盐系对于包覆在各种脂质体配方中的各种弱酸药物的有效载剂，其具有高药物包覆率(高于80％)和药物与盐类的摩尔比大于0.1：1。
表5，使用碳酸氢盐作为载剂的各种弱酸药物的药物装载数据
Figure BDA0002377297230000181
a、在25℃下药物装载，b、在40℃下药物装载
实施例5：脂质体悬浮液的外部介质的pH对药物装载的影响
制备包含摩尔比为3：2：0.075的HSPC、胆固醇和mPEG2000-DSPE的第一脂质体悬浮液(5-1)以及包含摩尔比为3：2：0.28的HSPC、胆固醇和mPEG2000-DSPE的第二脂质体悬浮液(5-2)和第三脂质体悬浮液(5-3)。曲前列环素装载到具有200mM碳酸氢盐的脂质体悬浮液中。
第一脂质体悬浮液(5-1)的外部介质的pH高于药物的pKa(曲前列环素的pKa是4.5)，以及第二脂质体悬浮液(5-2)和第三脂质体悬浮液(5-3)的外部介质的pH是低于药物的pKa。
表6示出脂质体悬浮液的外部介质的pH在药物装载中扮演重要作用。具体而言，与外部介质的pH低于药物pKa的脂质体悬浮液相比，当脂质体悬浮液的外部介质的pH高于药物的pKa时，药物包覆率显著地较高(90.6％对27.3％和33.5％)。类似地，与外部介质的pH低于药物pKa的脂质体悬浮液(内部药物与盐类的摩尔比低于0.1：1)相比，当脂质体悬浮液的外部介质的pH高于药物的pKa时，其内部药物与盐类的摩尔比高于0.1：1。
表6，脂质体悬浮液的外部介质的pH对药物装载的影响
Figure BDA0002377297230000191
*药物装载期间注意到一些药物沉淀
实施例6：具有高药物装载的医药组合物的治疗效果
使用每只重约300-350g的18只雄性Sprague Dawley大鼠执行实施例4的医药组合物(使用400mM的碳酸氢盐包覆约1.5mg的曲前列环素的4-2脂质体悬浮液)对肺高血压的治疗功效的体内评估。
为了诱导肺高血压，将压力导管插入每只大鼠的肺动脉中，导管的一端暴露在颈背处并且连接到压力传感器上。插入导管24小时后，转移大鼠至缺氧室中，其藉由增加氮(N2)的水平而将氧(O2)水平下降至10％(FiO2＝0.1)。一旦建立稳定的肺高血压，每只大鼠施予单剂量的三种试验物：生理盐水(N＝6)、6μg/kg的游离曲前列环素(N＝6)或具有曲前列环素为6μg/kg的实施例4的医药组合物(脂质体曲前列环素，N＝6)。使用微型喷雾器来施予试验物在大鼠的气管分叉处(trachea bifurcation)。在施予测试物后，在预定的时间点测定平均肺动脉压(PAP)。
结果示出与游离曲前列环素相比，脂质体曲前列环素更有效地达到注射后平均PAP的最大降低(脂质体曲前列环素组中的平均PAP降低40％与游离曲前列环素组中的平均PAP降低20％)。

Claims (16)

1.一种医药组合物，其包含：
一或多个脂质体，该脂质体包含：
(a)脂质双层，其包含至少一囊泡形成脂质；以及
(b)在该脂质双层内的内部水性介质，其包含碳酸氢盐和弱酸药物，
其中该脂质体系悬浮在外部介质中，且该碳酸氢盐的浓度为约50mM至小于约1000mM。
2.如权利要求1所述的医药组合物，其中该弱酸药物与该碳酸氢盐的摩尔比为约0.1：1至约1：1。
3.如权利要求1所述的医药组合物，其中该外部介质的pH系高于该弱酸药物的pKa。
4.如权利要求1所述的医药组合物，其中该碳酸氢盐的浓度为约250mM至约800mM。
5.如权利要求1所述的医药组合物，其中该碳酸氢盐提供在该内部水性介质与该外部介质之间的pH梯度，以及该内部水性介质的pH比该外部介质的pH高至少一单位。
6.如权利要求1所述的医药组合物，其中该弱酸药物的包覆率为至少80％。
7.如权利要求1所述的医药组合物，其中该囊泡形成脂质为第一磷脂和第二磷脂的混合物，或该第一磷脂和带电脂质的混合物。
8.如权利要求7述的医药组合物，其中该第一磷脂选自磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酸(PA)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰丝氨酸(PS)及其任何组合，该第二磷脂为聚乙二醇(PEG)修饰磷脂、带正电磷脂或带负电磷脂，且该带电脂质为带正电脂质或带负电脂质。
9.如权利要求8所述的医药组合物，其中该第一磷脂选自氢化大豆磷脂酰胆碱(HSPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)、二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(DMPC)或其组合，以及该第二磷脂选自二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)、聚乙二醇二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)或其组合。
10.如权利要求8所述的医药组合物，其中该第一磷脂选自氢化大豆磷脂酰胆碱(HSPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)、二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(DMPC)或其组合，以及该带电脂质为硬脂酰胺(stearylamine)、1,2-二油酰基-3-三甲基铵-丙烷(1,2-dioleoyl-3-trimethylammonium-propane，DOTAP)、3β-[N-(N',N'-二甲基氨基乙烷)-氨甲酰基]胆固醇(3β-[N-(N',N'-dimethylaminoethane)-carbamoyl]cholesterol，DC-Cholesterol)、N4-胆固醇基-精胺(N4-Cholesteryl-Spermine，GL67)、双十八烷基二甲基铵(dimethyldioctadecylammonium，DDAB)、1,2-二-O-十八烯基-3-三甲基铵丙烷(1,2-di-O-octadecenyl-3-trimethylammonium propane，DOTMA)、乙基磷酸胆碱(ethylphosphocholine，ethyl PC)或其组合。
11.如权利要求7述的医药组合物，其进一步包含固醇，该固醇选自胆固醇、胆固醇六琥珀酸酯、麦角固醇、羊毛固醇及其组合。
12.如权利要求11所述的医药组合物，其中该第一磷脂：胆固醇：该第二磷脂或该带电脂质的摩尔百分比为50-70：20-45：0.1-10。
13.如权利要求1所述的医药组合物，其中该碳酸氢盐选自碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、碳酸氢镁、碳酸氢铯、碳酸氢锂、碳酸氢镍、碳酸氢亚铁或其组合。
14.如权利要求1所述的医药组合物，其中该弱酸药物为前列腺素、类固醇、非类固醇抗发炎药物(NSAID)或抗凝血剂。
15.一种用于治疗呼吸系统疾病的方法，其包含施予医药组合物的步骤，该医药组合物包含一或多个脂质体，其中该脂质体包含：
(a)脂质双层，其包含至少一囊泡形成脂质；以及
(b)在该脂质双层内的内部水性介质，其包含碳酸氢盐和弱酸药物，
其中该脂质体悬浮在外部水性介质中，以及该碳酸氢盐的浓度为约50mM至小于约1000mM。
16.一种医药组合物，其包含一或多个脂质体，该脂质体包含：
(a)脂质双层，其包含至少一囊泡形成脂质；以及
(b)在该脂质双层内的内部水性介质，其包含碳酸氢盐和前列腺环素，
其中该脂质体悬浮在外部水性介质中，以及该碳酸氢盐的浓度为约50mM至小于约1000mM。
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