TWI696471B - 用於控制曲前列環素的釋放之醫藥組成物 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種醫藥組成物，其包含(a)至少一種脂質體，其中脂質體包含至少一囊泡形成磷脂質；以及(b)包覆在脂質體內的曲前列環素。曲前列環素與磷脂質的比值等於或高於0.035，並提供曲前列環素的控制釋放。更提出一種醫藥組成物用於治療呼吸系統疾病之用途。
Description
相關申請案的交互參照
本申請主張2018年5月7日提交的美國申請案No.62/667,889以及2018年5月14日提交的美國申請案No.62/670,875的權益，其全部揭露內容併入本文做為參考。
本發明涉及一種控制釋放包覆於脂質體中的曲前列環素的醫藥組成物。
脂質體組成物為改善藥物動力學提供了巨大潛力，例如增強的血液循環時間、控制藥物釋放、減少毒性和標靶藥物遞送。
較佳地選擇經控制的、或經延長的藥物釋放曲線以增加治療功效。
然而，具有不同控制釋放曲線的脂質體組成物具有明顯的缺點或不足。
例如，已揭露了在脂質體的內部水性介質中形成不溶性藥物沉澱物、結晶或凝膠，以克服習知脂質體中所包覆藥物的快速釋放(fast release)或爆發釋放(burst release)的問題，其中這種爆發釋放經常引起副作用(Barenholz(2012)，Journal of Controlled Release，160：117-134和美國專利公開號US 2015/0093434 A1)。然而，這種不溶性藥物沉澱物、結晶或凝膠無法提供適當的
藥物釋放或所需的治療功效，且藥物可能無法從脂質體中完全釋放，而導致藥物在非標的組織中累積，並可能引起不良副作用。
因此，仍然需要一種不會爆發釋放的脂質體組成物以減少潛在的副作用，且需要延長的釋放曲線以維持治療功效。本發明致力於滿足此需求和其他需求。
本發明提供一種包括懸浮在外部介質中的一種或多種脂質體之醫藥組成物，脂質體包括：(a)外部脂質雙層，包括至少一囊泡形成磷脂質；以及(b)內部水性介質，包括曲前列環素以及在內部水性介質和外部介質之間提供pH梯度的鹽類；其中曲前列環素與至少一囊泡形成磷脂質的重量比(即，T/P比值)等於或高於約0.035，在施予醫藥組成物後2小時內釋放小於約60%的曲前列環素，在施予醫藥組成物後超過2小時至約72小時釋放大於80%的曲前列環素。
本發明進一步揭露一種治療呼吸系統疾病的方法，其包括施予本文所述的醫藥組成物的步驟。
本發明還提供一種降低吸入曲前列環素在上呼吸道中的副作用的方法，包括對有此需要的個體施予有效量的本文所述的醫藥組成物的步驟。
本專利申請中使用的用語「發明(invention)」、「該發明(the invention)」、「此發明(this invention)」和「本發明(present invntion)」旨在廣泛地指代所有的本專利申請的申請標的和以下的申請專利範圍。包含這些用語的敘述不應理解用以限制本文描述之申請標的或限制以下申請專利範圍的含義或
範圍。本專利申請所涵蓋的本發明的實施例係由以下的申請專利範圍限定，而非發明內容。此發明內容是本發明的各個態樣的高級概述，並且引導出進一步描述在以下詳細描述部分的一些概念。本發明內容不旨在識別所請申請標的之關鍵或必要特徵，亦不旨在單獨使用以決定所請申請標的之範圍。申請標的應藉由參考整個說明書的適當部分、任意或所有附圖和各申請專利範圍而理解。
當閱讀下面的附圖和實施方式時，本發明將變得更加顯而易見。
以下將參考圖式來詳細說明本發明的例示性實施例。
第1A圖及第1B圖係為繪示施予游離曲前列環素溶液以及不同T/P比值的曲前列環素-脂質體溶液後，大鼠的平均血漿曲前列環素濃度的對數和線性圖。
第2圖係為繪示從零時間到特定時間(AUCt)的血漿濃度-時間曲線下面積與從零時間到無窮大(AUCinf)的血漿濃度-時間曲線下面積的比值的線圖。
第3A圖至第3C圖係為顯示在曲前列環素-脂質體組成物(第3A圖和第3C圖)和腎上腺皮脂激素(methylprednisolone，MPS)-脂質體組成物(第3B圖)的內部水性介質中存在或不存在沉澱之電子顯微鏡影像。
如本文所使用的冠詞「一(a)」及「一(an)」係指一個或一個以上(例，至少一個)的冠詞語法對象。舉例來說「一元件(an element)」表示一個元件或一個以上的元件。
所有數字藉由用語「約(about)」來修飾。如本文使用用語「約(about)」指的是特定值的±10%範圍。
用語「包括(comprise)」或「包括(comprising)」一般以表示允許存在一或多個特徵、成分或元件的包含/包含(include/including)的意義使用。
用語「個體(subject)」可指的是具有呼吸系統疾病的脊椎動物，或被認為需要治療呼吸系統疾病的脊椎動物。個體包含如哺乳類的溫血動物，如靈長類，且更佳為人類。非人類靈長動物亦為個體。用語個體包含如貓、狗等的馴養動物、家畜(例如牛、馬、豬、綿羊、山羊等)以及實驗動物(例如小鼠、兔、大鼠、沙鼠、天竺鼠、豬等)。因此，本文考慮獸醫用途和醫藥調配物。
本文所使用的用語「包覆(encapsulation)」、「裝載(loaded)」以及「封裝(entrapped)」可以交互使用，並且是指生物活性劑(例如曲前列環素)在脂質體的內部水性介質中的併入(incorporation)或結合(association)。
本揭露提供了懸浮在外部介質中的一種或多種脂質體之醫藥組成物，脂質體包括：(a)外部脂質雙層，包括至少一囊泡形成磷脂質；以及(b)內部水性介質，包括曲前列環素以及在內部水性介質和外部介質之間提供pH梯度的鹽類(下文稱為「pH梯度鹽類」)；其中曲前列環素與至少一種囊泡形成磷脂質的重量比(即，T/P比值)等於或高於約0.035，在施予醫藥組成物後2小時內釋放小於約60%的曲前列環素，在施予醫藥組成物後超過2小時至約72小時釋放大於80%的曲前列環素。
在一個例示性實施例中，脂質體懸浮在外部介質中，且外部介質的pH值高於曲前列環素的pKa。在另一個例示性實施例中，內部水性介質的pH值
比外部介質的pH值高至少0.1個單位或至少1個單位。在另一個實施例中，曲前列環素的包覆效率高於約80%、約85%、約90%或約95%。
在一個實施例中，曲前列環素與磷脂質的比值等於或高於約0.035、約0.036、約0.037、約0.038、約0.039、約0.04、約0.041、約0.042、約0.043、約0.044、約0.045、約0.046、約0.047、約0.048、約0.049、約0.05、約0.051、約0.052、約0.053、約0.054、約0.055、約0.056、約0.057、約0.058、約0.059或約0.06。
在另一個實施例中，醫藥組成物減少曲前列環素在上呼吸道中的爆發釋放(在施予後2小時內釋放少於約60%的曲前列環素)，上呼吸道包括口腔、鼻咽和聲帶上方的喉部。結果，相較於曲前列環素與磷脂質的比值低於約0.035的醫藥組成物，曲前列環素在上呼吸道中的副作用減少，例如咳嗽(cough)、咽喉刺激(throat irritation)、咽痛(pharyngeal pain)、鼻出血(epistaxis)、咳血(hemoptysis)和喘鳴(wheezing)。在另一個例示性實施例中，醫藥組成物將曲前列環素的釋放從施予醫藥組成物後超過2小時延長至至少4小時、至少6小時、至少8小時、至少10小時、至少12小時、至少16小時、至少24小時、至少48小時或至少72小時(例，大於80%的曲前列環素在施予後超過2小時至約72小時釋放)並降低施予頻率。
進一步揭露一種治療呼吸系統疾病的方法，包括給有此需要的個體施予有效量的本文揭露的醫藥組成物的步驟，其中醫藥組成物的曲前列環素與磷脂質的比值等於或高於約0.035，且相較於曲前列環素與磷脂質的比值小於約0.035的醫藥組成物，曲前列環素的副作用降低。呼吸系統疾病的非限制性實例包括肺動脈高血壓(pulmonary hypertension)和間質性肺病(interstitial lung disease)。
本發明還涉及一種降低吸入曲前列環素在上呼吸道中的副作用的方法，包括向有此需要的個體施予有效量的本文揭露的醫藥組成物，其中醫藥組成物的曲前列環素與磷脂質的比值等於或高於約0.035。
在一些實施例中，本文揭露的醫藥組成物通過吸入施予，並且相較於曲前列環素與磷脂質的比值小於約0.035的醫藥組成物，曲前列環素的爆發釋放和副作用降低。
A.脂質體成分
如本文使用的用語「脂質體(liposome)」是指由包圍內部水性介質的一個或多個脂質雙層構成的微觀囊泡或顆粒。為了形成脂質體，需要存在至少一「囊泡形成脂質」，其是能夠形成或併入脂質雙層中的兩性脂質，任何適合的囊泡形成脂質可用於形成構成脂質體的脂質雙層。囊泡形成脂質包含但不限於磷脂質，例如磷脂醯膽鹼(phosphatidylcholine，PC)、磷脂醯甘油(phosphatidylglycerol，PG)、磷脂醯肌醇(phosphatidylinositol，PI)、磷脂酸(phosphatidic acid，PA)、磷脂醯乙醇胺(phosphatidylethanolamine，PE)、或磷脂醯絲胺酸(phosphatidylserine，PS)以及帶電脂質，例如帶正電脂質或帶負電脂質。
脂質體的脂質雙層包含至少一囊泡形成脂質以及固醇類，其選自由膽固醇、膽固醇六琥珀酸酯(cholesterol hexasuccinate)、麥角固醇(ergosterol)、羊毛固醇(lanosterol)及其組合所組成的群組，但不限於此。在例示性實施例中，固醇類是膽固醇。
在一些實施例中，囊泡形成脂質是第一磷脂質和第二磷脂質的混合物。在特定實施例中，第一磷脂質是磷脂醯膽鹼(phosphatidylcholine，PC)，其
選自由氫化卵磷脂醯膽鹼(hydrogenated egg phosphatidylcholine，HEPC)、氫化大豆磷脂醯膽鹼(hydrogenated soy phosphatidylcholine，HSPC)、二棕櫚醯基卵磷脂(dipalmitoyl phosphatidylcholine，DPPC)、二硬脂醯磷脂醯膽鹼(distearyloyl phosphatidylcholine，DSPC)、二花生醯基磷脂醯膽鹼(diarachidoyl phosphatidylcholine)、二肉豆蔻醯基磷脂醯膽鹼(dimyristoyl phosphatidylcholine，DMPC)、卵磷脂醯膽鹼(egg phosphatidylcholine，EPC)、大豆磷脂醯膽鹼(soy phosphatidylcholine，SPC)、油醯基棕櫚醯基磷脂醯膽鹼(oleoyl palmitoyl phosphatidylcholine)、二油醯基磷脂醯膽鹼(dioleoyl phosphatidylcholine，DOPC)、二(順十八-6-烯醯基)磷脂醯基膽鹼(dipetroselinoyl phosphatidylcholine)、棕櫚醯基反油醯基磷脂醯膽鹼(palmitoylelaidoyl phosphatidylcholine)、棕櫚醯基油醯基磷脂醯膽鹼(palmitoyloleoyl phosphatidylcholine)、二月桂醯基磷脂醯膽鹼(dilauroyl phosphatidylcholine，DLPC)、二(十一醯基)磷脂醯膽鹼(diundecanoyl phosphatidylcholine)、二癸醯基磷脂醯膽鹼(didecanoyl phosphatidylcholine)、二壬醯基磷脂醯膽鹼(dinonanoyl phosphatidylcholine)及其組合所組成之群組。在其他實施例中，第二磷脂質是包含具有分子量約500道爾頓(dalton)至約10000道爾頓的聚乙二醇修飾磷脂質(polyethylene glycol modified phospholipid)，例如1,2-二硬脂醯基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000](1,2-distearoly-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-[methoxy(polyethylene glycol)-2000]，DSPE-PEG2000)、帶負電的磷脂質，例如二硬脂酸酯磷脂醯甘油(distearyloyl phosphatidylglycerol，DSPG)、二棕櫚酸酯磷脂醯甘油(dipalmitoylphosphatidylglycerol，DPPG)或二肉荳蔻酸酯磷脂醯甘油(dimyristoylphosphatidylglycerol，DMPG)或二油醯基磷脂醯甘油(dioleoyl
phosphatidylglycerol，DOPG)。在例示性實施例中，第一磷脂質：膽固醇：第二磷脂質的莫耳百分比為50-70：20-45：0.1-10、50-70：20-45：0.5-8或55-65：25-40：1-6。
在其他實施例中，囊泡形成脂質是第一磷脂質和帶電脂質的混合物。在例示性實施例中，囊泡形成脂質是第一磷脂質、第二磷脂質和帶電脂質的混合物。帶電脂質包含硬脂醯胺(stearylamine)、1,2-二油醯基-3-三甲基銨-丙烷(1,2-dioleoyl-3-trimethylammonium-propane，DOTAP)、3ß-[N-(N',N'-二甲基胺基乙烷)-胺甲醯基]膽固醇(3ß-[N-(N',N'-dimethylaminoethane)-carbamoyl]cholesterol，DC-Cholesterol)、N4-膽固醇基-精胺(N4-Cholesteryl-Spermine，GL67)、雙十八烷基二甲基銨(dimethyldioctadecylammonium，DDAB)、1,2-二-O-十八烯基-3-三甲基銨丙烷(1,2-di-O-octadecenyl-3-trimethylammonium propane，DOTMA)、乙基磷酸膽鹼(ethylphosphocholine，ethyl PC)或其組合。在另一個例示性實施例中，第一磷脂質：膽固醇：帶電脂質的莫耳百分比為50-70：20-45：0.1-10、50-70：20-45：0.5-8或55-65：25-40：1-6。
在一個實施例中，HSPC、膽固醇以及DSPG在脂質雙層中的莫耳百分比(%)為50-70：20-45：0.1-10、50-70：20-45：0.1-5或55-65：25-40：0.5-8。
在另一個實施例中，HSPC、膽固醇以及DSPE-PEG2000在脂質雙層中的莫耳百分比(%)為50-70：20-45：0.1-10、50-70：20-45：0.1-5或55-65：25-40：0.5-8。
在另一個實施例中，DPPC：膽固醇：DSPE-PEG2000在脂質雙層中的莫耳百分比(%)為50-70：20-45：0.5-8、50-70：20-45：0.1-5或55-65：25-40：1-6。
在一個實施例中，脂質體的脂質雙層還可包含至少一囊泡形成脂質和表面活性劑，其可以是非離子表面活性劑、陽離子表面活性劑或兩性離子表面活性劑。非離子表面活性劑在其頭部形式上沒有帶電基團。陽離子表面活性劑在其頭部攜帶淨正電荷。兩性離子表面活性劑是電中性的，但在不同的原子上攜帶形式上的正電荷和負電荷。
非離子表面活性劑的非限制性例子包含非離子水溶性單甘油酯、非離子水溶性雙甘油酯以及非離子水溶性三甘油酯；聚乙二醇(polyethyelene glycol)的非離子水溶性單脂肪酸酯和非離子水溶性雙脂肪酸酯；非離子水溶性去水山梨醇脂肪酸酯(例如，山梨糖醇酐單油酸酯，例如TWEEN 20(聚氧乙烯20山梨糖醇酐單油酸酯(polyoxyethylene 20 sorbitan monooleate))、SPAN 80)；非離子水溶性三嵌段共聚物(例如，聚(環氧乙烷)/聚(環氧丙烯)/聚(環氧乙烷)三嵌段共聚物(poly(ethyleneoxide)/poly-(propyleneoxide)/poly(ethyleneoxide)triblock copolymers)，例如POLOXAMER 406(PLURONIC F-127)或其衍生物)。
陽離子表面活性劑的非限制性例子包含二甲基二烷基溴化銨(dimethyldialkylammonium bromide)或十二烷基三甲基溴化銨(dodecyltrimethylammonium bromide)。
兩性離子表面活性劑的非限制性例子包含3-(N,N-二甲基棕櫚基銨)-丙磺酸鹽(3-(N,N-dimethyl palmitylammonio)-propanesulfonate)。
在一些實施例中，脂質體實質上不含清潔劑或離子載體(ionophore)，其為可促進使氫離子(H+)或氫氧離子(OH-)跨越脂質體膜傳送的化合物。
用於溶解囊泡形成脂質以製備脂質體之溶劑可以例如是甲醇、乙醇、乙醚及其組合。選擇性地，溶劑可之後藉由超臨界流體來移除，且較佳地以最少量使用來減少執行有機溶劑移除步驟的時間。
根據本發明，脂質體在含有鹽類(下文稱為「pH梯度鹽類」)的介質中製備，以在脂質體的內部水性介質和外部介質之間提供pH梯度。當囊泡形成脂質與含有pH梯度鹽類的介質接觸時，形成脂質體懸浮液。
使懸浮液中的脂質體進行尺寸縮小。脂質體的尺寸通常指其直徑。
脂質體尺寸縮小可以藉由許多方法來完成，例如擠製、音波處理、均質化技術或研磨技術，其是皆知的並且可藉由所屬領域中具有通常知識者來執行。擠製包含在壓力下使脂質體通過具有界定孔徑的過濾器一次或一次以上。過濾器通常是由聚碳酸酯(polycarbonate)製成，但亦可以由不與脂質體交互作用並且足夠堅固以允許在足夠的壓力下來擠製的任何耐用的材料所製成。脂質體的尺寸可藉由音波處理可以縮小，其應用聲能來破壞或切斷脂質體，其將自發性改造成較小的脂質體。例如，音波處理可以藉由將含有脂質體懸浮液的玻璃管浸泡到浴式音波器中產生的音波震央，或可使用探針型音波器，其中藉由鈦探針的振動所產生的聲能與脂質體懸浮液直接接觸來進行。在本發明中，脂質體通常具有約50nm至500nm的直徑，例如約500nm或少於500nm、約400nm或少於400nm、約300nm或少於300nm、約200nm或少於200nm或約100nm或少於100nm。
在尺寸化之後，調整外部介質中的pH梯度鹽類的濃度，以在內部水性介質和外部介質之間提供pH梯度，其可以藉由多種方式來進行，例如藉由將外部介質與缺少pH梯度鹽類的適合緩衝液進行交換，例如檸檬酸緩衝液
(H3C6H5O)和磷酸緩衝液(H3PO4)、或藉由例如滲濾(diafiltration)、透析(dialysis)、超過濾(ultrafiltration)或切向流過濾(tangential flow filtration)等方法。
pH梯度鹽類在脂質體的外部介質和內部水性介質之間提供外部較低且內部較高的pH梯度。在一個實施例中，內部水性介質的pH值比外部介質的pH值高至少0.1個單位。在另一個實施例中，內部水性介質的pH值比外部介質的pH值高至少1個單位。在另一個實施例中，內部水性介質的pH值為約7、8、9或10，且外部介質的pH值為小於7、小於6、小於5、小於4、小於3、約3至7、約3.5至6.5或約4至6。在另一個例示性實施例中，外部介質的pH高於曲前列環素的pKa。
製備的脂質體可以在曲前列環素裝載和施予個體之前儲存很長一段時間。例如，脂質體可以在曲前列環素裝載之前，在冷藏條件下儲存很長一段時間。替代地，脂質體可以在施予之前脫水、儲存，並之後再水合化並裝載曲前列環素。脂質體亦可在裝載曲前列環素後進行脫水。脫水可以藉由本領域可獲得和已知的許多方法來執行。在一些實施例中，使用標準冷凍乾燥設備使脂質體脫水，亦即在低壓條件下脫水。此外，脂質體可例如使用液態氮冷凍。在脫水之前，可以添加醣類到脂質體環境中，例如添加到含有脂質體的緩衝液中，以確保脫水期間脂質體的穩定性和完整性。醣類的例子包含但不限於麥芽糖、乳糖、蔗糖、海藻糖、右旋糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木醣醇或其組合。
如上所述T/P比值等於或高於約0.035的脂質體懸浮液用於裝載曲前列環素。通常，將曲前列環素加入脂質體的外部介質中，並反應所得懸浮液，以將曲前列環素擴散到脂質體的內部水性介質中，直至達到所需的裝載濃度和
包覆效率(內部的曲前列環素/被包覆的曲前列環素相對於組成物中曲前列環素總量的百分比)。
B.兩親性曲前列環素
如本文所使用的用語「兩親性曲前列環素(amphiphilic treprostinil)」和「曲前列環素(treprostinil)」可互換使用，均指用於裝載到脂質體中的生物活性曲前列環素，並且還含有至少一個選自由羧基(-COOH)和羥基(-OH)所組成的群組的官能基，其主要是可溶的，不形成不溶性結晶、沉澱或凝膠，並且在鹼性溶液中是穩定的。除了羧酸官能基之外，曲前列環素還可以含有一個或多個官能基，儘管這種官能基的存在不應該顯著改變曲前列環素與其非官能化對應物的酸度。
根據本揭露，兩親性曲前列環素可以以其質子化形式或其任何鹽形式具有生物活性。兩親性曲前列環素的鹽類可以伴有任何藥學上可接受的相對離子，其為水溶性形式。
在一個實施例中，兩親性曲前列環素是曲前列環素。
C.曲前列環素及磷脂質的比值與控制釋放曲線的關係
根據本揭露，pH梯度鹽類用於在脂質體內和脂質體外隔室之間提供pH梯度，並允許曲前列環素裝載到內部水性介質中，並且不包覆在脂質體膜內或與脂質雙層的外表面相聯。
pH梯度鹽類的非限制性實例包含弱酸鹽類(例如羧酸鹽或碳酸氫鹽)或胺基酸(例如極性胺基酸)。
如本文使用的「碳酸氫鹽(bicarbonate salt)」是包含碳酸氫鹽陰離子和陽離子成分的藥學上可接受的鹽類化合物。在一個實施例中，鹽類化合物的
陽離子成分是金屬。金屬的非限制性例子包含IA族或IIA族的金屬，例如鉀(K)、鈉(Na)、鈣(Ca)、鎂(Mg)、銫(Cs)以及鋰(Li)，或為IA族或IIA族金屬以外的金屬，例如亞鐵(ferrous iron，Fe)和鎳(Ni)。碳酸氫鹽的實例包含但不限於碳酸氫鉀(potassium bicarbonate)、碳酸氫鈉(sodium bicarbonate)、碳酸氫鈣(calcium bicarbonate)、碳酸氫鎂(magnesium bicarbonate)、碳酸氫銫(cesium bicarbonate)、碳酸氫鋰(lithium bicarbonate)、碳酸氫鎳(nickel bicarbonate)、碳酸氫亞鐵(ferrous iron bicarbonate)或其任何的組合。
本文所使用的「羧酸鹽類(Carboxylic acid salt)」包括但不限於甲酸鹽(formate)、醋酸鹽(acetate)、丙酸鹽(propionate)、丁酸鹽(butyrate)、異丁酸鹽(isobutyrate)、戊酸鹽(valerate)、異戊酸鹽(isovalerate)或其組合。在一個例示性實施例中，醋酸鹽是醋酸鈉(sodium acetate)、醋酸鈣(calcium acetate)或其組合。
表1示出了20種胺基酸的分類。根據Juang RH(2007)Biochemistry對20種胺基酸進行分類。在一個實施例中，pH梯度鹽類是極性胺基酸，其包含中性極性胺基酸(酪胺酸(Tyrosine)、天門冬醯胺(Asparagine)、麩醯胺酸(Glutamine)、半胱胺酸(Cysteine)、絲胺酸(Serine)、蘇胺酸(Threonine))，鹼性極性胺基酸(精胺酸(Arginine)、離胺酸(Lysine)、組胺酸(Histidine))，酸性極性胺基酸(天門冬胺酸(Aspartate)、麩胺酸(Glutamate))或其組合。
在某些實施例中，pH梯度鹽類不是磷酸鹽。在一個例示性實施例中，pH梯度鹽類是碳酸氫鹽。在另一個例示性實施例中，pH梯度鹽類是醋酸鹽。
選擇相對離子以配合pH梯度鹽類維持穩定的pH梯度，使得相對離子與pH梯度鹽類之間的相互作用一起實現pH梯度鹽類的最佳效果，即在脂質體的內部水性介質包覆高濃度的曲前列環素和/或延長脂質體的釋放速率。應當理解，在建立pH梯度後，脂質體內的過量相對離子提供了大量的氫氧化物，並且這些單獨的相對離子是不可透膜的。中性形式的曲前列環素可以在脂質體裝載期間的反應條件下滲透脂質雙層，並且響應於相對離子而去質子化。去質子化的曲前列環素不易滲透脂質體雙層。在某些實施例中，相對離子可以是鹼金屬離子。
在某些實施例中，內部水性介質實質上不含沉澱物、結晶或凝膠。
如果在至少5000倍、8000倍、10000倍、12000倍、15000倍或20000倍放大率的電子顯微鏡下看不到這樣的沉澱物、結晶或凝膠，則認為內部水性介質實質上不含沉澱物、結晶或凝膠。
本發明具有特定範圍的曲前列環素與磷脂質的比值的醫藥組成物降低了包覆的曲前列環素的爆發釋放，因此降低了曲前列環素的副作用。此外，相較於曲前列環素與磷脂質的比值落在本揭露的特定範圍之外的醫藥組成物，能從醫藥組成物釋放足夠量的曲前列環素以獲得所需的治療效果，並且能延長釋放曲線。所請的曲前列環素與磷脂質的比值意外地延長了包覆的曲前列環素從脂質體組成物中的釋放，同時降低曲前列環素的副作用，而無需使用清潔劑或離子載體(例如鈣離子載體)得到本文所述的釋放曲線。
如本文所用的用語「爆發釋放(burst release)」是指在施予醫藥組成物2小時內，從醫藥組成物中快速和/或略為不受控制地釋放大於60%的曲前列環素。在某些實施例中，本文揭露的醫藥組成物減少曲前列環素的爆發釋放，因此在藥物施予約2小時內，小於約62%、約61%、約60%、約59%、約58%、約57%、約56%。約55%、約54%、約53%、約52%、約51%、約50%、約49%、約48%、約47%、約46%、約45%、約44%、約43%、約42%、約41%、約40%、約39%或約38%的包覆的曲前列環素釋放。
如本文所用的用語「延長釋放(extended release)」可與「控制釋放(controlled release)」、「延遲釋放(delayed release)」、「調整釋放(modified release)」、「拖延釋放(prolonged release)」、「程序釋放(programmed release)」、「定時釋放(time release)」、「速率控制(rate controlled)」或「持續釋放(sustained release)」交換使用，並且是指在施予醫藥組成物後超過2小時至約72小時期間釋放大於80%的曲前列環素。
在一個實施例中，醫藥組成物的持續釋放曲線是基於包覆的曲前列環素的體外釋放(in vitro release，IVR)測定和/或體內藥物動力學研究。
在某些實施例中，基於體外釋放(IVR)測定和/或體內藥物動力學研究，藥物施予後2小時內，醫藥組成物具有釋放了包覆的曲前列環素小於約60重量%、55重量%、50重量%、45重量%、40重量%或35重量%的釋放曲線。
在某些實施例中，基於體外釋放(IVR)測定和/或體內藥物動力學研究，從藥物施予後超過2小時至4小時、8小時、12小時、24小時、48小時或72小時，醫藥組成物具有從脂質體釋放的包覆的曲前列環素大於約90重量%、85重量%、80重量%、75重量%、70重量%、65重量%、60重量%或55重量%的釋放曲線。
D.施予
可以施予本發明的醫藥組成物進入個體的不與血流直接接觸的腔室(cavity)中。施予途徑的例子包括但不限於吸入、氣管內注射、皮下注射、關節內注射、肌內注射、玻璃體內注射和鞘內注射。
在某些實施例中，可以透過氣管內注射施予醫藥組成物。在一些實施例中，醫藥組成物可以透過皮下注射施予。
本發明的醫藥組成物也可以直接施予進入個體的血流中。
根據本揭露，醫藥組成物可以每天施予一次至三次、每2天施予一次或每3天施予一次。
以下將在實例中進一步描述本揭露。然而，應當理解，以下實例僅用於說明的目的，而不應被解釋為在實施中限制本揭露。
實例
一般實驗程序
1、曲前列環素脂質體組成物的製備
使用乙醇注射技術製備脂質體膠態懸浮液。具體而言，將包含第一磷脂質(例，HSPC)、膽固醇和第二磷脂質(例，DSPE-PEG2000)的莫耳比為3：2：0.075的所有脂質成分在溫度約為60℃下溶於2.86mL的乙醇溶液中。然後將所得脂質溶液注入17.14mL碳酸氫鈉溶液(400mM；pH8.5)中並在60℃下攪拌以進行脂質體水合。將混合物透過具有特定孔徑(分別為0.2和/或0.1μm)的聚碳酸酯膜擠製6至10次，以獲得具有約100nm至200nm的平均粒徑和多分散性指數(PdI)小於0.2的脂質體懸浮液。隨後，用50mM檸檬酸鈉緩衝液(pH 5.5)的切向流過濾系統透析(dialyzed)脂質體懸浮液，以在脂質體的內部水性介質和外部介質之間
形成跨膜pH梯度(例，較高的內部pH值和較低的外部介質pH值)。具有跨膜pH梯度的脂質體懸浮液在藥物裝載製程之前儲存在4℃。
將曲前列環素(購自Cayman Chemical，USA)溶解於50mM檸檬酸鈉水溶液中，然後以給定的曲前列環素與磷脂質的比值加入脂質體懸浮液中，並在40℃下反應30分鐘。用檸檬酸鈉緩衝液(pH 5.5)調整所得混合物，以得到pH值為5.5，磷脂質濃度為8.59mg/mL的曲前列環素脂質體組成物。
一般分析方法：
1.曲前列環素脂質體組成物的定量表徵
a.包覆和游離的曲前列環素濃度：
將曲前列環素脂質體組成物倒入PD MiniTrapTM G-25管柱(GE Healthcare)中，以將裝載有曲前列環素的脂質體(即，脂質體內包覆的曲前列環素)與游離曲前列環素(即，脂質體外)分離。
使用甲醇(90%甲醇和10%脂質體懸浮液)破壞曲前列環素-脂質體組成物，透過將上述測試樣品溶液(20μL)注射入配備有光電二極體陣列(PDA)檢測器的Waters Acquity HPLC系統來分別定量分析包覆的曲前列環素濃度和游離的曲前列環素(脂質體外)的濃度。流動相為乙腈(acetonitrile)和磷酸鹽緩衝液(pH2.5)(50：50，V/V)的混合物，且流動相的流速是1.0mL/分鐘。使用C18管柱，具有4.6mm×15cm的尺寸，5μm，在45℃下進行分離並檢測220nm的吸收峰。
曲前列環素在曲前列環素脂質體組成物中總量的濃度，包括內部水性介質(L)中包覆的曲前列環素和外部介質(F)中的游離曲前列環素，由[TRE]表示。
b.包覆率(EE)和曲前列環素與磷脂質的(T/P)比值：
包覆率(EE)是以脂質體(L)的內部水性介質中包覆的曲前列環素相對於曲前列環素的總量[TRE](即，包覆的曲前列環素(L)和在(外部介質(F)中的游離(非包覆)的曲前列環素的總和)的百分比來計算。換句話說，EE使用以下公式計算：EE(%)=[L/(L+F)]×100
使用下式計算曲前列環素脂質體組成物的T/P比值：T/P比值=(B×C)/D
B=曲前列環素總量的濃度(L+F)=[TRE](mg/mL)
C=包覆率(EE)
D=磷脂質濃度。
平均粒徑和多分散性指數(PdI)：透過動態光散射評估脂質體的平均粒徑。利用Beckman Coulter DelsaTM Nano C顆粒分析儀，使用與平均粒徑相同的評估技術測定表示脂質體的尺寸分佈值的多分散性指數(PdI)。
實例1.使用不同曲前列環素與磷脂質的(T/P)比值的碳酸氫鹽的曲前列環素脂質體組成物的體外釋放(IVR)曲線和體內藥物動力學(PK)曲線
實驗程序
A.體外釋放(IVR)測定
為了研究曲前列環素與磷脂質的比值對包覆的曲前列環素釋放的影響，根據如前段標題為「一般實驗程序」的「1.曲前列環素脂質體組成物的製備」中所述的程序製備了以HSPC、膽固醇和DSPE-PEG2000配製的曲前列環素
脂質體組成物，其具有如表2中所示的特定曲前列環素與磷脂質的比值。脂質體的平均粒徑為100-200nm，且PdI小於0.20。
曲前列環素脂質體組成物的定量表徵，包括包覆和游離的曲前列環素濃度、包覆率、曲前列環素與磷脂質的比值、平均粒徑和PdI，其根據如前段標題為「一般分析方法」的「1.曲前列環素脂質體組成物的定量表徵」所述的程序進行。
可以使用各種IVR測定來評估IVR曲線。依據所請的脂質體組成物中的曲前列環素，對所屬技術領域中具有通常知識者而言，實際IVR測定為已知或顯而易見的。曲前列環素的IVR曲線係根據M.R.C.Marques et al.(2011),Dissolution Technologies,18：15-28的IVR測定來評估。簡而言之，根據M.R.C.Marques et al.(2011)製備0.5mL釋放介質，並加入20kDa纖維素酯膜透析管(cellulose ester membrane dialysis tube)(目錄號No.88405，Thermo Fisher Scientific)中，然後將纖維素酯膜透析管置於含有14mL的釋放介質的15mL螺旋蓋錐形管中。釋放介質的非限制性實例包括模擬肺液(SLF)。
加入適量的曲前列環素脂質體組成物到錐形管中，以得到最終濃度5μg/mL的曲前列環素，接著在37℃和100rpm下進行透析。在預定的時間點(即，透析後0、2、4、8、12、24、48和72小時)，取出透析管中約0.5mL的混合物，以根據前段所述的程序利用HPLC測量從脂質體釋放進入透析管的曲前列環素濃度。
使用式1計算從SLF釋放的包覆的曲前列環素的百分比。
式1
其中：CRelease at t(μg/mL)：在特定時間(t，sec)從脂質體組成物釋放的曲前列環素濃度
CEncap at to(μg/mL)：脂質體組成物的包覆的曲前列環素的初始(t0)濃度
CNon-encap at to(μg/mL)：脂質體組成物的未包覆的曲前列環素的初始(t0)濃度
CNon-encap at t(μg/mL)：在特定時間(t，sec)未包覆的脂質體組成物的曲前列環素濃度
(CNon-encap at t)diffuse at t：在特定時間(t，sec)透過透析膜擴散的脂質體組成物的未包覆的曲前列環素的測量濃度
(CNon-encap at to)diffuse at t：在特定時間(t，sec)透過透析膜擴散的脂質體組成物的未包覆的曲前列環素的估計初始(t0)濃度
(CEncap at to)diffuse at t：在特定時間(t，sec)透過透析膜擴散的包覆的曲前列環素的估計初始(t0)濃度。
其中，(CNon-encap at to)diffuse at t使用式1-(1)及式1-(2)計算，且(CEncap at to)diffuse at t
使用式1-(3)及式1-(4)計算，公式如下：
式1-(2)
其中，Crelease medium(μg/mL)：釋放介質中曲前列環素的初始濃度
EE(%)：曲前列環素在脂質體中的包覆率。
通過透析膜擴散的曲前列環素的擴散係數(D)主要透過溶解在釋放介質中的游離形式的曲前列環素評估。假設曲前列環素的擴散符合菲克定律(Fick’s law，式1)，穿過透析膜的擴散曲前列環素濃度在特定時間內以指數方式增加，並且可以使用式2計算。
其中，Ct(μg/mL)：在特定時間(t，sec)通過透析膜擴散的曲前列環素濃度
Cmax(μg/mL)：在平衡時通過透析膜擴散的曲前列環素濃度
C0(μg/mL)：透析膜中曲前列環素的初始(t0)濃度(5μg/mL)
結果
具有不同T/P比值的曲前列環素脂質體組成物的物理化學表徵和IVR曲線顯示在表2中。
表2顯示用碳酸氫鈉鹽達到大於90%的EE。表2中具有T/P比值高於0.035的曲前列環素脂質體組成物(即，LB00400、LB00500、LB01000、LB01500及LB02000)，相較於具有T/P比值低於0.035的組成物(即，LB00300)，顯示出具有以下表徵的受控體外釋放：在施予後2小時內少於60%的曲前列環素被釋放、以及從施予後超過2小時至24小時(例，8小時、12小時或24小時)內釋放超過80%的曲前列環素。
B.曲前列環素脂質體組成物的體內藥物動力學(PK)研究
實驗程序：在該體內PK研究中，將Sprague-Dawley大鼠(購自BioLASCO Taiwan Co.,Ltd)用異氟烷麻醉，並使用綁在上門牙的帶子使其背部以背側位置在45°至50°平面的方式牢固地定位在拱形平台上。將微量霧化噴嘴(microspray aerosol tip)
(Microsprayer，PennCentury，Philadelphia，USA)插入每隻大鼠的氣管分叉處，並且使用連接到微量霧化裝置的注射器在每隻大鼠的氣管內施予給定量的測試樣品(即，表2中的組成物或游離曲前列環素溶液)。藉由將6mg曲前列環素溶解在50mM檸檬酸鈉水溶液中，然後用0.9%生理食鹽水將其加至10mL來製備游離的曲前列環素溶液。
在預定的時間點(例，施予後0、0.25、0.5、0.75、1、2、3、4、5、6、8、10和12小時)，將每隻大鼠的血液樣品收集到含肝素的試管並保存在濕冰上。然後在收集後1小時內將血液樣品以約2500×g，在4±2℃下離心15分鐘，以便將血漿與血球細胞分離。將得自每隻大鼠的大約0.1mL的血漿樣品加入到新的儲存管中並儲存在溫度保持在-70±2℃的冰箱中。
對於曲前列環素濃度的定量，每隻大鼠的50μL血漿樣品轉移到96孔平板的孔中，隨後每個孔加入150μL丙酮硝酸鹽(acetone nitrate)。將所得混合物震盪1分鐘以破壞血漿蛋白與曲前列環素的結合，然後以3000rpm離心5分鐘。
將所得上清液(150μL)與等體積的H2O混合，並透過液相色譜層析質譜儀(LC-MS/MS)分析，以確定大鼠的血漿樣品中的曲前列環素濃度。
施予各種給定劑量的測試樣品的大鼠的血漿樣品中平均曲前列環素濃度對數和線性圖相對於施予12小時的結果分別如第1A圖和第1B圖所示。
為了確定曲前列環素在一段時間內的總暴露量，以及為了標準化每個測試樣品中不同劑量的曲前列環素，從時間零到特定時間的血漿濃度-時間曲線下面積(AUCt)與從時間零到無窮大的血漿濃度-時間曲線下面積(AUCinf)的比值繪示於第2圖中。
結果：
如第1A圖和第1B圖所示，血漿曲前列環素濃度在施予游離曲前列環素後的5分鐘內達到峰值。在施予曲前列環素脂質體組成物(即，LB00300、LB01000、LB01500和LB02000)後，並未發現顯著的波峰。如第2圖所示，大於60%的曲前列環素在施予游離曲前列環素和LB00300(T/P<0.035)的2小時內，(AUCt/AUCinf)被釋放，其表示為爆發釋放。
LB01000、LB01500和LB02000曲前列環素-脂質體組成物均具有大於0.035的T/P比值，顯示出穩定釋放曲線(施予後超過2小時至約72小時AUCt/AUCinf大於80%)並且沒有爆發釋放(即，在施予2小時內AUCt/AUCinf小於60%)。
該研究顯示T/P比值等於或大於0.035的曲前列環素-脂質體組成物具有以下表徵：(a)曲前列環素沒有爆發釋放，因此降低副作用；(b)曲前列環素血漿濃度保持恆定，波動很小，以達到穩定的治療範圍(therapeutic window)；以及(c)延長釋放時間較長。
實例2.具有不同囊泡形成磷脂質的曲前列環素脂質體組成物的IVR曲線
實驗程序
進行體外研究，調查脂質體磷脂質對曲前列環素的釋放曲線的影響。本研究中的曲前列環素脂質體組成物根據如前段標題為「1.曲前列環素脂質體組成物的製備」所述的程序製備，並根據如前段標題為「1.曲前列環素脂
質體組成物的定量表徵」所述的程序進行分析。曲前列環素脂質體組成物的IVR曲線根據實例1的實驗程序中標題為「A.體外釋放(IVR)測定」所述的程序測定。
結果：各種曲前列環素脂質體組成物的物理化學表徵和IVR曲線顯示在表3中。
如表3所示，包含DSPG磷脂質(即，LB11000和LB11500)或DSPE-PEG2000磷脂質(即，LB01000和LB01500)的曲前列環素脂質體組成物顯示出相似的IVR曲線(在施予後2小時內釋放少於60%的曲前列環素，且在施予後超過2小時至72小時內(例，12小時或24小時)釋放超過80%的曲前列環素)。
實例3.不同鹽類溶液中曲前列環素脂質體組成物的IVR曲線
實驗程序：進行體外研究，以研究不同鹽類對曲前列環素脂質體組成物的IVR曲線的影響。根據實例1中概述的程序製備本研究的脂質體組成物，並分析IVR曲線。
在此實例中使用三種弱酸鹽溶液裝載曲前列環素：碳酸氫鈉溶液(400mM；pH 8.5)、醋酸鈉溶液(400mM；pH 8.5)和磷酸鈉溶液(400mM；pH 8.5)。
結果：
使用不同鹽類的曲前列環素脂質體組成物的物理化學表徵和IVR曲線顯示在表4中。
表4顯示用碳酸氫鹽和醋酸鹽的情況下沒有爆發釋放(在施用後2小時內釋放少於60%的曲前列環素)和延長的IVR曲線(從施予後超過2小時至72小時內(例，12小時)釋放超過80%的曲前列環素)，但施予磷酸鹽的情況下並未達成。不受任何特定理論的束縛，據信碳酸氫根離子和醋酸根離子可以穿過脂質雙層，以在脂質體的內部水性介質和外部之間達到足夠的跨膜pH梯度以裝載曲前列環素，而磷酸根離子無法產生足夠的跨膜pH梯度(因為磷酸鹽無法穿透脂質雙層)，因此其T/P比值小於0.035且限制了曲前列環素的裝載。
上述結果顯示，由碳酸氫鹽和醋酸鹽(非磷酸鹽)產生的脂質體的跨膜pH梯度對於實現T/P比值不小於0.035，降低爆發釋放以及控制或延長IVR曲線而言是重要的。
實例4.吸入曲前列環素脂質體組成物的安全性評估
實驗程序：在該研究中，將8隻雄性Sprague Dawley大鼠(購自BioLASCO Taiwan Co.,Ltd.)分成3組：控制組(n=2)、對照組(n=3)和實驗組(n=3)。將實驗組大鼠和對照組大鼠置於約束管(restraining tubes)中，並透過20號的鼻專用Buxco吸入暴露系統(nose-only Buxco inhalation exposure system，DSI，USA)以6μg/公斤/天的劑
量分別施予霧化的實例2曲前列環素脂質體組成物LB11500和游離曲前列環素溶液10天。由震盪網孔型霧化器產生的氣流攜帶氣膠霧滴以10L/min的速率提供給系統柱，大鼠被包裹在其中。對照組大鼠未暴露於藥物中。
在研究期間，由單個觀察者對每隻大鼠進行籠側臨床觀察(cage-side clinical observation)，以記錄由於吸入霧化的曲前列環素脂質體組成物或游離曲前列環素溶液引起的上呼吸道刺激的發生率。上呼吸道刺激表現包含緊張(tension)、打噴嚏(sneezing)、耳翼紅斑(erythematous pinnae)、震顫(tremor)、弓背姿勢(hunched posture)、豎毛(piloerection)、呼吸急促及勉力呼吸(tachypnea and labored breathing)、呼吸過度(hyperpnea)和鼻出血(epistaxis)。
結果：表5顯示了在每組大鼠中記錄的上呼吸道刺激的發生率。
此研究顯示本發明的曲前列環素脂質體組成物的例示性實施例引起的上呼吸道刺激比游離曲前列環素溶液更少。
實例5.不同藥物和不同弱酸鹽類的曲前列環素脂質體組成物的IVR曲線和沉澱狀態
根據實例1中概述的程序製備包含HSPC：膽固醇：PEG2000-DSPE之莫耳比為3：2：0.075的脂質體組成物。脂質體的平均粒徑為100-140nm，且PdI
小於0.20。使用醋酸鈣(Ca(Ac)2)、醋酸鈉(NaAc)或碳酸氫鈉(NaBic)將曲前列環素(TRE)、MRE-269或伊洛前列素(Iloprost)裝載到脂質體組成物中。
甲基培尼皮質醇琥珀酸鈉(methylprednisolone sodium succinate,MPS)-脂質體組成物根據Barenholz et al.(2012),Journal of Controlled Release,160：117-134的程序製備。
使用實例1中所述的程序評估脂質體組成物的IVR曲線。使用裝有CCD Gatan832(4k×2k)照相機的JEOLJEM-2100電子顯微鏡在200keV下操作，透過低溫透射電子顯微鏡(Cryo-TEM)評估脂質體的內部水性介質中沉澱的存在。使用低溫載台將透明冰網格(vitreous ice grids)轉移到電子顯微鏡中，該低溫載台將網格保持在低於-170℃的溫度。在LOW-Dose模式下獲得Cryo-TEM影像，提供20000倍(0.30nm/像素)的放大率。
結果：表6顯示了各種脂質體組成物的物理化學表徵、IVR曲線和沉澱是否存在。
表6
表6顯示無論用於藥物裝載的弱酸鹽類型式為何，曲前列環素、MRE-269-、伊洛前列素-和MPS-脂質體組成物具有大於80%的包覆率。然而，只有曲前列環素-脂質體組成物顯示出降低的爆發釋放(在施予後2小時內釋放少於60%的曲前列環素)和延長的IVR曲線(從施予時起超過2小時至72小時內(例，12小時)釋放超過80%的曲前列環素)。
第3B圖繪示在MPS-脂質體組成物的內部水性介質中存在沉澱物，而曲前列環素-脂質體組成物的內部水性介質實質上沒有沉澱(第3A圖和第3C圖)。
不受任何特定理論的束縛，據信在較長的期間下，由於內部水性介質中的MPS
和鈣之間存在沉澱而拖延或延長了藥物從MPS-脂質體組成物釋放。因此，MPS不能從沉澱中完全釋放以達到治療效果。
實例6.具有不同T/P比值的曲前列環素脂質體組成物的IVR曲線
根據實例1中概述的程序製備包括HSPC：膽固醇：PEG2000-DSPE之莫耳比為3：2：0.075(磷脂質為8.59mg/mL)的脂質體組成物。脂質體的平均粒徑為100-140nm或180-200nm(用**標記)，且PdI小於0.20。使用醋酸鈣(Ca(Ac)2)、醋酸鈉(NaAc)、碳酸氫鈉(NaBic)或離胺酸將曲前列環素(TRE)裝載到脂質體組成物中。
使用實例1中所述的程序評估曲前列環素-脂質體組成物的IVR曲線。
結果：
表7顯示了具有不同T/P比值的曲前列環素脂質體組成物的物理化學表徵和IVR曲線。
表7
表7表明曲前列環素-脂質體組成物(使用醋酸鈉、醋酸鈣、碳酸氫鈉或離胺酸以建立pH梯度)顯示出降低的爆發釋放(從施予時起2小時內釋放少於60%的曲前列環素)和延長的IVR曲線(從施予時起超過2小時至72小時內(例，8、12、24小時)釋放超過80%的曲前列環素)，其提供的T/P比值等於或大於0.035。
在上面的描述中，出於解釋的目的，已經闡述了許多具體細節以便提供對實施例的透徹理解。然而，對於本領域具有通常知識者顯而易見的是，可以在沒有這些具體細節中的一些情況下實施一個或多個其他實施例。還應當理解，在整個說明書中對「一個實施例(one embodiment)」、「實施例(an embodiment)」的參考，具有序數等(其表示特定特徵、結構或表徵)的指示的實
施例可被包含在本揭露的實踐中。應進一步了解，在說明書中，有時將各種特徵組合在單個實施例、圖式或其描述中，其目的為簡化本揭露並幫助理解各種發明態樣，且在適當的情況下實施本揭露時，來自一個實施例的一個或多個特徵或具體細節可與來自另一個實施例的一個或多個特徵或具體細節一起實踐。
Claims (19)
- 一種醫藥組成物，其包含：懸浮在一外部介質中的一種或多種脂質體，該脂質體包含：(a)一外部脂質雙層，包含至少一囊泡形成磷脂質；以及(b)一內部水性介質，包含一曲前列環素以及在該內部水性介質和該外部介質之間提供pH梯度的一鹽類，該鹽類為(i)弱酸鹽，但該弱酸鹽不是磷酸鹽；或(ii)中性極性胺基酸、鹼性極性胺基酸或其組合；其中該曲前列環素與該至少一種囊泡形成磷脂質的重量比(即，T/P比值)等於或高於約0.035，在施予該醫藥組成物後2小時內釋放小於約60%的該曲前列環素，在施予該醫藥組成物超過2小時至約72小時釋放大於約80%的該曲前列環素。
- 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中該T/P比值等於或高於約0.041。
- 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中該T/P比值等於或高於約0.052。
- 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中該T/P比值等於或高於約0.056。
- 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中該外部脂質雙層進一步包含一固醇，該固醇選自由膽固醇、膽固醇六琥珀酸酯(cholesterol hexasuccinate)、麥角固醇(ergosterol)、羊毛固醇(lanosterol)及其組合所組成的群組。
- 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中該弱酸鹽係為羧酸鹽或碳酸氫鹽。
- 如申請專利範圍第6項所述之醫藥組成物，其中該羧酸鹽係選自由甲酸鹽、醋酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、異丁酸鹽、戊酸鹽、異戊酸鹽、苯甲酸鹽及其組合所組成的群組。
- 如申請專利範圍第7項所述之醫藥組成物，其中該醋酸鹽係為醋酸鈉、醋酸鈣或其組合。
- 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中在施予該醫藥組成物後超過2小時至約48小時釋放超過80%的該曲前列環素。
- 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中在施予該醫藥組成物後超過2小時至24小時釋放超過80%的該曲前列環素。
- 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中該內部水性介質係實質上不含沉澱。
- 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中該囊泡形成磷脂質係為一第一磷脂質和一第二磷脂質的混合物，或該第一磷脂質和一帶電脂質的混合物。
- 如申請專利範圍第12項所述之醫藥組成物，其中該第一磷脂質係選自由磷脂醯膽鹼(PC)、磷脂醯甘油(PG)、磷脂醯肌醇(PI)、磷脂酸(PA)、磷脂醯乙醇胺(PE)、磷脂醯絲胺酸(PS)及其任何組合所組成的群組；該第二磷脂質係為聚乙二醇(PEG)修飾磷脂質、帶正電磷脂質或帶負電磷脂質，且該帶電脂質係為帶正電脂質或帶負電脂質。
- 如申請專利範圍第12項所述之醫藥組成物，其中該第一磷脂質係選自氫化大豆磷脂醯膽鹼(HSPC)、二硬脂醯磷脂醯膽鹼(DSPC)、二棕櫚醯基卵磷脂(DPPC)、二肉豆蔻醯基磷脂醯膽鹼(DMPC)或其組 合，以及該第二磷脂質係選自二硬脂醯磷脂醯甘油(DSPG)、二棕櫚酸酯磷脂醯甘油(DPPG)、二肉荳蔻酸酯磷脂醯甘油(DMPG)、聚乙二醇二硬脂醯磷脂醯乙醇胺(PEG-DSPE)或其組合。
- 如申請專利範圍第12項所述之醫藥組成物，其中該第一磷脂質係選自氫化大豆磷脂醯膽鹼(HSPC)、二硬脂醯磷脂醯膽鹼(DSPC)、二棕櫚醯基磷脂醯膽鹼(DPPC)、二肉豆蔻醯基磷脂醯膽鹼(DMPC)或其組合，以及該帶電脂質係為硬脂醯胺(stearylamine)、1,2-二油醯基-3-三甲基銨-丙烷(1,2-dioleoyl-3-trimethylammonium-propane，DOTAP)、3ß-[N-(N',N'-二甲基胺基乙烷)-胺甲醯基]膽固醇(3ß-[N-(N',N'-dimethylaminoethane)-carbamoyl]cholesterol，DC-Cholesterol)、N4-膽固醇基-精胺(N4-Cholesteryl-Spermine，GL67)、雙十八烷基二甲基銨(dimethyldioctadecylammonium，DDAB)、1,2-二-O-十八烯基-3-三甲基銨丙烷(1,2-di-O-octadecenyl-3-trimethylammonium propane，DOTMA)、乙基磷酸膽鹼(ethylphosphocholine，ethyl PC)或其組合。
- 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中該醫藥組成物實質上不含清潔劑或離子載體。
- 一種醫藥組成物用於製備治療呼吸系統疾病的藥物之用途，其中該醫藥組成物包含一種或多種脂質體，其中該脂質體包含：(a)一外部脂質雙層，包含至少一囊泡形成磷脂質；以及(b)一內部水性介質，包含一曲前列環素以及在該內部水性介質之間提供pH梯度的一鹽類，該鹽類為(i)弱酸鹽，但該弱酸鹽不是磷酸鹽；或(ii)中性極性胺基酸、鹼性極性胺基酸或其組合； 其中該曲前列環素與該至少一種囊泡形成磷脂質的重量比(即，T/P比值)等於或高於約0.035，在施予該醫藥組成物後2小時內釋放小於約60%的該曲前列環素，在施予該醫藥組成物後超過2小時至約72小時釋放大於80%的該曲前列環素。
- 如申請專利範圍第17項所述之用途，其中該醫藥組成物透過吸入施予，並且該曲前列環素的副作用在上呼吸道中降低。
- 一種醫藥組成物用於製備降低吸入式曲前列環素在上呼吸道中副作用的藥物之用途，包含對有此需要的個體施予有效量如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物。
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|---|---|---|---|---|
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| WO2007134292A2 (en) * | 2006-05-15 | 2007-11-22 | United Therapeutics Corporation | Treprostinil administration using a metered dose inhaler |
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