KR102610141B1 - 트레프로스티닐의 제어 방출을 위한 약제학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
(a) 적어도 하나의 소포-형성 인지질; 및 (b) 리포좀 내에 캡슐화된 트레프로스티닐을 포함하는 적어도 하나의 리포좀을 함유하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다. 상기 트레프로스티닐 대 인지질의 비율은 0.035 이상이며, 트레프로스티닐의 제어된 방출을 제공한다. 또한, 호흡기 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물의 용도가 제공된다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 5월 7일자로 출원된 미국 출원 제62/667,889호 및 2018년 5월 14일자로 출원된 미국 출원 제62/670,875호의 혜택을 주장하며, 그 전체 개시내용은 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
기술분야
본 발명은 리포좀에 캡슐화된 트레프로스티닐의 제어 방출 약제학적 조성물에 관한 것이다.
리포좀 조성물은 혈액 순환 시간 향상, 약물 방출 조절, 독성 감소 및 표적 약물 전달과 같은 약물 약동학을 개선할 수 있는 큰 잠재력을 제공한다.
치료 효능을 증가시키기 위해 제어 또는 연장된 약물 방출 프로파일이 선호된다. 그러나, 상이한 제어 방출 프로파일을 갖는 리포좀 조성물은 뚜렷한 단점 또는 결점을 갖는다.
예를 들어, 리포좀의 내부 수성 매질에서 불용성 약물 침전물, 결정 또는 겔의 형성은 일반적인 리포좀으로부터 캡슐화된 약물의 빠른 방출, 또는 종종 부작용을 유발하는 폭발(burst) 방출 문제를 극복하기 위해 보고되었다(문헌[Barenholz (2012), Journal of Controlled Release, 160: 117-134] 및 미국 특허 공개번호 US 2015/0093434 A1). 그러나, 이러한 불용성 약물 침전물, 결정 또는 겔은 적절한 약물 방출 또는 원하는 치료 효능을 제공하지 않으며, 약물이 리포좀에서 완전히 방출되지 않아 비표적 조직에 약물 축적을 유발하여 잠재적으로 부작용을 일으킬 수 있다.
잠재적인 부작용을 감소시키기 위해 폭발 방출이 없지만 치료 효능을 유지하기 위해 연장 방출 프로파일을 갖는 리포좀 조성물에 대한 요구가 남아 있다. 본 발명은 이러한 요구 및 기타 요구들을 다룬다.
본 발명은 외부 매질에 현탁된 하나 이상의 리포좀을 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 리포좀은 (a) 적어도 하나의 소포-형성 인지질(vesicle-forming phospholipid)을 포함하는 외부 지질 이중층; 및 (b) 트레프로스티닐 및 내부 수성 매질과 외부 매질 사이에 pH 구배를 제공하는 염을 포함하는 내부 수성 매질을 포함하고, 여기서 트레프로스티닐 대 적어도 하나의 소포-형성 인지질(즉, T/P 비)의 중량비는 약 0.035 이상이고, 약 60% 미만의 트레프로스티닐이 상기 약제학적 조성물 투여 후 2시간 내에 방출되고 상기 트레프로스티닐의 80% 초과량이 상기 약제학적 조성물 투여 후 2시간 초과 내지 약 72시간 후에 방출되는, 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 호흡기 질환을 치료하는 방법을 개시한다.
또한, 본 명세서에 기술된 약제학적 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기도에서 흡입된 트레프로스티닐의 부작용을 감소시키는 방법이 제공된다.
본 특허에서 사용된 용어 "발명", "상기 발명", "이 발명" 및 "본 발명"은 본 특허의 모든 주제 및 아래의 특허 청구범위를 광범위하게 지칭하는 것으로 의도된다. 이러한 용어를 포함하는 진술은 여기에 설명된 주제를 제한하거나 아래 특허 청구범위의 의미 또는 범위를 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 이 특허에 의해 커버되는 발명의 실시예는 요약이 아니라 아래의 청구범위에 의해 정의된다. 이 요약은 발명의 다양한 측면에 대한 높은 수준의 개요이며, 아래의 상세한 설명 섹션에서 추가로 설명되는 일부 개념을 도입한다. 이 요약은 청구된 주제의 핵심 또는 필수 특징을 식별하기 위한 것이 아니며, 청구된 주제의 범위를 결정하기 위해 단독으로 사용하기 위한 것도 아니다. 본 발명의 주제는 전체 명세서, 임의의 또는 모든 도면 및 각 청구항의 적절한 부분을 참조하여 이해되어야 한다.
본 발명은 아래의 첨부된 도면 및 상세한 설명과 함께 읽을 때 더욱 명백해질 것이다.
본 발명의 예시적인 실시예는 하기 도면을 참조하여 아래에서 상세하게 설명된다.
도 1a 및 도 1b는 다양한 T/P 비율의 유리 트레프로스티닐 용액 및 트레프로 스티닐-리포좀 용액이 투여된 래트의 선형 평균 혈장 트레프로스티닐 농도 및 평균 혈장 트레프로스티닐 농도의 로그를 보여주는 선 그래프이다.
도 2는 시간 0에서 특정 시간(AUCt)까지의 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적 대 시간 0에서 무한대(AUCinf)까지 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적의 비율을 나타내는 선 그래프이다.
도 3a 내지 도 3c는 트레프로스티닐-리포좀 조성물(도 3a 및 도 3c) 및 메틸 프레드니솔론(MPS)-리포좀 조성물(도 3b)의 내부 수성 매질에서 침전의 존재 또는 부재를 보여주는 전자 현미경 이미지이다.
도 1a 및 도 1b는 다양한 T/P 비율의 유리 트레프로스티닐 용액 및 트레프로 스티닐-리포좀 용액이 투여된 래트의 선형 평균 혈장 트레프로스티닐 농도 및 평균 혈장 트레프로스티닐 농도의 로그를 보여주는 선 그래프이다.
도 2는 시간 0에서 특정 시간(AUCt)까지의 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적 대 시간 0에서 무한대(AUCinf)까지 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적의 비율을 나타내는 선 그래프이다.
도 3a 내지 도 3c는 트레프로스티닐-리포좀 조성물(도 3a 및 도 3c) 및 메틸 프레드니솔론(MPS)-리포좀 조성물(도 3b)의 내부 수성 매질에서 침전의 존재 또는 부재를 보여주는 전자 현미경 이미지이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 관사 "일" 및 "한"은 관사의 문법적 대상 중 하나 이상(즉, 적어도 하나)을 지칭한다. 예를 들어, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 이상의 요소를 의미한다.
모든 숫자는 "약"이라는 용어로 변형된다. 본 명세서에 사용된 용어 "약"은 특정 값의 ±10% 범위를 의미한다.
용어 "포함한다" 또는 "포함하는"은 일반적으로 하나 이상의 특징, 성분 또는 성분의 존재를 허용하는 것을 의미하는 것을 포함한다/포함하는 의미로 사용된다.
용어 "대상체"는 호흡기 질환을 갖는 척추 동물 또는 호흡기 질환에 대한 치료가 필요한 것으로 간주되는 척추 동물을 지칭할 수 있다. 피험자는 영장류와 같은 포유류 등의 온혈 동물, 더 바람직하게는 인간을 포함한다. 인간이 아닌 영장류도 대상이다. 대상체라는 용어에는 고양이, 개 등과 같은 가축, 가축(예를 들어, 소, 말, 돼지, 양, 염소 등) 및 실험실 동물(예를 들어, 마우스, 토끼, 래트, 저빌, 기니피그 등)도 포함된다. 따라서, 수의학적 용도 및 의학적 제형이 본 명세서에서 고려된다.
본 명세서에 사용된 용어 "캡슐화", "로딩된" 및 "포획된(entrapped)"은 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 리포좀의 내부 수성 매질에 생물학적 활성 제제(예를 들어, 트레프로스티닐)의 혼입 또는 결합을 지칭한다.
본 개시내용은 외부 매질에 현탁된 하나 이상의 리포좀을 함유하는 약제학적 조성물을 제공하며, 상기 리포좀은 (a) 적어도 하나의 소포-형성 인지질을 포함하는 외부 지질 이중층; 및 (b) 트레프로스티닐 및 내부 수성 매질과 외부 매질 사이에 pH 구배를 제공하기 위한 염(이하 "pH 구배 염")을 포함하는 내부 수성 매질을 포함하고, 여기서 트레프로스티닐 대 적어도 하나의 소포-형성 인지질의 중량비(즉, T/P 비율)은 약 0.035 이상이고, 약 60% 미만의 트레프로스티닐이 상기 약제학적 조성물 투여 후 2시간 이내에 방출되고 80% 초과의 트레프로스티닐이 상기 약제학적 조성물의 투여 후 2시간 초과 내지 약 72시간 후에 방출된다.
예시적 실시형태에서, 리포좀은 외부 매질에 현탁되고 외부 매질의 pH는 트레프로스티닐의 pKa 이상이다. 또 다른 예시적 실시형태에서, 내부 수성 매질의 pH는 외부 매질의 pH보다 적어도 0.1 단위 또는 적어도 1 단위 더 높다. 또 다른 실시형태에서, 트레프로스티닐의 캡슐화 효율은 약 80%, 약 85%, 약 90% 또는 약 95% 이상이다.
한 실시형태에서, 트레프로스티닐 대 인지질 비는 약 0.035, 약 0.036, 약 0.037, 약 0.038, 약 0.039, 약 0.04, 약 0.041, 약 0.042, 약 0.043, 약 0.044, 약 0.045 이상, 약 0.046, 약 0.047, 약 0.048, 약 0.049, 약 0.05, 약 0.051, 약 0.052, 약 0.053, 약 0.054, 약 0.055, 약 0.056, 약 0.057, 약 0.058, 약 0.059 또는 약 0.06 이상이다.
또 다른 구체 예에서, 상기 약제학적 조성물은 구강, 비인두 및 보컬 코드 위의 후두를 포함하여 상기도에서 트레프로스티닐의 폭발적인 방출을 감소시킨다(트레프로스티닐의 약 60% 미만이 투여 후 2시간 내에 방출됨). 그 결과, 상기도에서 기침, 인후 자극, 인두통, 비출혈, 객혈 및 천명(wheezing)과 같은 트레프로스티닐의 부작용이, 트레프로스티닐 대 인지질 비율이 약 0.035 미만인 약제학적 조성물에 비해 감소된다. 또 다른 예시적 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은 트레프로스티닐의 방출을 약제학적 조성물의 투여 후 2시간 초과 내지 적어도 4시간, 적어도 6시간 이상, 적어도 8시간, 적어도 10시간, 적어도 12시간 이상, 적어도 16시간, 적어도 24시간, 적어도 48시간, 또는 적어도 72시간 연장하고(즉, 80% 초과의 트레프로스티닐이 투여 후 2시간 초과 내지 약 72시간에 방출됨) 투여 빈도를 감소시킨다.
또한, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 호흡기 질환을 치료하는 방법이 개시되며, 여기서 상기 약제학적 조성물의 트레프로스티닐 대 인지질 비는 약 0.035 이상이고, 트레프로스티닐의 부작용은 트레프로스티닐 대 인지질 비가 약 0.035 미만인 약제학적 조성물의 부작용에 비해 감소된다. 호흡기 질환의 비제한적인 예에는 폐 고혈압 및 간질성 폐질환이 포함된다.
본 발명은 또한 상기도에서 흡입된 트레프로스티닐의 부작용을 감소시키는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 명세서에 개시된 약제 학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 약제학적 조성물의 트레프로스티닐 대 인지질 비는 약 0.035 이상이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 흡입에 의해 투여되고 트레프로스티닐의 폭발 방출 및 부작용은 트레프로스티닐 대 인지질 비가 약 0.035 미만인 약제학적 조성물과 비교하여 감소된다.
A. 리포좀 성분
본 명세서에 사용된 용어 "리포좀"은 내부 수성 매질을 둘러싸는 하나 이상의 지질 이중층으로 구성된 미세 소포 또는 입자를 지칭한다. 리포좀을 형성하기 위해 지질 이중층을 형성하거나 그 안으로 혼입될 수 있는 양친매성 지질인 적어도 하나의 "소포-형성 지질"의 존재가 필요하다. 리포좀을 구성하는 지질 이중층을 형성하기 위해 임의의 적합한 소포-형성 지질이 사용될 수 있다. 소포-형성 지질은 포스파티딜콜린(PC), 포스파티딜 글리세롤(PG), 포스파티딜 이노시톨(PI), 포스파티드산(PA), 포스파티딜 에탄올아민(PE) 또는 포스파티딜 세린(PS)과 같은 인지질 및 양으로 하전된 지질 또는 음으로 하전된 지질과 같은 하전된 지질을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
리포좀의 지질 이중층은 적어도 하나의 소포-형성 지질 및 스테롤을 포함하며, 이것은 콜레스테롤, 콜레스테롤 헥사숙시네이트, 에르고스테롤, 라노스테롤 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되지만 이에 제한되지 않는다. 예시적인 실시형태에서, 스테롤은 콜레스테롤이다.
일부 실시형태에서, 상기 소포-형성 지질은 제1 인지질과 제2 인지질의 혼합물이다. 특정 실시형태에서, 제1 인지질은 포스파티딜콜린(PC)이며, 이는 수소화된 에그 포스파티딜콜린(HEPC), 수소화된 대두 포스파티딜콜린(HSPC), 다이팔미토일 포스파티딜콜린(DPPC), 다이스테아릴로일 포스파티딜콜린(DSPC), 다이아라키돌로일 포스파티딜콜린, 다이미리스토일 포스파티딜콜린(DMPC), 에그 포스파티딜콜린(EPC), 대두 포스파티딜콜린(SPC), 올레일팔미토일 포스파티딜콜린, 다이올레오일 포스파티딜콜린(DOPC), 다이페트로셀리노일 포스파티딜콜린, 팔미토일엘라이도일 포스파티딜콜린, 팔미토일올레오일 포스파티딜콜린, 다이라우로일 포스파티딜콜린(DLPC), 다이운데카노일 포스파티딜콜린, 다이데카노일 포스파티딜콜린, 다이노나노일(dinonanoyl) 포스파티딜콜린 및 이들의 임의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다. 다른 실시형태에서, 제2 인지질은 1,2-다이스테아롤리-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-[메톡시(폴리에틸렌글리콜)-2000](DSPE-PEG2000)과 같이, 분자량이 약 500 내지 약 10,000 달톤인 폴리에틸렌 글리콜을 함유하는 폴리에틸렌 글리콜 변형 인지질, 음으로 하전된 인지질, 예컨대 다이스테아릴로일포스파티딜 글리세롤(DSPG), 다이팔미토일포스파티딜 글리세롤(DPPG) 또는 다이미리스토일 포스파티딜 글리세롤(DMPG) 또는 (DOPG)일 수 있다. 예시적 실시형태에서, 제1 인지질:콜레스테롤:제2 인지질의 몰%는 50 내지 70:20 내지 45:0.1 내지 10, 50 내지 70:20 내지 45:0.5 내지 8 또는 55 내지 65:25 내지 40:1 내지 6이다.
다른 실시형태에서, 소포-형성 지질은 제1 인지질과 하전된 지질의 혼합물이다. 예시적 실시형태에서, 소포-형성 지질은 제1 인지질, 제2 인지질 및 하전된 지질의 혼합물이다. 하전된 지질은 스테아릴아민, 1,2-다이올레오일-3-트라이메틸 암모늄-프로판(DOTAP), 3ß-[N-(N',N'-다이메틸아미노에탄)-카바모일]콜레스테롤 (DC-콜레스테롤), N4-콜레스테릴-스페르민(GL67), 다이메틸다이옥타데실암모늄(DDAB), 1,2-다이-O-옥타데세닐-3-트라이메틸암모늄 프로판(DOTMA), 에틸포스포콜린(에틸 PC) 또는 이들의 조합물을 포함한다. 또 다른 예시적 실시형태에서, 제1 인지질:콜레스테롤:하전된 지질의 몰%는 50 내지 70:20 내지 45:0.1 내지 10, 50 내지 70:20 내지 45:0.5 내지 8 또는 55 내지 65:25 내지 40:1 내지 6이다.
일 실시형태에서, 지질 이중층에서 HSPC, 콜레스테롤 및 DSPG의 몰%는 50 내지 70:20 내지 45:0.1 내지 10, 50 내지 70:20 내지 45:0.1 내지 5 또는 55 내지 65:25 내지 40:0.5 내지 8이다. 다른 실시형태에서, 지질 이중층에서 HSPC, 콜레스테롤 및 DSPE-PEG2000의 몰%는 50 내지 70:20 내지 45:0.1 내지 10, 50 내지 70:20 내지 45:0.1 내지 5 또는 55 내지 65:25 내지 40:0.5 내지 8이다. 또 다른 실시형태에서, 지질 이중층에서 DPPC:Chol:DSPE-PEG2000의 몰%는 50 내지 70:20 내지 45:0.5 내지 8, 50 내지 70:20 내지 45:0.1 내지 5 또는 55 내지 65:25 내지 40:1 내지 6이다.
일 실시형태에서, 리포좀의 지질 이중층은 또한 적어도 하나의 소포-형성 지질 및 계면활성제를 포함할 수 있으며, 이는 비이온성 계면 활성제, 양이온성 계면 활성제 또는 양쪽성 이온 계면활성제일 수 있다. 비이온성 계면활성제는 머리에 공식적으로 하전된 그룹이 없다. 양이온성 계면활성제는 머리에 네트 양전하를 지닌다. 양쪽 이온 계면활성제는 전기적으로 중성이지만 상이한 원자들에 공식적인 양전하와 음전하를 가지고 있다.
비이온성 계면활성제의 비제한적인 예로는 비이온성 수용성 모노-, 다이- 및 트라이-글리세라이드; 폴리에틸렌글리콜의 비이온성 수용성 모노- 및 다이-지방산 에스터; 비이온성 수용성 소르비탄 지방산 에스터(예를 들어, TWEEN 20(폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레이트), SPAN 80과 같은 소르비탄 모노올레이트); 비이온성 수용성 삼블록 공중합체(예를 들어, 폴리(에틸렌옥사이드)/폴리-(프로필렌옥사이드)/폴리(에틸렌옥사이드) 삼블록 공중합체, 예를 들어 POLOXAMER 406(PLURONIC F-127) 또는 이의 유도체를 포함한다.
양이온성 계면활성제의 비제한적인 예는 다이메틸다이알킬암모늄 브로마이드 또는 도데실트라이메틸암모늄 브로마이드를 포함한다.
양쪽 이온 계면활성제의 비제한적인 예는 3-(N,N-다이메틸팔미틸암모니오)-프로판술포네이트를 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 리포좀은 리포좀 막을 가로질러 H+ 또는 OH-의 수송을 촉진할 수 있는 화합물인 세제(detergent) 또는 이온통로구가 실질적으로 없다.
리포좀의 제조를 위한 소포-형성 지질을 용해하기 위한 용매는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 에터 및 이들의 조합물이 사용될 수 있다. 선택적으로, 상기 용매는 나중에 초임계 유체에 의해 제거될 수 있으며, 유기 용매 제거 단계를 수행하는 시간을 줄이기 위해 최소량으로 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르면, 상기 리포좀은 리포좀의 내부 수성 매질과 외부 매질 사이에 pH 구배를 제공하기 위해 염(이하 "pH 구배 염")을 포함하는 매질에서 제조된다. 상기 소포-형성 지질이 pH 구배 염을 포함하는 매질과 접촉하면 리포좀 현탁액이 형성된다.
상기 현탁액의 리포좀은 크기 감소를 수행한다. 리포좀의 크기는 일반적으로 직경을 나타낸다. 리포좀 크기 감소는 잘 알려져 있고 당업자에 의해 수행될 수 있는, 압출, 초음파 처리, 균질화 기술 또는 밀링 기술과 같은 여러 방법에 의해 달성될 수 있다. 압출은 압력 하에서 정의된 기공 크기를 갖는 필터를 통해 한 번 이상 리포좀을 통과시키는 것을 포함한다. 상기 필터는 일반적으로 폴리카보네이트로 만들어지지만 리포좀과 상호 작용하지 않고 충분한 압력 하에서 압출할 수 있을 만큼 충분히 강한 임의의 내구성 소재로도 만들 수 있다. 리포좀의 크기는 초음파 에너지를 사용하여, 저절로 더 작은 리포좀으로 재형성되는 리포좀을 파괴하거나 전단하는 초음파처리에 의해 감소될 수 있다. 예를 들어, 리포좀 현탁액이 포함된 유리관을 욕조형 초음파 처리기에서 생성된 음파 진원지에 침지시켜 초음파처리를 수행하거나, 리포좀 현탁액과의 직접 접촉에서 티타늄 프로브의 진동에 의해 음파 에너지가 생성되는 프로브형 초음파 처리기를 사용할 수 있다. 본 발명에서, 리포좀은 일반적으로 약 50㎚ 내지 500㎚, 예컨대 약 500㎚ 이하, 약 400㎚ 이하, 약 300㎚ 이하, 약 200㎚ 이하 또는 약 100㎚ 이하의 직경을 갖는다.
사이즈 조정 후, 외부 매질의 pH 구배 염의 농도를 조정하여 내부 수성 매질과 외부 매질 사이의 pH 구배를 제공하며, 이는 예를 들어 외부 매질을, 구연산 완충액(H3C6H5O) 및 인산 완충액(H3PO4)과 같은 pH 구배염이 없는 적절한 완충액으로 교환함으로써 투석 여과(diafiltration), 투석, 한외여과 또는 접선유동 여과(tangential flow filtaration)와 같은 방법에 의해 다양한 방법으로 수행된다.
pH 구배염은 리포좀의 외부 매질과 리포좀의 내부 수성 매질 사이에 더 낮은 외부 및 더 높은 내부 pH 구배를 제공한다. 한 실시형태에서, 내부 수성 매질의 pH는 외부 매질의 pH보다 적어도 0.1 단위 더 높다. 다른 실시형태에서, 내부 수성 매질의 pH는 외부 매질의 pH보다 적어도 1 단위 더 높다. 또 다른 실시형태에서, 내부 수성 매질의 pH는 약 7, 8, 9 또는 10이고 외부 매질의 pH는 7 미만, 6 미만, 5 미만, 4 미만, 3 미만, 약 3 내지 7, 약 3.5 내지 6.5, 또는 약 4 내지 6이다. 또 다른 예시적 실시형태에서, 외부 매질의 pH는 트레프로스티닐의 pKa 이상이다.
상기 제조된 리포좀은 트레프로스티닐 로딩 및 대상체에게 투여하기 전에 상당한 기간 동안 저장될 수 있다. 예를 들어, 리포좀은 트레프로스티닐 로딩 전에 상당한 기간 동안 냉장 조건에서 보관될 수 있다. 대안적으로, 리포좀은 탈수되고, 저장되고, 후속적으로 재수화되고 투여 전에 트레프로스티닐로 로딩될 수 있다. 리포좀은 트레프로스티닐이 로딩된 후 탈수될 수도 있다. 탈수(dehydration)는 당업계에 이용 가능하고 공지된 다수의 방법에 의해 수행될 수 있다. 일부 실시형태에서, 리포좀은 표준 동결-건조 장치, 즉 저압 조건 하에서의 탈수를 사용하여 탈수된다. 또한, 리포좀은 예를 들어 액체 질소 사용으로 동결될 수 있다. 탈수 동안 리포좀의 안정성 및 완전성을 보장하기 위해 탈수 전에 리포좀 환경, 예를 들어 리포좀을 함유하는 완충액에 사카라이드를 첨가할 수 있다. 사카라이드의 예는 말토스, 락토스, 수크로스, 트레할로스, 덱스트로스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨 또는 이들의 조합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
전술한 바와 같이 약 0.035 이상의 T/P 비를 갖는 리포좀 현탁액은 트레프로 스티닐 로딩을 위한 준비가 되어 있다. 일반적으로, 트레프로스티닐은 리포좀의 외부 매질에 첨가되고 생성된 현탁액은 인큐베이션되어 트레프로스티닐이 리포좀의 내부 수성 배지로 확산되도록 하며 원하는 로딩 농도와 캡슐화 효율(조성물 중 트레프로스티닐의 총량에 대한 트레프로스티닐 내부/캡슐화된 양의 백분율)에 도달될까지 허용된다.
B. 양친매성 트레프로스티닐
본 명세서에 사용된 용어 "양친매성 트레프로스티닐" 및 "트레프로스티닐"은 상호 교환적으로 사용될 수 있고, 둘 다 리포좀에 로딩하기 위한 생물학적 활성 트레프로스티닐을 지칭하고, 카복실기(-COOH) 및 하이드록실기(-OH)로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 작용기를 함유하며, 불용성 결정, 침전물 또는 겔을 형성하지 않고 대부분 용해되며 알칼리성 용액에서 안정하다. 트레프로스티닐은 또한 카복실산 작용기 외에 하나 이상의 작용기를 함유할 수 있지만, 이러한 작용기의 존재는 비작용기화된 카운터파트의 산도로부터 트레프로스티닐의 산도를 크게 변경해서는 안된다.
본 개시내용에 따르면, 양친매성 트레프로스티닐은 양성자화된 형태(protonated form) 또는 이의 임의의 염 형태로 생물학적으로 활성일 수 있다. 양친매성 트레프로스티닐의 염은 수용성 형태의 약제학적으로 허용되는 카운터이온을 동반할 수 있다.
일 실시형태에서, 상기 양친매성 트레프로스티닐은 트레프로스티닐이다.
C. 트레프로스티닐 대 인지질 비율과 제어 방출 프로파일 간의 연관성
본 개시내용에 따르면, pH 구배염은 내부 리포좀 구획과 외부 리포좀 구획 사이에 pH 구배를 제공하는데 사용되고, 트레프로스티닐을 내부 수성 매질에 로딩 할 수 있게 하며, 리포좀 막 내에 포획되거나 지질 이중층의 외부 표면과 결합되지 않는다.
pH 구배 염의 비제한적인 예는 약산염(예를 들어, 카복실산염 또는 중탄산염) 또는 아미노산(예를 들어, 극성 아미노산)을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 "중탄산염(bicarbonate salt)"은 중탄산염 음이온 및 양이온 성분을 포함하는 약제학적으로 허용되는 염 화합물을 의미한다. 일 실시형태에서, 상기 염 화합물의 양이온 성분은 금속이다. 상기 금속의 비제한적인 예는 칼륨(K), 나트륨(Na), 칼슘(Ca), 마그네슘(Mg), 세슘(Cs) 및 리튬(Li)과 같은 IA 족 또는 IIA 족 금속, 또는 철(Fe) 및 니켈(Ni)과 같은 IA 족 또는 IIA 족 금속 이외의 금속을 포함한다. 중탄산염의 예는 중탄산 칼륨, 중탄산 나트륨, 중탄산 칼슘, 중탄산 마그네슘, 중탄산 세슘, 중탄산 리튬, 중탄산 니켈, 중탄산 철 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용된 "카복실산염"은 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 이소부티레이트, 발레레이트, 이소발레레이트 또는 이들의 조합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 하나의 예시적인 실시형태에서, 아세테이트는 아세트산나트륨, 아세트산칼슘, 또는 이들의 조합물이다.
표 1은 20개 아미노산의 분류를 보여준다. 20개의 아미노산은 Juang RH (2007) Biochemistry에 따라 분류된다. 일 실시형태에서, 상기 pH 구배 염은 중성 극성 아미노산(티로신, 아스파라진, 글루타민, 시스테인, 세린, 트레오닌), 염기성 극성 아미노산(아르기닌, 리신, 히스티딘), 산성 극성 아미노산(아스파르테이트, 글루타메이트) 또는 이들의 조합물을 포함하는 극성 아미노산이다.
특정 실시형태에서, pH 구배 염은 포스페이트가 아니다. 예시적 실시형태에서, pH 구배 염은 중탄산염이다. 또 다른 예시적 실시형태에서, pH 구배 염은 아세테이트이다.
카운터이온은 pH 구배염과 함께 안정된 pH 구배를 유지하도록 선택되어 카운터이온과 pH 구배염 사이의 상호 작용이 pH 구배염의 최적 효과, 즉, 높은 농도의 트레프로스티닐을 리포좀의 내부 수성 매질에 포획 및/또는 리포좀으로부터 이것의 방출을 연장하는 것을 달성하게 한다. pH 구배가 성립된 후, 리포좀 내의 과잉 카운터이온은 풍부한 수산화물을 제공하고, 이러한 카운터이온 단독으로는 막-불투과성임을 알 수 있을 것이다. 중성 형태의 트레프로스티닐은 리포좀 로딩 동안 인큐베이션 조건 하에서 지질 이중층을 투과할 수 있으며, 카운터이온에 반응하여 양성자가 제거된다. 탈양성자화된 트레프로스티닐은 리포좀 이중층에 쉽게 침투하지 않는다. 특정 구체 예에서, 카운터이온은 알칼리 금속 이온일 수 있다.
특정 실시형태에서, 내부 수성 매질에는 침전물, 결정 또는 겔이 실질적으로 없다. 내부 수성 매질은 적어도 5000×, 8000×, 10000×, 12000×, 15000× 또는 20000× 배율로 전자 현미경에서 그러한 침전물, 결정 또는 겔이 보이지 않으면 침전물, 결정 또는 겔이 실질적으로 없는 것으로 고려된다.
특정 범위의 트레프로스티닐 대 인지질 비를 갖는 본 발명의 약제학적 조성물은 캡슐화된 트레프로스티닐의 폭발적인 방출을 감소시켜 트레프로스티닐의 부작용을 감소시킨다. 또한, 원하는 치료 효과를 위한 충분한 양의 트레프로스티닐이 약제학적 조성물로부터 방출되고, 본 개시내용의 특정 범위를 벗어나는 트레프로스티닐 대 인지질 비를 갖는 약제학적 조성물의 방출 프로파일에 비해 방출 프로파일이 연장된다. 이 청구된 트레프로스티닐 대 인지질 비는 예상치 않게 리포좀 조성물로부터 포획된 트레프로스티닐의 방출을 연장시키는 한편, 본 명세서에 기재된 방출 프로파일을 위한 세제 또는 이온통로구(예를 들어, 칼슘 이오노포어)를 사용하지 않고 트레프로스티닐의 부작용을 감소시킨다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "폭발 방출"은 약제학적 조성물의 투여 2시간 이내 상기 약제학적 조성물로부터 트레프로스티닐의 > 60%의 신속하고/하거나 다소 제어되지 않는 방출을 지칭한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물의 트레프로스티닐의 폭발 방출이 감소되어, 상기 포획된 트레프로스티닐의 약 62%, 약 61%, 약 60%, 약 59%, 약 58%, 약 57%, 약 56% 미만, 약 55%, 약 54%, 약 53%, 약 52%, 약 51%, 약 50%, 약 49%, 약 48%, 약 47%, 약 46%, 약 45%, 약 44%, 약 43%, 약 42%, 약 41%, 약 40%, 약 39% 또는 약 38% 미만이 약물 투여 후 약 2시간 이내에 방출된다.
본 명세서에 사용된 용어 "연장 방출"은 "제어 방출", "지연 방출", "변형 방출", "장기 방출(prolonged release)", "프로그램 방출", "시간 방출", "속도 제어" 또는 "지속 방출(sustained release)"과 호환적으로 사용될 수 있고, 약제학적 조성물의 투여 후 2시간 초과 내지 약 72시간의 기간 동안 80% 초과의 트레프로스티 닐이 방출되는 것을 지칭한다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물의 지속 방출 프로파일은 시험관 내 방출 (IVR) 분석 및/또는 포획된 트레프로스티닐의 생체 내 약동학 연구를 기반으로 한다.
특정 구체 예에서, 시험관 내 방출(IVR) 분석 및/또는 생체 내 약동학 연구에 기초하여, 약제학적 조성물은 포획된 트레프로스티닐의 중량의 약 60%, 55%, 50%, 45%, 40% 또는 35% 미만이 약물 투여 시점으로부터 2시간 이내에 방출되는 방출 프로파일을 갖는다.
특정 실시형태에서, 시험관 내 방출(IVR) 분석 및/또는 생체 내 약동학 연구에 기초하여, 약제학적 조성물은 포획된 트레프로스티닐의 중량의 약 90%, 85%, 80%, 75%, 70%, 65%, 60% 또는 55 중량% 초과가 약물 투여 시점으로부터 2시간 초과 내지 4시간, 8시간, 12시간, 24시간, 48시간 또는 72시간 이상 리포좀으로부터 방출되는 방출 프로파일을 갖는다.
D. 투여
본 발명의 약제학적 조성물은 혈류와 직접 접촉하지 않는 대상체의 공동(cavity)에 투여될 수 있다. 투여 경로의 예는 흡입, 기관 내 주사(intratracheal injection), 피하 주사(subcutaneous injection), 관절 내 주사, 근육 내 주사, 유리체내 주사(intravitreal injection) 및 척수강 내 주사를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
특정 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은 기관 내 주사를 통해 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은 피하 주사를 통해 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 대상체의 혈류에 직접 투여될 수 있다.
본 발명에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 1 일 1 회 내지 3 회, 2 일에 1 회 또는 3 일에 1 회 투여될 수 있다.
본 개시내용은 하기 실시예에서 추가로 설명될 것이다. 그러나, 다음의 실시예는 오로지 예시의 목적을 위한 것이며 실제로 본 개시를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다는 것을 이해해야 한다.
실시예
일반 실험 과정
1.
트레프로스티닐 리포좀 조성물의 제조
에탄올 주입 기술을 사용하여 리포좀 콜로이드 현탁액을 제조하였다. 구체적으로, 제1 인지질(즉, HSPC), 콜레스테롤 및 제2 인지질(즉, DSPE-PEG2000)을 몰비 3:2:0.075로 포함하는 모든 지질 성분을 약 60℃에서 에탄올 용액 2.86㎖에 용해하였다. 생성된 지질 용액을 17.14㎖의 중탄산 나트륨 용액(400mM; pH 8.5)에 주입하고 리포좀 수화를 위해 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 특정 기공 크기(각각 0.2 및/또는 0.1㎛)를 갖는 폴리카보네이트 막을 통해 6 내지 10회 압출하여 평균 입자 크기가 약 100㎚ 내지 200㎚이고, 0.2 미만의 다분산지수(PdI)를 갖는 리포좀 현탁액을 수득하였다. 그 후, 리포좀의 현탁액을 50mM의 시트르산 나트륨 완충액(pH 5.5)에 대해 접선유동 여과 시스템으로 투석하여 리포좀의 내부 수성 매질과 외부 매질 사이에 막 횡단 pH 구배(즉, 더 높은 내부 및 더 낮은 외부 pH 구배)를 형성하였다. 막횡단 pH 구배를 갖는 상기 리포좀의 현탁액은 약물 로딩 과정 전에 4℃에서 저장되었다.
트레프로스티닐(미국 소재 Cayman Chemical에서 구입)을 50mM의 시트르산 나트륨 수용액에 용해시킨 다음, 주어진 트레프로스티닐 대 인지질 비율로 리포좀 현탁액에 첨가하고 40℃에서 30분 동안 배양하였다. 생성된 혼합물을 나트륨 시트레이트 완충액(pH 5.5)으로 조정하여 pH 5.5 및 인지질 농도 8.59 ㎎/㎖의 트레프로스티닐 리포좀 조성물을 얻었다.
일반 분석 방법:
1.
트레프로스티닐 리포좀 조성물의 정량적 특성
a. 캡슐화 및 유리 트레프로스티닐의 농도:
트레프로스티닐 리포좀 조성물을 PD MiniTrapTM G-25 칼럼(GE Healthcare)에 부어 트레프로스티닐 로딩 리포좀(즉, 리포좀 내에 캡슐화된 트레프로스티닐)을 유리 트레프로스티닐(즉, 리포좀 외부에 있는)에서 분리했다.
트레프로스티닐-리포좀 조성물은 메탄올(90% 메탄올 및 10% 리포좀 현탁액)을 사용하여 손상되었으며, 캡슐화된 트레프로스티닐의 농도 및 유리 트레프로스티닐(리포좀 외부)의 농도는 각각 위의 테스트 샘플 용액(20㎕)을 포토다이오드 어레이(PDA) 검출기가 장착된 Waters Acquity HPLC 시스템에 주입하여 정량적으로 분석되었다. 이동상은 아세토니트릴과 인산염 완충액(pH 2.5)(50:50, v/v)의 혼합물이며 상기 이동상의 유속은 1.0㎖/min이다. 분리는 45℃에서 4.6mm×15cm, 5㎛ 크기의 C18 칼럼을 사용하여 수행되었으며 220㎚에서 흡광도 피크가 검출되었다.
내부 수성 매질(L)에 캡슐화된 트레프로스티닐을 포함하고 외부 매질(F)에 유리 트레프로스티닐을 포함하는 트레프로스티닐 리포좀 조성물의 총 트레프로스티 닐 농도는 [TRE]로 표시된다.
b. 캡슐화 효율(EE) 및 트레프로스티닐 대 인지질(T/P) 비율:
캡슐화 효율(EE)은 트레프로스티닐 [TRE]의 총량(즉, 캡슐화된 트레프로스티닐(L) 및 외부 매질(F)의 유리(캡슐화되지 않은) 트레프로스티닐의 합)에 대한 리포좀(L)의 내부 수성 매질 안의 캡슐화된 트레프로스티닐의 백분율로 계산되었다. 즉, EE는 다음 공식을 사용하여 계산되었다.
EE(%) = [L / (L+F)]×100
트레프로스티닐 리포좀 조성물의 T/P 비율은 다음 공식을 사용하여 계산되었다:
T/P 비율 = (B Х C)/D
B = 트레프로스티닐 총량의 농도 (L + F) = [TRE] (㎎/㎖)
C = 캡슐화 효율(EE)
D = 인지질 농도.
c. 평균 입자 크기 및 다분산지수(PdI) :
리포좀의 평균 입자 크기는 동적 광산란에 의해 평가되었다. 리포좀의 크기 분포를 나타내는 값인 다분산지수(PdI)는 Beckman Coulter DelsaTM Nano C 입자 분석기를 사용하여 평균 입자 크기와 동일한 평가 기법을 사용하여 결정되었다.
실시예 1. 상이한 트레프로스티닐 대 인지질(T/P) 비율을 갖는 중탄산염을 사용한 트레프로스티닐 리포좀 조성물의 시험관 내 방출(IVR) 프로파일 및 생체 내 약동학(PK) 프로파일
실험 과정:
A. 시험관 내 방출(IVR) 분석
캡슐화된 트레프로스티닐의 방출에 대한 트레프로스티닐 대 인지질 비율의 효과를 연구하기 위해, 표 2에 나타낸 바와 같은 특정 트레프로스티닐 대 인지질 비율을 갖는 HSPC, 콜레스테롤 및 DSPE-PEG2000으로 제형화된 트레프로스티닐 리포좀 조성물을 이전 섹션인 일반 실험 과정의 "1. 트레프로스티닐 리포좀 조성물의 제조" 절차에 따라 제조하였다. 리포좀의 평균 입자 크기는 100 내지 200㎚이고 PdI는 0.20 미만이었다.
캡슐화 및 유리 트레프로스티닐의 농도, 캡슐화 효율, 트레프로스티닐 대 인지질 비율, 평균 입자 크기 및 PdI를 포함하는 트레프로스티닐 리포좀 조성물의 정량적 특성화는 일반 분석 방법의 "1. 트레프로스티닐 리포좀 조성의 정량적 특성" 이라는 제목의 이전 섹션에 기재된 절차에 따라 수행되었다.
다양한 IVR 분석을 사용하여 IVR 프로필을 평가할 수 있다. 실제 IVR 분석은 청구된 리포좀 조성물의 트레프로스티닐에 따라 당업자에게 알려져 있거나 명백할 것이다. 트레프로스티닐의 IVR 프로파일은 문헌[Marques et al.(2011), Dissolution Technologies, 18: 15-28M.R.C.]에 따른 IVR 분석에 의해 평가되었다. 간단히 말해서, 0.5㎖의 방출 매질을 문헌[M.R.C. Marques et al.(2011)]에 따라 제조하고, 20kDa 셀룰로스 에스터 막 투석 튜브(카탈로그 번호 88405, Thermo Fisher Scientific)에 첨가한 다음, 상기 셀룰로스 에스터 막 투석 튜브를 방출 매질 14mL를 함유하는 15의 스크류 캡 원뿔형 튜브에 넣었다. 상기 방출 매질의 비제한적인 예는 모의 폐액(simulated lung fluid, SLF)을 포함한다.
적절한 양의 트레프로스티닐 리포좀 조성물을 원뿔형 튜브에 첨가하여 최종 농도 5 ug/mL의 트레프로스티닐을 얻은 후 37℃ 및 100 rpm에서 투석하였다. 미리 결정된 시점(즉, 투석 후 0, 2, 4, 8, 12, 24, 48 및 72시간)에 투석 튜브에 있는 혼합물의 약 0.5㎖를 취하여 리포좀으로부터 투석 튜브로 방출된 트레프로스티닐의 농도를 이전 섹션에 설명된 절차에 따라 HPLC를 사용하여 측정하였다.
SLF에서 방출된 캡슐화된 트레프로스티닐의 백분율은 방정식 1을 사용하여 계산된다.
CRelease at t(㎍/㎖): 특정 시간에 리포좀 조성물에서 방출되는 트레프로스티닐의 농도(t, sec)
CEncap at t0(㎍/㎖): 리포좀 조성물의 캡슐화된 트레프로스티닐의 초기(t0) 농도
CNon-encap at t0(㎍/㎖): 리포좀 조성물의 캡슐화되지 않은 트레프로스티닐의 초기(t0) 농도
CNon-encap at t(㎍/㎖): 특정 시간(t, sec)에서 리포좀 조성물의 캡슐화되지 않은 트레프로스티닐의 농도
(CNon-encap at t)diffuse at t: 특정 시간(t, sec)에 투석막을 통해 확산되는 리포좀 조성물의 캡슐화되지 않은 트레프로스티닐의 측정된 농도
(CNon-encap at t0)diffuse at t: 특정 시간(t, sec)에 투석막을 통해 확산되는 리포좀 조성물의 캡슐화되지 않은 트레프로스티닐의 추정된 초기(t0) 농도
(CEncap at t0)diffuse at t: 특정 시간(t, sec)에 투석막을 통해 확산되는 캡슐화 된 트레프로스티닐의 추정된 초기(t0) 농도
여기서, (CNon-encap at t0) diffuse at t는 방정식 1-(1)과 1-(2)를 사용하여 계산되었고, (CEncap at t0)diffuse at t 는 방정식 1-(3)과 1-(4)을 사용하여 다음과 같이 계산되었다:
여기서, Crelease medium (㎍/㎖): 방출 매질에서 트레프로스티닐의 초기 농도
EE(%): 리포좀에서 트레프로스티닐의 캡슐화 효율.
투석막을 통해 확산되는 트레프로스티닐의 확산 계수(D)는 주로 방출 매질에 용해된 유리 형태의 트레프로스티닐에 의해 평가되었다. 트레프로스티닐의 확산이 Fick의 법칙(방정식 1)을 따른다고 가정하면, 투석막을 가로지르는 확산된 트레프로스티닐의 농도는 특정 기간 내에 기하급수적으로 증가하며 방정식 2를 사용하여 계산할 수 있다.
여기서, =
Ct(㎍/㎖): 특정 시간(t, sec)에 투석막을 통해 확산되는 트레프로스티닐의 농도
Cmax(㎍/㎖): 평형 상태에서 투석막을 통해 확산되는 트레프로스티닐의 농도
C0(㎍/㎖): 투석막(5㎍/㎖)에서 트레프로스티닐의 초기(t0) 농도
결과:
상이한 T/P 비를 갖는 트레프로스티닐 리포좀 조성물의 물리 화학적 특성 및 IVR 프로파일은 표 2에 제시되어 있다.
표 2는 중탄산 나트륨염으로 90% 이상의 EE가 달성되었음을 보여준다. 0.035 이상의 T/P 비율을 갖는 표 2의 트레프로스티닐 리포좀 조성물(즉, LB00400, LB00500, LB01000, LB01500 및 LB02000)은 다음 특성의 제어된 시험관 내 방출을 나타낸다: 0.035 미만(예를 들어, LB00300)의 T/P 비율을 갖는 조성물과 비교했을 때 트레프로스티닐의 60% 미만이 투여 시점으로부터 2시간 이내에 방출되고, 80% 초과의 트레프로스티닐이 투여시점으로부터 2시간 초과 내지 24시간 이내(즉, 8시간, 12시간 또는 24시간)에 방출된다.
B. 트레프로스티닐 리포좀 조성물의 생체 내 약동학(PK) 연구
실험 절차:
이 생체 내 PK 연구에서 Sprague-Dawley 래트(BioLASCO Taiwan Co., Ltd.에서 구입)를 이소푸란으로 마취하고 위쪽 앞니 주위에 고리가 달린 리본을 사용하여 45°에서 50°평면에서 등쪽 위치의 아치형 플랫폼에 등을 단단히 위치시켰다. 마이크로스프레이 에어로졸 팁(Microsprayer, PennCentury, 미국 필라델피아 소재)을 각 래트의 기관 분기(tracheal bifurcation)에 삽입하고 테스트 샘플(즉, 표 2의 조성물 또는 유리 트레프로스티닐 용액)을 마이크로스프레이 에어로졸 장치에 부착된 고압 주사기를 사용하여 주어진 용량으로 각 래트에 기관 내(intra-tracheally) 투여하였다. 유리 트레프로스티닐 용액은 6mg의 트레프로스티닐을 50mM의 구연산 나트륨 수용액에 용해시킨 다음 0.9% 식염수로 10mL까지 맞추어 제조하였다.
미리 결정된 시점(즉, 투여 후 0, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10 및 12시간)에 각 래트의 혈액 샘플을 헤파린-튜브에 수집하고 젖은 얼음에 유지하였다. 상기 혈액 샘플은 혈액 세포에서 혈장을 분리하기 위해 수집 후 1시간 이내에 약 2500×g에서 15 분 동안 및 4 ± 2℃에서 원심 분리되었다. 각 래트에서 얻은 약 0.1㎖의 혈장 샘플을 새로운 저장 튜브에 추가하고 온도가 -70 ± 2℃로 유지되는 냉동고에 보관하였다.
트레프로스티닐 농도의 정량화를 위해 각 래트의 혈장 샘플 50uL를 96 웰 플레이트의 웰로 옮긴 다음 150uL의 아세톤 나이트레이트를 각 웰에 첨가했다. 생성 된 혼합물을 1 분 동안 볼텍싱하여 혈장 단백질과 트레프로스티닐의 결합을 방해한 다음 3000 rpm에서 5 분 동안 원심분리하였다. 수득된 상청액(150 uL)을 동일한 부피의 H2O와 혼합하고 액체 크로마토 그래피-탠덤 질량 분석법(LC-MS/MS)으로 분석하여 래트의 혈장 샘플에서 트레프로스티닐 농도를 결정하였다.
최대 12시간의 투여 시간에 대한 주어진 용량으로 다양한 시험 샘플을 투여 한 래트의 혈장 샘플에서 평균 트레프로스티닐 농도 및 선형 평균 트레프로스티닐 농도의 로그를 각각 도 1a 내지 도 1b에 나타낸 바와 같이 플롯팅하였다.
일정 기간 동안 트레프로스티닐의 총 노출을 결정하고 각 테스트 샘플에 사용된 트레프로스티닐의 상이한 용량을 정규화하기 위해 시간 0부터 특정 시간(AUCt)까지의 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적 대 시간 0에서 무한대(AUCinf)까지의 혈장 농도-시간 곡선이 도 2에 도시되어 있다.
결과:
도 1a 및 도 1b에 도시된 바와 같이, 혈장 트레프로스티닐 농도는 유리 트레 프로스티닐 투여의 처음 5 분 이내에 최고조에 달했다. 트레프로스티닐 리포좀 조성물(즉, LB00300, LB01000, LB01500 및 LB02000)의 투여 후 유의한 피크가 관찰되지 않았다. 도 2에 도시된 바와 같이 60% 초과의 트레프로스티닐(AUCt/AUCinf)이 유리 트레프로스티닐에서 2시간 이내에 방출되었고 LB00300(T/P <0.035) 투여는 폭발 방출을 나타낸다.
LB01000, LB01500 및 LB02000 트레스프로스티닐-리포좀 조성물은 모두 0.035보다 큰 T/P 비율을 가지며, 폭발 방출(즉, 투여 후 2시간 이내 AUCt/AUCinf < 60%)없이 지속 방출 프로파일(> 80% AUCt/AUCinf가 투여 후 2시간 초과 내지 약 72시간에 발생함)을 나타내었다.
이 연구는 T/P 비율이 0.035 이상인 트레프로스티닐-리포좀 조성물이 다음과 같은 특징을 갖는다는 것을 나타낸다:
(a) 트레프로스티닐의 폭발 방출이 없으므로, 부작용이 감소함,
(b) 트레프로스티닐 혈장 수준은 안정된 치료적 윈도우를 달성하기 위해 거의 변동없이 일정하게 유지됨; 및
(c) 장기간 연장 방출됨.
실시예 2. 상이한 소포-형성 인지질을 갖는 트레프로스티닐 리포좀 조성물의 IVR 프로파일
실험 절차:
트레프로스티닐의 방출 프로파일에 대한 리포좀 인지질의 효과를 조사하기 위해 시험관 내 연구를 수행하였다. 이 연구에서 트레프로스티닐 리포좀 조성물은 이전 섹션 "1. 트레프로스티닐 리포좀 조성물의 제조"에 따라 준비되었고, "1. 트레프로스티닐 리포좀 조성의 정량적 특성화"에 기술된 절차에 따라 분석되었다. 트레프로스티닐 리포좀 조성물의 IVR 프로파일은 실험 절차의 "A. 시험관 내 방출 (IVR) 분석" 제목에서 기술된 실시예 1의 과정에 따라 판정되었다.
결과 :
다양한 트레프로스티닐 리포좀 조성물의 물리 화학적 특성화 및 IVR 프로파일이 표 3에 제시되어 있다.
표 3에 나타난 바와 같이, DSPG 인지질(즉, LB11000 및 LB11500) 또는 DSPE-PEG2000 인지질(즉, LB01000 및 LB01500)을 포함하는 트레프로스티닐 리포좀 조성물은 유사한 IVR 프로필을 보여준다(트레프로스티닐의 60% 미만은 투여 시점 후 2시간 이내에 방출되고, 80% 초과의 트레프로스티닐이 투여 시점으로부터 2시간 초과 내지 72시간 이내(즉, 12시간 또는 24시간) 내에 방출된다.
실시예 3. 상이한 염 용액을 갖는 트레프로스티닐 리포좀 조성물의 IVR 프로파일
실험 절차:
트레프로스티닐 리포좀 조성물의 IVR 프로파일에 대한 상이한 염의 효과를 연구하기 위해 시험관 내 연구가 수행되었다. 이 연구의 리포좀 조성물을 제조하고 IVR 프로파일을 실시예 1에 요약된 절차에 따라 분석하였다.
이 실시예에서 트레프로스티닐을 로딩하기 위해 3 개의 약산염 용액이 사용되었다: 중탄산 나트륨 용액(400mM; pH 8.5), 아세트산 나트륨 용액(400mM; pH 8.5) 및 인산 나트륨 용액(400mM; pH 8.5).
결과:
상이한 염을 사용한 트레프로스티닐 리포좀 조성물의 물리 화학적 특성 및 IVR 프로파일은 표 4에 제시되어 있다.
표 4는 폭발 방출이 없었음(투여 시점으로부터 2시간 이내에 60% 미만의 트레프로스티닐이 방출됨)을 보여주고 확장된 IVR 프로필(트레프로스티닐의 80% 초과가 투여 시점부터 2시간 초과에서 72시간 이내(즉, 12시간)에 방출됨)이 중탄산염 및 아세트산염으로 달성되었지만 인산염은 아니었다. 특정 이론에 얽매이지 않고, 중탄산염 및 아세트산염 이온은 지질 이중층을 투과하여 트레프로스티닐을 로딩하기 위한 리포좀의 내부 수성 매질과 외부 사이에 적절한 막 횡단 pH 구배를 달성할 수 있는 반면, 인산염 이온은 충분한 막 횡단 pH 구배를 생성할 수 없으며(인산염은 지질 이중층을 가로질러 불투과성이므로), 따라서 T/P 비율은 0.035 미만이었고 트레프로스티닐의 로딩을 제한하였다.
위의 결과는 중탄산염 및 아세트산염(인산염은 아님)에 의해 생성된 리포좀의 막 횡단 pH 구배가 T/P 비율을 0.035 이상 달성하고, 폭발 방출을 감소시키며, 제어되거나 확장된 IVR 프로필에 중요함을 시사한다.
실시예 4. 흡입된 트레프로스티닐 리포좀 조성물의 안전성 평가
실험 절차:
이 연구에서는 8 마리의 수컷 Sprague Dawley 래트(BioLASCO Taiwan Co., Ltd.에서 구입)를 대조군(n = 2), 비교군(n = 3) 및 실험군(n = 3)의 3개 그룹으로 나누었다. 실험군 래트와 비교군 래트를 리스트레이닝 튜브에 넣고 20-포트 코 전용 Buxco 흡입 노출 시스템(DSI, 미국 소재)을 통하여 실시예 2의 트레프로스티닐 리포좀 조성물 LB11500 및 유리 트레프로스티닐 용액을 각각 10일 동안 6ug/kg/일의 용량으로 분무하여 제공하였다. 메쉬 진동 분무기에 의해 생성된 에어로졸을 운반하는 공기 흐름이 10 ℓ/min의 속도로 쥐가 들어 있는 시스템 타워에 제공되었다. 대조군 쥐는 약물에 노출되지 않았다.
이 연구 동안, 흡입된 분무된 트레프로스티닐 리포좀 조성물 또는 유리 트레프로스티닐 용액으로 인한 상기도 자극의 발생을 기록하기 위해 단일 관찰자에 의해 각 래트에 대해 케이지 측면 임상 관찰이 수행되었다. 상기도 자극의 증상으로는 긴장, 재채기, 귓바퀴 홍반, 떨림, 구부러진 자세, 발모, 빈호흡, 호흡 곤란, 과호흡 및 비출혈(epistaxis)이 있다.
결과:
표 5는 각 래트 그룹에서 기록된 상기도 자극의 발생빈도를 보여준다.
이 연구는 본 발명의 트레프로스티닐 리포좀 조성물의 예시적인 실시형태가 유리 트레프로스티닐 용액보다 상부 호흡기 자극을 덜 유도함을 보여준다.
실시예 5. 상이한 약물 및 상이한 약산염을 갖는 트레프로스티닐 리포좀 조성물의 IVR 프로파일 및 침전 상태
3:2:0.075의 몰비로 HSPC:콜레스테롤:PEG2000-DSPE를 포함하는 리포좀 조성물은 실시예 1의 절차 개요에 따라 제조되었다. 리포좀의 평균 입자 크기는 100 ~ 140㎚이고 PdI는 0.20 미만이었다. 트레프로스티닐(TRE), MRE-269 또는 Iloprost는 아세트산칼슘(Ca(AC)2), 아세트산나트륨(NaAC) 또는 중탄산나트륨(NaBic)을 사용하여 리포좀 조성물에 로딩되었다.
메틸프레드니솔론 숙신산나트륨(MPS) 리포좀 조성물은 문헌[Barenholz et al. (2012), Journal of Controlled Release, 160:117-134]의 절차에 따라 제조되었다.
리포좀 조성물의 IVR 프로파일은 실시예 1에 기술된 절차를 사용하여 평가되었다. 리포좀의 내부 수성 매질에서 침전의 존재는 CCD Gatan 832(4k×2k) 카메라가 장착된 200keV에서 작동하는 JEOL JEM-2100 전자현미경을 사용하여 Cryo-투과전자현미경(Cryo-TEM)으로 평가되었다. 유리체 얼음 격자는 격자를 -170℃ 이하의 온도로 유지하는 저온 유지장치(cryostage)를 사용하여 전자현미경으로 옮겨졌다. Cryo-TEM 이미지는 LOW-Dose 모델에서 수득하여 20000x(0.30㎚/픽셀)의 배율을 제공하였다.
결과:
표 6은 물리화학적 특성화, IVR 프로파일 및 다양한 리포좀 조성물의 침전 유무를 보여준다.
표 6은 트레프로스티닐-, MRE-269-, Iloprost- 및 MPS- 리포좀 조성물이 약물 로딩에 사용되는 약산염의 유형에 관계없이 > 80% EE를 갖는다는 것을 보여준다. 그러나 트레프로스티닐-리포좀 조성물만이 감소된 폭발 방출(트레프로스티닐의 60% 미만이 투여 후 2시간 이내에 방출됨) 및 확장된 IVR 프로필(트레프로스티닐의 80% 초과량이 투여 후 2시간 초과에서 72시간 이내(즉, 12시간)에 방출됨)을 보여준다.
도 3b는 MPS-리포좀 조성물의 내부 수성 매질에 침전물의 존재를 나타내는 반면, 트레프로스티닐-리포좀 조성물의 내부 수성 매질에는 침전이 실질적으로 없다(도 3a 및 도 3c). 특정 이론에 얽매이지 않고, MPS-리포좀 조성물로부터의 약물 방출은 더 오랜 기간 동안 내부 수성 매질에서 MPS와 칼슘 사이의 침전의 존재로 인해 연장되거나 연장되는 것으로 생삭된다. 따라서 MPS는 치료 효과를 달성하기 위해 침전으로부터 완전히 방출될 수 없다.
실시예 6. 상이한 T/P 비율을 갖는 트레프로스티닐 리포좀 조성물의 IVR 프로파일
3:2:0.075의 몰비(인지질 8.59 ㎎/㎖)의 HSPC:콜레스테롤:PEG2000-DSPE를 포함하는 리포좀 조성물은 실시예 1에 요약된 절차에 따라 제조되었다. 리포좀의 평균 입자 크기는 100 내지 140㎚ 또는 180 내지 200㎚(**로 표시)였고 PdI는 0.20미만이었다. 트레프로스티닐(TRE)은 아세트산 칼슘(Ca(AC)2), 아세트산 나트륨(NaAC), 중탄산 나트륨(NaBic) 또는 라이신(lysine)을 사용하여 리포좀 조성물에 로딩되었다.
트레프로스티닐-리포좀 조성물의 IVR 프로파일은 실시예 1에 기재된 절차를 사용하여 평가되었다.
결과:
표 7은 다양한 T/P 비율을 갖는 트레프로스티닐 리포좀 조성물의 물리 화학적 특성화 및 IVR 프로파일을 보여준다.
표 7은 트레프로스티닐-리포좀 조성물(아세트산 나트륨, 아세트산 칼슘, 중탄산 나트륨 또는 라이신을 사용하여 pH 구배를 설정함)이 T/P 비율이 0.035 이상이면 감소된 폭발 방출을 나타내고(투여 시점으로부터 2시간 이내에 트레프로스티닐의 60% 미만이 방출됨), 확장된 IVR 프로필(트레프로스티닐의 80% 초과가 투여 시점으로부터 2시간 초과에서 72시간(즉, 8, 12, 24시간) 이내에 방출됨)을 나타냄을 보여준다.
상기한 설명에서, 설명하기 위한 목적으로 실시예의 완전한 이해를 제공하기 위해 다수의 특정 세부 사항이 설명되었다. 그러나, 당업자에게는 하나 이상의 다른 실시예가 이러한 일부 특정 세부 사항없이도 실행될 수 있다는 것이 명백할 것이다. 또한, 본 명세서 전반에 걸쳐 "일 실시형태", "실시형태", 서수 등의 표시가 있는 실시예에 대한 언급은 특정한 특징, 구조 또는 특성이 개시내용의 실행에 포함될 수 있음을 의미한다는 것을 이해해야 한다. 발명의 설명에서, 다양한 특징은 때때로 개시내용을 간소화하고 다양한 발명적 측면의 이해를 돕기 위해 단일 실시 예, 도면 또는 그 설명으로 함께 그룹화되고, 일 실시예로부터의 하나 이상의 특징, 또는 특정 세부 사항은 적절한 경우, 본 개시내용의 실행에서 다른 실시예로부터의 하나 이상의 특징 또는 특정 세부 사항과 함께 실행될 수 있다.
Claims (24)
- 약제학적 조성물로서,
외부 매질에 현탁된 하나 이상의 리포좀을 포함하되,
상기 리포좀은.
(a) 적어도 하나의 소포-형성 인지질(vesicle-forming phospholipid)을 포함하는 외부 지질 이중층; 및
(b) 트레프로스티닐과, 염기성 극성 아미노산인 염 또는 카복실산염 또는 중탄산염으로부터 선택되는 약산염을 포함하는 내부 수성 매질을 포함하고,
트레프로스티닐 대 적어도 하나의 소포-형성 인지질의 중량비(즉, T/P 비율)가 0.035±10% 이상이고, 60%±10% 미만의 트레프로스티닐이 투여 후 2시간 이내에 방출되고, 80% 초과의 트레프로스티닐이 상기 약제학적 조성물의 투여 후 2시간 초과 내지 72시간±10% 후에 방출되고,
외부 매질의 pH는 트레프로스티닐의 pKa보다 높고 내부 수성 매질의 pH보다 낮은, 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서, 상기 T/P 비율은 0.041±10% 이상인, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 T/P 비율은 0.052±10% 이상인, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 T/P 비율은 0.056±10% 이상인, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 외부 지질 이중층은 스테롤을 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 스테롤은, 콜레스테롤, 콜레스테롤 헥사숙시네이트, 에르고스테롤, 라노스테롤 및 이들의 조합물인, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 카복실산염은 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 이소부티레이트, 발레레이트, 이소발레레이트, 벤조에이트 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
- 제7항에 있어서, 상기 아세테이트는 아세트산나트륨, 아세트산칼슘 또는 이들의 조합물인, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 염기성 극성 아미노산은 라이신인, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 80% 초과의 트레프로스티닐이 상기 약제학적 조성물의 투여 후 2시간 초과 내지 48시간±10% 후에 방출되는, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 80% 초과의 트레프로스티닐이 상기 약제학적 조성물의 투여 후 2시간 초과 내지 24시간±10% 후에 방출되는, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 내부 수성 매질은 적어도 5000×, 8000×, 10000×, 12000×, 15000× 또는 20000× 배율의 전자 현미경에서 침전물이 보이지 않는, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 소포-형성 지질은 제1 인지질과 제2 인지질의 혼합물 또는 제1 인지질과 하전된 지질의 혼합물인, 약제학적 조성물.
- 제13항에 있어서, 상기 제1 인지질은 포스파티딜콜린(PC), 포스파티딜글리세롤(PG), 포스파티딜이노시톨(PI), 포스파티드산(PA), 포스파티딜에탄올아민(PE), 포스파티딜세린(PS) 및 이들의 임의의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 제2 인지질은 PEG 변형된 인지질, 양으로 하전되거나 또는 음으로 하전된 인지질이고, 상기 하전된 지질은 양으로 하전되거나 음으로 하전된 지질인, 약제학적 조성물.
- 제13항에 있어서, 제1 인지질은 HSPC, DSPC, DPPC, DMPC 또는 이들의 조합물로부터 선택되고, 제2 인지질은 DSPG, DPPG, DMPG, PEG-DSPE 또는 이들의 조합물로부터 선택되는 것인, 약제학적 조성물.
- 제13항에 있어서, 상기 제1 인지질은 HSPC, DSPC, DPPC, DMPC 또는 이들의 조합물로부터 선택되고, 상기 하전된 지질은 스테아릴아민, 1,2-다이올레오일-3-트라이메틸암모늄-프로판(DOTAP), 3ß-[N-(N',N'-다이메틸아미노에탄)-카바모일]콜레스테롤(DC-콜레스테롤), N4-콜레스테릴-스페르민(GL67), 다이메틸다이옥타데실암모늄(DDAB), 1,2-다이-O-옥타데세닐-3-트라이메틸암모늄 프로판(DOTMA), 에틸포스포콜린(에틸 PC) 또는 이들의 조합물인, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 세제(detergent) 또는 이온통로구(ionophore)가 없는, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 포함하는, 호흡기 질환의 치료 및/또는 예방적 치료를 위한 약제.
- 제18항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 흡입에 의해 투여되고, 상기 트레프로스티닐의 부작용이 상기도(upper respiratory tract)에서 감소되는, 약제.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 포함하는, 흡입된 트레프로스티닐의 상기도에서의 부작용을 감소시키기 위한 약제.
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