KR100880859B1

KR100880859B1 - 자발분산성 ｎ-벤조일-스타우로스포린 조성물

Info

Publication number: KR100880859B1
Application number: KR1020017009391A
Authority: KR
Inventors: 매튜즈그라함폴; 하베를린바르바라
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 1999-02-16
Filing date: 2000-02-14
Publication date: 2009-01-30
Also published as: CL2009001682A1; DE60042151D1; NO20013964L; EP1152750B1; AR022589A1; BRPI0008228B1; US8722664B2; ECSP083351A; JP2002537242A; ES2326783T3; ID30504A; HUP0105364A3; US8575147B2; TR200102385T2; MY128362A; PL350556A1; GB9903547D0; HK1045807B; CN100367930C; JP5057610B2

Abstract

N-벤조일-스타우로스포린의 생체이용률 수준이 높거나 생체이용률 수준의 변화가 감소된 경구 투여용 자발분산성 N-벤조일-스타우로스포린 조성물, 및 그들의 제조 및 치료에서 그들의 용도를 개시한다.

Description

자발분산성 Ｎ-벤조일-스타우로스포린 조성물{Spontaneously dispersible N-benzoyl staurosporine compositions}

본 발명은 그 중에 활성제가 예를 들면 US 5,093,330호에 기재된 N-벤조일-스타우로스포린인 신규한 약제 조성물 및 그의 동등물에 관한 것이다.

US 5,093,330 호에는 특히 콜로이드성 실리카, 활석 및 마그네슘 스테아르산염의 존재에서 전분/락토오즈 혼합물에 기초한 두 개의 정제 제형(실시예 52 및 53) 및 활석 및 콜로이드성 실리카에 기초한 하나의 캡슐제 제형(실시에 54)이 기재되어 있다. 예를 들면, US 5,093,330 호와 관련하여, 우리는 N-벤조일-스타우로스포린은 환자간 및 환자내의 투여 반응에서 약물 생체이용률(bioavailability)과 변화(variability)라는 문제점을 포함하여, 일반적으로 투여에 관해 특히 약제 조성물에 관해 매우 특이한 어려움을 나타내는 것을 발견하였다. 우리는 그것이 매우 친유성이고 모의(simulated) 위액 및 장액중에서 실제적으로 불용성 (용해도<0.1mg/L)이라는 것을 발견하였다. 특히, 이 예상외의 낮은 용해도의 활성 물질이 신규한 투여형태의 개발을 필요로 하였다.

본 발명에 따라, 예를 들면, US 5,093,330 호와 관련하여, 놀랍게도 대상간 및 대상내 생체이용률 변수에서 특히 관심을 끄는 생체이용률 특성을 가지고 변이성이 감소된, N-벤조일-스타우로스포린을 가진 안정한 약제 조성물이 얻어질 수 있다는 사실을 알아냈다. 이들 신규한 N-벤조일-스타우로스포린 조성물은 이전에 겪었던 어려움에 대처하거나 실질적으로 감소시킨다는 사실을 알아냈다. 본 발명에 따른 조성물은 수반하는 향상 효과로서 효과적인 투여를 가능하게 하고 그외에 환자 개개인 및 이들 사이에서 흡수성/생체이용률 수준의 변화를 감소시킬 수 있다는 것을 보여주었다. 대상간 및 대상내 생체이용률의 그러한 변화의 감소는 기재된 특정 제형과 관련하여 특히 발견될 수 있다. 더욱 특히, 활성제가 침전되지 않으면서 통상의 경구 투여를 가능하게 하기 위해 이들 조성물은 충분히 고농도로 용해된 N-벤조일-스타우로스포린을 함유할 수 있다는 것을 발견하였다. 따라서, 본 발명은 더욱 낮은 N-벤조일-스타우로스포린 투여량 수준으로 효과적인 치료요법을 성취할 수 있으며, 각 개인을 위한 1일 투여량 조건에 대해 보다 근소한 차이를 가진 표준화와 최적화를 가능하게 할 수 있다. 결론적으로, 원하지 않는 부작용의 발생을 줄이고 전체 치료 경비를 감소시킬 수 있다.

일면에서, 본 발명은, 시간에 대하여 혈장 농도를 측정하여 결정된, 질량-시간/부피의 단위로 곡선하 면적(Area Under the Curve(AUC))으로 정의되는, 생체이용률 수준이 높은 N-벤조일-스타우로스포린을 포함하는 경구 투여용 약제 조성물을 제공한다.

또 다른 일면에서, 본 발명은 생체이용률 수준의 변화가 감소된 N-벤조일-스타우로스포린을 포함하는 경구 투여용 약제 조성물을 제공한다. 더욱 바람직한 일례에서, N-벤조일-스타우로스포린을 자발분산성(spontaneously dispersible) 약제 조성물의 형태로 제공하여 생체이용률의 변화를 감소시킨다.

또 다른 일면에서, 본 발명은 예를 들면, 미셀 전구체(micellar precursor)의 형태로 N-벤조일-스타우로스포린을 포함하는 소화관내투여(enteral administra tion), 예를 들면, 경구 투여용 자발분산성 약제 조성물을 제공한다.

본 발명에서 사용된 용어 "자발분산성 약제 조성물"이란 수성 매질로 희석될 경우, 1000nm이상, 예를 들면, 일반적으로 5nm이상의 콜로이드 구조, 예를 들면 콜로이드 또는 유사 구조, 예를 들면 드로플릿(droplets), 입자(particles), 미셀(micelles), 예로서, 팽창 미셀 (swollen micelles), 마이크로에멀젼 및 또는 응집체(aggregate)를 생성할 수 있는 시스템으로서 정의된다. 그러한 시스템은 2차 성분 또는 분산매(phase)(분산 매질 또는 분산 성분 또는 분산매 (continuous component or phase))을 통해 미세하게 분할되고 분포하는 하나의 성분 또는 매(분산 성분 또는 매)로 구성된 것으로, 예를 들면, 분산 성분 또는 매의 평균 크기가 200nm 이하, 예를 들면 5nm 이상인 분자상의 분산액 내지 분산 성분 또는 매의 평균 크기가 1000nm 이하, 예를 들면 200nm 이상인 마크로에멀젼으로 정의될 수 있다. 수성 매질은 경구 적용후의 모의 조건으로서 예를 들면, 물, 또는 위즙으로 예를 들면, 1:10으로 희석된 액일 수 있다. 자발분산성 약제 조성물의 성분을 예를 들어 단기간 동안, 예를들어 10초간 손으로 간단히 흔들어서 수성 매질과 접촉시킬 때 자발적으로 또는 실질적으로 자발적으로 콜로이드성 구조, 예를 들면, 콜로이드 또는 유사 구조, 예로서 드로플릿, 입자, 및/또는 미셀이 형성된다. 그러한 자발분산성 약제 조성물은 예를들어 적어도 15 분 또는 4 시간 이하, 24 시간까지 열역학적으로 안정하다. 전형적으로, 이들은 말베른 제타사이저 (Malvern Zetasizer) 3000을 이용하여, 표준 광산란 기술에 의해 측정할 때 약 200 nm 미만 크기의 분산된, 예를 들면, 콜로이드성 구조, 예로서 콜로이드 또는 유사 구조를 함유하고, 바람직하게는 평균 직경이 약 150 nm 미만, 전형적으로는 100 nm미만, 일반적으로는 5 nm 이상인 드로플릿 또는 입자를 포함한다. 미셀 조성물 또는 그러한 자발분산성 조성물의 미셀의 일부(micellar part)는 광현미경 장치에 의해 볼 때 단상이고 실질적으로 불투명하지 않으며, 즉 투명하거나 유백색일 수 있다.

또한, 자발분산성 약제 조성물은 수성 미셀 및 나노입자를 포함하는 혼합물을 자발적으로 형성할 수 있다. 그러한 나노입자은 150nm 내지 약 1000nm, 일반적으로 200 내지 800nm 범위의 입자 크기를 가질 수 있다. 생성된 나노입자의 양은 온도에 의존적일 수 있지만 여전히 적절한 생체이용률 특성을 얻을 수 있다는 것이 발견되었다.

자발분산성 약제 조성물과 관련하여 본 발명이 특정하게 기재되더라고 본 분야의 기술자는 또 다른 시스템이 제조될 수 있다는 것을 이해할 것이다.

또 다른 면에서, 본 발명은

1) N-벤조일-스타우로스포린,

2) 친수성 성분, 및

3) 계면 활성제를 포함하는 경구 투여용 자발분산성 약제 조성물을 제공한다.

또 다른 면에서, 본 발명은 N-벤조일-스타우로스포린을 친수성 성분, 및 계면 활성제를 포함하는 담체와 혼합하여 N-벤조일-스타우로스포린의 생체이용률을 증가시키는 방법을 제공한다.

또 다른 면에서, 본 발명은

1) N-벤조일-스타우로스포린,

2) 친수성 성분, 및

3) 계면 활성제를 포함하는 N-벤조일-스타우로스포린의 생체이용률 증진용 약제 조성물을 제공한다.

자발분산성 약제 조성물(이하, 본 발명의 용어 약제 조성물로 구체화됨)은 바람직하게 콜로이드성 구조, 예를 들면, 콜로이드 또는 유사 구조, 예로서, 미셀 전구체의 형태이다. 또한, 이하에서 N-벤조일-스타우로스포린은 활성제로서 언급되고 자발분산성 약제 조성물의 모든 다른 조성물은 이하에서 자발분산성 약제 조성물의 담체로서 언급된다. 자발분산성 약제 조성물의 성분은 [Fiedler, H. P. "Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Editio Cantor, D-7960 Aulendorf, 4th revised and expanded edition(1996)](이들의 내용은 본 발명에서 참고문헌으로 인용된다)에 기재될 수 있다.

본 발명에 따라, N-벤조일-스타우로스포린은 조성물 중량의 약 20% 이하의 중량으로 존재할 수 있다. 바람직하게 활성제는 조성물 중량의 약 1 내지 15%, 예를 들면, 약 5 내지 10%, 및 더욱 바람직하게 5%의 양으로 존재한다.

친수성 성분은 바람직하게 활성제가 물과의 혼합물상에서 물과 신속하게 혼합되게 하고 통상의 시험, 예를 들면, 다양한 크로마토그래피, 예로서, 기체 크로마토그래피(Gas Chromatography(GC))에 의해 결정될 수 있다. 친수성 성분은 주성 분 또는 단일 성분, 예를 들면 알콜, 예로서, 에탄올을 포함할 수 있거나, 또한, 부분(partitial) 에테르 또는 저급 알칸올들로부터 선택될 수 있는 공-성분(co-component)을 포함할 수 있다. 바람직한 저급 알칸올 성분은 예를 들면, 분자량 100 내지 600 달톤의 에탄올, 1,2-프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸텐 글리콜, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜 400을 포함한다. 본 발명에 존재하는 경우, 에탄올은 친수성 성분의 중량의 60% 이상; 바람직하게는 20 내지 55중량%, 더욱 바람직하게는 약 25 내지 약 40중량%를 포함할 수 있다. 특히, 바람직한 부분 에테르는 공지되고 예를 들면 글리코푸롤(또한 테트라하이드로푸르푸릴 알콜 폴리에틸렌 글리콜 에테르로서 공지됨)로서 상업적으로 이용가능한 것이다. 존재하는 경우, 공-성분은 친수성 성분의 다른 성분의 부분 치환체로 N-벤조일-스타우로스포린의 일부로서 친수성 성분의 효능은 손상되지 않는다. 또한, 친수성 성분은 트리에틸시트레이트, 트랜스쿠톨(Transcutol), N-메틸피롤리돈, 디메틸이소소르비톨, 또는 프로필렌 카보네이트를 포함한다.

본 발명의 자발분산성 약제 조성물에 존재하는 친수성 성분의 총량은 담체 중량의 5 내지 50%, 예를 들면 10 내지 50%; 바람직하게 10 내지 40중량%, 더욱 바람직하게는 약 15 내지 35중량%를 포함할 수 있다.

또한 본 발명의 약제 조성물은 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 계면 활성제를 포함할 수 있다. 본 발명에 유요한 계면 활성제는 음이온성, 양이온성, 양쪽성 또는 비이온 형 또는 그의 혼합물일 수 있고 일반적으로 약 3 내지 20의 친수성-친유성 밸런스(hydrophilic-lipophilic balance(HLB)) 값을 갖는다. 일반적으로, 비이온성 계면 활성제, 특히, 10이상, 예를 들면, 14 내지 20이상의 HLB 값을 갖는 비이온성 계면 활성제가 바람직하다. 또한, 본 발명의 약제 조성물은 계면 활성제의 혼합물, 예를 들면, 1차 계면 활성제 및 하기 나열된 계면 활성제 형의 어느 것으로부터 선택되는 하나 이상의 공-계면 활성제의 혼합물을 포함하는 시스템을 포함할 수 있다. 특히 높은 HLB 값을 갖는 계면 활성제와 낮은 HLB 값을 갖는 계면 활성제의 특정의 배합물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 피마자유(castor oil) 유도체, 예로서, 크레모포르 RH40(Cremophor RH 40(HLB 14-16)) 및 트랜스에스테르화된 에톡시화 식물성 오일, 예로서, 라브라필 M2125 CS(Labrafil M2125 CS(HLB3-4))의 배합물이 바람직하다.

특히 높은 HLB(예: HLB>10)의 바람직한 계면 활성제는 하기의 것이다:

(i) 천연 또는 수소화된 식물성 오일 및 에틸렌 옥사이드의 반응 생성물, 즉 폴리옥시에틸렌 글리콜화된 천연 또는 수소화된 식물성 오일, 예를들어 폴리옥시에틸렌 글리콜화된 천연 또는 수소화된 피마자유. 임의로 생성물로부터 폴리에틸렌글리콜 성분을 제거하면서, 천연 또는 수소화된 피마자유를 에틸렌 옥사이드와 약 1:35 내지 약 1:60의 몰비로 반응시킬 수 있다. 그러한 다양한 계면 활성제를 상업적으로 이용할 수 있다. 상표명 CREMOPHOR하에 시판되는 폴리에틸렌글리콜 수소화된 피마자유가 특히 적절하다(Fiedler, 인용문헌, 1, p.392-395). 약 50 내지 60의 비누화값(saponification number), 약 1 미만의 산가, 약 2% 미만의 수분 함량(Fischer), 약 1.453 내지 1.457의 n_D ⁶⁰ 및 약 14 내지 16의 HLB를 가진 CREPOPHOR RH 40; 및 약 40 내지 50의 비누화값, 약 1 미만의 산가, 약 1 미만의 요오드가, 약 4.5 내지 5.5%의 수분 함량(Fischer), 약 1.453 내지 1.457의 n_D ⁶⁰ 및 약 15 내지 17의 HLB를 가진 CREPOPHOR RH 60이 특히 적절하다. 이러한 부류 중에서 특히 바람직한 제품은 CREPHOPHOR RH40이다. 또한 약 1630의 분자량(증기 삼투측정법에 의함), 약 65 내지 70의 비누화값, 약 2의 산가, 약 28 내지 32의 요오드가 및 약 1.471의 n_D ⁶⁰ 및 약 12 내지 14의 HLB 값을 가진 상표명 CREMOPHOR EL하에 시판되는 것과 같은 폴리에틸렌글리콜 피마자유가 적절하다. 또한 상표명 NIKKOL(예: NIKKOL HCO-40 및 HCO-60), MAPEG(예: MAPEG CO-40h), INCROCAS(예: INCROCAS 40), 및 TAGAT, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌-글리세롤-지방산 에스테르, 예를들어 TAGAT RH 40, 및 11.3의 HLB 값을 가진 폴리옥시에틸렌-글리세롤-트리올레에이트 예를 들면, TAGAT TO하에 시판되는 다양한 테니사이드가 적절하다. 이들 계면 활성제는 또한 [Fiedler](상기 인용문헌)에 기재되어 있다.

(ii) 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르의 부류에 속하는 관련 제품은 상표명 BRIJ하에 시판되고 있으며, 예를들어 약 16.9의 HLB 값을 가진 Brij 35이다.

(iii) 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 예를 들어 상표명 MYRJ(Fiedler, 상기 인용문헌, 2, p. 1042-1043)하에 상용되고 공지된 형태의 폴리옥시에틸렌 스테아르산 에스테르. 이러한 부류의 특히 바람직한 제품은 약 1.1의 n_D ⁵⁰, 약 40 내지 44℃의 융점, 약 16.9의 HLB 값, 약 0 내지 1의 산가 및 약 25 내지 35의 비누화값 을 가진 MYRJ 52이다. 다른 관련된 제품은 포화된 하이드록시 지방산, 예 C₁₈ 내지 C₂₀을 예를 들어 에틸렌 옥사이드 또는 폴리에틸렌 글리콜과 반응시켜 제조될 수 있는 폴리에톡실화 포화 하이드록시 지방산을 포함한다. 본 발명을 위해 적절한 일예는 상표 Solutol하에 BASF사로부터 상용될 수 있고 공지된 것을 포함한다. 폴리에톡실화 12-하이드록시스테아레이트 약 70중량% 및 비에스테르화된 폴리에틸렌 글리콜 성분 약 30중량%를 포함하는, 예를들어 BASF 기술 리플릿 MEF 151E(1986)으로부터 공지되어 있는 솔루톨 HS15(Solutol HS15)가 특히 바람직하다. 솔루톨 HS 15는 90 내지 110의 수소화가, 53 내지 63의 비누화값, 최대 1의 산가, 및 0.5중량%의 최대 수분 함량을 가지고 있다.

(iv) 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르(또한 폴리소르베이트로 지칭함), 예를들어 하기 제품 TWEEN을 포함하여 상표명 TWEEN(Fiedler, 상기 인용문헌 2, p. 1615-1619)하에 상용되고 공지된 형태의 모노- 및 트리-라우릴, 팔미틸, 스테아릴 및 올레일 에스테르:

약 16.7의 HLB를 갖는 20[폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노라우레이트],

약 13.3의 HLB를 갖는 21[폴리옥시에틸렌(4)소르비탄모노라우레이트],

약 15.6의 HLB를 갖는 40[폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노팔미테이트],

약 14.9의 HLB를 갖는 60[폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노스테아레이트],

약 10.5의 HLB를 갖는 65[폴리옥시에틸렌(20)소르비탄트리스테아레이트],

약 15.0의 HLB를 갖는 80[폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노올레에이트],

약 10.0의 HLB를 갖는 81[폴리옥시에틸렌(5)소르비탄모노올레에이트],

약 11.0의 HLB를 갖는 85[폴리옥시에틸렌(20)소르비탄트리올레에이트].

이러한 부류 중 특히 바람직한 제품은 TWEEN 40과 TWEEN 80이다.

(v) 친수성 토코페롤 에스테르, 예를 들면, d-알파-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙신네이트.

(vi) 예를들어 상표명 PLURONIC, EMKALYX 및 POLOXAMER(Fiedler, 상기 인용문헌, 2, p. 1198-1204)하에 상용되고 공지된 형태의 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 코-폴리머 및 블록 코-폴리머. 이러한 부류 중 특히 바람직한 제품은 약 52℃의 융점과 약 6800 내지 8975의 분자량을 가진, PLURONIC F68이다. 이러한 부류 중 더욱 바람직한 제품은 약 29의 HLB 값을 가진, POLOXAMER 188이다.

낮은 HLB 값, 예를 들면, HLB<10을 갖는 특히 바람직한 공-계면 활성제는 하기의 것이다:

(i) 예를들어 소르비탄-모노라우레일 에스테르(HLB 8.6), -모노팔미틸 에스테르(HLB 6.7), -모노스테아릴 에스테르(HLB 4.7), -트리스테아릴 에스테르(HLB 2.1), -모노올레일 에스테르(HLB 4.3), 및 -트리올레일 에스테르(HLB 1.8)를 포함하여, 상표명 Span하에 공지되고 상용되는 형태의 소르비탄 지방산 에스테르 (Fiedler, 상기 인용문, 2, p. 1430).

(ii) 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트(또한 상표명 MIGLYOL 840하에 상용되고 공지됨), 프로필렌 글리콜 디라우레이트, 프로필렌 글리콜 하이드록시스테아레이트, 프로필렌 글리콜 이소스테아레이트, 프로필렌 글리콜 라우레이트, 프로필렌 글리콜 리신올레에이트, 프로필렌 글리콜 스테아레이트 등과 같은 프로필렌 글리콜 모노- 및 디-지방산 에스테르(Fiedler, 상기 인용문헌, 2, p. 1008-1010). 프로필렌 글리콜 모노 C₈ 에스테르는 Sefsol 218(Nikko Chemicals) 및 Capryol 90(Gattefosse)를 포함한다.

(iii) 다양한 천연 식물성 오일(예를들어, 옥수수유, 커널 오일(kernel oil), 아몬드유, 땅콩유, 올리브유, 대두유, 해바라기유, 잇꽃유 및 팜유, 또는 이들의 혼합물)를 적절한 촉매의 존재하에 평균분자량이 200 내지 800인 폴리에틸렌 글리콜과 반응시켜 얻어진 것과 같은 트랜스에스테르화된 에톡실화 식물성 오일(문헌, 예를 들면, US 3 288 824 호에 기재된 공지된 방법에 따름). 트랜스에스테르화된 에톡실화 옥수수유가 특히 바람직하다. 트랜스에스테르화된 에톡실화 식물성 오일은 상표명 LABRAFIL(H. Fiedler, 상기 인용문, vol. 2, page 880)하에 상용되고 공지된다. 라브라필 M2125 CS(옥수수유로부터 얻어지고 약 2 미만의 산가, 155 내지 175의 비누화값, 3 내지 4의 HLB 값, 및 90 내지 110의 요오드가를 가짐), 및 LABRAFIL M 1944 CS(커넬 오일로부터 얻어지고 약 2의 산가, 145 내지 175의 비누화값 및 60 내지 90의 요오드가를 가짐)이 특히 적절한 예이다. LABRAFIL M 2130 CS(C_12-18 글리세라이드와 폴리에틸렌 글리콜의 트랜스에스테르화 생성물이며 약 35 내지 40℃의 융점, 약 2 미만의 산가, 185 내지 200의 비누화값 및 약 3 미만의 요오드가를 가짐)가 또한 사용될 수 있다. 바람직한 트랜스에스테르화된 에톡실화 식물성 오일은 예를들어 가테포세사(Gattefosse, 프랑스 상-프리 세데 소재)로부터 얻을 수 있는 LABRAFIL M 2125 CS이다.

(iv) 모노-, 디- 및 모노/디글리세라이드, 예를 들면 C₈내지 C₁₀지방산 모노- 및 디-글리세라이드는 약 3.8의 HLB 값을 가진 Capmul MCM, Akoline MCM(칼샴즈사(Karlshamns)사), Imwitor 308 및 Imwitor 988(콘텐시오사제)를 포함하며, 특히 글리세롤과 카프릴릭산 또는 카프릭산의 에스테르화 생성물이다. 이 부류 중 바람직한 생성물은 예를 들면 카프릴릭/카프릭산 모노- 및 디-글리세라이드를 포함하거나 필수 성분으로 구성된 것들이다. 6 내지 10몰%의 폴리옥시에틸렌 그룹을 가진 C₈ 내지 C₁₀모노-, 디-글리세라이드, 예를들어 Softigen 767(콘텐시오 케미칼즈사제). 모노글리세라이드, 예를들어 모노올레에이트, 글리세롤 모노팔미테이트 및 글리세롤 모노스테아레이트, 예를들어 공지되고 상표명 Myvatex, Myvaplex, 및 Myverol(Fiedler, 상기 인용문, 2, p. 1044)하에 상용되는 것 및 아세틸화된, 예를들어 모노- 및 디-아세틸화된 모노글리세라이드, 예를들어 상표명 Myvacet (Fiedler, 상기 인용문, 2, p. 1043)하에 사용되는 것.

(v) 펜타에리트리톨 지방산 에스테르 및 폴리알킬렌 글리콜 에테르 및 폴리알킬렌 글리콜 에테르, 예를 들면 펜타에리트라이트-디올레에이트, -디스테아레이트, -모노라우레이트, -폴리글리콜 에테르, 및 - 모노스테아레이트 및 펜타에리트라이트-지방산 에스테르(Fiedler, 상기 인용문, 2, p. 1158-1160).

(vi) 다른 적절한 계면 활성제는 글리세롤 트리아세테이트 또는 (1,2,3)-트리아세틴(Fiedler, 상기 인용문, 2, p. 1580); 및 스테롤 및 그의 유도체.

또한 상기에 기재된 카테고리에 의해 표시되지 않는 이온성 계면 활성제 부류는 다음을 포함한다:

(i) 도쿠세이트염(docusate salt), 예를들어 디옥틸설포숙시네이트 또는 관련 화합물, 예를들어 디-[2-에틸헥실]-숙시네이트(Fiedler, 상기 인용문, 1, p. 500).

(ii) 포스포리피드, 특히 레시틴(Fiedler, 상기 인용문, 2, p. 910-912). 본 발명의 조성물에 사용되는 적절한 레시틴은 특히 대두 레시틴을 포함한다.

따라서, 또 다른 면에서, 본 발명은 N-벤조일-스타우로스포린 및 폴리옥시에틸렌, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 피마자유, 예로서, 크레모포르 RH40, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 예로서, Brij 35, 폴리글리세롤 및 관련된 폴리올(polyols), 예를 들면, 폴리소르베이트, Tween 20으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 계면 활성제, 및 폴리알킬렌 옥사이드 코폴리머, 예로서, 플루로닉(Pluronic)을 포함하는 경구 투여용 자발분산성 조성물을 제공한다.

또한, 또 다른 면에서, 본 발명은 N-벤조일-스타우로스포린 및 10 초과의 높은 HLB 값을 갖는 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 피마자유, 예로서, 크레모포르 RH40, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 예로서, Brij 35), 및 폴리소르베이트, 예로서, Tween 20으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나의 계면 활성제, 및 10 미만의 낮은 HLB 값을 갖는 공-계면 활성제, 예를 들면, 트랜스에스테르화된 에톡시화 식물성 오일, 예로서, 라브라필 M2125 CS를 포함하는 경구 투여용 자발분산성 조성물을 제공한다.

그러한 자발분산성 약제 조성물은 통상의 방법으로 제형화될 수 있고 바람직하게는 상기 기재된 바와 같이 미셀 전구체의 형태일 수 있다.

본 발명의 약제 조성물에 존재하는 계면 활성제 및 공-계면 활성제의 총량은 담체의 5 내지 8중량%; 바람직하게는 10 내지 70중량%, 더욱 바람직하게는 20 내지 60중량% 및 더더욱 바람직하게는 약 30% 내지 55중량%를 포함할 수 있다.

본 발명의 약제 조성물은 또한 친유성 성분을 포함할 수 있다. 이들 조성물은 수성 매질과 혼합시, 예로서 평균 입자 지름이 약 5nm 내지 200nm, 예로서, 5nm 내지 100nm인 시스템인, 에멀젼 및 관련된 시스템, 예를 들면, 마이크로에멀젼, 예를 들면 수성 또는 오일성 마이크로에멀젼, 바람직하게는 마이크로에멀젼을 생성할 수 있다. 바람직하게 친유성 성분은 10미만, 예를 들면 8 이하의 낮은 HLB로 특징화될 수 있다. 친유성 성분은 지방산 트리글리세라이드, 바람직하게는 중간쇄 지방산 트리글리세라이드를 포함할 수 있다. 특히 적절한 중간쇄 지방산 트리글리세라이드는 중성 오일, 예를 들면, 중성 식물성 오일, 특히 분획화된 코코넛 오일, 예를 들어 공지되고 상표명 Captex, Myritol, Capmul, Captex, Neobee 및 Mazol하에 상용되는 것들이며; Miglyol 812가 가장 바람직하다. Miglyol 812는 카프릴릭-카프릭 산 트리글리세라이드를 함유하고 분자량이 약 520 달톤인 분획화된 코코넛오일이다. 지방산 조성 = C₆ _최대 약 3%, C₈약 50 내지 65%, C₁₀약 30 내지 45%, C₁₂ _최대 5%; 산가 = 약 0.1; 비누화값 약 330 내지 345; 요오드가 최대 1. Miglyol 812는 휠스사(Huels Company)로부터 얻을 수 있다. 다른 적절한 트리글리세라이드는 바람직하게는 C_8-10 또는 C_12-20지방산 트리글리세라이드의 혼합물, 특히 C_16-18 지방산 트리글리세라이드를 포함한다. 트리글리세라이드의 지방산 성분은 포화되고 불포화된 지방산 잔기 모두를 포함할 수 있다. 그러나, 바람직하게는 이들은 불포화된 지방산 잔기; 특히 C₁₈ 불포화된 지방산 잔기를 많이 포함한다. 적절하게는 트리글리세라이드는 C₁₈불포화된 지방산(예를들어 리놀렌산, 리놀레산 및 올레산)을 적어도 60중량%, 바람직하게는 적어도 75중량%, 보다 바람직하게는 적어도 85중량%를 포함한다. 적절하게는 트리글리세라이드는 포화된 지방산(예를들어 팔미트산 및 스테아르산) 트리글리세라이드를 20중량% 미만, 예를들어 약 15중량% 또는 10중량% 또는 그 이하로 포함한다.

친유성 성분은 또한 일반적으로 GB 2 257 359 또는 WO 94/09211(이들의 내용은 본 발명에서 참고문헌으로 인용된다)에 기재된 바와 같이 얻어지는 트랜스에스테르화 생성물을 포함할 수 있다. 특히 바람직한 또 다른 트리글리세라이드는 이후 "정제유"로서 언급된고 GB 2 257 359 또는 WO 94/09211의 명세서에 따라 제조된 옥수수유와 글리세롤의 정제된 트란스에스테르화 생성물이다.

따라서, 또 다른 면에서, 본 발명은 N-벤조일-스타우로스포린 및 10 이상의 HLB 값을 갖는 계면 활성제 및 친유성 성분으로서 지방산 글리세라이드를 포함하는 경구 투여용 자발분산성 조성물을 제공한다.

자발분산성 약제 조성물에 존재하는 경우, 친유성 성분의 총량은 담체의 5 내지 85중량%; 예로서 10 내지 85중량%; 바람직하게는 15 내지 70중량%, 더욱 바람 직하게는 약 20% 내지 약 50중량%를 포함할 수 있다.

따라서, 또 다른 면에서 본 발명은 N-벤조일-스타우로스포린, 폴리옥시에틸렌 피마자유, 예로서, 크레모포르 RH40, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 예로서, Brij 35), 및 폴리소르베이트, 예로서, Tween 20으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 계면 활성제, 지방산 글리세라이드, 예를 들면, 분획화된 코코넛 오일, 예로서, Miglyol 810 및 812, 옥수수 오일 글리세리드, 및 아세틸화된 모노- 또는 디글리세라이드 로 구성된 그룹으로부터 선택되는 친유성 성분을 각각 포함하는 경구 투여용 자발분산성 약제 조성물을 제공한다.

그러한 자발분산성 약제 조성물은 통상의 방법으로 제형화될 수 있고 바람직하게는 상기 기재된 미셀 전구체의 형태일 수 있다.

필요한 경우, 본 발명의 약제 조성물은 또한 첨가제 또는 구성 성분, 예를들어 농후제, 현탁제, 고형제, 및 산화방지제, 예로서, 토코페롤, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸하이드록시 아니솔(BHA), 부틸하이드록시 톨루엔(BHT), 항균제, 효소 억제제, 안정화제, 보존제 등을 포함할 수 있다. 본 발명중에 존재하는 경우 이들 첨가제 또는 구성성분의 총량은 자발분산성 약제 조성물의 총량의 약 0.05 내지 5중량%, 바람직하게는 0.1 내지 1중량%를 포함할 수 있다. 자발분산성 약제 조성물은 또한 본 발명의 조성물 전체 중량에 대하여 약 2.5 또는 5중량% 이하의 양으로 감미제 또는 향미제를 포함할 수 있다.

따라서, 또 다른 일면에서, 본 발명은

(a) 20중량% 이하의 N-벤조일-스타우로스포린,

(b) 5 내지 50중량%의 친수성 성분,

(c) 5 내지 80중량%의 계면 활성제 또는 계면 활성제 혼합물,

(d) 5 내지 85중량%의 친유성 성분, 및

(e) 0.05 내지 5중량%의 첨가제를 포함하는 경구 투여용 자발분산성 약제 조성물을 제공한다.

일반적으로, 상기 기재된 것 중 미셀 전구체 형태의 본 발명의 어느 하나의 약제 조성물은 그 자체로, 즉 수성 매질과 희석되기 전, 또는 수성 매질과 희석된 후, 수성 미셀 용액(가능하게는 나노파티클을 포함함), 오일성 또는 수성 에멀젼, 바람직하게는 마이크로에멀젼의 형태로 존재할 수 있고, 따라서 그러한 시스템의 구조적 특성을 나타낸다.

약제의 제형, 예를 들면, 이하 실시예에서의 것은 표준 안정성 시험에 의해 표시되는 바와 같이 우수한 안전성의 특성, 예를 들면 1년, 2년 또는 3년 이하 및 그 이상의 저장 수명(shelf stability) 안정성을 갖는 특성을 나타낼 수 있다. 본 발명의 약제의 제형은 하루 이하동안 또는 그 이상동안 안정성인 수성 마이크로에멀젼 또는 수성 미셀을 생성한다.

본 발명의 약제 조성물은 특히 경구 투여되는 경우 잇점을 나타낸다. 예를 들면, 단위 질량-시간/부피에서 0 내지 48시간에 시간에 대한 혈장 농도하의 면적 (AUC)을 측정하여, 표준 생체이용률 시험에서 수득된 변화가 감소되고 수준이 증가된 생체이용률 및 단위 질량/부피에서 혈장중에 관찰된 최고 농도로서 정의되는 C_최eo평균에 관한 것이다. 본 발명의 조성물, 예로서, 실시예의 조성물의 생약적 특성은 통상의 방법, 예를 들면 표준 동물(예: 래트 또는 도그(예: 비글(beagle dogs) 도그)) 또는 임상 시험으로 측정될 수 있다. 전형적으로, 8이하, 예를 들면 6 내지 8의 그룹중에 금식시킨(fasted) 비글 도그를 사용할 수 있고 형광 검출과 함께 HPLC 방법을 사용하거나, 특이적 모노클로날 항체를 사용하는 ELISA에 의해 혈중 약물 수준을 검출하였다. 전형적으로 활성제의 25mg 또는 50mg, 예를 들면 50mg의 투여량으로 투여할 수 있다. 예를 들면, 제형 A에 대한 전형적인 AUC/투여량 값(h·nmol/L)(mg/kg)은 960 내지 1700 범위이고, 제형 B에 대하여는 380 내지 1760이며, 제형 C에 대하여는 840 내지 1970이다. 제형 A에 대한 전형적인 C_최대/투여량 값(nmol/L)(mg/kg)은 130 내지 310 범위이고, 제형 B에 대하여는 60 내지 280이며, 제형 C에 대하여는 140 내지 310이다.

일면에서, 본 발명은 금식시킨 비글 도그에게 2000 이하, 예를 들면 380 내지 2000, 예를 들면 840 내지 2000의 투여량(mg/kg)으로 투여하는 경우 AUC(0-48시간)/투여량 값(h·nmol/L)(mg/kg)을 갖는 N-벤조일-스타우로스포린을 포함하는 경구 투여용 약제 조성물을 제공한다.

또 다른 일면에서, 본 발명은 금식시킨 비글 도그에게 310 이하, 예를 들면 60 내지 310, 예를 들면 140 내지 310의 투여량(mg/kg)으로 투여하는 경우 C_최대/투여량 값(nmol/L)(mg/kg)을 갖는 N-벤조일-스타우로스포린을 포함하는 경구 투여용 약제 조성물을 제공한다.

약물 생체 반응성(pharmacokinetic) 변수, 예를들어 흡수율 및 혈액 수준 또한, 놀라울 정도로 더 많이 예상될 수 있으며 불규칙적인 흡수율에 의한 투여 문제점도 제거되거나 감소될 수 있다. 본 발명의 조성물이 환자간 및 환자내 투여 반응에서 변화를 감소시킬 수 있다는 사실이 발견되었다. 전형적으로 제형 A에 대한 생체이용률의 변화는 약 10%, 제형 B에 대하여튼 약 17%, 및 제형 C에 대하여는 약 14%이다.

또 다른 면에서, 본 발명은 생체이용률의 변화가 20% 미만, 예를 들면 5% 내지 17%, 예를 들면 10% 내지 17%인 N-벤조일-스타우로스포린을 포함하는 경우 투여용 약제 조성물을 제공한다.

또 다른 면에서 본 발명은 금식시킨 비글 도그에게 2000이하, 예를 들면 380 내지 2000, 예를 들면 840 내지 2000의 투여량(mg/kg)로 투여시 N-벤조일-스타우로스포린이 AUC(0-48h)/투여량 값(h·nmol/L)(mg/kg)을 갖는 본 발명의 조성물을 금식시킨 비글 도그에게 경우 투여하는 것을 특징으로 하는, N-벤조일-스타우로스포린의 생체이용률을 증가시키는 방법 또는 생체이용률의 변화를 감소시키는 방법을 제공한다.

또 다른 면에서 본 발명은 310이하, 예를 들면 60 내지 310, 예를 들면 60 내지 310, 예를 들면 140 내지 310의 투여량(mg/kg)로 투여시 N-벤조일-스타우로스포린이 C_최대/투여량 값(nmol/L)(mg/kg)을 갖는 본 발명의 조성물을 금식시킨 비글 도그에게 경우 투여하는 것을 특징으로 하는, N-벤조일-스타우로스포린의 생체이용 률을 증가시키는 방법 또는 생체이용률의 변화를 감소시키는 방법을 제공한다.

또 다른 면에서 본 발명은 생체이용률의 변화가 21% 미만, 예를 들면 5% 내지 17%, 예를 들면 10% 내지 17%인 본 발명의 조성물을 금식시킨 비글 도그에게 경우 투여하는 것을 특징으로 하는, N-벤조일-스타우로스포린의 생체이용률을 증가시키는 방법 또는 생체이용률의 변화를 감소시키는 방법을 제공한다.

또한, 본 발명의 약제 조성물은 위장관에 존재하는 텐사이드(tenside) 물질, 예를 들면, 담염과 함께 유효하다. 즉, 본 발명의 약제 조성물은 천연 텐사이드를 포함하는 수성 시스템에서 자발분산성이고 따라서 그 자리에서 안정성인 수성 마이크로에멀젼 또는 수성 미셀 시스템을 제공할 수 있다. 경구 투여시 본 발명에서 약제 조성물의 기능은 어느 특정 시간 또는 투여 받은 어느 개인에 대하여 담염의 상대적인 존재 또는 부재에 의해 실질적으로 독립적이고/거나 상해되지 않는다.

또 다른 면에서, 본 발명은 친수성 성분 및 계면 활성제(및 필요한 경우 추가 성분)을 완전 혼합물로 혼합하고, 활성제, 즉 N-벤조일 스타우로스포린을 첨가하는 것을 포함하는 상기 정의된 자발분산성 약제 조성물의 생산 공정을 제공한다. 필요한 경우, 조성물은 단위 제형으로 배합되며, 예를 들면 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐제로 캡슐화될 수 있다. 임의로 추가 성분 또는 첨가제, 특히 친수성 공-성분, 예를 들면, 에탄올을 두개의 성분과 함께 또는 활성제를 추가하면서 또는 추가한 후 혼합할 수 있다. 예를 들면, 조성물중 에탄올의 사용이 필수적이지는 않지만, 에탄올은 추가의 잇점, 예를 들면, 조성물을 연질 젤라틴, 캡슐화된 형태로 제조하는 경우, 특정의 잇점을 제공할 수 있다. 이것은 저장 특성이 개선되고, 특히 연속 된 캡슐화 공정에서 활성제가 침전될 위험이 감소되었기 때문이다. 따라서, 저장 수명 안정성은 친수성 성분의 첨가 성분으로서 에탄올 또는 공-성분과 같은 다른 것을 사용하여 연장시킬 수 있다.

본 발명의 모든 약제 조성물의 유용성을 표준 임상 시험, 예를 들면, 75kg의 포유류, 예로서, 성인에 대하여 1일당 25mg 내지 300mg의 범위로, 바람직하게 100 내지 225mg, 예를 들면, 120 내지 225mg, 예를 들면, 150mg의 활성제의 투여량을 사용하여, 혈액 수준에 상당하는 활성제를 주는 활성제 투여량의 공지된 지침인 표준 임상 시험, 및 표준 동물 시험에서 관찰할 수 있다. 본 조성물에 의해 제공되는 활성제의 약제학적 프로필, 예를 들면, 증가된 생체이용률 및 감소된 생체이용률의변화를 표준 임상 동물 시험 및 예를 들면, 상기 기재된 바와 같은 임상 시험에서 관찰할 수 있다.

또 다른 면에서, 본 발명은 본 발명의 조성물을 경구 투여하는 것을 포함하는, N-벤조일-스타루오스포린 치료동안 환자들에 대하여 N-벤조일-스타우로스포린의 생체이용률 수준을 증가시키거나 생체이용률 수준의 변화를 감소시키는 방법을 제공한다.

또 다른 일면에서 본 발명은 예를 들면, N-벤조일-스타우로스포린의 생체이용률 수준이 높거나 생체이용률 수준의 변화가 감소된, 경구 투여에 적절한 약제의 제조에 있어서 N-벤조일 스타우로스포린의 용도를 제공한다.

또 다른 일면에서, 본 발명은 N-벤조일-스타우로스포린의 생체이용률 수준이 높거나 생체이용률 수준의 변화가 감소된 약제의 제조에 있어서 N-벤조일 스타우로 스포린의 용도를 제공한다.

본 발명의 약제 조성물은 예를 들면 그들을 경구 투여가능한 캡슐 셀(shell)로 충진하여, 바람직하게는 단위 제형으로 배합된다. 캡슐 셀은 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐 셀일 수 있다. 본 발명의 약제 조성물이 단위 제형으로 존재하는 경우에, 단위 투여량 각각은 적절하게는 활성제를 25 내지 100 mg, 바람직하게 25 및 75, 예를 들면 25 또는 50 mg로 함유할 것이다. 이러한 단위 제형은 특정 치료 목적, 치료 요소 등에 따라 1일 1 내지 5회 투여하는데 적절하다. 그러나, 필요한 경우, 본 발명의 약제 조성물은 마시기에 적절한 제형을 제공하기 위해 드링크 액제 형태로 존재할 수 있으며 물 또는 다른 수성 시스템을 포함할 수 있다.

본 발명의 약제 조성물은 특히 US 5,093,330 호(이하, 그의 내용은 참고문헌으로 인용됨)에 기재된 이상의 치료 및 예방에 유용하다. 가장 탁월하게, 이들 조성물은 프로테인 키나아제 C(PKC) 억제의 결과로서, 암 치료에 극도로 유용할 수 있는 높은 항-증식성 및 항-종양 활성를 보인다. 또한, 동일한 내성의 섭생으로 PKC의 매우 선택적이고 유효한 억제는 환자에 대하여 우수한 임상 결과(즉, 질병 진해의 지연 또는 억제)를 유도할 수 있다. 유효한 적용은 다양한 고형암 및 더욱 구체적으로 유방암, 결장암, 난소암 및 백혈병을 포함한다. 또한, PKC 활성에 의해 영향을 받을 수 있는 다양한 다른 징후, 일반적으로 염증 질환은 현재 암 화학요법에서 주된 문제들 중에 하나인, 복합 약제 내성(multidrug resistance(MDR)을 포함하는 이들 조성물에 의해 효과적으로 치료될 있다.

따라서, 또 다른 일면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 분산성 약제 조성물을 그러한 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 치료법을 제공한다.

하기에 본 발명의 조성물 중 하나만을 실시에로서 설명하고 이것은 본 발명의 범위를 제한하고자 함은 아니다.

실시예 1 내지 4

20℃에서 90°의 산란각으로 측정된 분산입자의 평균 크기(지름)의 측정을 포함하는 입자 측정을 말베른 제타사이저 3000을 사용하여 수행하였다. 하나의 성분을 또 다른 성분과 혼합하여 담체를 제조하였다. 이어서, 활성제 N-벤조일-스타으로스포린을 교반하여서 담체중에 용해시켰다. 기재된 조성물 1 내지 4의 어느 것에 대하여도 분산매 분리 또는 침전은 관찰되지 않았다.

표 1: 제형 1 내지 4의 조성물

		I	II	III	IV
공-/계면활성제 %(g/g)	크레모포르 RH40	42.750	66.500	57.000
	솔루톨 HS 15				75.905
	라브라필 M2125 CS		18.905
친수성 성분%(g/g)	PEG 400	25.65
	프로필렌 글리콜		9.500	4.750	9.500
	에탄올 추출물	9.500			9.500
	트리에틸시트레이트			4.750
친유성 성분%(g/g)	옥수수 오일 글리세라이드	17.005		28.405
다른 첨가제%(g/g)	토코페롤	0.095	0.095	0.095	0.095
활성제%(g/g)		5.000	5.000	5.000	5.000
합계			100.0	100.0	100.0
평균입자크기(nm)		31.6	20.4	66.3	157.3

실시예 5

하기 세개의 제제 A, B 및 C(경질 젤라틴 캡슐제내로 충진됨)로 투여되는 N-벤조일스타우로스포린의 약물 생체 반응성 변수 및 혈장 프로필을 분석하였다:

A 크레모포르 및 PEG를 함유하는 마이크로에멀젼 전농충액(preconcentrate),

B 크레모포르 및 라브라필을 함유하는 마이크로에멀젼 전농충액,

C 솔루톨을 함유하는 마이크로에멀 전농충액.

투-블록(two-block)의 라틴 방진 (Latin square) 디자인을 사용하여, N-벤조일-스타우로스포린을 함유하는 두개의 경질 캡슐제의 각 제제 A, B 또는 C를 8마리의 수컷 비글 도그(3 내지 5살, 10 내지 14kg) 각각의 인후에 깊숙히 놓았다. 이어서 20mL의 탈염된 물을 사용하여 삼키도록 하면서 인후를 계속적으로 린스(rinse)하였다. 한마리당 적용되는 50mg의 명목 투여량(nominal dose)은 3.5 내지 4.9 mg/kg 중량의 실제 투여량과 상응한다(표 2 참조). 투여에 앞서 도그을 적어도 15시간동안 금식시켰지만, 시험을 통하여 수돗물은 자연롭게 이용할 수 있게 하였다. 경구 투여한 지 약 6시간(6.0-6.3 범위) 후, 각 동물에게 약 350g의 펠릿(pellet)을 투여하였다. 하기 시점(0(=전) 및 투여 후 0.17, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2,4,6,8,12,24,30,36, 및 48시간)에 혈액(3mL)을 요측피정맥(vena cephalica)으로부터 해부 항응혈제로서 Li-헤파린(적어도 15 I.U. 헤파린/mL)을 함유하는 5mL의 폴리스피렌 튜브내로 회수하였다. 헤파린화된 혈액 샘플을 원심분리(약 2150g, 10분, 약 4℃)하고, 금식 후 30분 이하로 하고, 부유성 혈장을 암갈색으로 착색된 단순(plain) 폴리스티렌 튜브내로 회수하여 추가로 빛에 노출되는 것을 방지하였다. 혈장 샘플을 동결시키고 분석시까지 -18℃이하에서 저장하였다. 혈장중에 N-벤조일 스타우로스포린의 농도를 형광 검출과을 함께 HPLC 방법으로 측정하였다.

약물 생체 반응성 변수 C_최대(혈장중에서 관찰된 최고 농도); t_최대(C_최대에 도달하는 시간); 및 AUC(0-48시간)(0 내지 48시간에 혈장 농도-시간 곡선하의 면적, 선형 사다리꼴 법칙에 의해 계산됨, 여기에서 정량 한도 이하의 농도(LOQ)를 '제로'로 함)을 표 2에 나열한다. 제제 A, B 또는 C로서 50mg의 단일 투여량으로 경구 투여한 후, 도그 1 내지 8중에 N-벤조일 스타우로스포린의 각각의 농도 및 평균 농도(N^*=6)를 도 1, 2 및 3에 각각 나타낸다(T는 투여 후 시간, M은 최소 농도를 나타낸다). 도그 2 및 6은 적절하게 적정 투여량으로 투여되었는지 불확실하였기 때문에 평균 계산에서 제외시켰다.

Claims

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1) 0 중량% 초과 20중량% 이하의 N-벤조일-스타우로스포린,

2) 5 내지 50중량%의 친수성 성분, 및

3) 계면 활성제로서 5 내지 80중량%의, 14 내지 16의 HLB 값을 갖는 폴리옥시에틸렌 피마자유(castor oil) 유도체

를 포함하는 경구 투여용 자발분산성 약제 조성물.
제 3항에 있어서, 친유성 성분을 포함하는 조성물.
제 4항에 있어서, 친수성 성분이 1,2-프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜인 조성물.
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제 5항에 있어서, 조성물이 10 미만의 HLB 값을 갖는 공-계면 활성제를 추가로 포함하는 조성물.
제 9항에 있어서, 조성물이 공-계면 활성제로서 트랜스에스테르화된 에톡시화 식물성 오일을 포함하는 조성물.
제 5항에 있어서, 친유성 성분으로서 지방산 글리세라이드를 포함하는 조성물.
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(a) 0 중량% 초과 20중량% 이하의 N-벤조일-스타우로스포린,

(b) 5 내지 50중량%의 친수성 성분,

(c) 계면 활성제로서 5 내지 80중량%의, 14 내지 16의 HLB 값을 갖는 폴리옥시에틸렌 피마자유(castor oil) 유도체,

(d) 5 내지 85중량%의 친유성 성분, 및

(e) 0.05 내지 5중량%의 첨가제

를 포함하는 경구 투여용 자발분산성 약제 조성물.
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