CZ20012931A3 - Spontánně dispergovatelná farmaceutická kompozice N-benzoylstaurosporinu - Google Patents
Spontánně dispergovatelná farmaceutická kompozice N-benzoylstaurosporinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20012931A3 CZ20012931A3 CZ20012931A CZ20012931A CZ20012931A3 CZ 20012931 A3 CZ20012931 A3 CZ 20012931A3 CZ 20012931 A CZ20012931 A CZ 20012931A CZ 20012931 A CZ20012931 A CZ 20012931A CZ 20012931 A3 CZ20012931 A3 CZ 20012931A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- benzoylstaurosporine
- surfactant
- composition
- bioavailability
- hydrophilic
- Prior art date
Links
- MAVNDXNNSDMLCO-ULUSZKPHSA-N C[C@H](CC1)C1N1CC1 Chemical compound C[C@H](CC1)C1N1CC1 MAVNDXNNSDMLCO-ULUSZKPHSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
(57) Anotace:
Spontánně dispergovatelné kompozice Nbenzoylstaurosporinu pro orální podávání, které mají vysoké úrovně biologické dostupnosti a sníženou variabilitu úrovní biologické dostupnosti N-benzoylstaurosporinu, právě tak jako jejich příprava a použití při léčení.
CZ 2001 - 2931 A3
a a » · · * · • · | 4» 44 4 4 4 4 4 4 44 | • 4 · • 4 4 4 4 · 4 |
•» ·· | • 4 44 | • 4 · · |
179821/KB
Spontánně dispergovatelná farmaceutická kompozice N-benzoylstaurosporinu
Oblast techniky
Předkládaný vynález pojednává o nových farmaceutických kompozicích, v nichž je účinným činidlem N-benzoylstaurosporin, jak je popsán např. v US 5, 093, 330 a jeho ekvivalentech.
Dosavadní stav techniky
V US 5,093,330 jsou konkrétně popsány dvě tabletové formy na bázi směsí škrob/laktóza v přítomnosti koloidniho oxidu křemičitého, mastku a stearátu hořečnatého (Příklady 52 a 53) a forma kapslí na bázi mastku a koloidniho oxidu křemičitého
54) . Zjistilo se, že specifické obtíže ve vztahu podávání farmaceutických s biologickou dostupnosti dávek u různých pacientů a podáních, např.
vysoce zejména problémy (Příklad představuje obecně, a zahrnující variabilitou reakčních pacienta při různých
N-benzoylstaurosporin k podávání kompozic, léčiva a u j ednoho s ohledem na US
5,093,330. Zjistilo se, že je velmi lipofilní a prakticky nerozpustný ve vodě, v simulované žaludeční a střevní šťávě. Zjištěná rozpustnost byla menší než 0,1 mg/1. Zejména tato výjimečně nízká rozpustnost účinné látky si vynutila vyvinuti nekonvenčních dávkovačích forem.
Podstata vynálezu
V souhlasu s předkládaným vynálezem bylo nyní překvapivě zjištěno, že lze získat stálé farmaceutické kompozice obsahující N-benzoylstaurosporin, které mají zejména zajímavé charakteristiky biologické dostupnosti a sníženou variabilitu parametrů biologické dostupnosti u různých pacientů a u jednoho pacienta při různých podáních, např. s ohledem na US
I
179821/KB ·* ·· ·· · · · · · * · » ·· • · · · ·· » · · • *·!«··*«· · « * · · · W · ·· ·
4«· »· ♦· *· ·· »· ·
5,093, 330. Také bylo zjištěno, že tyto nové N-benzoylstaurosporinové kompozice odstraňují nebo podstatně snižují obtíže, s nimiž se člověk potýkal dříve. Ukázalo se, že kompozice podle předkládaného vynálezu mohou umožňovat účinné dávkování N-benzoylstaurosporinu s průvodním zvýšením jakož i sníženou variabilitou úrovní resorpce/biologické dostupnosti pro jednotlivého pacienta a mezi jednotlivými pacienty. Zejména mohou být patrná taková snížení variability biologické dostupnosti u různých pacientů a u jednoho pacienta při různých podáních s ohledem na konkrétní popsané formy. Obzvláště bylo zjištěno, že tyto kompozice mohou obsahovat rozpuštěný N-benzoylstaurosporin v dostatečně vysoké koncentraci dovolující vhodné orální podávání bez probíhající precipitace účinného činidla. Takto předkládaný vynález umožňuje úspěšné provádění účinného léčení pomocí nižšího dávkování N-benzoylstaurosporinu a umožňuje přesnější standardizaci a optimalizaci denních dávek potřebných pro každého jednotlivce. Následkem toho se sníží výskyt nežádoucích vedlejších účinků a může se snížit celková cena léčení.
Podle jednoho provedení předkládaný vynález poskytuje farmaceutickou kompozici k orálnímu podávání, obsahující N-benzoylstaurosporin, která má vysokou úroveň biologické dostupnosti, kterou lze stanovit např. pomocí měření koncentrací v plazmě v průběhu času, jako plocha pod křivkou (AUC) množství.čas/obj em.
které jsou definovány udávaná v jednotkách
Podle jiného provedení předkládaný vynález poskytuje farmaceutickou kompozici k orálnímu podávání obsahující N-benzoylstaurosporin, u niž je snížena variabilita biologické dostupnosti. Podle výhodných provedení vynález snižuje variabilitu biologické dostupnosti poskytnutím N-benzoylstaurosporinu ve formě spontánně dispergovatelné farmaceutické kompozice.
9 *··· · • v | ·· • · • · | • 9 • · 99 | ·· • · • · | • 99 9 | |
··· ·· | 9« | 99 | • 9 | 99 fl |
179821/KB
Podle dalšího provedení předkládaný vynález poskytuje spontánně dispergovatelnou farmaceutickou kompozici pro enterální, např. orální, podávání, která obsahuje N-benzoylstaurosporin, a to například ve formě micelárních prekursorů.
Termín „spontánně dispergovatelná farmaceutická kompozice, zde používaný, je definován jako systém schopný vytvářet koloidní struktury, např. koloidy nebo analogické struktury, např. kapky, částice, micely, např. bobtnavé micely, mikroemulze a/nebo shluky, o velikosti např. až 1000 nm, obecně např. více než 5 nm, když jsou rozředěny ve vodném prostředí. Takové systémy lze definovat jako systémy sestávající se z jedné složky nebo fáze, a to dispergované složky nebo fáze, jemně rozdělené a úplně rozptýlené v druhé složce nebo fázi, a to v disperzním prostředí nebo ve stejnorodé složce nebo fázi, např. systémy od molekulárně dispergovaných roztoků, v nichž mohou mít dispergované složky nebo fáze střední velikost např. méně než 200 nm, např. více než 5 nm, k makroemulzím, v nichž mohou mít dispergované složky nebo fáze střední velikost např. až 1000 nm, např. více než 200 nm. Vodným prostředím může být například voda, například k rozředění v poměru např. 1:10, nebo žaludeční šťávy, např. simulující podmínky po orální aplikaci. Koloidní struktury, např.
koloidy nebo analogické struktury, např.
kapky, částice a/nebo micely, se vytvářejí spontánně nebo v podstatě spontánně, když se farmaceutické kompozice dostanou prostředím, např. pomocí prostého složky dispergovatelné do kontaktu s vodným ručního protřepávání po krátký časový úsek, například po dobu deseti sekund. Takové spontánně dispergovatelné farmaceutické kompozice jsou termodynamicky stabilní, např. od alespoň 15 minut nebo 4 hodin do 24 hodin. Typicky obsahují dispergované např. koloidní struktury, např. koloidy nebo analogické struktury, které mají velikost menší než přibližně 200 nm, měřeno standardními technikami používajícími rozptyl světla, např. pomocí Malvern Zetasizer 3000, výhodně obsahují kapky nebo ·
179821/KB
částice, které mají střední průměr méně než přibližně 150 nm, typicky méně než 100 nm, obecně větší než 5 nm. Micelární kompozice nebo micelární části takových spontánně dispergovatelných kompozic mohou být monofázické a v podstatě průhledné, tj. průsvitné, nebo opalescentní, když jsou pozorovány pomocí optického mikroskopického zařízení.
Alternativně mohou spontánně dispergovatelné farmaceutické kompozice tvořit současně směs obsahující vodné micely a nanočástice. Velikost částic takových nanočástic se pohybuje mezi 150 nm a přibližně 1000 nm, obecně v rozsahu od 200 do 800 nm. Bylo zjištěno, že množství vytvořených nanočástic může být závislé na teplotě, avšak získané charakteristiky biologické dostupnosti mohou být stále přiměřené.
Ačkoliv je vynález popsán s důrazem na spontánně dispergovatelné farmaceutické kompozice, ocení kvalifikovaný odborník, že podle vynálezu lze připravit i jiné systémy.
Podle jiného provedení předkládaný vynález poskytuje spontánně dispergovatelnou farmaceutickou kompozici pro orální podávání, která obsahuje:
1. N-benzoylstaurosporin,
2. hydrofilni složku, a
3. surfaktant.
Podle dalšího provedení předkládaný vynález poskytuje způsob zvýšení biologické dostupnosti N-benzoylstaurosporinu pomocí smíchání N-benzoylstaurosporinu s nosičem obsahujícím hydrofilni složku, a surfaktantem.
Podle jiného provedení předkládaný vynález poskytuje farmaceutickou kompozici pro zvýšení biologické dostupnosti N-benzoylstaurosporinu, která obsahuje:
• · · · • · ·
179821/KB
1. N-benzoylstaurosporin,
2. hydrofilní složku, a
3. surfaktant.
Spontánně dispergovatelné farmaceutická kompozice, dále bude označována termínem kompozice podle předkládaného vynálezu, je výhodně ve formě koloidnich struktur, např.
koloidů nebo struktur analogických, prekurzoru. N-benzoylstaurosporin je dále např. micelárního také zmiňován jako účinné činidlo a všechny dispergovatelné farmaceutické ostatní složky spontánně kompozice mohou být dále zmiňovány kompozice. kompozice j ako
Složky mohou nosič spontánně spontánně být popsány v dispergovatelné dispergovatelné Fiedler, Η. P.
farmaceutické farmaceutické „Lexikon der
Hilfsstoffe fiir Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebietef Editio Cantor, D-7960 Aulendorf , 4. revidované a rozšířené vydání (1996).
V souhlasu s předkládaným vynálezem může N-benzoylstaurosporin tvořit až přibližně 20 % hmotn. kompozice. Výhodně účinné činidlo tvoří 1 až 15 % hmotn. kompozice, například 5 až 10 %, a výhodněji 5 %.
Hydrofilní složka výhodně umožňuje rychlé smícháni účinného činidla s vodou na směs s vodou a může být stanovena běžnými způsoby, například rozličnými chromatografickými metodami, například plynovou chromatografii. Hydrofilní složka může obsahovat hlavní nebo jedinou složku, například alkohol, např. ethanol, nebo může alternativně obsahovat pomocnou složku, kterou lze zvolit z parciálních etherů nebo nižších alkanolů. Výhodnou nižší alkanolovou složku představuje ethanol, 1,2-propylenglykol nebo polyethylenglykol, např. s molekulovou hmotností 100 až 600, např. polyethylenglykol 400. Když je přítomen podle vynálezu ethanol, může tvořit až 60 % hmotn. hydrofilní složky, výhodně 20 až přibližně 55 % hmotn., výhodněji přibližně 25 až přibližně 40 % hmotn.
179821/KB é· «· ·· ···
Obzvláště výhodné parciální ethery představují ty, které jsou dobře známy a jsou komerčně dostupné, jako například glykofurol, známý též jako tetrahydrofurfurylalkoholpolyethylenglykolether. Tyto pomocné složky, když jsou přítomny, jsou například částečnou náhradou jiných složek hydrofilní složky, takovou, že účinnost hydrofilní složky jako části N-benzoylstaurosporinového nosiče není podstatně zhoršena. Hydrofilní složka může dále obsahovat triethylcitrát, Transkutol, N-methylpyrrolidon, dimethyliso-sorbid, nebo propylen-karbonát.
Celkové množství hydrofilní složky přítomné ve spontánně dispergovatelných farmaceutických kompozicích podle předkládaného vynálezu může tvořit 5 až 50 % hmotn. nosiče, např. 10 až 50 %, výhodně 10 až 40 % hmotn., výhodněji 15 až 35 % hmotn.
Farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu dále obsahují alespoň jeden farmaceuticky přijatelný surfaktant. Surfaktanty použitelné pro předkládaný vynález mohou být aniontového, kationtového, amfoterniho nebo neiontového typu či jejich směsi a mají hodnotu hydrofilně-lipofilní rovnováhy (HLB) od přibližně 3 do 20. Obvykle jsou s výhodou používány surfaktanty neiontové, zejména takové neiontové surfaktanty, které mají hodnoty HLB vyšší než 10, např. 14 až 20. Alternativně mohou farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu tvořit systémy obsahující směs surfaktantů, např. směs hlavního surfaktantu a jednoho či více pomocných surfaktantů, vybraných z jakéhokoliv typu surfaktantů zmíněných níže. Obzvláště výhodné jsou specifické kombinace surfaktantu majícího vysokou hodnotu HLB s pomocným surfaktantem majícím hodnotu HLB nízkou, například kombinace polyoxyethylenového derivátu ricínového oleje, např. Cremophor RH 40, majícího hodnotu HLB 14 až 16, a transesterifikovaného ethoxylovaného rostlinného oleje, např. Labrafil M2125 CS, jehož hodnota HLB je 3 až 4.
• *··· ♦ · · · · · ·· · ···· ·«· • · ··«· ··
179821/KB • ·a · a ·* tt ·· ·«·
Zejména výhodné surfaktanty s vysokou hodnotou HLB, např. HLB větší než 10, jsou následující:
(i)
Reakční produkty přírodního nebo hydrogenovaného rostlinného oleje a ethylenoxidu, tj . polyoxyethylenglykolované přírodní nebo hydrogenované rostlinné oleje, například polyoxyethylenglykolované přírodní nebo hydrogenované ricínové oleje. Přírodní nebo hydrogenovaný s ethylenoxidem ricínový v molárním přibližně do
1:60, olej může reagovat poměru přibližně od 1:35 popřípadě s odstraněním polyethylenglykolové složky z produktů. Komerčně dostupné jsou rozličné takové surfaktanty. Obzvláště vhodné jsou polyethylenglykolované hydrogenované ricínové oleje dostupné pod obchodním názvem CREMOPHOR (FiecUer, cit. výše, 1, str. 392 až 395). Zejména vhodný je CREMOPHOR RH 40, jehož číslo zmýdelnění je přibližně 50 až 60, číslo kyselosti méně než přibližně 1, obsah vody (Fischer) méně než přibližně 2 %, nD 60 přibližně 1,453 až 1, 457 a HLB přibližně 14 až 16; a CREMOPHOR RH 60, jehož číslo zmýdelnění je přibližně 40 až 50, číslo kyselosti méně než přibližně 1, jodové číslo méně než přibližně 1, obsah vody (Fischer) přibližně 4,5 až 5,5 %, nD 25 přibližně 1, 453 až 1, 457 a HLB přibližně 15 až 17. Zejména výhodný produkt této třídy je CREMOPHOR RH 40. Vhodné jsou také takové polyethylenglykolované ricínové oleje, které jsou dostupné pod obchodním názvem CREMOPHOR EL, jehož molekulová hmotnost, při použití parní osmometrie, je přibližně 1630, číslo zmýdelnění je přibližně 65 až 70, číslo kyselosti přibližně 2, jodové číslo přibližně 28 až 32, nD 25 přibližně 1,471 a hodnota HLB přibližně 12 až 14. Vhodné jsou také rozličné tenzidy dostupné pod obchodními názvy NIKKOL, např. NIKKOL HCO-40 a HCO-60, MAPEG, např. MAPEG CO-40h, INCROCAS, např. INCROCAS 40,
179821/KB (ϋ) (iii) a TAGAT, například estery polyoxyethylenglycerolu s mastnou kyselinou, např. TAGAT RH 40, a polyoxyethylenglycerol-trioleáty, např. TAGAT TO, jehož hodnota HLB je 11,3. Tyto surfaktanty jsou dále popsané v Fiedler, cit. výše.
Příbuzné produkty, které patří do třídy polyoxyethylenalkyletherů, a jsou dostupné pod obchodním názvem BRIJ, např. Brij 35, jehož hodnota HLB je přibližně 16,9.
Estery polyoxyethylenovaných mastných kyselin, například estery polyoxyethylenované kyseliny stearové typu známého a komerčně dostupného pod obchodním názvem MYRJ (FíecUer, cit. výše, 2, str. 1042 až 1043) . Zejména výhodným produktem z této třídy je MYRJ 52, jehož nD 25 je přibližně 1,1, teplota táni přibližně 40 až 44 °C, hodnota HLB přibližně 16,9, číslo kyselosti přibližně 0 až 1 a číslo zmýdelnění přibližně 25 až 35. Mezi další takové produkty patří polyethoxylované nasycené hydroxylované mastné kyseliny, které lze získat reakcí nasycené hydroxylované mastné kyseliny, obsahující např. 18 až 20 uhlíkových atomů, s ethylenoxidem nebo polyethylenglykolem. Vhodné příklady pro předkládaný vynález jsou známé a komerčně dostupné, např. výrobky koncernu BASF pod ochrannou známkou Solutol. Obzvláště výhodný je Solutol HS 15, který je například známý z technického letáku BASF MEF 151E, 1986, obsahující přibližně 70 % hmotn. polyethoxylovaného 12-hydroxystearátu a přibližně 30 % hmotn. neesterifikované polyethylenglykolové složky. Solutol HS 15 má hodnotu hydrogenace 90 až 110, číslo zmýdelnění 53 až 63, číslo kyselosti maximálně 1, a maximální obsah vody 0,5 % hmotn.
Estery polyoxyethylensorbitanu a mastné kyseliny, jinak zvané polysorbáty, například mono- a tri-laurylové, (iv) palmitylové, stearylové a oleylové estery typu známého a komerčně dostupného pod obchodním názvem TWEEN (Fíedler, cit. výšez2, str. 1615 až 1619) zahrnující produkty:
179821/KB
TWEEN | 20 - | [polyoxyethylen(20)sorbitanmonolaurát], jehož HLB je přibližně 16,7, |
TWEEN | 21 - | [polyoxyethylen(4)sorbitanmonolaurát], jehož HLB je přibližně 13,3, |
TWEEN | 40 - | [polyoxyethylen(20)sorbitanmonopalmitát], jehož HLB je přibližně 15,6, |
TWEEN | 60 - | [polyoxyethylen(20)sorbitanmonostearát], jehož HLB je přibližně 14,9, |
TWEEN | 65 - | [polyoxyethylen(20)sorbitantristearát], jehož HLB je přibližně 10,5, |
TWEEN | 80 - | [polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleát], jehož HLB je přibližně 15,0, |
TWEEN | 81 - | [polyoxyethylen(5)sorbitanmonooleát], jehož HLB je přibližně 10,0, |
TWEEN | 85 - | [polyoxyethylen(20)sorbitantrioleát], jehož HLB je přibližně 11,0, |
Zejména výhodnými produkty z této třídy jsou TWEEN 40 a TWEEN 80.
(v) Hydrofilní estery tokoferolu, např. d-a-tokoferyl-polyethylenglykol(1000)sukcinát.
(vi) Polyoxyethylen-polyoxypropylenové kopolymery a blokové kopolymery, například typu známých a komerčně dostupných pod obchodními názvy PLURONIC, EMKALYX a POLOXAMER (Fiedler, cit. výše, 2, str. 1198 až 1204). Obzvláště výhodným produktem této třídy je PLURONIC F68, jehož teplota tání je přibližně 52 °C a molekulová hmotnost přibližně 6800 až 8975. Dalším výhodným produktem této třídy je POLOXAMER 188, jehož hodnota HLB je přibližně 29.
• · · ·
179821/KB
Zejména výhodnými pomocnými surfaktanty, jejichž hodnota
HLB je nízká, např. nižší než 10, jsou následující:
(i) Sorbitanové estery mastných kyselin, např. typu známého a komerčně dostupného pod obchodním názvem Spán, zahrnující například sorbitan-monolaurát, jehož hodnota HLB je 8,6, -monopalmitát, jehož hodnota HLB je 6,7, -monostearát, jehož hodnota HLB je 4,7, -tristearát, jehož hodnota HLB je 2,1, -monooleát, jehož hodnota HLB
je 4,3, a -trioleáty, (Fiedler, cit. výše, 2, | jejichž str. 1430} | hodnota | HLB je | 1,8 | |
(ii) | Mono- a di-estery | propylen | glykolu | s mastnými | |
kyselinami, jako je | propylenglykol-dikaprylát, | též |
známý a komerčně dostupný pod obchodním názvem MIGLYOL 840),propylenglykol-dilaurát, propylenglykol-hydroxystearát, propylenglykol-isostearát, propylenglykol-laurát, propylenglykol-ricinoleát, propylenglykol-stearát atd. (Fiedler, cit. výše, 2, str. 1008 až 1010). Propylenglykolové monoestery s mastnou kyselinou obsahující 8 uhlíkových atomů zahrnují Sefsol 218 (Nikko Chemicals) a Capryol 90 (Gattefossé).
(iiij Transesterifikované ethoxylované rostlinné oleje, např. získané reakcí rozličných rostlinných olejů, například kukuřičného oleje, jádrového oleje, mandlového oleje, podzemnicového oleje, olivového oleje, sójového oleje, slunečnicového oleje, světlicového oleje a palmového oleje, nebo jejich směsi, s polyethylenglykoly, které mají průměrnou molekulovou hmotnost od 200 do 800, v přítomnosti vhodného katalyzátoru, podle známého postupu, popsaného v literatuře, např. v US 3 288 824. S výhodou se použije zejména transesterifikovaný ethoxylovaný kukuřičný olej. Jsou známé rozličné formy transesterifikovaných ethoxylovaných rostlinných olejů
179821/KB • 4 4 4 · ·4 ·4·· • · · 4 ♦ · 4«44 · 4444 ·4 • 44 4 4 «4 44 44444 a komerčně dostupné jsou pod obchodním názvem LABRAFIL (Fiedler, cit. výše, 2, str. 880) . Obzvláště vhodnými příklady jsou LABRAFIL M 2125 CS, získaný z kukuřičného oleje, jehož číslo kyselosti je méně než přibližně 2, číslo zmýdelnění 155 až 175, hodnota HLB 3 až 4, . a jodové číslo 90 až 110, a LABRAFIL M 1944 CS, získaný z jádrového oleje, jehož číslo kyselosti je přibližně 2, číslo zmýdelnění 145 až 175 a jodové číslo 60 až 90. Lze použít také LABRAFIL M 2130 CS, což je transesterifikační produkt glyceridu obsahujícího 12 až 18 uhlíkových atomů a polyethylenglykolu, a jehož teplota tání je přibližně 35 až 40 °C, číslo kyselosti méně než přibližně 2, číslo zmýdelnění 185 až 200 a jodové číslo méně než přibližně 3. Výhodným transesterifikovaným ethoxylovaným rostlinným olejem je LABRAFIL M 2125 CS, který lze získat například od Gattefossé, Saint-Priest Cedex, Francie.
(iv) Mono-, di-glyceridy a mono/diglyceridy, např. mono- a di-glyceridy 8 až 10 uhlíkových atomů obsahujících mastných kyselin, zahrnují např. Capmul MCM, Alkoline MCM (od firmy Karlshamns) , Imwitor 308 a Imwitor 988 (od firmy Contensio), které mají hodnotu HLB přibližně 3,8, a obzvláště esterifikační produkty kyseliny kaprylové či kyseliny kaprinové s glycerolem. Výhodnými produkty této třídy jsou například ty, které obsahují nebo se skládají hlavně z mono-a di-glyceridů kyseliny kaprylové/kaprinové. Mono- a di-glyceridy 8 až 10 uhlíkových atomů obsahujících mastných kyselin, nesou 6 až 10 mol. % polyoxyethylenových skupin, např. Softingen 767 (dostupný od Contensio Chemicals). Monogylceridy, např. monooleát, glycerol-monopalmitát a glycerol-monostearát, které jsou například známé a komerčně dostupné pod obchodními názvy Myvatex, Myvaplex a Myverol (Fiedler, cit. výše, 2, str. 1044) a acetylované monoglyceridy, například mono- a
179821/KB di-acetylované monoglyceridy, které jsou například známé a komerčně dostupné pod obchodním názvem Myvacet (Fiedler, cit. výše, 2, str. 1043).
(v) Pentaerythritolové estery mastných kyselin a polyalkylenglykolové ethery, například pentaerythrit-dioleát, -distearát, -monolaurát, -polyglykolether a -monostearát právě tak jako estery pentaerythritmastných kyselin (Fiedler, cit. výše, 2, str. 1158 až 1160) .
(vi) Jiné vhodné surfaktanty, mezi něž patří např. glycerol-triacetát nebo (1,2,3)-triacetin (Fiedler, cit. výše, 2, str. 1580); a steroly a jejich deriváty.
Mezi další třídy iontových surfaktantů, které nepatři do tříd popsaných výše, patří:
(i) Docusatové soli, například dioktylsulfosukcinát nebo příbuzné sloučeniny, například di-[2-ethylhexyl]sukcinát (Fiedler, cit. výše, 1, str. 500).
(ii) Fosfolipidy, zejména lecithiny (Fiedler, cit. výše, 2, str. 910 až 912) . Lecithiny vhodné pro použiti v kompozicích podle vynálezu zahrnují zejména sójové lecithiny.
Takto podle jiného provedení předkládaný vynález poskytuje spontánně dispergovatelnou farmaceutickou kompozici pro orální podávání, obsahující N-benzoylstaurosporin a surfaktant vybraný ze skupiny zahrnující polyoxyethyleny, například polyoxyethylenovaný ricínový olej, např. Cremophor RH 40, polyoxyethylenalkylether, např. Brij 35, polyglyceroly a příbuzné polyoly, například polysorbát, např. Tween 20, a polyalkylenoxidové kopolymery, např. Pluronic.
179821/KB
Podle dalšího provedeni předkládaný vynález poskytuje spontánně dispergovatelnou farmaceutickou kompozici pro orální podávání, obsahující N-benzoylstaurosporin a surfaktant s vysokou hodnotou HLB, větší než 10, vybraný například ze skupiny zahrnující polyoxyethylenovaný ricinový olej, např. Cremophor RH 40, polyoxyethylenalkylether, např. Brij 35, a polysorbát, např. Tween 20, a pomocný surfaktant s nízkou hodnotou HLB, menši než 10, například transesterifikovaný ethoxylovaný rostlinný olej, např. Labrafil M2125 CS.
Taková spontánně dispergovatelná farmaceutická kompozice může být formulována běžnými způsoby a s výhodou může být ve formě micelárniho prekursoru, jak je popsáno výše.
Celkové množství surfaktantu a pomocného surfaktantu přítomného ve farmaceutické kompozici podle předkládaného vynálezu může obsahovat 5 až 80 % hmotn. nosiče, výhodně 10 až 70 % hmotn., výhodněji 20 až 60 % hmotn. a obzvláště výhodně mezi 30 % a 55 % hmotn.
Farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu mohou dále obsahovat lipofilní složku. Tyto kompozice mohou být schopné tvořit emulze a příbuzné systémy, např. mikroemulze, např. systém se středním průměrem částic např. od 5 nm do 200 nm, např. od 5 nm do 100 nm, např. vodné nebo olejové mikroemulze, výhodně vodné mikroemulze, po smíchání s vodným prostředím. S výhodou může být lipofilní složka charakterizována nízkou hodnotou HLB, nižší než 10, např. až 8. Lipofilní složka může obsahovat triglyceridy mastných kyselin, dlouhým kyselin např.
výhodně triglyceridy mastných kyselin se vhodnými řetězcem oleje, řetězcem. Obzvláště se středně dlouhým neutrální rostlinné triglyceridy jsou neutrální zejména středně mastných oleje, frakcionováné kokosové oleje, například takové, které jsou známé a komerčně dostupné pod obchodními názvy Captex, Myritol, Capmul, Neobee a Mazol; nejvýhodnějším je Miglyol 812. Miglyol 812 je
179821/KB • •9 · · · · 9* 4* 9*9 frakcionovaný kokosový olej obsahující triglyceridy kyseliny kaprylové-kaprinové a má molekulovou hmotnost přibližně 520. Skladba mastných kyselin je: s šesti uhlíkovými atomy maximálně přibližně 3 %, s osmi uhlíkovými atomy přibližně 50 až 65 %, s deseti uhlíkovými atomy přibližně 30 až 45 %, s dvanácti uhlíkovými atomy maximálně 5 %; číslo kyselosti přibližně 0,1; číslo zmýdelnění přibližně 330 až 345; jodové číslo maximálně 1. Miglyol 812 je dostupný od firmy Huls. Jiné vhodné triglyceridy výhodně obsahují směsi triglyceridů mastných kyselin s 8 až 10 nebo 12 až 20 uhlíkovými atomy, obzvláště triglyceridy mastných kyselin s 16 až 18 uhlíkovými atomy. Zbytky mastných kyselin, které jsou součástí triglyceridů, mohou představovat jak zbytky nasycených tak zbytky nenasycených mastných převážně představují zbytky zejména zbytky nenasycených uhlíkových atomů.
výhodně triglyceridů atomy, např. triglyceridy výhodou je nicméně mastných kyselin, obsahující 18 alespoň 60 %, 85 % hmotn.
uhlíkovými olejové. Vhodně například přibližně 15 % kyselin obsahuj i alespoň kyselin. S nenasycených mastných
Vhodně triglyceridy alespoň 75 %, výhodněji nenasycených mastných kyselin s kyseliny linolenové, linolové a obsahují méně než 20 %, nebo 10 % hmotn. nebo méně, triglyceridů nasycených mastných kyselin, např. kyseliny palmitové a stearové.
Lipofilní složka může též obsahovat transesterifikační produkt, obecně získaný jak je popsáno v GB 2 257 359 nebo WO 94/09211. Dalšími zejména vhodnými triglyceridy jsou purifikované transesterifikační produkty kukuřičného oleje a glycerolu, dále označované jako kukuřičnoolejné glyceridy, získané podle popisu z GB 2 257 359 nrbo WO 94/09211.
Takto, podle jiného provedení, vynález poskytuje spontánně dispergovatelnou farmaceutickou kompozici pro orální podávání, obsahující N-benzoylstaurosporin a surfaktant s hodnotou HLB větší než 10 a glycerid mastné kyseliny, jako lipofilní složku.
179821/KB ♦ ·· 9999 • ·♦♦·i r * ♦ i · ·♦i l ♦ · · Z í J * í 1 • · ·· 99 9 99
Celkové množství lipofilní složky, když je ve spontánně farmaceutických kompozicích přítomna, může až 85 %, výhodně 15 až přibližně 50 % dispergovatelných tvořit 5 až 85 % až 7 0 % hmotn., hmotn.
hmotn. nosiče, např. výhodněji přibližně
Proto podle dalšího provedení předkládaný vynález poskytuje spontánně dispergovatelnou farmaceutickou kompozici pro orální podávání, obsahující N-benzoylstaurosporin, surfaktant zvolený ze skupiny zahrnující polyoxyethylenovaný ricínový olej, např. Cremophor RH 40, ether, např. Brij 35, a polysorbát, lipofilní složku zvolenou ze skupiny mastných kyselin, například frakcionovaný
Miglyol 810 a 812, kukuřičnoolejné glyceridy, a acetylované mono- nebo di-glyceridy.
polyoxyethylenalkylnapř. Tween 20, a zahrnující glyceridy kokosový olej, např.
Taková spontánně dispergovatelná farmaceutická kompozice může být formulována běžnými způsoby a s výhodou může být ve formě micelárniho prekursoru, jak je popsáno výše.
Když je to žádoucí, předkládaného vynálezu obsahovat přísady, například zahušťovadla, právě tak jako antioxidanty,
-palmitát, butylhydroxyanisol (BHA) antimikrobiální činidla, konzervační činidla, a doplňkových látek nebo přítomny, až 1 mohou farmaceutické kompozice podle další doplňkové látky nebo suspendační činidla, tužidla, např. tokoferoly, askorbylbutylhydroxytoluen (BHT) enzymů,
Celkové když jsou
0, 05 až 5 % celkovou hmotnost kompozice.
může též i stabilizátory, množství těchto podle vynálezu hmotn., výhodně spontánně Spontánně obsahovat r
inhibitory tak dále, přísad, může tvořit přibližně
0,1 až 1 % hmotn., vztaženo na dispergovatelná farmaceutické dispergovatelná farmaceutická kompozice sladidla nebo aromatická činidla v množství až přibližně 2,5 nebo 5 % hmotn., vztažená na celkovou hmotnost kompozice.
• · · a
- 16 179821/KB
Takto podle dalšího provedení předkládaný vynález poskytuje spontánně dispergovatelnou farmaceutickou kompozici pro orální podáváni obsahující (a) až 20 % hmotn. N-benzoylstaurosporinu, (b) 5 až 50 % hmotn. hydrofilní složky, (c) 5 až 80 % hmotn. surfaktantu nebo směsi surfaktantů, (d) 5 až 85 % hmotn. lipofilní složky, a (e) 0,05 až 5 % hmotn. doplňkových látek.
Přirozeně může jakákoliv farmaceutická kompozice podle předkládaného vynálezu, jak je výše popsáno, ve formě micelárního prekursoru, tj. před zředěním ve vodném prostředí nebo po zředění ve vodném prostředí, být ve formě vodného micelárního roztoku, popřípadě obsahujícího nanočástice, olejové či vodné emulze, výhodně mikroemulze, a podle toho vykazuje strukturálně charakteristické znaky takových systémů.
Farmaceutické formy, vykazovat dobré vlastnosti stálosti standardních zkoušek skladování až jeden, Farmaceutické formy mikroemulze nebo déle.
například ty v příkladech dále, mohou zjistit použitím mají stálost a dokonce i vynálezu které jsou stálé , jak lze stálosti, například dva nebo tři roky, podle tohoto vodné micely, tvoří až při delší.
vodné den či
Farmaceutické kompozice výhodné vlastnosti, když například o dostupnosti, dostupnosti, v plazmě v v jednotkách jako nejvyšší podle j sou snížení variability např.
např.
průběhu množství.čas/objem a pozorovaná koncentrace vynálezu vykazuji podávány orálně, a vysokou úroveň zjištěné standardními zkouškami měřením plochy času (AUC) od pod křivkou například 0 průměrné cmax, v plazmě v obzvláště
Pokud jde biologické biologické koncentrace do 48 h, definované jednotkách ' «Μ· · » ·♦ ·· • · · r··· · · · • · · · ♦· ·
179821/KB množství/objem. Takovéto biofarmaceutické vlastnosti kompozic podle vynálezu, např. kompozic uvedených v příkladech, lze stanovit běžnými způsoby, např. použitím standardních živočišných testů, např. na krysách či psech, např. na bíglech, nebo klinickými zkouškami. Příznačně lze použít lačné bígly, např. ve skupinách až po 8, např. 6 až 8, a hladiny léčiv v krvi lze stanovit např. použitím metody HPLC (vysoce účinná kapalinová chromatografie) s fluorescenční detekcí nebo metody ELISA používající specifickou monoklonální protilátku. Příznačně lze podávat účinné činidlo v dávce např. 25 mg nebo 50 mg, např. 50 mg. Například příznačné hodnoty AUC/dávka, v (h.nmol/1)/(mg/kg) , se pohybují od 960 do 1700 pro formu A, od 380 do 1760 pro formu B, a od 840 do 1970 pro formu C. Příznačné hodnoty cmax/dávka, v (nmol/1) / (mg/kg) , se pohybuji od 130 do 310 pro formu A, od 60 do 280 pro formu B, a od 140 do 310 pro formu C.
Podle jednoho provedení vynález poskytuje farmaceutickou kompozici pro orální staurosporin, jejíž (h.nmol/1)/(mg/kg), při podávání obsahující N-benzoylhodnota AUC(0-48h)/dávka, v podávání dávky, v mg/kg, lačným bíglům, je až 2000, např.
od 380 do 2000, např. od 840 do
2000.
Podle jiného provedení vynález poskytuje farmaceutickou kompozici pro orální podávání obsahující N-benzoylstaurosporin, jejíž hodnota cmax/dávka, v (nmol/1) / (mg/kg), při podávání dávky , v mg/kg, lačným bíglům, je až 310, např. od 60 do 310, např. od 140 do 310.
Farmakokinetické parametry, například absorpce a hladiny v krvi, se překvapivě staly také více předvídatelnými a obtíže s proměnlivou absorpcí tak lze odstranit nebo zmenšit. Bylo zjištěno, že kompozice podle tohoto vynálezu snižují variabilitu reakčních dávek u různých pacientů a u jednoho pacienta při různých podáních. Příznačně je variabilita
179821/KB • φφφφ φφ φφ φφ • ♦ · φ · φ φ φφφ φ φ · φ ·Φ φ φ φφφ φφ φφ φφ φφ φφφ biologické dostupnosti přibližně 10 % u formy A, přibližně 17 % u formy B, a přibližně 14 % u formy C.
Podle dalšiho provedeni vynález poskytuje farmaceutickou kompozici pro orální podávání, obsahující N-benzoylstaurosporin, jejíž variabilita biologické dostupnosti N-benzoylstaurosporinu je méně než 20 %, např. od 5 % do 17 %, např. od 10 % do 17 %.
Podle dalšího provedení vynález poskytuje způsob zvýšení biologické dostupnosti nebo snížení variability úrovní biologické dostupnosti N-benzoylstaurosporinu, přičemž tento způsob zahrnuje orální podávání kompozice podle vynálezu lačným bíglům, např. té, v níž má N-benzoylstaurosporin hodnotu AUC(0-48 h)/dávka, v (h.nmol/1)/(mg/kg) , při podávání dávky, v mg/kg, lačným bíglům, až 2000, např. od 380 do 2000, např. od 840 do 2000.
Podle dalšího provedení vynález poskytuje způsob zvýšení biologické dostupnosti nebo snížení variability úrovní biologické dostupnosti N-benzoylstaurosporinu, přičemž tento způsob zahrnuje orální podávání kompozice podle vynálezu lačným bíglům, např. té, v níž má N-benzoylstaurosporin hodnotu cmax/dávka, v (nmol/1) / (mg/kg), při podávání dávky, v mg/kg, lačným bíglům, až 310, např. od 60 do 310, např. od 140 do 310.
Podle dalšího provedení vynález poskytuje způsob zvýšení biologické dostupnosti nebo snížení variability úrovní biologické dostupnosti N-benzoylstaurosporinu, přičemž tento způsob zahrnuje orální podávání kompozice podle vynálezu lačným bíglům, např. té, jejíž variabilita biologické dostupnosti je méně než 20 %, např. od 5 % do 17 %, např. od 10 % do 17 %.
179821/KB
Dále jsou farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu účinné s tensidnimi látkami, například solemi žlučových kyselin, přítomnými v gastrointesinálním traktu. Tj . farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu jsou spontánně dispergovatelné ve vodných systémech obsahujících takové přirozené tensidy a tudíž schopné tvořit in šitu vodnou mikroemulzi nebo vodné micelární systémy, které jsou stálé. Funkce farmaceutických kompozic podle předkládaného vynálezu při orálním podávání zůstává v podstatě nezávislá, a/nebo nezhoršená, ve vztahu k přítomnosti či nepřítomnosti solí žlučových kyselin v konkrétním okamžiku nebo u konkrétního j edince.
Podle spontánně definována dalšího provedení vynález poskytuje postup přípravy dispergovatelné výše, přičemž složky a složek, činidla, může být kompozice včleněna do například enkapsulováním do
Případné další zejména pomocná hydrofilní dvěma činidla. Například ačkoliv použití farmaceutické tento postup surfaktantu, a v do dobře promísené t j .
kompozice obsahuje případě směsi
N-benzoylstaurosporinu.
jednotkové měkkých či složky nebo složka, například složkami nebo hydrofilní doplňkových účinného potřeby formy, želatinových kapslí, látky, mohou být smíchány s těmito přidání účinného , jak je přivedení potřeby i a přidání
V případě dávkovači tvrdých doplňkové ethanol, při či po alkoholu v kompozicích není nezbytné, může ethanol přinášet doplňkové výhody, například bylo zjištěno, že je zejména výhodný, když jsou kompozice enkapsulované v měkké želatinové kapsli. Toto je díky tomu, že skladovací vlastnosti jsou zlepšeny, zejména riziko precipitace účinného činidla po enkapsulačních postupech je sníženo. Takto může být stálost při skladování prodloužena použitím ethanolu nebo jiné takové pomocné složky, jako doplňkové součásti hydrofilní složky.
Užitečnost všech farmaceutických kompozic podle předkládaného vynálezu lze sledovat při standardních
179821/KB ···· 99 ·· ·· < · · ♦ · ··· 9 · Λ ·· · ♦ • ♦· ·· ·· · · · · · klinických zkouškách, například známé údaje o dávkování účinného činidla udávají ekvivalentní hladiny účinného činidla v krvi, např. použití dávkování v rozsahu od 25 mg do 300 mg, výhodně od 100 do 225 mg, např. 120 až 225 mg, např. 150 mg účinného .činidla denně pro 75 kilogramů vážícího savce, např. dospělého člověka, a při standardních živočišných modelech. Farmaceutický profil, např. zvýšená biologická dostupnost a snížená variabilita biologické dostupnosti, účinného činidla poskytovaného v kompozicích, může být sledována při standardních živočišných testech a při klinických zkouškách, jak je např. popsáno výše.
Podle jiného provedení vynález poskytuje způsob zvýšení úrovní biologické dostupnosti nebo snížení variability úrovní biologické dostupnosti N-benzoylstaurosporinu u pacientů během léčení N-benzoylstaurosporinem, přičemž tento způsob zahrnuje orální podávání kompozice podle vynálezu.
Podle jiného provedení vynález poskytuje použití N-benzoylstaurosporinu k přípravě léčiva vhodného pro orální podávání, přičemž toto léčivo se vyznačuje např. vysokými úrovněmi biologické dostupnosti a sníženou variabilitou biologické dostupnosti N-benzoylstaurosporinu.
Podle dalšího provedení vynález poskytuje použití N-benzoylstaurosporinu k přípravě léčiva, které se vyznačuje vysokými úrovněmi biologické dostupnosti a sníženou variabilitou biologické dostupnosti N-benzoylstaurosporinu.
Farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu jsou výhodně včleněny do jednotkových dávkovačích forem, například plněním do kapslových pouzder, které lze orálně podávat. Kapslovými pouzdry mohou být měkká nebo tvrdá želatinová kapslová pouzdra. Když je farmaceutická kompozice podle předkládaného vynálezu v jednotkových dávkovačích formách, každá jednotková dávka vhodně obsahuje od 25 do 100 mg
179821/KB ♦
• 99 • 9 účinného činidla, výhodně se tato dávka pohybuje mezi 25 a 75 mg účinného činidla, např. 25 nebo 50 mg. Takové jednotkové dávkovači formy jsou vhodné pro podávání jednou až pětkrát denně, v závislosti na konkrétním cíli léčení, součásti léčení apod. Nicméně, je-li to žádoucí, mohou být farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu ve formě pitného roztoku a mohou obsahovat vodu či jakýkoliv jiný vodný systém, takový, že vznikne forma vhodná k pití.
Farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu jsou zejména použitelné k léčení a prevenci stavů popsaných v US 5,093,330. Nejpozoruhodněji, tyto kompozice vykazují vysokou antiproliferativní a protinádorovou aktivitu, jako výsledek inhibice proteinkinázy C (PKC), která může být velmi použitelná k léčení rakoviny. Mimoto, její vysoce selektivní a silná inhibice proteinkinázy C může vést k lepším klinickým výsledkům pro pacienta, tj . oddálení či potlačení progrese onemocnění, se snesitelnou odpovídající životosprávou. Potenciální použití zahrnují různé druhy solidních tumorů a to konkrétněji rakovinu prsu, rakovinu tlustého střeva, rakovinu vaječníků a leukémii. Nadto mohou být účinně léčeny těmito kompozicemi různé jiné stavy, které mohou být ovlivněny aktivitou proteinkinázy C, zahrnující resistenci vůči více léčivům (Multidrug Resistance, MDR), což je jedna z hlavních obtíží u běžně používané rakovinné chemoterapie, a zánětlivá onemocnění obecně.
Takto podle jiného provedení předkládaný vynález poskytuje způsob léčení, jehož součástí je podávání dispergovatelné farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu pacientovi, který takové léčení vyžaduje.
Následuje popis pouze prostřednictvím příkladů kompozic podle tohoto vynálezu, které ovšem nikterak neomezují rozsah předkládaného vynálezu.
179821/KB
Příklady provedení vynálezu
Příklady 1 až 4
Měřeni částic, zahrnující měření střední velikosti, tj . průměru, dispergovaných částic, měřeného při 90° úhlu rozptylu a teplotě 20 °C, bylo provedeno za použiti zařízení Malvern Zetasizer 3000. Nosič byl připraven smícháním složek navzájem. Účinné činidlo, tj . N-benzoylstaurosporin, bylo poté rozpuštěno v nosiči pomocí míchání. U žádné z popsaných kompozic 1 až 4, které byly a zůstaly čiré, nebyla pozorována separace nebo precipitace fází.
Tabulka 1 - Kompozice, forma 1 až 4
1 | 2 | 3 | 4 | ||
Pomocné surfaktanty % (g/g) | Cremophor RH 40 | 42,750 | 66,500 | 57,000 | |
Solutol HS 15 | 75,905 | ||||
Labrafil M2125 CS | 18,905 | ||||
Hydrofilní složka %(g/g) | PEG 400 | 25, 65 | |||
Propylenglykol | 9, 500 | 4,750 | 9, 500 | ||
Ethanol abs. | 9, 500 | 9,500 | |||
Triethylcitrát | 4,750 | ||||
Lipofilní složka % (g/g) | Glyceridy kukuřičného oleje | 17,005 | 28,405 | ||
Jiné doplňkové látky %(g/g) | Tokoferol | 0, 095 | 0, 095 | 0, 095 | 0, 095 |
Účinné činidlo % (g/g) | 5, 000 | 5, 000 | 5, 000 | 5, 000 | |
Celkem | 100, 0 | 100, 0 | 100, 0 | ||
Střední velikost (nm) | 31, 6 | 20, 4 | 66, 3 | 157, 3 |
- 23 179821/KB
<*··· | • 9 | • 9 | 99 | • | |||
« | • | • | • ' 9 | • | • | 99 | |
* | • | • | • | 9 | 9 | ||
• 9 | • | • | 9 9 | • | • | 9 | |
• 99 | ·· | • 9 | 99 9 |
Příklad 5
Byly analyzovány farmakokinetické parametry a plazmatický profil N-benzoylstaurosporinu podávaného v následujících formách A, B a C, plněných do tvrdých želatinových kapslí.
forma A - mikroemulzní prekoncentrát obsahující Cremophor a PEG, forma B - mikroemulzní prekoncentrát obsahující Cremophor a Labrafil, forma C - mikroemulzní prekoncentrát obsahující Solutol.
Pomocí metody dvoublokových latinských čtverců (two-block latin square design) byly vpraveny dvě tvrdé želatinové kapsle každé z forem A, B nebo C, které obsahovaly N-benzoylstaurosporin, hluboko do hrdla každého z osmi bíglů samčího pohlaví, starých 3 až 5 let a vážících 10 až 14 kg. K polknutí kapslí bylo následně provedeno vypláchnutí hrdla pomocí 20 ml demineralizované vody. Použitá jmenovitá dávka 50 mg na zvíře odpovídala hmotnosti ( podáním, z vodovodu, orálním podání Z hlavové zkumavky Li-heparin aktuální (viz. Tabulka ale během . Přibližně 6 dostalo dávce
2) .
pokusu hodin, každé žíly byly odebrány z polystyrenu, jako antikoagulant, a mezi 3,5 a 4,9 mg/kg tělesné Psi lačnili nejméně 15 hodin před měli volný přístup k vodě v rozmezí 6,0 až 6,3 hodin, po zvíře přibližně přičemž
350 g pelet.
ml krve do pětimililitrové tato zkumavka obsahovala to alespoň 15 mezinárodních jednotek heparinu na ml krve. Tento odběr byl proveden v následujících časech: 0, tj . před podáním, 0,17, 0,5, 0,75,
1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 30, 36 a 48 hodin po podání dávky. Ne déle než po 30 min. po odebrání byly heparinizované krevní vzorky odstředěny, přibližně 2150g, 10 min., přibližně při 4 °C, a na povrchu plovoucí plazma byla odebrána do hladkých zkumavek z polystyrenu, zbarvených tmavě hnědě za účelem vyloučení budoucí expozice na denním světle. Vzorky plazmy ···· ·· • · · · • · ·· • · · • ·
179821/KB • · · ··· ·· • · · · ·* • · ·· · byly zmraženy a před vlastní analýzou byly uchovávány při teplotách nižších než -18 °C. Koncentrace N-benzoylstaurosporinu byla stanovena metodou HPLC s fluorescenční detekcí.
V Tabulce 2 jsou zaneseny farmakokinetické parametry cmax, tj . nejvyšší pozorovaná koncentrace v plazmě, tmax, tj . čas nutný k dosažení cmax, a AUC(0-48h), tj . plocha pod křivkou plazmatické koncentrace v průběhu času od 0 do 48 h, vypočítané pomocí lineárního lichoběžníkového pravidla, při němž se koncentrace nižší než mez stanovení (LOQ) považují za nulu. Jednotlivé a střední (počet pozorovaných jedinců N je 6*) plazmatické koncentrace N-benzoylstaurosporinu u psů č. 1 až 8 po orálním podání oddělených dávek 50 mg forem A, B nebo C ukazují obrázky 1, 2 respektive 3, v nichž t znamená čas od podání dávky a M znamená střední koncentraci. Psi č. 2 a č. 6 byly při počítání středních hodnot vyloučeni, neboť bylo sporné, zda řádně požili příslušné dávky.
S5 | kD | kD | kD | kD | kD | kD | kD | kD | kD | kD | kD | kD | kD | kD | kD | kD | kD | kD | |
I—1 dP | kD | CN | CN | CN | o | k£3 | O | O | kD | kD | 00 | 00 | 00 | ||||||
rH | rH | rH | rH | CN | CN | rH | rH | t—1 | rH | t—1 | τ—1 | ||||||||
co | co | oo | |||||||||||||||||
A! | CN | kD | CN | 00 | kD | rH | CN | Γ* | oo | kD | |||||||||
N | *. | O | kD | co | CN | <s | U0 | kD | kD | Ch | *> | o | UO | 00 | kD | ||||
ca | O | r~I | CN | kO | rH | o | rH | CO | Γ**· | rH | O | rH | CN | kD | r-H | ||||
» | rH | CN | UO | rH | O | r* | o | ch | CN | ||||||||||
>M | rH | 00 | Ch | O | 00 | CN | Γ- | 00 | r* | uo | CN | UO | cn | kD | |||||
-P | • | s | uo | O | 4- | i—1 | CN | K | uo | 00 | 4- | r- | rH | 00 | (h | O | CN | ||
0] | Λ | 00 | CN | CN | UO | !—1 | r- | rH | CN | rH | 03 | t—1 | CN | LO | «—1 | ||||
oo | O | O | |||||||||||||||||
kD | kD | 00 | O | oo | kD | UO | Γ' | 00 | |||||||||||
kD | kD | uo | ch | O | uo | O | co | U0 | Γ- | 00 | |||||||||
CN | O | Γ* | o | CN | 00 | kD | CN | k. | co | kD | Γ- | ||||||||
co | Ch | CN | CN | rH | rH | CN | CN | UO | rH | Γ | i—1 | t—1 | 00 | 00 | |||||
sj* | o | ||||||||||||||||||
ch | r- | 00 | O | t—1 | 00 | uo | |||||||||||||
co | CO | Γ* | CN | CN | uo | oo | ch | co | <h | uo | kD | 00 | r- | oo | |||||
x | CO | 00 | 00 | rH | K. | ch | kD | uo | CN | O | tD | o | |||||||
co | <0 | i—1 | CN | 00 | rH | 00 | uo | rH | rH | 00 | U0 | rH | CN | co | r-H | ||||
Ch | 03 | ||||||||||||||||||
o | CN | 00 | r- | o | kD | Ch | CN | r* | |||||||||||
co | kD | o | 00 | oo | » | rH | 00 | O | σ» | O | Γ' | rH | |||||||
♦ | < | rH | Ch | CN | rH | CN | CN | τ—1 | kD | «xt* | CN | ||||||||
kO | 00 | rH | CN | kD | rH | kD | rH | CN | uo | i—1 | 0- | rH | U0 | ϊ—1 | |||||
o | <h | r- | |||||||||||||||||
Ch | 00 | CN | UO | o | kD | rH | Ch | 00 | CO | 00 | |||||||||
UO | O | r* | rH | oo | CN | U0 | ch | uo | 00 | Γ- | O | CN | co | ||||||
s | t—1 | U0 | 00 | r- | s | Ch | ko | co | o | (N | U0 | 00 | |||||||
in | rH | CN | CN | Γ' | rH | O | rH | CN | kD | 3—1 | rH | CN | CN | kD | rH | ||||
CO | r* | rH | |||||||||||||||||
o | uo | U0 | 03 | ’Φ | |||||||||||||||
{ | rH | r- | kD | rH | 03 | kD | kD | kD | «—1 | kD | kD | kD | 00 | uo | |||||
K | CN | kD | uo | kD | *» | 00 | CN | o | *» | 00 | 00 | OO | o | ||||||
00 | vd | 1—1 | CN | co | Ch | 00 | rH | 31 | co | Ch | 00 | kD | rH | CN | CO | rH | |||
kD | 00 | co | |||||||||||||||||
co | O | kD | Ch | CN | o | 00 | CN | kD | |||||||||||
Γ- | kO | o | CN | O | o | Γ- | kD | kD | 03 | rH | CN | r- | |||||||
*. | r—1 | rH | kD | uo | K | o | 00 | kD | s, | CN | kD | Ch | |||||||
cn | 00 | rH | 00 | T—1 | UO | rH | co | rH | CN | CN | kD | rH | 00 | rH | co | CN | 0- | rH | |
iT) | Γ** | kD | |||||||||||||||||
UO | *3« | CN | UO | CO | Ch | O | r- | ||||||||||||
rH | o | rH | rH | uo | kD | i—1 | rH | co | o | uo | kD | ||||||||
>0 | * | s | UO | oo | ch | ch | «>. | rH | r* | i—1 | o | CN | kD | r* | |||||
CM | ch | CN | CN | l> | i—1 | rH | CN | CN | 00 | CN | uo | rH | CN | 00 | 00 | ||||
Φ | kD | ch | 00 | ||||||||||||||||
>M | σι | 00 | o | O | 00 | o | 00 | ||||||||||||
'd | r- | co | CN | uo | 00 | 00 | Ch | UO | 00 | r- | Ch | ch | Ch | 00 | |||||
ř> | s | co | 00 | ch | o | K | ch | CN | kO | 00 | 03 | Ch | kD | 00 | o | ||||
N | rH | χφ | kD | r—1 | CN | rH | CN | kD | rH | i—1 | co | ^r* | r* | rH | CN | rH | |||
o th g to CN •γί rH Oj P
V) O kD >ύ w o
Λ o
Λ | |||||
Q> | X | ||||
a | (ΰ g | ||||
0 | |||||
ca | |||||
Ή | |||||
tn | β | >1 | |||
g | (D | Λ! | |||
>Ν | > | ||||
UO | flj | '«J | |||
CN | -Ρ | ω | |||
ο | 0 | ||||
β | β | 73 | ·>Η | ||
(P | τί | β | |||
•ro | 0 | 0 | r-H | ||
Χί | Ρ | oj | |||
•—1 | Λ | β | |||
CO | χ: | Ρ | |||
•P | υ | '>< λ: | |||
μΗ | β | <ϋ | φ | ||
0 | β | Ρ | X | φ | |
τί | 73 | β | Φ | >1 | Ρ |
(U | β | γΗ | X | 0 | |
CN | >Ρ | 73 | 0 | β | |
Ρ | V) | 0 | 75 | ||
» | W | ίϋ | 04 | Ή | 0 |
>0 | >υ | β | X | ||
Ή | 0 | 73 | |||
w | β | Ή | β | Ρ | Ή |
0) | β | Φ | Φ | β | |
a< | Ρ | 73 | > | 73 | 73 |
Ή | Θ | Φ | β | Φ | |
>υ | >Ρ | Ρ | Φ | >Ρ | |
β | 0 | Ρ | ίλ | Ρ | Ρ |
Λ | VI | β | W | V) |
CN | > •rH | 2 | |
rH | Φ | rH | |
CM | 4J | β | |
00 | H | 0 | •H |
ΟΪ | a 73 | M 0 | |
Γ** | Ή | 0) | Λ |
rH | Eh | h | ω |
Claims (13)
1) N-benzoylstaurosporin,
2) hydrofilní složku, a
3. Kompozice podle nároku 1 nebo podle nároku 2, vyznačující se tím, že v ní přítomná hydrofilní složka obsahuje ethanol, 1,2-propylenglykol nebo polyethylenglykol.
3) surfaktant.
Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje lipofilní složku.
4. Kompozice podle jakéhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že v ní přítomný surfaktant je zvolen ze skupiny zahrnující polyoxyethyleny, polyglyceroly a příbuzné polyoly, a polyalkylenoxidové kopolymery.
5. Kompozice podle jakéhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že v ní přítomný surfaktant je zvolen ze skupiny zahrnující polyoxyethylenovaný ricínový olej, polyoxyethylenalkylether, a polysorbát.
6. Kompozice podle jakéhokoliv z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že v ní přítomný surfaktant má hodnotu hydrofilně-lipofilní rovnováhy vyšší než 10 a kompozice dále obsahuje pomocný surfaktant s hodnotou hydrofilně-lipofilní rovnováhy nižší než 10.
7. Kompozice podle nároku 6, vyznačující se tím, že v ní přítomný surfaktant je zvolen ze skupiny
179821/KB zahrnující polyoxyethylenovaný ricinový olej, polyoxyethylenalkylether a polysorbát, a pomocný surfaktant obsahuje transesterifikovaný ethoxylovaný rostlinný olej.
8. Kompozice podle nároku 2, vyznačující se tím, že v ní přítomný surfaktant má hodnotu hydrofilně-lipofilni rovnováhy vyšší než 10 a lipofilní složka obsahuje glycerid mastné kyseliny.
9. Spontánně dispergovatelná farmaceutická kompozice pro orální podávání, vyznačující se tím, že obsahuj e
10. Způsob léčby pro léčení pacientů, kteří vyžaduji léčení pomocí N-benzoylstaurosporinu, vyznačuj ící se t i m , že zahrnuje podávání dispergovatelné farmaceutické kompozice podle jakéhokoliv z nároků 1 až 9 pacientovi, který takové léčení vyžaduje.
11. Farmaceutická kompozice pro orální podávání, vyznačující se tím, že obsahuje N-benzoylstaurosporin a její
a) variabilita úrovní biologické dostupnosti N-benzoylstaurosporinu se pohybuje od 5 do 17 %;
b) hodnota AUC(0-48)/dávka, v (h.nmol/1)/(mg/kg), se pohybuje od 380 do 2000, nebo
c) hodnota cmax/dávka, v (nmol/1) / (mg/kg) , se pohybuje od 60 do 310, po podání dávky, v mg/kg, N-benzoylstaurosporinu lačným bíglům.
179821/KB
12. Způsob zvýšení úrovni biologické dostupnosti nebo snížení variability úrovní biologické dostupnosti N-benzoylstaurosporinu, vyznačující se tím, že se smíchá N-benzoylstaurosporin s nosičem, který obsahuje hydrofilní složku, a surfaktantem.
13. Způsob zvýšení úrovní biologické dostupnosti nebo snížení variability úrovní biologické dostupnosti N-benzoylstaurosporinu, vyznačující se tím, že zahrnuje orální podávání kompozice podle jakéhokoliv z nároků 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 a 11 lačným bíglům.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9903547.9A GB9903547D0 (en) | 1999-02-16 | 1999-02-16 | Organic compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20012931A3 true CZ20012931A3 (cs) | 2001-11-14 |
CZ303979B6 CZ303979B6 (cs) | 2013-07-31 |
Family
ID=10847896
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20012931A CZ303979B6 (cs) | 1999-02-16 | 2000-02-14 | Spontánne dispergovatelná farmaceutická kompozice N-benzoylstaurosporinu |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20020061873A1 (cs) |
EP (1) | EP1152750B1 (cs) |
JP (2) | JP5057610B2 (cs) |
KR (2) | KR20080064914A (cs) |
CN (1) | CN100367930C (cs) |
AR (2) | AR022589A1 (cs) |
AT (1) | ATE430554T1 (cs) |
AU (1) | AU765776B2 (cs) |
BR (1) | BRPI0008228B8 (cs) |
CA (1) | CA2362277C (cs) |
CL (1) | CL2009001682A1 (cs) |
CZ (1) | CZ303979B6 (cs) |
DE (1) | DE60042151D1 (cs) |
DK (1) | DK1152750T3 (cs) |
EC (1) | ECSP083351A (cs) |
ES (1) | ES2326783T3 (cs) |
GB (1) | GB9903547D0 (cs) |
HK (1) | HK1045807B (cs) |
HU (1) | HUP0105364A3 (cs) |
ID (1) | ID30504A (cs) |
IL (3) | IL144512A0 (cs) |
MY (1) | MY128362A (cs) |
NO (1) | NO331232B1 (cs) |
NZ (1) | NZ513529A (cs) |
PE (1) | PE20001499A1 (cs) |
PL (1) | PL198330B1 (cs) |
PT (1) | PT1152750E (cs) |
RU (1) | RU2266121C2 (cs) |
SI (1) | SI1152750T1 (cs) |
SK (1) | SK286967B6 (cs) |
TR (1) | TR200102385T2 (cs) |
TW (1) | TWI240636B (cs) |
WO (1) | WO2000048571A1 (cs) |
ZA (1) | ZA200106677B (cs) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6200968B1 (en) * | 1998-08-06 | 2001-03-13 | Cephalon, Inc. | Particle-forming compositions containing fused pyrrolocarbazoles |
US7795246B2 (en) | 1998-08-06 | 2010-09-14 | Cephalon, Inc. | Particle-forming compositions containing fused pyrrolocarbazoles |
PT1372611E (pt) * | 2001-03-26 | 2006-08-31 | Novartis Ag | Composicao farmaceutica compreendendo uma estaurosporina francamente soluvel em agua, um tensioactivo et um polimero soluvel em agua |
EP2253319A1 (en) | 2001-05-16 | 2010-11-24 | Novartis AG | Combination comprising N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2pyrimidine-amine and a chemotherapeutic agent. |
RU2337692C3 (ru) * | 2001-10-30 | 2020-11-09 | Новартис Аг | Производные стауроспорина в качестве ингибиторов активности рецепторной тирозинкиназы flt3 |
GB0206215D0 (en) | 2002-03-15 | 2002-05-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2004009056A1 (en) * | 2002-07-23 | 2004-01-29 | Novartis Ag | Ophtalmic ointment composition comprising a drug, an ointment base and a solubiling/dispersing agent |
US7842791B2 (en) | 2002-12-19 | 2010-11-30 | Nancy Jean Britten | Dispersible pharmaceutical compositions |
TWI324604B (en) * | 2003-06-18 | 2010-05-11 | Novartis Ag | New use of staurosporine derivatives |
GB0512324D0 (en) | 2005-06-16 | 2005-07-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0419159D0 (en) * | 2004-08-27 | 2004-09-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
GT200500310A (es) * | 2004-11-19 | 2006-06-19 | Compuestos organicos | |
KR101462693B1 (ko) * | 2006-08-16 | 2014-11-17 | 노파르티스 아게 | 고도 결정질 치료용 화합물의 고체 분산체 제조 방법 |
FR2918566B1 (fr) | 2007-07-11 | 2009-10-09 | Pierre Fabre Medicament Sa | Composition pharmaceutique stable d'un sel hydrosoluble de vinflunine. |
WO2009067221A2 (en) * | 2007-11-20 | 2009-05-28 | Cephalon, Inc. | Microemulsion containing indolocarbazole compound and dosage forms containing the same |
EP2229936B1 (en) * | 2009-03-09 | 2015-05-06 | PharmaSol GmbH | Nanonized testosterone formulations for improved bioavailability |
WO2011000811A2 (en) * | 2009-06-30 | 2011-01-06 | Novartis Ag | Organic compounds |
AU2010335654B2 (en) * | 2009-12-22 | 2015-04-09 | Leo Pharma A/S | Cutaneous composition comprising vitamin D analogue and a mixture of solvent and surfactants |
JO3337B1 (ar) | 2010-12-13 | 2019-03-13 | Debiopharm Sa | تركيبات صيدلية تشمل أليسبوريفير |
WO2013042069A1 (en) | 2011-09-22 | 2013-03-28 | Ariel-University Research And Development Company, Ltd. | Emulsions and methods of making emulsions |
EP3383371B1 (en) | 2015-12-09 | 2024-05-01 | Avecho Biotechnology Limited | Pharmaceutical formulation |
RU2742650C2 (ru) * | 2015-12-09 | 2021-02-09 | Фосфейдженикс Лимитед | Фармацевтический состав |
JP7198754B2 (ja) | 2016-12-21 | 2023-01-04 | アベーチョ バイオテクノロジー リミテッド | 方法 |
EP4058465A1 (en) | 2019-11-14 | 2022-09-21 | Cohbar Inc. | Cxcr4 antagonist peptides |
Family Cites Families (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4963367A (en) | 1984-04-27 | 1990-10-16 | Medaphore, Inc. | Drug delivery compositions and methods |
US4735939A (en) | 1987-02-27 | 1988-04-05 | The Dow Chemical Company | Insecticidal activity of staurosporine |
US5093330A (en) * | 1987-06-15 | 1992-03-03 | Ciba-Geigy Corporation | Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen |
DE3824034C1 (cs) * | 1988-07-15 | 1989-09-14 | Gustav 7290 Freudenstadt De Memminger | |
KR0148748B1 (ko) * | 1988-09-16 | 1998-08-17 | 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 | 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물 |
JPH06507172A (ja) | 1991-04-19 | 1994-08-11 | アフィニティー バイオテック,インコーポレイテッド | 転換可能なミクロエマルジョン処方剤 |
GB9113872D0 (en) | 1991-06-27 | 1991-08-14 | Sandoz Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
US6306421B1 (en) * | 1992-09-25 | 2001-10-23 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US5981568A (en) * | 1993-01-28 | 1999-11-09 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
CH686761A5 (de) * | 1993-05-27 | 1996-06-28 | Sandoz Ag | Galenische Formulierungen. |
US5639474A (en) | 1993-07-01 | 1997-06-17 | Hanmi Pharm. Ind., Ltd. | Cyclosporin soft capsule composition |
US5707648A (en) | 1993-11-17 | 1998-01-13 | Lds Technologies, Inc. | Transparent liquid for encapsulated drug delivery |
GB9325395D0 (en) * | 1993-12-11 | 1994-02-16 | Ciba Geigy Ag | Compositions |
AU1911095A (en) | 1994-02-18 | 1995-09-04 | Cephalon, Inc. | Aqueous indolocarbazole solutions |
WO1995032975A1 (en) * | 1994-06-01 | 1995-12-07 | Ciba-Geigy Ag | Indolocarbazole derivatives for sensitizing multidrug-resistant cells to antitumor agents |
IL129547A (en) | 1994-10-26 | 2001-01-11 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising a macrolide and an acid |
GB2308545B (en) | 1994-10-26 | 1999-06-02 | Novartis Ag | Pharmaceutical microemulsion preconcentrates |
EP0711556A1 (de) * | 1994-11-09 | 1996-05-15 | Ciba-Geigy Ag | Intravenöse Lösungen für ein Staurosporinderivat |
EP0733358A3 (de) * | 1995-03-21 | 1998-05-20 | Novartis AG | Intravenös applizierbare Nanosuspensionen |
WO1998013032A1 (en) | 1996-09-27 | 1998-04-02 | Trega Biosciences, Inc. | Compositions of therapeutic agents suitable for oral administration |
DE19641672A1 (de) | 1996-10-10 | 1998-04-16 | Beiersdorf Ag | Kosmetische oder dermatologische Zubereitungen auf der Basis von ethylenoxidfreien und propylenoxidfreien Emulgatoren zur Herstellung von Mikroemulsionsgelen |
US5827522A (en) | 1996-10-30 | 1998-10-27 | Troy Corporation | Microemulsion and method |
NZ314060A (en) | 1997-01-13 | 1997-08-22 | Bernard Charles Sherman | Pharmaceutical microemulsion preconcentrate comprising cyclosporin dissolved in a solvent system comprising hydrophobic solvent(s) and surfactant(s) |
RU2211047C2 (ru) * | 1997-01-30 | 2003-08-27 | Новартис Аг | Желатиновые капсулы с твердым покрытием, включающие фармацевтические композиции, практически не содержащие масел |
ES2219895T3 (es) | 1997-07-29 | 2004-12-01 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Formulacion autoemulsionante para compuestos lipofilos. |
CN1113650C (zh) | 1997-07-29 | 2003-07-09 | 法玛西雅厄普约翰美国公司 | 自体乳化剂形式的亲脂性化合物的药物组合物 |
US6346511B1 (en) | 1997-09-08 | 2002-02-12 | Panacea Biotec Limited | Pharmaceutical composition comprising cyclosporin |
US6979456B1 (en) * | 1998-04-01 | 2005-12-27 | Jagotec Ag | Anticancer compositions |
GB9814527D0 (en) * | 1998-07-03 | 1998-09-02 | Cyclacel Ltd | Delivery system |
AR013276A1 (es) | 1998-07-31 | 2000-12-13 | Panacea Biotec Ltd | Composicion de ciclosporina transparente |
US6248363B1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
-
1999
- 1999-02-16 GB GBGB9903547.9A patent/GB9903547D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-02-14 CN CNB008038244A patent/CN100367930C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-14 DK DK00909165T patent/DK1152750T3/da active
- 2000-02-14 NZ NZ513529A patent/NZ513529A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-02-14 PT PT00909165T patent/PT1152750E/pt unknown
- 2000-02-14 CZ CZ20012931A patent/CZ303979B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-02-14 DE DE60042151T patent/DE60042151D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-14 ID IDW00200101649A patent/ID30504A/id unknown
- 2000-02-14 KR KR1020087015449A patent/KR20080064914A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-02-14 PL PL350556A patent/PL198330B1/pl unknown
- 2000-02-14 PE PE2000000113A patent/PE20001499A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-02-14 AT AT00909165T patent/ATE430554T1/de active
- 2000-02-14 CA CA2362277A patent/CA2362277C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-14 AR ARP000100627A patent/AR022589A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-02-14 BR BRPI0008228A patent/BRPI0008228B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-02-14 RU RU2001124597/15A patent/RU2266121C2/ru active
- 2000-02-14 WO PCT/EP2000/001196 patent/WO2000048571A1/en active Application Filing
- 2000-02-14 ES ES00909165T patent/ES2326783T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-14 HU HU0105364A patent/HUP0105364A3/hu unknown
- 2000-02-14 AU AU31542/00A patent/AU765776B2/en active Active
- 2000-02-14 JP JP2000599363A patent/JP5057610B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-14 KR KR1020017009391A patent/KR100880859B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2000-02-14 EP EP00909165A patent/EP1152750B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-14 IL IL14451200A patent/IL144512A0/xx active IP Right Grant
- 2000-02-14 SK SK1172-2001A patent/SK286967B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-02-14 SI SI200031035T patent/SI1152750T1/sl unknown
- 2000-02-14 TR TR2001/02385T patent/TR200102385T2/xx unknown
- 2000-02-15 MY MYPI20000530A patent/MY128362A/en unknown
- 2000-03-13 TW TW089104503A patent/TWI240636B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-14 ZA ZA200106677A patent/ZA200106677B/en unknown
- 2001-07-23 IL IL144512A patent/IL144512A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-08-15 US US09/930,335 patent/US20020061873A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-15 NO NO20013964A patent/NO331232B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-09-13 HK HK02106758.7A patent/HK1045807B/zh not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-09-21 US US11/859,077 patent/US8575147B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-07-04 EC EC2008003351A patent/ECSP083351A/es unknown
- 2008-07-07 IL IL192666A patent/IL192666A0/en unknown
-
2009
- 2009-07-31 CL CL2009001682A patent/CL2009001682A1/es unknown
-
2011
- 2011-08-05 AR ARP110102851A patent/AR082579A2/es not_active Application Discontinuation
-
2012
- 2012-01-05 JP JP2012000816A patent/JP2012111763A/ja active Pending
-
2013
- 2013-10-15 US US14/053,661 patent/US8722664B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US8722664B2 (en) | Spontaneously dispersible N-benzoyl staurosporine compositions | |
AU765935B2 (en) | Substantially oil-free cyclosporin compositions | |
CZ266399A3 (cs) | Tvrdá želatinová tobolka obsahující cyklosporin A | |
JP6259288B2 (ja) | 医薬組成物 | |
CN112168781B (zh) | 他克莫司的自微乳组合物及其制备方法 | |
EP1082119B1 (en) | Microemulsion preconcentrates containing a piperidine substance p antagonist | |
RU2397759C2 (ru) | Микроэмульсионные композиции, включающие антагонисты вещества р | |
CZ202125A3 (cs) | Mikroemulzní prekoncentrát s obsahem kladribinu | |
MXPA01008293A (en) | Spontaneously dispersible n-benzoyl staurosporine compositions | |
ZA200006597B (en) | Microemulsion preconcentrates containing a piperidine substance p antagonist. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20200214 |