JPH06507172A - 転換可能なミクロエマルジョン処方剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

〔発明の名称〕 転換可能なミクロエマルジョン処方剤 〔発明の分野〕 本発明は１９９１年４月１９日出願の出願番号６８７．６９１の一部継続出願で あるアルバート　ジェイ、オーエン、：セアング　エイチ、イブ及びアニ　ビー 、サルカヒアン、代理人トケソト８　！　ＡＦＢＩ−０２００による「転換可能 なミクロエマルジョン処方剤」という名称の１９９２年２月１４日出願の一部継 続出願である。 本発明は、ミクロエマルジョンとその製法および使用法に間する。更に詳しくは 、本発明は相可逆的（すなわち下に定義されている「転換可能」）であるような 、ある特異なミクロエマルジョン処方剤、それらの製法と使用法、および薬剤や タンパク質、治療活性材料を含めた同様な生物学温情性材料を投与する上でのそ れらの使用に間する。 本明細書て使用の際、本発明のミクロエマルションとは、表面活性分子の界面フ ィルムによって安定化された油と水との自己乳濁性の安定な分散液である。これ らのミクロエマルジョンはまた、一般に約０．１ミクロン未満の小さな平均粒度 と、典型的には、約５℃ないし５０℃の広い範囲の温度安定性を特徴としており 、またこれらは、この範囲にわたって熱力学的に安定な、すなわち簾限に安定で あると思われる。また、これらは内部水相のｐＨやイオン強度に比較的非感受性 であると思われる。 更に、これらのミクロエマルジョンは、慣用のエマルジョン（マクロエマルジョ ン）と異なり、高剪断設備を必要とせずに自発的に生成することを特徴としてい る。 慣用のエマルジョンは、多量のエネルギーを投入して調製されねばならず、従っ て極度の温度、圧力、および剪断力を受けるため、エマルジョン内容物に損傷を 生じさせる。これらの系のもつと詳細な論議については、「ミクロエマルジョン 」エム・カールウェイト（Ｍ、　Ｋａｈｌｗｅｉｔ）　、５ｃｉｅｎｃｅ　２４ ０巻６１７−６２１頁（１９８８年）を参照のこと。 本発明のミクロエマルジョンを記述するために本明細書で使用されている「転換 可能な」または「相可逆的な」という用語は、下にもつと詳細に説明されている ように、油への水添加によって油中水ａｍ（ｗｌｏ）系から水中油滴（ｏ／ｗ） 系へ転換てきるミクロエマルジョン処方剤を意味している。 また、この技術で使用される用語の「逆転（ｉ　ｎｖｅｒｓ　ｉ　ｏｎ）」が油 中水滴型エマルジョンの水中油中水滴型（Ｗ１０／Ｗ）処方剤への変化を基本的 に説明するのとは異なり、本明細書で使用される「転換」は、油中水滴型エマル ジョンを反転（ｒｅｖｅｒｓａｌ）させて水中油ａＩ！ｌｌ！エマルジョンを形 成させることを特に定義する意図がある。 〔発明の背景〕 ミクロエマルジョンの調製と、薬剤、タンパク質等の処方剤への使用は、この技 術で知られている０例えば、ミクロエマルジョンの医学処方剤への応用を明らか にした合衆国、特許第３，９８９．８４３号を参照。また、Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｂ ｉ。 ｃｌ＋ｅ＊、て、サママ（Ｓａａ＋ａｍａ）　ら、１６３巻（３号）：６０９− ６１７頁（１９８７年３月１６日）が、イオン性油中水製型ミクロエマルション 中の肝臓アルコールデヒドロゲナーゼについて記述する一方、リー（Ｌｅｅ）ら はＦＥＢＳ　Ｌｅｔｔ、　２４４巻（２号）：　３４７−５０　（１９８９年２ 月２７日）で、種々のイオン性ミクロエマルジョンを使用するエポキシドサイク ラーゼの抽出を記述している。しかし、いずれの場合も、これらのミクロエマル ジョンが相可逆的であることとの教示ないし示唆はない。 他方、合衆国特許第４．９３１．２１０号、第４，８５７．５０６号、第４．７ １４．５６６号および第４．５９０．０８６号は、油中水滴型エマルジョンの調 製法を開示しており、次にこれらのエマルジョンは逆転（１ｎｖｅｒｔｅｄ）さ れて、周知の水中油中水滴型（−・１０／Ｗ）エマルジョンを生ずる。しかし、 これらの複雑なｒ！４ａｉ剤はマクロエマルジョン処方剤であり、調製のために 高剪断エネルギーを要し、生ずる生成物はｗ１０／ｗエマルジョンであって、こ れは実際には第一の内部水相が第二の連続的な水相と混合しないような形で、Ｗ １０エマルジョンを水相と混合したものからなる。 経口、非経口、または局所的皮膚投与による親油薬剤の送り込み用、およびポリ ペプチドのヒルジンの経皮送り込み用のエマルジョン系は、ミュラー（Ｍｕｌｌ ｅｒ）らへの合衆国特許第４．７１９．２３９号で明らかにされている。経皮送 り込み用の良好な親水／親油バランスをもった薬剤含有ミクロエマルジョン系は 、英国特許出願第２．０９８．８６５号で明らかにされている。これらの参考文 献は、タンパク質やペプチド類のような水溶性活性剤の粘膜送り込み用の油中水 滴型ミクロエマルジョンの使用を明らかにしていない。 エマルジョン系、特に油中水滴型エマルジョンは、ワクチンアジュバント系とし て使用されてきた。免疫応答の強さと、それが誘発される速度とは、ワクチンの 液体基剤の性質によって変更できる。このような系の広く使用されている一つの 例は、フロイント・アジュバントであり、これはパラフィン油と表面活性剤のマ ンナイドモノオレエートからなる。これらのアジュバントエマルジョンは、熱力 学的不安定性のため、ワクチン注射の直前に免疫原を含有する溶液で乳化されな ければならない。 さらに、アジュバント中のパラフィン油は注射部位の炎症と肉芽腫生成をもたら しうる。この二つの効果は、免疫刺激剤を使用する場合にも非常に強められる。 しかし、油と免疫刺激剤は、マクロファージ活性を強化することにより、免疫応 答を刺激する点て、助けになる。これらのマクロファージはエマルジョンの小滴 を飲み込み、注射部位で免疫原を処理する。従って、ｒ１４１！されたミクロエ マルジョン状態において持続的な安定性と長期の貯蔵寿命をもち、肉芽腫形成を 刺激しないで生物劣化可能な油で処方できるようなワクチンアジュバント系をつ くり出せることは有益であろう。 生物学的活性材料に対する新しい改良された送り込み系の必要は続いている。バ イオテクノロジーの革命から生ずる治療剤の多くや、インシュリン、カルシトニ ンなとの幾つかの古い薬剤は、分子の大きいタンパク質ててきている。これらの 薬剤は、消化過程を生き残ることができず、胃腸の粘膜を通過して血流に入るの が容易でないため、現在のところ、患者に注射するしかない、タンパク質が消化 器系の粘膜を通って血流に入れるようにするための新しい薬剤送り込み系（ｄｒ ｕｇ　ｄｅｒｉｖｅｒｙ　ｓｉｓｔｅｍ）は、非常に有益なものであろう。 改良された薬剤送り込み系は、患者にいっそう改良された便宜を提供できよう。 例えば、カルシトニンは骨粗競症と、骨の損失を伴うその他の病気の治療に使用 されるゼネリック（ｇｅｎｅｒｉｃ全身的）なペプチドホルモンてある。骨粗報 症は閉経後の女性の３分の２を含めた２、４００万人の米国人に影響を与えてい る。現在、はとんどのカルシトニンは注射によって送り込まれている。骨粗軸症 でのカルシトニン処置は頻繁な回数の低投与量の薬剤による長門の投与を必要と している。カルシトニンの経口または座薬処方剤は、このような処置を受ける患 者に大きな利点を提供しよう。 〔発明のまとめ〕 本発明に従って、治療的なものを含めた生物学的に活性な水溶性材料を内部水相 に含有する非常に安定な、油中水滴型ミクロエマルジョンを含めてなる組成物が 、ここに提供される。この水溶性材料は、必要に応じて投与直前に、連続的な水 相を生成させるための水の添加により、水中油滴型エマルジョンへのミクロエマ ルジョンの容易な転換によって制御自在に放出可能となる。 本発明はまた、このようなミクロエマルジョンの調製と、生物学的および治療的 に活性な水溶性材料の投与へのそれらの使用に間する。 本発明の一つの局面は、ほかの場合には不安定であるような温度ないし条件で、 タンパク質とペプチド類のような材料を溶解化状態で貯蔵ないし侃持することで ある。 例えば、幾つかのタンパク質は、単に水溶液として貯蔵された場合にタンパク質 が不安定であるような温度において、油中水滴型（Ｗｌｏ）ミクロエマルジョン の水相に溶解された状態で貯蔵できることがわかった。このようなタンパク質は 、使用される時まで本発明のシフ０ミクロエマルジヨン中に貯蔵しておき、次い て０／νエマルジヨンが形成されるまで水を添加してから、エマルジョンを経口 または注射によって投与できる。また、貯蔵されたｂｏｏミクロエマルジョンが 体内に投与されると、体液の添加によって水中油滴型（ｏ／Ｗ）エマルジョンに 転化される。こうして、貯蔵問題は軽減ないし排除される。 薬剤、タンパク質等の典型的な貯蔵時間は、室温すなわち約２０℃からミクロエ マルジョンが分解する温度までの範囲で、一般的には約５０−７０℃、好ましく は約４０℃未満において、約１時間ないし４８時間、好ましくは１６−２４時閏 、ないし３−１２週ないし数か月までの間である。室温より低温は、当然使用で きる。 本発明の更に一つの面で、内部水相に例えば水溶性薬剤を含有する本発明のν１ ０型ミクロエマルジョンが、ヒトを含めた動物体内に直接投与される場合に、体 液自体が−・ｌｏ型ミクロエマルジョンを０／−型エマルジョンへ転化させるの に十分てあり、それによって薬剤を徐々に現場放出することが、予想外に発見さ れた。体液が使用されるため、全投与液量が少なめになる点て、これは水での事 前転化に比べて特に有利である。この方法では、体液がエマルジョンを転化する につれて、薬剤が徐々に放出されるまで、油が薬剤を保護するので、酵素に攻撃 されやすい結合をもったペプチド類、タンパク質その他の分子のような薬剤の結 腸や小腸への投与に特に有用である。 例えば、カルシトニンの場合、水溶液としてこれを結腸に投与すると、薬剤が吸 収される前に結腸の酵素は薬剤を破壊する。一方、本発明のミクロエマルジョン 処方剤の場合には、カルシトニンは体内で水和によって徐々に放出されるまで、 酵素から保護される。 本発明の一つの特定的な態様で、油中水滴（ｗｌｏ）型ミクロエマルジョン系は 、追加の水での転換により、水中油滴（ｏ／ｗ）型ミクロエマルジョンが形成さ れるように処方される。このような系は、転換された系が小さな粒度をもつ点て 有利である。本発明のもう一つの態様で、ミクロエマルジョン系は室温で固体と して処方され、これは胃腸への送り込みの薬剤摂取率と活性とを高めることがＷ 異的に発見された。 本発明の特定的な一つの態様は、ワクチンアジュバント系としての一１０型ミク ロエマルジョンの使用である。 免疫原はミクロエマルジョンアジュバント系の水相中で運ばれ、これが体内に導 入されて、水性の体液と接触すると、転換されて水中油滴型のエマルジョンを生 ずる。 マクロエマルジョンへ転換される系について本明細書で使用される「体への投与 」は、筋肉内、皮下、経口、直腸経由、腹膜的手段なとの任意の非静脈内方法を 包含する。より特定的には、Ｗ２Ｏ型のミクロエマルジョンは、非経口的、腸経 由、またはその他任意の粘膜経由で投与される。ミクロエマルジョンへ変わる系 は、静脈内および動脈内投怪もできる。 本発明のなおもう一つの態様で、これらの油中水滴型（−・１０）ミクロエマル ジョンが、局所軟膏の処方に使用できることが確定された。これは、乾燥や崩壊 なしに長期間皮膚上て４電を保つ上で有利である。 〔図面の簡単な説明〕 図１は、油中水滴型ミクロエマルジョンの領域を描いた本発明の一つの態様の状 態図であり、ここで油はカブテックス２００、水相は０．９重量％ＮａＣｌ水溶 液、また表面活性剤混合物はカブマル（Ｃａｐｉａｌ）　ＭＣＭ：マイへロール （Ｍ＞ｖｅｒｏｌ）　＋８−９２：クレモホア（Ｃｒｅ＋ｗｏｐｈｏｒ）　ＥＬ である。 図２は、油中水滴型ミクロエマルジョン領域を描いた本発明の一つの態様の状態 図であり、この場合に油はカブテックス（Ｃａｐｔｅｘ）　２００．水相は０． ９重量％ＮａＣｌ水溶液、また表面活性剤混合物はカブマルＭＣＭ　：セントロ フｘ　−ズ（Ｃｅｎｔｒｏｐｈａｓｅ）　３１　：ツイーン８０である。 図３は、油中水滴型ミクロエマルジョンの領域を描いた本発明の一つの態様の状 態図であり、この場合に油はカブテックス２００、水相は０．９重量％ＮａＣｌ 水溶液、また表面活性剤混合物はカブフル１６Ｍ二セントロフェーズ３１：りし モホアＥしてある。 図４は、油中水滴型ミクロエマルジョンの領域を描いた本発明の一つの態様の状 態図であり、この場合に油はホイテソブソル（讐ｈｉｔｅｐｓｏｌ）　）ｌ−１ ５、水相は０．９重量％ＮａＣ１水溶液中の２０重量％ソルビトール、および表 面活性剤混合物はカブマルＭＣＭ　：マイヘロール！８−９２　：ツイーン圓で ある。 図５は、油中水滴型ミクロエマルジョンの領域を描いた本発明の一つのＩ！ｙ！ 様の状態図であり、この場合に油はＭＹＶＡＣＥＴ　９−４５ｋ、水相は０．９ 重量％ＮａＣｌ水溶液、および表面活性剤、混合物はカプマルＭＣＭ　：マイヘ ロール＋８−９２　：りしモホアＥしてある。 〔発明の説明〕 本発明の生物学的活性材料の組成物は、少なくとも（＋）水相、（２）薬学的に 受入れられる油またはその混合物、（３）油分散性の表面活性剤またはその混合 物、および（４）生物学的に活性な水溶性材料または材料組合せを含めてなる。 更己こ、任意付加的に安定剤、着色剤、油溶性薬剤等のような他のアジュバント も包含できる。これらの成分とアジュバントの各々は、被験者用に適していなけ ればならず、また通常、食品等級および／または薬学的に受入れられるｔ１料で あろう。任意の薬剤は、治療有効量で存在しよう。本発明の組成物類は生物学的 に相溶性のある油中水ｉ１１（ｗｌｏ）型のミクロエマルジョンである。 これらの組成物類は、無毒性であって、生物劣化可能または吸収不可能な材料を 含有する点て、生物学的に相溶性である。其毒性とは、患者への投与経路によっ ては無毒性であり、ある経路の毒性が別の経路の毒性と同等でないことを意味し ている。 本発明のミクロエマルジョンは、表面活性剤または表面活性剤混合物と油と水相 の間の相互作用によってつくられる。表面活性剤または表面活性剤混合物は、好 ましくは特定範囲内にＩＩＬＢ　（親水親油バランス）をもっている。ｒ　ＨＬ Ｂ　（親水親油バランス）」とは、表面活性剤または表面活性剤混合物の極性の 尺度である任意のスケールでの実験的な量を意味している。ピー・ペチャー（Ｐ 。 Ｂｅｃｈｅｒ）ら、「非イオン性表面活性剤の物理化学」マーセルデツカ−社、 ニューヨーク州（１９８７年）　、４３９−４５６頁を参照。これは広く知られ 、使用されている用語である。−・１０型ミクロエマルジヨンは室温で半固体を 含めた固体、ゲル、または液体でありうる。 更に詳しくは、成分量は、水相の容量に基づいて、生物学的活性ｔオ科がｌｏ− ９ないし１００讐／Ｖ％であるような量とすべきである。一般に、ミクロエマル ジョンでは、水相は約６０容量％まての範囲にあり、含油量は約５〜約９９、好 ましくは約１０〜約９９容量％の範囲にあり、表面活性剤の含有量は約１〜約７ ０容量％の範囲にある。 ｗｈｏ型ミクロエマルジョン中の含水量は約２０容量％まて、好ましくは約３０ 容量％まて、最も好ましくは約４０容量％まててあり、ある場合には、６０容量 ％はどである。 好ましい高水相含有量の−１０ミクロエマルジヨン系においては、水相含有量は 約２０〜約６０容量％、好ましくは約３０〜約６０、最も好ましくは約４０−５ ５％の範囲にあり、含油量は約５〜約５０容量％、好ましくは約５〜約４０容量 ％、最も好まし・くは約５−１５％の範囲にあり、表面活性剤の含有量は約５〜 約７５容量％、好ましくは約２０〜約６５、最も好ましくは約４０−５０％の範 囲にある。好ましい低水相含有量の一１０ミクロエマルジョンで、水相は約２０ ％までとすべきて、あり、好ましくは水相含有量は約０．１〜約２０容量％、最 も好ましくは約０．１−１５％の範囲にある。含油量は約３０〜約９９容量％、 好ましくは約５０−９０％の範囲にあり５表面活性剤の含有量は約１〜約７０容 量％、好ましくは約２−５０％の範囲にある。讐１０ミクロエマルジョンの水相 が約２０容量％に満たない時に、油相と約８未満、好ましくは約５未溝の低ＨＬ Ｂ表面活性剤との比が少なくとも６：ｌ、好ましくは少なくとも約１０＝１であ るのが好ましい。 水相の水成分は、少なくとも２個のヒドロキシル基をもった多価アルコール類、 グリセロール、プロピレングリコール、およびそれらの混合物のような、別の生 物学的に相溶性のある極性溶媒の混入によって一部または全部置換できる。しか し、水相が少なくとも３０％、および最も好ましくは５０％の水からなるのが好 ましい。このように、本明細書で使用される用語の「水相」は、水とこのような 極性溶媒、およびそれらの混合物を含めてなる相を包含する意図がある。水相は 、水（または他の極性溶媒）と活性材料のほか、安定剤、着色剤、改質剤等、ま たは塩類（例えば食塩水を使用する時なと）のような他のアジュバントを含めて なるが、これらに限定はされない。 高水相含有量をもったミクロエマルジョンの処方剤は、生物学的活性材料が水中 で比較的低い溶解度をもつ場合や、比較的多量の生物学的活性材料がミクロエマ ルジョン系で所望される場合なとの状況に好ましいものである。 防腐剤、着色剤、香料、または油溶性薬剤、例えばステロイド類のようなアジュ バントは、ミクロエマルジョンの新規な性状に恋影響を及ぼさないような量、一 般的二二は組成物の全量に基づいて約０〜２０容量％の量てのみ、包含されるへ きである。 以下の説明で、油類と表面活性剤の性質は、下に述べられた特定的な適格性を越 えるほど決定的ではなく、一般的には、慣用的に使用されていて、食品製薬業界 で受入れられる任意の既知の材料でありうる。 油または油類混合物は室温で液体であるが、場合によっては、固体の油を温和な 加熱によって液体にするのも許容できる。注射が好ましい投与経路であるが、油 は室温で液体であるへきである。室温で固体の油を加熱するのは、座藁、クリー ム剤、軟膏、およびある場合には、経口カプセル剤として意図された処方剤に望 ましい。本発明の目的に適した油類の例は、約９−８３個、好ましくは約２０− ６０個の炭素原子をもつグリセロールのトリエステル類と、約７−５５個、好ま しくは１５−４０個の炭素原子をもつプロピレングリコールのジエステル類であ り、最も好ましくは＋９−２３個の炭素原子をもつカプリン酸とカプリル酸のプ ロピレングリコールエステル類である。トリグリセリド類は、更に９−１５個の 炭素原子をもつ短鎖トリグリセリＦ　Ｘｉ、２＋−４５個の炭素原子をもつ中鎖 トリグリセリド類、および４５個より多い炭素原子をもつ長鎖グリセリド類とし ・て定義される。潰体シ１０ミクロエマルジョン系には、短中鎖、好ましくは短 鎖トリグリセリド類が好ましい。プロピレングリコール類のジエステル類は、更 に？−１１Ｎの炭素原子の短鎖、＋５−３１個の炭素原子の中鎖、および３１個 以上の炭素原子の長鎖として定義される。グリセロールトリエステル類の例は、 カノーラ（ｃａｎＯｌａ）、トウモロコシ油、オリーブ油、ヒマワリ油、および ココナツ油のような天然食用油、トリアセチン、デカン酸エステル、および１− オレイル−２，３−ジアセチルグリセロールのような（ヒ学的合成油類を包含す る。プロピレングリコールのジエステル類は、カブテックス２００”　（、カー ルシャムズ・リビソト・スペシャルティーズ、オハイオ州コロンハス）のような カプリン酸とカプリル酸のプロビレジグリコールエステル類、およびグリセロー ルについて上に述へたその他のエステル基を包含する。 下のデータに示すように、下に定義される油とモノおよびジグリセリド表面活性 剤との混合物、特にオハイオ州コロンハスのカールンヤムズ・リピソト・スペシ ャルティーズ製のカブテックス２００ＲとカブマルＭＣＭ”を−緒に使用すると 、活性成分の活性が著しく強化されることが、別の態様で驚異的に発見された。 したがって、薬剤の性質によっては、油とモノおよびジグリセリド類の混合物が 好まし・い。 表面活、性剤、ないしより好ましくは表面活性剤混合物は、約７−１４、より好 ましくは８−１３の範囲の生ずるＨＬＢ値をもったものから選ばれるへきである 。表面活性剤混合物を使用する場合は、成分の幾つかが所望の範囲外の値、例え ば約５未満てあっても、約９より大きいＨＬＢをもった表面活性剤と混合するこ とにより、生ずる組合せＨＬＢ値は７−１４の範囲にあろう。また、混合物を使 用する時に、これらの表面活性剤の少なくとも一つは、少なくとも約５００の分 子量をもつのが好ましいが、この分子量は決定的ではない。幾つかのタンパク質 とペプチドの送り込み系はステロール類とレシチンのようなある表面活性剤の存 在を必要とするが、本−７Ｏミクロエマルジョン系：よいかなる特定の表面活性 剤や表面活性剤混合物をも必要とせず、本質的に自由であり、すなわち列挙され た表面活性剤の任意のものを約０．０５重量％未未満量で讐１０ミクロエマルジ ョン中に含有している。しかし、活性剤の生物学的利用率を促進するために、あ る表面活性剤類が好まし・い。 ｂｏｏミクロエマルジョンが約２０容置％より大きい水相含有量をもつ時は、表 面活性剤の混合物が好ましい、混合物は一つの高ＨＬＢ表面活性剤または高ＨＬ Ｂ表面活性剤類の混合物を包含し、これらは９より大きい）ＨＬＢ値、または好 ましくは約１２より大きい）ＨＬＢ値をもった少なくとも一つの表面活性剤をも っている。約４０容量％より上の比較的高い水相含有量をもった幾つかの態様に おいて、約１５より大きい）ＩＬＢをもった少なくとも一つの表面活性剤と、約 ５より低いＨＬ　Ｂ　ＩＩをもった低１１１Ｂ表面活性剤とをもつのが好ましく 、これらは−緒になって、約７ないし１４の平均ＨＬＢｌｔ［をもつ。更に、表 面活性剤は望ましくは高度に油溶性または油分散性であるへきて、油への表面活 性剤の容易な添加は加工処理を容易にする。 我々の組成物類に使用できる表面活性剤はイオン剤、すなわち陽イオン剤、陰イ オン剤または双性イオン剤、および非イオン剤の両方、またはそれらの混合物を 包含する。陽イオン性表面活性剤の例はセチルジメチルエチルアンモニウムブロ マイド、セチルピリジニウムクロライド、およびこれらの表面活性剤類の他の塩 類を包含する。 陰イオン性表面活性剤の例はＣｆｌ−３２脂肪酸類とその塩類：コール酸とデオ キシコレートのような誘導体類、およびその塩類、ウルソデオキシコール酸、お よびタウロル酸とホスファチジルセリンのような燐脂質類；乳酸のＣ５−２９モ ノエステル類：アルキル、オレフィン、およびアルキルアリール誘導体類を含め たＣ　８−２０スルホネート頚；トリデシル−およびトデシルヘンゼンスルホン 酸類：およびＣ５−３３サルコシンとヘタイン誘導体類である。 双性イオン類はレシチン、ホスファチジルエタノールアミン、およびスフィンゴ ミエリン類のような燐脂質類を包含する。 使用できる非イオン性表面活性剤には、エトキシル化ヒマシ油：　Ｃ６−２９モ ノグリセリド類とそのエトキシル化誘導体類：　Ｃ＋５−６ｏジグリセリド類と その１−９０個のＰＯＥ基をもったポリオキシエチレン誘導体類；長鎖脂肪酸類 （１６個以上の炭素原子をもった脂肪酸類）のＣ１゜−４８エステル類（アルコ ール中に１０−４０個の炭素原子）；Ｃ１，＞４ｏアルコール類；コレステロー ル、エルゴステロール、およびそのＣ２ｍ２４エステル類のようなステロ、−ル 類；Ｃ、−９６エトキンル１ヒ脂肪酸エステル’Ｂ　＋　Ｃ＋４−ｔａｏ庶糖脂 肪酸エステル頚：およびＣ２０−１３０ソルビトールおよびソルビタンモノエス テル類、ジエステル類、およびトリエステル類、および０−９０個のＰＯＥ基を もったそのポリオキシエチレン（ＰＯＥ）誘導体類、例えばポリオキシエチレン ソルビタンモノオレエート、ソルビトールヘキサオレエ−）　ＰＯＥ　（５０） がある。これらのうち、モノ−およびジ−グリセリド類またはそれらの混合物が 低）１１８表面活性剤として好まし・く、またソルビトールとソルビタン化合物 類が高ＨＬＢ表面活性剤として好ましい。更に詳しくは、好ましい低ＨＬＢ表面 活性剤類は、ｃ、ｃｔ３モノグリセリド類（、ＨＬＢ約４−７）　、モノおよび ポリ不飽和脂肪酸類（ＨＬＢ約３−５）　（Ｄ　Ｃｔｅ　Ｃ２６ジグリセリト類 、Ｃ１６−Ｃ２３ジグリセリドＢ（）ＩＬＢ約４−６）　、およびモノおよびポ リ不飽和脂肪Ｍｕ、（）ＩＬＢ約２．５−４．５）　（Ｄ　Ｃ３６Ｃ４７ジグリ セリド類を包含する。好ましい高ＨＬＢ表面活性剤類はエトキシル化ヒマシ油（ ＨＬＢ約１Ｏ−１６）と約１０−１８のＨＬＢをもったソルビタン表面活性剤を 包含する。ｃｌ−６の短鎖モノヒドロキシルアルコール類は、毒性要因のため、 これらの系において表面活性剤として使用されない。 上記のように、これらの表面活性剤の分子量は決定的ではないが、表面活性剤の 少なくとも一つは、少なくとも約５００、より好ましくは約７５０より大きい分 子量をもっことが望ましい。 冒１０ミクロエマルジョンの内部水相中に混和される水溶性活性材料は、任意の 生物学的活性材料、特に水溶性タンパク質、ベブチＦ’　Ｂおよびその他の薬学 活性化合物類、すなわち薬剤、および診断剤としての用途をもつ化合物類であり うる。ビタミン類や、「治療的」として−的に定義されない池の補助食品類は、 活性剤の定義に含まれない。特に長期の貯蔵のために有刊に処方できるタンパク 質の例は、ホースラディツシュペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、お よびそれらの誘導体類などの酵素；およびサイトカイン、ヘモグロビン、インタ ーロイキン類等のような、高温での貯蔵中に不活性化な受けやすい池の不安定な タンパク質を包含する。カルシトニン、インシュリン等のようなポリペプチドホ ルモンを含めたペプチド類は、混入に適している。 ｗ１０ミクロエマルジョン系に使用できるその他の活性剤は、満足に使用できる ペプチド類を包含し、またデスモブレシン（ｌ−デサミノー８−Ｄ−アルギニン バソプレッシン）のような薬学活性ペプチド薬を包含する。この系に使用できる 薬剤は、低い経口生物学的利用率をもっことを特徴とする水溶性薬剤である。使 用できる幾つかの薬剤の例は、抗凝固剤、例えばヘパリンやその誘導体類；抗菌 剤、例えばペニシリンＧ、カルベニシリン、メジオシリン、およびその他の吸収 の悪いペニシリン誘導体類：セファロスボリン類、例えば通常は注射投与される セファロチン、セフオキシチン、セフオキシチンこの系統のその他の分子類；抗 新生物薬、例えばフルオロウラシル、サイタラビン、アザウリジン、チオグアニ ン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびプレオマイシン；抗炎症剤、例え ばオーロチオグルコース、および金ナトリウムチオマレート；および駆虫薬、例 えばスラミンとメヘンダゾールを包含する。 その他の活性剤はＲＧＤペプチド類、血液調整ペプチド類、バソプレッシン、コ ラ−ゲナーゼ抑制剤、アンギオテンシン抑制剤、嘆乳類成長ホルモン、エリスロ ボイエチン、インターロイキンｇｉ（例えばＩＬ−２，３，４等）、血ｉｆｆ凝 固因子（例えば因子■、■、■）、集落刺激因子（例えばＧ−Ｃ５Ｆ、　ＧＭ− Ｃ５，Ｍ−Ｃ５Ｆ）　、視床下部放出ペブチ）ｇｌ（例えば成長ホルモン放出ペ プチド、ゴナドトロピン放出国、子）、インターフェロン類、Ｍ織プラスミノー ゲン活性剤、アトリアルナトリウム利尿性ペプチド類、腫瘍壊死因子、抗体類、 抗体断片、血液凝固因子、ジスミューターゼ、ワクチン、免疫調整剤、ＨＩＶプ ロテアーゼ抑制剤、向神経性因子（例えば神経成長因子）、ペプチドとタンパク 質ミメチックス（ｍｉ＋ｍｅｔｉｃｓ）　、およびアンギオテンシン■拮抗剤を 包含する。 本発明はまた、約２個ないし約１０個、より好ましくは約２個ないし約６個のア ミノ酸部分の小ペプチドを取り入れた処方剤をも提供している。特に一つの群、 すなわちフィブリノーゲン受容体拮抗剤（ＲＧＤ含有ペプチド）は約６００の平 均分子量をもったテトラペプチド類である。 これらのペプチド拮抗剤はｌ　ｐｌＩｌｏｌ／ｍｌという低い血漿水準で非常に 有力な血小板凝集抑制剤である。好ましいフィブリノーゲン拮抗剤は、アリ（Ａ ｌｉ）らの公告された出順番号第ＥＰ　Ｏ３４１９１５号の方法によって調製さ れるペプチドのシクロ（Ｓ、５）−Ｎａ−アセチル−Ｃｙｓ−（Ｎａ−メチル） Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｅｎ−ＮＩＩ２であり、この開示はその全体の参照 により、本明細書に取り入れられている。また、公告されたＥＰＯ０４２３２＋ ２　（出願番号第９０３１１５３７号）で明らかにされた方法で調製されるペプ チドのシクロ（Ｓ、５）−（２−メルカプト）ヘンシイルー（Ｎａ−メチル）Ａ ｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｌ）−（２−メルカプト）フェニルアミドも好ましく、この 開示はその全体の参照により、本明細書に取り入れられている。　ＲＧＤペプチ ド類は一般に水相の１当たり約５０　ｍｇまでの量でミクロエマルジョンへ包含 される。 本発明に有用な他のフィブリノーゲン拮抗剤は、以下に開示されたペプチド類で ある。ビアシュバッチャ−（Ｐｉｅｒｓｃｈｂａｃｈｅｒ）ら、警０８９１０５ １５０　（ＵＳ／８８１０４４０３）；マーゲリー（Ｍａｒｇｕｅｒｉｅ）ら、 ＥＰ　Ｏ２７５７４８；アダムス（Ａｄａｍｓ）ら、合衆国特許第４，８５７， ５０８号ニシンマーマン（２ｉｍｍｅｒｍａｎ）ら、合衆国特許第４，６８３， ２９１号；ナツト（Ｎｕｔｔ）う、ＥＰ　Ｏ４１０５３７号；ナツトら、ＥＰ　 ０４１０５３９；ナツトら、ＥＰ　Ｏ４１０５４０：ナツトら、ＥＰ　Ｏ４１０ ５４１；　ナツトら、ＥＰ　Ｏ４１０７６７；ナツトら、ＥＰ　Ｏ４１０８３３ ＋　ナツトら、　ＥＰ　Ｏ４２２９３７：　ナツトら、　ＥＰ　０４２２９３８ ；　アリグ（Ａｌｔｇ）　ラ、ＥＰ　Ｏ３７２４８６：オウハ（Ｏｈｂａ）ら、 ＷＯ９０１０２７５＋　（ＰＣＴ／、ＩＰ８り１００９２６）；クライン（にＩ ｅｉｎ）ら、合衆国特許第４，９５２．５６２号；スカーボロ（Ｓｃａｒｂｏｒ ｏｕｇｈ）ら、ＷＯ９０／＋５６２０　（ＰＣＴ／ＵＳ９０１０３４１７）；　 アリ（Ａｌｔ）ら、ＰＣＴ　ＵＳ　９０１０６５１４　（１９９０年１１月２日 出１ｇ）；アリグら、ＥＰ　０３８１０３３て明らかにされたベプチＦ擾化合物 類；およびアリグら、ＥＰ　Ｏ３８４３６２；および下の環式ＲＧ［ｌペプチド 類。 Ｄｔｃ　＝　４．４’−ジメチルチアゾリジン−５−カルボン酸Ａｓｆ　＝バラ ーアミノメチルフェニルアラニン本発明に有用な大きめのペプチド／ポリペプチ ド類は、以下に明らかにされたものである。ビアシュバッチャ−ら、合衆国特許 第４．５８９，８８１号（〉３０残基）：ピットル（Ｂｉｔｔｌｅ）ら、合衆国 特許第４，５４４，５００号（２０−３０残基）：およＵジマーチ（Ｄｉ＋ｍａ ｒｃｌ＋ｉ）ら、ＥＰ　０２０４４８０　（＞３４残基）。 また、成長ホルモン放出ペプチド類も好ましい。これらは一般に１２個以下のア ミノ酸のペプチド類であり、成長ホルモンの放出を行なう、成長ホルモン放出ペ プチド類は、水相の約７５　＋３／ｍｌまての量て使用てきる。 成長ホルモン放出ペプチド類の部類の例はペプチドのＨｉｓ−Ｄ−ＴｒｐＨａ− Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｎｌ２、およびＨｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔ ｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｎｌ２と本質的に同じ機作によって成長ホルモンの 放出を起こすその他のペプチド類である。もう一つの好ましい成長ペプチドは、 Ａｌａ−）１ｉｓ−Ｄ−Ｎａｌ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｎｌ２ である。成長ホルモン放出ペプチド類は、例えば以下に明らかにされている。モ メニー（Ｍ。 ｍａｎｙ）−合衆国特許第４．４１１．８９０号；モメニー、合衆国特許第４， ４１０，５１３号；モメニー、合衆国特許第４，４１０，５１２号：モメニー、 合衆国特許第４．２２８．１５８号；モメニー、合衆国特許第４，２２８，１５ ７号；モメニー、合衆国特許第４，２２８　、　＋　５６号；モメニー、合衆国 特許第４．２２８．１５５号；モメニー、合衆国特許第４．２２６．８５７号； モメニー、合衆国特許Ｍ　Ｌ２２４，３１６号；　モメ：−、合衆国特許第４， ２２３，０２１号；モメニー、合衆国特許第４．２２３．０２０号；モメニー、 合衆国特許第４，２２３，０１９号；バヮーズ（Ｂｏｗｅｒｓ）ら、合衆国特許 第４，８８０，７７８号；バヮーズら、合衆国特許第４，８８０゜７７７号：ハ ワーズら、合衆国特許第４，８３９，３４４号；バヮーズら、合衆国特許第一θ ８９／１０９３３　（ＰＣＴ／ＵＳ８９１０１８２９）；バワーズら、ＥＰ−Ａ 　３９８９６１；バワーズら、ＥＰ−Ａ　４０００５１゜これらのすへては参照 により、本明細書に取り入れられている。 本発明に使用される薬学活性化合物類はまた、ワクチンアジュバント系に混入で きる免疫原を包含する。許容できる免疫原は、精製タンパク質とペプチド類、お よびそれらの誘導体を包含し、一般に免疫原は約１５０ｎ■までの範囲の重量平 均粒度をもち、従ってミクロエマルジョンの水相に保持することができる。 生物学的活性材料は「水溶性」材料であると言われる。 当業者は、水相に有効程度に可溶性で、有機相に無視できるほとの溶解度をもつ 代表的な活性材料のリストによって、容易に理解しよう、約２０℃て水相ての活 性材料の溶解度は、１００，０００部当たり少なくとも約１部、および好ましく は１０．０００部当たり少なくとも約１部である。この水準の溶解度を達成する ために、水相のｐＨないしイオン強度を変えることができる。上記のような有機 材料中の活性材料の約２０℃での溶解度は、１．０００．０００部当たり約１０ 部未満、および好ましくは１．ＯＯＯ，０００部当たり約１部未満である。水： 油分配係数はＩＯ：１より大きく、有利には少なくとも約５０＝１、好ましくは 少なくとも約１００＋１、および最も好ましくは約＋０００：ｌより大きい、水 ：油分配係数は、一般的に使用される置であり、約２０’Ｃての材料の水溶解度 と、約２０℃ての標準油、一般的にはオリーブ油（グリセロールにエステル化さ れた飽和および不飽和脂肪酸類のトリグリセリド！１１合物）中の材料の溶解度 との比である。分配係数は、活性剤を同量の水とオリーブ油（表面活性剤は不在 ）に溶解し、各相での溶解度を測定することによ−〕て決定される。本出願で使 用される標準油は、スペクトラム・ケミカルズＭｆｇ、コーポレーション（カリ フォルニア州ガーデナ）を含めた種々の化学薬品供給業者から入手されるｕ、ｓ 、ｐ、ハ、Ｆ０等級のオリーブ油である。 内部水相に含まれる活性成分の量は、その溶解度と活性、會図されている用途、 エマルジョンの使用量に応して、かなり変わる。一般的には、上記のように、内 部水用の容量に基づいて１０−９ないし＋００−ｈ％の量の活性成分は、はとん どの春用に満足な処方剤を提供する。生物学的活性材料こえ、−八）ミクロエマ ルジョン中に可溶性であるか、または系への水添加時にＯｌνエマルジョンへの 転換によって可溶性となる。 Ｗ１０ミクロエマルジョンは、ペプチド類とタンパク質の粘膜吸収を強化するた めの薬剤を伴って処方できる。 これらはトリヒドロキシ胆汁塩類、すなわちコレート、タウロコレート、および グリココレート、ジヒドロキシ胆汁塩類、すなわちデオキシコレート、タウロデ オキシコレート、ケノデオキシチョレート、およびウルツデオキシコレート、ト リケト胆汁塩類、すなわちデヒドロコレートを包含する。非イオン性表面活性剤 、例えば１２−１８１１Ｎの炭素原子のアルキル鎖長と２−６０個のポリオキシ エチレン（ＰＯＥ）鎖長をもつポリオキシエチレンエーテル類、２−６０ｉ１の ＰＯＥ基をもつｐ−ｔ−オクチルフェノキシポリオキシエチレン類、２−６０個 のＰＯＥ基をもつノニルフェノキシポリオキシエチレン類、８−２４個のアルキ ル鎖長と４−８０個のＰＯＥ基をもつポリオキシエチレンソルビタンエステル類 、および１−ドデシルへキサヒトロー２Ｈ−アゼピン−２−オン（アゾン、ラウ ロカブラム）が使用できる。ナトリウムドデシルスルフェートとジオクチルナト リウムスルホサクシネートのような陰イオン性表面活性剤を使用できる。８−２ ４１１１の炭素原子の飽和脂肪酸アシル鎖または１−４個の二重結合と１６−２ ４個の炭素原子の不飽和脂肪アシル鎖を含有するリソレシチン類を使用できる。 ８−１２個の炭素原子の飽和脂肪酸を含有する中鎖脂肪酸モノ／ジ−エステル、 および１−４個の二重結合と１６−２４個の炭素原子の不飽和脂肪酸のモノ／ジ −グリセロールエステルのようなグリセロールのモノ／ジエステル類を使用でき る。アシルカル、ニチン類、アシルコリン類およびアシルアミノ酸類、例えば！ ２−２０個の炭素アシル基をもつアシルカルニチン、およびアシル基がＯ−４個 の二重結合をもつ場合は、８−２２個の炭素原子と０−４個の二重結合をもつ脂 肪酸のアシルコリンエステル類、および８−２４個の炭素原子と０−４個の二重 結合のアシル基をもったＮ−アシルアミノ酸類とジペプチド類、およびαまたは βアミノ基と３５０未満の分子量をもったアミノｒ１ｉ類なとのアシルアミノ酸 類を使用できる。そのほか、＋４−２４個の炭素原子と１−４１１ｍの二重結合 をもったモノおよびポリ不飽和脂肪酸類とその塩類、およびサリチル酸とそのナ トリウム塩である５−メトキシ−サリチル酸ナトリウムを使用できる。 本発明の−１０ミクロエマルジヨンは、所望の比の選ばれた成分を室温またはや や高めの温度で温和なかきまぜを加えながら一緒に混ぜるだけで、容易に：Ｊ４ Ｉ！できる。 上に指摘されたように、高エネルギー混合や加熱は不要であるが、ただし所望に より、ミクロエマルジョンの生成速度を高めるために、それぞれの限定的な使用 は可能である。更に、エマルジョンが形成される時に、水相中に活性材料が存在 する以外に、成分を特定の順序で加える必要がない。しかし好ましくは、始めに 表面活性剤を油相と混合し、続いて適当な比で水を加える。始めに活性成分を水 に溶解し、次にこの水相を油と表面活性剤成分に加えるのが好ましい。 生ずるＷ１０ミクロエマルジョン中の小滴の大きさ、すなわち 数平均直径は、通常１０−１５０ナノメートル（ｎｍ）、通常は５５０−１Ｏ０ ｎより小さく、小滴の大多数は１００ｎ−より小さく、より好ましくは７５ｎｍ より小さい。粒度の測定は通常レーザー光の散乱手法によって行なわれる。油中 水滴型ミクロエマルジョンはまた、その安定、透明、均質な外観を特徴としてい る。 例えばタンパク質の貯蔵用に使用する時に、Ｗ１０エマルジョンをＯ／Ｖエマル ジョンに転換するのに必要な水ないし水性流体、例えば水性体液の量は決定的で はなく、過剰な水によるミクロエマルジョンの滴定によって定常的に測定できる 。しかし、一般的には、エマルジョン容量の１−３３倍過剰な水が、この目的に 十分である。 添加される水や体自体で提供される水の容量のほか、所定薬剤の放出速度を制御 するその他の因子は、ｐＨ１温度、およびかきまぜの程度を包含する。当業者は 、一般的に知られた方法でこれらの条件を変えることにより、薬剤放出を所望の とおりに鈍化または加速できることを認めるだろう。 本発明のミクロエマルジョンは、室温で固体であるようなミクロエマルジョンを 処方するために、高融点の油、すなわち室温（２２−２３℃）より上、好ましく は約３０℃より上の融点をもつ油で処方できる。また、表面活性剤が室温より、 上、好ましくは約３０℃より上の融点をもつ場合に、長鎖脂肪酸と少なくとも１ ２個の炭素原子をもつアルコールとのｃ　ｔｏ−４ｏエステルのような高融点表 面活性剤を使用できる。ミクロエマルジョンが体温で、一般的には約３５−４０ ℃の間で溶融するのが好ましい、高融点油の量とその油の融点は変わりうるが、 ミクロエマルジョンを含有する最終組成物は室温で固体である。固体ミクロエマ ルジョン系は座薬輸送ビヒクルとして、または経口輸送ビヒクルとして使用でき る。経口処方剤は錠剤またはカプセル型であるのが好ましい。ミクロエマルジョ ンを高融点油て直接に処方するか、またはミクロエマルジョンを始めに処方し、 後で高融点油をミクロエマルジョンに配合する。このような高融点油はこの技術 で周知であり、例えば部分水素添加されたココナツ油、ヤシ油、ココバター、水 添落花生油、および種々の水添植物油、およびそれらの組合せを包含する。好ま しい油は水添ココナツ油とヤシ油およびそれらの混合物を包含する。 室温（２２−２３℃）で固体の一１０ミクロエマルジョンは、処方中に池の成分 と一緒に、直接に高融点油を使用して調製できる。成分溶液を混合中、約２５− ６０℃、好ましくは約３０−５０℃のやや高めの温度に加熱し、室温で固体まで 冷却する。最終的な一１０ミクロエマルジョン系は、液体ミクロエマルジョン系 についてすでに述べた範囲内に成分を有している。好ましい固体系は、約８５− １２０”Ｆの融点をもった高融点油約２０−９０％、好ましくは３０−６０ｗ／ −％、水相約１−５０％、好ましくは３−３０ｗ／−％、および本発明で説明さ れたＨＬ８範囲をもった表面活性剤または表面活性剤混合物１５−８０％、好ま しくは２３−６０ｗ／シ％をもつ０表面活性剤が、８より大きいＨＬＢをもった 表面活性剤５−３０％、好ましくは８−２０ｗ／−％（ミクロエマルジョンのう ち）、および８より小さい）ＨＬＢをもった表面活性剤１０−５０％、好ましく は＋５−４０ｗ／ν％（ミクロエマルジョンのうち）を含有する表面活性剤混合 物であるのが好ましい。 室温で固体の讐ｌＯミクロエマルジョン系は、始めに高融点油なしにν１０ミク ロエマルジョンを調製し、このミクロエマルジョンを高融点油に分散することに よっても調製できる。まず、−１０ミクロエマルジヨンが本発明に従って！Ｉｌ ｌ！される。次に、高融点油を−１０ミクロエマルジヨンと配合する。一般に、 これは約２５−６０℃、好ましくは約３０−５０℃のやや高温で達成される。こ れによって、このミクロエマルジョンは高融点油でできた基剤内に分散される。 高融点油とミクロエマルジョンとの比は約０゜５：１ないし約２：１の範囲にあ る。室温で固体の最終分散ミクロエマルジョン系がつくられる限り、この量はこ れらの範囲を越えて変わりうる。高融点油中にミクロエマルジョンを適切に侃持 し分散させるために、典型的には、ミクロエマルジョンへの添加に先立って、高 融点油を一般に約８より低い＋１　Ｌ　Ｂをもつ低ＨＬＢ表面活性剤と混合する 。 本発明のある−１０ミクロエマルジヨン系を取って、高めの有効）ＩＬＢＩ直を もつようにこれを調整することにより、ｖｉａミクロエマルジョンが水の添加時 に、特許請求されたすべてのミクロエマルジョンの場合にそうであるような、単 なる０／νエマルジヨンでなく、むしろ０／讐ミクロエマルジヨンへ変わること が、驚異的に発見された。高めのＨＬＢ値は、水系においては、−１０ミクロエ マルジヨンを破壊せずに−１０ミクロエマルジヨンのＨＬＢ水準をその正常な安 定性水準より高くてきるような、改質剤の添加によって得られる。これらの−７ Ｏミクロエマルジヨンの表面活性剤または表面活性剤混合物の最終ＨＬＢ水準は 、約７より大きく、好ましくは約７−約１６、最も好ましくは約８−１３である 。有用であることがわかった改質剤は、ミクロエマルジョンの水相に取り入れら れ、ソルビトール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、マンニトール、プロピ レングリコール、および二炭糖と三炭糖を包含する。タンパク質やペプチド類を 水相に取り入れる場合は、好まｗｈａミクロエマルジョンに添加される改質剤が 多ければ多いほと、−・１０ミクロエマルジヨンを保持したままてＨしＢをいっ そう高くできる。この高めのＨＬＢ水準によって、０／讐ミクロエマルジヨンへ の転換が可能となる。改質剤の正確な量とＷ１０ミクロエマルジョンへ添加され る高水準８１８表面活性剤の正確な量は、次の二つの最終結果の存在によって間 数的に決定される。（１）−１０ミクロエマルジヨンの保持；および（２）水添 加時のＯ／Ｗミクロエマルジョンへの転換。 ｗ１０ミクロエマルジョンの水相へ添加される改質剤の量は、所望の最終ＨＬＢ に依存している。典型的には、１０−５０％、好ましくは２０−５０％、最も好 ましくは２０−３０重量％の改質剤水溶液、好ましくはソルビトール溶液が、Ｗ １０ミクロエマルジョンの改質された水相として使用できる。 このソルビトール溶液は、生理学的緩衝剤と食塩水またはその池の塩類を含有で きる。 Ｏ／Ｗミクロエマルジョンへ変わる讐１０ミクロエマルジョンの粒度は、ν１０ ミクロエマルジョンについて上に述べたものと同しである。転換されたＯ／Ｗミ クロエマルジョンの数平均粒度は、レーザー光散乱手法で測定される時に、典型 的には、約１１００ｎより下、好ましくは１０−１００ｎ−の間、最も好ましく は２０−６０の閏である。−７Ｏ系をＯ７讐ミクロエマルジョンに転換するのに 要する水の量は、Ｗ１０ミクロエマルジョンの組成によって変わりうる。典型的 には、必要水量は一７Ｏ系の容量の約１倍から１０倍の範囲にある。警１０系を 転換するのに、より多量の水を使用でき、Ｗ２Ｏ系の容量の１０００倍まで、好 ましくは讐１０系の容量の約３倍から約１００倍の量を、Ｏ／Ｗミクロエマルジ ョンへの転換に使用できる。 ０／−ミクロエマルジョンへ変わるこれらの一１０系は、経口または座薬処方剤 に使われるあるペプチド類、タンパク質、および免疫原など、油相中で分解する ような水溶性薬剤にとって、輸送ビヒクルとして有利に使用できる。 また、これらの処方剤は、静脈内および動脈内投与にも好ましい、塞栓形成の危 険性は、過剰な体液での転換時に生ずる過度に小さい粒度のために、大幅に減少 する。 ０／−ミクロエマルジョンへ変わるこれらのＷ１０処方剤系は、栄養脂質エマル ジョンとして、また特に非経口的総合栄養処方剤としても使用できる。投与直前 に水溶性栄養剤を含有する水相を使用して一１０系を転換させると、水中脂質の ミクロエマルジョンを生ずる。 水相中に生物学的活性材料を含有する本発明の−１０ミクロエマルジヨンは、非 経口的に、腸内に、また鼻、直腸、費経由で、または結腸経由て好ましく投与で きる。 投与後、活性材料によって起こる動物への生物学的効果は、測定ないし・観察で きる。転換可能なミクロエマルジョン系は、薬剤活性化と転換位置での取込みを 強化する。 本ミクロエマルジョンの特異な転換性の特徴は、薬剤が油相不溶性のために基本 的に水相に保持されることを可能としている。これは、油相内に分散される場合 やエマルジョンの外の水相に溶解される場合に、ある活性材料が不活性化される 点て有利である。一般的には、本発明で使用されるタンパク質やペプチド類のよ うな活性材料は、エマ、ルジョン系に含まれない同じ水相に、同じ期閏同し条件 下に貯蔵される時に比べて、Ｏ／Ｗミクロエマルジョン系に貯蔵される時には、 より大きな活性水準を示す。 本発明の−１０ミクロエマルジョン薬剤送り込み系に含まれる生物学的活性材料 の経口投与は、カプセル剤または錠剤の影でありうる。カプセル剤は一般に澱粉 やゼラチン材料である。ある活性材料は胃の低ｐＨ環境に感受性があり、従って 腸系の高ｐＨ環境に送り込まれるべきである。このような活性材料は、座薬型で 有益に送り込まれるが、経口送り込みを所望する場合には、カプセル剤や錠剤は 、腸溶剤被覆を行なって供給できる。このような腸溶被覆剤や、カプセル剤と錠 剤をｌｉ溶被被覆る方法は、この技術で周知である。本発明の豐１０ミクロエマ ルジョン系を使用して腸溶的に被覆されたカプセル剤をつくる方法は、以下のと おりである。活性薬剤を含有する冒１０ミクロエマルジョンを調製し、この組成 物をカプセルに入れる。次に、カプセルをＩＩＩ溶被覆溶液で被覆する。ｉｉ溶 被被覆溶液重合体のＩｌｌｌ被溶物質と溶媒を含有している。重合体のＩＩ溶被 被覆物質、一般に腸液（ｐＨ約５．５−７゜０）との接触によって溶解するが、 低ｐＨの胃液には溶解しないような、薬学的に受け入れられる重合体である。 １／ｌＡｍ重合体被覆は、例えばイーストマン・ケミカル・プロダクツ社から入 手できるイーストマンＲＣ−Ａ−ＰＴＭ　（セルロースアセテートフタロレート ）およびＣ−Ａ−Ｔ　（セルロースアセテートトリメリテート）などが商業的に 容易に入手できる。噴霧被覆や浸漬被覆のような全重合体被覆を塗付する種々の 手法が知られており、Ｒ層物質の数層が必要でありうる。 カルシトニンのような生物学的活性材料を胃腸へ送り込むための好ましい一１０ ミクロエマルジョン系は、周囲条１牛下に固体であって、体液のような水性媒体 との接触によって０／シミクロエマルジヨンへ変わるものである。 このような好ましい系の一例は、約３３−３６℃の融点をもつクリセロールとラ ウリン酸のトリエステル：ジエステル混合物を含有する組成物が約３３−４５ｖ ／ｖ％（−例はホイテップソルＨ−１５、これはトリエステル：ジエステルの圓 ：１０重量％に２重量％未溝の少量のモノグリセリドを加えたもので、ドイツの ハルス！り；ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（ツイーン８０、シ グマ・コーポレーション製）が約３０−４２シバ％、最も好ましくは約３２−４ ０％；中鎖脂肪酸のカプリン酸とカプリル酸のモノ／ジーグリ七リド類（カブマ ルＭＣＭ、オハイオ州コロンバスのカールソヤンズ・リビット・スペシャルティ ース社Ｉりが約５−１Ｏ〜ハ・％、最も好ましくは約６−９％；ヒマワリ油モノ グリ七リド（マイヘロール１Ｂ−９２）のような長鎖モノグリセリドが約３．５ −５．５ν／ｖ％、最も好ましくは約４−５％；および生物学的活性材料を含有 する緩衝剤溶液中の２０冒／シ％ソｌしビトール水溶液が約３−２５ｖ／ｖ％、 最も好ましくは約５−２０％のものである。水溶液の薬剤含有量、ｐ）ｌ、およ びイオン強度は、混入された生物学的活性材料に最も適した組成物に応じて変わ る。カルシトニンを使用する場合は、ミクロエマルジョン系のダラム当たり約Ｉ Ｂまでのサーモン力ルシトニン（ベイケム社！１）を使用するのが好ましい。 カルシトニンのような生物学的活性材料の座薬型の送り込みに好ましい−１０ミ クロエマルジヨン系は、室温で固体であるような系である。このような好ましい 系の一例は、カプリン酸／カプリル酸のプロピレングリコールエステル（カブテ ックス２００、オハイオ州コロンバスのカールシャマス・リビッド・スペシャル ティーズｉｔ）が約２３−２７ｗ／−％；カプリル酸／カプリン酸のモノ−およ びジグリセリド（カブマル８２１０ＭＣＭ、カールシャマス・リピッド・スペシ ャルティーズＩりが約６−１０ｗ／−％；液体レシチン（七ントロフエイズ３Ｌ セントラル・ツヤ製）が約１２．５ｗ／−％：ポリオキシエチレングリセロール トリリシルエート（クレモホアＥＬ、　ＢＡＳＦＩりが約１５−１７Ｗ／Ｗ％； 部分水添ヤンカーネル、ココナツ油およびヤシ油（Ｈｅ−１０８、カールシャマ ス・リピツド・スペシャルテイ−ズ製）が約４０−４５讐／−％；および１００ 賜門アセテ−）！１ｆｆｉ液（ｐＨ＝　４．２）が約５−７ｗ／−％のものであ る。カルシトニン座薬に使用する時には、約９８０Ｕのサーモン力ルシトニン（ ヘイ乳ム社Ｉりを使用するのが好ましく、その場合に最終座薬重量は約１．７ｇ である。 活性を１料の送ゆ込み用のもう一つの好ましい系は、生物学的活性材料を含有す る緩衝液中に、約３３−３６℃の融点をもつグリセロールとラウリン酸のトリエ ステル：ジエステル混合物（−例はホイテップゾルＨ−１５）約５−８０　ｖ／ Ｖ％；ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（ツイーン８０）約１５− ５０ｖ／ｖ％；中鎖脂肪酸のカプリン酸とカプリル酸のモラー／ジ−グリセリド （カブマルＭＣＭ）約３−１１シ／シ％：ヒマワリ油モノグリセリド（マイベロ ール１８−９２）のような長鎖モノグリセリド約２−６ｖ／ｖ％；および２５讐 ／−％ソルビトール水溶液と２５讐／−％プロピレングリコール約６−４２ｖ／ ｖ％を含有する組成物である。水溶液の薬剤含有量、ｐＨおよびイオン強度は、 混入された生物学的活性材料に最も適した組成物に応して変わる。この組成物は 、カルシトニン、インシュリン、ヒト成長ホルモン、フィブリノゲン受容体拮抗 剤（ＲＧＤ含有ペプチド、例えばシクロ（Ｓ、５）−Ｎａ−アセチル−Ｃｙｓ− （Ｎａ−メチル）Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｅｎ−ＮＩＩ２）、および成長ホ ルモン放出ペプチド（例えば旧５−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ− Ｌｙｓ−ＮＨ２）のような活性剤の投与に好ましい。 上記のように、更に別の態様で、本ミクロエマルジョンは経皮剤と異なる非乾燥 性の局所的軟膏をｌ１ａｓするのに使用できる。これらは、エマルジョンの治療 活性量と皮膚層１寸、用に慣用的に使用される既知の局所石油基剤とを、これら がエマルジョンと相溶性である限り、単に混合するだけて容易に調製できる。Ｗ １０ミクロエマルジョンは、火傷なとのように、乾燥表皮層の角質層が除かれて 、水性基盤の皮膚層が露出した場合の傷のケア処置に理想的である。また、皮膚 層が部分的に除去される場合にも、Ｗ１０ミクロエマルジョンは使用できる。讐 １０ミクロエマルジョンは、皮膚層や下部の体層と接触すると、水性体液の添加 によって０／讐エマルジヨンに変わる。コラーゲンやエラスチンなどの結合組織 タンパク質を分解させるセリン、メタロ、システィン、アスパルチル等のような プロテアーゼ類は、成長因子とともに、皮膚組織の除去とｌｌ！　ｆｉの助けと なる活性材料として使用される。成長因子の例は、例えば血小板に由来する成長 因子（ＰＤＧＦ）、皮膚成長因子（ＥＧＦ）　、トランスフォーミング成長因子 （ＴＧＦαとＴＧＦβ）、およびインシュリン様成長因子（ＩＧＦ−１とＩＧＦ −■）を包含する。これらの活性材料は、一般に１より大きく約１００まで、好 ましくは約３〜約３０ナノメートルの平均粒径をもっている。典型的には、これ らの活性材料の分子量は、少なくとも約５０００カ）ら４０，０００　。 以上まて、好ましくは約５．０００〜約３５，０００である。ヒト表皮の平均孔 径は約１　ｎｍであり、従って局所系に使用される活性材料は表皮層を効果的に は通過しない。 局所ミクロエマルジョン系は、安定なタンパク質を傷部位に提供するための貯液 としての働きをする。局所的ミクロエマルジョンは、水性流体で洗うことにより 、傷部位から容易に除去できる固体、軟膏またはゲルの形で与えられるのが好ま しい。最も好ましくは、局所剤は、薬剤の転換と放出用にｗｈｏミクロエマルジ ョンを傷部位に筺持するために、固体または半固体く圧力を受けて変形するもの ）として提示される。 本発明の更に一つの態様は、ワクチンアジュバント系で使用される運搬系として の１／１０ミクロエマルジヨンの使用を包含している。このようなワクチンアジ ュバント系で、免疫原は水相に混合される。次に、この水層を、表面活性剤含有 の油相と混合する。これらのアジュバント系は、ワクチンアジュバントの技術で 周知の免疫刺激剤と一緒に処方できる。このような免疫刺激剤は、ムラミルジー またはトリーペプチドとその誘導体類；インターフェロン類およびインターロイ キン類のような化合物類を包含する。水相は免疫原のほか、簾機塩類、ｍ重刑、 防腐剤等をも含有できる。 本発明のミクロエマルジョンワクチンアジュバント系は、先行技術のエマルジョ ンアジュバント系と比べて、その安定性と長い貯蔵寿命を特徴としている。生物 分解可能な油類として言及されている本発明の油類を、ミクロエマルジョン系の 処方に使用することは、肉芽腫の形成が低下すると考えられる点て、以前のエマ ルジョンアジュバント系より利点を提供している。−１０ミクロエマルジヨンア ジユバントは、体内に投与されると、水中油滴型のミクロエマルジョンに容易に 転換し、マクロファージ刺激性の油滴の発生を可能とする。生ずる小滴の粒度が より小さく、より均質であることも、所定の免疫原に対するより再現可能な応答 に至るものと期待される。 本発明は次の実施例によって説明されるが、これらに制限する意図ではない。 実施例 処方と転換可能性 本発明のミクロエマルジョンの油中水滴型（Ｗｌｏ）の幾つかの処方剤を作った が、この中では説明のためにそれらの成分、それらの比率及び転換可能なミクロ エマルジョンを提供するために選択した操作条件は次の実施例に示すようにいく らか変更した。便宜のために各場合に於いて薬剤は含めなかったが、上に定義し たそして実施例の幾つかで示されたとんな水溶性の医薬も分散された水相中に溶 解することが理解される。 各表面活性剤系のＨＬＢＩＩＩ！及び各エマルジョンの安定性を以下の各実施例 に述べるように次いて測定した。 これらの実施例の為には使用したＨＬＢｍは表面活性剤の供給元によって指定さ れたものであり、表面活性剤の、毘合物のＨＬＢは容量基盤で計算した。 各配合物を製造するにあたり次の一般的な手順を用いた。 小瓶に測定量の油をピペットて入れ、次に与えられたＨＬＢ［の表面活性剤又は 表面活性剤の混合物を添加した。 次に、表面活性剤と油が均一に混合されるまで、与えられた分だけこの小瓶をポ ルテックスミキサーで振盪した。 食塩溶液を油／表面活性剤混合物に加え、そして混合物を光学的に透明なり１０ エマルジヨンが回収されるまで数分間１ｔｉ！Ｊｕｔ、た。その安定性は、曇又 は２つの明らかな相の形成により示される肉眼的な相の分離の存在を周期的に視 覚的に検査することによって測定した。安定とはエマルジョンが透明で、単−相 であることを意味している。 ミクロエマルジョンの物理的な特徴は、粘度、コンダクタンス及び屈折率等の性 質を含めて試験できる。 実施例１ 前記の一般手順に従って次の成分、比率と量及び表面活性剤のＨＬＢ値を用いて 一１０ミクロエマルジョンを作った。 成分　組成　ＨＬ　Ｂ　１１　震−（Ｌ」Ｄ油　カフ６テツクス２００１　８７ ０．０表面活性剤系　ｒＯＥ　５０　）ｎｔ−トール　１１．４　５０．０へ夷 ９１ＬＩｌ” ２ＰＯＥソルビトール・＼キサオレエートーポリオキシエｌ　乞Ｆ？’　ＥＬ　 １３．５　５０．０合計　１２．５　１０００．０ １カブテックス２００−カプリン酸／カプリル酸のプロピしングリコールエステ ル（オハイオ州コロンバスのカールシャムンス　リピト　スペシャリティーズ製 ）記載：分留したココナツ脂肪１１！（主としてカプリン酸及びカプロン酸）を プロピレングリコールて再エステル化することによって製造したジエステル ＤＴＦＡ名：ブロビレングリコールジカブリレート／カプレート 遊離脂肪酸（オレイン酸として）：０．０３ヒドロキシ数：　０．０５ 鹸化数：　３２９．７ 脂肪酸組成： カプロン酸　４．１ カプリル酸　６８．２ 力プリンＭ　２７．４ ラウリン酸とそれより高級な脂肪酸　０．２０　セ　リ　ト　ロ　７　Ｔ　メ　 ブ”ｌ＋＋、ｓノ　手−／／　ムヱ暮　−〇へへ＼チレン（５０）ソルビトール ヘキサオレエート（プラウエア州つィルミントンのＩｃＩアメリカンズインコー ボレイテノト）。 ３クレモホア（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）　ＥＬ−ポリオキシエチレングリセロール トリリシル−）　３５ＤＡＣ（ＢＡＳＦ、インコーホしイテット）。 これらの成分をポルテックスミキサー中で２５℃で約３分間部合して透明な安定 な−１０ミクロエマルジヨンを提供ずろ。 水を次に４：Ｉ（ｖ／ν）の比て全組成に加え、ミクロエマルジョンを０／−エ マルジョンζこ転１灸する。 実施例２ 実施例１の手順に従って次の成分を用いてＷ１０ミクロエマルションを形成させ た。 成分　−一　組成　ＨＬＢＩａ　ｊｌ慣逓油　カフ６１リクス２００　８７０． ０表面活性剤系　七うトロフェイ２−３１−　４．０　１０．０り１を本Ｔ　Ｅ Ｌ　１３．５　８９．５水　食塩水 （０，９重量％　ＮａＣｌ　）　３０．０合計　１２．５　１０００．０ （インジアナ州フォートワインのセントラルソーヤＩり。 これらの成分をポルテックスミキサー中で約６分間部℃で混合し、２５℃でも５ ０℃でも安定な透明な−１０ミクロエマルジヨンを提供した。 水を次に４：Ｉ　（ｖ／ｖ）の比で全組成に加え、ミクロエマルジョンを０／− エマルジョンに転換した。 実施例３ 実施例２の手１１［ｉに従うが、クレモホア　ＥＬの代りに５４゜５μｌのツイ ーン８０（ポリオキシエチレン−ソルビタンモルレート、シグマコーポレーショ ン！！　）　（ＨＬＢ＝　１５）を用い、そしてセントロフェイズ３１の量を４ ５．５μｍに増加して平均ＨＬＢｌｔｉ　１０．０を提供することによってν１ ０ミクロエマルジョンを形成し、０／−エマルジョンに転換した。 実施例４ 実施例１の手順に従って次の成分を用いてＷ１０ミクロエマルジョンを形成した 。 成分　組成　ＨＬＢ値　（恒逓 油　カフ’テｔ’）２２００　８６１．３表面活性剤系　ｈフ０７轟ＭＣＭ”　 ５．０　８．７ｔノトロフ１イス゛３１　４．０　１０．５り１を本Ｔ　ＥＬ　 １３．５　８９．５水　食塩水 （０，９重量％　ＮａＣ１）　３０．０合計　９．０　１０００．０ °　カブマル　ＭＣＭ−中鎖脂肪酸のモノ及びジグリセライド類Ｃカプリル酸及 びカプリン酸のもの）（オハイオ州コロンバスのカールシャムンス　リビッド　 スペシャリティーズＩり。 これらの成分をポルテックスミキサー中で２５℃で約３分開運合し、２５ｎｍの 粒径を有しく数平均）そして周期的な視覚的検査によって測定する５℃から５０ ℃の安定性を有する透明なＷ１０ミクロエマルジョンを提供した。 ４：１（ν／ν）の比で水を全組成物に次に加え、ミクロエマルジョンを転換し て０／−エマルジョンを作った。 実施例５ 実施例２の手順に従うが、水（食塩水）の量を３０から１５０μｍに増加し、処 方剤中の１５％の水を提供し、そしてこれに従って他の成分の量を調節しく油− ３５０μｍ；セン１０フエイズ３１　５２．６μＩ；クレモホア　ＥＬ−４４７ ，４μＩ）、ｂａａミクロエマルションが首尾よ＜　Ｏ／Ｖエマルジョンに転換 された。この処方中て油：水の比は２．３：ｌであり、表面活性剤：水＋油の比 はＩｌｌであった。 実施例６ 実施例４０手順に従うが、カブマル表面活性剤の量をまず４．３５μｌ（最終Ｆ Ｌ＆＝　１０．２）に、そして次に１７．４μｍ（最終ＨＬＢ＝　７．７）に変 更し、転換可能なミクロエマルジョンが得られた。 実施例７ 実施例４の手順に従うが、カプマルＭＣＭ表面活性剤の代りに８．７７１１の１ −モノカプリロイル−ｒａＣ−グリセロールに、又は８．７μｍのシカプリン（ Ｄｉｃａｐｒｉｎ）　（カプリン酸の１．２−と１，３−ジグリセリドの等モル 混合物）に置き換えて満足に転換できるミクロエマルジョンが得られた。 実施例８ 実施例２０手順に従うが、その表面活性剤系のセントロフェイズ３１表面活性剤 の代りに、マイベロール（Ｍｙｖｅｒｏｔ）　１８１９　（クリセロールモノリ ルエート；　）ＨＬＢ値−３゜８〜４．０）と置き換えてこれらの成分を３分間 塵合し、讐１０ミクロエマルジョンが得られ、これは水が加えられたとき（４： ｌν／Ｖ）　Ｏ／νエマルジョンに転換された。この処方の表面活性剤混合物の ＨＬＢは９．０てあった。 実施例９ 実施例４の手順に従うが、油としてカブテックス２０００代りに８６１．３μ＋ のマイバセソト（Ｍｙｖａｃｅｔ）　（１−オレイル−２，３−ジアセチルグリ セロール）（テネシー州キンゲスポートのイーストマン　ケミカル　プロダクツ 　インコーホレイチット製）に置き換えて、満足な讐ｌＯミクロエマルジョンが 得られ、これは全組成物に対しく４：ｌｖ／■の比で）水を加えた時に、０／讐 エマルジヨンに転換された。この処方の表面活性剤混合物のＨＬＢは９．０であ った。 安定性データ 本発明の組成物を長期間貯蔵する目的で高温における本発明の組成物の安定性を 実証するために、一連のミクロエマルジョンを実施例２の一般手順に従って本発 明に１だって製造した。実施例ＩＯに於て、西洋わさびパーオキシダーゼ（ＨＲ Ｐ）蛋白質を、与えられた時間と温度で貯蔵し・、次に試験管内でこの実施例で 示されるように検定した。 実施例１０ この実施例は、蛋白質、即ち酵素西洋わさびパーオキシダーゼ（）ＩＲＰ）の本 発明の転換可能なＷ１０ミクロエマルジョンへの取り込みを説明し、そしてこの 生しるエマルジョンの安定性を説明する。 上記の一般手順に従って酵素含有ミクロエマルジョンを次の成分から作った。 成分　組成　ＨＬＢＩ直　量（μＬ） 油　ｂフ６テプクス２００　８６１．３表面活性剤系　カブマルＭＣＭ”　５． ０　８．７セノトＤフエイス゛３１　４．０　１０．５りＬも本Ｔ　ＥＬ　＋３ ．５　８９．５合計　９．０　１０００．０ １　パーオキシダーゼ溶液−４００μｍの０．９重量％食塩水（ＮａＣ１）　溶 液中の１００μＩのＨＲＰ原溶液（Ｉｍｇ／ｍｌ）　。 これらの成分をポルテックスミキサーで２５℃で２分間塵合させ、ｗ１０ミクロ エマルジョンを与えた。 ５０℃で特定時間貯蔵した後、ミクロエマルジョンを次に水の添加によって０／ −エマルジョンに転換した。これは西洋わさばパーオキシダーゼ酵素を含有して いる３０μｍのミクロエマルジョンを０．９重量％食塩（ＮａＣＩ）溶液９７０ μｍ中にピペットで入れることによって達成した。 転換後このエマルジョンを次に活性について検定した。 この活性は、同し時間５０℃で維持され次に上記のミクロエマルジョンと同様に 食塩水にピペットで入れられた（３０μｍを食塩水９７０μｍへ）　）ＩＲＰの 原溶液の活性と比較された。原溶液のＨＲＰはまず転換されたミクロエマルジョ ンの水相におけるものと同じＨＲＰｉ１度にまず希釈された。 Ａ、検定手順 この検定は次のように実施された。 １　、４９２ｎｍ及び２５℃に分光光度計をセットする。 ２、ピペットに２．９７ｍ１のＯＰＤ　（０−フェニレンジアミン）緩衝溶液を ピペットで入れる（１回が２６ｍ１）　。 ３　、４９２ｎｍ″ｒブランクを確立する。 ４、ピペット中に２５μｍの希釈された対照ＨＲＰ溶液をビベットで入れる。５ 分閘り９２ｎ−に於ける吸光度の増加を混合して記録する。 ５、同し手順をミクロエマルジョンν／）ＩＲＰ溶液について行なう、０ＰＤ＝ Ｏ−フェニレンジアミンＢ、ｌ 活性％は次の等式を使用して決定された。 時間ｔにおける活性 活性％＝　Ｘ１００ 時間Ｏ時間ける活性 次の表は対照ＨＲＰとＨＲＰ含有ミクロエマルジョンの両方についての検定から 得られた結果をまとめたものである。 表　２ 対照ＨＲＰ　（原溶液）とミクロエマルジョン含有ＨＲＰの両方の活性％ ｏ　ｉ　ｏｏ　ｉ　ｏ。 ２４　２０　６Ｂ Ｊ８　１１　５３ 前記の結果から４８時間後ミクロエマルジョン含有ＨＲＰは対照ＨＲＰよりもず っと活性であることがわがり、対照■ＲＰ己よその活性の殆とを４８時間までに 失っていた。従フて本発明のミクロエマルジョンは高温に於て長期間の蛋白質の 貯蔵を可能とする明白な利点を与え、一方これまでは蛋白質はそれらの安定性を 保持するためにずっと冷たい温度に保持されなければならなかった。 実施例１１ ペプチドのカルシトニンを直腸経由で分配の為のビヒクル（Ｕ形削）として評価 する為に、本発明の讐１０ミクロエマルジョンを使用してラット中で一連の実験 を行なうが（カルシトニンは（ａ＋＋血清水準を下げることによって、過カルシ ウム血症の処置に使用される）、ここではラットの体液がミクロエマルジョンを Ｏ／Ｗエマルジョンに転換し、従ってカルシトニンを放出する役目をする。 処方を作ったが３％から１５％（ν／ν）水相の範囲であり、そして室温で液体 からゲルまでの範囲であった。これらの処方剤はその水相に加えて１〜３種の油 及び２種の乳化剤のブレンドを含んでいた。多くの処方剤は５〜５０”Ｃの範囲 で温度安定性を示した。異なる油のブレンドでの３つの処方剤を若年のオスのラ ットモデル（スブラーグートーレーラット１４０〜１７０ｇ）中で生物的評価の 為に選択した。 直腸内点滴注入をカルシトニン体内に直接注射することと比較した。以下のデー ターで示されるように、試験された３つのミクロエマルジョンカルシトニン処方 剤の各々の直腸内点滴注入は、ラット中の血清カルシウムの投与量に依存する減 少を生じ６が、これは、Ｗ１０ミクロエマルジョンが結腸内で転換され、有効量 の活性カルシトニンが放出されたことを実証している。一方力ルシトニンを含有 していない対照ミクロエマルジョン製剤は、血清カルシウム水準の有意義な変化 を生しなかった。その上、以下に示されるように、２種の油＋ココナツ油を座薬 中に混入し、半固体ミクロエマルジョンを形成させることは、単一の油を含有し ている基本的液体処方剤よりも１０１ａを越えるカルシトニン応答の改良を生じ た。 Ａ、処方剤 ３％（〜ハ）の水相容量と、異なる量のエマルジョン顧１当りのカルシトニンと を含有している、３つのＷ１０ミクロエマルション処方剤を試験した。以下の処 方剤ＡとＢの２つはｉα体として処方され、３つめのミクロエマルジョン（処方 剤Ｃ）は、ミクロエマルジョンに高融点ココナツ油を添加することによって半固 体（座薬）系として処方された。この処方剤は室温で柔らかいワックス状の固体 であり、体温で溶融し、ミクロエマルジョンを経由してカルシトニンを放出する 。 カルシトニンミクロエマルジョン処方剤のＮ要な点：Ａ、実施例２のミクロエマ ルジョン中カルシトニン。 Ｂ、実施例４のミクロエマルジョン中カルシトニン。 Ｃ７実施例４のミクロエマルジョン（１容量）に、１゜８容量のココナツ油と０ ．２容量のカブマルＭＣＭを含有している湛合物の２容量を加えたもの；十カル シトニン。 全てのカルシトニン濃度は最終エマルジョン容量当りの生物活性単位で与え等れ る。 Ｂ、試験方法 カルシトニン含有ミクロエマルジョン又は単に食塩水含有ミクロエマルジョン（ 対！！りを、２５０μｍの容量で、３〜７匹のラットのグループの各々に、直腸 内投与した。 血液試料を投与後時間０、ｌ及び２時間で採取した。血清カルシウムを１及び２ 時間後測定したが、これは最初の試験がこれらの時点に最大カルシトニン応答が 得られることを示したからである。これらのラットは手順全期間にわたって麻酔 にかけられ、モして眼窩（血脈）洞を経由して採血された。 血清を各血液試料から調製し、そして血清中のＣａ＋２（遊離イオン化カルシウ ム）水準をヘックマンカルシウム臨床検定キットを使用して測定した。 Ｃ１結果 この試験の結果をミクロエマルジョンＡ、Ｂ及びＣの活性をまとめた表２に示す 。 表　３ 血清カルシウム水準に対する直腸内点滴注入されたカルシトニンミクロエマルジ ョンの効果 Ａ　０　４　０．２３ｆ　２．５５　１．９２ｆ　１．０１６０　？　−１，８ １ｆ　２．５０　−１．０２ｆ　１．６５１２０　５　−１．１！＝！−０，９ ６−１，６０±　１．２５２４０’５　−１．８９±　１．２７　−２．４４± １．２９Ｂ　０　４　−０．３８ｆ　１．５８　０．７３＋　０．９１１０　４ 　−１．７８±０．７８　−１．３０±０．５０２０　５　−１．９８±０．４ ７　−２．３６±０．４４ＣＯ３０，１７：ｔ　Ｏ，０９０，６７ｆ　Ｏ，５０ １０４−１，７１±０．５１　−２．３９±０．３６２０　４　−１．８２±０ ．３５　−２．２３±０．１１予備転換　０　５　０．４１±０．１３　０．４ ７±０．４０８　２０　５　−１．２７ｆ　１．０？　−１，６２ｆ：　１．２ ９食塩水　＋０　５　−０．１３±０．４５　０．１５±０．３３１　血清デシ リットル（１００＋ａｌ）当りのカルシウムａｉｇ単位での血清中イオン化カル シウム士標準偏差表２に示される結果はカルシトニンを含有する我々のミクロエ マルジョンの血清カルシウムを下げる効果を示してしる。ＭＥ−Ａと比較してＭ Ｅ−８の応答がより高いので、我々はＭＥ−Ａのより低い応答が処方剤自体によ りカルシトニンが不活性化されたことによるものではないことを決める必要があ った。これを決める為に２５０μｍの門Ｅ−Ａ　（６０単位／１）とＭＥ−Ａ　 （Ｏ単位／ｓｌ）を２対の動物中に皮下注射した。血清カルシウムはカルシトニ ンミクロエマルジョン処理動物中て平均３．２ＩＩｇ／ｄｌ　（ミリグラム／デ シリットル）下がり、そして対照中て０．３１Ｉｇ／ｄｌ下がった。このことは ＭＥ−Ａに於て活性カルシトニンが存在することを実証している。 貯蔵後にラットに投与する前に転換されたこれらのエマルジョンの有効性を実証 するために、別の一連の試験を実施した。これらの試験に従って、ミクロエマル ジョンＢを処方し、５℃で２日間貯蔵し、それに続いてラットに直腸内導入する 前に、エマルジョンの全容量に等しい量の水を添加することによってＯ／Ｗエマ ルジョンに転換した。表２に示されるように予備転換され、そして使用された時 に貯蔵後もカルシトニンは一般に有効であるが、結腸内での内部転換された場合 はどは有効ではない。 表はまたモノ及びジグリセリドの混入がカルシトニンに対する応答の有意義な改 良を生しることを示している。 ２０υ／１のＭＥ−８の投与量で、２４０Ｕ／ｍｌのＭＥ−Ａて前に得られたも のとＨ似の応答を生じ、これはひとけたを越える大きさの改良である。 固体カルシトニンミクロエマルジョンＣの直腸内投与は、Ｂ処方剤で見られたも のと等しいかまたはそれよりも大きな応答を生した。 表２の最後の行はカルシトニンの食塩水溶液を直腸に注入することは有意義な応 答を生しないことを示している。 実施例１２ 次の実施例は表面活性剤のＨＬＢが４．０である転換可能でないミクロエマルジ ョンが、カルシトニンの直腸内分配に有効ではないことを実証する。 実施例１の一般的手順を使用してミクロエマルジョンを以下のように処方した。 成分　組成　１１ＬＢＩｄ　量（μＬ）油　ｈフ０テックス２００　５００ 表面活性剤　ｔノトロフェイ２−３１”　４．０　４５０水　＋　カル、トニノ 　緩　衝　化溶液２　５０合計　４．０　１０００ Ｉ　液体大豆レシチン ２　カルシトニン量＝２４０単位／＋ｇｌ生しるカルシトニン含有誓１０ミクロ エマルジョンを実施例１１の一般手順に従って、ラットの結腸中に導入した。 血液中のイオン化カルシウムの測定はカルシトニンなしの対照処方と比較した時 にミクロエマルジョン系について有意義な減少を示さなかった。 実施例１３ 次の実施例は比較的高い水濃度を有している一１０ミクロエマルジョン系の製造 を例示している。上記の一般手順に従って次の成分、量及び比率を用いて讐１０ ミクロエマルジョンが製造されたく以下の容量はミクロリットルツイーン２０は ニューシャーシー州　ニュー　プランズウィック　スペクトラムから購入された ＨＬＢｍ約８ｍ、７を有するソルビトールのラウレートエステルである。セント ロレーンＡはインジアナ州　フォートウニインのセントロレ−ンで製造された約 ９．５のＨＬＢ値を有しているヒドロキシル化レシチンである。 実施例１４ ペプチドのサーモン力ルシトニンの経口分配用のビヒクルとしての本発明の讐１ ０ミクロエマルジョンを評価するために、環境条件で固体である本発明のＷ１０ ミクロエマルジョシでラットを使用して一連の実験を実施した（ペプチドのサー モン力ルシトニンはＣａ２“及びＰＯ４血清水準を下げることによって過カルシ ウム血症の処置で使用される）、ラットの体液はミクロエマルジョンをＯ／Ｗエ マルジョンに転換する役割をし、これが０／−エマルジョンは薬剤を活性化し、 そして動物による薬剤摂取を促進する。モニターした変数はＣａ２＋とＰＯ４で あった。 処方剤 試験製剤を高融点ピーナツ油を使用して製造したが、この場合は水素添加ココナ ツ及び椰子油の混合物であった。これらの使用した油はオハイオ州コロンバスの カルシトニンス　リビット　スベシャリティーズｔｌｓＡから得られた。これら の油を）１Ｂ−９５、ＨＢ−１０８及びＨＢ−１１８とラベルし、これらは商品 名のハイドロコート９５、＋０８及び＋１８に対応している。これらの油はそれ ぞれおよその融点９５．１０８及び１１８”Ｆを有していた。 まずミクロエマルジョンを処方し、次にそのミクロエマルジョンとＨＢ−１０８ を混合することによってＡグループのミクロエマルジョンを作った。ミクロエマ ルジョン成分を容器中て約４０°Ｃの高温て混合し、これにアセテートＷｉ　ａ 　液中に含有したカルシトニンを加えた。ミクロエマルジョンが一旦形成された ならば、１０％カブマルを含有しているＨＢ−１０８成分を加えた。 ミクロエマルジョンをＨＢオイルと直接処方することによってＢ及びＣグループ のミクロエマルジョンを作った。 処方剤 グループＡ１　対照（ＡＩ’） 投与量　４０ＬＩ／ｍｌ　ＯＬＩ／ｍｌセントロフォア−Ｅｌ　２９８μｍ８９ ４μｍレシチン　３５μ＋　１０５μｍ １００ｍｍアセテート緩衝液　９２ａ　Ｉ　３００μｍカルシトニン原溶液　１ ００００Ｕ／＋ｇ１　８μｍ合計Ｍ　Ｅ　１．０■１　３．０−１ ８８−１０８中のｌＯ％カブマル　１．０　ｍｌ　３．０　ｍ１合計容量　２． ０　ｍｌ　６．０１１ グループ８１　対照（８１’） 投与量　４０Ｕ／ｍｌ　ＯＩＪ／ｍｌ マイヘロール＋８−９２　３７３μｍ７４６μｍツイーン８０　４０４μｍ８０ ８μｉ 力ブマルＭＣＭ　１２４μｍ２４９μＩＨＢ−９５７２５μ＋　１．４５μｍ １００１劉アセテート緩衝液　３６５μｍ７４６μｉカルシトニン原溶液　１０ ０００１／ｍｌ　８μｍ　−−−合計容量　２．０　ｍｌ　４．０　ｍｌグルー プＣ１対照（Ｃビ） 投与量　４０Ｕ／ｍｌ　ＯＵ／傷１ マイ・ｈロール　＋８−９２　３７３μ１７４６μｍツイーン８０　４０４μｍ ８０８μｉ 力ブマルＭＣＭ　１２４μｍ２４９μＩＨＢ　−１１８７２５μＩ　１．４５　 ｍ１１００ｍｇアセテート緩ｌｊ液　３６５ｕ　ｌ　７４６μｌカルシトニン原 溶ｌ夜　１００ＯＯＵ／ｍｌ　８μｍ　−−−合計容１　２．０　ｍｌ　４．０ 　ｍｌ試験方法 各試験グループは５匹の動物を含んでいた（若年雄ラット　スブラーグ　トウレ ーラット約１４０〜１７０ｇ）　。 グループＡ１．８１及びＣＩはそれぞれミクロエマルジョン２５０μｍ、カルシ トニン４０Ｕ／ｍｌを受け、対照はミクロエマルジョン２５０μｍを受けた。 動物は溶融し・たミクロエマルジョンを経口的に摂食させられ、次に即座に麻酔 にかけられ血液試料なヘースライン（Ｔｏ）を確立するために眼窩洞（ｏｒｂｉ ｔａｌ　５ｉｎｕｓ）を経由し・て採血した。１２０分後、第二の血液試料を採 血した。Ｃａ”とＰ０４水準を両方の試料中で分析し、活性と薬物の摂取を測定 するために比較した。血清Ｃａ２”″（遊離イオン化カルシウム）水準を血清Ｐ ｏ４水準と共にヘックマン７００カルシウム臨床検定キットを使用して測定した 。 結果 この試験の結果を以下の表に示すが、この表はミクロエマルジョンＡＩ、Ｂｌ及 びＣＩ、及び対照へビ、Ｂ　ｌ’及びＣビの活性をまとめている。全てのミクロ エマルジョンカルシトニン処方剤がＣａ”″とＰＯ４血清水準の両方における統 計的に有意な減少を示したが、例外としてｃ１エマルジョン系はＣａ”の減少に 対しそのような活性を示さなかった。Ｐ値とは処置及び対照値が等しい確率をさ す統計的な量である。Ｐ値が０．０５とはこれらの群が等しいチャンスは２０回 に１回であることを表わしている。従って０．０５以下のＰ値は統計的に有意で あると考えられる。 カルシトニンあり又はカルシトニンなしの高融点トリグリセリド類含有ミクロエ マルジョンをラットに経口的に摂食させることによって誘導された血清のカルシ ウム及び燐酸塩の変化のまとめ ＾Ｉ　ＨＢ−１０８４０−０，６２−−−２，８ＡＩ’　ＨＢ−１０８０−０， １４０，０２９−０，８０，０１０Ｉｌｌ　Ｈｅ−９５４０−１，５８−−−２ ，６Ｂビ　ＨＢ−１９５００，８２０，０３６−０，２０，００３ＣＩ　８Ｂ− １１８４０２，０８−−−２，６ＣＩ’　ＨＢ−１１８００，０８０，８８００ ，００，００５ｐ　ｔｆｉ　＜　ｏ、ｏｓは有意と考える。 実施例１５ 経口投与による、ペプチドのサーモン力ルシトニン（Ｃａ”１ｆｌｌ清水準を下 げることによって過カルシウム血症の処置に使用される）を使用して、固体処方 剤と液体処方剤の間の性能を評価するために、本発明の一１０ミクロエマルジョ ンでラットを使用して一連の実験を実施した。 う・ソトの体ンαはこのミクロエマルジョンを０／−エマルジョンに転換するの に役立ち、これは薬剤を活性化し、動物による薬剤の摂取を促進する。血清Ｃａ ２’″はミクロエマルジョン担体系の有効性を評価するためにモニターされた。 処方剤 高融点油、この場合は水素添加されたココナツ油と椰子油の混合物、融点１０８ ″′Ｆを有するＨｅ−１０８（ヒトロコー）　１０８）を使用して固体試験製剤 を製造した。 Ａ及びＢグループのミクロエマルジョン（ＭＥ）を室温に於ける液体ミクロエマ ルジョンとして製造した。Ａミクロエマルジョンは液体対照で、カルシトニンを 含有していなかった。グループＢのミクロエマルジョンは液体カルシトニン試料 であった。Ｃ及びＤミクロエマルジョンは、まずミクロエマルジョンを処方し、 次にＨｅ−１０８油をミクロエマルジョンと混合することによって室温で固体と して作られた。ミクロエマルジョン成分を約４０℃の高温に於ける容器中で混合 し、これにアセテート緩衝液中に含有されたカルシトニンを加えた。一旦ミクロ エマルジョンが形成されると、１０％カブマルを含有している）ＩＢ−１０８成 分が加えられた。Ｃミクロエマルジョンは対照固体ミクロエマルジョンであり、 Ｄミクロエマルジョンはカルシトニン試料である。 処方 ｈフ６マル　ＭＣＭ　１５７μ　１　１５７μ　１　５７μ　１　５７μ　１カ フＩｊブクス　２００　１．４１３　ｍｌ　１．４１３ｍ１　５１３μ　１　５ １３μ　１りＩＥ本？　Ｅｌ　２９８μ　１　２９８μ　１　２９８μ　１　２ ９８μ　１食塩水　１００μｍ９２μ＋　１００μｍ９２μＩＨＢ−１０８°− ０，９ｍｌ　Ｏ，９■１ｈフ０マル　ＭＣＭ−−０，１ｍｌ　Ｏ，１ｍ１合計容 量　２　ｍｌ　２　ｍｌ　２　ｍｌ　２剛１°　座薬、ヘースは少量のメチルパ ラベン、プロピルパラベン、及びＢ）ＩＴを含有していた。 ＝　Ｃ及びＤミクロエマルジョンはまず作ってこれらの座薬基剤成分を加えて最 終ミクロエマルジョンを処方し、これは室温で固体であった。 試験方法 各試験群は４つの動物（若年雄ラット、スブラーグドーレーラノトおよそ＋＋ｏ ｇ）を有していた。グループＢとＤは２５０ａ　ｌのそれぞれのミクロエマルジ ョンを受け、１００ＬＩ／ｍｌのカルシトニンを受けた。対照は２５０μｍの対 照ミクロエマルジョンを受けた。 これらの動物は経口的に液体ミクロエマルジョン及び溶融した固体ミクロエマル ジョンを摂食させられ、次に即唐に麻酔にかけられ、血液試料がヘースラインを 確立するために眼窩（血脈）洞を経由して採血された。１２０分後第二の血液試 料を採血した。Ｃａ２″″水準を両方の試料中で分析し、そして薬物の活性と摂 取を測定するために比較した。血清Ｃａ２”″（遊離イオン化カルシウム）水準 は、ヘツクマン７００カルシウム臨床検定キットを使用して測定した。 結果 これらの試験の結果を以下の表に示すが、これはミクロエマルジョンＡ、Ｂ、Ｃ ，Ｄの活性をまとめている。 １２０分後の血清Ｃａ２”水準は固体ミクロエマルジョン処方、即ちミクロエマ ルジョン（ＭＥ）　Ｄのみにおいて対照と比較した時に有意義に減少しているこ とがわかった。血清龜２４水準は対照と比較した時に液体カルシトニン試料ミク ロエマルジョン（ＭＥ）　Ｂを使用すると有意義に減少しなかった・ 水相中にサーモン力ルシトニンを有するか又は有しない液体又は溶融固体ミクロ エマルジョンを摂食させた２時間後の血清カルシウム水準のまとめ 、へ　液　体　ＭＥ　Ｏ１３，９２，７５−−−Ｂ　液体ＭＥ　４０　１２．２ 　０．８２　０．８６０Ｃ固体ＭＥ　Ｏ＋３．５　２．８９　−−−Ｄ　固体Ｍ Ｅ　４０　９．０　２．７０　０．０３３ｐ　ｄｉ　＜　０．０５は有意と考え られる。 実施例１６ 安定な−１０ミクロエマルジヨン処方を作ったが、これは水添加によって転換す るとｏ／−ミクロエマルジョンを形成した。−１０ミクロエマルジヨンを形成す るのに必要とされるよりもより高い）ｌＬＢｌａに於て、ν１０ミクロエマルジ ョンを形成することを可能とする食塩溶液中のソルビトールと共に一１０ミクロ エマルジョンを処方した。より高いＨＬＢ値はこの系を０７−ミクロエマルジョ ンに転換することを可能とする。 ０／讐ミクロエマルジヨンに転換する試料−１０ミクロエマルジヨンを以下に記 載の系に従って製造した。　ＨＢ−９５成分は９５°Ｆの融点を有しているオハ イオ州コロンバスの力−ルシャムンス　リビド　スペシャリテイーズによって製 造される精製されたココナツ油と椰子油の混合物である。 マイベロール　＋８−９２はＨＬＢ＝　４を有する表面活性剤であり、イースト マンケミカルスによって製造されている。 カブフルＭＣ旧、ｉ　）ｌＬＢ＝　５．５〜６．０を有する表面活性剤であって 、カールシャムンス　リピド　スベシャリテイーズによって製造されている。ツ イーン　８０はＨＬＢ＝　１５を有している表面活性剤であり、スペクトラム　 ケミカルスから購入された。ソルビトールは０．１５　Ｍ　ＮａＣｌの食塩水溶 液中に溶解された。ＨＬＢは容量平均を使用して決めた。温度はミクロエマルジ ョンが形成された温度である。 転換されたミクロエマルジョンの数平均粒径は約２０〜約７０ｎｍの範囲であっ た。−１０ミクロエマルジヨンを０７−ミクロエマルジョンに転換するのに使用 された水の量は、もともとの−１０ミクロエマルジヨン容量の約１０〜約１００ ０倍の量の範囲であった。 Ｗｌｏの０７讐ミクロエマルジヨン処方への転換食塩水　食塩水 Ａ−７００１３０９０６５０３６０−１２，４２５８７００−１’３０　９０　 ６５０−３６０　１２．４　４０Ｃ４００３００１４０１６０５７０４６０−１ １，５３７Ｄ　４００　３００　＋００　１６０　６１０　４６０−１２．０　 ３７Ｅ　４００　３００　６０　＋６０　６５０　４６０−１２．５　３７実施 例１７ 大成長ホルモン、即ちｈＧＨの分配用の賦形剤としての本発明のＷ１０ミクロエ マルジョンを評価するためにラットを使用して、本発明の−１０ミクロエマルジ ヨンで一連の実験を実施した。ラットの体液はミクロエマルジョンを０／−エマ ルジョンに転換する役割をし、０／冒エマルジヨンは薬物を活性化し、ラットの 結腸の粘膜を通過する薬物の取り込みを促進した。 処方剤 試験ミクロエマルジョン系は以下に述べるように製造した。グループＡは本発明 のミクロエマルジョン処方で作られた座薬処方であった。グループＡのミクロエ マルジョンはまず液体として作られ、そして次に高融点油中に分散された。他の グループは緩衝溶液でミクロエマルジョンではない。 レシチン　０．０７ｍ＋１ クレモホア　ＥＬ　０．５９ｎ＋ｌ 滅菌Ｈ２０中のｈＧＨ０，２０ｍ１ グループＡは０．０９６Ｕ　ｈＧＨ／ｍｌを含有していた。グループＢは０．０ ９６１Ｊ　ｈ（１／ｍｌを有する５　ｍＭ　ＮａＰＯ４緩衝化溶液ｐＨ７゜８で あった。グループＣは０．０２４Ｕ　ｈＧ）ｌ／ｍｌを有するｐＨ７，８の５　 ＋ｍＭ　ＮａＰＯ，緩？ｔｊ　ｍ　ｉ（Ｉであった。グループＤはｈＧＨを含有 せずｐＨ７，８の５　ｍＭ　ＮａＰＯａ緩衝溶液てあった。 試験方法 試験ラットを４つの群Ａ、Ｂ、Ｃ，Ｄに分けた。グループＡ、Ｂ及びＣは抽出し た成長ホルモンを受け取ったが、グループＤは対照であってこのホルモンを受け 取らなかった。ラットはおよそ＋００ｇで試験前２４時時間量させた。 投与量及びグループの大きさは以下の表に示される。 注射された群、グループＣは人相当投与量の０．０５ｍｇ／ｋｇ体重に於て緩衝 溶液中の抽出されたｈＧＨを受け取った。 ２つの直腸投与群、グループＡ及びグループＢは人相当投与量の１０倍を受け取 った。 グループ　監１　（容量／投与系）［薬剤コノラット　１１Ａ　直ｌＩ１．２５ ０μｍ／座薬　０．０２４単位　１８Ｂ　直ＩＩＩ　２５０μｍ／緩衝液　０． ０２４単位　１２Ｃ皮下　１００μｍ／緩衝液　０．００２４単位　１２Ｄ　′ Ｘ４照　０　０　２ ラツトは投与直前に麻酔にかけられた。直腸経路で投与された座薬（グループＡ ）及び緩衝溶液（グループＢ）は直腸中で栓と液体セメントで密封された。グル ープＣの動物は皮下的に注射された（ＳＱ）。投与物を投与した後、血清ｈＧＨ 水準を３０．６０、＋２０．１８０．２４０及び３００分に於て測定した。グル ープＡからの３匹の動物をデーターポイント当り使用した。Ｂ群及びＣＩ￥Ｉか らの２匹の動物をデーターポイント当り使用した。対照群グループＤに於いてヘ ースラインのために、０分に於て２匹の動物を使用した。血液試料は眼窩洞から 採血した。血液を遠心分離にかけ、そして血清を抽出した成長ホルモンの定量の ためにｈＧ）ｌ　ＥＬＩＳＡ　（カリフォルニア州ホスターシティ−のメリクッ スラブ）によって検定した。 結果 人相当の投与水準の１０倍に於て座薬処方（グループＡ）は注射投与（グループ Ｃ）と等しい生物利用性を示した。 両方の投与経路に対するＡＵＣ（曲線下の面積）はトラペゾイト（台形）ルール を使用して測定した（　Ｍ、４−ハ゛ｈテ゛イー、バイオファーマスティックス 　アンド　クリニカル　）７−マコカイネテイツクス（Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅ ｕｔｉｃｓ　ａｎｄ　Ｃｌ１ｎｉｃａｌ　Ｐｈａｒ＋ｇａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ）　、り一及びフエビガー、ペンシルバニア州フィラデルフィア　１９８４．３ １５〜１６頁）、皮下注射及び座薬の両方に対しＡＵＧはおよそ２４．５ｎｇ一 時間／−１であった。座薬処方剤と同じ適量で直腸内投与された緩衝液中のｈｆ ｄｌは、薬剤の取り込みを示さなかった。座薬処方剤の生物利用性は注射投与物 と比較して約ｌθ％であった。 ３０　１６．５　５．００　！６．０００　４．３６０６０　＋０．０　０．０ ０　＋４．７００　８．３３０１２０　６．０　１．４０　２．０００　２．０ ００＋８０　２．５　２．１２　１．６７０　１．１６０２４０　０．５　０． ７１　１．６７０　０．５８０３００　０．０　０．００　０．３３３　０．５ ７７注射はｎ＝２；座薬はｎ＝３ 実施例１８ ル）Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｅｎ−ＮＨ２の分配のための賦形剤として本発 明のｖｉａミクロエマルジョンを評価するために本発明の−１０ミクロエマルジ ヨンでラットを使用して実験を行なった。 処方 試験ミクロエマルジョン系は本出願の方法に従って作ったが、ペプチドが系に最 後に加えられた。 ミクロエマルジョンの組成（重量％） カフ０テブクス　２００　６８．３０　７６．４７　７６．５７　？６．６５　 ７６．４９マイ；ビセット　７６．９１ ｈフ′マル　ＭＣＭ　８．３１　９．０９　９．２８　９．２６ノ゛ｈフ０リシ 　９．２６ １−Ｌ）Ｏフェイス−３１１，６０１，６＋　０．９６　２．１３７ｆへ゛ロー ８１８−９２　１．０４　１．０６り１を本７　ＥＬ　１６．５２　１６．６３ 　９．８２　１０．０１　１０．００クイーン　８０　８．７４ 食塩水　５．２６　５．３０　３．１３　３．＋９　３．２０　３．１９ｔベブ ＄Ｖ１ 二とによって試験管に集める。試料と標準を４０℃でＮ２下で粉末に乾燥し、次 に１００μｍの１０％メタノール対９０％超純水溶液中に溶解する。標準及び試 料をＨＰＬＣバイヤル中に入れ、る。標準が入ったバイヤルをＨＰＬＣ分析のた めの試料を含有しているバイヤルの前及び後に置く、ペプチド標準に対してはア リコートを以下の通りの標準の濃度に基づく分析の為に注射する。５０μｍのア リコートをカラム後の螢光検出によって分析するために注射した。螢光クロマト グラフィデーターを集め、そしてネルソンクロマトグラフィデーターシステムを 使用して積分した。 ピーク面積比（Ｙ）及びペプチド標準濃度（Ｘ）を線の傾斜を測定するために使 用し、その線は次の等式からの起点を通過させられる。勾配＝　（ＸＸＹの合計 ）／（Ｎ２の合計）。傾斜はピーク面積比と試料に対するペプチド血漿９１度の 間の関係を表わしている。 結果 血５！！を中１度の曲線下の面積（ＡＵＧ）を各試験群に対し測定した。生物利 用性％は静脈内投与からの平均ＡＵＣての等式によって測定した。［（ＡＬＩＣ １ｄ／ＡＵＣｔＶ）Ｘ　（ｗｇ／ｋｇ、Ｖ／ｍｇ／１．Ｖｇｔｄ）］Ｘ　１００ ゜結果のまとめは以下にリストされ、ここで本発明のミクロエマルジョン処方は 食塩溶液と比較し・てハブチトの生物利用性に於て有意義な増加を示している。 食塩水　＋０．５　３　０．０１１±　、００５　０．５±　０．３門Ｅ−１６ ，５３０，４０５±　、０９９　２９．１±　７．ＩＭＥ−２６，５３０，２６ ９±　０．１６４　１９．４±　１１．８ＭＥ−３１０，０３０，１１５±　０ ．０４２　５．４±　２．２ＭＥ−４１０，０３０，０５４±　０．０４　２． ５±　１．９ＭＥ−５１０，０１０，８７，４ ＭＥ−６１０，０３０，３０８±　０．０９４　１４．４±　４．４１　曲線下 の面積（＋ｓｇｘ分／１） ２　静脈内注射されたペプチドに対する生物利用性実施例１９ 実施例１８ｂ）らのＭＥ−１に従う一１０ミクロエマルジョンを成長ホルモン放 出ペプチド、ｆｌｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｎ ｌ２と共に処方した。ミクロエマルジョンの組成は次の通りである。 カブテックス　２００　６８．３Ｘ　ｗ／ｗｊ１７’　？　ルＭＣＭ　８．３Ｘ 　ｗｏｗセントロフェイズ３１　１．６Ｘ讐／−クレモホア　ＥＬ　１６．５Ｘ 　ｗｏｗ水　５．３＄　ｖ／ν 水１ｉＮＩＷは２５．４５ｍｇのペプチド／１を含有していた。 実施例２０〜２・１ 実施例１８　ｈ）らのＭ　Ｅ　−２、ＭＥ−３、閂Ｅ−４、Ｍ　Ｅ　−５及びＭ Ｅ−６に従う一１０ミクロエマルションを水性媒体１当り！’］　２５ｍｇ／ｍ ｌ　ドア５ｍｇ／ｎ　ｌの両方に於て、成長ホルモン放出ペブチ）’、Ｈｉｓ− ［＋−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｎｌ２と共に処方した。 実施例２５ 次の図に示されろ重量比で表面活性剤を混合し、そして次にその表面活性剤混合 物を種々の重量比の油と混合する二とによって種々の相ダイヤグラムを作りだ。 油／表面活性剤混合物を次に０．９％ν／Ｗ食塩水溶液の増加ずろ量て滴定し・ た。実験は池に示されない限り室温て２２〜２３゛Ｃて実施されている。油中水 滴型のミクロエマルジョン領域は単一相系を維持することによって決定されるよ うここ、少なくとも２４時間安定であった。液体結晶相の存在はクロスした漏光 計（ポーラライザー）の間の試料の試験二二よって測定し、これらの系は図に於 て油中水滴型のミク

【コエマルノヨ〉と定義されない。 油中水滴型のミクロエマルジョンの成分は以下の通りカブテックス　２００・・ ・カプリン酸／カプリル酸のプロピレングリコールエステル（オハイオ州コロン バスのカールジャムジス　リビト　スベシャリテイーズｉｌ）カブフルＭＣ門・ ・・中鎖脂肪酸くカプリン酸とカプリル酸）のモノ第二ジグリセリド類（オハイ オ州コロンバスのカールジャムジス　リビト　スベシャリティーズ！り　（ＩＩ ＬＢ＝　５．０） りしモホア　ＥＬ・・・ポリオキシエチしシグリセロールトリリシノルー）　３ ５ＤＡＣ（ＢＡＳＦインコーボレイテット）（ＨＬＢ＝　１３．５） マイ・＼ロール　＋８−９２・・・グリセロールモノリルエート（ＨＬＢ＝　３ ．８−４．０） セントロフェイズ３１・・・レシチン（分子量８００）　（インノアナ州フォー トワインのセントラルソーヤ製）　（ＨＬＢ＝　４．０） ツイーン　８０・・・ポリオキシエチレンーソルビタンモノオレエ−１・、シグ マコーポレーション！！　（、ＨＬＢ＝　１５）ホワイテブソル　Ｈ−１５・・ ・２重量％未満のモノグリセリドを有するクリセロールとラウリン酸のトリエス テル対ジエステルが９０対ｌＯ重量％の混合物、融点３３−３６℃。 ｌ２Ｉｌに於て、Ａと定義される領域は油中水滴型ミクロエマル、ヨシ領域であ り、一方Ｂと定義される領域はミセル溶液領域である。図１に於て油はカブテッ クス　２００であり、水相は０．９重量％ＮａＣｌ水溶液であり、表面活性剤混 合物はカブマル　ＭＣＭ対マイヘロール　＋８−９２対クレモホ７　ＥＬの重量 比４５．５：　５．２：　４９．２のものである。実施例１８からのＭ　Ｅ　− ６は二の柑ダイヤグラム内に含まれている。 図２：こ於て油はカブテックス　２００てあり、水相は０．９暖量％の〜ａｃｌ 水溶液であり、表面活性剤混合物はカブマル　Ｍ　ＩＴ　Ｍ文Ｊ七ノトロフェイ ズ３１対ツイーン　８００重量比４６：　１０．６　：　４３．４のものである 、図３に於て油はカブテックス　２００てあり、水相は０．９ＩＩ％の、）ｌａ ｆｌ水ｒ’ＴＪ　ｒαてあり、表面活性剤混合物はカブマル　Ｍ　ＣＭ　２４セ ントロフエイズ３１対クレモホア　ＥＬの重量比３１．５：　Ｇ　：　６２．５ のものである。この系は実施例１８て使用したＭＥ川を含んでいる。 図４で油はホワイテブソル　Ｈ−１５てあり、水相は０．９重量％のＮａＣｌ水 溶イα中の２０重量％ソルビトールであり、表面活性剤混合物は重量比１５．４ 　：　８．５　：　７Ｇに於けるカブマル　１（４月マイヘロール　＋８−９２ ２１ツイーン　８０である。 図５：こ於て油はマイ八セット（Ｍｌ／ＶＡＣＥＴ）　９−４５にでアリ、本川 は０．９重量％ＮａＣｌ水溶液であり、表面活性剤混合物；ま重量比４５．５　 ：　５．２　：　１９．２のカブマル　ＭＣＭ対マイヘロール　１８・ｒ１２対 クレモホア　Ｅしてある。 実施例２６ １７１＋　−５に描かれた油中水滴型ミクロエマルジョンは＼フチト、ミクロ（ Ｓ、５）−Ｎ　−アセチル−Ｃン５−（Ｎ　−メチル　）　Ｓ　ｒ　ｇ−Ｇ　ｌ 　＞　−Ａ　ｃＮｐ　−Ｐ　ｐ　ｎ　−Ｎ　Ｈ２）　と　Ｈｉｓ−［＋−Ｔｒｐ −Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ| １、＞ｓ−′Ｙ′Ｈ２）　ｕ−＋両方を１吏用する水相ｍｌ当り約２５ｍｇのペ プチド及び７１’；ｍｇのベフチ１の両方を使用して造ることができる。 ４ｕ＃％　（ｗ／ｗ）　０４大＆、＋１．Ｉｌ＜ａｓ％６見爪木信〆　（ｗ／ｗ ）　ｘ　最１．１ン１．４ｑ召％図１ −　ぐ％、Ｉ、１７Ｌｆｉコ（ｗ／ｗ）り’　”Ｒ大（（４４１％（ｗ／ｗ）図 ２ ”　ｓ、ｌ’ｌ’７１Ｊ％　（Ｗ／Ｗ　）　’　猷ｙｐｙＪＷ／ｗ　）図Ｊ −ｉシ・１〈イ（五つじ？（ｗ／ｗ）　ｏ　象フク」＜才ｅＵらＣＷ／Ｗ）図４ ｇ　４ｓ、１乙刊コ％（ｗ／ｗ）　ｏ　％ｆ；４’Ａ、Ａ（ネｎｙ。 ’　−＆ｌ、）１９台％（Ｗ／ｗ）　Ｘ　−４＋−４１−ネオリ”補正書の写し ・（翻訳文）提出書く特許法第１８４条の７第４項）！　国際出ＩＩ＠号　ＰＣ Ｔ／ｌ−ｌ５９２１０３０８Ｇチエルンア　ハークウェイ　３０５ 名称（氏名）　アフ？ニテイー　ハイオテソク、インコーボレイテット４１″− １′・１□　ヶ　、つおヶ宿区新宿２工、８番１号新宿ヤアッＥ：’／Ｌ　５０ ３号請求の範囲 １、（ａ）ミクロエマルジョンの全容量に基づいて約６０容置％迄の、有効量の 生物活性な治療用水溶性物質を含んでいる内部分散された水相、 （ｂ）約５〜９９容量％の、少なくともｌｆ！の製薬上受は入れられる油を含ん でいる連続油相、及び （ｃ）約１〜７０容量％の、約７〜１４のＨＬ　Ｂ　ＩＩＩを有している表面活 性剤又は表面活性剤混合物、 を含み、 該活性物質がカルシトニン、インシュリン、プイブリノケシ拮抗剤、成長ホルモ ン放出ペプチド、インターロイキン類、エリトロポエチン類、コロニー刺激因子 類、ＲＧＤペプチド實頁、・汽マド調節ペプチド類（ｈｅｍａｔｏｒｅｇｕｆａ Ｉｏｒｙ　ｐｅｐｔｉｄｅ）　、バソプレッシン、コラ−ゲナーゼ阻害剤類、ア シキオテンシン阻害剤類、哺乳類成長ホルモン類、エリトロポエチン類、・＼バ リン類、インターロイキン類、凝固因子類、コロニー刺激因子類、視床下部性放 出ペプチド類、組織プラスミノーゲン活性化因子、アトリアルナトリウム ｅ　ｔ．　ｉ　ｃ　ｐ　ｅ　ｐ　ｔ　ｉ　ｄ　ｅ　）　、　Ｎ瘍壊死因子からな る群から選択され、該活性物質の水：油分配置系数が１０：１より大きい、油中 水滴型ミクロエマルジョン組成物。 ２、　油相が、約１５〜４０個の炭素原子を有するプロピレジグリコールのジエ ステルを含む請求項１に記載の鞘成物。 ３．　（ａ）ミクロエマルジョンの全容量に基づいて約６０容量％迄の、有効量 の生物活性な水溶性物質を含んでいる内部分散された水相、 （ｂ）約５〜９９容量％の、約１５〜４０個の炭素原子を有するプロピレングリ コールのジエステルを含んでいる連続油相、及び （ｃ）約１〜７０容量％の、約７〜１４のＨＬＢ値を有している表面活性剤又は 表面活性剤混合物、を含み、該活性物［ｔＪｉｌＯ冒より大きい水：油分配係数 を有している、油中水滴型ミクロエマルジョン組成物。 ４、　生物活性物質が蛋白質、ペプチド、免疫原又は他の製薬上活性の物質であ る請求項３に記載の組成物。 ５、（ａ）ミクロエマルジョンの全容量に基づいて約６０容量％迄の、有効量の 生物活性な水溶性物質を含んでいる内部分散された水相、 （ｂ）約５〜９９容量％の連続油相、及び（０約１〜７０容量％の、約７〜Ｉ４ のＨＬＢ値を有している表面活性剤又は表面活性剤混合物、を含み、該活性物質 が１０：ｌより大きい水：油分配係数を有し、油相、表面活性剤又は表面活性剤 混合物、又はそれらの両方が約２３′Ｃ以上の融点を有する成分を含んでいる、 約２３′Ｃの温度で固体である油中水滴型ミクロエマルジョシ組成物。 ６、　活性物質が治療用であり、蛋白質、ペプチド、免疫原又は他の製薬上活性 の物質である請求項５に記載の組成物。 ７、　油、相が、少なくとも４５１１ｉの炭素原子を有するトリグリセリド、少 なくとも３＋１１ｉ１の炭素原子を有するプロピレングリコールのジエステル、 又はそれらの混合物を含む請求項６に記載の組成物。 ８、　油中水滴型ミクロエマルジョンが、約２３℃の温度で固体である油マトリ ックス内に配置されている、請求項６に記載の組成物。 ９、（ａ）有効量の生物活性な水溶性物質と、水性媒体の添加により油中水滴型 ミクロエマルジョンを水中油滴型ミクロエマルジョンに転換させるのに十分な量 で存在する改質剤とを含んでいる内部分散された水相を、ミクロエマルションの 全容量に基づいて約６０容量％迄、（ｂ）少なくともｌＶ！の製菓上受は入れら れる油を含む連続油相を、約５〜９９容量％、及び（Ｃ）約７よりも大きいＨＬ 　Ｂ　ｉｌｌを有している表面活性剤又は表面活性剤混合物を、約１〜７０容量 ％、含んでいる油中水滴型ミクロエマルジョン組成物。 ｌＯｏ　活性物質が、蛋白質、ペプチド、免疫原又は池の製薬上活性の物質であ る請求項９に記載の組成物。 １１、　改質剤がソルビトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコー ル、マンニトール、及びモノ及びジサッカライド類からなる群から選択される請 求項１０に記載の組成物。 １２、　改質剤が油中水滴型ミクロエマルジョンの水相の１０〜５０重量％であ る請求項１１に記載の組成物。 １３、（ａ）有効量の生物活性な水溶性物質を含んでいる内部分散された水相を 、ミクロエマルジョンの全容量に基づいて約２０容量％迄、 （ｂ）０〜８３個の炭素原子を有するトリグリセリド、１５〜４０個の炭素原子 を有するプロピレングリコールのジエステル、及びそれらの混合物を含む連続油 相を、約３０〜９９容量％、及び （ｃ）　約８以下の１１１　Ｂ　ｌａを有する低）ＩＬＢ表面活性剤と、更にＣ ５−２９モノグリセリＦ類又は燐脂質とを含み、約７〜１４のＨＬ　Ｂ値を有し ている表面活性剤又は表面活性剤混合物を、約１〜７０容量％、含んており、該 活性物質が１０：１より大きい水：油分配係数を有し、該油相の該低１（ＬＢ表 面活性剤に対する比が少なくともＧ：１である、油中水滴型ミクロエマルジョン 組成物。 １４、　活性物質が治療用であり、蛋白質、ペプチド、免疫原又は他の製薬上活 性の物質である請求項１３に記載の組成物。 １５、表面活性剤又は表面活性剤混合物がセチルジメチルエチルアシモニウムブ ロマイト、セチルピリジニウムクロライド及び他の塩：　Ｃ８−３２脂肪酸及び その塩；コール酸及びその誘導体；酒石酸のＣ８−６６ジエステル類；燐脂質頚 ；乳酸のＣ６−２９モノエステル類；アルキル、オレフィン及びアルキルアリー ル誘導体を含めたＣ　Ｂ−２０スルホネー、ト類；トリデシル及びトデシルヘン ゼンスルホン酸類；及びＣ６−３３サルコシン及びヘタイン誘導体類；ホスファ チノルエタノールアミン、スフイボミニリン類、エトキシル化ひまし油：　ＣＢ −２９モノグリセリド類及びそのエトキシル化誘導体類＋　ｃ　ｔ５−ｓｏジグ リセリド類及び１〜９０のＰＯＥ基を有しているそのポリオキシエチレン誘導体 ￥ｉ：長銀脂肪酸のｃ　、ｏ−ａｏエステル類：Ｃｌ０−４０アルコールＨ：　 ＣＦｌ−９１３エトキシル化脂肪酸エステル類：Ｃｌ４−１３゜輔糖脂肪酸エス テル類、及Ｕ　Ｃ２ｏ−，３ｏソルビトール及びソルヒタンモジエステル、ジエ ステル及びトリエステル類及びそのＯ〜９０のＰＯＥ基を有しているそのポリオ キシエチレン（ＰＯＥ）誘導体類からなる群から選ばれる請求項１〜Ｉ４の何れ か１に記載の組成物。 １６、　表面活性剤又は表面活性剤の混合物がＣ９−１３モノグリセリドを含む 請求項１−１２の何れかｌに記載の組成物。 １７、　油相が、１９〜２３個の炭素原子のプロピレングリコールのジエステル を含み、表面活性剤又は表面活性剤の混合物がＣ９−１３モノグリセリドを含む 請求項１〜１２の阿れか１に記載の組成物。 １８、　表面活性剤又は表面活性剤の混合物の■ＬＢが約８〜１３である請求項 １〜１４の何れか１に記載の組成物。 １９．　表面活性剤又は表面活性剤混合物がＣ９−１３モノグリ七リド類、Ｃｌ ６−６゜ジグリセリド類、ＣＢ−９８エトキシル化脂肪酸エステル類、Ｃ２０− １３０ソルビトール及びソルビタンモノエステル、ジエステル及びトリエステル 、及びＯ〜９０ＰＯＥ基を有しているそのポリオキシエチレン（ＰＯＥ）誘導体 類からなる群から選択される請求項１〜１４の何れか１に記載の組成物。 ２０、　水相が油中水滴型ミクロエマルジョンの約３０〜約６０容量％である請 求項１〜１２の何れか１に記載の組成物。 ２１、　活性物置が、蛋白質又はペプチドである請求項１−１４の何れか１に記 載の組成物。 ２２、　活性物質が、フィブリノゲン拮抗剤である請求項１〜１４の何れか１に 記載の組成物。 ２３、活性物質がミクロ（Ｓ、５）−Ｎ　−アセチル−Ｃｙｓ−（Ｎ　−メチル ）Ａｒ１Ｂ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｅｎ−Ｎｉ２の配列を有するペプチドである請 求項２２に記載の組成物。 ２、■、活性物質が、成長ホルモン放出ペプチドである請求項１−１＝１の何れ か１に記載の組成物。 ２５、活性物質が配列ｔｌｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−，Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ− Ｌｙｓ−Ｎｉ２を有しているペプチドである請求項２４に記載の組成物。 ２６、活性物質が、カルシトニン、インシュリン及び大成長ホルモン類から選ば れる請求項１〜１４の何れかＭこ記載の組成物。 ２７、（μ）（１）ミクロエマルジョンの全容量に基づいて約６０容量％迄の、 蛋白質又はペプチドを含む生物活性の水溶性物質の有効量を含む内部的に分散さ れた水相、（２）少なくとも１種の製薬上受は入れられる油を含む連続油相、及 び （３）少なくとも７のＨＬ　Ｂ値を有している表面活性剤又は表面活性剤混合物 、を含む油中水滴型ミクロエマルジョンを準備し、そして、 （ｂ）約室温又はそれ以上に於て、少なくとも１時閏該油中水滴型ミクロエマル ジョンを貯蔵することからなり、ここで活性物質の水対油分配係数が１０：ｌよ りも大きく、そして、 該ミクロエマルジョンの該水相の活性が、該水相単独中に貯蔵されその他の点て は同し状態である該活性物質の活性よりも大きいことを特徴としている、生物活 性治療用物質を貯蔵する方法。 ２　Ｂ　、（ａ）（１）表皮の皮膚孔の平均寸法より大きな平均粒径を有する生 物活性治療用水溶性物質の有効量を含む内部的二こ分散された水相、 （２）少なくとも１種の製薬上受は入れられる油を含む連続油相、及び （３）少なくとも約７のＨＬ　Ｂ　１ｆｆｉを有している表面活性剤又は表面活 性剤混合物、を含む油中水ｉ型ミクロエマルジョンを偏に適用することからなり 、 ミクロエマルジョンの全容量に基づく該水相の容量％が約ＧＯ容量％迄である、 表皮が部分的に除かれた皮膚の儂を処置する方法。 ２９、活性物質が少なくとも約５０００の平均分子量を有し、活性？’！ＩＮが 蛋白質分解酵素と成長因子からなる群から週ばれる請求項２８に記載の方法。 ３０　、（ａ）（１）蛋白質分解酵素と成長因子からなる群から選ばれ、表皮の 皮膚孔の平均寸法より大きな平均粒径を有する生物活性治療用水溶性物質の有効 量を含む内部的に分散された水相、 （２）少なくとも１種の製薬上受は入れられる油を含む連続油相、及び （３）少なくとも７のＨＬ　Ｂ値を有し・でいる表面活性剤叉：ｉ表面活性剤混 合物、を含み、 ミクロエマルジョンの全容量に基づく該水相の容量％が約６０容量％迄てあり、 該活性ｔＩ７１質の水：油分配係数が！０：１より大きい、皮膚の傷を処置する 為の油中水滴型ミクロエマルジョン組成物。 ３１、活性物質が少なくとも約５００．０の平均分子量を有し、活性物質の粒寸 法か約３〜約３０ｎｍである請求項３０に記載の方法。 ３２　、　（ａ）（１）ミクロエマルジョンの全量に基づいて約６゜容量％迄の 、有効量の生物活性な水溶性物質を含んでいる内部分散された水相、 （２）約１〜７０容星％の、７〜５５個の炭素原子を有するプロビレジグリコー ルのジエステルを含んでいる連続油相、及び （３）約１〜７０容量％の、約７〜１４のＩＴ　Ｌ　Ｂ　１ｉｌＩを有している 表面活性剤又は表面活性剤混合物、を準備し、（ｂ）有効量の油中水滴型ミクロ エマルジョンを非経口的、経口的又は圧雪の他の粘膜経由で動物の体内に投与す る二とからなる動物に生物活性物質を投与する方法。 ３３、活性物質が治療的で、蛋白質、ペプチド、免疫原又は敗の製薬上活性の物 質であり、該活性物質の水：油分配係数が１０：１より大きい、請求項３２に記 載の方法。 ３４、（ａ）（１）ミクロエマルジョンの全容量に基づいて約６０容量％迄の、 有効量の生物活性な水溶性物質を含んでいろ内部分散された水相、 （２）約５〜９９容量％の、少なくとも１種の製薬上受は入れられる油を含んで いる連続油相、及び （３）約１〜７０容量％の、約７〜１４のＨＬＢ値を有している表面活性剤又は 表面活性剤混合物、を準備し、（ｂ）有効量の油中水滴型ミクロエマルジョンを 非経口的、経口的又は任意の他の粘膜経由で動物の体内に投与することからなる 動物に生物活性物質を投与する方法。 ３５、活性物質が治療的で、蛋白質、ペプチド、免疫原又は他、の製薬上活性の 物質であり、該活性物質の水：油分配係数が１０：ｌより大きい、請求項３２に 記載の方法。 ３６　、　（ａ）（１）ミクロエマルジョンの全容量に基づいて約６０容量％迄 の、有効量の生物活性な水溶性物質を含んでいる内部分散された水相、 （２）約１〜７０容量％の、９〜８３個の炭素原子を有するトリグリセリド、約 １５〜４０個の炭素原子を有するプロピレンゲリコールのりエステル、又はこれ らの混合物を含んでいる連続油相、及び （３）約１〜７０容量％の、Ｃ５−２９モノグリセリド又は燐脂質を含み、約７ 〜１４のＨＬ　Ｂ値を有している表面活性剤又は表面活性剤混合物、を含む油中 水滴型ミクロエマルジョンＩ成物を準備し、 （ｂ）有効量の該油中水滴型ミクロエマルジョンを非経口的、経口的又は任意の 池の粘膜経由で動物の体内に投与することからなる動物に生物活性物質を投与す る方法。 ３７、活性物質が治療的で、蛋白質、ペプチド、免疫原又は池の製薬上活性の物 質であり、該活性物質の水：油分配係数が１０：ｌより大きい、請求項３Ｇに記 載の方７去　。 ３　Ｂ　、（ａ）（１）ミクロエマルジョンの全容量に基づいて約ＧＯ容量％迄 の、有効量の生物活性な水溶性物質と、水性媒体の添加により油中水滴型ミクロ エマルジョンを水中油滴型、ミクロエマルジョンに転換するのに十分な量で存在 する改質剤とを含んでいる内部分散された水相、（２）約５〜９９容量％の、少 なくとも１種の製薬上受は入れられる油を含んでいろ連続油相、及び （３）約１〜７０容量％の、少なくとも７のＨＬＢ値を有している表面活性剤又 は表面活性剤混合物、を含む油中水滴型ミクロエマルジョンを準備し、 （１１）有効量の該油中水滴型ミクロエマルジョンを非経口的、経口的又は任意 の他の粘膜経由で動物の体内に投与することからなる動物に生物活性物質を投与 する方法。 ３９、活性物質が治療的で、蛋白質、ペプチド、免疫原又は製薬上活性の物質で あり、該活性物質の水：油分配置手数か１０：ｌより大きい、請求項３８に記載 の方法。 ４０、改質剤がソルビトール、ポリエチレングリコール、フロピしングリコール 、マンニトール、モノサッカライド及びフサツカライト類からなる群から選択さ れる請求項３９に記載の方法。 ４１、改質剤が油中水滴型ミクロエマルジョンの水相の１０〜５０重量％である 請求項４０に記載の方法。 ４２、　水相が、油中水滴型ミクロエマルジョンの約２０重量％迄である請求項 ３２〜４１の何れか１に記載の方法。 ４３、油相が約９〜４５個の炭素原子を有するグリセロールのトリエステル、約 １９〜２３個の炭素原子を有するプロピしングリコールのジエステル、又はこれ らの混合物を含む請求項３２〜４１の何れかｌに記載の方法。 ４４、　表面活性剤又は表面活性剤混合物がセチルジメチルエチルアンモニウム ブロマイド、セチルピリジニウムクロライド及び他の塩：　Ｃ８−３２脂肪酸及 びその塩；コール酸及びその誘導体例えばデオキシコレート、及びその塩、ウル ソデオキシコール酸、及びタウロコール酸；酒石酸のＣ８−５ｅジエステル類； ホスファチジル酸及びホスファチジルセリン等の燐脂質類；乳酸のＣ６−２９モ ノエステル類：アルキル、オレフィン及びアルキルアリール誘導体を含めたＣ　 ８−２０スルホネート類；トリデシル及びトデシルヘンゼンスルホン酸類；及び Ｃ６−３３サルコシン及び・＼タイン誘導体類；ホスファチジルエタノールアミ 〕、スフイブミニリン類、エトキシル化ひまし油；Ｃ１２９モノグリセリド類及 びそのエトキシル化誘導体類；Ｃ１５−１’ｓｏングリ七リド類及び１〜９０の ＰＯＥ基を有しているそのポリオキ、エチレン誘導体類；長鎖脂肪酸のｃｔｏ− ４゜エステルｎ：ｃ、。−４ｏアルコールＨ：　Ｃｅ−ｅｅエトキシル化脂＃Ｊ 酸エステルｇｉｔ　：　ＣＩ４−１３０蔗糖脂肪酸エステル類、及びＣ２＋）− ＋３Ｑソルビトール及びソルビタンモノエステル、ジエステル及びトリエステル 類及びその０〜９０のＰＯＥ基を有しているそのポリオキシエチレン（ＰＯＥ） 誘導体類からなる群から選ばれる請求項３２〜４】の阿れかｌに記載の方法。 ４５、表面活性剤又は表面活性剤混合物がＣ９−１３モノグリ七リド類、ＣＩ５ −２３ジグリセリド類、Ｃ８−９６エトキシル化脂肪酸エステル類、Ｃ２０−１ ３０ソルビトール及びソルビタンモノエステル、ジエステル及びトリエステル、 及び０〜９０のＰＯＥ基を有し・でいるそのポリオキシエチレン（ＰＯＥ）誘導 体類からなる群から選択される請求項３２〜４１の阿れか１に記載の方法。 メチル）Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｅｎ−ＮＯ３の配列を有するペプチドであ る請求項３２〜４１の何れかｌに記載の方法。 ４７、　活性物質が配列）１ｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ− Ｌｙｓ−ＮＩＩ２を有しているペプチドである請求項３２〜４１の何れか１に記 載の方法。 ４８、該活性物質がカルシトニン、インシュリン、フィブリノゲン拮抗剤、成長 ホルモン放出ペプチド、インターロイキン類、エリトロポエチン類、コロニー刺 激因子類、ＲＧＤペプチド類、ヘマト調節ペプチド類（ｈｅ＋ａａｔｏ　ｒｅｇ ｕ　ｌ　ａ　ｔｏ　ｒ＞ρｅｐｔｉすｅ〉、バソプレッシン、コラ−ゲナーゼ阻 害剤類、アンギオテンシン阻害剤類、哺乳類成長ホルモン類、エリトロポエチン 類、ヘパリン類、インク−ロイキン類、凝固因子類、コロニー刺激因子類、視床 下部性放出ペプチド類、組織プラスミノーゲン活性化因子、アトリアルナトリウ ム利尿性ペプチド類（ａｔｒｉａｌ　ｎａｔｒｉｕｒｅｔ、、ｉｃ　ｐｅｐｔｉ ｄｅ）　、腫瘍壊死因子からなる群から選択される請求項３２〜４１の何れか１ に記載の方法。 ４９、生物活性物質が、蛋白質又はペプチドである請求項３２〜４１の阿れか１ に記載の方法。 ５０、　油中水滴型ミクロエマルジョンが約２３℃で固体である請求項３２〜４ １の回れか１に記載の方法。 ５１、水性流体の添加により、油中水滴型ミクロエマルションを水中油滴をエマ ルジョンに転換することを更に含む請求項２９又は３２〜４１の何れかｌに記載 の方法。 ５２、転換段階が投与段階の後であり、水性流体が体液である請求項５１に記載 の方法。 ５３、　水性流体の添加により、油中水滴型ミクロエマルションを水中油ａ型エ マルションに転換することを更に含む請求項３８〜４１の何れか１に記載の方法 。 ５４、転換段階が投４段階の後であり、水性流体が体Ｉαである請求項５３に記 載の方法。 補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の８）チェルシア　バークウ ェイ　３０５ 名称（氏名）　アフィニティー　バイオチック、インコーホレイテッド請求の範 囲 １、（ａ）ミクロエマルジョンの全容量に基づいて約６０容量％迄の、有効量の 生物活性な治療用水溶性物質を含んでいる内部分散された水相、 （ｂ）約５〜９９容量％の、少なくとも１種の製薬玉受は入れられる油を含んで いろ連続油相、及び （ｃ）約１〜７０容量％の、約７〜１４のＨＬ　Ｂ　ＩＩＩを有し・ている表面 活性剤又は表面活性剤混合物、 を含み、 該生物活性物質がカルシトニン、インシュリン、フイブリノゲン拮抗剤、成長ホ ルモン放出ペプチド、インターロイキン類、エリトロポエチン類、コロニー刺激 因子類、ＲＧＤペプチド類、・飄マド調節ペプチド類（ｈｅ＋ｗａｔ。 ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ　ｐｅｐｔｉｄｅ）　、バソプレッシン、コラーゲナーゼ 阻害剤類、アシギオテンシン阻害剤類、哺乳類成長ホルモン類、・＼バリン類、 凝固因子類、現床下部性放出ペプチド類、組織プラスミノーゲン活性化因子、ア トリアルナトリウム利尿性ペプチド類（ａｔｒｉａｌ　ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ 　ｐｅｐｔｉｄｅ）　、腫瘍壊死因子からなる群から選択され、該活性ｐＪ質の 水：油分配係数がｌＯ：１より大きい、油中水滴型ミクロエマルジョン組成物。 ２、　油相が、約１５〜４０個の炭素原子を有するプロピレングリコールのジエ ステルを含む請求項１に記載の組成物。 ３、（ａ）ミクロエマルジョンの全容量に基づいて約６０容量％迄の、有効量の 生物活性な水溶性物質を含んでいる内部分散された水相、 （ｂ）約５〜９９容量％の、約１５〜４０個の炭素原子を有するプロピレングリ コールのジエステルを含んでいる連続油相、及び （ｃ）約１〜７０容量％の、約７〜１４のＨＬＢ値を有している表面活性剤又は 表面活性剤混合物、を含み、該活性物質が１０：１より大きい水：油分配係数を 有している、油中水滴型ミクロエマルジョン組成物。 ４、　生物活性物質が蛋白質、ペプチド、免疫原又は他の製薬上活性の物質であ る請求項３に記載の組成物。 ５、（ａ）ミクロエマルジョンの全容量に基づいて約６０容量％迄の、有効量の 生物活性な水溶性物質を含んでいる内部分散された水相、 （ｂ）約５〜９９容量％の連続油相、及び（ｃ）約１〜７０容量％の、約７〜１ ４のＨＬＢ圃を有している表面活性剤又は表面活性剤混合物、を含み、該活性物 質がＩＯ：Ｉより大きい水：油分配係数を有し、油相、表面活性剤又は表面活性 剤混合物、又はそれらの両方が約２３℃以上の融点を有する成分を含んでいる、 約２３℃の温度で固体である油中水滴型ミクロエマルジョン組成物。 ６、　活性物質が治療用であり、蛋白質、ペプチド、免疫原又は池の製薬上活性 の物質である請求項５に記載の組成物。 ７、　油相が、少なくとも４５個の炭素原子を有するトリグリ七り、ト、少なく とも３１個の炭素原子を有するプロピレングリコールのジエステル、又はそれら の混合物を含む請求項６に記載の組成物。 ８、　油中水滴型ミクロエマルジョンが、約２３℃の温度で固体である油マトリ ックス内に配置されている、請求項６に記載の組成物。 ９、（ａ）有効量の生物活性な水溶性物質と、水性媒体の、添加により油中水滴 型ミクロエマルジョンを水中油適型ミクロエマルジョン二二転換させるのに十分 な量で存在する改質剤とを含んでいる内部分数された水相を、ミクロエマルジョ ンの全容量に基づいて約６０容量％迄、（ｂ）少なくとも１種の製薬上受は入れ られる油を含む連続油相を、約５〜９９容量％、及び（Ｃ）約７よりも大きいＨ ＬＢＩ直を有している表面活性剤又は表面活性剤混合物を、約１〜７０容量％、 含んでいる油中水滴型ミクロエマルジョン組成物。 １０、　活性物質が、蛋白質、ペプチド、免疫原又は池の製薬上活性の物質であ る請求項９に記載の組成物。 １１、改質剤がソルビトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール 、マンニトール、及びモノ及びジサッカライド頚からなる群から選択される請求 項１０に記載の組成物。 １２、改質剤が油中水滴型ミクロエマルジョンの水相の１０〜５０重量％である 請求項１１に記載の組成物。 １３、（ａ）有効量の生物活性な水溶性物質を含んでいる内部分散された水相を 、ミクロエマルジョンの全容量に基づいて約２０容量％迄、 （ｂ）９〜８３個の炭素原子を有するトリグリセリド、１５〜４ＯＮの炭素原子 を有するプロピしングリコールのジエステル、及びそれらの混合物を含む連続油 相を、約３０〜９９容量％、及び （ｃ）　約８以下のＨＬＢ値を有する低ＨＬＢ表面活性剤と、更にＣ５−２９モ ノグリ七リド類又は燐脂質とを含み、約７〜１４のＨＬＢ値を有している表面活 性剤又は表面活性剤混合物を、約１〜７０容量％、含んており、該活性物質がｌ Ｏ：１より大きい水：油分配係数を有し、該油相の該低ＨＬＢ表面活性剤に対す る比が少なくとも６：１である、油中水滴型ミクロエマルジョン組成物。 １４、　活性物質が治療用であり、蛋白質、ペプチド、免疫原又は池の製薬上活 性の物質である請求項１３に記載の組成物。 １５、表面活性剤又は表面活性剤混合物がセチルジメチルエチルアンモニウムブ ロマ、イト、セチルピリジニウムクロライド’　：　Ｃ８−３□脂肪酸及びその 塩；コール酸及びその誘導体；酒石酸のＣ８−６８ジエステル類；燐脂質類；乳 酸のＣ５−２９モノエステル類：アルキル、オしフィン及びアルキルアリール誘 導体を含めたＣ　８−２０スルホネート類ニトリデシル及びトデシルヘンゼンス ルホン酸類；及びＣ６−３３９ルコシン及びヘタイン誘導体類；ホスファチジル エタノールアミン、スフイボミニリン類、エトキシル化ひまし、油：　Ｃ６−２ ９モノグリセリド類及びそのエトキシル化誘導体類：　Ｃ＋５−８ｏジグリセリ ド類及び１〜９０のＰＯＥ基を有しているそのポリオキシエチレン誘導体類；長 鎖脂肪駿のＣ１０−４Ｑエステル類：　Ｃ，０−ａｏアルコール類；Ｃ８−９６ エトキシル１ヒ脂肪酸エステル類；Ｃｌ４−１３ｏ蔗糖脂肪酸エステル類、及び Ｃ２０−１３゜ソルビトール及びソルビタンモノエステル、ジエステル及びトリ エステル類及びその１〜９０のＰ　ＯＥ基を有しているそのポリオキシエチレン （ＰＯＥ）誘導体類からなる群から選ばれる請求項１〜１４の何れか１に記載の 組成物。 １６、表面活性剤又は表面活性剤の混合物がｃ　ｏ−ｔ３モノグリセリドを含む 請求項１〜１２の何れかｌに記載の組成物。 １７、　油相が、１９〜２３個の炭素原子のプロピレングリコールのジエステル を含み、表面活性剤又は表面活性剤の混合物がｃ　ｏ−ｔ３モノグリセリドを含 む請求項１〜１２の何れか１に記載の組成物。 １Ｂ、表面活性剤又は表面活性剤の混合物のＨＬＢが約８〜１３である請求項１ 〜１４の何れかｌに記載の組成物。 １９、表面活性剤又は表面活性剤混合物がＣｌ１ｌ−１３モノクリ七リド類、Ｃ Ｉ！＞−６０ジグリセリド類、Ｃ８−９６エトキシル化脂肪酸エステル類、Ｃ２ ０−１３０ソルビトール及びソルビタン、モノエステル、ジエステル及びトリエ ステル、及び１〜９０　Ｐ　ｊ〕Ｅ基を有しているそのポリオキシエチレン（Ｐ ＯＥ）誘導体類からなる群から選択される請求項１〜１４の阿れか１に記載の組 成物。 ２０、　水相が池中水滴型ミクロエマルジョンの約３０〜約６０容量％である請 求項１〜１２の回れか１に記載の組成物。 ２１、活性物質が、蛋白質又はペプチドである請求項１〜１４の同れかｌに記載 の組成物。 ２２、　活性物質が、フィブリノゲン拮抗剤である請求項１〜１４の何れか１に 記載の組成物。 メチル）Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｅｎ−Ｎ）１２の配列を有するペプチドで ある請求項２２！こ記載の組成物。 ２４、活性物質が、成長ホルモン放出ペプチドである請求項１〜１４の何れか１ に記載の組成物。 ２５、活性物質が配列）１ｉｓ−Ｄ’−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ− Ｌｙｓ−ＮＨ２を有し・ているペプチドである請求項２４に記載の組成物。 ２６、活性物質が、カルシトニン、インシュリン及び大成長ホルモン類から選ば れる請求項１〜１４の回れかｌに記載の組成物。 ２７　、（ａ）（＋）ミクロエマルジョンの全容量に基づいて約６０容量％迄の 、蛋白質又はペプチドを含む生物活性の水溶性物質の有効量を含む内部的に分散 された水相、（２）少なくとも１ｆＩの製薬上受は入れられる油を含む連続油相 、及び （３）少なくとも７のＨＬ　Ｂ　ｆ［［を有している表面活性剤又は表面活性剤 混合物、を含む油中水滴型ミクロエマルジョンを準備し、そして、 （ｂ）約室温又はそれ以上に於て、少なくとも１時間該油中水滴型ミクロエマル ジョンを貯蔵することからなり、こ二で活性物質の水対油分配Ｉ、Ｖ−数がＩＯ ：１よりも大きく、そして、 該ミクロエマルジョンの該水相の活性が、該水相単独中に貯蔵されその池の点て は同し・状すである該活性物質の活性よりも大きいことを特徴とし・でいる、生 物活性治療用物質を貯蔵する方法。 ２　Ｂ　、（ａ）（１）表皮の皮膚孔の平均寸法より大きな平均粒径を有する生 物活性治療用水溶性物質の有効量を含む内部的に分散された水相、 （２）少なくとも１ｆ！の製薬上受は入れられる油を含む連続油相、及び （３）少なくとも約７のＨＬＢ値を有している表面活性剤又は表面活性剤混合物 、を含む油中水滴型ミクロエマルジョンを１ｚに適用することからなり、ミクロ エマルジョンの全容量に基づく該水相の容量％が約６０容量％迄である、 表皮が部分的に除かれた皮膚の傷を処置する方法。 ２９、活性物質が少なくとも約５０００の平均分子量を有し、活性物質が蛋白質 分解ａ素と成長因子からなる群から遍ばれる請求項２日に記載の方法。 ３０　、（ａ）（＋）Ｈ白質分解ｉ１素と成長因子からなる群から選ばれ、表皮 の皮膚孔の平均寸法より大きな平均粒径を有する生物活性治療用水溶性物質の有 効量を含む内部的に分散された水相、 （２）少なくともｌｆｉの製薬上受は入れられる油を含む連続油相、及び （３）少なくとも７のＨＬ　Ｂ　１１１１を有している表面活性剤又は表面活性 剤混合物、を含み、 ミクロエマルジョンの全容量に基づく該水相の容量％がキ゛３６０容量％迄てあ り、 該活性物質の水：油分配係数が１０：１より大きい、皮膚の１！を処置する為の 油中水滴型ミクロエマルジョン組成物。 ３１、活性物質が少なくとも約５０００の平均分子量を有し、活性ｔ１７１貢の 粒寸法が約３〜約３０ｎｍである請求項３０に記載の方法。 ３２　、　（ａ）（１）ミクロエマルジョンの全量に基づいて約６０容量％迄の 、有効量の生物活性な水溶性物質を含んでいる内部分散された水相、 （２）約１〜７０容量％の、７〜５５暇の炭素原子を有するプロピしングリコー ルのジエステルを含んでいる連続油相、及び （３）約１〜７０容量％の、＋４＋Ｊ７〜１４のＨＬＢ値を有している表面活性 剤又は表面活性剤混合物、を準備し、（ｂ）有効量の油中水滴型ミクロエマルジ ョンを非経口的、経口的又は任意の池の粘膜経由で動物の体内に投与することか らなる動物に生物活性物質を投与する方法。 ３３、活性物質が治療的で、蛋白質、ペプチド、免疫原又は他の１！藁上活性の 物質であり、該活性物質の水：油分配係数力＋１０：Ｉより大きい、請求項３２ に記載の方；去　。 ３４　、（ａ）（＋）ミクロエマルジョンの全容量に基づいて約６０容量％迄の 、有効量の生物活性な水溶性物質を含んでいる内Ｂ５分散された水相、 （２）約５〜９９容量％の、少なくとも１種の製薬上受は入れられる油を含んで いる連続油相、及び （３）約１〜７０容量％の、約７〜１４のＨＬＢ値を有している表面活性剤又は 表面活性剤混合物、を準備し、（Ｉ３）有効量の油中水滴型ミクロエマルジョン を非経口的、経口的又は任意の池の粘膜経由で動物の体内に投与することからな る動物に生物活性物質を投与する方法。 ３５、　活性物質が治療的で、蛋白質、ペプチド、免疫原又は他の！！藁上活性 の物質であり、該活性物質の水：油分配係数が１ｏｌｌより大きい、請求項３２ に記載の方法。 ３６　、　（ａ）（１）ミクロエマルジョンの全容量に基づいて約６０容量％迄 の、有効量の生物活性な水溶性物質を含んでいる内部分散された水相、 （２）約１〜７０容量％の、９〜８３個の炭素原子を有するトリグリ七リド、約 １５〜４０個の炭素原子を有するプロピレングリコールのジエステル、又はこれ らの混合物を含んでいる連続油相、及び （３）約１〜７０容孟％の、Ｃｌ５−２９モノグリセリド又は燐脂質を含み、約 ７〜１４のＨＬＢ値を有している表面活性剤又は表面活性剤混合物、を含む油中 水滴型ミクロエマルジョン組成物を準備し、 （ｂ）有効量の該油中水滴型ミクロエマルジョンを非経口的、経口的又は任意の 池の粘膜経由で動物の体内に投与する二とからなる動物に生物活性物質を投与す る方法。 ３７、活性物質が治療的で、蛋白質、ペプチド、免疫原又己よ池の製薬上活性の 物質であり、該活性物質の水：油分配係数が１０：１より大きい、請求項３６に 記載の方；去　。 ３８　、（ａ）（１）ミクロエマルジョンの全容量に基づいて約６０容量％迄の 、有効量の生物活性な水溶性物質と、水性媒体の添加により油中水滴型ミクロエ マルジョンを水中油滴型ミクロエマルションに転換するのに十分な量で存在する 改質剤とを含んでいる内部分散された水相、（２）約５〜９９容量％の、少なく とも１種の製薬上受は入れられる油を含んでいる連続油相、及び （３）ｒ］１〜７０容量％ノ、少なくとも７のＨＬＢＩ！Ｉを有している表面活 性剤又は表面活性剤混合物、を含む油中水滴型ミクロエマルジョンを４１８し、 （ｂ）有効量の該油中水滴型ミクロエマルジョンを非経口的、経口的又は任意の 池の粘膜経由で動物の体内に投与することからなる動物に生物活性物質を投与す る方法。 ３９、活性物質が治療的で、蛋白質、ペプチド、免疫原又は製菓上活性の物質で あり、該活性物質の水：油分配係数がＩＯ：ｌより大きい、請求項３８に記載の 方法。 ４０、改質剤がソルビトール、ポリエチレングリコール、プロピしングリコール 、マンニトール、モノサッカライド及びジサッカライド類からなる群から選択さ れる請求項３９に記載の方法。 ４１、改質剤が油中水滴型ミクロエマルジョンの水相の１０〜５０重量％である 請求項４０に記載の方法。 ４２、水相が、油中水滴型ミクロエマルジョンの約２０重態％迄である請求項３ ２〜４１の阿れか１に記載の方法。 特表十６−５０７１７２　（３４） ４３、油相が約９〜４５個の炭素原子を有するグリ七ロールのトリエステル、約 １９〜２３個の炭素原子を有するプロピレングリコールのジエステル、又はこれ らの混合物を含む請求項３２〜４１の何れかｌに記載の方法。 ４４、表面活性剤又は表面活性剤混合物がセチルジメチルエチルアンモニウムブ ロマイド、セチルピリジニウムクロライド及び池の塩：　Ｃ５−ａ２脂肪酸及び その塩：コール酸及びその誘導体；酒石酸のｃ　５−ｓ６ジエステル類；燐脂質 類；乳酸のＣＢ−２９モノエステル類：アルキル、オレフィン及びアルキルアリ ール誘導体を含めたＣ８−２゜スルホネート類；トリデシル及びドデシルベンゼ ンスルホン酸類；及びＣ５−３３サルコシン及びベタイン誘導体類；ホスファチ ジルエタノールアミン、スフイボミニリン類、エトキシル化ひまし油：　Ｃ６− ２９モノグリセリド類及びそのエトキシル１上訴導体類：　Ｃｘｓ−ｓｏフジグ リセリド類び１〜９０のＰＯＥ基を有し・ているそのポリオキシエチレン誘導体 類；長鎖脂肪酸のＣｔｏ−４０エステル類；Ｃ１６−ｎｏアルコール類；　ＣＢ −ｅｅエトキシル化脂肪酸エステル類：Ｃ１４−１３゜蔗糖脂肪酸エステル類、 及びＣ２０−１３゜ソルビトール及びソルビタンモノエステル、ジエステル及び トリエステル類及びその１〜９０のＰＯＥ基を有しているそのポリオキシエチレ ン（ＰＯＥ）！！’！導体類からなる群から選ばれる請求項３２〜４１の何れか １に記載の方法。 ４５、表面活性剤又は表面活性剤混合物がＣ９−１３モノグリセリド類、Ｃｌ６ −２３ジグリセリド類、Ｃ８−９６エトキシル化脂肪酸エステル類、Ｃ２０−１ ３０ソルビトール及びソルビタンモノエステル、ジエステル及びトリエステル、 及び１〜９０のＰＯＥ基を有しているそのポリオキシエチレン（ＰＯＥ）誘導Ｉ ＊類からなる群から選択される請求項３２〜４１の阿れかｌに記載の方ｉ去。 メチル）Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｅｎ−Ｎｉ２の配列を有するペプチドであ る請求項３２〜４１の何れか１に記載の方法。 ４７、　活性物質が配列）１ｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ− Ｌ＞５−Ｎｉ２を有しているペプチドである請求項３２〜４１の阿れかｌに記載 の方法。 ４８、　該生物活性物質がカルシトニン、イ”ンシュリン、フィブリノケン拮抗 剤、成長ホルモン放出ペプチド、インターロイキン類、エリトロポエチン類、コ ロニー刺激因子類、ＲＧＤペプチド類、・＼マド調節ペプチド類（ＩＩｅｍａｔ ｏｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ　ｐｅｐｔｉｄｅ）　、バソプレッシン、コラ−ゲナー ゼ阻害剤類、アンギオテンシン阻害剤類、哺乳類成長ホルモシ類、ヘパリン類、 凝固因子類、視床下部性放出ペプチド類、組織プラスミノーゲン活性化因子、ア トリアルナトリウム利尿性ペプチド類（ａｔｒｉａｌ　ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ 　ｐｅｐｔｉｄｅ）　、ＨｒＨ壊死因子からなる群から選択される請求項３２〜 ４１の何れかｌに記載の方法。 ４９、生物活性物質が、蛋白質又はペプチドである請求項３２〜４１の何れか１ に記載の方法。 ５０、油中水滴型ミクロエマルジョンが約２３℃で固体である請求項３２〜４１ の何れか１に記載の方法。 ５１、　水性流体の添加により、油中水滴型ミクロエマルジョンを水中油滴型エ マルジョンに転換することを更に含む請求項２９又は３２〜４１の何れが１に記 載の方法。 ５２、転換段階が投与段階の後であり、水性流体が体液である請求項５１に記載 の方法。 ５３、水性流体の添加により、油中水滴型ミクロエマルジョンを水中油滴型エマ ルジョンに転換することを更に含む請求項３８〜４１の何れか１に記載の方法。 ５４、転換段階が投与段階の後であり、水性流体が体液である請求項５３に記載 の方法。 ５５、（ａ）約６０容量％迄の、有効量の生物活性水溶性物質を含んでいる内部 分散された水相、（ｂ）約５〜９９容量％の、少なくとも１種の製薬上受は入れ られる油を含んでいる連続油相、及び （ｃ）約１〜７０容量％の、少なくとも約７のＨＬＢＩＩ［を有しているＣ８脂 肪酸塩を含む表面活性剤又は表面活性剤混合物、 を含み、水の添加によって水中油滴型エマルジョンに転換される、生物学的に適 合性の油中水滴型ミクロエマルジョン組成物。 ５６．生物活性物質が蛋白質、ペプチド、免疫原又は他の製菓上活性の物質であ り、該活性物質の水：油分配係数が１０：１より大きい、請求項５５に記載の油 中水滴型ミクロエマルジョン組成物。 ５７、生物活性物質が蛋白質又はペプチドである請求項５６に記載の油中水滴型 ミクロエマルジョン組成物。 ５８、　油相がＣ２０−６０）リグリセリド、プロピレングリコールのＣｌ５− ４０ジエステル又はそれらの混合物を含む請求項５７に記載の油中水滴型ミクロ エマルジョン組成物。 ５９、水相が油中水滴型ミクロエマルジョンの０．１〜１５容量％である請求項 ５８に記載の油中水滴型ミクロエマルジョン組成物。 補正書の写しく翻訳文）提出書く特許法第１８４条の８）ｌ　国際出願番号　Ｐ ＣＴ／ＵＳ９２１０３０８６チエルシア　パークウェイ　３０５ 名称（氏名）　アフィニティー　バイオチック、インコーホレイチット請求の範 囲 １、（ａ）ミクロエマルジョンの全容量に基づいて約６０容量％迄の、有効量の 生物活性な治療用水溶性物質を含んでいる内部分散された水相、 （ＩＩ）約５〜９９容量％の、少なくとも１種の製薬上受は入れられる油を含ん でいる連続油相、及び （（ニ）約１〜７０容量％の、約７〜１４のＨＬＢ値を有している表面活性剤又 は表面活性剤混合物、 を含み、 該生物活性物質がカルシトニン、インシュリン、フイブリノゲン拮抗剤、成長ホ ルモン放出ペプチド、インターロイキン類、エリトロポエチン類、コロニー刺激 因子類、ＲＧＤペプチド頚、ヘマト調節ペプチド類（ｈｅｍａｔ。 ｒＢｕｌａｔｏｒ＞　ｐｅｐｔｉｄｅ）　、バソプレッシン、コラ−ゲナーゼ阻 害剤類、アシキオテンシン阻害剤類、哺乳類成長ホルモシ類、・＼バリン類、凝 固因子類、視床下部性放出ペフチト類、組織プラスミノーゲン活性化因子、アト リアルナ１リウム利尿性ペプチドＵ　（ａｔｒｉａｌ　ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ 　ｐ（・ｐ　ｌ　ｉ　ｔｌ　ｅ　）　、腫瘍壊死因子からなる群から選択され、 該活性物質の水：油分！２！係数がＩＯ二Ｉより大きい、油中水滴ヤミクロエマ ルジョン組成物。 ２、　油相が、約１５〜４０個の炭素原子を有するプロピレジクリコールのジエ ステルを含む請求項１に記載の組成物。 ３、（ａ）ミクロエマルジョンの全容量に基づいて約６０８１％迄の、有効量の 生物活性な水溶性物質を含んでいる内部分散された水相、 （ｂ）約５〜．９９容量％の、約１５〜４０個の炭素原子を有するプロピレング リコールのジエステルを含んでいる連続油相、及び （Ｃ）約１〜７０容量％の、約７〜Ｉ４のＨＬＢ値を有している表面活性剤又は 表面活性剤混合物、を含み、該活性物質が１０：ｌより大きい水：油分配係数を 有している、油中水ａ型ミクロエマルジョン組成物。 ４、　生物活性物質が蛋白質、ペプチド、免疫原又は他の製菓上活性の物質であ る請求項３に記載の組成物。 ５、（ａ）ミクロエマルジョンの全容量に基づいて約６０容量％迄の、有効量の 生物活性な水溶性物質を含んでいる内部分散された水相、 （ｂ）約５〜９９容量％の連続油相、及び（０約１〜７０容量％の、約７〜１４ のＨＬ［３１直を有している表面活性剤又は表面活性剤混合物、を含み、該活性 物質がｌｏ：Ｉより大きい水：油分配係数を有し、油相、表面活性剤又は表面活 性剤混合物、又はそれらの両方が約２３℃以上の融点を有する成分を含んでいる 、約２３℃の温度で固体である油中水滴型ミクロエマルジョシ組成物。 ６、　活性物質が治療用であり、蛋白質、ペプチド、免疫原又は他の製薬上活性 の物質である請求項５に記載の組成物。 ７、　油相が、少なくとも４５個の炭素原子を有する。トリグリセリド、少なく とも３１個の炭素原子を有するプロピレンクリコールのジエステル、又はそれら の混合物を含む請求項６に記載の組成物。 ８、　油中水滴型ミクロエマルジョンが、約２３℃の温度で固体である油マトリ ックス内に配置されている、請求項６に記載の組成物。 ９（ａ）有効量の生物活性な水溶性物質と、水性媒体の添加により油中水滴型ミ クロエマルジョンを水中油滴型ミクロエマルジョンに転換させるのに十分な量で 存在する改質剤とを含んでいる内部分散された水相を、ミクロエマルジョンの全 容量に基づいて約６０容量％迄、（ｂ）少なくともｌＶ！の製薬上受は入れられ る油を含む連続油相を、約５〜９９容量％、及び（Ｃ）約７よりも大きいＨＬＢ Ｉ直を有している表面活性剤又は表面活性剤混合物を、約１〜７０容量％、含ん でいる油中水滴型ミクロエマルジョン組成物。 Ｉ　Ｏ、活性物質が、蛋白質、ペプチド、免疫原又は池の製薬上活性の物質であ る請求項９に記載の組成物。 １１、改質剤がソルビトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール 、マンニトール、及びモノ及びノ（ｔツカライト類からなる群から選択される請 求項１０に記載の組成物。 １２、改質剤が油中水滴型ミクロエマルジョンの水相の１０〜５０重量％である 請求項１１に記載の組成物。 １３、（ａ）有効量の生物活性な水溶性物質を含んでいる内部分散された水相を 、ミクロエマルジョンの全容量に基づいて約２０容量％迄、 （ｂ）９〜８３個の炭素原子を有するトリグリセリド、１５〜４０個の炭素原子 を有するプロピレングリコールのジエステル、及びそれらの混合物を含む連続油 相を、約３０〜９９容量％、及び （ｃ）　約８以下のＨＬＢ値を有する低ＬＩＬＢ表面活性剤と、更にＣｔｓ−２ ｓモノグリセリド類又は燐脂質とを含み、約７〜１４のＨＬＢ値を有している表 面活性剤又は表面活性剤、ｒｉａ物を、約１〜７０容量％、含んでおり、該活性 物質が１０：１より大きい水：油分配係数を有し、該油相の該ＩＪ！、）１１８ 表面活性剤に対する比が少なくとも６：１である、油中水滴型ミクロエマルジョ ン組成物。 １４、活性物質が治療用であり、蛋白質、ペプチド、免疫原又は他の製薬上活性 の物質である請求項１３に記載の組成物。 １５、　表面活性剤又は表面活性剤混合物がセチルジメチルエチルアンモニウム ブロマイド、セチルピリジニウムクロライＦ’　：　ＣＢ−３２脂肪酸及びその 塩；コール酸及びその誘導体：Ｉａ石酸のＣ８−６６ジエステル類；燐脂質類； 乳酸のＣ５−２９モノエステル類；アルキル、オレフィン及びアルキルアリール 誘導体を含めたＣ　８−２０スルホネート類ニトリデシル及びｌ・デシルヘンゼ ンスルホン酸類；及びＣ５−３：ｉサルコシン及びヘタイン誘導体類；ホスファ チノルエタノールアミン、スフイボミニリン類、エトキシル化ひまし油：　Ｃ５ −２９モノグリセリド類及びそのエトキシルイヒ誘導上訴：　Ｃ＋５−ｓｏ；グ リセリド類及び１〜９０のＰＯＥ基を有しているそのポリオキシエチレン誘導体 類；長鎖脂ｌＩ７ｊＭのＣ１゜−４゜エステル類：ＣＩＱ−Ａ。アルコール類； Ｃ１３−９６エトキシル１ヒ脂肪酸エステル類；Ｃ１ａ−ｔａ。蔗糖脂肪酸エス テル類、及びＣ２０−１３０ソルビトール及びソルビタンモノエステル、ジエス テル及びトリエステル類及びその１〜ｃ」０のＰＯＥ基を有しているそのポリオ キシエチレン（ＰＣＩＥ）誘導体類からなる群から選ばれる請求項１〜１４の何 れか１に記載の組成物。 １１３、表面活性剤又は表面活性剤の混合物がＣ９−１３モノタリセリトを含む 請求項１〜１２の何れかｌに記載の組　代物。 １７、　油相が、１９〜２３個の炭素原子のプロピレングリコールのジエステル を含み、表面活性剤又は表面活性剤の混合物がＣ９−１３モノグリセリドを含む 請求項１−１２の何れかｌに記載の組成物。 １８、　表面活性剤又は表面活性剤の混合物の）ＩＬＢが約８〜１３である請求 項１〜１４の何れか１に記載の組成物。 １９、表面活性剤又は表面活性剤混合物がｃ　ｅ−ｔａモノクリ七リす類、ｃ　 ＋５−ｓｏフジグリセリド類Ｃ８−９６エトキシル１ヒ脂肪酸エステル類、Ｃ２ ０−１３゜ソルビトール及びソルビタンモジエステル、ジエステル及びトリエス テル、及Ｖ＋〜９０ＰＱＥ基を有しているそのポリオキシエチレン（ＰＯＥ）誘 導体類からなる群から選択される請求項１〜１１の何れかｌに記載の組成物。 ２０、　水相が油中水滴型ミクロエマルジョンの約３０〜約６０容量％である請 求項１〜１２の何れかｌに記載の組成物。 ２１、活性物質が、蛋白質又はペプチドである請求項１〜１４の阿れか１に記載 の組成物。 ２２、　活性物質が、フィブリノゲン拮抗剤である請求項！−１４の何れかｌに 記載の組成物。 メチル）Ａｒ）Ｈ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｅｎ−Ｎｉ２の配列を有するペプチドで ある請求項２２に記載の組成物。 ２４、活性物置が、成長ホルモン放出ペプチドである請求項１〜１４の何れかｌ に記載の組成物。 ２５、活性物質が配列Ｈｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙ ｓ−Ｎｉ２を有し・でいるペプチドである請求項２４に記載の組成物。 ２６、活性物質が、カルシトニン、インシュリン及び大成長ホルモン類から選ば れる請求項１〜１４の何れか１に記載の組成物。 ２７　、（ａ）（１）ミクロエマルジョンの全容量に基づいて約６０容量％迄の 、蛋白質又はペプチドを含む生物活性の水溶性物質の有効量を含む内部的に分散 された水相、（２）少なくとも１種の製薬上受は入れられる油を含む連続油相、 及び （３）少なくとも７のＨＬ　Ｂ　ｌｌｉを有している表面活性剤又は表面活性剤 混合物、を含む油中水滴型ミクロエマルジョンを準備し、そして、 （ｂ）約室温又はそれ以上に於て、少なくとも１時間該油中水滴型ミクロエマル ジョンを貯蔵することからなり、こ二て活性物質の水対油分配係数が１０；ｌよ りも太きく　、　そ　し　て　、 該ミクロエマルションの該水相の活性が、該水相単独中に貯蔵されその池の点て は同し状態である該活性物質の活性よりも大きいことを特徴とし・でいる、生物 活性治療用物質を貯蔵する方法。 ２０　、（ａ）（１）表皮の皮膚孔の平均寸法より大きな平均粒径を有する生物 活性治療用水溶性物質の有効量を含む内部的に分散された水相、 （２）少なくとも１挿の製薬上受は入れられろ油を含む連続油相、及び （３）少なくとも約７のＨＬ　Ｂ　ＩＵを有している表面活性剤又は表面活性剤 混合物、を含む油中水滴型ミクロエマルジョンを偏に適用することからなり、 ミクロエマルジョンの全容量に基づく該水相の容量％が約６０容１％迄である、 表皮が部分的に除かれた皮膚の１を処置する方法。 ２９、活性物質が少なくとも約５０００の平均分子量を有し、活性物質が蛋白質 分解酵素と成長因子からなる群から選ばれる請求項２日に記載の方法。 ３　（１、（ａ）（１）蛋白質分解酵素と成長因子からなる群から選ばれ、表皮 の皮膚孔の平均寸法より大きな平均粒径を有する生物活性治療用水溶性物質の有 効量を含む内部的に分散された水相、 （２）少なくとも１種の製薬上受は入れられる油を含む連続油相、及び （３）少なくとも７のｌ（Ｌ　Ｂ　１１を有している表面活性剤又：ｉ表面活性 剤混合物、を含み、 ミクロエマルションの全容量に基づく該水相の容量％が約６０容量％迄てあり、 該活性物質の水：油分配係数がｌＯ：１より大きい、皮膚の１纂を処置する為の 油中水滴型ミクロエマルジョン組成物。 ３１、活性物質が少なくとも約５０００の平均分子量を有し・、活性物質のす立 寸法が約３〜約３０ｎｍである請求項３０に記載の方法。 ３２−　（ａ）（１）ミクロエマルジョンの全量已こ基ついてＩｔ　６０容量％ 迄の、有効量の生物活性な水溶性物質を含んでいる内部分散された水相、 （２）約１〜７０容量％の、７〜５５個の炭素原子を有するプロピしングリコー ルのジエステルを含んでいる連続油相、及び （３）約１〜７０容量％の、約７〜１４のＩＩ　Ｌ　Ｂ値を有している表面活性 剤又は表面活性剤混合物、を準備し、（ｂ）有効量の油中水滴型ミクロエマルジ ョンを非経口的、経口的又は汗、會の池の粘膜経由で動物の体内に投与する二と からなる動物に生物活性物質を投与する方法。 ３３、活性物質か治療的で、蛋白質、ペプチド、免疫原文！、ｔ　Ｉｔ！！の製 薬上活性の物質であり、該活性物質の水：油分配置手数が１０：１より大きい、 請求項３２に記載の方法・ ３４、（ａ）（１）ミクロエマルジョンの全容量に基づいて約６０容量％迄の、 有効量の生物活性な水溶性物質を含んでいろ内部分散された水相、 （２）♀゛Ｊ５〜９９容量％の、少なくとも１種のＩ！藁上受は入れパ）れる油 を含んでいる連続油相、及び（３）約１〜７０容量％の、約７〜１４のＨＬＢ値 を有している表面活性剤又：！表面活性剤混合物、を準備し、（１］）有効量の 油中水滴型ミクロエマルジョンを非経口的、経口的又は任奮の池の粘膜経由で動 物の体内に投与する二とからなる動物に生物活性物質を投与する方法。 ３５、活性物質が治療的で、蛋白質、ペプチド、免疫原又は他の！！藁上活性の 物質であり、該活性物質の水：油分配係数が１０：ｌより大きい、請求項３２に 記載の方法。 ３６　、　（ａ）（１）ミクロエマルジョンの全容量に基づいて約りｏ容量％迄 の、有効量の生物活性な水溶性物質を含んでいる内部分散された水相、 （２）約１〜７０容量％の、９〜８３個の炭素原子を有するトリグリセリド、約 １５〜４０個の炭素原子を有するプロピレンクリコールのジエステル、又はこれ らの混合物を含んている連続油相、及Ｕ （′３）約１〜７０容量％の、Ｃ５−２９モノグリセリド又は燐脂質を含み、約 ７〜１４のＨＬ　Ｂ値を有している表面活性剤又；、を表面活性剤混合物、を含 む油中水滴型ミクロエマルジコ　シ　絹　成　物　を　’Ｉｔ　ｌ＠　Ｌ　、（ ｂ）有効量の該油中水滴型ミクロエマルジョンを非経口的、経口的又は江意の池 の粘膜経由で動物の体内に投与することからなる動物に生物活性物質を投与する 方法。 ３７、活性物質が治療的で、蛋白質、ペプチド、免疫原又は池の製薬上活性の物 質であり、該活性物質の水：油分配係数が１０：ｌより大きい、請求項３６に記 載の方法。 ３０　、（ａ）（１）ミクロエマルジョンの全容量に基づいてｒ］６０容量％迄 の、有効量の生物活性な水溶性物質と、水性媒体の添加により油中水滴型ミクロ エマルジョンを水中油滴型ミクロエマルジョンに転換するのに十分な量で存在す る改質剤とを含んでいる内部分散された水相、（２）約５〜９９容量％の、少な くとも１種の製薬上受は入れられる油を含んでいる連続油相、及び （３）約１〜７０容量％の、少なくとも７のＨＬＢｌ＋［を有している表面活性 剤又は表面活性剤混合物、を含む油中水滴型ミクロエマルジョンを準備し、 （ｂ）有効量の該油中水滴型ミクロエマルジョンを非経口的、経口的又はＩＥ　 ｔの他の粘膜経由で動物の体内に投与することからなる動物に生物活性物質を投 与する方法。 ３９、活性物置が治療的で、蛋白質、ペプチド、免疫原又は！！藁上活性の物質 であり、該活性物質の水：油分配係数がｌＯ：１より大きい、請求項３８に記載 の方法。 ４０、改質剤がソルビトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール ライ１及びノサン力うイト類からなる群から選択される請求項３９に記載の方法 。 ４１、改質剤が油中水滴型ミクロエマルジョンの水相の１０〜３０重量％である 請求項４０に記載の方法。 ４↓２．　水１目か、油中水滴型ミクロエマルジョンの約２０重電％迄である請 求項３２〜４１の阿れか１に記載の方法。 ４３、油相が約９〜４５個の炭素原子を有するグリセロールのトリエステル、約 １９〜２３個の炭素原子を有するプロピレングリコールのジエステル、又はこれ らの混合物を含む請求項３２〜４１の何れかｌに記載の方法。 ４４、表面活性剤又は表面活性剤混合物がセチルジメチルエチルアンモニウムブ ロマイド、セチルピリジニウムクロライド及び他の塩＊　Ｃ　８−３２脂肪酸及 びその塩；コール酸及びその誘導体；酒石酸のＣ　＊−６ｅジエステル類；燐脂 Ｎ類：乳酸のＣ　５−２９モノエステル類；アルキル、オしフィン及びアルキル アリール誘導体を含めたＣ　ＩＩＩ−２０スルホネート類；トリデシル及びトデ シルヘンゼンスルホ：／酸類；及びＣ　５−３３サルコシン及びヘタイン誘導体 頚；ホスファチジルエタノールアミン、スフイボミニリン類、エトキシル化ひま し油；　Ｃ　５−２９モノグリセリド類及びそのエトキシル化誘導体類；　Ｃ　 １５−６０ジグリセリ）”　１１１及び１〜９００Ｆ’ＯＥ基を有しているその ポリオキシエチレン誘導体類：長鎖脂肪酸のＣ　１０−ＡＱエステル類：Ｃ１０ −４０アルコール類；　Ｃ　ｅ−９ｅエトキシル化脂肪酸エステル類：Ｃ１４− １　３ｏａ糖脂肪酸エステル類、及びＣ　２０−１３０ソルビトール及びソルビ タンモノエステル、ジエステル及びトリエステル類及びその１〜９０のＰＯＥ基 を有しているそのポリオキシエチレン（　ＰＯＥ）誘導体類からなる群から選ば れる請求項３２〜４１の何れかｌに記載の方法。 ４５、表面活性剤又は表面活性剤混合物がＣ　Ｑ−１３モノグリセリド類、Ｃ　 １５−２３ジグリセリド類、Ｃ　８−９６エトキシル化脂肪酸エステル類、Ｃ２ 。−１３０ソルビトール及びソルビタンモノエステル、ジエステル及びトリエス テル、及び１〜９０のＰＯＥ基を有しているそのポリオキシエチレン（　ＰＯＥ ）誘導体類からなる群から選択される請求項３２〜４Ｉの何れか１に記載の方法 。 １６、活性物質がシクロ（Ｓ，Ｓ）−Ｎ　−アセチル−Ｃシ・ｓ−（Ｎ　−メチ ル）Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｉ’ｅｎ−ｉ２の配列を有するペプチドである請 求項３２〜４　］の何れかｌに記載の方法。 ４７、　活性物質が配列Ｈｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ ＞ｓ−Ｎ１３を有している・ペプチドである請求項３２〜４１の何れか１に記載 の方法。 ４８、該生物活性物質がカルシトニン、インシュリン、フィフリノケン拮抗剤、 成長ホルモン放出ペプチド、イータ−ロイキン類、エリトロポエチン類、コロニ ー刺激囚Ｔ頚、ＲＧＤペプチド類、・′＼マド調節ペプチド類（１００ｍａｔｏ ｒｅｇｕｌａＬｏｒ＞　ｐｅｐｊ．ｉｄｅ）　、バソプレッシン、コラ−ゲナー ゼ阻害剤類、アンギオテンシン阻害剤類、鴫乳類成長ホルモン類、ヘパリン類、 凝固因子類、視床下部性放出・１ブチＦ類、組織プラスミノーゲン活性化因子、 アトリアルナトリウム刊尿性ペプチド類（　ａｔｒｉａｌ　ｎａｔｒｉｕｒｅｔ ｉｃ　ｐｅｐｔｉｄｅ）　、　ＩＩｉ［壊死因子からなる群から選択される請求 項３２〜４１の何れか１に記載の方法。 ４９、　生物活性物質が、蛋白質又はペプチドである請求項３２〜４１の何れか １に記載の方法。 ５０、油中水滴型ミクロエマルジョンが約２３℃で固体である請、求項３２〜４ １の何れか１に記載の方法。 ５１、水性流体の添加により、油中水滴型ミクロエマルションを水中油滴型エマ ルジョンに転換することを更に含む請求項２９又は３２〜４１の回れかｌに記載 の方法。 ５２、転換段階が投与段階の後であり、水性流体が体液である請求項５１に記載 の方法。 ５３、　水性流体の添加により、油中水滴型ミクロエマルジョンを水中油滴型エ マルジョンに転換することを更に含む請求項３８〜４１の何れかｌに記載の方法 。 ５４、転換段階が投与段階の後であり、水性流体が体液である請求項５３に記載 の方法。 ５５、（ａ）約６０容量％迄の、有効量の生物活性水溶性物質を含んでいる内部 分散された水相、（１］）約５〜９９容量％の、少なくとも１ｆ！の製薬上受は 入れられる油を含んでいる連続油相、及び （ｃ）約１〜７０容量％の、少なくとも約７のＨＬＢ値を有しているＣ８脂肪酸 塩を含む表面活性剤又は表面活性剤混合物、 を含み、水の添加によって水中油滴型エマルジョンに転換される、生物学的に適 合性の油中水滴型ミクロエマルジョン組成物。 ５Ｇ、生物活性物質が蛋白質、ペプチド、免疫原又は池の製薬上活性の物質であ り、該活性物質の水：油分配係数が１０．：　ｌより大きい、請求項５５に記載 の油中水滴型ミクロエマルジョン組成物。 ５７、　生物活性物質が蛋白質又はペプチドである請求項５６に記載の油中水滴 型ミクロエマルジョン組成物。 ５８　油相がＣ２０−６０）リグリセリト、プロピレングリコールのＣ１５−４ ０ジエステル又はそれらの混合物を含む諸−に項５７に記載の油中水適型ミクロ エマルジョン組成物。 ５つ、　水相が油中水ＬＩＩ　”Ｊミクロエマルジョンの０．１〜１５容徽％で ある請求項５８に記載の油中水滴型ミクロエマルション組成物。 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３７／３４　 ８３１４−４Ｃ３７／３６　８３１４−４Ｃ ３７／４３　８３１４−４Ｃ ３７／４６５　８３１４−４Ｃ ３７／’５４　８３１４−４Ｃ ３７／６４　８３１４−４Ｃ ３９１００Ｇ　９２８４−４Ｃ ４７１０６Ｈ７４３３−４Ｃ （３１）優先権主張番号　８４１，９３１（３２）優先臼　１９９２年２月２５ 日（３３）優先権主張国　米国（ＵＳ） ＦＩ （８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。 ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ 、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ ）、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＣＡ、Ｃ３，ＦＩ、ＨＵ、ＪＰ。 ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、Ｎｏ、ＰＬ、ＲＯ，ＲＵ、５Ｄ （７２）発明者　イブ、　セアング、　エイチ。 アメリカ合衆国　１９８０２　プラウエア州つィルミントン　ロックウッド　ロ ード（７２）発明者　サルカヒアン、　アニ、ビー。 アメリカ合衆国　１９０１０　ペンシルバニア州　ブライン　モール　エフ−８ ブライン　モール　アベニュー　２７５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．（ａ）ミクロエマルジョンの全容量に基づいて約６０容量％迄の、有効量の 生物的に活性な治療用水溶性物質を含んでいる内部分散された水相、 （ｂ）少なくとも１種の製薬上受け入れられる油を含んでいる連続油相、及び （ｃ）約７〜１４のＨＬＢ値を有している表面活性剤又は表面活性剤混合物、 を含み、 該活性物質がカルシトニン、インシュリン、フィブリノゲン拮抗剤、成長ホルモ ン放出ペプチド、インターロイキン類、エリトロボエチン類、コロニー刺激因子 類、ＲＧＤペプチド類、ヘマト調節ペプチド類（ｈｅｍａｔｏｒｅｇｕｌａｔｏ ｒｙｐｅｐｔｉｄｅ）、バソブレッシン、コラーゲナーゼ阻害剤類、アンギオデ ンシン阻害剤類、哺乳類成長ホルモン類、エリトロボエチン類、ヘパリン類、イ ンターロイキン類、凝固因子類、コロニー刺激因子類、視床下部性放出ペプチド 類、組織プラスミノーゲン活性化因子、アトリアルナトリウム利尿性ペプチド類 （ａｔｒｉａｌｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃｐｅｐｔｉｄｅ）、腫瘍壊死因子からな る群から選択される、油中水滴型ミクロエマルジョン。 ２．油相が、約９〜８３個の炭素原子を有するグリセロールのトリエステル及び 約７〜５５個の炭素原子を有するブロピレングリコールのジエステルからなる群 から選択される油成分を含む請求項１に記載の組成物。 ３．表面活性剤又は表面活性剤の混合物が、セチルジメチルエチルアンモニウム ブロマイド、セチルピリジニウムクロライド及び他の塩；Ｃ８−３２脂肪酸及び その塩；コール酸及びその誘導体例えばデオキシコレート、及びその塩、ウルソ デオキシコール酸、及びタウロコール酸；酒石酸のＣ８−５６ジエステル類；ホ スファチジル酸及びホスファチジルセリン等の燐脂質類；乳酸のＣ５−２９モノ エステル類；アルキル、オレフィン及びアルキルアリール誘導体を含めたＣ８− ２０スルホネート類；トリデシル及びドデシルベンゼンスルホン酸類；及びＣ５ −３３サルコシン及びベタイン誘導体類；ホスファチジルエタノールアミン、ス フィゴミエリン類、エトキシル化ひまし油；Ｃ５−２９モノグリセリド類及びそ のエトキシル化誘導体類；Ｃ１５−６０ジグリセリド類及び１〜９０のＰＯＥ基 を有しているそのポリオキシエチレン誘導体類；長鎖脂肪酸のＣ１０−４０エス テル類；Ｃ１０−４０アルコール類；Ｃ８−９６エトキシル化脂肪酸エステル類 ；Ｃ１４−１３０庶糖脂肪酸エステル類及びＣ２０−１３０ソルビトール及びソ ルビタンモノエステル、ジエステル及びトリエステル類及びその０〜９０のＰＯ Ｅ基を有しているポリオキシエチレン（ＰＯＥ）誘導体類からなる群から選ばれ る請求項２に記載の組成物。 ４．ミクロエマルジョンが水相中に改質剤を含有し、その改質剤がソルビトール 、ポリエチレングリコール、ブロピレングリコール、マンニトール、及びモノ及 びジサッカライド類からなる群から選択され、そしてその改質剤が水性媒体の添 加によって油中水滴型のミクロエマルジョン、を水中油滴型ミクロエマルジョン に転換させるのに十分な量で存在する請求項３に記載の組成物。 ５．油相が本質的に約７〜５５個の炭素原子を有しているブロピレングリコール のジエステルからなる請求項３に記載の組成物。 ６．表面活性剤又は表面活性剤混合物のＨＬＢが約８〜１３である請求項３に記 載の組成物。 ７．表面活性剤又は表面活性剤混合物がＣ５−２９モノグリセリド類、Ｃ１５− ６０ジグリセリド類、Ｃ８−９６エトキシル化脂肪酸エステル類、Ｃ２０−１３ ０ソルビトール及びソルビタンモノエステル、ジエステル及びトリエステル、及 び０〜９０ＰＯＥ基を有しているそのポリオキシエチレン（ＰＯＥ）誘導体類か らなる群から選択される請求項６に記載の組成物。 ８．油中水滴型ミクロエマルジョンの容量％が水相に対し約０．１〜約１５であ り、油相に対して約５０〜９０であり、表面活性剤又は表面活性剤混合物に対し 約２〜５０である請求項４又は７の組成物。 ９．活性物質がフィブリノゲン拮抗剤である請求項３、４又は８に記載の組成物 。 １０．活性物質がシクロ（Ｓ，Ｓ）−Ｎα−アセチル−Ｃｙｓ−（Ｎα−メチル ）Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｅｎ−ＮＨ２の配列を有するペプチドである請求 項９に記載の組成物。 １１．活性物質が成長ホルモン放出ペプチドである請求項３、４又は８に記載の 組成物。 １２．活性剤が配列【配列があります】を有しているペプチドである請求項１１ に記載の組成物。 １３．活性剤がカルシトニン、インシュリン、及び人成長ホルモンからなる群か ら選択される請求項３、４、又は８に記載の組成物。 １４．（ａ）ミクロエマルジョンの全容量に基づいて約６０容量％迄の、生物活 性の治療用水溶性物質の有効量を含む内部的に分散された水相、 （ｂ）約７〜５５個の炭素原子を有しているブロピレングリコールのジエステル 及び約９〜８３個の炭素原子を有しているグリセロールのトリエステルから本質 的になる連続油相、及び （ｃ）約７〜１４のＨＬＢ値を有している表面活性剤又は表面活性剤混合物、 を含む油中水滴型ミクロエマルジョン。 １５．生物活性物質が蛋白質、ペプチド、免疫原又は製薬上活性の物質であり、 そして油相が約７〜５５個の炭素原子を有するブロピレングリコールのジエステ ルからなる請求項１４に記載の組成物。 １６．活性物質が蛋白質又はペプチドであり、活性剤の水対油分配係数が１０： １よりも大きな請求項１５に記載の組成物。 １７．表面活性剤又は表面活性剤混合物がセチルジメチルエチルアンモニウムブ ロマイド、セチルピリジニウムクロライド及び他の塩；Ｃ８−３２脂肪酸及びそ の塩；コール酸及びその誘導体例えばデオキシコレート、及びその塩、ウルソデ オキシコール酸、及びタウロコール酸；酒石酸のＣ８−５６ジエステル類；ホス ファチジル酸及びホスファチジルセリン等の燐脂質類；乳酸のＣ５−２９モノエ ステル類；アルキル、オレフィン及びアルキルアリール誘導体を含めたＣ８−２ ０スルホネート類；トリデシル及びドデシルベンゼンスルホン酸類；及びＣ５− ３３サルコシン及びべタイン誘導体類；ホスファチジルエタノールアミン、スフ ィゴミエリン類、エトキシル化ひまし油；Ｃ５−２９モノグリセリド類及びその エトキシル化誘導体類；Ｃ１５−６０ジグリセリド類及び１〜９０のＰＯＥ基を 有しているそのポリオキシエチレン誘導体類；長鎖脂肪酸のＣ１０−４０エステ ル類；Ｃ１０−４０アルコール類；Ｃ８−９６エトキシル化脂肪酸エステル類； Ｃ１４−１３０庶糖脂肪酸エステル類、及びＣ２０−１３０ソルビトール及びソ ルビタンモノエステル、ジエステル及びトリエステル類及びその０〜９０のＰＯ Ｅ基を有しているそのポリオキシエチレン（ＰＯＥ）誘導体類からなる群から過 ばれる請求項１６に記載の組成物。 １８．表面活性剤又は表面活性剤混合物のＨＬＢが約８〜１３である請求項１７ に記載の組成物。 １９．ミクロエマルジョンが水相中に改質剤を含有し、その改質剤がソルビトー ル、ポリエチレングリコール、ブロピレングリコール、マンニトール、及びモノ 及びジサッカライド類からなる群から選択され、そして水性媒体の添加により油 中水滴型ミクロエマルジョンを水中油滴型ミクロエマルジョンに転換させるのに 十分な量で存在する請求項１７に記載の組成物。 ２０．非水相が本質的にステロールを含まない請求項１７に記載の組成物。 ２１．表面活性剤又は表面活性剤混合物が約５以下のＨＬＢ値を有する少なくと も１種の表面活性剤と、ＨＬＢ値約９以上を有している少なくとも１種の表面活 性剤を含有している請求項１７に記載の組成物。 ２２．油中水滴型のミクロエマルジョンの容量％が水相に対し約０．１〜約１５ であり、油相に対し約５０〜９０であり、表面活性剤又は表面活性剤混合物に対 し約２〜５０である請求項１７又は１９に記載の組成物。 ２３．粒径が約１５０ｎｍ以下である請求項２２に記載の組成物。 ２４．表面活性剤又は表面活性剤混合物がＣ５−２９モノグリセリド類、Ｃ１５ −６０ジグリセリド類、Ｃ８−９６エトキシル化脂肪酸エステル類、Ｃ２０−１ ３０ソルビトール及びソルビタンモノエステル、ジエステル及びトリエステル、 及び０〜９０ＰＯＥ基を有しているそのポリオキシエチレン（ＰＯＥ）誘導、体 類からなる群から選ばれる請求項２３に記載の組成物。 ２５．活性物質がフィブリノゲン拮抗剤である請求項１７、１９又は２４に記載 の組成物。 ２６．活性物質がシクロ（Ｓ，Ｓ）−Ｎα−アセチル−Ｃｙｓ−（Ｎα−メチル ）Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｅｎ−ＮＨ２の配列を有するペプチドである請求 項２５に記載の組成物。 ２７．活性物質が成長ホルモン放出ペプチドである請求項１７、１９又は２４に 記載の組成物。 ２８．活性物質が配列【配列があります】を有しているペプチドである請求項２ ７に記載の組成物。 ２９．活性物質がカルシトニン、インシュリン、フィブリノゲン拮抗剤、成長ホ ルモン放出ペプチド、インターロイキン類、エリトロボエチン類、コロニー刺激 因子類、ＲＧＤペプチド類、ヘマト調節ペプチド類、バソブレッシン、コラーゲ ナーゼ阻害剤類、アンギオテンシン阻害剤類、哺乳類成長ホルモン類、エリトロ ボエチン類、ヘバリン類、インターロイキン類、凝固因子類、コロニー刺激因子 類、視床下部性放出ペプチド類、組織プラスミノーゲン活性化因子、アトリアル ナトリウム利尿性ペプチド類、腫瘍壊死因子からなる群から選択される請求項１ ７、１９、２４に記載の組成物。 ３０．活性物質がカルシトニン類、インシュリン類、及び人成長、ホルモン類か らなる群から選択される請求項２９に記載の組成物。 ３１．（ａ）ミクロエマルジョンの全容量に基づいて約６０容量％迄の、生物活 性な治療用水溶性物質の有効量を含む内部的に分散された水相、 （ｂ）少なくとも１種の製薬上受け入れられる油を含む連続油相、及び （ｃ）約７〜１４のＨＬＢ値を有している表面活性剤又は表面活性剤混合物、 を含む室温で固体である油中水滴型ミクロエマルジョン。 ３２．生物活性物質が蛋白質、ペプチド、免疫原又は製薬上活性物質である請求 項３１に記載の組成物。 ３３．活性物質が蛋白質又はペプチドであり、活性物質の水対油分配係数が１０ ：１よりも大きな請求項３１に記載の組成物。 ３４．油相が約９〜８３個の炭素原子を有するグリセロールのトリエステル類、 及び約７〜５５個の炭素原子を有するブロピレングリコールのジエステル類を含 む請求項３３に記載の組成物。 ３５．表面活性剤又は表面活性剤の混合物がセチルジメチルエチルアンモニウム ブロマイド、セチルビリジニウムクロライド及び他の塩；Ｃ８−３２脂肪酸及び その塩；コール酸及びその誘導体例えばデオキシコレート、及びその塩、ウルソ デオキシコール酸、及びタウロコール酸；酒石酸のＣ８−５６ジエステル類；ホ スファチジル酸及びホスファチジルセリン等の燐脂質類；乳酸のＣ５−２９モノ エステル類；アルキル、オレフィン及びアルキルアリール誘導体を含めたＣ８− ２０スルホネート類；トリデシル及びドデシルベンゼンスルホン酸類；及びＣ５ −３３サルコシン及びべタイン誘導体類；ホスファチジルエタノールアミン、ス フィゴミエリン類、エトキシル化ひまし油；Ｃ５−２９モノグリセリド類及びそ のエトキシル化誘導体類；Ｃ１５−６０ジグリセリド類及び１〜９０のＰＯＥ基 を有しているそのポリオキシエチレン誘導体類；長鎖脂肪酸のＣ１０−４０エス テル類；Ｃ１０−４０アルコール類；Ｃ８−９６エトキシル化脂肪酸エステル類 ；Ｃ１４−１３０庶糖脂肪酸エステル類及びＣ２０−１３０ソルビトール及びソ ルビタンモノエステル、ジエステル及びトリエステル類及びその０〜９０のＰＯ Ｅ基を有しているポリオキシエチレン（ＰＯＥ）誘導体類からなる群から選ばれ る請求項３４に記載の組成物。 ３６．表面活性剤又は表面活性剤混合物のＨＬＢが約８〜１３である請求項３５ に記載の組成物。 ３７．表面活性剤又は表面活性剤混合物が、約５以下のＨＬＢ値を有している少 なくとも１種の表面活性剤と、約９以上のＨＬＢ値を有している少なくとも１種 の表面活性剤とを含有している請求項３５に記載の組成物。 ３８．水相がミクロエマルジョンの約０．１〜約２０容量％である請求項３５に 記載の組成物。 ３９．油相がミクロエマルジョンの約５０〜９０容量であり、表面活性剤がミク ロエマルジョンの約２〜５０容量％である請求項３８に記載の組成物。 ４０．粒径が約１５０ｎｍ以下である請求項３９に記載の組成物。 ４１．ミクロエマルジョンが水相中に改質剤を含有し、その改質剤がソルビトー ル、ポリエチレングリコール、ブロピレングリコール、マンニトール、及びモノ 及びジサッカライド類からなる群から選ばれ、そして水性媒体の添加により油中 水滴型ミクロエマルジョンを水中油滴型ミクロエマルジョンに転換させるのに十 分な量で存在する請求項３５又は３９に記載の組成物。 ４２．油が１９〜２３個の炭素原子を有しているブロピレングリコールのジエス テルであり、表面活性剤がカブリン酸及びカブリル酸のモノグリセリド及びジグ リセリドの混合物である請求項４１に記載の組成物。 ４３．活性物質がカルシトニン、インシュリン、フィブリノゲン拮抗剤、成長ホ ルモン放出ペプチド、インターロイキン類、エリトロポエチン類、コロニー刺激 因子類、ＲＧＤペプチド類、ヘマト調節ペプチド類、バソブレッシン、コラーゲ ナーゼ阻害剤類、アンギオテンシン阻害剤類、哺乳類成長ホルモン類、エリトロ ポエチン類、ヘバリン類、インターロイキン類、凝固因子類、コロニー刺激因子 類、視床下部性放出ペプチド類、組織プラスミノーゲン活性化因子類、アトリア ルナトリウム利尿性ペプチド類、腫瘍壊死因子からなる群から選択される請求項 ３５、３９又は４１に記載の組成物。 ４４．活性物質がカルシトニン類、インシュリン類、及び人成長ホルモン類から なる群から選択される請求項４３に記載の組成物。 ４５．活性物質がフィブリノゲン拮抗剤である請求項３５、３９又は４１に記載 の組成物。 ４６．活性物質がシクロ（Ｓ，Ｓ）−Ｎα−アセチル−Ｃｙｓ−（Ｎα−メチル ）Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｅｎ−ＮＨ２の配列を有するペプチドである請求 項４５に記載の組成物。 ４７．活性物質が成長ホルモン放出ペプチドである請求項３５、３９又は４１に 記載の組成物。 ４８．活性物質が配列【配列があります】を有しているペプチドである請求項４ ７に記載の組成物。 ４９．（ａ）（１）ミクロエマルジョンの全容量に基づいて約６０容量％迄の、 生物活性の治療用水溶性物質の有効量を含む内部的に分散された水相、 （２）少なくとも１種の製薬上受け入れられる油を含む連続油相、及び （３）約７〜１４のＨＬＢ値を有している表面活性剤又は表面活性剤混合物を含 む油中水滴型ミクロエマルジョンを準備し、そして、 （ｂ）有効量の油中水滴型ミクロエマルジョンを非経口的、経口的又は任意の他 の粘膜経由で投与することからなる動物に生物活性物質を投与する方法。 ５０．生物活性物質が蛋白質ペプチド、免疫原又は製薬上活性物質である請求項 ４９に記載の方法。 ５１．活性物質が蛋白質又はペプチドであり、活性物質の水対油分配係数が１０ ：１よりも大きく、粒径が１５０ｎｍ以下である請求項４９に記載の方法。 ５２．油相が約７〜５５個の炭素原子を有しているブロピレングリコールのジエ ステルと約９〜８３個の炭素原子を有しているグリセロールのトリエステルから なる群から選択される油を含んでいる請求項５１に記載の方法。 ５３．表面活性剤又は表面活性剤の混合物がセチルジメチルエチルアンモニウム ブロマイド、セチルピリジニウムクロライド及び他の塩；Ｃ８−３２脂肪酸及び その塩；コール酸及びその誘導体例えばデオキシコレート、及びその塩、ウルソ デオキシコール酸、及びタウロコール酸；酒石酸のＣ８−５６ジエステル類；ホ スファチジル酸及びホスファチジルセリン等の燐脂質類；乳酸のＣ５−２９モノ エステル類；アルキル、オレフィン及びアルキルアリール誘導体を含めたＣ８− ２０スルホネート類；トリデシル及びドデシルベンゼンスルホン酸類；及びＣ５ −３３サルコシン及びべタイン誘導体類；ホスファチジルエタノールアミン、ス フィゴミエリン類、エトキシル化ひまし油；Ｃ５−２９モノグリセリド類及びそ のエトキシル化誘導体類；Ｃ１５−６０ジグリセリド類及び１〜９０のＰＯＥ基 を有しているそのポリオキシエチレン誘導体類；長鎖脂肪酸のＣ１０−４０エス テル類；Ｃ１０−４０アルコール類；Ｃ８−９６エトキシル化脂肪酸エステル類 ；Ｃ１４−１３０庶糖脂肪酸エステル類；及びＣ２０−１３０ソルビトール及び ソルビタンモノエステル、ジエステル及びトリエステル類及び０〜９０のＰＯＥ 基を有しているそのポリオキシエチレン（ＰＯＥ）誘導体類からなる群から選ば れる請求項５２に記載の組成物。 ５４．水性粒体を添加することによって油中水滴型ミクロエマルジョンを水中油 滴型エマルジョンに転換することをさらに含む請求項５３に記載の方法。 ５５．転換段階が投与段階以前である請求項５４に記載の方法。 ５６．油中水滴型ミクロエマルジョンが水中油滴型ミクロエマルジョンに転換す る請求項５４に記載の方法。 ５７．水相が転換段階前に油中水滴型ミクロエマルジョンの約０．１〜約２０容 量％である請求項５４に記載の方法。 ５８．表面活性剤の混合物が約５未満のＨＬＢ値を有する表面活性剤と少なくと も９のＨＬＢ値を有する表面活性剤を含む請求項５４に記載の方法。 ５９．表面活性剤が（ｉ）Ｃ９−Ｃ１３モノグリセリド類、モノ及びポリ不飽和 脂肪酸のＣ１９−Ｃ２５モノグリセリド類、Ｃ１５−Ｃ２３のジグリセリド類、 モノ及びポリ不飽和脂肪酸のＣ３５−Ｃ４７ジグリセリド類からなる群から選ば れる少なくとも１種の表面活性剤、及び（ｉｉ）Ｃ２０−Ｃ１３０ソルビトール 及びソルビタンモノエステル、ジエステル及びトリエステル及び０〜９０のオキ シエチレン基を有するそのポリオキシエチレン誘導体からなる群から選ばれる少 なくとも１種の表面活性剤を含有している混合物である請求項５７に記載の方法 。 ６０．油中水滴型ミクロエマルジョンが室温で固体である請求項５４に記載の方 法。 ６１．７〜３１個の炭素原子を有するブロピレングリコールのジエステル及び９ 〜４５個の炭素原子を有するトリグリセリドからなる群から選ばれる油から本質 的に油相がなっている請求項５４に記載の方法。 ６２．活性物質がカルシトニン、インシュリン、フィブリノゲン拮抗剤、成長ホ ルモン放出ペプチド、インターロイキン類、エリトロポエチン類、コロニー刺激 因子類、ＲＧＤペプチド類、ヘマト調節ペプチド類（ｈｅｍａｔｏｒｅｇｕｌａ ｔｏｒｙｐｅｐｔｉｄｅｓ）、バソブレッシン、コラーゲナーゼ阻害剤類、アン ギオテンシン阻害剤類、哺乳類成長ホルモン類、エリトロポエチン類、ヘバリン 類、インターロイキン類、凝固因子類、コロニー刺激因子類、視床下部性放出ペ プチド類、組織プラスミノーゲン活性化因子、アトリアルナトリウム利尿性ペプ チド類（ａｔｒｉａｌｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃｐｅｐｔｉｄｅｓ）、腫瘍壊死因 子からなる群から選択される請求項５１、５４又は５６に記載の方法。 ６３．活性物質がカルシトニン、インシュリン又は人成長ホルモンである請求項 ６２に記載の方法。 ６４．活性物質がフィブリノゲン拮抗剤である請求項５１、５４又は５６に記載 の方法。 ６５．活性物質が配列シクロ（Ｓ，Ｓ）一Ｎα−アセチル−Ｃｙｓ−（Ｎα−メ チル）Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｅｎ−ＮＨ２を有するペプチドである請求項 ６４に記載の方法。 ６６．活性物質が成長ホルモン放出ペプチドである請求項５１、５４又は５６に 記載の方法。 ６７．活性物質が配列【配列があります】を有するペプチドである請求項６６に 記載の方法。 ６８．グリセロールとラウリン酸のトリエステル対ジエステルの混合物を含有し ている約５〜８０％（ｖ／ｖ）の組成物、　ポリオキシエチレンソルビタモノレ エート約１５〜５０％（ｖ／ｖ）、 カブリン酸とカブリル酸のモノ及びジグリセリドの混合物約３〜１１％（ｖ／ｖ ）、 長鎖モノグリセリド類の約２〜６％（ｖ／ｖ）、生物活性剤を含有している水性 ２５％（ｗ／ｗ）ソルビトールと２５％（ｗ／ｗ）ブロピレングリコール溶液の 約６〜４２％（ｖ／ｖ）を含んでいる生物活性治療用物質の分配の為の油中水、 滴型ミクロエマルジョン。 ６９．活性物質がカルシトニン、インシュリン、フィブリノゲン拮抗剤、成長ホ ルモン放出ペプチド、インターロイキン類、エリトロポエチン類、コロニー刺激 因子類、ＲＧＤペプチド類、ヘマト調節ペプチド類、バソブレッシン、コラーゲ ナーゼ阻害剤類、アンギオテンシン阻害剤類、哺乳類成長ホルモン類、エリトロ ポエチン類、ヘバリン類、インターロイキン類、凝固因子類、コロニー刺激因子 類、視床下部性放出ペプチド類、組織プラスミノーゲン活性化因子、アトリアル ナトリウム利尿性ペプチド類、腫瘍壊死因子からなる群から選択される請求項６ ８に記載の組成物。 ７０．活性物質がカルシトニン、インシュリン又は人成長ホルモンである請求項 ６９に記載の組成物。 ７１．活性物質がフィブリノゲン拮抗剤である請求項６８に記載の組成物。 ７２．活性物質が配列シクロ（Ｓ，Ｓ）−Ｎα−アセチル−Ｃｙｓ−（Ｎα−メ チル）Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｅｎ−ＮＨ２のを有するペプチドである請求 項７１に記載の方法。 ７３．活性物質が成長ホルモン放出ペプチドである請求項６８に記載の方法。 ７４．活性物質が配列【配列があります】を有するペプチドである請求項７３に 記載の方法。 ７５．油、相、水相及び表面活性剤混合物の相対割合が図１の面積Ａ内に記載さ れた通りであり、水相が活性物質を含んでいる、生物活性の治療用物質の分配の 為の油中水滴型ミクロエマルジョン。 ７６．活性物質がカルシトニン、インシュリン、フィブリノゲン拮抗剤、成長ホ ルモン放出ペプチド、インターロイキン類、エリトロポエチン類、コロニー刺激 因子類、ＲＧＤペプチド類、ヘマト調節ペプチド類、バソプレッシン、コラーゲ ナーゼ阻害剤類、アンギオテンシン阻害剤類、哺乳類成長ホルモン類、エリトロ ポエチン類、ヘバリン類、インターロイキン類、凝固因子類、コロニー刺激因子 類、視床下部性放出ペプチド類、組織プラスミノーゲン活性化因子、アトリアル ナトリウム利尿性ペプチド類、腫瘍壊死因子からなる群から選択される請求項７ ５に記載のミクロエマルジョン。 ７７．活性物質がシクロ（Ｓ，Ｓ）−Ｎα−アセチル−Ｃｙｓ−（Ｎα−メチル ）Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｅｎ−ＮＨ２及び【配列があります】からなる群 から選ばれるペプチドである請求項７６に記載のミクロエマルジョン。 ７８．油相、水層及び表面活性剤混合物の相対割合が図３の面積内に記載された 通りであり、水相が活性物質を含んでいる、生物活性治療用物質の分配の為の油 中水滴型ミクロエマルジョン。 ７９．活性物質がカルシトニン、インシュリン、フィブリノゲン拮抗剤、成長ホ ルモン放出ペプチド、インターロイキン類、エリトロポエチン類、コロニー刺激 因子類、ＲＧＤペプチド類、ヘマト調節ペプチド類、バソブレッシン、コラーゲ ナーゼ阻害剤類、アンギオテンシン阻害剤類、哺乳類成長ホルモン類、エリトロ ポエチン類、ヘバリン類、インターロイキン類、凝固因子類、コロニー刺激因子 類、視床下部性放出ペプチド類、組織プラスミノーゲン活性化因子、アトリアル ナトリウム利尿性ペプチド類、腫瘍壊死因子からなる群から選択される請求項７ ８に記載のミクロエマルジョン。 ８０．活性物質がシクロ（Ｓ，Ｓ）−Ｎα−アセチル−Ｃｙｓ−（Ｎα−メチル ）Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｅｎ−ＮＨ２及び【配列があります】からなる群 から選ばれるブチドである請求項７９に記載のミクロエマルジョン。 ８１．カブリン酸とカブリル酸のブロピレングリコールエステル約７６重量％、 活性物質を含んでいる食塩水溶液約５重量％及びレシチン約１．６重量％及びポ リオキシエチレングリセロールトリリシノレート１７重量％を含んでいる、生物 活性治療用物質の分配の為の油中水滴型ミクロエマルジョン。 ８２．活性物質がカルシトニン、インシュリン、フィブリノゲン拮抗剤、成長ホ ルモン放出ペプチド、インターロイキン類、エリトロポエチン類、コロニー刺激 因子類、ＲＧＤペプチド類、ヘマト調節ペプチド類、バソプレッシン、コラーゲ ナーゼ阻害剤類、アンギオテンシン阻害剤類、哺乳類成長ホルモン類、エリトロ ポエチン類、ヘバリン類、インターロイキン類、凝固因子類、コロニー刺激因子 類、視床下部性放出ペプチド類、組織プラスミノーゲン活性化因子、アトリアル ナトリウム利尿性ペプチド類、腫瘍壊死因子からなる群から選択される請求項８ １に記載のミクロエマルジョン。 ８３．活性物質がシクロ（Ｓ，Ｓ）−Ｎα−アセチル−Ｃｙｓ−（Ｎα−メチル ）Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｅｎ−ＮＨ２及び【配列があります】からなる群 から選ばれるペプチドである請求項８２に記載のミクロエマルジョン。 ８４．（ａ）（１）ミクロエマルジョンの全容量に基づいて約６０容量％迄の、 生物活性の治療用水溶性物質の有効量を含む内部的に分散された水相、 （２）少なくとも１種の製薬上受け入れられる油を含む連続油相、及び （３）約７〜１４のＨＬＢ値を有している表面活性剤又は表面活性剤混合物、を 含む油中水滴型ミクロエマルジョンを準備し、そして、 （ｂ）約室温又はそれ以上に於て、少なくとも１時間該油中水滴型ミクロエマル ジョンを貯蔵することからなり、ここで活性物質の水対油分配係数が１０：１よ りも大きく、そして、 該ミクロエマルジョンの該水相の活性が該水相単独中に貯蔵された該活性物質の 活性よりも大きいが、その他の点では同じ状態であることを特徴としている生物 活性治療用物質を貯蔵する方法。 ８５．活性物質が蛋白質、ペプチド、免疫原又は製薬上活性物質である請求項１ に記載の方法。 ８６．（ａ）（１）表皮の孔の平均粒径よりも大きな平均粒径を有している生物 活性治療用水溶性物質の有効量を含む、内部的に分散された水相、 （２）少なくとも１種の製薬上受け入れられる油を含んでいる連続油相、及び （３）少なくとも約７のＨＬＢを有している表面活性剤又は表面活性剤混合物、 を含む油中水滴型ミクロエマルジョンを傷に適用することからなり、ここで油中 水滴型ミクロエマルジョンの合計容量に基づく水相の容量％が約６０％まててあ ることを特徴とする、表皮が部分的に除去された皮膚の傷を処置する方法。 ８７．活性物質が少なくとも５０００の平均分子量を有しており、活性物質が蛋 白質分解酵素及び成長因子からなる群から選択され、そして該方法が水性粒体の 添加により油中水滴型ミクロエマルジョンを水中油滴型エマルジョンに転換する ことを含んでいる請求項８６に記載の方法。 ８８．（ａ）表皮の孔の平均粒径よりも大きな平均粒径を有している蛋白質分解 酵素及び成長因子からなる群から選ばれる生物活性治療用水溶性物質の有効量を 含む、内部的に分散された水相、 （ｂ）少なくとも１種の製薬上受け入れられる油を含んでいる連続油相、及び （ｃ）少なくとも約７のＨＬＢを有している表面活性剤又は表面活性剤混合物を 含み、そして油中水滴型ミクロエマルジョンの合計容量に基づく水の容量％が約 ６０％までであり、 活性物質に対する水対油分配係数が１０：１よりも大きい、皮膚の処置のための 油中水滴型ミクロエマルジョン。 ８９．活性物質が少なくとも約５０００の平均分子量を有し、活性物質の粒寸法 が約３〜約１００ｎｍである請求項８８に記載のミクロエマルジョン。