KR20040095232A

KR20040095232A - 흡수촉진제

Info

Publication number: KR20040095232A
Application number: KR10-2004-7013275A
Authority: KR
Inventors: 스베인브욘 지즈라선; 시그리아워 올라프스도티르; 자코브린달 크리스틴썬; 콜브런 흐라픈켈스도티르; 다비드루릭 올라프썬; 오두르 인골프썬; 엘런루드 인기먼다르도티르
Original assignee: 라이프자트로운 에이치에프
Priority date: 2002-02-25
Filing date: 2003-02-24
Publication date: 2004-11-12
Also published as: CA2477321A1; WO2003070273A1; IS7421A; AU2003215884A1; NZ534738A; US20050063940A1; AU2003215885B2; EP1480673A1; BR0307913A; CN1642576A; WO2003070280A2; WO2003070280A3; US20050106122A1; IS7422A; JP2005519075A; AU2003215885A1; EP1521599A2

Abstract

본 발명은 식(Ⅰ)로 구성된 하나 또는 그 이상의 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 포함하는 조성물로써 약품을 위한 흡수촉진제로의 용도에 관한 것이다. 여기서 R1, R2 및 R3는 C6에서 C26의 지방산, PEG 고분자 및 수소로부터 구성된 군에서 선택된 것이며, R1, R2 및 R3 중 최소한 하나는 C6에서 C26의 지방산 잔여물이고, R1, R2 및 R3 중 최소한 하나는 PEG 고분자 잔여물이다.

Description

흡수촉진제 {absorption enhancing agent}

약품과 같은 활성물질의 비경구적 투여(정맥투여, 근육내투여, 피하투여)는 일반적으로 투여의 가장 효과적인 방법으로 알려져있다. 하지만, 주사에 의한 투입은 수많은 단점이 있다. 활성물질의 주사는 무균주사기를 사용하여야 하고 숙련자에 의해 투여되어야 하며, 고통과 통증을 야기할 수도 있다. 특히 반복된 주사의 경우에는 더 그러하다. 이러한 투여방법은 병균감염의 위험도 내포하고 있다. 더욱이 근육내주사는 환자에게 종종 고통을 겪도록 하며, 주사자리에 경결(세포의 경화), 출혈 및/또는 괴저(세포의 국부적 파괴)를 야기할 수도 있다.

점막층은 비점막내의 모세혈관의 광범위한 망상(網狀)조직과 연결되어 있으며, 상기 비점막은 상기 점막층이 약품전달(활성물질의 전달)에 적합하도록 하며, 특히 빠른 약리반응을 제공하는 활성물질의 빠른 흡수에 매우 적합하다. 그러한 점막층의 하나의 예로써 비상피막이 있으며, 이는 상피세포로 된 단일층(거짓으로 형성된 상피)을 필수적으로 구성하며, 상기 점막층은 따라서 약품전달에 매우 적합하다.

비강내의 약품전달을 위한 다양한 매개체 시스템이 발달되어져 왔다. 그러한 매개체 시스템의 사용이 직면한 문제 중의 하나는 국부적인 통증과 빠른 흡수의 결여이다. 빠른 흡수율없이 약품과 같은 활성물질은 흡수된 장소에서 세척되고 나서 체순환으로, 림프계통으로 또는 뇌로 흡수된다.

수용성일뿐만 아니라 점막부착성도 가지는 매개체는 점막투여에 장점을 가지고 있다. 하지만 본 발명자의 지식으로는 그러한 매개체는 아직 발견되지 않았다. 그래서 특히 친수성의 조성물로 사용되는 점막부착성의 약제를 개발할 필요가 있다. 또한 그것이 친유성의 조성물로도 사용된다면 더 바람직하다. 점막부착성의 약제는 약품 및/또는 백신과 같은 활성물질의 점막전달에 적합하여야 한다.

비강내의 약품전달을 위한 다양한 매개체 시스템이 발달되어져 왔다. 그러한 매개체 시스템의 사용이 직면한 문제점 중 하나는 국부적인 통증과 흡수불량이다. 또한 상기 물질이 흡수된 자리에서 세척된 이후에 체순환으로, 림프계통이나 뇌로 흡수된다는 문제점도 있다. 폴리에틸렌 글리콜과 글리코푸로륨(glycofurolum, US/5,397,771)과 같은 많은 첨가제는 점성이 매우 커서 상기 목적에는 적합하지 않다. 그래서 점도에 영향을 받지않고, 낮은 농도로 사용되는 비강내의 약품전달 또는 점막약품전달을 위한 효과적인 공식화가 필요하다.

WO 99/02186은 보조약으로써 모노글리세리드 또는 디글리세리드 유도체로 구성된 항원전달 시스템을 개시한다. 여기에 언급된 모노글리세리드 또는 디글리세리드 유도체는 PEG고분자를 포함한다. 하지만, 상기 유도체들이 증가되거나 개선된 약효발면을 성취하고 활성물질의 생체이용률을 개선하기 위한 활성물질의 흡수를 촉직할 수 있는지에 대해서는 전혀 언급하지 않았다. 나아가, 상기 유도체들이 점막표면에 부착할 수 있는지도 전혀 개시하고 있지 않다.

US 6,326,401은 구강 점막 특히 비강(pernasal) 방법을 위한 공식화와 관련되어 있다. 여기서는 비-폴리펩티성(non-polypeptidic) 활성물질의 전달을 위하여 카프릴카프로일-마크로골 글리세라이드(caprylcaproyl-macrogol glycerides)로 구성된 약제조성물을 설명한다. 그러나 상기 글리세리드가 점막부착성을 가지는지에 대해서는 어떠한 언급이나 설명이 없다.

본 발명은 약제조성물과 관련된 것으로, 상기 약제조성물은 비강내로 비점막과 같은 점막으로 투여될 때 활성물질이 순환계로 빠르게 흡수될 수 있도록 한다. 상기 조성물은 흡수촉진제, 생체이용율 개선제 및/또는 점막부착성 약제을 포함하며, 이는 하나 또는 그 이상의 폴리에틸렌 글리콜과 하나 또는 그 이상의 지방산을 글리세롤과의 에스테르화에 의하여 얻어진 글리세라이드 에스테르이다. 흡수촉진제, 생체이용율 개선제 및/또는 점막부착성 약제는 청구한 농도에서는 비점막을 자극하지 않는다.

본 발명은 흡수촉진제, 생체이용률 개선제 및/또는 점막부착성 약제와 같이 식Ⅰ에 따른 하나 또는 그 이상의 모노글리세리드와 디글리세리드로 구성된 제약조성물에 관한 것이다. 제약조성물은 특히 비강내의 투여와 같은 점막투여에 적합하다.

도1 시간에 따른 혈청내의 수마트립탄의 농도변화 도표

도2 시간에 따른 혈청내의 농도변화 도표

본 발명은 식Ⅰ에 따른 모노글리세리드 및 디글리세리드가 흡수촉진제, 생체이용율 개선제 및/또는 점막부착성 약제라는 관찰에 기초한 것이다. 나아가, 모노글리세리드 및 디글리세리드는 수용성이며, 이는 점막부착성이 수용성에 기초한 시스템과 같은 일상성(monophasic)시스템에서 존재한다는 것을 의미한다. 상기에서 언급한 효과에 대한 관찰은 점막표면으로의 투여를 위한 약제조성물의 계획에 대하여서는 매우 가치있는 것이다. 우선적으로, 투여후에 상기 조성물은 연장된 기간동안 투여자리에 남아을 수 있도록 해준다.(즉, 빠른 세척효과를 피할 수 있다) 두번째로 글리세리드의 수용성때문에 단상(single phase) 조성물과 같은 상기 조성물을 공식화할 수 있다. 즉, 두개 또는 그 이상의 상 조성물을 안정화하기 위하여 어떠한 계면활성제(유제를 포함한다)를 첨가할 필요가 없음으로써, 상기 계면활성제로부터 발생되는 어떠한 통증도 피할 수 있는 것이다. 더욱이, 체순환으로 또는 약효위치으로의 활성물질의 제어된 전달 및/또는 강화된 약효발현을 얻을 수 있다.

그래서 본 발명은 다음과 같은 조성물의 용도와 관련된 것이다. 조성물은 흡수촉진제, 생체이용률 개선제 및/또는 점막부착성 약제로써, 식(Ⅰ)로 구성된 하나 또는 그 이상의 모노글리세리드 또는 디글리세리드이다.

(Ⅰ)

여기서 R1, R2 및 R3는 C6에서 C26의 지방산, PEG고분자 및 수소로부터 구성된 군에서 선택된 것이며, R1, R2 및 R3 중 최소한 하나는 C6에서 C26의 지방산 잔여물이며, R1, R2 및 R3 중 최소한 하나는 PEG고분자 잔여물이다.

본 명세서에서 사용되는 단어 "PEG-C6/C26 글리세리드"는 폴리옥시에틸렌 글리콜(또는 산화에틸렌과 같이 그것의 중합가능한 선구체)과 C6에서 C26의 카르복실산 및 글리세롤 또는 C6-C26 카르복실산 글리세리드 또는 글리세리드와의 합성반응으로부터 유도된 반응물질로써 언급된다. 상기 반응으로부터 얻어지는 결과물은, 전형적으로는, 주요성분으로써 폴리옥시에틸렌 글리콜-C8-C10 카르복실산 디/트리-글리세리드 에스테르이다.(즉, PEG-글리세롤-카프레이트, PEG-글리세롤-카프릴레이트 등)

다른 면에서, 본 발명은 ⅰ)식(Ⅰ)로 구성된 하나 또는 그 이상의 모노글리세리드 또는 디글리세리드로서, R1, R2 및 R3는 C6에서 C26의 지방산, PEG고분자 및 수소로부터 구성된 군에서 선택된 것이며, 최소한 하나의 C6에서 C26의 지방산과및 최소한 하나의 PEG 고분자를 포함하며 ⅱ)치료상의, 예방상의, 및/또는 진단상의 활성물질, ⅲ)임의로, 생리적으로 수용가능한 매개체로 구성된 점막투여를 위한 약제조성물과 관련된 것이다.

본 발명의 또 다른 면은 상대적으로 빠른 치료상의 효과를 발현하고 활성물질의 생체이용률을 개선하기 위한 방법과 관련된 것이다. 상기 방법은 본 발명에 따른 조성물의 효율적인 양을 인간을 포함한 포유동물에의 투여하는 방법으로 구성된다.

상기에서 설명한 바와 같이, 본 발명은 특히 점막표면에의 투여를 위하여 식 Ⅰ으로 표현되는 하나 또는 그 이상의 모노글리세리드 또는 디글리세리드로 구성된 조성물의 용도와 관련이 있다. 본 발명은 특정한 글리세리드가 비점막에 통증을 주지않는 동시에 흡수촉진제, 생체이용률 개선제 및/또는 점막부착성 약제로서 작용한다는 것에 기초를 두고 있다.

그래서 본 발명은 다음의 조성물의 용도와 관련이 있다. 조성물은 흡수촉진제, 생체이용률 개선제 및/또는 점막부착성 약제로써, 식(Ⅰ)로 구성된 하나 또는 그 이상의 모노글리세리드 또는 디글리세리드이다. 여기서 R1, R2 alc R3는 C6에서 C26의 지방산, PEG 고분자 및 수소로부터 구성된 군에서 선택된 것이며, R1, R2 및 R3 중 최소한 하나는 C6에서 C26의 지방산 잔여물이며, R1, R2 및 R3 중 최소한 하나는 PEG 고분자 잔여물이다.

글리세리드에의 PEG고분자는 점막부착성 약제의 소망하는 수용성을 첨가한다. 그래서, 점막부착성 약제의 수용성은 비교적 높으며, 즉 최소한 50% w/w 또는 최소한 60% w/w와 같이 최소한 40% w/w이다. 상기에서 언급한 것처럼, 높은 수용성의 성질은 단상의 수용성시스템에서의 액상형태에서의 약제조성물을 제조할 수 있도록 한다. 이로써 유제나 현탁물질을 안정화하기 위한 계면활성제 또는 다른 첨가제의 존재와 관련된 부작용을 방지할 수 있다.

어떠한 포화 또는 불포화 C6-C26지방산은, 제한된 것은 아니지만, 카프로산, 카프르산, 카프릴산, 아라키돈산, 프로피온산, 라우르산, 팔미트산, 올레산, 리놀산, 리놀렌산으로부터 유도된 지방산 잔여물을 포함하여 사용된다. 적합한 지방산의 예로는 포화 또는 불포화된 C6-20, C6-C18, C6-14, C6-12, C8-12 또는 C8-10지방산이다. 하나의 실시예에서 지방산은 C6, C8 또는 C10지방산이다.

지방산 잔여물은 단일의 잔여물이거나 두개 또는 그이상의 잔여물의 혼합물일 수 있다.

이것은 지방, 오일과 같은 자연적인 또는 합성적인 재료에서 유도된다.

상업적으로 이용가능한 글리세리드가 사용될 수 있다. 또는 특정한 리파제 및 특정되지 않은 리파제를 모두 포함하는 리파제와 같은 효소에 의하여 합성될 수도 있다. 상기 리파제는 R1, R2, R1와 R2, R1와 R3와 같이 특정한 위치(R1, R2, R3)에서의 지방산을 위치하도록 하며, 특정한 라세미의 구조를 가진다. 예컨대, 1g의 실리카겔에 흡수된 글리세롤(0.92g)은 20ml의 tBuOMe와 부유된다. 리조푸스델레마르(Rhizopus delemar)로부터의 비닐 카프릴레이트(3.4g)과 리파제(50mg)는 부유물에 첨가된다. 혼합물은 실온에서 96시간동안 혼합되고, 반응과정은 TLC에 의해 모니터된다. 용매의 증발 및 여과를 통해 고상의 조성물이 제거되면, 정제되지 않은 반응혼합물이 얻어지며, 이는 91%의 1,3 디카프릴린 글리세리드(1,3 dicaprylin glyceride)를 포함한다.

흡수촉진제, 생체이용률 개선제 및/또는 점막부착성 약제는 글리세롤의 에스테르와 하나 또는 그 이상의 C6-C26 카르복실산하에서(글리세리드 에스테르) 산화에틸렌을 소중합 또는 중합함으로써 얻을 수 있다. 여전히 다른방법은 알코올을 분해하기 위한 조건하에서 카르복실산 글리세리드 에스테르(carboxylic acid glyceride ester) 또는 에스테르와 완전히 형성되기 전의 폴리옥시에틸렌 글리세롤을 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 본 명세서에서의 "카르복실산 글리세리드 에스테르"는 글리세롤과 카르복실산으로부터 유도된 에스테르를 의미하는 것으로 사용된다.

적절한 PEG고분자는 그것이 투여된 세포 특히 점막층과 교합이 잘 되는 것 중에 하나이다. 이러한 성질을 가지는 적절한 PEG고분자는, 제한된 것은 아니지만, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 유도체(제한된 것은 아니지만, 아미노-PEG, 뉴클레오필릭-PEG, PEG-씨올, PEG-석시네이트, PEG-석시이미드, PEG-트레실레이트, 카르복시메틸화된PEG, PEG-프로피온산, PEG-시레인, PEG-인지질(PEG-phospholipids), 비오틴-PEG 및 PEG-올쏘피리딜-2황화물(PEG-orthopyridyl-disulfide)을 포함한다.) 및 폴리옥시에틸렌 글리콜 유도체를 포함한다.

흡수촉진제, 생체이용률 개선제 및/또는 점막부착성 약제의 공식에서 사용되는 폴리에틸렌 글리콜(PEG 또는 PEO) 성분은 전형적으로 약 300에서 약600까지와 같이 약 200에서 약 1200까지의 분자량을 가지는 고분자량 물질로의 중간물질이다.

바람직한 것은, 약 2에서 30까지의 폴리에틸렌 글리콜 단위(PEG2-30)를 가지는 폴리에틸렌 글리콜 폴리머이거나 2에서 약10까지의 잔여물, 2에서 약8까지의 잔여물 또는 약3에서 약6까지의 잔여물과 같이 2에서 약15까지의 잔여물을 가지는 PEG 고분자이다.

하나 또는 2개의 PEG 일부분은 글리세리드 식으로 통합될 수 있다. 수용성의 일부분은 글리세리드의 R1, R2 및/또는 R3 중 임의의 한 자리에 존재할 수 있다.

그래서, 본 발명에 따른 용도를 위한 성분은 최소한 제1의 글리세리드와 제2의 글리세리드의 혼합물을 포함하며, 제1의 글리세리드는 R1, R2 또는 R3 위치에서 하나의 PEG고분자를 가지며, 제2의 글리세리드는 R1, R2 또는 R3 위치에서 두개의PEG고분자를 가진다.

고분자는 공유결합을 통하여 화학적으로 또는 효소에 의하여 생성된 글리세리드에 부착될 것이다. 고분자는 예컨대, 에스테라제-매개 합성과 같은 에스테르결합에 의하여 결합되거나 글리세리드로 알킬화된다. 예를들면, 소케탈(soketal)은 트리에탄올아민과 트리클로로메탄에서 폴리머클로라이드와 혼합된 후, 자유 글리세롤 결합은 희석된 수용성 아세트산에서 가열됨으로써 보호(deprotect)된다. 촉매로써 4-디메틸아미노피리딘과 트리메틸아민 하에서, 과량의 카프로일 클로라이드와 함께, 지방산은 자유 글리세롤 결합에 결합된다. 이러한 합성의 결과물이 카프로일/고분자 글리세리드일 것이다.

하나의 실시예에서 본 발명에 따른 용도를 위한 성분은 하나 또는 그 이상의 모노글리세리드의 혼합물 및/또는 하나 또는 그 이상의 디글리세리드의 혼합물과 같은 식Ⅰ을 가지는 모노글리세리드와 디글리세리드의 혼합물을 포함한다. 디글리세리드에 대한 모노글리세리드의 v/v-% 비율은 약1:99에서 약99:1까지, 약2.5:97.5에서 약97.5:2.5까지, 바람직하게는 약5:95에서 약95:5까지와 같이 약0.1:99.9에서 약99.9:0.1까지이다.

두번째 실시예에서 모노글리세리드 또는 디글리세리드는 다음으로 구성된 군에서 선택된 구조를 가진다.

(Ⅱ)

(Ⅲ)

(Ⅳ)

(Ⅴ)

식Ⅱ-식Ⅳ에서 PEG고분자는 약2에서 약30까지의 폴리에틸렌 글리콜 단위(PEG2-30)를 가진다. 특정 실시예에서, 식Ⅱ-식Ⅳ에서 상기 PEG는 PEG2, PEG3, PEG4, PEG5, PEG6, PEG7, PEG8, PEG9, PEG10으로 구성된 군에서 선택된 것이며, 또 다른 특정 실시예에서 식Ⅱ-식Ⅳ에서 상기 PEG는 PEG3 또는 PEG6이다.

다른 실시예에서, 모노클리세리드는 다음의 구조를 가진다.

(Ⅵ)

그리고 또 다른 실시예에서, 디글리세리드는 다음의 구조를 가진다.

(Ⅶ)

특정실시예에서, 조성물은 다음의 구조로 된 혼합물을 포함한다.

(Ⅵ)와(Ⅶ)

식Ⅵ와 식Ⅶ에서, x는 약4에서 약12까지 또는 약6에서 약8까지와 같이 약4에서 약20까지이며, y는 2에서 약10까지 또는 3에서 약6까지와 같이 2에서 약30까지이다. 어떤 특정실시예에서, x는 6 및/또는 8이고, y는 3 및/또는 6이다.

상기 조성에서 식Ⅰ의 글리세리드의 총 농도는 최소한 약 92.5% w/w, 최소한 약 95% w/w, 최소한 약 97.5% w/w, 최소한 약 98% w/w, 최소한 약 99% w/w와 같이 최소한 약 90% w/w이고, 일반적으로 식Ⅱ와 식Ⅲ에 있어서 글리세리드 지방산 디에스테르의 약5에서 약95%와 같이 식Ⅱ와 식Ⅲ에 있어서 글리세리드 지방산 디에스테르의 약0.05에서 약99.95까지이며, 식Ⅳ와 식Ⅴ에 있어서 글리세리드 지방산 모노에스테르의 약5에서 약95%와 같이 식Ⅳ와 식Ⅴ에 있어서 글리세리드 지방산 모노에스테르의 약0.05에서 약99.95까지이다. 글리세리드에서 지방산 에스테르는 약 30-90%의 옥탄산에스테르(C8), 약 5-80%의 데칸산에스테르(C10)를 포함한다.

하나의 실시예에서, 글리세리드는 키랄카본이며, 특정 실시예에서 키랄카본은 S- 또는 R- 형식이다.

본 발명에서의 용도를 위한 적합한 흡수촉진제, 생체이용률 개선제 및/또는 점막부착성 약제로써 상업적으로 이용할 수 있는 것은 Condea Chemie GmbH사에서 제조된 Softigen?767이다. Softigen?767은 다음의 특성을 가진다.

특징 값

산성 ≤1 mg KOH/g

비누화값 90-100 mg KOH/g

요오드가 ≤1mg I/100mg

색 ≤150 APHA

동결테스트(Freeze test) 0℃에서 정제액(24시간)

수분함량 최대 0.5%(Cari Fisher test)

점도 150-175 mPa·S

반사율 1.464-1.466ⁿD₂₀

EP-0351651에서는 인슐린을 위한 흡수촉진제로써 PEG-C8/C10-글리세리드의 용도를 개시하고 있다. 특히 구강으로 투여되는 인슐린에 관한 것이다. PEG-C8/C10-글리세리드의 농도증가는 흡수의 증가를 야기한다는 결과를 개시하고 있다. 비강 조성과 관련하여 개시한 조성물은 흡수촉진제의 상대적으로 높은 농도, 즉 약50%w/w이다.

본 발명은 식Ⅰ에 따른 글리세리드를 제공하며, 이는 흡수촉진제, 생체이용률 개선제 및/또는 점막부착성 약제로써 청구한 농도내에서 사용될 수 있다. 특히 본 발명자들은 적절한 치료상의 반응을 초래하는 매우 낮은 농도를 관찰하였음을 흥미롭게 여기고 있다. 그래서, 0.005에서 약2.5%까지, 즉 0.01에서 2.0% v/v까지에 대응하는 범위내에서의 농도는 비점막과 같은 점막층을 통하여 약품과 같은 활성물질의 투여에 적합하다. 이러한 약제는 완전한 수용성이고 물이나 염수와 함께 비점성용액을 만든다. 본 발명의 약제는 비점막층을 통하여 활성물질의 흡수를 촉진시킨다. 본 발명의 용도는 상피층의 어떠한 고통도 수반하지 않고, 체순환으로 약품과 같은 활성물질의 제어할 수 있는 체흡수능력도 제공한다.

상기에서 언급한 것처럼, EP-B-0 351 651은 구강 인슐린 조성물과 관련된 것이다. 본 발명은 주로 비강 조성물과 관련된 것이며, 앞서 논의한 것처럼 본 발명에 따른 글리세리드의 매우 낮은 농도는 적절한 치료상의 반응을 초래할 수 있음을 밝혀내었다.

따라서 다른 면에서, 본 발명은 비강 투여를 위한 약제 조성물과 관련된 것이다. 상기 약제 조성물은 ⅰ)본 발명에 따른 하나 또는 그 이상의 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 포함하고 있는 조성물, ⅱ)치료적으로, 예방적으로 및/또는 진단적으로 활성물질; ⅲ)임의적으로, 생리적으로 수용가능한 매개체를 포함한다.

본 발명은 일반적으로 조성물과 관련이 있으며, 흡수촉진제, 생체이용률 개선제 및/또는 점막부착성 약제의 농도는 상대적으로 낮다. 농도범위는 모노글리세리드, 디글리세리드 및 그것의 혼합물, 상기 식Ⅰ을을 가지는 글리세리드로 구성된 군으로부터 선택된 화학적으로 조정된 글리세리드의 0.01-2% v/v와 같이 0.005-2.5% v/v까지의 농도범위를 가진다. 여기서 R1, R2, R3는 상기에서 정의한 바다.

(Ⅰ)

비강투여를 위한 본 발명에 따른 조성물에서 성분 ⅰ)의 농도는 약 0.005%에서 약50% v/v까지, 약0.005%에서 약40% v/v까지, 약0.01%에서 약30% v/v까지, 약 0.01%에서 약25% v/v까지, 약0.01%에서 약20% v/v, 약0.01%에서 약15% v/v까지, 약 0.01%에서 약10% v/v까지와 같이 최대 50% v/v이다. 선택적으로 조성물에서 성분 ⅰ)의 농도는 최대 약7.5%v/v, 최대 약5%v/v, 최대 약2.5%v/v와 같이 최대 약10%v/v이다.

투여방법에 상관없이, 본 발명은 조성물에서 성분 ⅰ)의 농도가 약0.1에서 약1.5% v/v까지, 약0.2%에서 약1% v/v까지와 같이 약0.01%에서 약2% v/v까지를 가지는 조성물과 관련된 것이다.

상기에서 언급한 것처럼, 본 발명에 따른 조성물은 조성물에 포함된 활성물질의 상대적으로 빠른 약효발현을 초래한다. 그래서, 비강을 통해 투여되었을 때, t_max는 성분 ⅰ)대신에 염수를 포함하는 비슷한 조성물의 투여후에 얻어진 t_max와 비교하여 투여후에 상대적으로 빠르다. 즉, 본 발명에 따른 조성물에 있어서, 모노글리세리드 또는 디글리세리드는 소망하는 t_max를 제공하면서, 흡수촉진제, 생체이용률 개선제 및/또는 점막부착성 약제로써 사용된다.

본 발명에 따른 조성물의 장점은 생체이용률을 증가시킬 수 있다는 것이다. 그래서, 비강으로 투여되었을 때, 생체이용률은 성분 ⅰ)대신에 염수를 포함하는 비슷한 조성물의 투여후에 얻어진 생체이용률과 비교하여 최소한 5, 최소한 10, 최소한 20, 최소한 40과 같이 최소한 2의 요소로 증가된다.

특정 실시예에서, 본 발명에 따른 조성물은 용해된 상태로 존재하는 활성물질 ⅱ)를 포함한다.

상기에서 설명한 효과에 추가하여, 본 발명의 조성물은 비점막에 대한 활성물질의 부착을 조정함으로써 투여위치에서의 상기 물질의 체류시간(residence time)을 연장한다. 나아가 본 발명의 조성물은 점막층을 통하여 약품과 같은 활성물질의 흡수를 증진시킨다. 즉, 약품은 생물학적으로 활성될 수 있는 충분한 속도와 양으로 체순환으로 흡수될 수 있다. 흡수촉진제가 약제의 빠른 약효발현을 할 수 있게 흡수율을 증가시키고 점막층을 통해 흡수된 양이 증가되기 때문에 이러한 것은 성취될 수 있다.

본 발명에 따른 조성물은 계면활성제, 흡수성수지, 효소의 퇴화를 방지하는 물질, 알콜, 유기용매, 오일, pH조절제, 가용제, 안정제, HLB-조절제, 점도조절제, 보존제, 삼투압조절제, 추진제, 공기여과, 용액 및 그것의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 성분을 포함한다.

비강내의 투여를 위하여, 활성물질은 점막을 통하여 체순환으로 흡수되거나 스며든 뒤 코의 분비나 섬모운동에 의하여 씻겨지는 방법으로 점막에 적용되어져야만 한다. 점막을 스며들게 하기 위해서는 전달 매개체는 점막층과 잘 교합되어져야 하며, 이로써 어느정도의 친수성과 소수성을 가진다. 여기서 설명한 작업은 흡수촉진제, 생체이용률 개선제 및/또는 점막부착성 약제와 같이 설명된 조성물의 효용성과 관련된 것이다. 따라서, 본 발명은 또한 약품조성물과 관련된 것으로, PEG-C8/C10-글리세리드로 구성된 군으로부터 선택된 글리세리드의 0.01-2% v/v를 포함하는 활성물질, 흡수촉진제, 생체이용률의 개선제 및/또는 점막부착성 약제를 포함한다.

PEG-C8/C10-글리세리드는 폴리옥시에틸렌 글리콜(또는 산화에틸렌과 같이 그것의 폴리 merizable 전구체) C6-C26 카르복실산 글리세리드 또는 글리세리드를 글리세롤의 에스테르와 하나 또는 그이상의 C6-C26 카르복실산(글리세리드 에스테르)의 존재하에서 산화에틸렌을 소중합 또는 중합반응시킴으로써 얻은 반응물이다. 상기 반응으로부터의 결과물은 전형적으로 주요성분으로써 폴리옥시에틸렌 글리콜 - C6-C26 카르복실산 모노-/디- 글리세리드 에스테르의 혼합물(즉, PEG-C8/C10-글리세롤-디카프레이트, diPEG-글리세롤-카프레이트, PEG-글리세롤-디카프릴레이트 등)이다.

본 발명의 흡수촉진제, 생체이용률 개선제 및/또는 점막부착성 약제는 점막표면에 활성물질의 부착을 조정하고, 또한 체순환으로의 흡수율과 성공적인 흡수를 이루기 위하여 약품과 같은 상기 물질의 흡수를 조정한다.

본 발명에서, 활성물질은 본 발명에 따른 하나 또는 그 이상의 글리세리드와 결합된 것이고, 이러한 공식은 포유동물과 같은 피실험자(환자)의 점막표면에 상기 물질의 부착을 조정하고 피실험자로 약품의 흡수를 이끌어내는 것이다. 활성물질 및 약품의 예시는 온단세트론(ondansetron), 그라니세트론(granisetron), 트로피세트론(tropisetron), 스코폴아민(scopolamine), 메토피마진(metopimazine)과 같이 멀미의 치료를 위한 구토 및 멀미방지제; 수마트립탄(sumatriptan), 졸미트립탄(zolmitriptan), 나라트립탄(naratriptan), 리자트립탄(rizatriptan), 엘레트립탄(eletriptan), 알모트립탄(almotriptan), 프로바트립탄(frovatriptan)과 같은 편두통약; 테스토스테론과 그것의 유도체인 안드로겐 호르몬과 같은 성호르몬; 니코틴, 칼시토닌과 같은 호르몬, 아포모르핀(apomorphine), 실데나필(sildenafil)과 같은 발기기능장애의 치료를 위한 약제, 모르핀과 같은 통증제어를 위한 약제, 멜라토닌과 벤조디마제핀(benzodiazepines)과 같은 수면유발을 위한 약제, 진정작용을 위한 약제, 다이아제팜(diazepam), 알프라조람(alprazolam), 프루니트라제팜(flunitrazepam), 로라제팜(lorazepam), 트리아조람(triazolam), 니트라제팜(nitrazepam), 로르메타제팜(lormetazepam), 미다조람(midazolam), 데스메틸디아제팜(desmethyldiazepam), 프루라제팜(flurazepam)과 같은 벤조디마제핀(benzodiazepines)의 군으로부터 간질발작의 마취 및 치료; 헤파린(heparin), 달테파린(dalteparin), 에녹사파린(enoxaparin) 및 트라넥사믹산(tranexamic acid)과 같은 엔티쓰로모보틱(ntithromobotic) 치료를 위한 약제; 코리오고나도프로핀(choroigonadotropin), 메노트로핀(menotropin), 폴리트로핀 알파(follitropin alpha), 폴리트로핀 베타(follitropin beta) 및 루트로핀 알파(lutropin alpha)와 같은 출산치료를 위한 약제이다.

다른 활성물질은, 제한된 것은 아니지만, 항바이러스성, 항프리온(antiprion), 항균성, 항종양성, 항기생성, 항염증성 및/또는 항균성을 가지는 물질을 포함한다. 이들은 신경전달물질, 신경조절물질, 호르몬, 유리(遊離)호르몬 요소, 호르몬수용체 작동제 또는 호르몬수용체 길항제로써 작용한다. 상기 물질은 또한 특정 효소, 항산화제, 자유라디칼 스카벤져(청소군) 또는 금속 킬레이트 약제의 활성제 또는 반응억제제이기도 하다. 활성물질은 더 나아가 자극제, 진정제, 수면제, 진통제, 경련방지제, 구토방지제, 불안완화제, 항울제, 안정제, 인식촉진제(cognition enhancer), 기억력상실을 치료하거나 예방하기 위한 약제, 물질대사촉진제 또는 억제제, 성욕촉진제 또는 억제제 및/또는 마취길항제 또는 작동제와 같은 작용을 할 수 있는 어떠한 물질이다. 상기 물질은 더 나아가 치료되거나 예방되는 질병과 관련하여 결함이 있는 것으로 알려진 어떠한 대생물활성물질(bioactive material)이다. 예를 들면, 글루코우즈, 케톤체와 같은 영양소, 또는 레시틴, 알츠하이머 병의 치료를 위한 신경전달물질을 생산하기 위한 콜린 또는 아세틸 보효소 A, 비민과 당뇨병의 치료를 위한 인슐린과 같은 물질대사 전구체이다. 상기 물질은 또한 바이러스, 박테리아, 프리온, 기생체의 감염이나 종양 및/또는 암의 치료를 위한 항체이기도 하며, 또한 질병의 생화학적 지표와 함께 다클론항체 또는 단클론항체가 사용되는 질병의 분류를 위한 항체이기도 하다. 그러한 진단상의 항체는 본 발명에 따라 적절하게 분류된 시약과 함께 분류된다. 유전자 촉진 미생물은 또한 종양 및/또는 암의 치료를 위해 사용된다. 활성물질은 또한 부신호르몬, 코르티코스테로이드(corticosteroids) 및 유도체, 아미노산, 식욕감퇴제, 항생물질, 항알레르기약제, 항체, 항콜린제, 항진정제, 항간질발작제(anti-epileptica) 및 항진경제(anti-spasmolytica), 항히스타민제, 항고혈압제, 항염증제(효소 또는 비-스테로이드 또는 스테로이드), 항종양제(anti-neoplastic agents), 멸균제, 항종양제(anti-tumor), 항기침 거담약(천식제), 항바이러스 및 항암제, 베타-아드레날린 차단제, 요소Ⅶ, 요소Ⅷ 등과 같은 혈액요소, 물질대사조절제, 골격물질대사 조절제, 기관지확장제, 강심제, 심장혈관조절호르몬, 화학요법제, CNS-촉진제, 소화제, 도파민제, 효소, 위장호르몬, 시상하부호르몬과 그 유도체, 혈압저하제, 국부마취제, 편두통치료물질, 마취제, 길항제 및 진통제, 췌장호르몬 및 유도체, 부교감신경흥분제, 부교감신경차단제, 파킨슨병 물질, 뇌하수체호르몬 및 유도체, 프로스타글란딘(prostaglandines), 프로테아제 억제제, 진정제, 성호르몬, 교감신경흥분제, 갑상선호르몬 및 유도체, 안정제, 혈관수축신경제, 혈관확장신경제, 및 비타민으로 구성된 군으로부터 선택된 물질로 구성된다.

약제와 같은 활성물질은 특정한 형태나 용해된 형태로 사용된다. 이러한 공식은 특히 용해된 약제에 적합하다.

본 발명에 따른 흡수촉진제, 생체이용물 개선제 및/또는 점막부착성 약제의 흡수강화효과는 HPLC, LC-MS, LC-MS-MS, GC, GC-MS, 분광기 및/또는 ELISA assays와 같이 종래에 알려진 방법에 의하여 모니터된다. 여기서 사용된 "흡수촉진효과"는 체순환으로의 활성물질의 흡수를 증가 및/또는 가속화시키는 능력을 의미하는 것이다. 제한된 것은 아니지만, 흡수촉진효과는 비점막층(nasal mucosal membrane)을 통하여 상기 물질의 전달을 증가시킴으로써 활성물질의 흡수를 촉진하는 능력 및 상기 전달을 가속화시키는 능력을 포함한다.

전형적으로 본 발명의 흡수촉진제, 생체이용물 개선제 및/또는 점막부착성 약제의 투여는 또한 활성물질에 대한 촉진된 약리반응을 야기할 것이다. 본 명세서에서 "촉진"은 흡수촉진제가 없는 경우보다 흡수촉진제가 존재하는 경우에 활성물질의 흡수가 양적으로 더 많거나 질적으로 향상된 것을 의미한다. 더욱이, 활성물질의 흡수력은 생물학적으로 최적의 활성반응을 성취하기 위하여 약물동력학에 맞게끔, 흡수촉진제의 농도를 통하여 제어될 수 있다.

흡수촉진제의 존재 및 부존재하에서의 흡수의 비교는 HPLC, LC-MS, LC-MS-MS, GC, GC-MS, 분광기 및/또는 ELISA assays와 및 적절한 조절방법에 의한 역가비교와 같이 기계적인 방법에 의하여 수행된다. 촉진된 흡수는 점막층에 대한 활성제가 생물학적으로 더 많은 장점을 나타내기 때문에 점막층에 대한 직접적인 효과의 결과일 수 있다.

특정한 활성물질을 가진 본 발명에 따른 흡수촉진제, 생체이용물 개선제 및/또는 점막부착성 약제의 점막부착성 효과는 점막부착성미터(bioadhesiometer), 방사선 트레이서, 형광 트레이서와 같은 종래에 알려진 방법을 사용하여 평가될 수 있다. 여기서 사용된 "점막부착성 효과"는 흡수된 자리에서 활성물질의 체류시간을 증가시키는 능력을 일컫는다. 제한된 것은 아니지만, 점막부착성 효과는 비강과 같은 흡수자리에서 활성물질의 세정을 감소시킴으로써 활성물질의 체류기간을 연장시키는 능력도 포함한다.

전형적으로 본 발명의 흡수촉진제, 생체이용물 개선제 및/또는 점막부착성 약제의 투여는 활성물질에 대한 조절된 완화 및 연장된 약리반응을 야기할 것이다. 여기서 "연장된"이라는 것은 약제가 없을 때보다 본 발명의 약제존재하에서 활성물질의 약리효과가 양적으로 더 오래 및/또는 질적으로 더 향상된 것을 의미한다. 점막부착성 약제의 존재 및 부재하에서 샹기 효과의 비교는 방사선구별 트레이서(radiolabelled tracers) 또는 형광구별 트레이서(fluorescence labelled tracers) 및 적절한 제어의 정화를 모니터하는 것과 같은 기계적인 방법에 의하여 수행된다.연장된 기간은 점막층에 대한 활성물질의 더 많은 장점에 의하여 점막층의 직접적인 효과 및/또는 비강의 환경에 잘 교합하는 결과를 가져올 것이다.

본 발명의 방법은 특히 인간이나 다른 영장류와 같은 포유동물에의 투여를 포함하며, 본 발명에 따른 약제조성물의 약리적으로 효과있는 일회투여량은 활성물질과 본 발명에 따른 흡수촉진제, 생체이용물 개선제 및/또는 점막부착성 약제를 포함한다. 흡수촉진제, 생체이용물 개선제 및/또는 점막부착성 약제의 농도는 약 0.01%에서 약2% v/v까지, 특히 약 0.2%에서 약 1.5% v/v까지, 더 바람직하게는 0.2% 와 1% v/v사이까지의 고농도에서 저농도의 범위를 가지며, 이는 전형적으로 흡수촉진, 생체이용물 개선 및/또는 점막부착성을 제공하기에 효과적이다. 하지만, 상기 이러한 투여량의 변화는 활성제에 의존하여 일어날 것이다. 나아가, 특정 투여량은 치료를 받는 포유동물의 나이, 무게 및 신체조건은 물론 투여방법에 의존할 것이다. 숙련자는 쉽게 적절한 투여량을 결정할 것이다.

본 발명에 따른 조성물은 생리적인 또는 인산염 버퍼 염수(phosphate buffered saline), 물, 포도당, 에탄올 폴리올(글리세롤이나 프로필렌 글리콜과 같은 것) 및 그것의 조합물과 같은 제약적으로 또는 생리적으로 수용가능한 매개체에서 임의로 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 공식화는 분산제 또는 습포제, 중지제 및/또는 하나 또는 그 이상의 예방제의 혼합물로 되어 있다. 예를 들면, 적절한 분산제 또는 습포제는 레시틴이나 콩 레시틴(soybean lecithin)과 같이 자연적으로 발생되는 인지질; 지방산, 긴사슬의 지방성알콜, 지방산, 헥시톨 또는 폴리옥시에틸렌 스테아르산염, 폴리옥시에틸렌 스르비톨 모누리에이트(polyoxyethylenesorbitol monooleate), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모누리에이트(polyoxyethylene sorbitan monooleate)와 같은 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분적인 에스테르이다. 적절한 중지제는 껌 아카시아(gum acacia), 잔탄 껌(xanthan gum)이나 껌 트라가칸스(gum tragacanth)와 같이 자연적으로 발생되는 껌; 소듐 카르복시메틸셀룰로오스(sodium carboxymethylcellulose), 마이크로크리스탈린 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스; 소듐 알기네이트(sodium alginate) 등과 같은 알기네이트이다. 본 발명에 따른 공식화의 용도를 위한 적절한 예방제로는 메틸이나 프로필 인산-하이드록시벤조에이트(methyl or propyl p-hydroxybenzoate)와 같은 파라벤과 염화벤잘코늄(benzalkonium chloride)이다.

비점막에 대한 출원에 있어서, 배출이나 흡입 공식들은 본 발명에 따른 용도를 위한 조성물에 적합하다. 전형적인 비강공식에서는, 활성물질은 용액의 형태로 존재한다. 제약적으로 수용가능한 매개체와 첨가제 및 임의의 다른 제약적으로 수용가능한 물질은 희석제, 형광제, 보존제와 같은 조성물에 존재하며, 상기와 같은 것은 당업자에 의해 이해될 수 있는 종래의 조제에 따라 선택된 모든 약제이다. 본 발명에 따라 비강 공식화의 투여후에 활성물질은 비점막을 통해 흡수될 것이다.

제약적으로 수용가능한 첨가제는 항산화제, 완충약제(beffering agents), 보존제, 습윤제 및 방향제를 포함한다. 항산화제의 예로는 아스코르브산 및 그 유도체, 토코페롤 및 그 유도체, 부틸레이트 하이드록시 아니졸(butylated hydroxy anisole, BHA), 시스테인이다. 보존제의 예로는 메틸이나 프로필 p-하이드록시벤토에이트(methyl or propyl p-hydroxybenzoate)와 같은 파라벤과 염화벤잘코늄(benzalkonium chloride)이다. 습윤제의 예로는 글리세린, 프로필렌글리콜, 소비톨과 요소이다. 다른 첨가제의 예로는 아몬드기름, 비버향 기름, 카카오 버터, 코코넛 기름, 옥수수기름, 목화씨기름, 아마씨기름, 올리브기름, 야자수기름, 땅콩기름, 양귀비씨기름, 평지씨기름, 참깨기름, 콩기름, 해바라기기름 및 차나무기름과 같은 식용기름과 카멜로오즈(carmellose), 소듐 카멜로오즈(sodium carmellose), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxypropylmethylcellulose), 하이드록시에틸셀룰로오즈(hydroxyethylcellulose), 하이록시프로필셀룰로오즈(hydroxypropylcellulose), 키토산, 펙틴, 잔탄껌, 카라기닌, 로커스트빈검(locust bean gum), 아카시아 검, 잘레틴과 알기네이트(alginate)와 같은 고분자이다.

많은 점막공식화는 몇가지 특정한 첨가제의 혼합물이 있어야만 한다. 따라서 공식화는 하나 또는 그 이상의 계면활성제 및/또는 고분자를 흡수하는 용액 및/또는 효소의 퇴화를 방지하는 물질 및/또는 알콜, 유기용매, 오일, pH-조절제, 용해제, 안정제, HLB-조절제, 점도조절제, 보존제, 삼투압조절제, 추진제, 공기여과제, 용액 및 그것들의 혼합물을 포함한다. 계면활성제는 노녹시놀(nonoxynol), 옥토옥시놀(octoxynol), 트윈스(tweens), 스팬스 소듐 라울리 설페이트(spans sodium lauryl sulfate), 소르비탄 모노팔미테이트(sorbitan monopalmitate)에서 선택한 것이며; 고분자 흡수용액은 글리코푸롤(glycofurols) 및 그것의 유도체, 폴리에틸렌 글리콜 200-7500 및 그것의 유도체, 폴리비닐피로리돈(polyvinylpyrrolidone), 폴리아크릴산(polyacrylic acid), 프로필렌글리콜, 젤라틴, 셀룰로오스 및 그것의유도체에서 선택된 것이다. 효소퇴화를 방지하는 물질은 아프로티닌(aprotinin), DFP, 카르보폴(carbopol)에서 선택된 것이며, 기름은 야채기름, 콩기름, 땅콩기름, 코코넛기름, 옥수수기름, 올리브기름, 해바라기기름, 미그리올(Miglyos)에서 선택된 것이고, pH-조절제는 아세트산, 염산, 질산, 메타인산칼륨(potassium metaphosphate), 인산칼륨, 소듐 아세테이트(sodium acetate), 암모니아, 소듐 카보네이트(sodium carbonate), 소듐 하이드로옥사이드(sodium hydroxide), 소듐 보레이트(sodium borate), 트롤아민(trolamine)에서 선택된 것이다. 용해제는 알코올, 이소프로필 알코올, 물, 글리코푸롤(glycofurol), 폴리에틸렌 글리콜 200-7500에서 선택된 것이며, 안정제는 사이크로덱스트린과 같은 것이다. HLB 조절제는 트윈20-85, 스팬20-80, 프리지30-98, 아카시아에서 선택된 것이며, 점도조절제는 셀룰로우스 및 그 유도체, 트윈 및 그 유도체, 폴리에틸렌 글리콜 및 그 유도체, 세틸 알코올, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 소비톨, 젤라틴에서 선택된 것이다. 보존제는 벤잘코늄 솔트(benzalkonium salt), 벤질알코올, 페놀, 티메로잘(thimerosal), 페닐머큐릭 니트레이트(phenylmercuric nitrate), 페닐에틸 알코올, 클로로부탄올, 세틸피리디늄 클로라이드(cetylpyridinium chloride)에서 선택된 것이며, 삼투압조절제는 덱스트로제(dextrose), 염화나트륨(sodium chloride), 맨니톨(mannitol)에서 선택된 것이다. 촉진제는 디클로로디플루오로메탄(dichlorodifluoromethane), 디클로로테트라플루오로에탄(dichlorotetrafluoroethane), 트리클로로모노플루오로메탄(trichloromonofluoromethane) 및 부탄과 같은 오존에 피해를 주지않은 촉진제에서선택된 것이고, 공기여과제는 질소이다.

활성물질의 효과적인 양은 절적한 부피내에서 투여되어져야 하는 것이 중요하다. 상기 조성물이 비강을 통해 투여될 때, 상기 양은 인간에 대하여 약 300㎕를 초과해서는 안된다. 더 많은 양은 환자에게 적합하지 아니하며, 콧구멍을 통하여 그 앞으로 또는 인두(pharynx)를 향한 뒤쪽을 통하여 방출될 것이다. 그 결과는 활성물질의 일부가 흡수된 자리에서 상실되는 것이다. 상기 양은 약20㎕에서 약125㎕까지가 바람직하며, 또한 한쪽 콧구멍을 통하여 투여되는 것이 바람직하다.

소망하는 약리적인 반응과 함께 사용된 투약량범위의 조정 및 촉진은 당업자의 능력범위 내이다. 본 발명에서의 활성물질은 진단이나 예방용도뿐만 아니라 미성숙의 또는 성숙된 온혈동물 특히 인간의 치료를 위하여 사용된다.

본 발명에 따른 점액 흡수촉진제, 생체이용물 개선제 및/또는 점막부착성 약제는 중요한 많은 것을 함축하고 있다. 약제는 초과된 시간에 최적의 농도를 성취하기 위하여 활성물질이나 약품의 흡수를 맞추는데 사용되며, 이로써 소망하는 약리반응을 이끌어낸다. 더욱이, 0.01-2%의 낮은 농도범위 내에서 흡수촉진제, 생체이용물 개선제 및/또는 점막부착성 약제의 농도변화는 약제의 혈중농도를 촉진시킨다. 그 결과로써, 효과적인 요법, 진단 또는 예방용 치료는 성취된다. 또한, 본 발명의 흡수촉진제, 생체이용물 개선제 및/또는 점막부착성 약제의 용도는 점막층을 통하여 전달되어진 물질의 흡수가능성을 증진시킬 수 있다. 또한 유독반응의 위험을 최소화할 수 있을만큼의 낮은 것이 아닌, 치료상의 농도를 위하여 요구되는 사항을 만족하기 위하여 상기 농도에서 보다 안전한 약품전달이 조절되어져야 하는것이다. 활성물질이 상기 농도에서 유독화학약품일때, 효과적인 요법이 요구된다. 투여량을 감소시킴으로써 유독반응의 위험은 감소된다. 또한 더 안전한 약품전달이 이루어지게 된다. 나아가, 본 발명에 따른 흡수촉진제, 생체이용물 개선제 및/또는 점막부착성 약제는 항원을 인지하기 위한 항원표시세포를 위하여 적절한 시간을 제공하면서, 백신접종을 한 유기체내에서 점막으로 투여된 항원의 체류기간을 증가시킬 것이다. 결과적으로, 효과적인 백신접종은 일반적으로 요구되는 것보다 더 작은 양의 항원에 의하여 이루어진다. 항원의 요구량의 이러한 감소는 어렵고 고가인 백신의 광범위한 사용을 초래한다.

전형적으로 활성물질의 효과적인 혈청농도는 수주 또는 수개월을 통하여 얻을 수 있다. 임상적으로 관련농도는 본 발명의 수단에 의해 더 많이 감소된 시간을 생성된다. 몇몇 실시예에서는, 단독의 투여량으로 성공적인 반응을 얻을 수 있었다.

본 발명에 따른 조성물은 유아, 청년, 10대소년소녀, 성인 및 중장년층을 포함하여 인간에게 특히 적합하다. 상기 조성물의 성질은 다양한 활성물질의 흡수를 강화하고 조절하는 능력 및 투여위치에서 상기 물질의 체류기간을 연장할 수 있는 능력을 제공하여, 결과적으로 상기 공식화는 비장절제된 환자, 암환자, 항암제를 사용하는 환자, 천식약을 사용하는 환자, 항-염증제를 사용하는 환자, 감상선항진 및 갑상선저하증의 환자, 설사나 구토와 같은 흡수불량의 문제가 있는 환자, 멀미가 있는 사람이나 음식물의 삼킴에 문제가 있는 사람처럼 병에 걸린 인간과 같이 다양한 조건의 피실험자에게 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 상기 조성물은 또한 말, 양, 개, 고양이, 소, 돼지, 염소, 토끼, 사나운 동물과 같은 동물 및 생쥐, 쥐, 기니돼지, 햄스터, 토끼, 강아지, 고양이나 원숭이와 같은 실험동물 및 닭, 칠면조, 오리, 타조, 열대새나 야생새와 같은 조류에게의 투여를 위해 적합하다. 동물들에게는, 각 조성의 농도는 조정되어져야 한다. 예컨대 양에 대해서는 비강이 매우 습도가 높아서 조성물에 대한 흡수첨가제가 더 필요하다. 당업자는 소망하는 효과를 이루기 위하여 상기 조성물 및 일회 투여량을 조정하는 방법을 알 것이다.

특정실시예에서, 본 발명은 수마트립탄(sumatriptan)과 같은 트립판처럼 편두통의 치료를 위한 약품 또는 온단세트론과 같이 구토와 멀미를 치료하기 위한 약제; 또는 테스토스테론과 같은 호르몬을 포함하는 조성물과 관련이 있다.

다른 실시예에서는, 본 발명은 ⅰ)(Ⅵ)과(Ⅶ)의 혼합물에서 약 0.01%에서 약2.5%로서, x는 약4에서 약12까지, 약6에서 약8까지와 같이 약4에서 약20까지이며, y는 약2에서 약10까지, 약3에서 약6까지와 같이 약2에서 약30까지이며, ⅱ)수마트립판과 같은 트립판, ⅲ)임의로, 생리학적으로 수용가능한 매개체 및 ⅳ)물로 구성된 조성물과 관련이 있다.

더 나아가 본 발명은 포유동물에 있어서 제약상의, 예방상의 및/또는 진단상의 효과를 도출하는 방법과 관련이 있는 것이며, 이는 본 발명에 따른 조성물의 효과적인 양을 포유동물에 투여하는 방법으로 구성된다.

하나의 실시예에서 본 발명은 인간을 포함한 포유동물에 활성물질의 제약상의, 예방상의 및/또는 진단상의 효과에 대한 빠른 약효발현을 얻기 위한 방법과 관련이 있으며, 이는 본 발명에 따른 조성물의 효과적인 양을 포유동물에 투여하는 방법으로 구성되어 있고, 약효발현은 성분ⅰ) 대신에 염수를 포함한 유사한 조성물을 사용하였을 때 비교하여 더 빠르게 나타났고, 발현의 측정으로써 t_max및/또는 C_max를 사용하였다.

두번째 실시예에서, 본 발명은 인간을 포함한 포유동물에 활성물질의 제약상의, 예방상의 및/또는 진단상의 효과에 대한 생체이용률의 개선방법과 관련이 있으며, 이는 본 발명에 따른 조성물의 효과적인 양을 포유동물에 투여하는 방법으로 구성되어 있고, 생체이용률은 성분ⅰ) 대신에 염수를 포함한 유사한 조성물을 사용하였을 때 비교하여 더 개선되었고, 측정으로써 AUC_o-infinity를 사용하였다.

특정 실시예에서, 투여는 비강투여이고, 다른 실시예에서 인간에게 투여된 양의 범위는 약20에서 약300㎕까지이다.

또다른 실시예는 첨부한 청구항에서 볼 수 있다.

하기의 실시예는 본 발명을 설명하며 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다. 본 출원에서 인용한 모든 참고문헌, 특허, 공고된 특허출원의 본문은 참고문헌으로써 사용하였다.

실시예1

본 발명에 따른 조성물의 준비와 토끼의 생체조건내에서의 행동

두개의 공식화, A와 B가 만들어진다. 공식A는 수마트립탄, 용액 내에서의 1%의 Softigen767(PEG-C8/C10-글리세리드)를 포함하며, 공식B는 Imigran?과 같은 포스페이트 완충염수내에서의 수마트립탄을 포함한다. 이러한 공식들은 토끼에게 비강내로 투여된 것이고 수마트립탄 세륨 농도는 시간함수에 따라 결정된다. Softigen이 Imigran?보다 더 초과하여 사용되었을 때, C_max, t_max, 생체이용률 및 진료반응에 대한 중요한 개선을 보였다. 도1은 그 결과를 나타낸다. C_max는 40ng/ml에서 600ng/ml까지로 개선되었으며, t_max는 30-45분에서 3-5분으로 개선되었다.

실시예2

흡수촉진물질의 농도와 생체내에서의 행동과의 관계

네개의 공식인 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ 및 Ⅳ가 사용된다. 공식 Ⅰ은 수마트립탄, 용액 내에서의 1%의 Softigen767(PEG-C8/C10-글리세리드)를 포함하며; 공식 Ⅱ는 수마트립탄, 용액내에서의 0.5% Softigen767(PEG-C8/C10-글리세리드)를 포함하며; 공식Ⅲ은 수마트립탄, 용액 내에서의 0.2% Softigen767(PEG-C8/C10-글리세리드)를 포함하며; 공식 Ⅳ는 Imigran?과 같은 포스페이트 완충염수 내에서의 수마트립탄을 포함한다. 이러한 공식은 토끼에게 비강내로 투여된 것이고 수마트립탄 세륨 농도는 시간함수에 따라 결정된다. 그 결과, t_max에 대한 시간은 Softigen767의 정확한 농도의 사용에 따라 조절되어진다는 것을 보여준다. 표1은 그 결과를 나타낸다. Softigen767의 농도와 t_max에 대한 시간 사이의 선형적인 관계이다.

표1

DRUG/공식	t_max
이미그란	31분(n=8)
0.2% Softigen	12.5분(n=4)
0.5% Softigen	8.5분(n=3)
1.0% Softigen	4.1분(n=7)

실시예3

Softigen?이 본 발명에 따른 흡수촉진제 및 점막부착성 약제로 사용되었을 때 중요한 개선효과에 대한 설명

연구를 통하여, 4마리의 토끼에 1% Softigen?(n=4)과 1% Labrasol?(n=4)를 포함하는 공식화에서 약제 A를 투여하고 0, 2, 5, 10, 15, 30, 45 및 60분 후에 혈액을 채취한다. 2개의 공식화에 대한 비교는 AUC=4.875, t_max=6분인 Softigen?과 AUC=2.552, t_max=10분인 Labrasol?을 나타낸다. 도2를 참고하라.

제조업자에 의하면 Labrasol?은 주로 다음의 화합물로 된 혼합물인 카프릴로카프로일 마크로골글리세리드(caprylocaproyl macrogolglycerides)로 인용된다.

와

여기서 x=6 또는 8(카프르산 및 카프릴산), 평균적으로 y=8, 자유 그리세롤은 5%이하이다. 따라서, Labrasol?은 본 발명에 따른 화합물이 아니다. 이는 공식 Ⅰ의 화합물의 정의에 포함되지 않기 때문이다.

Labrasol?과 대조적으로, Softigen은 공식 Ⅰ에 따른 화합물이다.

Softigen?은 마크로졸-6-글리세롤-카프릴로카프레이트(macrogol-6-glycerol-caprylocaprate) 및 혼합물로 불리우며, 이는 주로 다음의 화합물이다.

와

여기서 x=6 또는 8이며, 각 분자에 대한 y의 합은 평균 6이다.

Softigen은 옥탄/데칸 마크로골-6-글리세리드(octanoic/decanoic macrogol-6 glycerides)로 구성되어 있으며, 이는 옥탄산 및 데칸산의 모노글리세리드 및 디글리세리드의 에폭시화(ethoxylation)에 의해 제조된다. 반면에 Labrasol은 마크로졸-8 옥탄/데칸 모노에스테르 또는 디에스테르와 글리세롤의 모노에스테르, 디에스테르 또는 트리에스테르의 혼합물이다. 이 조성물은 마크로졸 400을 사용하여 대응하는 트리글리세리드의 부분적인 알콜화를 일으킨다.

하기 표는 Softigen?과 Labrasol?의 비교이다.

상표명	Softigen767?	Labrasol?
제조	Sasol GmbHwww.condea.com소프티겐767?	GATTEFOSSEhttp://www.gattefosse.com라브라졸?
화학조성	마크로졸-6-글리세롤 카프릴로카프레이트는 폴리옥시에틸 글리세롤 에테르로 만들어진 모노에스테르 및 디에스테르의 혼합물이다.	카프릴로카프로일 마크로졸-8 글리세리드는 모노글리세리드, 디글리세리드, 트리글리세리드 및 폴리에틸렌 글리콜의 모노지방산 에스테르와 디지방상 에스테르의 혼합무로 정의한다.
Ph. Eur.	마크로졸-6-글리세롤 카프릴로카프레이트	카프릴로카프로일 마크로졸그리세리드
	01/2000:1443	01/2002:1184
에폭시 단위의 평균#	분자당 에폭시 단위의 평균 #는 6이다.	8. 이는 오직 폴리에틸렌 글리콜 모노지방산 에스테르 및 디지방산 에스테르에만 적용된다.
합성방법	글리세롤과 증류된 코코넛 또는 야자수 지방산의 에스테르화를 통하여 합성된 카프릴산 및 카프르산으로부터의 모노글리세리드와 디글리세리드의 에폭시화	상기 물질은 시발물질로써 PEG400과 코코넛 오일로부터 중간 사슬 트리글리세리드를 사용하여 알콜화/에스테르화 반응으로 만든다.
20℃에서의 점도	ca. 160mPa s	80-110 mPa s
HPB 값	ca. 19	14

본 발명은 약제조성물과 관련된 것으로, 상기 약제조성물은 비강내로 비점막과 같은 점막으로 투여될 때 활성물질이 순환계로 빠르게 흡수될 수 있도록 한다. 상기 조성물은 흡수촉진제, 생체이용율 개선제 및/또는 점막부착성 약제을 포함하며, 이는 하나 또는 그 이상의 폴리에틸렌 글리콜과 하나 또는 그 이상의 지방산을글리세롤과의 에스테르화에 의하여 얻어진 글리세라이드 에스테르이다. 흡수촉진제, 생체이용율 개선제 및/또는 점막부착성 약제는 청구한 농도에서는 비점막을 자극하지 않는다.

Claims

식(Ⅰ)로 구성된 하나 또는 그 이상의 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 포함하는 조성물로써 약품을 위한 흡수촉진제로서의 특징을 가지는 조성물의 용도.

(Ⅰ)

여기서 R1, R2 및 R3는 C6에서 C26의 지방산, PEG 고분자 및 수소로부터 구성된 군에서 선택된 것이며, R1, R2 및 R3 중 최소한 하나는 C6에서 C26의 지방산 잔여물이고, R1, R2 및 R3 중 최소한 하나는 PEG 고분자 잔여물이다.
제1항에 있어서,

생체이용률 개선제로서의 특징을 가지는 조성물의 용도.
제1항 및 제2항에 있어서,

점막부착성 약제로서의 특징을 가지는 조성물의 용도.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 PEG고분자는 분자량이 약200에서 약1200까지인 것을 특징으로 하는 조성물의 용도.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 PEG는 에틸렌 글리콜 또는 그것의 유도체의 약2에서 약30까지의 잔여물을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물의 용도.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 PEG는 2에서 약15까지의 잔여물, 2에서 약10까지의 잔여물, 3에서 10까지의 잔여물, 2에서 약8까지의 잔여물, 약3에서 약6까지의 잔여물과 같이 2에서 20까지의 잔여물인 것을 특징으로 하는 조성물의 용도.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 조성물은 모노글리세리드와 디글리세리드의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물의 용도.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 조성물은 최소한 제1의 글리세리드와 제2의 글리세리드의 혼합물로 구성되며, 상기 제1의 글리세리드는 R1, R2 또는 R3 위치에서 하나의 PEG고분자를 가지며, 상기 제2의 글리세리드는 R1, R2 및/또는 R3 위치에서 두개의 PEG고분자를 가지는 것을 특징으로 하는 조성물의 용도.
제7항 또는 제8항에 있어서,

상기 디글리세리드에 대한 모노글리세리드의 v/v-%비율은 약1:99에서 약99:1까지, 약2.5:97.5에서 약97.5:2.5까지, 더 바람직하게는 약5:95에서 95:5까지와 같이 약0.1:99.9에서 약99.9:0.01까지인 것을 특징으로 하는 조성물의 용도.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 모노글리세리드 또는 디글리세리드는 다음으로 구성된 군에서 선택된 구조를 가지는 것을 특징으로 하는 조성물의 용도.

(Ⅱ)

(Ⅲ)

(Ⅳ)

(Ⅴ)
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 PEG는 PEG2, PEG3, PEG4, PEG5, PEG6, PEG7, PEG8, PEG9, PEG10으로 구성된 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 조성물의 용도.
제11항에 있어서,

상기 PEG는 PEG3 또는 PEG6인 것을 특징으로 하는 조성물의 용도.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,

R1, R2 및 R3 중 최소한 하나는 포화된 C6-20 지방산, 포화된 C6-18 지방산, 포화된 C6-14 지방산, 포화된 C6-12 지방산 또는 포화된 C8-12 지방산과 같이 포화된 C6-26 지방산에서 선택된 것을 특징으로 하는 조성물의 용도.
제13항에 있어서,

R1, R2 및 R3 중 최소한 하나는 C6 지방산, C8 지방산 또는 C10 지방산인 것을 특징으로 하는 조성물의 용도.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 조성물에서의 글리세리드의 총농도는 식Ⅱ와 식Ⅲ에 있어서 글리세리드 지방산 디에스테르의 약5에서 약95%까지와 같이, 식Ⅳ와 식Ⅴ에 있어서 글리세리드 지방산 모노에스테르의 약5에서 약95%까지와 같이. 최소한 약 92.5% w/w, 최소한 약 95% w/w, 최소한 약 97.5% w/w, 최소한 약 98% w/w, 최소한 약 99% w/w와 같이 최소한 약 90% w/w인 것을 특징으로 하는 조성물의 용도.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 글리세리드는 키랄 카본인 것을 특징으로 하는 조성물의 용도.
제16항에 있어서,

상기 키랄 카본은 S-형식 또는 R-형식인 것을 특징으로 하는 조성물의 용도.
제1항 내지 제17항에 있어서,

상기 글리세리드는 다음의 구조인 것을 특징으로 하는 조성물의 용도.

(Ⅵ)
제1항 내지 제18항에 있어서,

상기 글리세리드는 다음의 구조인 것을 특징으로 하는 조성물의 용도.

(Ⅶ)
제18항 또는 제19항에 있어서,

상기 조성물은(Ⅵ)와(Ⅶ)의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물의 용도.
제18항 내지 제20항에 있어서,

상기 x는 약4에서 약12까지 또는 약6에서 약8까지와 같이 약4에서 약20까지인 것을 특징으로 하는 조성물의 용도.
제18항 내지 제21항에 있어서,

상기 y는 약2에서 약10까지 또는 약3에서 약6까지와 같이 약2에서 약30까지인 것을 특징으로 하는 조성물의 용도.
제18항 내지 제22항에 있어서,

상기 x는 6 및/또는 8이고, y는 3 및/또는 6인 것을 특징으로 하는 조성물의 용도.
ⅰ)제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 조성물,

ⅱ)치료상의, 예방상의 및/또는 진단상의 활성물질; 및

ⅲ)임의로, 생리적으로 수용가능한 매개체로 구성된 것을 특징으로 하는 비강투여를 위한 약제조성물.
제24항에 있어서,

상기 약제조성물은 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 조성물에 대하여 약 0.005%에서 약2.5% v/v까지인 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
제24항에 있어서,

상기 조성물에서 성분 ⅰ)의 농도는 약0.005%에서 약50% v/v까지, 약0.005%에서 약40% v/v까지, 약0.01%에서 약30% v/v까지, 약0.01%에서 약25% v/v까지, 약0.01%에서 약20% v/v까지, 약0.01%에서 약15% v/v까지, 약0.01%에서 약10% v/v까지와 같이 최대 50% v/v인 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
제26항에 있어서,

상기 조성물에서 성분 ⅰ)의 농도는 최대 약 7.5%v/v, 최대 약 5%v/v, 최대 약 2.5%v/v와 같이 최대 약 10%v/v인 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 조성물에서 성분 ⅰ)의 농도는 약 0.01%에서 약2% v/v까지인 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
제24항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 조성물에서 성분 ⅰ)의 농도는 약0.2%에서 약1% v/v까지와 같이 약0.1%에서 약1.5% v/v까지인 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
제24항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,

비강으로 투여되었을 때, 성분 ⅰ)대신에 염수를 포함하는 유사한 조성물의 투여후에 얻어진 t_max와 비교하여 투여후의 t_max가 상대적으로 빠른 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
제24항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,

비강으로 투여되었을 때, 성분 ⅰ)대신에 염수를 포함하는 비슷한 조성물의 투여후에 얻어진 생체이용률과 비교하여 투여후의 생체이용률이 최소5, 최소10, 최소20, 최소30, 최소40과 같이 최소2의 요소로 증가되는 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
제24항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 활성물질 ⅱ)는 용해된 형태인 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
제24항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 약제 조성물은 계면활성제, 흡수성수지, 효소의 퇴화를 방지하는 물질, 알콜, 유기용매, 오일, pH조절제, 가용제, 안정제, HLB-조절제, 점도조절제, 보존제, 삼투압조절제, 추진제, 공기여과, 용액 및 그것의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
제24항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 성분 ⅰ)는 소망하는 tmax를 제공하며, 흡수촉진제, 생체이용률 개선제 및/또는 점막부착성 약제로써 사용되는 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
체순환으로의 활성물질 ⅱ)의 투여를 위한 제24항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 약제 조성물.
제24항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 활성물질은 수마트립탄과 같은 트립탄처럼 편두통의 치료를 위한 약제 또는 온단세트론과 같은 구토나 멀미의 치료를 위한 약제 또는 테스토스테론과 같은 호르몬인 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
제24항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,

ⅰ)(Ⅵ)과(Ⅶ)의 혼합물에서 약0.01%에서 약2.5%까지이며, x와 y는 청구항 제21항 내지 제23항에서 정의한 것과 동일하고,

ⅱ) 수마트립탄과 같은 트립탄,

ⅲ) 임의로, 생리적으로 수용가능한 매개체 및;

ⅳ) 물로 구성된 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
청구항 제24항 내지 제37항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 효과적인 양을 포유동물에 투여하는 것을 특징으로 하는 포유동물에 대한 치료상의, 예방상의 및/또는 진단상의 효과를 도출하는 방법.
청구항 제24항 내지 제37항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 효과적인 양을 포유동물에 투여하는 방법으로 구성되어 있되, 성분ⅰ)대신에 염수를 포함한 유사한 조성물을 사용하였을 때와 비교하여 약효발현이 더 빠르게 나타나며, 발현의 측정으로써 t_max및/또는 C_max를 사용하는 것에 특징이 있는 인간을 포함한 포유동물에서 활성물질의 제약상의, 예방상의 및/또는 진단상의 효과에 대한 빠른 약효발현을 얻기 위한 방법.
청구항 제24항 내지 제37항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 효과적인 양을 포유동물에 투여하는 방법으로 구성되어 있되, 생체이용율이 성분ⅰ)대신에 염수를 포함한 유사한 조성물을 사용하였을 때와 비교하여 더 개선되고, 측정으로써 AUC_o-infinity를 사용하는 것을 특징으로 하는 인간을 포함한 포유동물에 활성물질의 제약상의, 예방상의 및/또는 진단상의 효과에 대한 생체이용률의 개선방법.
제38항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 투여는 비강투여인 것을 특징으로 하는 방법.
제38항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서,

인간에게 투여되는 양은 약20에서 약300㎕까지의 범위인 것을 특징으로 하는 방법.