KR102055937B1 - 불용성 코르티코스테로이드 및 수용성 코르티코스테로이드를 포함하는 약학적 제형 - Google Patents

불용성 코르티코스테로이드 및 수용성 코르티코스테로이드를 포함하는 약학적 제형 Download PDF

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Abstract

코르티코스테로이드 화합물의 지속적 방출 전달을 제공하는 수성 약학적 조성물이 개시된다. 약학적 조성물은 불용성 코르티코스테로이드; 수용성 코르티코스테로이드; 및 적어도 하나의 점도 향상제를 포함한다. 경막 외 주사, 관절 내 주사, 병소-내 주사, 또는 안구-내 주사 시 약학적 조성물을 사용하는 방법이 또한 제공된다.

Description

불용성 코르티코스테로이드 및 수용성 코르티코스테로이드를 포함하는 약학적 제형{PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING AN INSOLUBLE CORTICOSTEROID AND A SOLUBLE CORTICOSTEROID}
관련 출원에 대한 교차-참조
본 출원은 2013년 1월 23일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 61/755,723, 및 2013년 3월 11일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 61/776,617의 이익을 주장하며, 이것들의 개시 내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 분야
본 출원은 물에서 코르티코스테로이드의 불용성 형태 및 수용성 형태 둘 다를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 약학적 조성물은 경막 외 주사, 관절 내 주사, 및 병소-내 주사, 및 안구-내 주사와 같은 국소적 투여에 적합하다.
척추에서, 경막외강(epidural space) ("경막 외 공간(extradural space)" 또는 "경막 외 공간(peridural space)"으로도 알려져 있음)은 척추관(spinal canal)의 가장 바깥 쪽 부분이다. 그것은 경막(dura mater) 외부에 있는 관 (주변 척추에 의해 형성됨) 내 공간이다 (이것은 거미막(arachnoid mater), 지주막하강(subarachnoid space), 뇌척수액, 및 척수를 둘러싸고 있다). 인간에서, 경막외강은 림프관(lymphatics), 척추 신경근(spinal nerve root), 느슨한 지방 조직, 소동맥, 및 경질막 외 공간 정맥 얼기(epidural venous plexus)로 불리는 크고, 세벽(thin-walled) 혈관의 네트워크를 함유한다.
경막 외 스테로이드 주사는 염증이 생긴 척수 신경에 의해 유발된 개체의 목, 팔, 등, 및 다리 통증을 완화시키는데 도움이 될 수 있는 최소 침습 과정이다. 예를 들어, 경막 외 스테로이드 주사는 개체에서 척추관 협착증(spinal stenosis), 척추 분리증(spondylolysis), 또는 추간판 탈출증(disc herniation)에 의해 유발된 통증을 완화하기 위해 수행될 수도 있다. 약은 경막외강, 척수 및 척추의 보호 피복 (경뇌막(dura)) 사이의 공간을 통해 척수 신경으로 전달된다. 코르티코스테로이드 주사는 개체의 통증이 있는 지역에 직접적으로 전달될 때 염증을 감소시킬 수 있고 효과적일 수 있다.
프레드니솔론은 글루코코르티코이드가 지배적이고 미네랄로코르티코이드 활성이 낮은 코르티코스테로이드 약물이며, 그것을 광범위한 염증 및 자가-면역 질환, 예를 들어, 천식(asthma), 포도막염(uveitis), 괴저성 농피증(pyoderma gangrenosum), 류머티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 측두 동맥염(temporal arteritis) 및 크론병(Crohn's disease), 벨 마비(Bell's palsy), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 군발 두통(cluster headache), 혈관염(vasculitis), 급성 림프구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia) 및 자가면역성 간염(autoimmune hepatitis), 전신성 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus), 가와사키병(Kawasaki disease) 및 피부근염(dermatomyositis)의 치료에 유용하게 만든다.
메틸프레드니솔론은 전형적으로 그것의 항염증 효과를 위해 사용된다. 메틸프레드니솔론이 처방되는 의학적 질환의 목록은 다소 길고, 프레드니솔론과 같은 다른 코르티코스테로이드와 유사하다. 보통의 사용은 관절염 치료 및 다양한 호흡기 질환으로 인한 기관지 염증 또는 급성 기관지염(acute bronchitis)의 단기적 치료를 포함한다. 그것은 자가 면역 질환, 가장 현저하게 전신성 홍반성 루푸스의 급성기의 치료 및 장기간 관리 둘 다에 사용된다. 그것은 또한 다발성 경화증에 대한 치료로서 사용된다.
덱사메타손은 스테로이드 약물의 글루코코르티코이드 등급의 강력한 합성 멤버이다. 그것은 항염증제 및 면역억제제로서 역할을 한다. 덱사메타손은 많은 염증 및 자가 면역 질환, 예를 들어, 류머티스성 관절염 및 기관지 경련(bronchospasm)을 치료하는데 사용된다. 덱사메타손은 또한 특발성 혈소판 감소성 자반증(idiopathic thrombocytopenic purpura)을 치료하는데 사용될 수도 있으며, 이것은 면역 문제로 인해 감소된 혈소판 숫자이다.
트리암시놀론 아세토니드는 뚜렷한 항염증 작용을 갖는 합성 코르티코스테로이드이다. Kenalog®-10 주사 (트리암시놀론 아세토니드 주사 가능 현탁액, USP)는 병소 내 및 관절 내 주사에 적합하며, 정맥 내, 근육 내, 안 내, 경막 외, 또는 척수 내 사용에 적합하지 않은 멸균 수성 현탁액 중의 트리암시놀론 아세토니드이다. 멸균 수성 현탁액 mL 당 10 mg 트리암시놀론 아세토니드를 제공하는데, 등장성을 위해 염화 나트륨, 보존제로서 0.9 중량% 벤질 알콜, 0.75% 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 및 0.04% 폴리소르베이트 80을 가지고 있으며; 수산화 나트륨 또는 염산이 5.0 내지 7.5로 pH를 조정하기 위해 추가될 수도 있다.
베타메타손은 항염증 및 면역 억제 성질을 가진 강력한 글루코코르티코이드 스테로이드이다. 베타메타손은 관절염의 염증, 부기, 및 통증을 치료하는데 사용된다. CELESTONE® SOLUSPAN® (베타메타손 주사 가능 현탁액) Injectable Suspension은 3 mg/mL 베타메타손 나트륨 포스페이트, 3 mg/mL 베타메타손 아세테이트, 7.1 mg/mL 2염기 나트륨 포스페이트, 3.4 mg/mL 1염기 나트륨 포스페이트, 0.1 mg/mL 에데테이트 이나트륨, 및 보존제로서 0.2 mg/mL 벤잘코늄 클로라이드를 함유하는 멸균 수성 현탁액이다. pH는 6.8 내지 7.2이다. CELESTONE® SOLUSPAN®은 관절 내 투여 및 병소 내 투여에 사용된다.
기존의 약학적 조성물은 통증 완화에 대하여 즉각적인 또는 단기적 효과를 가질 수도 있다. 단기적 투여의 목적을 위해서, 예를 들어, 급성 에피소드 또는 통증의 악화를 극복하기 위해서 충분할 수도 있다. 하지만, 이러한 제형은, 특히, 지속적 또는 만성 통증에 대하여 반복된 투여를 필요로 할 수도 있다. 게다가, 국소화된 통증에 대하여, 표적 지역 외부에서 활성 성분의 확산을 일으키는 경막 외 주사는 바람직하지 않을 수도 있고 표적 지역이 유효량에 노출된다는 것을 보장하기 위해 전반적으로 더 높은 용량에 대한 필요성이 증가할 수도 있다. 게다가, 조성물의 의도하지 않은 배치에 기여하는 약학적 조성물 및 투여 방법은 바람직하지 않은 효과, 예를 들어, 경막 외 주사에 의해 유발된 지주막염(arachnoditis)으로 이어질 수 있다.
작용의 빠른 시작, 뿐만 아니라 지속성 효과를 제공할 수 있고; 신체의 다양한 부분으로 주사를 용이하게 하는 물리적 특성을 가질 수 있고; 상온에서 오래 상하지 않을 수 있는 개선된 약학적 조성물에 대한 필요가 존재한다. 특히, 경막 외, 관절 내, 병소-내 또는 안구-내 주사에 적합한 안정한, 지효성 약학적 조성물이 바람직하다.
한 양태에서, 본 출원은 불용성 코르티코스테로이드; 수용성 코르티코스테로이드; 및 적어도 하나의 점도 향상제를 포함하는 수성 약학적 조성물을 개시하며; 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 특징 중 적어도 하나를 갖는다: 1) 코르티코스테로이드의 불용성 형태는 10 μm 미만의 평균 입자 크기를 갖고; 2) 약학적 조성물은 1 kcP 내지 200 kcP의 점도를 갖는다.
한 구체예에서, 본 출원은 수성 약학적 조성물을 개시하며, 불용성 및 수용성 코르티코스테로이드는 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 트리암시놀론 아세토니드, 베타메타손, 및 이것들의 염 및 에스테르로 구성된 군으로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, 수용성 코르티코스테로이드는 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 메틸프레드니솔론 나트륨 숙시네이트, 프레드니솔론 나트륨 숙시네이트, 트리암시놀론 아세토니드 포스페이트 에스테르, 베타메타손 나트륨 포스페이트로 구성된 군으로부터 선택되고; 불용성 코르티코스테로이드는 덱사메타손 아세테이트, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 프레드니솔론 아세테이트, 트리암시놀론 아세토니드 아세테이트 및 베타메타손 아세테이트로 구성된 군으로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, 수용성 코르티코스테로이드는 덱사메타손 나트륨 포스페이트이고 불용성 코르티코스테로이드는 덱사메타손 아세테이트이다.
한 구체예에서, 적어도 하나의 점도 향상제는 나트륨 히알루로네이트, 히알루론산, 교차결합된 히알루론산, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록세틸 셀룰로스, 및 글리세롤로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, 불용성 코르티코스테로이드 대 수용성 코르티코스테로이드의 비는 약 1:4 내지 4:1의 범위에 있다. 일부 구체예에서, 수성 약학적 조성물은 2 중량% 미만의 점도 향상제를 포함한다. 추가의 구체예에서, 수성 약학적 조성물은 보존제 및/또는 마취제를 더 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 출원은 필요로 하는 개체에서 염증 및/또는 통증을 치료하는 방법을 제공하며, 본원에서 개시된 수성 약학적 조성물을 개체로 주사하는 단계를 포함한다. 한 구체예에서, 약학적 조성물은 경막외강으로 주사된다. 추가의 구체예에서, 약학적 조성물을 약 0.5"/분의 속도로 경막외강으로 주사하기 위해 20 N 미만의 힘이 사용된다. 또 다른 구체예에서, 개체는 제형이 4 내지 24주마다 한 번 주사된다. 일부 구체예에서, 코르티코스테로이드의 불용성 형태는 20 μm 미만의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 구체예에서, 제형은 1 kcP 내지 200 kcP의 점도를 갖는다. 일부 구체예에서, 불용성 및 수용성 코르티코스테로이드는 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 및 트리암시놀론 또는 이것들의 염 및 에스테르로 구성된 군으로부터 선택된다. 추가의 구체예에서, 코르티코스테로이드의 수용성 형태는 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 메틸프레드니솔론 나트륨 숙시네이트, 프레드니솔론 나트륨 숙시네이트, 및 트리암시놀론 아세토니드 포스페이트 에스테르로 구성된 군으로부터 선택되고; 코르티코스테로이드의 불용성 형태는 덱사메타손 아세테이트, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 프레드니솔론 아세테이트, 및 트리암시놀론 아세토니드 아세테이트로 구성된 군으로부터 선택된다. 다른 구체예에서, 적어도 하나의 점도 향상제는 나트륨 히알루로노에이트, 히알루론산, 교차결합된 히알루론산, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록세틸 셀룰로스, 및 글리세롤로 구성된 군으로부터 선택된다. 특정 구체예에서, 불용성 코르티코스테로이드 대 수용성 코르티코스테로이드의 비는 약 1:4 내지 4:1의 범위에 있다. 다른 구체예에서, 제형은 2% 미만의 점도 향상제를 포함한다. 추가의 구체예에서, 제형은 보존제 및/또는 마취제를 더 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 출원은 본원에서 개시된 약학적 조성물을 포함하는 주사기를 제공한다.
도 1은 테스트 샘플 1 (1A), 2 (1B), 및 3 (1C); 및 시판된 샘플 1 (1D), 2 (1E) 및 3 (1F)의 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 2는 테스트 샘플 1-3 및 시판된 제품의 현미경 사진을 나타낸다.
도 3은 퍼짐성 테스트를 위한 예시적 설정의 사진을 나타낸다.
도 4는 테스트 샘플 1-3에 대한 시간의 함수로서 면 패드 상의 젖은 구역의 퍼짐성 결과 및 표면적을 요약한다.
도 5는 3개의 테ㅡ트 샘플의 사진을 3배수로 나타내고 수직 이동 시간을 요약한다.
도 6은 용해 테스트에 대한 예시적 설정의 사진을 나타낸다.
도 7은 테스트 샘플 1-3 각각에 대한 시간의 함수로서 용해된 덱사메타손 나트륨 포스페이트 (7A) 및 덱사메타손 아세테이트 (7B)의 퍼센트의 플롯을 나타낸다.
도 8은 나트륨 히알루로네이트 분자량 및 농도가 다른 다양한 제형에 대하여 점도와 전단력 사이의 관계를 나타낸다.
도 9는 나트륨 히알루로네이트 (MW 1.56 MDa) 농도마다 다른 다양한 제형에 대하여 점도와 전단력 사이의 관계를 나타낸다.
도 10은 3500 rpm으로 원심분리 90분 후 나트륨 히알루로네이트 (1.56 MDa)의 0.1 중량%에서 1.50 중량%까지 다양한 테스트 튜브에서 제형의 사진을 나타낸다.
도 11은 3500 rpm으로 원심분리 360분 후 나트륨 히알루로네이트 (1.56 MDa)의 0.75 중량%에서 1.5 중량%까지 다양한 테스트 튜브에서 제형의 이미지를 나타낸다.
본 출원은 수중 코르티코스테로이드의 불용성 형태 및 수용성 형태 둘 다를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 약학적 조성물은 경막 외 주사, 관절 내 주사, 및 병소-내 주사, 및 안구-내 주사와 같은 국소적 투여에 적합하다. 본 출원에 적합한 코르티코스테로이드는 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 프레드니솔론, 트리암시놀론 아세토니드, 및 베타메타손; 뿐만 아니라 이것들의 염 또는 에스테르를 포함한다.
발명자들은 국소적 주사용 약학적 조성물에서 코르티코스테로이드의 불용성 형태 및 수용성 형태 둘 다를 조합하는 것의 이점을 발견하였다. 수용성 형태의 국소적 주사는 덜 수용성인 조제물과 비교할 때 작용의 신속한 시작 하지만 짧은 기간을 제공할 수도 있다. 수용성 형태의 스테로이드는 염증이 생긴 신경 및 조직과 같은 표적 부위에서 빠른 작용을 제공하는 한편, 불용성 형태의 스테로이드는 더 지속성인 효과를 제공하는 동안 작용에 천천히 이용 가능해질 가능성이 높다. 지속성 효과는 스테로이드가 매일 주사되는 대신에 주기적으로 주사되게 할 수도 있으며, 이것은 경막 외 또는 관절 내 투여를 통해서는 이루어지기 어렵다. 본 출원의 약학적 조성물은 작용의 빠른 시작 및 지속성 효과를 제공할 수도 있다.
코르티코스테로이드
코르티코스테로이드의 수용성 형태. 코르티코스테로이드의 비-제한 예는 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 및 트리암시놀론 아세토니드, 및 이것들의 염 또는 에스테르를 포함한다. 수용성 코르티코스테로이드는, 본원에서 제공된 바와 같이, 개체에 투여된 후 즉각적 또는 속효성 효과를 제공한다. 수용성 코르티코스테로이드는 다양한 용해도를 가지고 있을 수도 있지만, 그것은 약학적 제형에서 용해될 정도로 충분히 수용성이다. 코르티코스테로이드의 용해도는 그것의 화학적 형태, 예를 들어, 염 또는 에스테르에 의해 부분적으로 결정된다. 코르티코스테로이드의 수용성 형태는 이것의 염, 예를 들어, 나트륨, 포스페이트, 숙시네이트, 및 이것들의 조합을 포함한다.
수용성 코르티코스테로이드의 비-제한 예는 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 메틸프레드니솔론 나트륨 숙시네이트, 프레드니솔론 나트륨 숙시네이트, 트리암시놀론 아세토니드 포스페이트 에스테르, 및 베타메타손 나트륨 포스페이트를 포함한다.
코르티코스테로이드의 불용성 형태. 불용성 코르티코스테로이드는, 본원에서 제공된 바와 같이, 개체에게 투여된 후 지연된 또는 지효성 효과를 제공한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "불용성 코르티코스테로이드"는 다양한 용해도를 가지고 있을 수도 있고, 일부 구체예에서, 불용성 코르티코스테로이드는 약학적 제형에서 입자로서 존재한다. 불용성 코르티코스테로이드는 완전히 불용성은 아니지만, 수용성 코르티코스테로이드가 더 이상 이용할 수 없게 된 후 개체에게 약물의 공급원을 제공하기 위해 시간이 흐름에 따라 용해된다. 본원에서 사용된 "수용성" 및 "불용성" 용어는 상대적인 측면에서 두 가지 형태의 코르티코스테로이드를 설명한다는 것을 의미하는 것으로 생각되며 개체에게 투여된 후 각각 즉각적 및 지연된 효과를 제공하는 코르티코스테로이드의 형태를 설명하기 위해 사용된다. 일부 구체예에서, 불용성 코르티코스테로이드의 개체로의 일회 주사는 적어도 약 4, 약 6, 약 8, 약 10, 약 12, 약 14, 약 16, 약 18, 약 20, 약 22, 또는 약 24주 동안 코르티코스테로이드의 공급원을 제공한다. 일부 구체예에서, 코르티코스테로이드의 공급원은 염증 및/또는 통증을 감소시키거나 억제하는데 효과적인 양을 제공한다.
불용성 코르티코스테로이드의 비-제한 예는 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 트리암시놀론 아세토니드, 이것들의 염 및 에스테르이다. 구체적인 예는 코르티코스테로이드의 아세테이트 에스테르이다. 일부 구체예에서, 불용성 코르티코스테로이드의 비-제한 예는 덱사메타손 아세테이트, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 프레드니솔론 아세테이트, 트리암시놀론 아세토니드 아세테이트, 및 베타메타손 아세테이트를 포함한다.
불용성 코르티코스테로이드의 입자 크기. 불용성 코르티코스테로이드는 약학적 조성물 전반에 걸쳐 현탁되고 분산된 입자로서 존재할 수도 있다. 불용성 코르티코스테로이드의 입자 크기는, 온도, 및 조성물 점도와 같은 다른 인자와 조합하여, 약학적 조성물 전반에 걸쳐 응집되고, 가라앉고, 불균일하게 분산되는 입자의 성향에 영향을 미칠 수도 있다. 불용성 코르티코스테로이드 입자의 응집은 약물의 방출 프로파일(profile)을 변화시킬 수도 있다.
일부 구체예에서, 불용성 코르티코스테로이드의 입자 크기는 2 μm, 3 μm, 4 μm, 5 μm, 6 μm, 8 μm, 10 μm, 또는 20 μm 미만이다. 일부 구체예에서, 불용성 코르티코스테로이드의 입자는 2 μm 내지 20 μm, 2 μm 내지 10 μm, 2 μm 내지 5 μm, 2 μm 내지 3 μm, 3 μm 내지 20 μm, 3 μm 내지 10 μm, 3 μm 내지 5 μm, 3 μm 내지 4 μm, 4 μm 내지 20 μm, 4 μm 내지 10 μm, 또는 4 μm 내지 5 μm이다. 일부 구체예에서, 불용성 입자는 0.1 μm 내지 40 μm, 0.1 μm 내지 35 μm, 0.1 μm 내지 30 μm, 0.1 μm 내지 25 μm, 0.1 μm 내지 20 μm, 0.1 μm 내지 15 μm, 0.1 μm 내지 10 μm, 2.0 μm 내지 40 μm, 2.0 μm 내지 35 μm, 2.0 μm 내지 30 μm, 2.0 μm 내지 25 μm, 2 μm 내지 20 μm, 2.0 μm 내지 15 μm, 또는 2.0 μm 내지 10 μm이다. 일부 구체예에서, 상기 언급된 크기 범위는 약학적 조성물의 불용성 입자 대부분에 적용된다. 일부 구체예에서, 상기 언급된 크기 범위는 약학적 조성물의 불용성 입자의 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%에 적용된다.
일부 구체예에서, 불용성 코르티코스테로이드 입자는 크기, ±10%가 균일하다. 일부 구체예에서, 불용성 코르티코스테로이드 입자는 크기, ±5%가 균일하다.
수용성 및 불용성 형태 사이의 비. 일반적으로, 스테로이드의 불용성 형태 및 수용성 형태는 약 65-95 대 5-35의 분자비로 되어 있다. 불용성 대 수용성 코르티코스테로이드의 분자비는 2:1 내지 19:1; 2:1 내지 10:1; 또는 2:1 내지 5:1의 범위를 가질 수도 있다. 한 구체예에서, 불용성 대 수용성 코르티코스테로이드의 분자비는 65:35, 75:25, 95:5, 또는 4:1이다.
또 다른 구체예에서, 불용성 대 수용성 코르티코스테로이드의 중량비는 2:1 내지 19:1; 2:1 내지 10:1; 또는 2:1 내지 5:1의 범위를 가질 수도 있다. 한 구체예에서, 불용성 대 수용성 코르티코스테로이드의 중량비는 65:35, 75:25, 95:5, 또는 4:1이다.
상기 언급된 구체예 중 일부에서, 수용성 코르티코스테로이드 및 불용성 코르티코스테로이드는 1) 덱사메타손 나트륨 포스페이트 및 덱사메타손 아세테이트; 2) 메틸프레드니솔론 나트륨 숙시네이트 및 메틸프레드니솔론 아세테이트; 3) 프레드니솔론 나트륨 숙시네이트 및 프레드니솔론 아세테이트; 4) 트리암시놀론 아세토니드 포스페이트 에스테르 및 트리암시놀론 아세토니드 아세테이트; 및 5) 베타메타손 나트륨 포스페이트 및 베타메타손 아세테이트로 구성된 군으로부터 선택된다.
추가적인 선택적 구성요소.
점도 향상제. 한 구체예에서, 점도 향상제는 약학적 조성물에 포함된다. 점도 향상제는 약학적 조성물이 표적 부위 (예를 들어, 개체의 경막외강)로 투여될 때, 표적 부위에서 점성 제형의 낮은 순환 정도로 인해 표적 부위에서 더 오래 머무른다는 이점을 제공한다. 점도 향상제는 또한 활성제의 표적 부위로의 결합 및 국소적 약물 흡수 및 생체 이용성의 향상을 촉진할 수도 있다.
조성물의 점도는 또한 약학적 조성물의 안정성에 기여한다. 더 높은 점도는 불용성 입자의 침전을 감소시키는데 도움이 될 수도 있고 유통기한을 개선한다. 조성물의 점도는 점도 향상제의 양에 의해 크게 영향을 받는다. 더 높은 농도의 점도 향상제는 더 낮은 농도와 비교하여 더 높은 점도를 발생시킨다. 온도가 또한 점도에 영향을 미치며, 더 낮은 온도는 더 높은 온도의 같은 조성물과 비교하여 더 높은 점도를 발생시킨다.
적합한 점도 향상제는 나트륨 히알루로네이트, 히알루론산, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 교차결합된 히알루론산, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 글리세롤, 또는 이것들의 혼합물을 포함한다. 바람직한 점도 향상제는 나트륨 히알루로네이트, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 나트륨 히드록시프로필 셀룰로스, 및 카르복시 메틸셀룰로스를 포함한다. 본 제형은 잠재적 부작용으로 인해 폴리에틸렌 글리콜을 포함하지 않는다.
점도 향상제의 양은 사용된 약제를 기반으로 하며, 일반적으로 약 0.05-30 중량%의 양이다. 일부 구체예에서, 점도 향상제의 농도는 약 0.1 중량%, 약 0.25 중량%, 약 0.5 중량%, 약 0.75 중량%, 약 1.0 중량%, 약 1.1 중량%, 약 1.15 중량%, 약 1.20 중량%, 약 1.25 중량%, 약 1.30 중량%, 약 1.35 중량%, 약 1.40 중량%, 약 1.45 중량%, 또는 약 1.5 중량%이다.
일부 구체예에서, 점도 향상제의 농도는 0.05 중량% 내지 1.5 중량%; 0.05 중량% 내지 0.5 중량%; 0.1 중량% 내지 3.0 중량%; 0.1 중량% 내지 1.5 중량%; 0.1 중량% 내지 1.0 중량%; 0.5 중량% 내지 1 중량%; 0.5 중량% 내지 2.5 중량%; 1.0 중량% 내지 3.0 중량%; 1.0 중량% 내지 1.5 중량%; 1.0 중량% 내지 1.25 중량%; 1.25 중량% 내지 1.5 중량%; 또는 1.5 중량% 내지 3.0 중량%이다.
일부 구체예에서, 점도 향상제의 분자량은 500 kDa 내지 5.0 MDa; 500 kDa 내지 3.0 MDa; 500 kDa 내지 2.0 MDa; 500 kDa 내지 1.0 MDa; 500 kDa 내지 2.0 MDa; 1.0 MDa 내지 3.0 MDa; 1.0 MDa 내지 2.5 MDa; 1.0 MDa 내지 2.0 MDa; 및 1.2 MDa 내지 1.8 MDa이다. 일부 구체예에서, 나트륨 히알루로네이트의 분자량은 약 711 kDa; 약 880 kDa; 약 1.56 MDa; 약 1.8 MDa 및 약 2.65 MDa이다. 구체예 중 일부에서, 분자량은 숫자 평균 분자량이고, 다른 구체예에서, 분자량은 중량 평균 분자량이다. 상기 언급된 구체예 중 일부에서, 점도 향상제는 나트륨 히알루로네이트이다. 일부 구체예에서, 점도 향상제는 히알루론산 또는 히알루로네이트의 약학적으로 허용 가능한 염, 예를 들어, 나트륨 염, 포스페이트 염 또는 칼슘 염이다.
일부 구체예에서, 약학적 조성물의 점도는 약 300 kcP, 약 250 kcP, 약 200 kcP, 약 150 kcP, 약 140 kcP, 약 130 kcP, 약 120 kcP, 약 110 kcP, 약 100 kcP, 약 90 kcP, 약 80 kcP, 약, 70 kcP, 약 40 kcP, 약, 30 kcP, 약 25 kcP, 약 20 kcP, 약 10 kcP, 약 5 kcP, 또는 약 1 kcP이다.
일부 구체예에서, 조성물의 점도는 1 kcP 내지 300 kcP; 1 kcP 내지 100 kcP; 1 kcP 내지 50 kcP; 1 kcP 내지 10 kcP; 10 kcP 내지 50 kcP; 10 kcP 내지 100 kcP; 50 kcP 내지 100 kcP; 100 kcP 내지 300 kcP; 50 kcP 내지 200 kcP; 75 kcP 내지 180 kcP; 100 kcP 내지 150 kcP; 150 kcP 내지 200 kcP; 200 kcP 내지 250 kcP; 250 kcP 내지 300 kcP이다.
입자 크기 및 점도 조합. 일부 조성물에서, 입자 크기는 약 2 μm, 약 3 μm, 약 4 μm, 약 5 μm, 약 6 μm, 약 8 μm, 약 10 μm, 또는 약 20 μm 미만이고, 제형의 점도는 1 kcP 내지 300 kcP이다. 일부 조성물에서, 입자 크기는 약 2 μm, 약 3 μm, 약 4 μm, 약 5 μm, 약 6 μm, 약 8 μm, 약 10 μm, 또는 약 20 μm 미만이고 제형의 점도는 1 kcP 내지 200 kcP이다. 일부 조성물에서, 입자 크기는 약 2 μm, 약 3 μm, 약 4 μm, 약 5 μm, 약 6 μm, 약 8 μm, 약 10 μm, 또는 약 20 μm 미만이고 제형의 점도는 1 kcP 내지 100 kcP이다. 일부 조성물에서, 입자 크기는 약 2 μm, 약 3 μm, 약 4 μm, 약 5 μm, 약 6 μm, 약 8 μm, 약 10 μm, 또는 약 20 μm 미만이고 제형의 점도는 100 kcP 내지 150 kcP이다. 일부 조성물에서, 입자 크기는 약 5 μm 미만이고, 제형의 점도는 100 kcP 내지 150 kcP이다. 일부 조성물에서, 입자 크기는 약 5 μm이고, 제형의 점도는 100 kcP 내지 150 kcP이다. 일부 조성물에서, 입자 크기는 약 5 μm이고, 제형의 점도는 1 kcP 내지 50 kcP이다.
일부 구체예에서, 약학적 조성물은 겔이다. 대안의 구체예에서, 약학적 조성물은 수용액이다.
버퍼. 본원에서 개시된 약학적 조성물과 함께 사용에 적합한 완충제는 유기산 염, 예를 들어, 시트르산, 아스코르브산, 글루콘산, 탄산, 타르타르산, 숙신산, 아세트산 또는 프탈산의 염; 트리스, 토메타민 히드로클로라이드, 또는 포스페이트 버퍼를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, 버퍼는 생리학적으로 호환성이다.
pH. 제형의 pH는 제형에 존재하는 부형제에 의해 본질적으로 제공될 수도 있다; 대안으로, pH 조정제가 이용될 수도 있다. pH 조정제, 예를 들어, 버퍼 또는 단순 산 또는 염기는 pH 6-8을 유지하기 위해 약학적 조성물에 추가될 수 있다. 예를 들어, pH 조정제의 양은 일반적으로 0.1-10%이다. 일부 구체예에서, 제형의 pH는 생리학적 범위 내에 있다.
삼투질 농도. 제형의 삼투질 농도는 200 mOsm/kg 내지 350 mOsm/kg, 250 mOsm/kg 내지 300 mOsm/kg, 280 mOsm/kg 내지 290 mOsm/kg이다. 일부 구체예에서,제형의 삼투질 농도는 생리학적 범위 내에 있다. 일부 구체예에서, 약학적 조성물은 인간에서 등장성이다.
마취제. 한 구체예에서, 약학적 조성물은 리도카인, 부피바카인, 또는 벤조카인과 같은 마취제를 더 포함한다.
계면활성제. 본 제형은 바람직하게 계면활성제를 포함하지 않는다. 하지만, 일부 구체예에서, 약학적 조성물은 하나 이상의 비-이온성 계면활성제를 포함한다. 계면활성제의 포함은 약물 입자의 용해도 및 습윤성을 증가시킨다. 적합한 비-이온성 계면활성제는 폴리소르베이트 (예를 들어, TWEEN®-80, TWEEN®-20), 틸록사폴, 폴리옥실 피마자유, 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜, 카프릴릭 트리글리세리드, 폴리옥실 스테아레이트 (예를 들어, 옥시에틸렌 모노스테아레이트), 폴리옥시에틸화된 식물성 오일 및 글리세릴 모노스테아레이트를 포함한다. 바람직한 비-이온성 계면활성제는 폴리소르베이트, 예를 들어, TWEEN®-80이다. 약학적 조성물에서 비-이온성 계면활성제의 양은, 존재하면, 일반적으로 약학적 조성물의 0.001-10, 또는 0.01-1 중량%이다.
유통기한. 용어 "유통기한"은 약학적 조성물이 효능 및/또는 성능 프로파일의 손실 없이 저장될 수도 있는 시간의 양을 나타낸다. 일부 구체예에서, 유통기한은 약학적 조성물이 효능 및/또는 성능의 2%, 5%, 8% 또는 10% 초과의 손실 없이 저장될 수도 있는 시간의 양을 나타낸다. 본원에서 제공된 보존제가 없는 약학적 조성물은 적어도 12, 24 또는 36개월의 유통기한을 갖도록 설계된다. 일부 구체예에서, 약학적 조성물은 12 내지 24개월의 유통기한을 갖는다. 일부 구체예에서, 약학적 조성물은 실온에서 저장되고 적어도 12, 24 또는 36개월 동안 상온에서 오래 상하지 않는다. 일부 구체예에서, 약학적 조성물은 실온 이하에서 저장되고 적어도 12, 24, 또는 36개월의 유통기한을 갖는다.
보존제. 일부 구체예에서, 약학적 조성물은 약학적 조성물의 유통기한을 증가시키기 위해 보존제, 예를 들어, 항균 보존제를 더 포함한다. 활성제 또는 부형제 중 어떤 것과도 부정적으로 상호작용하지 않는 어떤 보조제도 이용될 수 있다. 예를 들어, 보존제는 에탄올, 벤질 알콜, 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 벤조산, 브로노폴, 부틸-파라벤, 세트리미드, 클로르헥시딘을 포함한다. 보존제의 양은 예를 들어, 약 0.01-1%의 범위에 있을 수도 있다.
예시적 제형
한 구체예에서, 약학적 조성물은 물과 같은 수용액에서 불용성 메틸프레드니솔론 아세테이트 및 수용성 메틸프레드니솔론 나트륨 숙시네이트를 포함한다. 예를 들어, 메틸프레드니솔론 아세테이트는 메틸프레드니솔론 등가물의 65 내지 95%의 양이고, 메틸프레드니솔론 나트륨 숙시네이트는 5 내지 35%의 양이다. 메틸프레드니솔론의 주사 당 용량은 주사용수 또는 식염수와 같은 멸균 용액의 1 내지 10 ml 중 20 내지 120 mg/용량의 범위에 있다.
한 구체예에서, 약학적 조성물은 물과 같은 수용액에서 불용성 프레드니솔론 아세테이트 및 수용성 프레드니솔론 나트륨 숙시네이트를 포함한다. 예를 들어, 프레드니솔론 아세테이트는 프레드니솔론 등가물의 65 내지 95%의 양이고, 프레드니솔론 나트륨 숙시네이트는 5 내지 35%의 양이다. 프레드니솔론의 주사 당 용량은 주사용수 또는 식염수와 같은 멸균 용액의 1 내지 10 ml 중 20 내지 120 mg/용량의 범위에 있다.
한 구체예에서, 약학적 조성물은 물과 같은 수용액에서 불용성 덱사메타손 아세테이트 및 수용성 덱사메타손 나트륨 포스페이트를 포함한다. 예를 들어, 덱사메타손 아세테이트는 덱사메타손 등가물의 65 내지 95%의 양이고 덱사메타손 나트륨 포스페이트는 5 내지 35%의 양이다. 덱사메타손의 주사 당 용량은 주사용수 또는 식염수와 같은 멸균 용액의 1 내지 10 ml 중 3 내지 20 mg/용량의 범위에 있다.
또 다른 구체예에서, 약학적 조성물은 물에서 불용성 트리암시놀론 아세토니드 아세테이트 및 수용성 트리암시놀론 아세토니드 포스페이트 에스테르를 포함한다. 예를 들어, 트리암시놀론 아세토니드 아세테이트는 트리암시놀론 등가물의 65 내지 95%의 양이고 트리암시놀론 아세토니드 포스페이트는 5 내지 35%의 양이다. 트리암시놀론의 주사 당 용량은 주사용수 또는 식염수와 같은 멸균 용액의 1 내지 10 ml 중 20 내지 120 mg/용량의 범위에 있다.
한 구체예에서, 약학적 조성물은 물과 같은 수용액에서 불용성 베타메타손 아세테이트 및 수용성 베타메타손 나트륨 포스페이트를 포함한다. 예를 들어, 베타메타손 아세테이트는 베타메타손 등가물의 65 내지 95%의 양이고 베타메타손 나트륨 포스페이트는 5 내지 35%의 양이다. 베타메타손의 주사 당 용량은 주사용수 또는 식염수와 같은 멸균 용액의 1 내지 10 ml 중 3-50, 또는 3-20, 또는 6-50 mg/용량의 범위에 있다.
한 구체예에서, 수성 약학적 조성물은 불용성 코르티코스테로이드; 수용성 코르티코스테로이드; 및 적어도 하나의 점도 향상제를 포함하며; 수성 약학적 조성물은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 특징 중 적어도 하나를 포함한다: 1) 코르티코스테로이드의 불용성 형태는 10 μm 미만의 평균 입자 크기를 갖고; 2) 약학적 조성물은 1 kcP 내지 200 kcP의 점도를 갖는다. 일부 구체예에서, 수성 약학적 조성물은 단위 용량으로 되어 있으며 1 mL, 2 mL, 3 mL, 4 mL, 5 mL, 6 mL, 7 mL, 8 mL, 또는 10 mL의 부피를 갖는다. 일부 구체예에서, 점도 향상제 농도는 0.05 중량% 내지 1.5 중량%; 0.05 중량% 내지 0.5 중량%; 0.1 중량% 내지 1.5 중량%; 0.1 중량% 내지 1.0 중량%; 0.5 중량% 내지 1 중량%; 0.5 중량% 내지 2.5 중량%; 1.0 중량% 내지 1.5 중량%; 1.0 중량% 내지 1.25 중량%; 또는 1.25 중량% 내지 1.5 중량%이다.
추가의 구체예에서, 수성 약학적 조성물은 덱사메타손 아세테이트; 덱사메타손 포스페이트; 및 나트륨 히알루로네이트를 포함하며; 수성 약학적 조성물은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 특징 중 적어도 하나를 포함한다: 1) 코르티코스테로이드의 불용성 형태는 10 μm 미만의 평균 입자 크기를 갖고; 2) 약학적 조성물은 1 kcP 내지 200 kcP의 점도를 갖는다. 일부 구체예에서, 수성 약학적 조성물은 단위 용량으로 되어 있으며 1 mL, 2 mL, 3 mL, 4 mL, 5 mL, 6 mL, 7 mL, 8 mL, 또는 10 mL의 부피를 갖는다.
추가의 구체예에서, 수성 약학적 조성물은 덱사메타손 아세테이트; 덱사메타손 포스페이트; 및 나트륨 히알루로네이트를 포함하며; 수성 약학적 조성물은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 특징 중 적어도 하나를 포함한다: 1) 덱사메타손 아세테이트는 10 μm 미만의 평균 입자 크기를 갖고; 2) 약학적 조성물은 1 kcP 내지 200 kcP의 점도를 가지며; 나트륨 히알루로네이트 농도는 0.05 중량% 내지 1.5 중량%; 0.05 중량% 내지 0.5 중량%; 0.1 중량% 내지 1.5 중량%; 0.1 중량% 내지 1.0 중량%; 0.5 중량% 내지 1 중량%; 0.5 중량% 내지 2.5 중량%; 1.0 중량% 내지 1.5 중량%; 1.0 중량% 내지 1.25 중량%; 또는 1.25 중량% 내지 1.5 중량%이다. 일부 구체예에서, 나트륨 히알루로네이트의 분자량은 500 kDa 및 2.0 MDa이다. 다른 구체예에서, 나트륨 히알루로네이트의 분자량은 1.2 MDa 및 1.8 MDa이다. 일부 구체예에서, 수성 약학적 조성물은 단위 용량으로 되어 있으며 1 mL, 2 mL, 3 mL, 4 mL, 5 mL, 6 mL, 7 mL, 8 mL, 또는 10 mL의 부피를 갖는다
추가의 구체예에서, 수성 약학적 조성물은 덱사메타손 아세테이트; 덱사메타손 포스페이트; 및 나트륨 히알루로네이트를 포함하며; 수성 약학적 조성물 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 특징 중 적어도 하나를 포함한다: 1) 덱사메타손 아세테이트는 약 5 μm의 평균 입자 크기를 갖고; 2) 약학적 조성물은 1 kcP 내지 200 kcP의 점도를 가지며; 나트륨 히알루로네이트 농도는 0.05 중량% 내지 1.5 중량%; 0.05 중량% 내지 0.5 중량%; 0.1 중량% 내지 1.5 중량%; 0.1 중량% 내지 1.0 중량%; 0.5 중량% 내지 1 중량%; 0.5 중량% 내지 2.5 중량%; 1.0 중량% 내지 1.5 중량%; 1.0 중량% 내지 1.25 중량%; 또는 1.25 중량% 내지 1.5 중량%이다. 일부 구체예에서, 나트륨 히알루로네이트의 분자량은 500 kDa 및 2.0 MDa이다. 다른 구체예에서, 나트륨 히알루로네이트의 분자량은 1.2 MDa 및 1.8 MDa이다. 일부 구체예에서, 수성 약학적 조성물은 단위 용량으로 되어 있으며 1 mL, 2 mL, 3 mL, 4 mL, 5 mL, 6 mL, 7 mL, 8 mL, 또는 10 mL의 부피를 갖는다.
표 1에서 각각의 예시적 제형은 4:1의 불용성 대 수용성 코르티코스테로이드의 중량비 및 용량 당 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 또는 30 mg의 총 코르티코스테로이드 중량을 포함한다. 불용성 코르티코스테로이드 입자의 크기는 약 5 μm이다. 나트륨 히알루로네이트의 분자량은 1.56 MDa이다. 제형은 생리학적 호환성 완충액, 예를 들어, 15 mM PBS 용액을 더 포함한다. 각각의 제형은 1 mL, 2 mL, 3 mL, 4 mL, 5 mL, 6 mL, 7 mL, 8 mL, 및 10 mL 단위 용량으로 제조된다.
# 나트륨 히알루로네이트, 1.56 MDa
(중량%) 		덱사메타손 아세테이트 (mg) 덱사메타손 나트륨 포스페이트 (mg)
1 0.25 4 1
2 0.35 4 1
3 0.50 4 1
4 0.75 4 1
5 1.0 4 1
6 1.1 4 1
7 1.25 4 1
8 1.3 4 1
9 1.4 4 1
10 1.5 4 1
11 0.25 8 2
12 0.35 8 2
13 0.50 8 2
14 0.75 8 2
15 1.0 8 2
16 1.1 8 2
17 1.25 8 2
18 1.3 8 2
19 1.4 8 2
20 1.5 8 2
21 0.25 12 3
22 0.35 12 3
23 0.50 12 3
24 0.75 12 3
25 1.0 12 3
26 1.1 12 3
27 1.25 12 3
28 1.3 12 3
29 1.4 12 3
30 1.5 12 3
31 0.25 16 4
32 0.35 16 4
33 0.50 16 4
34 0.75 16 4
35 1.0 16 4
36 1.1 16 4
37 1.25 16 4
38 1.3 16 4
39 1.4 16 4
40 1.5 16 4
41 0.25 24 6
42 0.35 24 6
43 0.50 24 6
44 0.75 24 6
45 1.0 24 6
46 1.1 24 6
47 1.25 24 6
48 1.3 24 6
49 1.4 24 6
50 1.5 24 6
표 1에서 나열된 각각의 제형은 선택적으로 마취제 및/또는 보존제를 더 함유한다. 일부 구체예에서, 표 1에서 개시된 각각의 제형의 수용성 및 불용성 코르티코스테로이드는 1) 메틸프레드니솔론 나트륨 숙시네이트 및 메틸프레드니솔론 아세테이트; 2) 프레드니솔론 나트륨 숙시네이트 및 프레드니솔론 아세테이트; 3) 트리암시놀론 아세토니드 포스페이트 에스테르 및 트리암시놀론 아세토니드 아세테이트; 및 4) 베타메타손 나트륨 포스페이트 및 베타메타손 아세테이트로 구성된 군으로부터 선택된 코르티코스테로이드로 대체될 수 있다.
포장 및 키트. 본 제형은 단위 용량 바이알 또는 주사기로 포장될 수 있다. 그것은 또한 별도의 구획에서 각각 수용성 및 불용성 스테로이드가 들어있는 2-구획 바이알 또는 주사기에 포장될 수 있다. 일부 구체예에서, 단위 용량은 1 mL 내지 10 mL; 2 mL 내지 8 mL; 및 2 mL 내지 5 mL이다. 일부 구체예에서, 단위 용량은 약 1 mL, 약 2 mL, 약 2.5 mL, 약 3 mL, 약 3.5 mL, 약 4 mL, 약 4.5 mL, 약 5 mL, 또는 약 5.5 mL이다. 상기 언급된 구체예 중 어떤 것에서도, 단위 용량은 겔 약학적 조성물이다. 다른 상기 언급된 구체예에서, 단위 용량은 수성 약학적 조성물이다. 본 개시물은 또한 본원에서 개시된 약학적 제형 및 사용 설명서를 포함하는 키트를 제공한다.
상기 언급된 구체예 중 일부에서, 약학적 조성물은 무균성이다. 상기 언급된 구체예 중 일부에서, 약학적 조성물은 무균 기술을 사용하여 제조된다. 예를 들어, 조성물의 다양한 구성요소는 멸균 약학적 조성물을 제공하기 위해 개별적으로 멸균되고 그 이후에 무균 조건 하에서 조합될 수도 있다. 상기 언급된 구체예 중 일부에서, 약학적 조성물은 마지막에 멸균된다.
방법
본 출원은 또한 염증 및/또는 통증, 예를 들어, 류머티스성 관절염, 골관절염(osteoarthritis), 하부 요통, 건염(tendonitis), 척추관 협착증, 추간판 탈출증, 척수 신경근염(radiculitis) 및 만성 추간판성(discogenic) 통증과 관련된 것들을 본원에서 개시된 수성 약학적 조성물 중 어떤 것으로 치료하는 방법을 제공한다.
한 구체예에서, 방법은 염증 및/또는 통증으로 고통받는 개체를 확인하는 단계, 및 본원에서 개시된 수성 약학적 조성물 중 어떤 것을 개체의 경막외강에 주사하는 단계를 포함한다. 방법은 리도카인, 부피바카인, 또는 벤조카인과 같은 마취제를 개체의 경막외강에 주사하는 단계를 선택적으로 포함한다. 마취제는 별도의 주사로 투여될 수 있거나 수성 약학적 조성물과 조합되어 함께 주사될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 방법은 염증 및/또는 통증으로 고통받는 개체를 확인하는 단계, 및 본원에서 개시된 수성 약학적 조성물 중 어떤 것을 개체의 피부 병소에 주사하는 단계를 포함한다. 방법은 마취제를 개체의 피부 병소에 주사하는 단계를 선택적으로 포함한다. 마취제는 별도의 주사로 투여될 수 있거나 수성 약학적 조성물과 조합되어 함께 주사될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 방법은 염증 및/또는 통증으로 고통받는 개체를 확인하는 단계, 및 본원에서 개시된 수성 약학적 조성물 중 어떤 것을 개체의 병에 걸린 관절에 주사하는 단계를 포함한다. 방법은 마취제를 개체의 병에 걸린 관절에 주사하는 단계를 선택적으로 포함한다. 마취제는 별도의 주사로 투여될 수 있거나 약학적 조성물과 조합되어 함께 주사될 수 있다
일부 구체예에서, 주사된 스테로이드의 용량은 스테로이드의 효능을 기반으로 한다. 일부 구체예에서, 일회 용량으로 개체에게 투여된 코르티코스테로이드의 양은 2 mg 내지 20 mg; 5 mg 내지 15 mg; 및 5 mg 내지 10 mg이다. 일부 구체예에서, 일회 용량으로 개체에게 투여된 코르티코스테로이드의 양은 약 2 mg, 5 mg, 8 mg, 10 mg, 15 mg 및 20 mg이다.
특정 구체예에서, 덱사메타손의 투약량은 약 3 내지 20 mg/용량이고; 메틸프레드니솔론의 투약량은 약 20 내지 120 mg/용량이며, 프레드니솔론의 투약량은 약 20 내지 120 mg/용량이고; 트리암시놀론 아세토니드의 투약량은 약 20 내지 120 mg/용량이다. 상기 언급된 투약량은 용량 중에 불용성 및 수용성 코르티코스테로이드의 총량을 나타낸다.
일부 구체예에서, 개체는 약학적 조성물이 4 내지 24주; 6 내지 20주; 또는 8 내지 12주마다 한 번 주사된다. 일부 구체예에서, 개체는 약 4, 6, 8, 12, 14, 16, 18, 또는 20주마다 약학적 조성물이 주사된다.
본원에서 개시된 방법 및 조성물은 포유동물, 예를 들어, 인간, 개 또는 고양이인 개체를 치료하는데 유용하다. 본원에서 개시된 방법 및 조성물은 인간을 치료하는데 특히 유용하다.
다른 사용법. 병소 내 주사는 피부를 통해 피부 병소로 의약품의 직접적인 전달이다. 병소 내 주사는 병소로 도입되거나 그것 내에서 수행된다. 피부는 레저버(reservoir)의 역할을 하며, 피부에서 침착된 의약품이 일정 기간 동안 전달되게 하고, 장기적인 치료를 초래하는 한편 전신성 치료의 부작용을 방지하거나 최소화한다.
관절 내 주사는 염증성 관절 질환, 예를 들어, 류머티스성 관절염, 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 통풍(gout), 건염(tendinitis), 활액낭염(bursitis) 및 때로는 골관절염의 치료에 사용되는 과정이다. 피하 주사침(hypodermic needle)은 병에 걸린 관절로 주사되며 그것은 코르티코스테로이드와 같은 항염증제를 전달한다.
본 출원은 다양한 점도를 가진 약학적 조성물을 개시한다. 점도의 선택은 부분적으로 개체에서 주사된 약학적 조성물의 원하는 위치에 의존적이다. 예를 들어, 약학적 조성물의 국소화된 양이 요구될 때, 더 높은 점도를 가진 약학적 조성물이 선택될 수도 있다. 대안으로, 약학적 조성물의 광범위한 범위가 요구될 때, 낮은 점도를 가진 약학적 조성물이 선택될 수도 있다. 일부 구체예에서, 방법은 경추간공 주사(transforaminal injection)를 통해 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하며, 약학적 조성물은 0.75% 내지 1.5%, 1.0% 내지 1.5%, 또는 0.75% 내지 1.25%의 점도 향상제를 포함한다. 일부 구체예에서, 방법은 수질판내 주사(intralaminar injection)를 통해 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하며, 약학적 조성물은 0.1% 내지 1.5%, 0.1% 내지 1.0%, 0.1% 내지 0.75%, 0.1% 내지 0.5%, 0.1% 내지 0.25%, 0.75% 내지 1.5%, 1.0% 내지 1.5%, 또는 0.75% 내지 1.25%의 점도 향상제를 포함한다. 일부 구체예에서, 방법은 꼬리 주사(caudal injection)를 통해 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하며, 약학적 조성물은 0.1% 내지 1.5%, 0.1% 내지 1.0%, 0.1% 내지 0.75%, 0.1% 내지 0.5%, 또는 0.1% 내지 0.25%의 점도 향상제를 포함한다. 상기 언급된 구체예 중 일부에서, 점도 향상제는 히알루론산 또는 이것의 염이다.
주사능(syringeability) 및 주사성(injectability). 주사능은 주사 전에 바이알로부터 전달 시 피하 주사침을 통해 쉽게 통과하는 주사 가능 치료제의 능력이다. 주사능은 회수의 용이함, 막힘 및 발포 성향, 및 용량 측정의 정확도와 같은 인자들을 포함한다. 주사성은 주사 중에 제형의 성능을 나타낸다. 주사성은 주사에 필요한 압력 또는 힘, 흐름의 균등성, 및 막힘 없음 (즉, 주사기 바늘의 막힘 없음)을 포함한다. 주사능 및 주사성은 부분적으로 약학적 조성물의 점도, 주사 또는 전달 흐름 속도, 및 바늘 특성 (예를 들어, 길이 및 게이지)에 의해 영향을 받는다.
주사성의 바람직한 특성은, 예를 들어, 과도한 힘을 들이지 않는 부드럽고 지속적인 주사를 포함한다. 주사 시 이러한 것들은 주사액을 투여하는 사람이 과도한 부담을 발생시키지 않는 과정 동안에 지속적인 제어를 유지하게 한다.
본 출원은 개체에 쉽게 주사능 및/또는 주사성인 조성물을 개시한다. 본 출원은 또한 개체에 약학적 조성물을 주입하는 방법을 개시하며, 주입은 쉽고 약학적 조성물의 지속적인 흐름을 제공한다. 일부 구체예에서, 방법은 주사기에 5 N 내지 90 N, 5 N 내지 50 N, 50 N 내지 100 N, 5 N 내지 25 N, 25 N 내지 50 N, 또는 10 N 내지 40 N의 주입력(injecting force)을 적용하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 방법은 주사기에 5 N 미만, 7 N 미만, 10 N 미만, 15 N 미만, 17 미만, 21 N 미만, 27 N 미만, 29 N 미만, 33 N 미만, 38 N 미만, 39 N 미만, 46 N 미만, 59 N 미만, 70 미만, 78 N 미만 또는 90 N 미만의 힘을 적용하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 방법은 주사기에 약 5 N, 약 7 N, 약 10 N, 약 15 N, 약 17, 약 21 N, 약 27 N, 약 29 N, 약 33 N, 약 38 N, 약 39 N, 약 46 N, 약 59 N, 약 70, 약 78 N 또는 약 90 N의 힘을 적용하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 주입력은 약 0.4"/분, 약 0.5"/분, 약 0.6"/분, 약 0.7"/분, 약 0.8"/분, 약 0.9"/분, 약 1.0"/분, 약 1.1"/분, 약 1.2"/분, 약 1.3"/분, 약 1.4"/분, 약 1.5"/분, 약 1.75"/분, 약 2.0"/분, 약 2.25"/분의 속도로, 또는 약 2.36"/분으로 약학적 조성물의 주사를 초래한다.
상기 언급된 구체예 중 어떤 것에서도, 주사기는 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25의 바늘 게이지를 갖는 바늘을 포함한다.
본 출원은 "스트링잉 효과(stringing effect)"를 감소시키는 주사 방법을 개시한다. 스트링잉 효과는 개체에 약학적 조성물의 주사가 끝날 때, 주사에 사용된 바늘의 구멍에 남은 조성물이 개체와 접촉하는 현상을 나타낸다. 예를 들어, 바늘이 표적 부위로부터 회수될 때, 바늘의 구멍에 남은 조성물은 조성물의 점성으로 인해 빼내지며 스트링과 같이 길어진다. 바늘은 개체를 빠져나올 때, 조성물의 흔적을 남길 수도 있으며, 잠재적으로 의도하지 않은 지역 및 조직을 조성물에 노출한다. 조성물의 의도하지 않은 배치는 원하지 않는 효과, 예를 들어, 경막 외 주사로부터 유발된 지주막염으로 이어질 수 있다. 일부 예에서, 바늘의 회수 시 표적 부위로 주사된 조성물은 길어지고 늘어날 수 있으며 개체의 의도하지 않은 지역 및 조직과 접촉할 수도 있다.
일부 구체예에서, 본원에서 개시된 방법 및 조성물은 스트링잉 효과의 발생을 감소시킨다. 일부 구체예에서, 주사 부위로부터 회수 시, 본원에서 개시된 약학적 조성물은 개체로 바늘을 탈출하지 않는다. 일부 구체예에서, 약학적 조성물은 주입력이 적용될 때만 개체로 진입한다. 일부 구체예에서, 조성물은 분리 또는 분할 시 거의 스트링잉하지 않으면서 완전히 단절되었다.
일부 구체예에서, 본 출원은 필요로 하는 개체에서 염증 및/또는 통증을 치료하는 방법을 개시하는데, 본원에서 개시된 수성 약학적 조성물을 개체의 경막 외, 병소 내, 관절 내 또는 안구 공간으로 주사하는 단계를 포함하며; 방법은 1) 5 N 미만, 7 N 미만, 10 N 미만, 15 N 미만, 17 N 미만, 또는 21 N 미만의 힘을 적용하여 수성 약학적 조성물을 약 0.4"/분, 약 0.5"/분, 약 0.6"/분, 약 0.7"/분, 약 0.8"/분, 약 0.9"/분, 약 1.0"/분, 약 1.1"/분, 약 1.2"/분, 약 1.3"/분, 약 1.4"/분, 약 1.5"/분, 약 1.75"/분, 약 2.0"/분, 약 2.25"/분의 속도로, 또는 약 2.36"/분으로 주사하는 단계; 및 2) 수성 약학적 조성물을 4 내지 24주마다 한 번 주사하는 단계로 구성된 군으로부터 선택된 단계 중 하나 이상을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 출원은 필요로 하는 개체에서 염증 및/또는 통증을 치료하는 방법을 개시하는데, 본원에서 개시된 수성 약학적 조성물을 개체의 경막 외, 병소 내, 관절 내 또는 안구 공간으로 주사하는 단계를 포함하며; 방법은 1) 21 N 미만의 힘을 적용하여 수성 약학적 조성물을 약 0.5"/분의 속도로 주사하는 단계; 및 2) 수성 약학적 조성물을 4 내지 24주마다 한 번 주사하는 단계로 구성된 군으로부터 선택된 단계 중 하나 이상을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 출원은 필요로 하는 개체에서 염증 및/또는 통증을 치료하는 방법을 개시하는데, 표 1의 예시적 제형 중 어떤 것을 개체의 경막 외, 병소 내, 관절 내 또는 안구 공간으로 주사하는 단계를 포함하며; 방법은 1) 5 N 미만, 7 N 미만, 10 N 미만, 15 N 미만, 17 N 미만, 또는 21 N 미만의 힘을 적용하여 수성 약학적 조성물을 약 0.4"/분, 약 0.5"/분, 약 0.6"/분, 약 0.7"/분, 약 0.8"/분, 약 0.9"/분, 약 1.0"/분, 약 1.1"/분, 약 1.2"/분, 약 1.3"/분, 약 1.4"/분, 약 1.5"/분, 약 1.75"/분, 약 2.0"/분, 약 2.25"/분의 속도로, 또는 약 2.36"/분으로 주사하는 단계; 및 2) 수성 약학적 조성물을 4 내지 24주마다 한 번 주사하는 단계로 구성된 군으로부터 선택된 단계 중 하나 이상을 포함한다. 추가의 구체예에서, 수성 약학적 조성물을 주사하는 단계는 약 4, 6, 8, 12, 14, 16, 18, 또는 20주마다 발생한다.
일부 구체예에서, 본 출원은 필요로 하는 개체에서 염증 및/또는 통증을 치료하는 방법을 개시하는데, 표 1의 예시적 제형 중 어떤 것을 개체의 경막외강으로 주사하는 단계를 포함하며; 방법은 1) 21 N 미만의 힘을 적용하여 수성 약학적 조성물을 약 0.5"/분의 속도로 주사하는 단계; 및 2) 수성 약학적 조성물을 4 내지 24주마다 한 번 주사하는 단계로 구성된 군으로부터 선택된 단계 중 하나 이상을 포함한다. 추가의 구체예에서, 수성 약학적 조성물을 주사하는 단계는 약 4, 6, 8, 12, 14, 16, 18, 또는 20주마다 발생한다.
일부 구체예에서, 본 출원은 필요로 하는 개체에서 염증 및/또는 통증의 치료를 위한 제형의 제조 시 본원에서 설명된 바와 같은 수성 약학적 조성물의 사용을 개시하며, 제형은 개체로 주사된다.
용어 "및/또는"은 대안의 소재, 뿐만 아니라 조합된 소재를 포함한다. 예를 들어, "x 및/또는 y"는 "x 또는 y" 및 "x 및 y"를 포함한다.
용어 "약"은 값 또는 파라미터 그 자체를 포함하고 설명한다. 예를 들어, "약 x"는 "x" 그 자체를 포함하고 설명한다. 특정 구체예에서, 용어 "약"은 측정값에 관하여 사용되거나, 값, 단위, 상수, 또는 다양한 값들을 변형시키는데 사용될 때 + 1-10%의 차이를 나타낸다. 일부 구체예에서, 용어 "약"은 측정값에 관하여 사용되거나, 값, 단위, 상수, 또는 다양한 값들을 변형시키는데 사용될 때 + 5%의 차이를 나타낸다. 일부 구체예에서, 용어 "약"은 측정값에 관하여 사용되거나, 값, 단위, 상수, 또는 다양한 값들을 변형시키는데 사용될 때 + 10%의 차이를 나타낸다.
용어 "내지"는 값 또는 파라미터 그 자체를 포함하고 설명한다. 예를 들어, "x 내지 y"는 "x" 및 "y" 그 자체를 포함하고 설명한다.
상기 언급된 구체예 중 어떤 하나는 본원에서 개시된 하나 이상의 다른 구체예와 조합될 수도 있다. 예를 들어, 본원에서 개시된 다양한 구체예와 4:1 불용성 대 수용성 코르티코스테로이드 비율 (구체예 a)의 덱사메타손 아세테이트/덱사메타손 나트륨 포스페이트 조합 (구체예 b), 및 0.05 중량% 및 1.5 중량%의 양 (구체예 d)의 나트륨 히알루로네이트 (구체예 c)를 포함하는 약학적 조성물의 조합이 본 명세서에 의해 제공된다. 또 다른 예에서, 본원에서 개시된 다양한 구체예와 4:1 불용성 대 수용성 코르티코스테로이드 비율 (구체예 b)의 덱사메타손 아세테이트/덱사메타손 나트륨 포스페이트 조합 (구체예 c), 및 0.05 중량% 및 1.5 중량%의 양 (구체예 e)의 나트륨 히알루로네이트 (구체예 d)를 포함하는 약학적 조성물을 주사하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 개체 (구체예 a)에서 염증 및/또는 통증을 치료하는 방법의 조합이 본 출원에 의해 제공된다.
하기 실시예들은 본 출원의 구체예를 더 예시한다. 이 실시예들은 단지 본 출원의 구체예를 예시하는 것으로 의도되고 제한적인 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예
실시예 1. 덱사메타손 제형 테스트 샘플의 제조
이 실시예는 실시예 2-4에서 상세히 설명된 입자 크기, 퍼짐성 및 용해 연구에 사용된 테스트 샘플 1-3을 설명한다.
테스트 샘플 1-3에서 사용된 나트륨 히알루로네이트의 분자량은 1.56 MDa이다. 15 mM PBS (포스페이트 완충된 식염수)는 다음 시약 농도를 함유하였다: 2.75 mg/mL Na2HP04-7H20; 0.65 mg/mL NaH2P04-H20; 7.15 mg/mL NaCl. 샘플의 총량은 3 mL이다.
Figure 112015080886516-pct00001
15 mM PBS를 나트륨 히알루로네이트 (1.0 중량%, 분자량: 1.56 MDa), 덱사메타손 나트륨 포스페이트 (2 mg) 및 덱사메타손 아세테이트 (8 mg)와 조합하여 3 mL 부피를 달성하였다. 혼합물을 실온에서 몇 시간 동안 교반하여 나트륨 히알루로네이트를 수화시켰다. 결과로 초래된 조성물은 겔-유사한 밀도를 갖고 있었고 덱사메타손 아세테이트 입자의 현탁액을 함유하였다. 테스트 샘플 1은 어떤 나트륨 히알루로네이도 함유하지 않았고 테스트 샘플 3을 테스트 샘플 2와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 2. 광학 현미경에 의한 입자 크기 분석
이 실시예는 광학 현미경에 의한 분산상의 입자 크기 연구를 설명한다.
실시예 1에서 설명된 테스트 샘플 1-3, 및 하기 설명된 시판된 제품 1-3의 샘플을 광학 현미경에 의해 평가하였다.
Figure 112015080886516-pct00002
테스트 샘플 또는 시판된 제품 샘플의 방울을 깨끗한 유리 슬라이드 위에 배치하였고, 커버 슬립(cover slip)으로 덮었다. 샘플 슬라이드를 현미경 단계로 옮겼고, 40X 배율에서 관찰하였다. 대표적인 현미경 시야의 사진을 촬영하였다. 현미경 시야의 50개의 개개의 입자 크기를 Image J 컴퓨터 프로그램을 사용하여 측정하였다. 주: Image J 컴퓨터 프로그램의 입자 크기 정확도를 보정/표준 Borosilicate Glass Microspheres를 사용하여 확인하였으며 공칭 입자 크기는 10 마이크론이었다. 50개의 입자의 평균 크기, 및 표준 편차를 계산하였고, 입자 크기 범위를 결정하였다. 입자 크기 데이터를 사용하여 크기 분포 곡선을 생성하였다. 응집(agglomeration)과 같은 어떤 다른 관찰이 또한 각 샘플에 대하여 보고되었다.
테스트 샘플 1-3 및 시판된 제품 1-3의 그래픽 포맷의 입자 크기 분포는 각각 도 1A-1F에서 제공된다. 테스트 샘플 및 시판된 제품의 현미경 사진은 도 2에서 나타난다. 하기 표 2 및 3은 모든 평가된 샘플의 입자 각각에 대한 측정값의 상세한 설명을 제공한다.
테스트 샘플의 입자 크기 분석
입자
수 		입자 크기 (마이크론)
테스트 샘플#1 테스트 샘플#2 테스트 샘플#3
1 3.99 9.38 6.63
2 2.96 4.82 5.62
3 2.85 8.77 4.42
4 4.32 5.48 9.21
5 5.78 5.43 6.89
6 3.26 5.34 3.00
7 3.88 8.82 5.17
8 2.59 7.26 4.98
9 3.14 11.71 11.79
10 3.58 10.39 5.55
11 3.70 5.86 5.31
12 4.03 12.59 5.17
13 2.59 15.24 10.47
14 3.86 5.46 13.83
15 5.24 11.26 8.30
16 2.32 5.17 8.14
17 3.31 4.21 7.96
18 2.65 3.14 5.05
19 3.12 3.12 6.51
20 3.46 3.70 5.18
21 3.31 4.68 6.30
22 2.85 4.50 6.51
23 3.46 3.70 3.70
24 4.50 4.68 4.47
25 2.67 3.88 4.32
26 4.68 5.51 3.26
27 2.73 3.41 4.74
28 3.38 4.82 6.99
29 3.99 3.31 5.63
30 2.39 15.29 4.68
31 7.16 10.22 4.98
32 5.46 8.12 5.15
33 2.52 7.33 4.82
34 2.67 6.43 2.67
35 3.12 7.11 4.92
36 3.64 8.95 5.34
37 2.09 7.35 5.34
38 2.73 5.51 7.16
39 3.00 5.78 6.19
40 3.10 5.66 4.24
41 2.52 3.86 4.42
42 3.75 4.36 3.05
43 3.00 4.21 5.46
44 5.97 3.52 4.74
45 5.24 3.23 12.93
46 4.97 11.01 12.05
47 5.18 8.95 13.39
48 6.52 8.96 7.29
49 5.63 7.85 11.52
50 6.00 10.07 4.65
평균 크기 (마이크론) 3.78 6.79 6.40
SD 1.23 3.11 2.78
크기 범위 (마이크론) 2.09 내지 7.16 마이크론 3.12 내지 15.29 마이크론 2.67 내지 13.83 마이크론
관찰 별개의 입자; 균일한 분산 (사진 부착) 약간의 응집 (사진 부착) 약간의 응집 (사진 부착)
시판된 샘플의 입자 크기 분석
입자
수 		입자 크기 (마이크론)
시판된 제품 1 시판된 제품 2 시판된 제품 3
1 20.14 4.91 6.99
2 11.32 6.87 3.65
3 32.40 14.88 11.33
4 9.09 7.14 6.49
5 4.42 5.17 4.64
6 26.45 3.53 4.38
7 26.67 2.94 4.44
8 11.20 7.63 5.23
9 21.35 4.95 2.31
10 10.47 11.38 4.13
11 8.28 2.81 5.59
12 11.26 5.89 2.94
13 18.85 3.65 4.26
14 3.14 7.87 5.28
15 12.14 3.61 4.16
16 10.37 5.82 2.18
17 15.20 2.79 4.62
18 5.78 9.52 9.53
19 16.38 8.33 6.51
20 6.70 6.01 3.53
21 6.43 3.73 11.55
22 5.97 6.51 4.44
23 7.16 10.55 7.84
24 6.11 2.55 5.10
25 48.97 3.73 2.39
26 14.57 4.83 1.63
27 16.53 7.45 5.36
28 4.97 3.81 2.31
29 10.81 4.98 3.65
30 9.60 6.29 4.36
31 12.93 3.47 3.28
32 12.41 2.07 1.85
33 22.03 12.33 1.63
34 11.10 7.14 13.45
35 10.66 10.52 1.46
36 5.35 1.31 1.85
37 15.41 4.55 2.15
38 8.67 11.84 2.96
39 9.04 2.77 4.26
40 12.59 8.43 6.73
41 9.37 1.96 4.25
42 9.18 4.43 12.25
43 8.75 6.01 2.63
44 9.63 6.29 2.79
45 6.82 4.59 13.50
46 3.31 2.69 3.08
47 3.14 2.96 5.44
48 2.12 5.57 2.92
49 5.92 4.38 3.08
50 10.02 2.81 10.22
평균 크기 (마이크론) 12.02 5.73 5.01
SD 8.34 3.01 3.14
크기 범위 (마이크론) 2.12 내지 48.97 마이크론 1.31 내지 14.88 마이크론 1.46 내지 13.50 마이크론
관찰 넓은 입자 크기 분포 (사진 부착) 더 많은 응집 (사진 부착) 약간의 응집 (사진 부착)
실시예 3. 퍼짐성 테스트
이 실시예는 Webril Cotton Padding을 사용하여 테스트 샘플 1-3의 퍼짐성 연구를 설명한다. 본 연구에 사용된 테스트 샘플 1-3은 실시예 1에서 설명된다.
Figure 112015080886516-pct00003
Webril® Cotton Undercast Padding을 롤에서 52 x 38 mm 크기로 잘라냈다. 코튼 패딩(cotton padding)을 Teejet® 물 민감성 스프레이 카드 위에 배치하였다. 물 민감성 카드와 함께 코튼 패딩을 밀폐된 배양 접시에 배치하였고, 표지하였다. 전형적인 실험 설정은 도 3에서 나타난다. 각 샘플의 약 100 미세역가를 최소한의 높이에서 주사기 (어떤 바늘도 부착되지 않음)의 도움으로 코튼 패딩 위에 올려놓았다. 코튼 패드에서 젖은 구역의 크기를 1, 3, 5, 10, 15, 30, 및 45분에 디지털 캘리퍼스를 사용하여 측정하였고, 다른 시간 간격으로 젖은 구역의 표면적을 계산하였다. 실험을 실온 하에서 각 샘플에 대하여 3배수로 실행하였다. 결과는 도 4에서 요약된다. 각 시점에서, 더 높은 농도의 나트륨 히알루로네이트를 갖는 샘플은 더 작은 젖은 구역 표면적을 갖고 있었다. 예를 들어, 테스트 샘플을 코튼 패딩에 적용한 후 45분에, 테스트 샘플 1 (나트륨 히알루로네이트 없음), 2 (1.0 중량% 나트륨 히알루로네이트), 및 3 (1.5 중량% 나트륨 히알루로네이트)의 젖은 구역은 각각 229 mm2, 145 mm2, 및 100 mm2였다.
물 민감성 스프레이 카드 상에서 노란색에서 파란색으로 색 변화에 대한 시간 길이를 또한 언급하였다. 테스트 샘플의 적용에서 카드 상에 파란색의 출현까지의 시간은 각 샘플이 코튼 패드의 표면에서 그것의 바닥으로 이동하는데 걸린 시간을 나타낸다. 테스트 샘플 1 (나트륨 히알루로네이트 없음), 2 (1.0 중량% 나트륨 히알루로네이트), 및 3 (1.5 중량% 나트륨 히알루로네이트)에 대한 수직 이동 시간은 각각 1분, 3분 및 10분이다. 도 5는 3개의 테스트 샘플의 사진을 3배수로 나타내고 수직 이동 시간을 요약한다. 이 결과는 테스트 샘플의 수직 이동 시간이 더 높은 농도의 나트륨 히알루로네이트에 따라 증가한다는 것을 제안한다.
실시예 4. 덱사메타손의 시험관 내(in vitro) 용해 연구
이 실시예는 USP Dissolution Apparatus를 사용하여 테스트 샘플 1-3에서 덱사메타손에 대한 시험관 내 용해 테스트를 설명한다. 본 연구에서 사용된 테스트 샘플 1-3은 실시예 1에서 설명된다.
Figure 112015080886516-pct00004
약 200 mL의 정제수를 용해 용기로 옮겼고, 37℃의 온도에 도달하게 한다. 약 1 그램의 테스트 샘플을 샘플 홀더(holder)로 옮겼고, 용해 용기의 바닥으로 배치하였다. 연구를 패들이 장착된 Type 2 USP Dissolution Apparatus를 사용하여 실행하였다. 전형적인 용해 설정은 도 6에서 나타난다. 배지를 25 rpm으로 교반하였고, 3 mL 샘플을 10분, 20분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 및 24시간에 회수하였다. 각각 샘플 추출 후, 정제수 3 mL을 용해 용기로 대체하였다. 샘플을 용해 용기로 옮겼다. 샘플을 HPLC 방법에 의해 덱사메타손 나트륨 포스페이트 및 덱사메타손 아세테이트의 양에 대하여 분석하였다. 주: 상기 방법은 덱사메타손 나트륨 포스페이트 및 덱사메타손 아세테이트의 동시 평가를 위해 변형된 덱사메타손 나트륨 포스페이트 주사 USP의 검정 방법을 기반으로 하였다. 덱사메타손 나트륨 포스페이트 및 덱사메타손 아세테이트에 대한 용해 프로파일 그래프를 24시간에 용해된 약물(들)의 양이 100% 라벨 표시(label claim)와 같다는 것을 고려하여 생성하였다. 도 7은 테스트 샘플 1-3 각각에서 시간의 함수로서 용해된 덱사메타손 나트륨 포스페이트 (7A) 및 덱사메타손 아세테이트 (7B) 퍼센트의 플롯(plot)을 나타낸다.
사실상 나트륨 히알루로네이트가 없는 테스트 샘플 1에서 모든 덱사메타손 나트륨 포스페이트는 10분에 측정값 내로 용해된다. 1시간에, 테스트 샘플 2 (나트륨 히알루로네이트의 1.0 중량%)에서 약물의 대략 78% 및 테스트 샘플 3 (나트륨 히알루로네이트의 1.5 중량%)에서 약물의 대략 42%가 용해된다. 2시간에, 테스트 샘플 2에서 모든 약물 및 테스트 3에서 약물의 대략 72%가 용해된다.
덱사메타손 아세테이트의 용해는 약물의 더 수용성인 형태보다 더 많은 시간을 필요로 한다. 1시간에, 덱사메타손 아세테이트의 대략 68%가 나트륨 히알루로네이트가 제형, 테스트 샘플 1에 존재하지 않을 때 용해된다. 1시간에, 테스트 샘플 2 (나트륨 히알루로네이트의 1.0 중량%)에서 약물의 대략 62% 및 테스트 샘플 3 (나트륨 히알루로네이트의 1.5 중량%)에서 약물의 대략 20%가 용해된다. 2시간에, 테스트 샘플 1에서 약물의 78%, 테스트 샘플 2에서 약물의 72% 및 테스트 샘플 3에서 약물의 대략 54%가 용해된다.
이 결과는 나트륨 히알루로네이트의 증가하는 양이 덱사메타손 나트륨 포스페이트 또는 덱사메타손 아세테이트의 더 긴 용해 시간을 발생시킨다는 것을 제안한다.
실시예 5. 나트륨 히알루로네이트 분자량 및 농도의 함수로서 제형
이 실시예는 나트륨 히알루로네이트의 분자량 및 농도 변화의 효과를 연구한다. 그것은 제조된 제형의 pH 및 삼투질 농도 프로파일 및 원심분리 관찰 및 압출력 측정값을 제공한다.
제형. 9개의 제형을 15 mM PBS 용액 (3.11 mg/mL Na2HP04-7H20; 0.47 mg/mL NaH2P04-H20; 및 6.7 mg/mL NaCl); 2 mg 덱사메타손 나트륨 포스페이트; 8 mg 덱사메타손 아세테이트; 및 나트륨 히알루로네이트를 사용하여 제조하였다. 각각의 제형의 총량은 3 mL였다. 9개의 제형 각각은 나트륨 히알루로네이트의 농도 및 분자량이 다르며, 표 4-6에서 요약된 바와 같다. 점도 향상제의 세 가지 분자량을 조사하였다: 711 kDa에서 MW1, 880 kDa에서 MW2 및 2,650 kDa에서 MW3. 분자량, MW1-MW3 각각에 대하여, 세 가지 다른 농도의 나트륨 히알루로네이트를 사용하였다. 9개의 제형 각각에 대한 농도, 뿐만 아니라 측정된 pH 및 삼투질 농도를 MW1-MW3에 대하여 표 4-6에서 요약한다.
Figure 112015080886516-pct00005
Figure 112015080886516-pct00006
Figure 112015080886516-pct00007
원심분리 관찰. 9개의 샘플 제형 각각을 테스트 튜브에 배치하고 3500 rpm으로 원심분리하였다. 샘플의 관찰을 60분 및 90분에 하였고 하기 표 7에서 요약하였다.
Figure 112015080886516-pct00008
압출력 측정. 두 가지 테스트 속도, 2.36"/분 및 0.5"/분에서 요구되는 압출력을 설명된 9개의 제형 각각에 대하여 측정하였다. 힘 측정값을 표 8에서 요약한다. 각 분자량에서, 테스트 속도를 달성하는데 필요한 힘의 양은 나트륨 히알루로네이트의 증가하는 농도의 함수로서 증가하였다.
Figure 112015080886516-pct00009
실시예 6. 1.56 MDa 나트륨 히알루로네이트 농도의 함수로서 제형.
이 실시예는 1.56 MDa의 분자량을 갖는 나트륨 히알루로네이트의 농도 변화의 효과를 연구한다. 그것은 제조된 제형의 pH 및 삼투질 농도 프로파일 및 원심분리 관찰 및 압출력 측정값을 제공한다.
7개의 제형을 3 mL 부피를 달성하기 위해 15 mM PBS 용액 (2.75 mg/mL Na2HP04-7H20; 0.65 mg/mL NaH2P04-H20; 및 7.15 mg/mL NaCl); 2 mg 덱사메타손 나트륨 포스페이트; 8 mg 덱사메타손 아세테이트; 및 나트륨 히알루로네이트를 사용하여 제조하였다. 각각의 제형의 총량은 3 mL였다. 7개의 제형 각각은 나트륨 히알루로네이트 (분자량 1.56 MDa)의 농도가 다르다. 점도 향상제의 일곱 가지 농도를 조사하였다: 0.1 중량%, 0.25 중량%, 0.5 중량%, 0.75 중량%, 1.0 중량%, 1.25 중량% 및 1.5 중량%. 7개의 제형 각각에 대하여 측정된 pH 및 삼투질 농도를 표 9 및 10에서 요약한다.
Figure 112015080886516-pct00010
Figure 112015080886516-pct00011
원심분리 관찰. 7개의 샘플 제형 각각을 테스트 튜브에 배치하고 실온에서 3500 rpm으로 원심분리하였다. 샘플의 관찰을 30분, 90분, 180분, 270분, 및 360분에 하였고 하기 표 11에서 요약하였다. 테스트 튜브의 사진을 90분 및 360분에 촬영하였고 도 10 및 11에서 나타난다.
Figure 112015080886516-pct00012
압출력 측정. 테스트 속도, 0.5"/분에서 요구되는 압출력을 설명된 7개의 제형 각각에 대하여 측정하였다. 나트륨 히알루로네이트의 증가하는 농도는 테스트 속도를 달성하는데 요구되는 압출력의 증가하는 양을 발생시킨다. 힘 측정값을 표 12에서 요약한다.
Figure 112015080886516-pct00013
실시예 7. 제형의 물리적 성질에 대한 계산된 추정값
스토크 법칙(Stoke's Law)을 사용하여 입자 크기 및 점도의 함수로서 다양한 물리적 성질을 계산하였다.
스토크 법칙: V = gd2 (ρp-ρf)/18η
V = cm/s 단위의 속도
g = cm/s2 단위의 중력 가속도
d = cm 단위의 구형 입자 지름
ρp = g/cm3 단위의 입자의 밀도
ρf = g/cm3 단위의 현탁 배지의 밀도
η = 포이즈 (g/cm-s) 단위의 현탁 배지의 점도
하기 요약된 파라미터에 따라, 2년에 1 mm 미만 또는 이것과 동일한 속도로 가라앉기 위한 입자 크기 8 μm 및 5μm에 대한 추정된 최소 영점 전단 점도(zero shear viscosity)가 하기 요약된다.
Figure 112015080886516-pct00014
Figure 112015080886516-pct00015
점도 항생제의 세 가지 분자량을 조사하였다: 711 kDa에서 MW1, 880 kDa에서 MW2 및 2,650 kDa에서 MW3. 분자량, MW1-MW3 각각에 대하여, 세 가지 다른 농도의 나트륨 히알루로네이트를 사용하였다. 9개의 제형을 실시예 5의 표 4-6에서 MW1-MW3에 대하여 요약하고 예상되는 침강 속도를 표 13-15에서 요약한다.
Figure 112015080886516-pct00016
Figure 112015080886516-pct00017
Figure 112015080886516-pct00018
도 8은 다양한 샘플에 대하여 계산된 점도와 전단력 사이의 관계를 나타낸다. 결과는 증가하는 전단력이 샘플에 적용되는 만큼, 측정된 점도가 감소한다는 것을 나타내며, 높은 점도 샘플이 비교적 주사하기 쉽다는 것을 제안한다.
실시예 8. 제형의 물리적 성질에 대하여 계산된 추정값.
스토크 법칙을 사용하여 다양한 물리적 성질을 계산하였다.
하기 요약된 파라미터에 따라, 2년에 1 mm 미만 또는 이것과 동일한 속도로 가라앉기 위한 입자 크기 8 μm 및 5μm에 대한 추정된 최소 영점 전단 점도가 하기 요약된다.
Figure 112015080886516-pct00019
1.56 MDa의 분자량을 갖는 나트륨 히알루로네이트의 다양한 농도를 조사하였다. 점도 향상제의 7가지 농도를 조사하였다: 0.1 중량%, 0.25 중량%, 0.5 중량%, 0.75 중량%, 1.0 중량%, 1.25 중량% 및 1.5 중량%. 7가지 제형은 표 9 및 10에서 요약되고 실시예 6에서 설명되며, 예상되는 침강 속도는 표 16-22에서 요약된다.
Figure 112015080886516-pct00020
Figure 112015080886516-pct00021
Figure 112015080886516-pct00022
Figure 112015080886516-pct00023
Figure 112015080886516-pct00024
Figure 112015080886516-pct00025
Figure 112015080886516-pct00026
도 9는 나트륨 히알루로네이트 농도 (MW 1.56 MDa)의 함수로서 다양한 제형에 대하여 계산된 점도와 전단력 사이의 관계를 나타낸다. 결과는 증가하는 전단력이 샘플에 적용되는 만큼, 측정된 점도가 감소한다는 것을 나타내며, 높은 점도 샘플이 비교적 주사하기 쉽다는 것을 제안한다.

Claims (40)

  1. 불용성 코르티코스테로이드;
    수용성 코르티코스테로이드; 및
    적어도 하나의 점도 향상제를 포함하는 수성 약학적 제형으로서,
    적어도 하나의 점도 향상제는 나트륨 히알루로네이트 또는 히알루론산이고 불용성 코르티코스테로이드 및 수용성 코르티코스테로이드는 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 덱사메타손 아세테이트 및 덱사메타손의 염으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    적어도 하나의 점도 향상제의 분자량은 1.0 MDa 내지 2.5 MDa이고;
    적어도 하나의 점도 향상제의 농도는 1.0 중량% 내지 1.5 중량%인 수성 약학적 제형.
  2. 제1 항에 있어서, 수용성 코르티코스테로이드는 덱사메타손 나트륨 포스페이트이고 불용성 코르티코스테로이드는 덱사메타손 아세테이트인 것을 특징으로 하는 수성 약학적 제형.
  3. 제1 항 또는 제2 항에 있어서, 적어도 하나의 점도 향상제는 나트륨 히알루로네이트인 것을 특징으로 하는 수성 약학적 제형.
  4. 제1 항 또는 제2 항에 있어서, 적어도 하나의 점도 향상제는 히알루론산인 것을 특징으로 하는 수성 약학적 제형.
  5. 제1 항 또는 제2 항에 있어서, 수용성 코르티코스테로이드 대 불용성 코르티코스테로이드의 중량비 또는 분자비는 1:4 내지 4:1의 범위에 있는 것을 특징으로 하는 수성 약학적 제형.
  6. 제5 항에 있어서, 수용성 코르티코스테로이드 대 불용성 코르티코스테로이드의 중량비 또는 분자비는 1:4인 것을 특징으로 하는 수성 약학적 제형.
  7. 제1 항 또는 제2 항에 있어서, 적어도 하나의 점도 향상제의 분자량은 1.0 MDa 내지 2.0 MDa인 것을 특징으로 하는 수성 약학적 제형.
  8. 제1 항 또는 제2 항에 있어서, 적어도 하나의 점도 향상제의 분자량은 1.2 MDa 내지 2.0 MDa인 것을 특징으로 하는 수성 약학적 제형.
  9. 제1 항 또는 제2 항에 있어서, 적어도 하나의 점도 향상제의 분자량은 1.2 MDa 내지 1.8 MDa인 것을 특징으로 하는 수성 약학적 제형.
  10. 제1 항 또는 제2 항에 있어서, 적어도 하나의 점도 향상제의 분자량은 1.56 MDa인 것을 특징으로 하는 수성 약학적 제형.
  11. 제1 항 또는 제2 항에 있어서, 적어도 하나의 점도 향상제의 농도는 1.25 중량%인 것을 특징으로 하는 수성 약학적 제형.
  12. 제1 항 또는 제2 항에 있어서, 수용성 코르티코스테로이드는 덱사메타손 나트륨 포스페이트이고, 불용성 코르티코스테로이드는 덱사메타손 아세테이트이고, 적어도 하나의 점도 향상제는 나트륨 히알루로네이트이며,
    나트륨 히알루로네이트의 분자량은 1.0 MDa 내지 2.0 MDa이고, 나트륨 히알루로네이트의 농도는 1.25 중량%인 것을 특징으로 하는 수성 약학적 제형.
  13. 제12 항에 있어서, 수용성 코르티코스테로이드 대 불용성 코르티코스테로이드의 중량비 또는 분자비는 1:4 내지 4:1의 범위에 있는 것을 특징으로 하는 수성 약학적 제형.
  14. 제13 항에 있어서, 수용성 코르티코스테로이드 대 불용성 코르티코스테로이드의 중량비 또는 분자비는 1:4인 것을 특징으로 하는 수성 약학적 제형.
  15. 제1 항 또는 제2 항에 있어서, 불용성 코르티코스테로이드 및 수용성 코르티코스테로이드는 5 mg/mL의 덱사메타손 농도를 달성하기 위한 중량 당량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 수성 약학적 제형.
  16. 제1 항 또는 제2 항에 있어서, 불용성 코르티코스테로이드는 10 μm 미만의 평균 입자 크기를 갖는 것을 특징으로 하는 수성 약학적 제형.
  17. 제1 항 또는 제2 항에 있어서, 보존제 및/또는 마취제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 수성 약학적 제형.
  18. 제1 항 또는 제2 항에 있어서, 수성 약학적 제형은 1 kcP 내지 200 kcP의 점도를 갖는 것을 특징으로 하는 수성 약학적 제형.
  19. 제1 항 또는 제2 항에 있어서, 수성 약학적 제형은 10 kcP 내지 100 kcP의 점도를 갖는 것을 특징으로 하는 수성 약학적 제형.
  20. 제1 항 또는 제2 항에 있어서, 수성 약학적 제형은 주사 가능한 것을 특징으로 하는 수성 약학적 제형.
  21. 제1 항의 수성 약학적 제형을 포함하는, 필요로 하는 개체에서 염증 및/또는 통증을 치료하기 위한 조성물.
  22. 제21 항에 있어서, 상기 조성물은 병소 내 또는 관절 내 공간으로 주사되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  23. 제21 항에 있어서, 20 N 미만의 힘이 상기 조성물을 주사하는데 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  24. 제21 항에 있어서, 27 N 미만의 힘이 상기 조성물을 주사하는데 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  25. 제21 항에 있어서, 상기 조성물은 4 내지 24주마다 한 번 주사되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  26. 제21 항에 있어서, 수용성 코르티코스테로이드는 덱사메타손 나트륨 포스페이트이고, 불용성 코르티코스테로이드는 덱사메타손 아세테이트이고, 적어도 하나의 점도 향상제는 나트륨 히알루로네이트이며,
    나트륨 히알루로네이트의 분자량은 1.0 MDa 내지 2.0 MDa이고, 나트륨 히알루로네이트의 농도는 1.25 중량%인 것을 특징으로 하는 조성물.
  27. 제21 항에 있어서, 수용성 코르티코스테로이드 대 불용성 코르티코스테로이드의 중량비 또는 분자비는 1:4 내지 4:1인 것을 특징으로 하는 조성물.
  28. 제27 항에 있어서, 수용성 코르티코스테로이드 대 불용성 코르티코스테로이드의 중량비 또는 분자비는 1:4인 것을 특징으로 하는 조성물.
  29. 제21 항에 있어서, 불용성 코르티코스테로이드 및 수용성 코르티코스테로이드는 5 mg/mL의 덱사메타손 농도를 달성하기 위한 중량 당량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  30. 제21 항 내지 제29 항 중 어느 한 항에 있어서, 불용성 코르티코스테로이드는 10 μm 미만의 평균 입자 크기를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
  31. 제21 항 내지 제29 항 중 어느 한 항에 있어서, 수용성 코르티코스테로이드는 덱사메타손 나트륨 포스페이트이고 불용성 코르티코스테로이드는 덱사메타손 아세테이트인 것을 특징으로 하는 조성물.
  32. 제21 항 내지 제25 항 또는 제27 항 내지 제29 항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 점도 향상제는 나트륨 히알루로네이트인 것을 특징으로 하는 조성물.
  33. 제21 항 내지 제25 항 또는 제27 항 내지 제29 항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 점도 향상제는 나트륨 히알루론산인 것을 특징으로 하는 조성물.
  34. 제21 항 내지 제25 항 또는 제27 항 내지 제29 항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 점도 향상제의 분자량은 1.0 MDa 내지 2.0 MDa인 것을 특징으로 하는 조성물.
  35. 제21 항 내지 제25 항 또는 제27 항 내지 제29 항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 점도 향상제의 농도는 1.25 중량%인 것을 특징으로 하는 조성물.
  36. 제21 항 내지 제29 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 1 kcP 내지 200 kcP의 점도를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
  37. 제21 항 내지 제29 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 10 kcP 내지 100 kcP의 점도를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
  38. 제1 항 또는 제2 항의 수성 약학적 제형을 포함하는 주사기.
  39. 제12 항의 수성 약학적 제형을 포함하는 주사기.
  40. 제13 항의 수성 약학적 제형을 포함하는 주사기.
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2393768T3 (es) 2005-05-26 2012-12-27 Neuron Systems, Inc Derivado de quinolina para el tratamiento de enfermedades retinianas
US9833460B2 (en) 2013-01-23 2017-12-05 Semnur Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation
TWI674899B (zh) 2015-01-21 2019-10-21 美商桑紐爾製藥公司 醫藥配方
CA2986937A1 (en) * 2015-06-02 2016-12-08 Intravital Pty Ltd Drug delivery device with pre-assembled cartridge
US10550085B2 (en) 2015-08-21 2020-02-04 Aldeyra Therapeutics, Inc. Deuterated compounds and uses thereof
WO2017196881A1 (en) 2016-05-09 2017-11-16 Aldeyra Therapeutics, Inc. Combination treatment of ocular inflammatory disorders and diseases
JP7311162B2 (ja) 2017-10-10 2023-07-19 アルデイラ セラピューティクス， インコーポレイテッド 炎症性障害の処置
JP2021533154A (ja) 2018-08-06 2021-12-02 アルデイラ セラピューティクス， インコーポレイテッド 多形化合物およびその使用
WO2020118045A1 (en) * 2018-12-05 2020-06-11 Aldeyra Therapeutics, Inc. Injectable formulations
JP2022530967A (ja) 2019-05-02 2022-07-05 アルデイラ セラピューティクス， インコーポレイテッド 多形化合物およびその使用
US11382863B2 (en) * 2020-03-04 2022-07-12 Somerset Therapeutics Llc Injectable suspension comprising an insoluble corticosteroid and a soluble corticosteroid
WO2021231792A1 (en) 2020-05-13 2021-11-18 Aldeyra Therapeutics, Inc. Pharmaceutical formulations and uses thereof
US20230390307A1 (en) * 2020-10-22 2023-12-07 Pfizer Inc. Peg-free aqueous suspensions for parenteral administration of a corticosteroid

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070141160A1 (en) * 2005-12-15 2007-06-21 Brown Laura J Method of treatment for osteoarthritis by local intra-articular injection of microparticles

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL25251A (en) 1965-07-20 1969-11-12 Merck & Co Inc Aqueous mixtures for ophthalmology based on hydroxyethylcellulose and a method for their preparation
US3962430A (en) * 1974-08-07 1976-06-08 Merck & Co., Inc. Sterilization of solid non-electrolyte medicinal agents employing sodium chloride
US4304765A (en) 1980-10-14 1981-12-08 Alza Corporation Ocular insert housing steroid in two different therapeutic forms
EP0244178A3 (en) 1986-04-28 1989-02-08 Iolab, Inc Intraocular dosage compositions and method of use
IL80298A (en) 1986-10-14 1993-01-31 Res & Dev Co Ltd Eye drops
FI105075B (fi) 1996-01-10 2000-06-15 Suprakort Oy Kombinaatioinjektiovalmisteen käyttö
IT1288290B1 (it) 1996-06-21 1998-09-11 Fidia Spa In Amministrazione S Acido ialuronico autoreticolato e relative composizioni farmaceutiche per il trattamento delle artropatie
JPH11279065A (ja) 1998-03-25 1999-10-12 Shiseido Co Ltd 局所投与炎症治療剤
US6921532B1 (en) * 2000-06-22 2005-07-26 Spinal Restoration, Inc. Biological Bioadhesive composition and methods of preparation and use
US6747090B2 (en) * 2001-07-16 2004-06-08 Pharmacia Groningen Bv Compositions capable of forming hydrogels in the eye
US20040006052A1 (en) 2002-04-15 2004-01-08 Gudas Charles J. Injection solutions to treat neuropathic symptoms and other sensorimotor disorders that are due to neuromas of the foot or other entrapment neuropathies of peripheral nerves, and method of use
US20050101582A1 (en) * 2003-11-12 2005-05-12 Allergan, Inc. Compositions and methods for treating a posterior segment of an eye
US20070224278A1 (en) 2003-11-12 2007-09-27 Lyons Robert T Low immunogenicity corticosteroid compositions
US20050186229A1 (en) 2004-02-24 2005-08-25 Emmett Clemente Pleasant-tasting aqueous liquid composition of prednisolone sodium phosphate
JP2007001926A (ja) * 2005-06-24 2007-01-11 Ltt Bio-Pharma Co Ltd 吸入・噴霧用ステロイド製剤
JP4969812B2 (ja) 2005-07-22 2012-07-04 久光製薬株式会社 ハイドロゲル組成物
US20070099882A1 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Gurney Harry C Methods and compositions for prolonged alleviation of articular joint pain
EP1968614A2 (en) 2005-12-14 2008-09-17 Anika Therapeutics Inc. Treatment of arthritis and other musculoskeletal disorders with crosslinked hyaluronic acid
CN100534434C (zh) * 2006-05-15 2009-09-02 西安力邦制药有限公司 透明质酸钠地塞米松脂肪乳制剂及其应用
US20080317805A1 (en) 2007-06-19 2008-12-25 Mckay William F Locally administrated low doses of corticosteroids
US9421356B2 (en) * 2007-08-28 2016-08-23 Teikoku Pharma Usa, Inc. Transdermal methods and systems for the delivery of corticosteroid compounds
US20090143348A1 (en) 2007-11-30 2009-06-04 Ahmet Tezel Polysaccharide gel compositions and methods for sustained delivery of drugs
US20090143807A1 (en) 2007-12-03 2009-06-04 Vertos Medical, Inc., A Delaware Corporation Percutaneous Devices for Separating Tissue, Kits and Methods of Using the Same
EP2234619A4 (en) * 2008-04-18 2010-10-27 Medtronic Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING HERNIES DISCALES
JP5551685B2 (ja) * 2008-05-14 2014-07-16 オトノミ―，インク． 制御放出型コルチコステロイド組成物、および耳の疾患を処置する方法
WO2010054356A1 (en) * 2008-11-10 2010-05-14 Nitric Biotherapeutics, Inc. Pharmaceutical formulations for iontophoretic delivery of a corticosteroid
MX2012001204A (es) * 2009-07-30 2012-08-03 Carbylan Biosurgery Inc Composiciones de polimero de acido hialuronico modificado y metodos relacionados.
UA111162C2 (uk) 2010-08-04 2016-04-11 Флекшен Терап'Ютікс, Інк. Ін'єкційна композиція ацетоніду триамцинолону для лікування болю
RU2459615C1 (ru) 2011-03-05 2012-08-27 Илья Александрович Марков Глазные капли для лечения болезни сухого глаза
RU2014127492A (ru) 2011-12-06 2016-02-10 Алькон Рисерч, Лтд. Композиции целлюлозного геля с улучшенной стабильностью вязкости
US20130165419A1 (en) 2011-12-21 2013-06-27 Insite Vision Incorporated Combination anti-inflammatory ophthalmic compositions
US9833460B2 (en) 2013-01-23 2017-12-05 Semnur Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation
TWI674899B (zh) 2015-01-21 2019-10-21 美商桑紐爾製藥公司 醫藥配方

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070141160A1 (en) * 2005-12-15 2007-06-21 Brown Laura J Method of treatment for osteoarthritis by local intra-articular injection of microparticles

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