CN1743337A - 一种紫杉醇衍生物及其药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种紫杉醇衍生物，其结构式为在紫杉醇结构的羟基上连接有胆固醇；其由紫杉醇与氯甲酸胆固醇脂为原料直接反应制备而成。本发明还公开了以该紫杉醇衍生物为活性成分的药物组合物，特别是一种脂质纳米粒制剂；以及本发明的紫杉醇衍生物及其药物组合物在制备预防和治疗肿瘤药物中的应用。

Description

一种紫杉醇衍生物及其药物组合物

技术领域

本发明涉及抗肿瘤药物领域，尤其涉及一种紫杉醇衍生物及其药物组合物，以及它们的应用。

背景技术

紫杉醇(paclitaxel，Taxol)是从红豆杉属植物树皮或树叶中提取纯化的一种具有独特抗癌作用的二萜类化合物。紫杉醇能与微管蛋白结合，形成稳定的微管束并使其不被解聚，将细胞停止在G2晚期和M期，阻止癌细胞增殖。这是迄今所发现的唯一具有这种作用的药物。

近年来，大量临床报道表明，紫杉醇对卵巢癌、乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、卡泊氏肉瘤、肠癌和白血病等有明显的疗效。该药1992年12月通过FDA批准，之后在十多个国家陆续上市。我国的紫杉醇原料药和注射制剂于1995年通过我国卫生部二类新药审评，现已临床应用。

目前，国内外紫杉醇制剂只有一个品种，即美国施贵宝(BMS)公司配方的紫杉醇注射液。由于紫杉醇不溶于水，BMS公司采用聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)和无水乙醇(50/50)作为助溶载体。大量的临床报道表明，前者在体内降解时导致组织胺释放，引起严重的过敏反应。另外，给药时经生理盐水或5％葡萄糖注射液稀释时会产生沉淀(结晶)，尚须用特制的0.22μm微孔滤器滤除结晶以保证安全，因而剂量难以准确。

为了克服现有紫杉醇制剂的缺陷，近年来各国科学家都在努力探索紫杉醇新型给药系统(drug delivery system，DDS)。比较引人注目的有：混合胶束(前体脂质体)、脂质体、乳剂、微球、毫微囊、β-环糊精包合、两亲性嵌段共聚物及两亲性壳聚糖衍生物载体等。

紫杉醇制成脂质体或脂质纳米粒制剂，动物模型上不但降低了毒性，还提高了抗肿瘤效果。然而，由于紫杉醇在水相和脂相中的溶解度都比较低，长期放置紫杉醇容易从脂质体或脂质纳米粒中析出，继而形成沉淀，使得脂质体或脂质纳米粒制剂缺乏长期稳定性，给临床应用带来不便。

克服上述障碍的一种策略是合成一种能改变其溶解性的紫杉醇衍生物。虽然已经有许多水溶性的紫杉醇衍生物的研究，仍不能满足制备如乳剂、脂质微球等与脂质载体结合的紫杉醇制剂的需要。因此，本领域迫切需要开发亲脂性的紫杉醇衍生物，作为紫杉醇的前药，用于制备性质更稳定、毒性更低、抗肿瘤效果更好的紫杉醇制剂。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种脂溶性的紫杉醇衍生物；

本发明的另一目的是提供该紫杉醇衍生物在制备抗肿瘤药物方面的应用；

本发明的再一目的是提供一种含有该紫杉醇衍生物的药物组合物。

本发明的上述目的是通过下述三方面的技术方案来实现。

本发明的第一方面，是提供一种紫杉醇前药，即紫杉醇衍生物——紫杉醇-胆固醇(Tox-Chol)。该衍生物用紫杉醇与氯甲酸胆固醇脂脂(cholesterylchloroformate)反应制备。

氯甲酸胆固醇脂脂结构为：

本发明的紫杉醇-胆固醇，具有如下特征：

薄层层析：乙酸乙酯/己烷(体积比3∶1)作为流动相，当紫杉醇的Rf＝0.4，Tox-Chol Rf＝0.92。

质谱分析：Micromass Q-TOF_TM II阳离子加钠峰，产率为70％，按照C₇₅H₉₅NO₁₆Na计算分子量为1288.6549，实际测量结果是1288.6581。

HPLC分析：C18柱，检测波长229nm，甲醇和水(体积比80∶20)作为流动相，流速0.8ml/min，当紫杉醇保留时间为7.5分钟时，Tax-Chol保留时间为6分钟。

本发明的第二方面，提供一种紫杉醇衍生物——紫杉醇-胆固醇在制备抗肿瘤的药物方面的应用，将紫杉醇-胆固醇与脂溶性载体组合物，用于治疗肿瘤患者。

给于患者紫杉醇-胆固醇的剂量是治疗有效量，例如每天约1微克/千克体重～约10毫克/千克体重。本发明的化合物的治疗有效剂量是能有效的抑制肿瘤生长的剂量，一般的，治疗以小剂量开始，以便不断增加剂量直到此条件下的最适。施用本发明的化合物的方法视具体情况而定。通常可通过以下途径完成：口腔内、鼻腔内、腹膜内、肠胃外、静脉内、淋巴管内、肿瘤内、肌肉内、间质内、动脉内、皮下、眼内、滑膜腔内、经上皮、经皮施用。此外，本发明的紫杉醇-胆固醇还可与其他治疗剂一起使用。

本发明的第三方面，还提供了一种药物组合物，它通常含有安全有效量的紫杉醇-胆固醇以及药学上可接受的载体或赋形剂。这类载体包括(但并不限于)：脂质体(liposome)、脂肪微乳(emulsion)、脂质纳米粒(lipidnanoparticles，LNs)等。

在优选的方案中，适合的载体是脂质纳米粒，包含磷脂和脂肪，如甘油酯和/或胆固醇酯，磷脂形成的亲水层位于颗粒表面，甘油酯和/或胆固醇酯形成的“油芯”包裹其中，紫杉醇-胆固醇溶于颗粒内部“油芯”中。所述磷脂可以是DSPC(二硬脂酰磷脂酰胆碱(Distearoylphosphatidylcholine))、EPC(蛋黄卵磷脂(Egg phospholipids))、DPPC(二棕榈酸酰磷脂酰胆碱(Dipalmitoylphosphatidylcholine))、DPPG(二棕榈酸酰磷脂酰甘油(Dipalmitoylphosphosphatidylglycine))、HSPC(氢化大豆卵磷脂(HydrogenatedSoybean Phosphatidylcholine))、磷脂酰甘油(Phosphatidyl Glycerol)中的一种或其组合；所述的脂肪是三油酸甘油三酯、亚油酸甘油酯等不饱和脂肪，或者棕榈酸甘油酯，硬脂酸甘油酯等饱和脂肪，优选三油酸甘油酯；所述胆固醇酯可以是油酸、亚油酸、棕榈酸、硬脂酸和胆固醇形成的酯，优选胆固醇油酸酯。

在进一步优选的方案中，脂质纳米粒载体还包括聚乙二醇(PEG)修饰的脂类分子，脂类分子镶嵌于颗粒表面的亲水层，PEG部分位于周围的水相环境，形成一种长效的脂质纳米粒，在体内避免网状内皮系统的清除，延长药物半衰期。所述的PEG修饰的脂类分子可以是PEG-Chol(聚乙二醇-胆固醇)、PEG-DSPE(聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(polyethyleneglycol-distearoylphosphatidylethanolamine))中的一种或其组合。

在更优选的方案中，脂质纳米粒载体还包括“靶向分子锚点”，靶向分子通过交联基团与脂类分子连接，脂类分子锚定在脂质纳米粒表面的亲水层，交联基团及其末端的靶向分子进入周围水相环境，靶向分子可以将脂质纳米粒导向特定的靶组织或靶细胞。所说的靶向分子锚点可以是F-PEG-Chol(叶酸-聚乙二醇-胆固醇)，F-PEG-DSPE(叶酸-聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺)或其类似物。

在优选的方案中，脂质纳米粒载体的组分和份数(摩尔份)为：

磷脂                     20-50份

甘油酯                   20-50份

胆固醇酯                 10-30份

PEG-Chol                 0.5-5份

F-PEG-Chol               0-1份

其中，该PEG-Chol和叶酸-PEG-胆固醇根据文献自行合成(Ishiwata，H；Sato，SB；Kobayashi，S；Chemical and pharmaceutical bulletin.vol.46，no.12(1998 Dec)：1907-13)：

PEG-Chol：采用mPEG与氯甲酸胆固醇脂合成，结构通式为：

其中：n＝20～250；

mPEG的分子量为1000～10000，更佳的mPEG的分子量为2000～5000。

F-PEG-Chol：

合成方法为叶酸先用N-羟基琥珀酰亚胺活化，得叶酸衍生物N-羟基琥珀酰亚胺-叶酸(NHS-Folate)，再与二氨基聚乙二醇反应，分离得到叶酸-聚乙二醇单氨，与氯甲酸胆固醇脂反应，得到最终产物叶酸-聚乙二醇-胆固醇。其结构通式为：

n＝20～250；

二氨基聚乙二醇的分子量为1000～10000，更佳的分子量为2000～5000。

该脂质纳米粒通过如下方法制备：

辅料分子如DSPC、三油酸甘油酯、胆固醇油酸酯、PEG-胆固醇等溶解在有机溶剂中，混合，随后蒸发去除溶剂形成的脂类混合物；以乙醇和叔丁醇的混合溶剂溶解脂类混合物；加入紫杉醇-胆固醇的叔丁醇溶液，该紫杉醇衍生物与脂质纳米粒的质量比为1∶15-25；药物辅料混合溶液注入生理盐水，形成混悬液；透滤浓缩，得到脂质纳米粒。

本发明的主要优点在于：

本发明的紫杉醇衍生物——紫杉醇-胆固醇与紫杉醇相比，更容易以亲脂状态分散到脂质载体组分中，形成稳定的纳米粒，可以有更高的药物包封率。Tax-Chol在脂质纳米粒中的包封率＞90％，显著高于紫杉醇在脂质纳米粒的包封率(＜70％)。

含有紫杉醇-胆固醇的脂质纳米粒(Tax-Chol LNs)的渗漏率低于紫杉醇脂质纳米粒、泰素，因而具有更好的稳定性。

紫杉醇-胆固醇的脂质纳米粒具有良好的水分散性，可直接配制于5％葡萄糖溶液中静脉滴注，注射前不需要过滤，使用更方便。且毒性更小，抗肿瘤效果更好。

附图说明

图1：几种紫杉醇制剂的渗漏率曲线图。

图2：几种紫杉醇制剂的体内抗肿瘤活性曲线图。

图3：不同处理后荷瘤小鼠的生存率曲线图。

具体实施方式

下面以实施例更具体、详细地来说明本发明。其中，紫杉醇购自美国汉德技术公司(HandeTech)，DSPC、PEG-DSPE、卵磷脂购买于丽宝宜(Lipoid)公司，三油酸甘油酯、胆固醇油酸酯、氯甲酸胆固醇脂购买于Sigma，PEG-Chol和叶酸-PEG-胆固醇根据上述文献自行合成。

试验用的紫杉醇常规制剂是市售美国施贵宝(BMS)公司生产的泰素(Taxol)，紫杉醇溶于聚氧乙基代蓖麻油(Cremophor EL)和乙醇(1∶1)的混合溶剂。

实施例1紫杉醇-胆固醇(Tax-Chol)的合成

配制5毫升含1.5摩尔/升氯甲酸胆固醇脂酯的氯仿溶液，与10毫升N，N-二异丙基乙胺，5毫升乙腈混合均匀。将100毫克紫杉醇在室温下溶解在装有上述20毫升混合溶液的圆底烧瓶中，并密封。此混合溶液室温下以磁力搅拌100RPM搅拌过夜。次日将该反应液转移入旋转蒸发仪，40℃水浴减压蒸发去除溶剂，共1小时，得107毫克类白色干燥固体物。该类白色混合固体物以20毫升乙酸乙酯/己烷(3∶1，体积比)溶解，然后转移入分液漏斗，以100毫升去离子水洗涤两次。有机相以旋转蒸发仪减压干燥2小时，获得95毫克类白色固体物。该类白色固体物再次溶解在9.5毫升氯仿中，上样于40cm×1.5cm硅胶柱，利用乙酸乙酯/己烷(3∶1，体积比)作为流动相进行洗脱纯化，收集Rf值为0.92的组分。旋转蒸发获得白色终产物47毫克。该白色化合物进行置于真空干燥器内以油泵抽干24小时，终产物置密闭干燥容器内保存于-20℃。

鉴定：

薄层层析：乙酸乙酯/己烷(体积比3∶1)作为流动相，当紫杉醇的Rf＝0.4，Tox-Chol Rf＝0.92。

质谱分析：Micromass Q-TOF_TM II阳离子加钠峰，产率为70％，按照C₇₅H₉₅NO₁₆Na计算分子量为1288.6549，实际测量结果是1288.6581。

HPLC分析：C18柱，检测波长229nm，甲醇和水(体积比80∶20)作为流动相，流速0.8ml/min，当紫杉醇保留时间为7.5分钟时，Tax-Chol保留时间为为6分钟。

实施例2：F-PEG-Chol的合成：

A.NHS-F的合成：

将500mg叶酸与1.1mol过量N-羟基丁二酰亚胺(NHS)一同溶于10ml二甲亚砜(DMSO)然后加入1.1mol过量二环己基碳二亚胺。然后将反应混合物在室温、暗处搅拌过夜。用羊毛脂过滤除去不溶性副产物二环己脲。

将含有的NHS-叶酸DMSO滤液9.8ml保存于-20℃备用。

B.叶酸-聚乙二醇-胺的合成

将500mg重均分子量3350的二氨基聚乙二醇溶于2ml DMSO中。加至1.4ml前面合成的叶酸-NHS中。反应混合物在室温下、暗处保温过夜。

用去离子水平衡好的Sephadex G-25凝胶柱将DMSO和小分子副产物从混合物中去除。将含有少量叶酸-聚乙二醇-叶酸和二氨基聚乙二醇的二氨基聚乙二醇上样至DEAE-trisacryl阴离子交换树脂，用NH₄HCO₃进行梯度洗脱。叶酸-聚乙二醇-胺在大约20mM的NH₄HCO₃被洗脱。产品冷冻干燥，获得420mg，保存于-20℃。

C.F-PEG-Chol的合成：

将0.17mmol的过量氯甲酸胆固醇脂加入F-PEG-胺氯仿溶液，室温下反应过夜，用茚三酮分析跟踪游离氨基消失，监测反应真空干燥F-PEG-Chol产物，用醚洗涤两次去除残留氯甲酸胆固醇脂，得到430mg产物。合成的工艺路线如下：

D.含量、纯度检测

1.用硅胶薄层层析分析叶酸-聚乙二醇-胆固醇纯度，溶剂系统为加有痕量乙酸的二氯乙烷/甲醇((7/3，v/v)。

2.用363nm的紫外消光测定叶酸含量测定F-PEG-Chol浓度(摩尔消光系数6500)。

3.用茚三酮分析法检测伯胺

本次制备的F-PEG-Chol纯度为83％。

实施例3Tax-Chol非靶向脂质纳米粒的制备

将实施例1所得紫杉醇-胆固醇溶解在叔丁醇中(1mg/ml)，DSPC，三油酸甘油酯，胆固醇油酸酯和PEG-胆固醇分别溶解在氯仿中(100mg/mL)，保存于-20℃。取出后等待溶液升至室温，取3.76毫升(376毫克，40摩尔份)DSPC溶液，4.27毫升(427毫克，40摩尔份)三油酸甘油酯溶液，1.41毫升(141毫克，18摩尔份)胆固醇油酸酯溶液，0.58毫升(58毫克，2.5摩尔份)PEG-胆固醇溶液，在圆底烧瓶中混匀，然后此混合液在旋转蒸发器中减压蒸发去除溶剂氯仿。形成的脂类混合物以100毫升(50/50毫升)乙醇和叔丁醇的混合溶剂溶解，成含脂类辅料10mg/ml的溶液。此后，该100毫升中加入50毫升1mg/ml紫杉醇-胆固醇的叔丁醇溶液中，搅拌均匀。1.5升0.9％生理盐水以水浴加热到40℃，然后以19号针头将上述150毫升的药物辅料混合溶液注射到此生理盐水中，注射稀释同时1200rpm搅拌，使其形成均一的混悬液。保温搅拌30分钟。待冷却后，以截留分子量为400kD的Spectropor MiniKros中空PES纤维管透滤浓缩此药液，最终收集辅料总浓度60mg/ml，紫杉醇-胆固醇浓度为3毫克/毫升的纳米粒。其粒径以NICOMPSubmicron粒径检测仪检测为为130nm。药物包封以Sepharose CL-4B凝胶柱法检测为93％。

实施例4Tax-Chol叶酸靶向脂质纳米粒的制备

将实施例2制得的F-PEG-Chol溶于氯仿溶液(浓度为10mg/ml)。从中取1.2毫升(12毫克，0.5摩尔份)，与3.76毫升(376毫克，40摩尔份)DSPC溶液，4.27毫升(427毫克，40摩尔份)三油酸甘油酯溶液，1.41毫升(141毫克，18摩尔份)胆固醇油酸酯溶液，0.46毫升(46毫克，2.0％摩尔份)PEG-胆固醇溶液，在圆底烧瓶中混匀。然后此混合液在旋转蒸发器中减压蒸发去除溶剂氯仿。按实施例4的方法制备紫杉醇-胆固醇叶酸靶向纳米粒，最终收集辅料总浓度60mg/ml，紫杉醇-胆固醇浓度为3毫克/毫升的纳米粒。其粒径以NICOMP Submicron粒径检测仪检测为130nm。药物包封以Sepharose CL-4B凝胶柱法检测为93％。

实施例5紫杉醇非靶向脂质纳米粒的制备

紫杉醇溶解在叔丁醇中(1mg/ml)，按实施例4方法制备紫杉醇非靶向纳米粒，最终收集辅料总浓度60mg/ml，紫杉醇-胆固醇浓度为2.2毫克/毫升的纳米粒。其粒径以NICOMP Submicron粒径检测仪检测为130nm，药物包封以Sepharose CL-4B凝胶柱法检测为68％。

实施例6三种紫杉醇制剂体外释放比较

实施例3、5制备的2种紫杉醇制剂以及泰素，在含4.5％的BSA磷酸盐缓冲溶液，pH7.4，37℃，Spectra/Por微孔膜，截留分子量为12-14千道尔顿，对生理盐水透析。上述药物定溶1毫升体积，药物浓度3mg/mL。孵育前和药物释放的不同时间点做药物含量定量分析(HPLC)，结果如图1所示，紫杉醇-胆固醇脂质纳米粒比紫杉醇脂质纳米粒和泰素均渗漏少。

实施例7三种紫杉醇制剂的细胞毒作用

方法：四甲偶氮唑蓝(MTT)法

细胞株：人口腔癌细胞(KB)、鼠肺癌细胞(M109)(前二者取自普度大学化学系)和中国仓鼠细胞卵巢癌(CHO)细胞(取自俄亥俄医学院)。其中KB和M109为叶酸受体表达阳性细胞，CHO细胞为叶酸受体表达阴性细胞。

具体操作过程

用无叶酸的RPMI 1640培养基，含有青霉素，链霉素和10％小牛血清，37□，5％二氧化碳的培养箱中培养。用药前24小时将细胞接种到96孔板，细胞密度为2×10⁴/每孔，去除培养基后，加入200μl含有不同稀释浓度的四种不同的紫杉醇制剂，37□，5％二氧化碳的培养箱中培养约72小时，每孔加20μl MTT溶液，37□培养4小时，去上清，加入200μl含0.1M盐酸的异丙醇溶液，酶标仪-550(Bio-Rad)，570波长测吸收值。结果见表3。

            表1、几种制剂的细胞毒试验结果

制剂	IC50(μM)
				KB	M109	CHO
	Tax-Chol非靶向脂质纳米粒泰素Tax-Chol叶酸靶向脂质纳米粒叶酸靶向纳米粒+1mM叶酸	2.820.140.611.21	2.780.150.521.12				1.450.241.180.82

结果表明：

Tax-Chol叶酸靶向脂质纳米粒对叶酸受体表达阳性的KB和M109细胞的细胞毒作用大于叶酸受体表达阴性的CHO细胞；

Tax-Chol叶酸靶向脂质纳米粒与1mM叶酸同时培养时，由于游离叶酸与KB和M109细胞表面的叶酸受体结果，使叶酸靶向纳米粒与细胞表面叶酸受体的结合减少，细胞毒作用降低约2倍；

Tax-Chol叶酸靶向脂质纳米粒与非靶向脂质纳米粒对叶酸受体表达阳性的细胞而言，细胞毒作用要强4.6～5.3倍；

对于叶酸受体表达阴性的CHO细胞，叶酸靶向制剂与非叶酸靶向制剂的细胞毒作用没有区别。

实施例8 几种紫杉醇制剂的体内抗肿瘤活性

雌性BALB/C小鼠以无叶酸食物喂养2周。M109细胞根据上述描述的方法培养。皮下接种含2×10⁶个M109细胞的0.2ml细胞悬浮液到BALB/C小鼠左腹腔，待肿瘤长到32mg时，随机分组，每组5只。分别腹腔注射生理盐水、泰素(25mg/kg)、无紫杉醇的脂质纳米粒(赋形剂组)和有靶向或没有靶向的紫杉醇脂质纳米粒(剂量为37mg/kg，使紫杉醇的用量保持一致)，每天注射1次，连续注射4次，检测肿瘤的体积(长×宽²)/2，当肿瘤长到约1mm³时，用CO₂处死小鼠。结果如表2。

表2、泰素、Tax-Chol脂质纳米粒制剂在M109细胞小鼠模型上的抗肿瘤效果

试验物质   剂量              肿瘤的平均重量变化               细胞

           mg/kg  时间                                   T-C   对数

           n＝5   天数    0    8   17   26    35    38   天数  杀灭

生理盐水   对照   qd×4   0    33  170  1069   -     -    -     -

赋形剂     对照   qd×4   0    32  155  1154   -     -    -     -

泰素       25     qd×4   0    30  56   174    1108  -    8     0.7

非靶向     37     qd×4   0    37  31   103    811   1558 10    0.9

靶向       37     qd×4   0    31  24   41     284   576  14    1.3

qd为每天一次；

T-C＝肿瘤生长延缓值(治疗组(T)和对照组(C)达到预定大小(1000mg)的平均时间)；

细胞对数杀灭值(Log-cell kill)＝(T-C)/(3.32×肿瘤倍增时间)。

结果表明靶向Tax-Chol脂质纳米粒比非靶向Tax-Chol脂质纳米粒和泰素能更有效的抑制小鼠肿瘤的生长。在紫杉醇25mg/Kg(泰素)和Tax-Chol37mg/Kg(非靶向、靶向脂质纳米粒)等价剂量下，三者的细胞对数杀灭值分别为0.7，0.9和1.3，瘤重达到预定值的时间分别延长到8、10、14天，如图2所示。荷瘤小鼠的存活时间见图3。

Claims (10)

1、一种紫杉醇衍生物，其特征在于，其结构式为在紫杉醇结构的羟基上连接有胆固醇。

2、如权利要求1所述的紫杉醇衍生物，其特征在于，该衍生物用紫杉醇与氯甲酸胆固醇脂为原料直接反应制备而成。

3、如权利要求2所述的紫杉醇衍生物，其特征在于，该衍生物具有下述理化特性：

薄层层析：体积比为3∶1的乙酸乙酯/己烷作为流动相，当紫杉醇的Rf＝0.4，该紫杉醇衍生物Rf＝0.92；

质谱分析：Micromass Q-TOF_TM II阳离子加钠峰，产率为70％，该紫杉醇衍生物测量结果是1288.6581；

HPLC分析：C18柱，检测波长229nm，体积比为80∶20的甲醇和水作为流动相，流速0.8ml/min，当紫杉醇保留时间为7.5分钟时，该紫杉醇衍生物保留时间为6分钟。

4、如权利要求1所述的紫杉醇衍生物在制备治疗和预防肿瘤药物中的用途。

5、根据权利要求4所述的用途，其特征在于，该肿瘤包括卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、卡泊氏肉瘤、黑色素瘤、肠癌和白血病。

6、一种药物组合物，其特征在于，包括如权利要求1所述的紫杉醇衍生物和药学上可接受的载体或赋形剂。

7、根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，该药学上可接受的载体或赋形剂为脂溶性载体或赋形剂。

8、根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，该脂溶性载体为脂质纳米粒，其组成为：

磷脂                         20-50份

甘油酯                       20-50份

胆固醇脂                     10-30份

聚乙二醇-胆固醇              0.5-5份

叶酸-聚乙二醇-胆固醇         0-1份

以上均为摩尔份数。

9、根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，该脂质纳米粒的组成为：

二硬脂酰磷脂酰胆碱           40份

油酸甘油酯                   40份

胆固醇油酸脂                 18份

聚乙二醇-胆固醇              2份

叶酸-聚乙二醇-胆固醇         0.5份

以上均为摩尔份数。

10、根据权利要求8或9中所述的药物组合物，其特征在于，该紫杉醇衍生物与脂质纳米粒的质量比为1∶15-25。

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