CN1876187A - 双头基脂质前药 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种双头基脂质前药，其特征是双头基脂质前药的结构为：D₁－R－D₂或D₁－L₁－R－L₂－D₂，并且满足：D₁和D₂是药物基团，R是6～32个碳原子长度的脂肪链，L₁和L₂选自无机酰基、2～7个碳原子长度的脂肪基团、亲水性基团。本发明还公开了由双头基脂质前药制备的高度分散的传递系统，选自脂质体、非离子表面活性剂泡囊、纳米粒、微乳或自组装传递系统。

Description

双头基脂质前药

技术领域

本发明涉及化学和生物医药领域，特别涉及一种双头基脂质前药，由该化合物可以制备高度分散的传递系统。

背景技术

前药(Prodrugs)是重要的一种药物发明方法技术，运用前药技术可以改变药物的理化性质，改善药物在体内的吸收、分布、转运、代谢等药代动力学过程，提高生物利用度，增加药物的细胞摄取，提高对靶部位的作用选择性，去除或降低毒副作用，改善药物的不良气味，药物缓控释等(Bundagaard B.Design of prodrugs.Elsevier，Amsterdam，The Netherlands，1985)。

药物的生物膜渗透性除了和生物膜本身性质及药物分子量有关外，药物的物理化学性质是主要影响因素。一般认为，适当增加药物的脂溶性可以增强生物膜渗透性。人们已经用合成脂溶性前药的方法来增加药物生物利用度和细胞摄取，并一般会提高药物在淋巴系统和脑中的浓度。前药可以在细胞或组织内经过酶催化等作用释放出原药而发挥治疗作用(Yatvin MB，et al.Improved uptake and retention of lipophilic prodrug to improve treatmentof HIV.Adv Drug Del Rev，1999，39：165)。

脂质体(Liposomes)是一种由磷脂双分子层构成的泡囊(Vesicles)，是一种可以在水溶液中高度分散的传递系统，可以作为很多种药物的载体。它的高度分散性使其在体内具有靶向、缓释等效果，口服具有淋巴趋向性，较易携带药物穿越血脑屏障，容易通过融合、内吞等途径进入细胞内(Lasic DD and Papahadjopoulos D.Liposomes revisited.Science，1995，267：1275)。改良磷脂组成的脂质体还可有体内长循环、温度敏感、pH敏感、磁靶向、主动靶向等功能。脂质体的局部(眼、鼻、皮肤)给药也有生物相容性好、促进药物渗透的作用。脂质体还是生物化学和分子生物学研究领域中经常使用的一种转染试剂，现在还是基因治疗的一种重要载体(Kikuchi H，et al.Gene delivery using liposome technology.J ControlRelease，1999，62：269)。

脂质体泡囊的磷脂双分子层膜将内部包裹的水相和外部水相隔开，双分子层内呈疏水性。药物根据其物理化学性质的不同分别包裹在内水相或膜中。一般水溶性药物包裹在脂质体内水相中；脂溶性药物包裹在脂质体膜层中。脂质体的制备是磷脂分子在水中自组装的过程，内外水相的体积比有一定限度。这些因素决定了大部分水溶性药物的包裹率较低(＜50％)，有时还会很低(5％)，并且包裹的药物有渗漏到外水相的可能，甚至在体内外环境中很易渗漏。渗漏或没包裹的游离药物就无法获得脂质体高度分散特点，也失去了脂质体体内靶向性等特点。如果脂溶性药物分子有合适的脂溶性基团(如脂肪链)，就可插入到磷脂双分子层中，结合比较牢固，药物分子不容易脱掉，所以药物的脂质体包裹率较高。因此为了增加某些极性药物在脂质体中的包裹率，人们往往先把极性药物制备成长脂肪链的脂溶性前药(Gulati M，et al.Lipophilic drug derivatives in liposomes.Int J Pharm，1998，165：129)。它的脂质体制剂也同时具有了水溶液中高度分散和脂溶性前药易渗透进入细胞的特点(Tong P，et al.Preparation and in viro antiviral activity of liposomes of lipophilic esters ofacyclovir.药学学报，1991，27：15)。

非离子表面活性剂泡囊(Niosomes)是指某些非离子表面活性剂(如司盘60)在一定条件下在水中自组装成泡囊结构，类似脂质体。它同样可以作为药物载体，具有类似脂质体的体内外特征。纳米粒(Nanoparticles)一般指是纳米级分散的固体粒子，高度分散性使其作为药物载体有提高药物生物利用度、靶向性、黏附性等特点。固体脂质纳米粒(SLN)采用人体相容的脂质材料作为主要辅料形成纳米粒，具有普通纳米粒的特点和生物相容性好的特点。微乳(Microemulsions)是指粒径在100nm以下的乳滴组成的体系，可将脂溶性药物包裹在乳滴中。微乳的高度分散性使其作为药物载体有提高药物生物利用度、靶向性等特点。

综上所述，将药物制备成长脂肪链的脂溶性前药，并进一步制备成脂质体、非离子表面活性剂泡囊、纳米粒、微乳等高度分散的传递系统，有利于发挥药效。

联合用药由来已久，在临床治疗中占有重要地位。除了一些药物配伍禁忌情况，许多疾病需要联合用药治疗，并可产生协同作用、缩短治疗期、减少单药副作用、减少耐药性发生，特别是某些对人体损害较严重的疾病如心血管疾病、结核病、疟疾、艾滋病(AIDS)、癌症等治疗通常采用联合用药(贾公孚，谢惠民主编.临床药物新用联用大全.北京：人民卫生出版社，1999)。

抗微生物感染疾病治疗中，繁殖期杀菌抗生素(如青霉素、头孢菌素)与静止期杀菌抗生素(氨基糖苷)联用有协同作用，速效抑菌抗生素(如链霉素、四环素、红霉素)与慢效抑菌剂(磺胺类)联用有相加作用。抗病毒药物马啉胍与抗组胺药联用，可增强前者疗效，减轻副作用。阿昔洛韦和干扰素、阿糖酰苷、三氟胸苷、膦甲酸钠、氯甲阿糖胞苷、左旋咪唑、糖皮质激素、酮康唑、两性霉素B、齐多夫定等联用有协同作用。金刚烷胺与噻嗪类药物、抗生素联用，磺胺甲基异噁唑与甲氧苄氨嘧啶(TMP)联用(称复方新诺明)，利福平与TMP联用，氨苄青霉素与TMP联用，氟哌酸与TMP联用等等，都有增效作用。另外，呋喃唑酮与胰岛素联用可增强和延长胰岛素的降糖作用，它和安定联用可减少后者用量。利福平和异烟肼联用可延缓结核杆菌耐药性的形成，提高疗效。利福平也可和链霉素联用。甲硝唑与抗生素联用可增强抗感染范围和增强作用，提高疗效。由于某些细菌(如结核分枝杆菌)易产生耐药性，联合用药在临床上已成为必须。

在抗寄生虫疾病治疗中，奎宁与四环素、甲氟喹、乙胺嘧啶、磺胺类联用可提高疟疾根治率。乙胺嗪与卡巴胂联用可提高对丝虫病的效果。由于某些寄生虫(如疟原虫)易产生耐药性，联合用药在临床上已成为必须。

在中枢神经系统疾病治疗中，咖啡因和吗啡联用可增强后者镇痛作用，并减缓后者产生耐受性和依赖性。纳洛酮对美沙酮有解毒作用。氯氮平可治疗长期反应左旋多巴所致慢性妄想综合征。左旋多巴与糖皮质激素联用可防止低血压。氯丙嗪可促进药物通过细菌细胞膜。氯丙嗪可消除东莨菪碱的中枢兴奋作用。苯巴比妥可增强罂粟碱联用对于脑血管痉挛性疾病，也能增强环磷酰胺作用。有的中枢神经药物往往带有强烈的副作用，必须使用一些对抗这些副作用的药物才能坚持治疗。

对于外周神经系统药物，阿托品可拮抗新斯的明的毒蕈碱样作用，保留其烟碱样作用，并可消除新斯的明所致腹痛。安定可拮抗莨菪类药物的中枢兴奋作用，用于莨菪类药物中毒治疗。心得安可拮抗阿托品所致心动过速。

在心血管疾病治疗中，阿司匹林和潘生丁、维拉帕米有协同抗血栓作用，阿司匹林与苯磺唑酮联用可降低心肌梗死发生率和死亡率。钙通道阻滞药与可乐定联用增强降压效果。卡托普利与钙通道阻滞药联用可更有效地发挥抗高血压作用。降压药和利尿药联用，可增强抗高血压效果。肼苯达嗪可减少心得安用量50％。利尿药与硝酸酯类联用治疗充血性心力衰竭，疗效显著。利多卡因与普罗帕酮联用可减小副作用。氯贝丁酯与新霉素联用有协同降脂作用，可用于治疗II型高血脂症。

对于解热镇痛药，吲哚美辛与阿米替林联用可增强镇痛效果，对晚期癌性顽固疼痛有效。吲哚美辛也能提高抗菌药的疗效。对乙酰氨基酚于金刚烷胺联用，退热作用加速。可待因也能增强对乙酰氨基酚的镇痛效果。

对于消化系统药物，西米替丁与潘生丁联用治疗带状疱疮，可提高疗效。安坦、苯海拉明可治疗甲氧氯普胺的锥体外系运动亢进。

对于癌症治疗，利血平、氯丙嗪可增强环磷酰胺的抗癌效果。干扰素的酶抑制作用可减少氟尿嘧啶的清除率，延长半衰期。甲酰四氢叶酸钙可防治甲氨蝶呤的毒性。左旋咪唑可增强顺铂抗癌作用。阿糖胞苷、长春新碱、博莱霉素与阿霉素联用可增强疗效。甲基苄肼、泼尼松与长春新碱联用可提高治疗淋巴肉瘤疗效。谷氨酸可降低长春新碱的毒性反应，也降低抗肿瘤效力。噻唑呋林于紫杉醇联用可增强抗肿瘤作用。抗癌药物复方制剂有商品名Eloxatin的制剂。癌症病人经过化疗和放疗，免疫力较低，往往需同时使用免疫增强剂，或使用抗菌药以防止和治疗感染。

对于利尿药物，氢氯噻嗪与降压药联用可增强降压效果，目前已有较多利尿药和降压药的复方制剂上市。乙酰唑胺与抗癫痫药联用可协同抗癫痫效应。

对于激素类药物，氢噻嗪类药物可消除激素所致水肿。甲氨蝶呤与强的松联用治疗激素依赖型哮喘有协同作用。西米替丁与强的松联用治疗带状疱疹有协同作用。

在临床治疗领域，联合用药是非常普遍的。医生往往根据患者情况，开出不同药物组合的处方。参考临床治疗经验，目前也有大量的复方制剂被开发和销售。但目前几乎所有的联合用药是采用不同药物的复方组合物，当这些复方组合药物进入体内后，不同药物之间并没有彼此约束，一般只能依照各个药物本身动力学特征在体内分布。因此在很多情况下联合用药的不同药物并不能在同一时刻到达同一部位(如靶细胞)并同时获得有效浓度。在某些情况下，由于毒性较大的药物在某一部位分布较多，而抗毒性的药物在此部位分布较少，所以不得不增加抗毒性药物的剂量。这样不仅造成大量资源浪费，还可能带来新的副作用。

目前AIDS的治疗几乎全部采用高效抗逆转录病毒疗法(HAART)，或称“鸡尾酒”疗法，即两至三种抗HIV药物同时应用，以减少耐药性HIV产生，并产生协同作用增强药效(Parniak MA.HIV/AIDS after twenty-five years.Int J Biochem Cell Biol，2004，36：1666；Sarafianos SG，et al.Designing anti-AIDS drugs targeting the major mechanism of HIV-1 RTresistance to nucleoside analog drugs.Int J Biochem Cell Biol，2004，36：1706)。目前市场上也有复方抗HIV药品出售，如商品名为双汰芝、Truvada、Epzicom、Kaletra的制剂。艾滋病患者由于免疫能力低下，也多同时伴发其它疾病，如单纯疱疹病毒(HSV)感染、细菌感染、结核杆菌感染、深部真菌感染、肿瘤。因此艾滋病患者往往同时服用大量抗其它疾病的药物。

艾滋病是现代社会的瘟疫。2004年全世界艾滋病毒(HIV)感染者为4千万，死亡300万，2005年新增感染者500万。官方统计结果显示我国现有HIV感染者约65万，其中艾滋病病人约7.5万，2005年新发感染者约6～8万。现在我国正处于一个HIV感染快速增长阶段，疫情正在从高危人群向普通人群扩散。HIV感染的预防、控制和治疗已经刻不容缓。

巨噬细胞(Microphages)被证明是HIV体内转移的重要载体，是AIDS发病机制中的病毒源，病毒扩散的携带者，以及免疫功能的放大器(张兴权，范江 主编.艾滋病毒感染与艾滋病.北京：人民卫生出版社，1999：109；Aquaro S，et al.Macrophages and HIV infection：therapeutical approaches toward this strategic virus reservoir.Antivir Res，2002，55：209)。目前大部分抗HIV药物体内半衰期较短、细胞膜渗透性较差，临床上往往给药剂量大，给药次数频繁(Li X，Chan WK.Transport，metabolism and elimination mechanisms of anti-HIV agents.Adv Drug Del Rev，1999，39：81)。同时它们几乎都没有巨噬细胞分布特异性，难以在巨噬细胞内长时间保持有效浓度。因此亟需找到能靶向巨噬细胞并有控释效果的抗HIV药物传递系统。利用微粒在体内可天然靶向单核巨噬细胞系统(MPS)的特点，有人将抗HIV药物包裹于脂质体(Desormeaux A，Bergeron MG.Liposomes as drug delivery system：a strategicapproach for the treatment of HIV infection.J Drug Target.1998；6(1)：1)或纳米粒(Bender AR，et al.Efficiency of Nanoparticles as a carrier system for antiviral agents in humanimmunodeficiency virus-infected human monocytes/macrophages in vitro.Antimicrob AgentChemother，1996，40：1467)。这些DDS虽然可靶向巨噬细胞，但它们对水溶性为主的抗HIV药物包裹率小、稳定性差、载药量有限。

目前抗HIV药物的给药方式(普通制剂口服或注射)，很难保证“鸡尾酒”疗法中的两种或多种药物同时到达靶细胞，并维持有效浓度，即实际上没有起到“复方”治疗的效果。因此如何将不同抗HIV药物同时输送到靶细胞特别是巨噬细胞的问题亟待解决。

近三十年，双头基两亲分子(Bolaamphiphiles)逐渐受到人们关注(吕庆，等.双头基两亲分子研究进展.化学进展，2001，13(3)：161；Fuhrhop JH，Wang T.Bolaamphiphiles.ChemRev，2004，104：2901.)。它是两个极性基团通过一或多条疏水链共价结合的一类特殊的两亲性分子，其中两个极性基团可相同或不同。Bola是南美土著人的一种武器，指绳子两端连有两个球。双头基两亲分子与一种天然古生物细菌archaeabacteria膜脂分子结构相似。该细菌能在高温、高盐度、强酸等严酷环境中生存，正是基于其细胞膜中定向排列的独特双头基两亲膜脂分子。因此双头基两亲分子特殊的物理化学性质引起了人们极大兴趣。它已完全不同人们熟知的单头基两亲分子(常作为表面活性剂)，两者的性质也有很大区别。现在各种双头基两亲分子被合成，并应用在表面活性剂、模拟生物膜、有序分子聚集体、纳米材料等方面，但目前几乎没有它作为药物载体的研究。满足一定空间结构的双头基两亲分子可发生分子自组装，形成胶束、单分子层、泡囊、纳米管等稳定的有序聚集体。

二十一世纪的药剂学研究已进入一个新时代。以制备安全高效的药物制剂和获得理想药物传递为目的，药剂学研究将更多利用许多基础学科和相关药物学科的新技术，例如生物医药新材料、纳米技术、水凝胶、有机合成、药物设计、基因组和蛋白组学、细胞生物学、分子生物学、药代动力学，其中一个重要方向是在细胞水平、微观尺度(包括纳米尺度)以及分子尺度研究药物制剂，以及制剂在体内外与其它分子和生物体的相互作用，最终得到理想的药物传递系统(Drug delivery systems，DDS)。

药剂学中微粒制剂(包括纳米制剂)的研究有较长历史。微粒的高度分散性使其拥有超越普通制剂的优点，如剂量均一、黏附性、靶向性、控释性等。静注后微粒型DDS主要被单核巨噬细胞系统(MPS，包括肝脾肺)吞噬，具有天然靶向性，被称为靶向药物传递系统(Targeted drug delivery systems，TDDS)(Torchilin VP.Drug targeting.Eur J Pharm Sci，2000，11：S81)。对微粒型DDS结构改造或添加一些功能型成分后，可相应地获得长循环效果，可在一定程度上避免MPS吞噬，而在血液中存留较长时间，以及获得对肿瘤、脑、肾等器官组织的靶向性；另外，也可能获得pH敏感性、温度敏感性、光敏感性、超声敏感性、辐射敏感性、磁靶向、主动靶向(受体介导)的效果。

本发明人曾尝试将核苷类似物与脂肪链共价结合制备得到核苷类似物脂质衍生物，或将核苷类似物与胆固醇共价结合制备得到核苷类似物胆固醇衍生物。它们一般具有两亲性。如果核苷类似物是药物，那么可制备得到单头基的两亲前药。由核苷类似物脂质衍生物或核苷类似物胆固醇衍生物可方便地制备得到高度分散的传递系统，如脂质体、非离子表面活性剂泡囊、纳米粒、微乳和自组装传递系统。相关工作可参考专利和文章(金义光，等.核苷类似物脂质衍生物及其盐.中国发明专利03148546.4；金义光，等.核苷类似物胆固醇衍生物.中国发明专利200410090653.X；金义光，侯新朴.基于脂质前药的自组装药物传递系统.中国医药工业杂志，2005，36(3)：185；Yiguang Jin，et al.Self-assembled drug deliverysystems.1.Properties and in vitro/in vivo behavior of acyclovir self-assembled nanoparticles(SAN).Int J Pharm，2006，309(1-2)：199)。

发明内容

本发明提供一种双头基脂质前药，其特征是双头基脂质前药的结构为：

                D₁-R-D₂或D₁-L₁-R-L₂-D₂

并且满足：

(1)D₁和D₂是药物基团；

(2)R是6～32个碳原子长度的脂肪链；

(3)L₁和L₂选自无机酰基、2～7个碳原子长度的脂肪基团、亲水性基团。

本发明中的双头基脂质前药，其中的D₁和D₂可相同，也可不同；其中的L₁和L₂可相同，也可不同。D₁、D₂、L₁、L₂和R之间的连接方式没有限制，但优选的是D₁、D₂、L₁、L₂和R之间以酯键或酰胺键连接。L₁和L₂在上述规定的基础上，无机酰基优选自磷酰基、膦酰基、硫酰基、焦磷酰基、三磷酰基、磺酰基、硼酰基，2～7个碳原子长度的脂肪基团优选自2～7个碳原子长度的脂肪酰基、2～7个碳原子长度的双羧基氨基酸酰基、2～7个碳原子长度的双胺基氨基酸胺基，亲水性基团优选自聚乙二醇基、多糖基、聚氨基酸基，其中聚乙二醇基可表达为OCH₂CH₂(OCH₂CH₂)_nO，优选的是n的范围在2～50。L₁和L₂也可以是这些基团的组合。更优选的L₁和L₂是磷酰基、膦酰基、硫酰基、2～7个碳原子长度的脂肪酰基、2～7个碳原子长度的双羧基氨基酸酰基、OCH₂CH₂(OCH₂CH₂)_nO基或这些基团的组合，其中OCH₂CH₂(OCH₂CH₂)_nO基的n的范围在2～50。对D₁和D₂的原型分子结构没有限制，优选的是D₁和D₂的原型分子结构中含有羟基、胺基或羧基。对于D₁和D₂的原型分子的性质方面没有限制，优选的是极性分子药物，更优选的是偶极矩大于0.5的极性分子药物，进一步优选的是偶极矩大于1的极性分子药物，更进一步优选的是偶极矩大于2的极性分子药物。对于D₁和D₂的原型分子的溶解度方面没有限制，优选的是D₁和D₂的原型分子在水中的溶解度大于0.01mg/ml，更优选的是在水中的溶解度大于0.1mg/ml，进一步优选的是在水中的溶解度大于1mg/ml。这些溶解度数据一般是指室温范围(10～30℃)内测定的结果。

本发明中的双头基脂质前药，其中D₁和D₂的原型分子可选自各种药物。适用于本发明的药物的分子量没有限制，可以是分子量大于10000的大分子药物，也可以是分子量小于1000的药物，优选分子量小于500的药物，更优选的是分子量小于300的药物。适用于本发明的药物类型没有限制，可选自中枢神经系统药物、外周神经系统药物、循环系统药物、消化系统药物、呼吸系统药物、内分泌系统药物、生殖系统药物、造血系统药物、免疫系统药物、泌尿系统药物(包括利尿药物)、抗癌药、解热镇痛药物、抗微生物药物、抗寄生虫病药物、降血糖药物、激素药物，优选的是中枢神经系统药物、循环系统药物、抗癌药、解热镇痛药物、抗微生物药物、抗寄生虫病药物、降血糖药物，更优选的是抗癌药、抗病毒药物、抗分枝杆菌药物、抗疟药。

适用于本发明的具体药物品种没有限制，只需符合双头基脂质前药的结构要求。下面列举了一些可适用于本发明的不同种类药物，但本发明的范围并不限于此。

中枢神经系统药物可选自巴比妥类药、苯二氮卓类药、苯妥英钠、奋乃静、卡马西平、异丙酚、丙戊酸钠、氟哌啶醇、氟西汀、舍曲林、氯伏胺、氟伏沙明、吗啡、阿扑吗啡、埃托啡、二氢埃托啡、可待因、纳布啡、纳洛酮、喷他佐辛、地佐辛、曲马多、茶碱、苯丙胺、吡硫醇、莫达非尼、奥拉西坦、罗匹尼罗、溴隐亭、他利克索、卡麦角林、普拉克索、布地品、托卡朋、恩他卡朋、佐匹克隆、唑吡坦、依托咪酯、扎来普隆、依地普仑、伐仑克林、列莫那班、因地普隆、帕利瑞酮、羟丁酸、美金刚、阿坎酸钙、度洛西汀、艾司唑仑、丙氧芬、adrafinil。巴比妥类药可选自巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥、海索巴比妥。苯二氮卓类药可选自氯氮卓、氯羟安定、地西泮、奥沙西泮、替马西泮、劳拉西泮。

外周神经系统药物可选自阿托品、莨菪碱类药、肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴胺、麻黄碱、沙丁胺醇、西替利嗪、爱康宁。

循环系统药物可选自β-受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、钠通道阻滞剂、钾通道阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、NO供体药物、强心药、调血脂药、抗血栓药。β-受体阻滞剂可选自普萘洛尔、阿普洛尔、氧烯洛尔、吲哚洛尔、纳多洛尔、噻吗洛尔、艾司洛尔、氟司洛尔、普拉洛尔、比索洛尔、醋丁洛尔、阿替洛尔、美托洛尔、倍他洛尔、拉贝洛尔、塞利洛尔、阿罗洛尔、贝凡洛尔。钠通道阻滞剂可选自奎尼丁、美西律、妥卡尼、普罗帕酮。血管紧张素转化酶抑制剂可选自卡托普利、阿拉普利、依那普利、赖诺普利、培垛普利、雷米普利、喹那普利、地拉普利、西拉普利、贝那普利、螺普利、群多普利、莫昔普利、咪达普利、福辛普利。血管紧张素II受体拮抗剂可选自氯沙坦、依普沙坦、替米沙坦、缬沙坦。调血脂药可选自洛伐他汀、美伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、烟酸、烟醇、吉非罗齐、西立伐他汀。抗血栓药可选自阿司匹林、奥扎格雷、替罗非班、亭扎肝素、阿加曲班。其它循环系统药物还可选自氯吡格雷、阿夫唑嗪、伐地那非、西地那非、它达拉非、葛根素、雷诺嗪(ranolazine)、氨氯地平、尼莫地平、曲克芦丁、丁咯地尔、地尔硫卓、前列地尔。

消化系统药物可选自法莫替丁、丙谷胺、米索前列酸、西沙必利、甲氧氯普胺、奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑。

抗癌药可选自氯脲霉素、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、顺铂、卡铂、奥沙利铂、氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、阿糖胞苷、环胞苷、氮杂胞苷、依诺他滨、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他汀、甲氨蝶呤、博来霉素、平阳霉素、培洛霉素、阿霉素、柔红霉素、表柔比星、佐柔比星、阿克拉霉素、米托蒽醌、丝裂霉素、羟基喜树碱、紫杉醇、多烯紫杉醇、羟基脲、索雷弗尼、阿瓦斯丁、来曲唑、伊马替尼(商品名Gleevec)、氟维司群、唑来膦酸、昂丹司琼、帕洛诺司琼、格拉司琼、吉非替尼、硼替佐米、阿扎胞苷(erlotinib，OSI-774)、达卡巴嗪、帕米膦酸。

解热镇痛药物可选自阿司匹林、水杨酸、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、羟布宗、甲芬那酸、甲氯芬那酸、吡罗昔康、美洛昔康、双氯芬酸钠、托美丁、氯那唑酸、布洛芬、氟比洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、瑞芬太尼。

抗微生物药物可选自青霉素类抗生素、头孢菌素类抗生素、β-内酰胺酶抑制剂、四环素类抗生素、氨基糖苷类抗生素、大环内酯类抗生素、氯霉素类抗生素、喹诺酮类药物、抗分枝杆菌药物、磺胺类药物及抗菌增效剂、抗真菌药物、抗病毒药物。喹诺酮类药物可选自吡哌酸、诺氟沙星、依诺沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、司氟沙星、洛美沙星、帕珠沙星、加替沙星。抗分枝杆菌药物可选自异烟肼、对氨基水杨酸、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、利福平、链霉素、卡那霉素。磺胺类药物及抗菌增效剂可选自磺胺嘧啶、磺胺异噁唑、磺胺甲基异噁唑、甲氧苄氨嘧啶。抗真菌药物可选自制菌霉素、两性霉素B、环吡酮胺。抗病毒药物可选自利巴韦林、喷昔洛韦、更昔洛韦、阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、西多福韦、曲氟胸苷、齐多夫定、阿糖腺苷、阿糖胞苷、拉米夫定、司他夫定、沙奎那韦、茚地那韦、利托那韦、奈非那韦、扎那米韦、奥司他韦、金刚烷胺、羟基脲、恩曲他滨、咪喹莫特、扎那米韦、替拉那韦、恩替卡韦、二咖啡酰奎尼酸、atazanavir、fosamprenavir、efavirenz、pentafuside。

抗寄生虫病药物可选自驱肠虫药、抗血吸虫病药、抗疟药，具体选自奎宁、奎尼丁、辛可宁、辛可尼丁、甲氟奎、苯芴醇、青蒿酸、二氢青蒿素、青蒿琥酯、阿托伐醌、硝唑尼特、扑灭司林。

降血糖药物可选自二甲双胍、格列波脲、阿卡波糖、米格列醇、胰淀素。

泌尿系统药物(包括利尿药)可选自依他尼酸、布美他尼、替尼酸、托特罗定、呋塞米、solifenacin。

激素类药物可选自前列腺素、绒促性素、高血糖素、促甲状腺激素、左甲状腺素、促黄体激素释放激素及其类似物、生长激素。

其它药物还包括二氢可待因、麦考酚酸、胱胺、氨溴索、阿魏酸、新鱼腥草素、大蒜素、苦参素、乙胺硫脲、去甲斑蝥酸、炎琥宁、西替利嗪、利托君、亚胺培南、西司他丁、川芎嗪、沙丁胺醇、氨苯蝶啶、孟鲁司特、阿仑磷酸、非索非那定。

本发明中的双头基脂质前药，其中D₁和D₂的原型分子还可选自多肽和蛋白类药物、寡核苷酸药物、基因类药物、多糖类药物。多肽和蛋白类药物可选自胰岛素及其衍生物、降钙素、各种干扰素、各种白介素、促红细胞生成素、促肝细胞生长素、肝细胞生长因子、肝细胞生成素(HPO)、肿瘤坏死因子、促黄体激素释放素、集落刺激因子(包括巨噬细胞集落刺激因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、重组人粒细胞集落刺激因子等)、腺苷脱氨酶、天冬酰胺酶、超氧化物岐化酶、降纤酶、组织型纤溶酶原激活剂、尿激酶型的纤溶酶原激活剂、水蛭素及其类似物、环孢素、曲普瑞林、亮丙瑞林、丙氨瑞林、布舍瑞林、高舍瑞林、那法瑞林、谷胱甘肽、胸腺肽、神经肽、神经紧张肽(NT)、内啡肽与脑啡肽衍生物、血清胸腺因子(FTS)、垂体腺苷酸环化酶激活肽、抗菌肽、奥曲肽、尿多酸肽、各种多肽抗原、恩弗韦肽、西弗韦肽、脑利钠肽(Nesiritide)、齐考诺肽、伊莫单抗、英利昔单抗(infliximab)、alemtuzumab、pegfilgrastim、abatacept。寡核苷酸类药物可选自福米韦生、肽核酸、锁核酸、siRNA。多糖类药物可选自肝素及其衍生物、软骨素、猪苓多糖、香菇多糖。

若D₁和D₂的原型分子结构中含有含氮杂环，优选的是核苷类似物，具体可选自阿昔洛韦、更昔洛韦、泛昔洛韦、喷昔洛韦、万乃洛韦、病毒唑、索利夫定、利巴韦林、阿糖腺苷、齐多夫定、拉米夫定、去羟肌苷、扎西他宾、司他夫定、阿糖腺苷、西多福韦、去氧氟尿苷、阿糖胞苷、阿扎胞苷。

所有适用于本发明的药物，它们可以相同药物基团形式位于双头基脂质前药的两端，也可根据给药或药物治疗需要，以不同药物基团形式位于双头基脂质前药的两端。

本发明中的双头基脂质前药中的R，其原型分子的结构在前述规定基础上也没有限制，可优选自含有多个活泼基团的化合物，活泼基团可选自羧基、羟基、氨基、巯基、酰氯，也可选自具有反应活性的化合物，如酸酐，优选的是二羧酸化合物、二醇化合物、二胺化合物、同时含羧基和羟基的化合物、同时含羧基和胺基的化合物、同时含胺基和羟基的化合物。R的原型分子可选自结构为HOOCR₁COOH、HOR₂OH、H₂NR₃NH₂、HOOCR₄OH、HOOCR₅NH₂、HOR₃NH₂的化合物，优选自脂肪二酸、脂肪二醇、脂肪二胺，其中脂肪链一般为饱和碳链，也可以是不饱和碳链，优选的结构是活泼基团(羧基、羟基、胺基)在碳链末端。饱和碳链优选的是直链烷烃基。对R的原型分子结构没有限制，只要能够制备得到如本发明中的双头基脂质前药结构即可。具体的R的原型分子可选自HOOCR₁COOH(R₁＝(CH₂)_n，其中n＝4～30)、HOR₂OH(R₂＝(CH₂)_n，其中n＝6～32)、H₂NR₃NH₂(R₃＝(CH₂)_n，其中n＝6～32)、HOOCR₄OH(R₄＝(CH₂)_n，其中n＝5～31)、HOOCR₅NH₂(R₅＝(CH₂)_n，其中n＝5～31)、HOR₃NH₂(R₆＝(CH₂)_n，其中n＝6～32)。

如前所述，双头基脂质前药中L₁和L₂选自无机酰基、2～7个碳原子长度的脂肪基团、亲水性基团，也规定了优选的范围。在制备双头基脂质前药过程中，引入连接基L₁和L₂可涉及各种反应和反应原料(即L₁和L₂的原型分子)。反应原料可选自磷酸、膦酸、硫酸、焦磷酸等无机酸以及它们的衍生物，包括磷酰氯、膦酰氯、硫酰氯、焦磷酰氯，还有脂肪二酸、脂肪二酸酐、谷氨酸、天冬酸、赖氨酸、精氨酸、聚乙二醇(PEG)及其衍生物、多糖、聚氨基酸，其中脂肪二酸可选自草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、2-甲基-2-丁烯二酸、甲基丁二酸、羟基丁二酸、草乙酸(氧化琥珀酸)、酒石酸、戊二酸、己二酸、2，2-二甲基戊二酸、庚二酸、邻苯二甲酸，更优选的是琥珀酸、马来酸、富马酸、谷氨酸、天冬酸。优选的多糖、聚氨基酸的分子量在5000以下。

一般采用适当的某种反应就可将药物制备成双头基脂质前药。适用于本发明的反应类型不受限制，只要得到双头基脂质前药就可以。具体反应类型可选自加成、重排、酰化、水解、醇解、酯交换、氧化、还原、取代、环化、消除、缩合、聚合、烷基化、偶联、脱水等，有时也需要引入保护基，然后脱保护，有时也需要活化某个基团。若原药物分子、R的原型分子、L₁和L₂的原型分子中没有合适的活泼基团，可通过某种反应先把某些活性基团引入这些分子，如羟基、氨基、羧基、巯基、硝基、磷酰基、膦酰基、磺酰基、酰氯、N-羟基琥珀酰亚胺等，也可在反应中直接获得这些基团。对于所设计的双头基脂质前药分子，本领域专业技术人员可参考相关文献方法和利用专业技术，就能设计合适的反应，将某种药物制备成双头基脂质前药。

由于一个双头基脂质前药分子可携带两个药物基团(可相同也可不同)，所以它在体内起到双重释药功能，即其两端药物基团水解出二个原药分子，而不象普通的单头基前药只能水解出一个原药分子。如果两端药物相同，那么双头基脂质前药为单载药双倍量，易在作用部位获得药物高浓度和更长时间的释放。如果两端药物不同，那么双头基脂质前药在体内可在一个地点(如某个靶细胞内)发挥真正的“复方”给药(联合用药)功能，也可称双载药和双释药。

得到本发明中的双头基脂质前药后，还可以根据使用要求将其制备成盐。成盐部位一般是在药物基团位置，盐的类型可选自钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、各种铵盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、氨基酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸二氢盐、磷酸氢二盐、盐酸盐、碘酸盐、溴酸盐、硼酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐，优选的是钠盐、钾盐、各种铵盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、氨基酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、磷酸二氢盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐。制备双头基脂质前药的盐的方法一般可以先将双头基脂质前药和相应的酸或碱分别溶于相同或不同的有机溶剂，再将它们的有机溶剂溶液按照它们分子摩尔相等或几乎相等的比例混合，经过适当处理，最后将混合溶液挥干，进行适当的纯化和分离，得到双头基脂质前药的盐。

本发明的双头基脂质前药可选择的范围非常广泛，后面所述的实施例只是极小的一部分，实施例中的同系物和相同类型的药物制备得到的双头基脂质前药都属于本发明范围。

本发明中的双头基脂质前药的给药剂型和给药途径也不受到限制，可以制备成各种制剂形式，如片剂、胶囊、颗粒、滴丸、混悬剂、溶液剂、乳剂、凝胶、软膏、乳膏、栓剂、膜剂、涂膜剂、气雾剂、喷雾剂、植入剂，当然也可以应用各种药剂学技术如固体分散、环糊精包合、包衣、微囊、微球、微丸、乳化、缓释、控释、磁靶向等将其制备成各种剂型。

本发明还特别提供了一种高度分散的传递系统，其特征是它由本发明中的双头基脂质前药组成，选自脂质体、非离子表面活性剂泡囊、纳米粒、微乳或自组装传递系统。

双头基脂质前药具有脂溶性。如果含有合适的极性分子药物基团，双头基脂质前药就会具有两亲性，此时可称双头基两亲前药。这些性质使双头基脂质前药适合制备得到高度分散的传递系统。这些高度分散的传递系统，可选自脂质体、非离子表面活性剂泡囊、纳米粒、微乳或自组装传递系统。如前所述，高度分散的传递系统是药物传递领域最好的形式之一，具有剂量均一、靶向性、黏附性、缓释性等特点。

本发明中的双头基脂质前药或其盐带有脂溶性较强的脂肪链基团，并可能具有两亲性，可以将它们方便地制备成上述高度分散的传递系统。这些高度分散的传递系统可以水性混悬液的形式存在，也可以通过冷冻干燥、喷雾干燥等工艺制备成固体形式，加水或水溶液后形成水混悬液。这些含有双头基脂质前药的高度分散传递系统的粒子平均直径一般小于1微米，优选的是小于0.5微米，更优选的是小于0.2微米。双头基脂质前药的高度分散的传递系统的制备方法可以参考相关文献方法和专业技术(New RRC ed.Liposome：a practicalapproach.Oxford：Oxford University Press，1990；Uchegbu IF and Vyas SP.Non-ionicsurfactant based vesicles(niosomes)in drug delivery.Int J Pharm，1998，172：33；Cavalli R，et al.Sterilization and freeze-drying of drug-free and drug-loaded solid lipid nanoparticles.Int J Pharm，1997，148：47；陆彬，张正全.用三角相图法研究药用微乳的形成条件.药学学报，2001，36：58；陆彬主编.药物新剂型与新技术.北京：人民卫生出版社，1998)。

制备双头基脂质前药脂质体的方法可选自薄膜分散法、反相蒸发法、注入法、冷冻熔融法、复乳法、冷冻干燥法、表面活性剂处理法、离心法、前体脂质体法、钙融合法、加压挤出法。一般地，如果采用薄膜分散法制备脂质体，可以将双头基脂质前药与磷脂、胆固醇等脂质体材料共同溶于有机溶剂，盛入烧瓶中，减压旋转蒸发，得到一层薄膜，然后加入水或适当缓冲液，进行振荡和超声，直至形成均匀的混悬液。如果超声时间延长，可减小脂质体粒径，可能得到纳米脂质体。如果采用反相蒸发法制备脂质体，可以将双头基脂质前药与磷脂等材料共同溶于有机溶剂，加入水或缓冲液，高速搅拌或超声制备成乳剂，然后减压旋转蒸发，得到凝胶态物质，然后加入水或适当缓冲液或不加，继续减压旋转蒸发，直至形成均匀的脂质体混悬液。脂质体混悬液还可以选择适当处方并在适当条件下进行冷冻干燥或喷雾干燥，形成固体粉末状，这样可以保证制剂的稳定性，临用前加入水溶液振摇即可得到脂质体混悬液。运用类似的技术可以获得双头基脂质前药的非离子表面活性剂泡囊。

纳米粒根据材料可分为聚合物纳米粒和固体脂质纳米粒(SLN)。双头基脂质前药聚合物纳米粒的制备方法可选自乳化聚合法、天然高分子法、液中干燥法、自动乳化溶剂扩散法。固体脂质纳米粒(SLN)较适合于本发明中的双头基脂质前药。双头基脂质前药SLN的制备方法可选自高压乳匀法、溶剂乳化法、微乳法。高压乳匀法操作过程一般是将双头基脂质前药与常温下为固态的脂质，如磷脂、脂肪酸、甘油酯，共同加热熔融，然后加入水或适当缓冲液，在加热情况下在高压乳匀机上循环乳化多次，形成纳米分散的乳滴，迅速冷却，使之固化，即得到双头基脂质前药SLN。双头基脂质前药纳米粒混悬液还可以选择适当处方并在适当条件下进行冷冻干燥或喷雾干燥，形成固体粉末状，这样可以保证制剂的稳定性，临用前加入水溶液振摇即可得到纳米粒混悬液。

双头基脂质前药微乳的制备可以参考常见的处方，一般包括药物、乳化剂、助乳化剂、助溶剂、油相、水相。一般在选择合适的处方后，即可容易地形成微乳。如果选择合适的处方，一般包括药物、乳化剂、助乳化剂、助溶剂、油相，还可以形成双头基脂质前药自微乳化系统。后者在加入适量水或水溶液后，可以自行分散成微乳。

上述双头基脂质前药高度分散的传递系统，包括脂质体、非离子表面活性剂泡囊、纳米粒、微乳，如果含有特殊材料，可以获得长循环性、pH敏感性、温度敏感性、光敏感性、超声敏感性、辐射敏感性、磁靶向、主动靶向等效果。

除了上述可以方便地得到的双头基脂质前药的高度分散的传递系统外，本发明人还出乎意料地发现由于本发明中的双头基脂质前药的特殊物理化学性质，特别是具有两亲性时(此时可称为双头基两亲前药)，由它自身或加入适量添加剂后在水中可以发生分子自组装，形成高度分散的自组装传递系统。当双头基脂质前药在水中根据分子结构特征可能发生分子自组装形成高度分散的有序聚集体，例如单分子层、单分子层弯曲得到的泡囊和单分子层叠加得到的纳米粒形式。有时为了帮助双头基脂质前药进行分子自组装或改善系统性质，需加入一定量的添加剂。本发明首次设计并制备了由本发明中的双头基脂质前药组成或加入适量添加剂的高度分散的自组装传递系统。

本发明中的由双头基脂质前药组成的高度分散的自组装传递系统的制备方法和脂质体等高度分散系统的制备方法类似。通常是将双头基脂质前药溶于某种有机溶剂，根据需要可以加入适当添加剂，然后进行分散。具体制备方法可选自薄膜分散法、反相蒸发法、注入法、复乳法等。在某些情况下，添加剂不是必需的，此时传递系统全部由双头基脂质前药组成。在某些情况下，单独用双头基脂质前药不能形成很好的高度分散粒子，或需要调节自组装传递系统的某些物理化学性质，此时需要加入适当添加剂，帮助其形成有序结构或改善系统性质。是否需要加入添加剂根据双头基脂质前药的物理化学性质和所要达到的目标决定，一般可以通过预实验来推断。

本发明中的高度分散的自组装传递系统中双头基脂质前药占全部组成成分的分子摩尔比例为50～100％，优选的是70～100％，更优选的是85～100％，其余成分为添加剂。添加剂可以选自脂质分子、表面活性剂。脂质分子又可选自脂肪酸、脂肪醇、脂肪胺、胆固醇。脂肪酸包括单羧基脂肪酸和双羧基脂肪酸(脂肪二酸)；脂肪醇也包括单羟基脂肪醇和双羟基脂肪醇(脂肪二醇)；脂肪醇也包括单胺基脂肪胺和双胺基脂肪胺(脂肪二胺)；它们的脂肪链可为6～32个碳原子长度。表面活性剂可选自阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性表面活性剂、非离子表面活性剂、天然表面活性剂，优选自胆酸盐、去氧胆酸盐、磷脂、多元醇酯类表面活性剂、聚氧乙烯类表面活性剂、聚乙二醇脂质衍生物、多糖脂质衍生物、聚氨基酸脂质衍生物、胆固醇琥珀酸单酯、双头基两亲分子表面活性剂。磷脂包括合成磷脂、半合成磷脂、天然磷脂。合成磷脂又包括修饰的磷脂如聚乙二醇衍生化的磷脂、连接单克隆抗体的磷脂。多元醇酯类表面活性剂优选的是失水山梨醇脂肪酸酯，具体如司盘60、司盘40、司盘20。聚氧乙烯类表面活性剂优选的是聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物(也称泊洛沙姆)，聚山梨酯和聚氧乙烯脂肪醇醚，具体如泊洛沙姆P188、吐温80、吐温60、吐温40、吐温20、苄泽35、苄泽58。

双头基脂质前药的高度分散的传递系统包括自组装传递系统，如果双头基脂质前药分子本身含有、传递系统处方组成中具有或传递系统表面吸附有高度亲水的分子或分子片断，便可在体外环境或体内环境形成亲水性保护层，进而阻滞粒子间的聚合或在体内阻滞调理化作用而获得长循环效果。常用的亲水性分子或分子片断是聚乙二醇(PEG)、多糖、聚氨基酸。在本发明中可以采用添加聚乙二醇衍生化的磷脂、聚氧乙烯类表面活性剂、聚乙二醇脂质衍生物、多糖脂质衍生物、聚氨基酸脂质衍生物、聚乙二醇型双头基两亲分子等材料的方法制备得到表面亲水的双头基脂质前药的高度分散的传递系统包括其自组装传递系统。

上述制备双头基脂质前药的高度分散的传递系统的方法不经改变或经过稍微调整后，都可适用于双头基脂质前药的盐。

附图说明

图1.十五碳二酸双齐多夫定酯自组装传递系统的透射电镜照片。

图2.双琥珀酰阿昔洛韦十二烷二酯自组装传递系统的透射电镜照片。

具体实施方式

实施例1.双琥珀酰阿昔洛韦十二烷二酯

本品是十二烷二醇两端羟基分别与琥珀酰阿昔洛韦的羧基连接，英文名disuccinylacyclovir dodecanediol ester，简称DSAD，标准名succinic acid 12-{3-[2-(2-amino-6-oxo-1，6-dihydro-purin-9-ylmethoxy)-ethoxycarbonyl]-propanoyloxy}-dodecyl ester，中文全称为琥珀酸12-[3-[2-(2-氨基-6-氧-1，6-二氢嘌呤-9-基甲氧)-乙氧羰基]-丙酰氧基]-十二烷基酯，分子式为C₃₆H₅₂N₁₀O₁₂，分子量817。取阿昔洛韦(4.5g，0.02mol)、琥珀酸酐(10g，0.1mol)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP，0.244g，2mmol)，加入100ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，充入氮气，密闭，室温反应2天，反应液减压蒸发除去大部分溶剂，剩余液体倒入冰水中，得白色混悬液，用1mol/L盐酸调节pH至2，抽滤，水洗涤，干燥，得到琥珀酰阿昔洛韦(SACV，C₁₂H₁₅N₅O₆)。¹H NMR数据：2.61(4H，OCCH₂CH₂CO)，3.75(2H，CH₂OCO)，4.22(2H，OCH₂)，5.40(2H，NCH₂O)，6.86(3H，NH₂，COOH)，7.76(1H，NCHN)，10.59(1H，OCNHC)。元素分析值C(44.22％)，H(4.68％)，N(21.69％)，理论值C(44.31％)，H(4.65％)，N(21.53％)。其它双羧基脂肪酰阿昔洛韦如马来酰阿昔洛韦、富马酰阿昔洛韦、戊二酰阿昔洛韦、天冬酰阿昔洛韦、谷氨酰阿昔洛韦的合成步骤与琥珀酰阿昔洛韦相近。

取SACV(1.6g，5mmol)，十二烷二醇(3.1g，15mmol)，二环己基碳二亚胺(DCC，1.1g，5.5mmol)，加入30ml DMF，密闭，室温搅拌2天，过滤，滤液倒入饱和NaHCO₃水溶液中，过滤，滤渣干燥，用异丙醇重结晶，得到DSAD。TLC显示一个斑点。¹H NMR数据：10.59(H，CONHCO)，6.41(4H，2NH₂)，5.35(4H，2NCH₂)，4.08(4H，2NCH₂OCH₂)，3.78(4H，2CH₂OCO)，1.28～1.30(16H，(CH₂)₈)。元素分析值C(53.02％)，H(6.75％)，N(16.96％)，理论值C(52.93％)，H(6.42％)，N(17.15％)。

双琥珀酰阿昔洛韦十二烷二酯(DSAD)也可以制备成碱式盐，如它的钠盐(DSAD-Na)，分子式C₃₆H₅₀N₁₀O₁₂Na₂。取DSAD(0.817g，1mmol)溶于5ml氯仿，加入含1mmol NaOH的甲醇溶液，振摇超声，减压挥干溶剂，甲醇重结晶，得到DSAD-Na。TLC显示一个斑点。其它碱盐如钾盐、钙盐、镁盐制备方法相近。DSAD也可以制备成酸式盐，如它的乙酸盐，分子式C₄₀H₆₀N₁₀O₁₆。取DSAD(0.817g，1mmol)溶于5ml氯仿，加入含1mmol乙酸的丙酮溶液，振摇超声，减压挥干溶剂，异丙醇重结晶，得到C₄₀H₆₀N₁₀O₁₆。TLC显示一个斑点。DSAD的其它酸式盐如甲酸盐、草酸盐、马来酸盐制备方法与乙酸盐相近。

与DSAD结构相似的分子，如改变脂肪链的长度和间隔基，它们的合成步骤与之相近。将药物基团换为其它核苷类似物，如更昔洛韦、泛昔洛韦、喷昔洛韦、万乃洛韦、病毒唑、索利夫定、利巴韦林、阿糖腺苷、齐多夫定、拉米夫定、去羟肌苷、扎西他宾、司他夫定、阿糖腺苷、西多福韦、去氧氟尿苷、阿糖胞苷、阿扎胞苷，都可以采用类似的合成方法。对于某些双头基脂质前药还可以制备成盐。

实施例2.十五碳二酸双齐多夫定酯

本品是十五碳二酸两端羧基分别与齐多夫定羟基连接，英文名pentadecanedioic aciddi-zidovudine ester，简称PDZ，标准名为pentadecanedioic acid bis-[3-azido-5-(5-methyl-2，4-dioxo-3，4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-tetrahydro-furan-2-ylmethyl]ester，中文名为十五碳二酸二-[3-叠氮-5-(5-甲基-2，4-二氧-3，4-二氢-2H-1-嘧啶基)-四氢-呋喃-2-甲基]酯，分子式C₃₅H₅₀N₁₀O₁₀，分子量771。取十五碳二酸(2.7g，10mmol)加20ml二氯甲烷和5ml二氯亚砜，加热回流3h，蒸干溶剂即得十五碳二酰氯(PDC)。取齐多夫定(AZT，4.45g，16.7mmol)，加30ml二氯甲烷和4ml Et₃N溶解，加入PDC的二氯甲烷溶液，室温反应2h，过滤，减压蒸干得半固体，硅胶柱分离纯化得PDZ。TLC显示一个斑点。¹H NMR数据：9.02(2H，2NH)，7.26(2H，2AZT-pyrimidine-CH)，2.18～2.50(8H，2CH₂CO，2CHCH₂CH)，1.94(6H，2CH₃)，1.62～1.66(4H，2CH₂CH₂CO)，1.23～1.28(18H，(CH₂)₉)。元素分析值C(54.22％)，H(6.93％)，N(18.28％)，理论值C(54.54％)，H(6.54％)，N(18.17％)。

与PDZ结构相似的分子，如改变脂肪链的长度和间隔基，它们的合成步骤与之相近。将药物基团换为其它核苷类似物，如阿昔洛韦、更昔洛韦、泛昔洛韦、喷昔洛韦、万乃洛韦、病毒唑、索利夫定、利巴韦林、阿糖腺苷、拉米夫定、去羟肌苷、扎西他宾、司他夫定、阿糖腺苷、西多福韦、去氧氟尿苷、阿糖胞苷、阿扎胞苷，都可以采用类似的合成方法。

实施例3.贝那普利琥珀酰肼屈嗪十六烷二酯

本品是十六烷二醇两端羟基分别与贝那普利和琥珀酰肼屈嗪的羧基连接，英文名benazepril succinyl hydralazine hexadecanediol ester(简称BSHH)，标准名为ethyl 2-[(2-oxo-1-{2-oxo-2-[(16-{[4-oxo-4-(2-phthalazin-1-ylhydrazino)butanoyl]oxy}hexadecyl)oxy]ethyl}-2，3，4，5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-yl)amino]-4-phenyl butanoate，分子式C₅₂H₇₀N₆O₈，分子量907。与实施例1中SACV合成方法相近，合成得到琥珀酰肼屈嗪(SH)。取十六烷二醇(2.58g，10mmol)，DCC/DMAP适量，加入30ml DMF加热溶解，滴加SH(0.26g，1mmol)的DMF溶液，递加完毕后继续搅拌10h，过滤，滤液倒入饱和NaHCO₃水溶液中，过滤，滤渣干燥，用丙酮重结晶，并经过硅胶柱分离，得到琥珀酰肼屈嗪十六烷二醇单酯(SHH，C₂₈H₄₄N₄O₄)。TLC显示一个斑点。

取SHH(0.5g，1mmol)溶于THF，与贝那普利(1.27g，3mmol)的DMF溶液混合，加入适量DCC、DMAP，室温反应2天，过滤，滤液倒入15％NaCl水溶液中，过滤，滤渣干燥，用异丙醇重结晶，经硅胶柱分离，得到BSHH。TLC显示一个斑点。¹H NMR数据：3.96(H，OCH₂-1)，～1.27(24H，(CH₂)₁₂)，1.56(4H，CH₂-2，15)，7.03(3H，hydralazine-NHNH，benazepril-NH)，9.33(H，hydralazine-N-CH-C)，7.89(H，hydralazine-CH-23)，7.73(H，hydralazine-CH-24)，7.49(H，hydralazine-CH-25)，7.38(H，hydralazine-CH-26)，2.41，2.81(4H，succinyl-(CH₂)₂)，4.49(2H，benazepril-OCOCH₂)，4.18(2H，benazepril-CH₂O)。元素分析值C(68.57％)，H(7.52％)，N(9.08％)，理论值C(68.85％)，H(7.78％)，N(9.26％)。

与BSHH结构相似的分子，如改变脂肪链长度或间隔基，它们的合成步骤与之相近。将药物基团换为其它普利类和屈嗪类药物，如双肼屈嗪、卡屈嗪、布屈嗪、卡托普利、依那普利、培垛普利，也都可以采用类似的合成方法。

实施例4.十六碳二酸双胰岛素酰胺

本品是十六碳二酸两端羧基与胰岛素B链中间的胺基连接，英文名hexadecanedioic aciddi-insulin amide，简称HDI。先用特丁氧羰氧基(t-Boc)保护胰岛素A链1位的谷氨酸氨基和B链29位的丝氨酸氨基。另外将十六碳二酸活化成十六碳二酸N-羟基琥珀酰亚胺酯，再与前面的保护胰岛素反应，最后脱去保护基，得到HDI。结构通过NMR和MS确定。

其它双羧基脂肪酰取代的多肽或蛋白可通过类似反应得到。

实施例5.甲氨蝶呤琥珀酰阿霉素十二碳二酰聚乙二醇1500酯

本品是甲氨蝶呤和琥珀酰阿霉素羧基端与十二碳二酰聚乙二醇1500酯的羟基端连接，英文名methotrexate succinyl adriamycin decanedioicyl polyethylene glycol 1500 ester，简称MSADP。取阿霉素(1.09g，2mmol)、琥珀酸酐(1g，10mmol)、DMAP适量，加入20ml DMF，密闭，室温反应1天，反应液减压蒸发除去大部分溶剂，剩余液体倒入冰水中，得混悬液，再用0.1mol/L盐酸调节pH至3，过滤，水洗，滤渣干燥，得到琥珀酰阿霉素(SA，C₃₁H₃₃NO₁₄)。十二碳二酰聚乙二醇1500可参考文献中单头基脂肪酰聚乙二醇的合成方法制备得到，主要包括羧基活化和酯化步骤。取十二碳二酰聚乙二醇1500(1.7g，～1mmol)，DCC(0.103g，0.5mmol)，DMAP适量加入10ml DMF加热溶解，递加SA(0.322g，0.5mmol)的DMF溶液，递加完毕后继续搅拌5h，过滤，滤液倒入饱和NaHCO₃水溶液中，过滤，滤渣干燥，用丙酮重结晶，经硅胶柱分离，得到琥珀酰阿霉素十二碳二酰聚乙二醇1500单酯(SADP)。取SADP(0.47g，～0.2mmol)溶于THF，与甲氨蝶呤(MXT，0.227g，0.5mmol)的DMF溶液混合，加入适量DCC、DMAP，室温反应2天，过滤，滤液倒入饱和NaHCO₃水溶液中，过滤，滤渣干燥，用异丙醇重结晶，并经硅胶柱分离，得到MSADP。结构通过NMR、MS确定。

其它与MSADP结构相似的分子，如改变脂肪链长度或采用不同聚合度的PEG的甲氨蝶呤和阿霉素双头基脂质前药分子，都可以参考本方法制备。

实施例6.琥珀酰青蒿素谷氨酰苯芴醇十六烷二酯

本品是青蒿琥酯(琥珀酰青蒿素)和谷氨酰苯芴醇羧基端与十六烷二醇羟基端连接，英文名artesunate glutamyl lumefantrine hexadecanediol ester(简称AGLH)，标准名5-{2-(dibutylamino)-1-[(9Z)-2，7-dichloro-9-(4-chlorobenzylidene)-9H-fluoren-4-yl]ethyl}1-(16-{[3-({[(3R，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R，12aR)-3，6，9-trimethyldecahydro-3，12-epoxy[1，2]dioxepino[4，3-i]isochromen-10-yl]carbonyl}oxy)propanoyl]oxy}hexadecyl)glutamate，分子式为C₇₀H₉₇C_l3N₂O₁₂，分子量1265。取苯芴醇(0.529g，1mmol)、谷氨酸(0.735g，5mmol)、DCC/DMAP适量，加入10ml DMSO，密闭，加热反应18h，反应液倒入冰水中，得混悬液，抽滤，滤渣干燥，得到谷氨酰苯芴醇(GL，C₃₅H₃₉C_l3N₂O₄)。取十六烷二醇(1.29g，5mmol)，DCC(0.206g，1mmol)，DMAP适量加入15ml THF，加热溶解，递加GL(0.658g，1mmol)的DMSO溶液，递加完毕后继续搅拌2h，过滤，滤液倒入饱和NaHCO₃水溶液中，过滤，滤渣干燥，用乙醇重结晶，并经硅胶柱分离，得到谷氨酰苯芴醇十六烷二醇单酯(GLH)。取GLH(0.9g，1mmol)溶于THF，与青蒿琥酯(0.768g，2mmol)的THF溶液混合，加入适量DCC/DMAP，室温反应2天，过滤，滤液倒入15％NaCl水溶液中，过滤，滤渣干燥，用异丙醇重结晶，并经硅胶柱分离，得到AGLH。TLC显示一个斑点。¹H NMR数据：0.88(6H，lumefantrine-2CH₃)，0.96(3H，artesunate-cyclohexane-CH₃)，1.09(3H，artesunate-tetrahydropyran-CH₃)，1.27(24H，12CH₂)，1.42(3H，artesunate-CH3)，6.39(H，lumefantrine-OCH)，5.08(H，lumefantrine-H-31)，8.10(H，artesunate-H-43)，7.91(H，artesunate-H-52)，4.10(2H，glutamyl-NH₂)。元素分析值C(66.95％)，H(7.66％)，Cl(8.10％)，N(1.91％)，理论值C(66.47％)，H(7.73％)，Cl(8.41％)，N(2.21％)。

其它与AGLH结构相似的分子，如改变脂肪链长度或间隔基(如天冬酰、琥珀酰、马来酰)的青蒿琥酯和苯芴醇双头基脂质前药分子，都可以参考本方法制备。

实施例7.二十四碳二酸奥司他韦利巴韦林酯

本品是二十四碳二酸羧基端与奥司他韦氨基端以及利巴韦林羟基端连接，英文名tetracosanedioic acid oseltamivir ribavirin ester，简称TOR，标准名1-[5-O-(24-{[(1R，5S，6S)-6-(acetylamino)-3-(ethoxycarbonyl)-5-(1-ethylpropoxy)cyclohex-3-en-1-yl]amino}-24-oxotetracosaoyl)-b-D-ribofuranosyl]-1H-1，2，4-triazole-3-carboxamide，分子式C₄₈H₈₂N₆O₁₁，分子量919。取二十四碳二酸(2g，5mmol)，DCC/DMAP适量加入25ml THF和10ml DMF混合溶剂中，加热溶解，滴加奥司他韦(0.312g，1mmol)的DMSO溶液，滴加完毕后继续搅拌5h，过滤，滤液倒入水中，过滤，滤渣干燥，用乙醇重结晶，并经硅胶柱分离，得到二十四碳二酸奥司他韦单酯(TO)。取TO(0.7g，1mmol)溶于THF，与利巴韦林(0.5g，2mmol)的DMF溶液混合，加入适量DCC/DMAP，室温反应18h，过滤，滤液倒入15％NaCl水溶液中，过滤，滤渣干燥，用丙酮重结晶，并经硅胶柱分离，得到TOR。TLC显示一个斑点。¹H NMR数据：0.86(6H，oseltamivir-2CH₃)，1.24-1.39(40H，20CH₂)，1.90(3H，oseltamivir-NCOCH₃)，7.69(2H，ribavirin-NH₂)，8.88(H，ribavirin-NCHN)。元素分析值C(62.34％)，H(8.58％)，N(9.46％)，理论值C(62.72％)，H(8.99％)，N(9.14％)。

其它与TOR结构相似的分子，如不同长度脂肪链的奥司他韦和利巴韦林双头基脂质前药分子，都可以参考本方法制备。

实施例8.琥珀酰齐多夫定-12-氧-十二酸去羟肌苷酯

本品是ω-羟基十二酸的羟基端和羧基端分别与琥珀酰齐多夫定和去羟肌苷连接。英文名succinyl zidovudine 12-oxy-dodecanic acid didanosine ester，简称SZODD，标准名1-[2，3-dideoxy-5-O-{4-[(12-{[5-(6-hydroxy-4，5-dihydro-9H-purin-9-yl)tetrahydrofuran-2-yl]methoxy}-12-oxododecyl)oxy]-4-oxobutanoyl}-3-(2λ⁵-triaz-1-en-2-yn-1-yl)pentofuranosyl]-5-methylpyrimidine-2，4(1H，3H)-dione，分子式C₃₆H₅₁N₉O₁₁，分子量786。与实施例1中SACV合成类似，合成得到琥珀酰齐多夫定(SAZT)。取ω-羟基十二酸(0.2g，1mmol)，SAZT(0.7g，2mmol)，DMAP和DCC适量，溶于DMF/THF混合溶剂，密闭，室温反应24h，过滤，滤液倒入饱和NaHCO₃水溶液中，过滤，滤渣干燥，用冰醋酸∶氯仿(1∶5)重结晶，得到琥珀酰齐多夫定-12-氧-十二酸(SZOD)。取SZOD(0.28g，0.5mmol)，去羟肌苷(0.476g，2mmol)，DMAP和DCC适量，溶于DMF/THF混合溶剂，密闭，室温反应2天，过滤，滤液倒入15％NaCl水溶液中，过滤，滤渣干燥，用异丙醇重结晶，得到SZODD。TLC显示一个斑点。¹H NMR数据：11.29(H，zidovudine-CONHCO)，9.94(H，didanosine-OH)，8.59(H，didanosine-N＝CHN)，7.64(H，didanosine-NCH＝N)，6.29(H，zidovudine-OCHN)，5.45(H，didanosine-NCH(C)N)，4.90(H，CCHC＝N)，3.94(2H，OCH₂)，2.77(2H，zidovudine-CH₂)，2.63，2.46(4H，COCH₂CH₂CO)，2.33(4H，2CH₂CO)，1.80(3H，CH₃)，1.28～1.54(18H，(CH₂)₉)。元素分析值C(55.23％)，H(6.87％)，N(16.31％)，理论值C(55.02％)，H(6.54％)，N(16.04％)。

与SZODD结构相似的分子，如琥珀酰齐多夫定-22-氧-二十二酸去羟肌苷酯，马来酰齐多夫定-6-氧-己酸去羟肌苷酯合成步骤与之相近。将药物基团换为其它核苷类似物，如阿昔洛韦、更昔洛韦、泛昔洛韦、喷昔洛韦、万乃洛韦、病毒唑、索利夫定、利巴韦林、阿糖腺苷、拉米夫定、扎西他宾、司他夫定、阿糖腺苷、西多福韦、去氧氟尿苷、阿糖胞苷、阿扎胞苷，都可以采用类似的合成方法。

实施例9.双谷氨酰洛伐他汀十五碳二酰聚乙二醇200酯

本品是十五碳二酰聚乙二醇200两端羟基分别与谷氨酰洛伐他汀羧基端连接。英文名diglutamyl lovastatin pentadecanedioicyl polyethylene glycol 200 ester，简称DGLPP，分子式可写成C₉₁H₁₄₆N₂O₂₆，分子量约为1684。取十五碳二酸(2.7g，10mmol)，20ml二氯亚砜，加热回流1h，减压蒸干，加PEG200(4.4g，22mmol)，0.4ml Et3N，加入50ml二氯甲烷，室温搅拌2h，过滤，减压蒸干，得十五碳二酰聚乙二醇200(PP)。取洛伐他汀(0.4g，1mmol)，谷氨酸(0.74g，5mmol)，DCC(0.2g，1mol)，加10ml二氯甲烷，冰浴反应12h，过滤，滤液倒入冰水中，用0.1mol/L盐酸调节至pH4.5，过滤得到谷氨酰洛伐他汀(GL)。取GL(0.53g，1mmol)，DCC和DMAP适量，PP(0.65g，1mmol)，用THF/DMF混合溶剂，室温搅拌2天，过滤，滤液倒入饱和NaHCO3水溶液中，过滤，滤渣干燥，异丙醇重结晶，硅胶柱分离纯化得到DGLPP。¹H NMR数据：4.10(4H，2NH₂)，4.35，3.60(32H，8OCH₂CH₂O)，3.18(2H，2CHNH₂)，2.26(4H，2CH₂CO)，1.28～1.57(22H，(CH₂)₁₁)。

实施例10.双布洛芬十五碳二酰PEG200酯

本品是十五碳二酰PEG200两端羟基与布洛芬羧基连接，英文名di-ibuprofenpentadecanedioicyl polyethylene glycol 200ester，简称DIPP，化学名bis[14-(4-isobutylphenyl)-13-oxo-3，6，9，12-tetraoxapentadec-1-yl]pentadecanedioate，分子式可写成C₅₇H₉₂O₁₄，分子量约为1001。取布洛芬(0.9g，2.2mmol)，DCC和DMAP适量，十五碳二酰PEG200(同实施例9制备，0.65g，1mmol)，DMF做溶剂，室温反应12h，过滤，滤液倒入NaHCO₃水溶液中，过滤，滤渣干燥，用异丙醇重结晶，经硅胶柱分离纯化得到DIPP。¹H NMR数据：4.08(4H，2COOCH₂)4.05(4H，2CH₂OCOCHCH₃)，3.60(16H，2(OCH₂CH₂OCH₂CH₂O))，3.56(2H，2OCHCH₃)2.46(4H，2CH₂CH(CH₃)₂)，2.30(4H，2CH₂CO)，1.85(2H，2CH(CH)₃)，1.25～1.58(16H，(CH₂)₈)。与DIPP结构类似的分子，如更换脂肪链长度或PEG聚合度，合成步骤与之类似，。

实施例11.青霉素克拉维酸二十二烷二酯

本品是二十二烷二醇两端分别与青霉素羧基和克拉维酸羧基连接，英文名是benzylpenicillin clavulanic acid docosanediol ester，简称BCD，标准名是22-[({3，3-dimethyl-7-oxo-6-[(phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-yl}carbonyl)oxy]docosyl(3E)-3-(2-hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate，分子式C₄₆H₆₉N₃O₉₅，分子量为840。青霉素(3.34g，11mmol)，二十二烷二醇(3.4g，10mmol)，DCC/DMAP适量，加DMF/THF(1∶1)50ml，室温搅拌2天，过滤，滤液倒入水中，过滤，干燥，得青霉素二十二烷二醇单酯(BD)。取BD(3.2g，5mmol)，克拉维酸(2.2g，11mmol)，加DMF/THF(1∶1)30ml，室温反应12h，过滤，滤液倒入NaHCO₃水溶液中，过滤，滤渣干燥，乙醇重结晶。TLC显示一个斑点。¹H NMR数据：4.38(H，NH)，4.07，4.09(4H，2COOCH₂)，3.64(2H，CH₂CO)，1.43，1.46(6H，C(CH₃)₂)，1.27～1.61(40H，(CH₂)₂₀)。元素分析值C(65.55％)，H(8.10％)，N(5.21％)，S(3.44％)，理论值C(65.76％)，H(8.28％)，N(5.00％)，S(3.82％)。其它抗生素的双头基脂质前药的合成与BCD相近。

实施例12.诺氟沙星-12-氧-十二酸甲硝唑酯

本品是ω-羟基十二酸的羟基端和羧基端分别与诺氟沙星和甲硝唑连接，英文名是norfloxacin 12-oxy-dodecanicyl metronidazole ester，简称NODM，标准名为12-[2-(2-methyl-5-nitro-1H-imidazol-1-yl)ethoxy]-12-oxododecyl-1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-7-piperazin-1-yl-1，4-dihydroquinoline-3-carboxylate，分子式C₃₄H₄₇FN₆O₇，分子量671。ω-羟基十二酸(2g，10mmol)，加二氯甲烷10ml，二氯亚砜0.5ml，加热回流0.5h，减压蒸干溶剂得ω-羟基十二酰氯，加入适量二氯甲烷和甲硝唑(2g，10mmol)，1.6ml Et₃N，冰浴反应2h，过滤，减压蒸干溶剂，得ω-羟基十二酰甲硝唑酯(ODM)，继续加入诺氟沙星(3.5g，11mmol)，DCC/DMAP适量，加30ml DMF，室温反应12h，过滤，滤液倒入NaHCO₃水溶液中，过滤，滤渣干燥，用异丙醇重结晶。TLC显示一个斑点。¹H NMR数据：8.08(1H，C＝CHN)，4.52，4.50(4H，NCH₂CH₂O)，4.47(2H，CH₃CH₂)，4.18(2H，CH₂OCO)，4.07(1H，NH)，2.51(3H，N＝CCH₃)，2.29(2H，OCOCH₂)，1.26～1.52(18H，(CH₂)₉)。

实施例13.己二磷酰双齐多夫定酯

本品是己二磷酰基两端分别与齐多夫定羟基连接，英文名hexanediol phosphyldi-zidovudine，简称HPDZ，分子式C₂₆H₃₈N₁₀O₁₄P₂，分子量777。取POCl3(2.2ml)，己二醇(0.118g，1mmol)，加20ml二氯甲烷，冰浴反应10h，得到己二磷酰氯(HPC)。取齐多夫定(0.255g，1mmol)，0.4ml Et₃N，加二氯甲烷20ml和HPC的二氯甲烷溶液，冰浴反应，过滤，减压除去大部分溶剂，水洗涤多次，有机相蒸干得半固体，经硅胶柱分离纯化得到HPDZ。TLC显示一个斑点。¹H NMR数据：11.29(2H，2NH)，4.38(4H，2CH₂O)4.15，4.22(4H，2OCH₂)，1.80(6H，2CH₃)。

与HPDZ结构相似的分子，如改变脂肪链长度，或将药物基团换为其它核苷类似物，如阿昔洛韦、更昔洛韦、泛昔洛韦、喷昔洛韦、万乃洛韦、病毒唑、索利夫定、利巴韦林、阿糖腺苷、拉米夫定、去羟肌苷、扎西他宾、司他夫定、阿糖腺苷、西多福韦、去氧氟尿苷、阿糖胞苷、阿扎胞苷，都可以采用类似的合成方法。

实施例14.十二碳二胺四氢-2H-1，3，5-噻二嗪-2-硫酮异烟肼

本品是十二碳二胺两端胺基通过成环反应与异烟肼连接，英文名N，N′-[dodecane-1，12-diylbis(6-thioxo-1，3，5-thiadiazinane-5，3-diyl)]diisonicotinamide，简称DTHTI，分子式C₃₀H₄₂N₈O₂S₄，分子量675。取十二碳二胺(2g，10mmol)加入5.6ml KOH溶液(20mmol，20％)，搅拌片刻，滴加5ml CS₂，反应4h，加入甲醛44mmol，反应2h，将反应液滴加入异烟肼(2.74g，20mmol)的PBS(5ml)/乙醇(10ml)混合溶液中反应6h，加入5％盐酸5ml反应1h，过滤，滤渣用氯仿/甲醇重结晶。

实施例15.谷氨酰异烟肼对氨基水杨酸十二烷二酯

本品是十二烷二醇两端羟基分别与谷氨酰异烟肼羧基和对氨基水杨酸羧基连接，英文名glutamyl isoniazid aminosalicylic acid dodecanediol ester，简称GIASD，分子式C₃₀H₄₃N₅O₇，分子量586。与实施例6中谷氨酰苯芴醇合成类似，先合成得到谷氨酰异烟肼(GI)，然后GI先和十二烷二醇生成单酯，后者再与对氨基水杨酸生成双酯(GIASD)。¹H NMR数据：8.69(2H，isoniazid-CH-N-CH)，7.61(2H，isoniazid-2CH)，7.52，6.45(2H，AS-2CH)，6.87(7H，2NH，2NH₂，OH)，6.05(H，AS-H₂NCCHCOH)，4.34(2H，CH₂OCO)，4.03(2H，CH₂OCO)。

实施例16.十五碳二酸双纳洛酮酯

本品是十五碳二酸分子两端羧基分别与纳洛酮羟基连接，英文化学名pentadecanedioicacid di-naloxone ester，简称PDN，标准名(5a)-17-allyl-14-hydroxy-6-oxo-4，5-epoxymorphinan-3-yl(5b，9a，13a，14a)-17-allyl-14-hydroxy-6-oxo-4，5-epoxymorphinan-3-yl pentadecanedioate-(5a)-17-allyl-3，14-dihydroxy-4，5-epoxymorphinan-6-one(1∶1)，分子式C₅₃H₆₆N₂O₁₀，分子量891。取十五碳二酸(5.1g，20mmol)和乙酸酐(3.78ml，40mmol)，回流10h，除去多余反应物，得十五碳二酸酐。取酸酐(1.5g，6mmol)、纳洛酮(1.3g，4mmol)、DMAP适量溶于20ml DMF/THF(1∶1)，加热反应2天，减压除大部分溶剂，剩余液体倒入15％NaCl水溶液中，过滤，滤渣干燥后用异丙醇重结晶，得PND。¹H NMR数据：6.81(2H，2CH-18，42)，6.72(2H，2CH-14，38)，5.20(2H，2OH)，4.73(2H，2OCHCO)，2.56(4H，OCCH₂)。元素分析值C(71.23％)，H(7.51％)，N(2.97％)，理论值C(71.44％)，H(7.47％)，N(3.14％)。

实施例17.双琥珀酰阿托品己二酯

本品是己二醇两端羟基分别与琥珀酰阿托品羧基连接，英文名di-succinyl atropinehexanediol ester，简称DSAH，标准名bis[(3-endo)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]5，8，17，20-tetraoxo-2，23-diphenyl-4，9，16，21-tetraoxatetracosane-1，24-dioate，分子式C₄₈H₆₄N₂O₁₂，分子量861。与实施例1中琥珀酰阿昔洛韦类似，合成得到琥珀酰阿托品(SA)，然后与己二醇酯化反应得到DSAH。¹H NMR数据：～7.3(10H，bezene-CH)，5.03(2H，CH)，2.48，2.59(8H，succinyl-4CH₂)。元素分析值C(66.65％)，H(7.51％)，N(3.01％)，理论值C(66.96％)，H(7.49％)，N(3.25％)。

实施例18.双天冬酰去甲肾上腺素十二碳二酰聚乙二醇200酯

本品是十二碳二酰PEG200两端羟基与天冬酰去甲肾上腺素羧基连接，英文名di-aspartylnoradrenaline dodecanedioicyl polyethylene glycol 200 ester，简称DANDP，分子式可写成C₅₂H₈₂N₄O₂₂，分子量约为1115。与实施例6中谷氨酰苯芴醇合成类似，先合成天冬酰去甲肾上腺素，再与十二碳二酰PEG200反应成DANDP。

实施例19.琥珀酰普萘洛尔呋喃苯胺酸十二碳二酰聚乙二醇1500酯

本品是十二碳二酰聚乙二醇1500两端羟基分别与琥珀酰普萘洛尔、呋喃苯胺酸的羧基连接，英文名succinyl propranolol furosemide dodecanedioicyl polyethylene glycol 1500 ester，简称SPFDP，分子量约为4400。参考前实施例，先合成琥珀酰普萘洛尔(SP)和十二碳二酰聚乙二醇1500酯(DP)，然后DP分别与SP和呋喃苯胺酸反应得到SPFDP。

实施例20.二十四碳二酸奥司他韦利巴韦林酯脂质体

取二十四碳二酸奥司他韦利巴韦林酯(TOR，10mg)、大豆磷脂(100mg)于300ml烧瓶中，用25ml二氯甲烷溶解，减压旋转蒸发，得到一层有机脂溶性膜，加入pH7.4的磷酸盐缓冲液10ml，振荡，大部分膜脱落，在60℃超声，直至得到均匀混悬液，显微镜下观察，大部分粒子直径小于1微米，即为TOR脂质体。

实施例21.二十四碳二酸奥司他韦利巴韦林酯长循环脂质体的制备

取二十四碳二酸奥司他韦利巴韦林酯(TOR，20mg)、大豆磷脂(150mg)、PEG化二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)(10mg)于烧瓶中，用30ml氯仿∶异丙醚(1∶1)溶解，加入适量蒸馏水，超声使其成为乳剂，减压旋转蒸发，得到凝胶态物质，加入少量水，继续减压旋转蒸发，凝胶态物质脱落并分散成均匀混悬液，显微镜下观察，大部分粒子直径小于1微米，即为TOR长循环脂质体。

实施例22.青霉素克拉维酸二十二烷二酯非离子表面活性剂泡囊

取青霉素克拉维酸二十二烷二酯(BCD，20mg)、司盘60(100mg)于300ml烧瓶中，用30ml二氯甲烷溶解，减压旋转蒸发，得到一层有机脂溶性膜，加入pH7.4的磷酸盐缓冲液10ml，振荡，大部分膜脱落，在50℃超声，直至得到BCD非离子表面活性剂泡囊的均匀混悬液，激光散射粒度分析仪检测，平均粒径为450纳米。

实施例23.甲氨蝶呤琥珀酰阿霉素十二碳二酰聚乙二醇1500酯固体脂质纳米粒

取甲氨蝶呤琥珀酰阿霉素十二碳二酰聚乙二醇1500酯(MSADP，200mg)、单硬脂酸甘油酯(1g)、吐温80(0.03g)于烧杯中加热至80℃，逐渐加入含十二烷基硫酸钠(10mg)的80℃水(10ml)，保持温度不变，呈透明液体。再将其用注射器注入到高速搅拌的0℃水中，呈透明液体。TEM显示多为100纳米以下的粒子。该MSADP固体脂质纳米粒混悬液可常温放置10天未见沉淀析出。该固体脂质纳米粒混悬液添加适当保护剂后冻干成固体粉末，临用前加入水，振摇即成MSADP固体脂质纳米粒混悬液。

实施例24.琥珀酰青蒿素谷氨酰苯芴醇十六烷二酯微乳

取琥珀酰青蒿素谷氨酰苯芴醇十六烷二酯(AGLH，30mg)溶于3ml乙醇，并与2ml丙二醇、0.4g三甘油癸酸酯、0.6g聚氧乙烯氢化蓖麻油混合，然后在搅拌下滴入5ml水中，形成透明溶液，即为AGLH微乳。

实施例25.十五碳二酸双齐多夫定酯自组装传递系统

取十五碳二酸双齐多夫定酯(PDZ)的甲醇溶液(5％，w/w)，用注射器缓慢注入到搅拌的水中，至得到均匀微混悬液，减压可挥去有机溶剂，加热条件下可浓缩，产品负染法透射电镜观察，为球型泡囊结构，粒径为150nm左右，即为PDZ自组装传递系统(见说明书附图1)。减压蒸发可除去有机溶剂。

实施例26.双琥珀酰阿昔洛韦十二烷二酯自组装传递系统

取双琥珀酰阿昔洛韦十二烷二酯(DSAD)(5％，w/w)和泊洛沙姆P188(0.5％，w/w)的四氢呋喃溶液，用注射器缓慢注入到搅拌的水中，至得到均匀微混悬液，减压可挥去有机溶剂，加热条件下可浓缩，产品负染法透射电镜观察，为球型泡囊结构，粒径大部分小于200nm，即为DSAD自组装传递系统(见说明书附图2)。减压蒸发可除去有机溶剂。

实施例27.十五碳二酸双纳洛酮酯自组装传递系统

取十五碳二酸双纳洛酮酯(PDN，50mg)和实施例10中的十五碳二酰PEG200(20mg)，加热溶于3ml异丙醇中，缓慢注入到搅拌的水中，至得到均匀微混悬液，透射电镜观察，为球型泡囊结构，粒径小于1微米，即为PDN自组装传递系统。

Claims (10)

1.一种双头基脂质前药，其特征是双头基脂质前药的结构为：

                 D₁-R-D₂或D₁-L₁-R-L₂-D₂

并且满足：

(1)D₁和D₂是药物基团；

(2)R是6～32个碳原子长度的脂肪链；

(3)L₁和L₂选自无机酰基、2～7个碳原子长度的脂肪基团、亲水性基团。

2.如权利要求1的双头基脂质前药，D₁、D₂、L₁、L₂和R之间以酯键或酰胺键连接。

3.如权利要求1的双头基脂质前药，L₁和L₂选自磷酰基、膦酰基、硫酰基、2～7个碳原子长度的脂肪酰基、2～7个碳原子长度的双羧基氨基酸酰基、OCH₂CH₂(OCH₂CH₂)_nO基或这些基团的组合，其中OCH₂CH₂(OCH₂CH₂)_nO基的n的范围在2～50。

4.如权利要求1的双头基脂质前药，其中D₁和D₂的原型分子结构中含有羟基、胺基或羧基。

5.如权利要求1的双头基脂质前药，其中D₁和D₂的原型分子为极性分子药物。

6.如权利要求1的双头基脂质前药，其中D₁和D₂的原型分子在水中的溶解度大于0.01mg/ml。

7.如权利要求1的双头基脂质前药，其中D₁和D₂的原型分子选自抗癌药物、抗病毒药物、抗分枝杆菌药物、抗疟药。

8.一种高度分散的传递系统，其特征是它由权利要求1的双头基脂质前药组成，选自脂质体、非离子表面活性剂泡囊、纳米粒、微乳或自组装传递系统。

9.如权利要求8的高度分散的传递系统，其中自组装传递系统的粒子组成中权利要求1的双头基脂质前药占全部组成成分的分子摩尔比例为50～100％，其余成分为添加剂。

10.如权利要求9的高度分散的传递系统，其中的添加剂选自脂质分子、表面活性剂。

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