CN104245794A - α-氨基脒聚合物及其用途 - Google Patents

α-氨基脒聚合物及其用途 Download PDF

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Abstract

本申请描述了α-氨基脒聚合物和通过使一种或多种胺与一种或多种异氰化物和一种或多种醛反应来制备α-氨基脒聚合物的方法。还提供了从市售原料制备α-氨基脒聚合物的方法，其中市售原料为外消旋或立体化学纯的。α-氨基脒聚合物或其盐形式优选为生物可降解的和生物相容的，且可用于多种药物递送系统中，并也可用于其他目的，诸如，例如，包衣、添加剂、赋形剂、塑料和材料等。由于这些α-氨基脒聚合物的氨基部分的存在，它们特别适于递送多核苷酸。可制备含有本发明的α-氨基脒聚合物和多核苷酸的络合物、胶束、脂质体或颗粒。本发明的α-氨基脒聚合物也可用于制备用于药物递送的微粒。考虑到它们缓冲其环境pH的能力，它们在递送不稳定的药物中是特别有用的。

Description

α-氨基脒聚合物及其用途
相关申请
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2011年12月16日提交的美国临时专利申请U.S.S.N.61/576,899的优先权，将其引入本申请作为参考。
政府支持
本发明是在美国政府的支持下，在美国国家卫生研究院(NationalInstitute of Health)授权号NIH R01 EB000244下做出的。美国政府享有本发明的一定权利。
背景技术
用核酸进行治疗介入是治疗人类疾病的有前景的策略。然而，将核酸安全并有效地递送至细胞仍然是显著的障碍。已经彻底研究了基于病毒的递送并显示良好的功效，然而关于毒性和免疫原性的顾虑限制了该途径的临床潜力。非病毒载体诸如阳离子聚合物目前正作为有效的核酸递送试剂日渐受到关注，这是由于它们所显示的递送潜力。为了使得这些合成性载体临床有效，它们必须满足几项标准：1)与核酸形成颗粒(如纳米颗粒)，2)间接递送(mediate delivery)至有关靶细胞中(转染)，3)低毒性、低免疫原性和生物可降解性。尽管已取得了很大进展，仍存在显著的挑战，因为迄今为止仍然没有FDA批准的利用RNAi干扰(siRNA)的治疗或用于基因(DNA)疗法的治疗。增加可用聚合物的化学多样性可能帮助开发新的安全和有效的物质，并增加临床成功的概率。
基因疗法尽管在实验室中是有前景的，但是其用于治疗疾病的潜力有待实现。将遗传物质转化成治疗的最初尝试导致了临床试验中涉及的患者的癌症，并且在一些情况中导致死亡。所述有害的结果不是归因于遗传物质，而是这些试验中利用的病毒递送系统。因此，在开发具有病毒载体的递送效率却防止发生导致可观察到的副作用(如癌症)的诱变的合成物质方面引起了人们强烈的兴趣。
合成物质或非病毒递送载体呈现为以独特方式发挥作用的多种形式。已显示聚合物质诸如聚乙烯亚胺或聚(β-氨基酯)有效络合DNA用于递送至细胞。在这些类别的递送试剂中的聚合物通常含有胺官能团，其用于静电结合至DNA而形成通过胞吞作用被细胞吸收的纳米颗粒。一旦进入细胞，这些氨基用于缓冲内体并由于质子海绵机理引起离子流入。所引起的细胞内小泡的爆裂导致了颗粒的有效负荷的释放，然后其自由的运动到表达DNA的细胞核处。
尽管基于RNA的疗法的机理不同，但所述递送系统的目标是相同的。为了展示活性RNA必须络合并经细胞内化。在许多情况中，聚合物质并不能有效地用于RNA递送。这可能是由于待递送的治疗性RNA的化学结构的差异，所述治疗性RNA通常是在每个核糖环上含有额外羟基部分的短的、线性碎片。这些差异使得适应于与短RNA链络合的供选非病毒途径成为必需。已经用形成脂质体或捕获RNA的脂质体-核酸复合物(lipoplexes)或形成纳米颗粒的物质实现了有前景的结果，所述物质通过细胞有效内化。
用于形成基于脂质的递送系统的物质通常由带正电的首基和疏水尾组成。带电部分用于静电结合带负电的RNA，而疏水尾导致自组装至亲脂颗粒。所述阳离子脂质是有前景的，但是仍然不能达到病毒载体实现的转染率。在这一领域取得了很少进展，部分是由于这些脂质或聚合物分子的受限的结构多样性，这是获取这些结构所需的困难的合成操作导致的。因此，为了推进非病毒颗粒递送系统，必要的是研究可导致能够络合RNA并使物质穿梭于细胞膜的多样化分子的化学转化。迄今最成功的途径由Anderson及其同事促成，他们使用直接的简单化学转化生成了脂质样阳离子物质和聚合物的库。参见，例如PCT申请公开号WO 2004/106411；WO 2006/138380；WO2007/143659；WO 2008/011561和WO 2010/053572。Anderson团队生成了超过1000种阳离子物质，在高通量测定中测试了其络合并递送RNA的能力。该筛选鉴定了比当前工业标准物Lipofectamine 2000在体外更有效的多种先导性阳离子物质，这些物质目前正针对治疗应用中的潜在用途进行体内测试。参见，例如Akinc et al.,Nat.Biotech.200826:561。
发明内容
在本发明中，发明人利用组合途径产生能够与核酸形成聚合复合物(polyplexes)并实现其递送的新颖的聚合物质。本发明部分是来源于这样的发现：用于药物递送的α-氨基脒聚合物可通过使一种或多种胺与一种或多种异氰化物和一种或多种醛反应来制备。
在几个不同的方面，本发明提供了新颖的α-氨基脒聚合物，如：
式(I)的聚合物及其药用盐和异构体；
式(II)的聚合物及其药用盐和异构体；
其中W1为R2或下式的基团：
式(III)的聚合物及其药用盐和异构体；
其中X′、Y′和Z′各自独立为下式的取代基：
其中W2为G或下式的基团：
或
或
式(III)的聚合物及其药用盐和异构体；
其中X′、Y′和Z′各自独立为下式的取代基：
其中W3为R2或下式的基团：
或
以及式(IV)的聚合物及其药用盐和异构体；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12、n、q、s、E和G如本申请中定义。
本发明的α-氨基脒聚合物在递送多核苷酸至细胞中是特别有用的。本发明的α-氨基脒聚合物顺应于组合合成和筛选从而产生用于非病毒药物递送试剂的聚合物的库。本发明的聚合物也可用于其他目的，诸如，例如包衣、添加剂、赋形剂、塑料和材料等。
这些α-氨基脒聚合物可通过使一种或多种胺与一种或多种异氰化物和一种或多种醛反应制备。参见，例如图1-5。在具体实施方案中，所述胺是立体化学纯的(如对映体纯的)。在具体实施方案中，所述醛是立体化学纯的(如对映体纯的)。在具体实施方案中，所述异氰化物是立体化学纯的(如对映体纯的)。在具体实施方案中，一种或多种胺、一种或多种异氰化物和一种或多种醛在升高的温度在不存在溶剂的情况下反应来制备本发明的α-氨基脒聚合物。
典型地，所选择的胺含有2-5个胺部分，所述异氰化物和醛包括不同链长度的取代基(即尾部)并任选以各种官能团和不同饱和度为特征。所选择的胺优选含有两个伯胺基团即二(伯胺)，或三个伯胺基团即三(伯胺)。可供选择地，所选择的胺可含有超过三个伯胺基团或任意比例的伯胺、仲胺和叔胺基团。本发明的α-氨基脒聚合物可用于递送治疗剂(如多核苷酸、小分子、蛋白质、肽)至受试者(如人)。
本发明的α-氨基脒聚合物在递送带负电的试剂中是特别有用的，因为叔胺可用于质子化或季铵化由此形成阳离子聚合物。例如，α-氨基脒聚合物可用于递送DNA、RNA，或其他多核苷酸至受试者或至细胞。如本领域技术人员所理解的那样，上述反应可导致含有α-氨基脒聚合物的混合物具有不同的组成和分子量。此外，两种不同的醛和/或两种不同的胺可用在反应混合物中以制备具有不同组成的α-氨基脒聚合物。此外，两种不同的异氰化物聚合物可用于反应混合物中以制备具有不同组成的α-氨基脒聚合物。典型地，这些聚合物是多种结构异构体的混合物，通常是可分离的(如通过硅胶色谱、HPLC等)；并且产物的鉴定和纯度可通过1H/13C NMR光谱和/或通过MALDI-MS确认。
在本发明的一个方面，本发明的α-氨基脒聚合物与待递送至细胞或受试者的试剂结合以形成微米颗粒、纳米颗粒、脂质体，或胶束。通过颗粒、脂质体，或胶束递送的试剂可呈气体、液体或固体的形式，且所述试剂可为任何化学化合物或物质(如多核苷酸、蛋白质、肽，或小分子)。本发明的α-氨基脒聚合物可与其他α-氨基脒聚合物、聚合物(合成的或天然的)、表面活性剂、胆固醇、碳水化合物、蛋白质、肽和脂质等结合以形成颗粒。在具体实施方案中，所述颗粒包含一种或多种稳定剂。然后所述颗粒可任选与药用赋形剂结合以形成药物组合物。
本发明的一种或多种实施方案的细节在下文列出。本发明的其他特征、目的和优势将从说明书、附图、实施例和权利要求中变得显而易见。
定义
具体官能团和化学术语的定义更详细描述于下文。出于本发明的目的，化学元素根据CAS版本，Handbook of Chemistry and Physics,第75版，内封面的元素周期表鉴定，具体官能团通常如该文献中所定义。此外，有机化学的一般原则以及具体的官能团部分和反应性描述于Organic Chemistry,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999中，将其全部内容引入本申请作为参考。
例如，如果本发明的聚合物的具体对映异构体是期望的，其可通过不对称合成，或通过用手性助剂衍生(其中分离所得的非对映异构混合物并断裂助剂基团得到纯的期望的对映异构体)来制备。可供选择地，当分子中含有碱性官能团诸如氨基或酸性官能团诸如羧基时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构盐，接着通过分步结晶或本领域熟知的色谱方式拆分由此形成的非对映异构体，随后回收纯的对映异构体。
物质的“对映异构体过量”是期望的对映异构体相对于不期望的对映异构体纯度如何的度量。对映异构体过量定义为每种对映异构体摩尔分数之间的绝对差，其最通常表达为对映异构体过量百分数。对于非对映异构体的混合物而言，存在针对“非对映异构体过量”和非对映异构体过量百分数的类似定义和用法。
当列出数值的范围时，意在包括范围内的每个值和亚范围。例如“C1-6烷基”意在包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5和C5-6烷基。
本申请使用的术语“脂族”包括饱和的和不饱和的、直链(即直链的)、支链的、非环状的、环状的或多环脂族烃，其任选取代有一个或多个官能团。本领域技术人员将会理解，本申请中“脂族”意在包括但不限于，烷基、烯基、炔基和碳环基(环烷基、环烯基和环炔基)部分。由此，本申请使用的术语“烷基”包括直链的、支链的和环状烷基。类似的约定应用于其他通用术语诸如“烯基”、“炔基”等。另外，本申请使用的术语“烷基”、“烯基”、“炔基”等涵盖了取代的和未取代的基团。在具体实施方案中，本申请使用的“低级烷基”用于指示具有1-6个碳原子的烷基(环状的、非环状的、取代的、未取代的、支链的或直链的)。
术语“杂脂族”是指如本申请定义的脂族基团，其还在主链中包含1或多(如1、2、3、4、5、6等，例如，1至25)个杂原子(如氧、硫、氮、硼、硅、磷)。示例性杂脂族基团包括如本申请定义的杂烷基、杂烯基、杂炔基和杂环基。
本申请使用的“烷基”是指直链或支链的饱和烃基的残基，其具有1至50个碳原子(“C1-50烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至40个碳原子(“C1-40烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至30个碳原子(“C1-30烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至20个碳原子(“C1-20烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至20个碳原子(“C1-10烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至9个碳原子(“C1-9烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至8个碳原子(“C1-8烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至7个碳原子(“C1-7烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至6个碳原子(“C1-6烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至5个碳原子(“C1-5烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至4个碳原子(“C1-4烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至3个碳原子(“C1-3烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至2个碳原子(“C1-2烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1个碳原子(“C1烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有2至6个碳原子(“C2-6烷基”)。C1-6烷基的实例包括甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、正戊基(C5)、3-戊基(C5)、戊基(C5)、新戊基(C5)、3-甲基-2-丁基(C5)、叔戊基(C5)和正己基(C6)。烷基的额外实例包括正庚基(C7)、正辛基(C8)等。除非另有说明，各烷基独立为未取代的(“未取代的烷基”)或取代有一个或多个取代基(“取代的烷基”)。在具体实施方案中，烷基为未取代的C1-50烷基。在具体实施方案中，烷基为取代的C1-50烷基。
本申请使用的“杂烷基”是指在主链中(即插入主链的相邻碳原子之间)和/或位于主链的一个或多个末端位置进一步包括至少一个杂原子(如1、2、3或4个杂原子)的如本申请定义的烷基，所述杂原子选自氧、氮或硫。在具体实施方案中，杂烷基是指在主链中具有1至10个碳原子和1或多个杂原子的饱和基团(“杂C1-10烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是指在主链中具有1至9个碳原子和1或多个杂原子的饱和基团(“杂C1-9烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是指在主链中具有1至8个碳原子和1或多个杂原子的饱和基团(“杂C1-8烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是指在主链中具有1至7个碳原子和1或多个杂原子的饱和基团(“杂C1-7烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是指在主链中具有1至6个碳原子和1或多个杂原子的饱和基团(“杂C1-6烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是指在主链中具有1至5个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“杂C1-5烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是指在主链中具有1至4个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“杂C1-4烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是指在主链中具有1至3个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C1-3烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是指在主链中具有1至2个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C1-2烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是具有1个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C1烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是指在主链中具有2至6个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“杂C2-6烷基”)。除非另有说明,各杂烷基独立为未取代的(“未取代的杂烷基”)或取代有一个或多个取代基(“取代的杂烷基”)。在具体实施方案中，杂烷基为未取代的杂C1-50烷基。在具体实施方案中，杂烷基为取代的杂C1-50烷基。
本申请使用的“烯基”是指具有2至50个碳原子和一个或多个碳-碳双键的直链或支链的烃基残基(“C2-50烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至40个碳原子(“C2-40烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至30个碳原子(“C2-30烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至20个碳原子(“C2-20烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至10个碳原子(“C2-10烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至9个碳原子(“C2-9烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至8个碳原子(“C2-8烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至7个碳原子(“C2-7烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至6个碳原子(“C2-6烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至5个碳原子(“C2-5烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至4个碳原子(“C2-4烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至3个碳原子(“C2-3烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2个碳原子(“C2烯基”)。一个或多个碳-碳双键可以是内部的(诸如在2-丁烯基中)或末端的(诸如在1-丁烯基中)。C2-4烯基的实例包括乙烯基(C2)、1-丙烯基(C3)、2-丙烯基(C3)、1-丁烯基(C4)、2-丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)等。C2-6烯基的实例包括上述的C2-4烯基以及戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6)等。烯基的额外实例包括庚烯基(C7)、辛烯基(C8)、辛三烯基(C8)等。除非另有说明，各烯基独立为未取代的(“未取代的烯基”)或取代有一个或多个取代基(“取代的烯基”)。在具体实施方案中，烯基为未取代的C2-50烯基。在具体实施方案中，烯基为取代的C2-50烯基。
本申请使用的“杂烯基”是指在主链中(即插入主链的相邻碳原子之间)和/或位于主链的一个或多个末端位置进一步包括至少一个杂原子(如1、2、3或4个杂原子)的如本申请定义的烯基，所述杂原子选自氧、氮或硫。在具体实施方案中，杂烯基是指在主链中具有2至10个碳原子、至少一个双键，和1或多个杂原子的基团(“杂C2-10烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基在主链中具有2至9个碳原子、至少一个双键，和1或多个杂原子(“杂C2-9烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基在主链中具有2至8个碳原子，至少一个双键，和1或多个杂原子(“杂C2-8烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基在主链中具有2至7个碳原子，至少一个双键，和1或多个杂原子(“杂C2-7烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基在主链中具有2至6个碳原子，至少一个双键，和1或多个杂原子(“杂C2-6烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基在主链中具有2至5个碳原子，至少一个双键和1或2个杂原子(“杂C2-5烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基在主链中具有2至4个碳原子，至少一个双键，和1或2个杂原子(“杂C2-4烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基在主链中具有2至3个碳原子，至少一个双键，和1个杂原子(“杂C2-3烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基在主链中具有2至6个碳原子，至少一个双键，和1或2个杂原子(“杂C2-6烯基”)。除非另有说明,各烯基独立为未取代的(“未取代的杂烯基”)或取代有一个或多个取代基(“取代的杂烯基”)。在具体实施方案中，杂烯基为未取代的杂C2-50烯基。在具体实施方案中，杂烯基为取代的杂C2-50烯基。
本申请使用的“炔基”是指具有2至50个碳原子和一个或多个碳-碳三键的直链或支链的烃基残基(“C2-50炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至40个碳原子(“C2-40炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至30个碳原子(“C2-30炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至20个碳原子(“C2-20炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至10个碳原子(“C2-10炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至9个碳原子(“C2-9炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至8个碳原子(“C2-8炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至7个碳原子(“C2-7炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至6个碳原子(“C2-6炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至5个碳原子(“C2-5炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至4个碳原子(“C2-4炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至3个碳原子(“C2-3炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2个碳原子(“C2炔基”)。一种或多种碳-碳三键可以是内部的(诸如在2-丁炔基中)或末端的(诸如在1-丁炔基中)。C2-4炔基的实例包括而不限于乙炔基(C2)、1-丙炔基(C3)、2-丙炔基(C3)、1-丁炔基(C4)、2-丁炔基(C4)等。C2-6炔基的实例包括上述的C2-4炔基以及戊炔基(C5)、己炔基(C6)等。炔基的额外实例包括庚炔基(C7)、辛炔基(C8)等。除非另有说明,各炔基独立为未取代的(“未取代的炔基”)或取代有一个或多个取代基(“取代的炔基”)。在具体实施方案中，炔基为未取代的C2-50炔基。在具体实施方案中，炔基为取代的C2-50炔基。
本申请使用的“杂炔基”是指在主链中(即插入主链的相邻碳原子之间)和/或位于主链的一个或多个末端位置进一步包括至少一个杂原子(如1、2、3或4个杂原子)的如本申请定义的炔基，所述杂原子选自氧、氮或硫。在具体实施方案中，杂炔基是指在主链中具有2至10个碳原子，至少一个三键，和1或多个杂原子的基团(“杂C2-10炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在主链中具有2至9个碳原子，至少一个三键，和1或多个杂原子(“杂C2-9炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在主链中具有2至8个碳原子，至少一个三键，和1或多个杂原子(“杂C2-8炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在主链中具有2至7个碳原子，至少一个三键，和1或多个杂原子(“杂C2-7炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在主链中具有2至6个碳原子，至少一个三键，和1或多个杂原子(“杂C2-6炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在主链中具有2至5个碳原子，至少一个三键和1或2个杂原子(“杂C2-5炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在主链中具有2至4个碳原子，至少一个三键和1或2个杂原子(“杂C2-4炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在主链中具有2至3个碳原子，至少一个三键和1个杂原子(“杂C2-3炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在主链中具有2至6个碳原子，至少一个三键和1或2个杂原子(“杂C2-6炔基”)。除非另有说明,各杂炔基独立为未取代的(“未取代的杂炔基”)或取代有一个或多个取代基(“取代的杂炔基”)。在具体实施方案中，杂炔基为未取代的杂C2-50炔基。在具体实施方案中，杂炔基为取代的杂C2-50炔基。
本申请使用的“碳环基”或“碳环”是指在非芳族环系中具有3至10个环碳原子(“C3-10碳环基”)和0个杂原子的非芳族环状烃基残基。在一些实施方案中，碳环基具有3至8个环碳原子(“C3-8碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3至7个环碳原子(“C3-7碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3至6个环碳原子(“C3-6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有5至10个环碳原子(“C5-10碳环基”)。示例性C3-6碳环基包括而不限于，环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)等。示例性C3-8碳环基包括而不限于，前述的C3-6碳环基以及环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、环辛烯基(C8)、二环[2.2.1]庚基(C7)、二环[2.2.2]辛基(C8)等。示例性C3-10碳环基包括而不限于，前述的C3-8碳环基以及环壬基(C9)、环壬烯基(C9)、环癸基(C10)、环癸烯基(C10)、八氢-1H-茚基(C9)、十氢萘基(C10)、螺[4.5]癸烷基(C10)等。如前述实施例所说明的那样，在具体实施方案中，碳环基是单环的(“单环碳环基”)或多环的(如含有稠合的、桥接的或螺环系，诸如二环系统(“二环碳环基”)或三环系统(“三环碳环基”))，且可以是饱和的或可含有一个或多个碳-碳双键或三键。“碳环基”还包括这样的环系，其中如上定义的碳环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合，其中连接点在碳环基环上，并且在所述情况中，碳的数目仍然指定碳环基环系中碳的数目。除非另有说明，各碳环基独立为未取代的(“未取代的碳环基”)或取代有一个或多个取代基(“取代的碳环基”)。在具体实施方案中，碳环基为未取代的C3-10碳环基。在具体实施方案中，碳环基为取代的C3-10碳环基。
在一些实施方案中，“碳环基”或“碳环”为具有3至10个环碳原子的单环、饱和的碳环基(“C3-10环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至8个环碳原子(“C3-8环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至6个环碳原子(“C3-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5至6个环碳原子(“C5-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5至10个环碳原子(“C5-10环烷基”)。C5-6环烷基的实例包括环戊基(C5)和环己基(C5)。C3-6环烷基的实例包括前述的C5-6环烷基以及环丙基(C3)和环丁基(C4)。C3-8环烷基的实例包括前述的C3-6环烷基以及环庚基(C7)和环辛基(C8)。除非另有说明，各环烷基独立为未取代的(“未取代的环烷基”)或取代有一个或多个取代基(“取代的环烷基”)。在具体实施方案中，环烷基为未取代的C3-10环烷基。在具体实施方案中，环烷基为取代的C3-10环烷基。
本申请使用的“杂环基”或“杂环”是指具有环碳原子和1至4个环杂原子的3-14元非芳族环系的残基，其中各杂原子独立选自氮、氧和硫(“3-14元杂环基”)。在含有一个或多个氮原子的杂环基中，连接点可以是碳或氮原子，只要化合价允许。杂环基可以是单环的(“单环杂环基”)或多环的(如稠合的、桥接的或螺环系，诸如二环系统(“二环杂环基”)或三环系统(“三环杂环基”))，且可以是饱和的或可含有一个或多个碳-碳双键或三键。杂环基多环环系可在一个或多个环中包括一个或多个杂原子。“杂环基”还包括这样的环系，其中如上定义的杂环基环与一个或多个碳环基稠合，其中连接点在碳环基环或杂环基环上，或“杂环基”包括这样的环系，其中如上定义的杂环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合，其中连接点在杂环基环上，并且在所述情况中，环成员的数目仍然指定杂环基环系中环成员的数目。除非另有说明,各杂环基独立为未取代的(“未取代的杂环基”)或取代有一个或多个取代基(“取代的杂环基”)。在具体实施方案中，杂环基为未取代的3-14元杂环基。在具体实施方案中，杂环基为取代的3-14元杂环基。
在一些实施方案中，杂环基为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元非芳族环系，其中各杂原子独立选自氮、氧和硫(“5-10元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元非芳族环系，其中各杂原子独立选自氮、氧和硫(“5-8元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元非芳族环系，其中各杂原子独立选自氮、氧和硫(“5-6元杂环基”)。在一些实施方案中，5-6元杂环基具有1-3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂环基具有1-2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂环基具有1个选自氮、氧和硫的环杂原子。
含有1个杂原子的示例性3元杂环基包括而不限于，氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基(oxiranyl)、硫杂环丙烷基(thiorenyl)。含有1个杂原子的示例性4元杂环基包括而不限于，氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。含有1个杂原子的示例性5元杂环基包括而不限于，四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。含有2个杂原子的示例性5元杂环基包括而不限于，二氧杂环戊烷基、氧杂硫杂环戊烷基(oxathiolanyl)和二硫杂环戊烷基。含有3个杂原子的示例性5元杂环基包括而不限于，三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。含有1个杂原子的示例性6元杂环基包括而不限于，哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和硫杂环己烷基(thianyl)。含有2个杂原子的示例性6元杂环基包括而不限于，哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己烷基(dithianyl)、二氧杂环己烷基。含有2个杂原子的示例性6元杂环基包括而不限于，三氮杂环己烷基(triazinanyl)。含有1个杂原子的示例性7元杂环基包括而不限于，氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。含有1个杂原子的示例性8元杂环基包括而不限于，氮杂环辛烷基、氧杂环辛烷基和硫杂环辛烷基。示例性二环杂环基包括而不限于，二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、四氢苯并噻吩基、四氢苯并呋喃基、四氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、八氢色烯基、八氢异色烯基、十氢萘啶基、十氢-1,8-萘啶基、八氢吡咯并[3,2-b]吡咯、二氢吲哚基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基、色满基、色烯基、1H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚烯基、1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯基、5,6-二氢-4H-呋喃并[3,2-b]吡咯基、6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-b]吡喃基、5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃基、2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶基、4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-b]吡啶基、1,2,3,4-四氢-1,6-萘啶基等。
本申请使用的术语“部分不饱和的”是指包括至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和的”意在涵盖具有多个不饱和位点的环，但是并非旨在包括本申请定义的芳族基团(如芳基或杂芳基部分)。
本申请使用的“芳基”是指在芳族环系中具有6-14个环碳原子和0个杂原子的单环或多环(如二环或三环)4n+2芳族环系(如在环状排列中共享6、10或14个π电子)的残基(“C6-14芳基”)。在一些实施方案中，芳基具有6个环碳原子(“C6芳基”；如苯基)。在一些实施方案中，芳基具有10个环碳原子(“C10芳基”；如萘基诸如1-萘基和2-萘基)。在一些实施方案中，芳基具有14个环碳原子(“C14芳基”；如蒽基)。“芳基”还包括这样的环系，其中如上定义的芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合，其中残基或连接点在芳基环上，并且在所述情况中，碳原子的数目仍然指定芳基环系中碳原子的数目。除非另有说明，各芳基独立为未取代的(“未取代的芳基”)或取代有一个或多个取代基(“取代的芳基”)。在具体实施方案中，芳基为未取代的C6-14芳基。在具体实施方案中，芳基为取代的C6-14芳基。
“芳烷基”为“烷基”的亚组，是指被本申请定义的芳基取代的如本申请定义的烷基，其中连接点在烷基部分上。
本申请使用的“杂芳基”或“芳族杂环”是指在芳族环系中具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-14元单环或多环(如二环或三环)4n+2芳族环系(如在环状排列中共享6、10或14个π电子)的残基，其中各杂原子独立选自氮、氧和硫(“5-14元杂芳基”)。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，连接点可以是碳或氮原子，只要化合价允许。杂芳基多环环系可在一个或多个环中包括一个或多个杂原子。“杂芳基”包括这样的环系，其中如上定义的杂芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合，其中连接点在杂芳基环上，并且在所述情况中，环成员的数目仍然指定杂芳基环系中环成员的数目。“杂芳基”还包括这样的环系，其中如上定义的杂芳基环与一个或多个芳基稠合，其中连接点在芳基或杂芳基环上，并且在所述情况中，环成员的数目仍然指定稠合的多环(芳基/杂芳基)环系中环成员的数目。在其中一个环不含有杂原子的多环杂芳基(如吲哚基、喹啉基、咔唑基等)中，连接点可在任一环上，即在带有杂原子的环上(如2-吲哚基)或不含有杂原子的环上(如5-吲哚基)。
在一些实施方案中，杂芳基为在芳族环系中具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元芳族环系，其中各杂原子独立选自氮、氧和硫(“5-10元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基为在芳族环系中具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元芳族环系，其中各杂原子独立选自氮、氧和硫(“5-8元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基为在芳族环系中具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元芳族环系，其中各杂原子独立选自氮、氧和硫(“5-6元杂芳基”)。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有1-3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有1-2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有1个选自氮、氧和硫的环杂原子。除非另有说明,各杂芳基独立为未取代的(“未取代的杂芳基”)或取代有一个或多个取代基(“取代的杂芳基”)。在具体实施方案中，杂芳基为未取代的5-14元杂芳基。在具体实施方案中，杂芳基为取代的5-14元杂芳基。
含有1个杂原子的示例性5元杂芳基包括而不限于，吡咯基、呋喃基和噻吩基。含有2个杂原子的示例性5元杂芳基包括而不限于，咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。含有3个杂原子的示例性5元杂芳基包括而不限于，三唑基、噁二唑基和噻二唑基。含有4个杂原子的示例性5元杂芳基包括而不限于，四唑基。含有1个杂原子的示例性6元杂芳基包括而不限于，吡啶基。含有2个杂原子的示例性6元杂芳基包括而不限于，哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。含有3或4个杂原子的示例性6元杂芳基分别包括而不限于，三嗪基和四嗪基。含有1个杂原子的示例性7元杂芳基包括而不限于，氮杂环庚烯基、氧杂环庚烯基和硫杂环庚烯基。示例性5,6-二环杂芳基包括而不限于，吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基和嘌呤基。示例性6,6-二环杂芳基包括而不限于，萘啶基、喋啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹噁啉基、酞嗪基和喹唑啉基。示例性三环杂芳基包括而不限于，菲咯啉基、二苯并呋喃基、咔唑基、吖啶基、酚噻嗪基、酚噁嗪基和酚嗪基。
可包括在本发明的聚合物中的具体杂环基和杂芳基包括：3-甲基-4-(3-甲基苯基)哌嗪、3-甲基哌啶、4-(二-(4-氟苯基)甲基)哌嗪、4-(二苯基甲基)哌嗪、4-(乙氧基羰基)哌嗪、4-(乙氧基羰基甲基)哌嗪、4-(苯基甲基)哌嗪、4-(1-苯基乙基)哌嗪、4-(1,1-二甲基乙氧基羰基)哌嗪、4-(2-(二-(2-丙烯基)氨基)乙基)哌嗪、4-(2-(二乙基氨基)乙基)哌嗪、4-(2-氯苯基)哌嗪、4-(2-氰基苯基)哌嗪、4-(2-乙氧基苯基)哌嗪、4-(2-乙基苯基)哌嗪、4-(2-氟苯基)哌嗪、4-(2-羟基乙基)哌嗪、4-(2-甲氧基乙基)哌嗪、4-(2-甲氧基苯基)哌嗪、4-(2-甲基苯基)哌嗪、4-(2-甲基噻吩基)哌嗪、4-(2-硝基苯基)哌嗪、4-(2-硝基苯基)哌嗪、4-(2-苯基乙基)哌嗪、4-(2-吡啶基)哌嗪、4-(2-嘧啶基)哌嗪、4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪、4-(2,4-二氟苯基)哌嗪、4-(2,4-二甲氧基苯基)哌嗪、4-(2,4-二甲基苯基)哌嗪、4-(2,5-二甲基苯基)哌嗪、4-(2,6-二甲基苯基)哌嗪、4-(3-氯苯基)哌嗪、4-(3-甲基苯基)哌嗪、4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪、4-(3,4-二氯苯基)哌嗪、4-3,4-二甲氧基苯基)哌嗪、4-(3,4-二甲基苯基)哌嗪、4-(3,4-亚甲基二氧基苯基)哌嗪、4-(3,4,5-三甲氧基苯基)哌嗪、4-(3,5-二氯苯基)哌嗪、4-(3,5-二甲氧基苯基)哌嗪、4-(4-(苯基甲氧基)苯基)哌嗪、4-(4-(3,1-二甲基乙基)苯基甲基)哌嗪、4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)哌嗪、4-(4-氯苯基)-3-甲基哌嗪、4-(4-氯苯基)哌嗪、4-(4-氯苯基)哌嗪、4-(4-氯苯基甲基)哌嗪、4-(4-氟苯基)哌嗪、4-(4-甲氧基苯基)哌嗪、4-(4-甲基苯基)哌嗪、4-(4-硝基苯基)哌嗪、4-(4-三氟甲基苯基)哌嗪、4-环己基哌嗪、4-乙基哌嗪、4-羟基-4-(4-氯苯基)甲基哌啶、4-羟基-4-苯基哌啶、4-羟基吡咯烷、4-甲基哌嗪、4-苯基哌嗪、4-哌啶基哌嗪、4-(2-呋喃基)羰基)哌嗪、4-((1,3-二氧杂环戊烷-5-基)甲基)哌嗪、6-氟-1,2,3,4-四氢-2-甲基喹啉、1,4-二氮杂环庚烷、2,3-二氢吲哚基、3,3-二甲基哌啶、4,4-亚乙基二氧基哌啶、1,2,3,4-四氢异喹啉、1,2,3,4-四氢喹啉、氮杂环辛烷、十氢喹啉、哌嗪、哌啶、吡咯烷、硫吗啉和三唑。
本申请使用的术语“烷氧基”或“烷硫基”是指经由氧原子或经由硫原子与母体分子连接的前面定义的烷基。在具体实施方案中，所述烷基、烯基和炔基含有1-20个脂族碳原子。在某些其他实施方案中，所述烷基、烯基和炔基含有1-10个脂族碳原子。在其他实施方案中，本发明中使用的烷基、烯基和炔基含有1-8个脂族碳原子。仍然在其他实施方案中，所述烷基、烯基和炔基含有1-6个脂族碳原子。在其他实施方案中，所述烷基、烯基和炔基含有1-4个脂族碳原子。烷氧基的实例包括但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基和正己氧基。烷硫基的实例包括但不限于，甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基等。
术语“烷基氨基”是指具有结构-NHR'的基团，其中R'为如本申请定义的脂族基团。在具体实施方案中，所述脂族基团含有1-20个脂族碳原子。在某些其他实施方案中，所述脂族基团含有1-10个脂族碳原子。在其他实施方案中，本发明中使用的脂族基团含有1-8个脂族碳原子。仍然在其他实施方案中，所述脂族基团含有1-6个脂族碳原子。在其他实施方案中，所述脂族基团含有1-4个脂族碳原子。烷基氨基的实例包括但不限于，甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异-丙基氨基、环丙基氨基、正丁基氨基、叔丁基氨基、新戊基氨基、正戊基氨基、己基氨基、环己基氨基等。
术语“二烷基氨基”是指具有结构-NRR'的基团，其中R和R'各自为如本申请定义的脂族基团。二烷基氨基部分中R和R’可相同或不同。在具体实施方案中，所述脂族基团含有1-20个脂族碳原子。在某些其他实施方案中，所述脂族基团含有1-10个脂族碳原子。在其他实施方案中，本发明中使用的脂族基团含有1-8个脂族碳原子。仍然在其他实施方案中，所述脂族基团含有1-6个脂族碳原子。在其他实施方案中，所述脂族基团含有1-4个脂族碳原子。二烷基氨基的实例包括但不限于，二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、甲基丙基氨基、二(正丙基)氨基、二(异-丙基)氨基、二(环丙基)氨基、二(正丁基)氨基、二(叔丁基)氨基、二(新戊基)氨基、二(正戊基)氨基、二(己基)氨基、二(环己基)氨基等。在具体实施方案中，R和R’连接以形成环状结构。得到的环状结构可以是芳族或非芳族的。环状二氨基烷基的实例包括但不限于，氮杂环丙烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡咯基、咪唑基、1,3,4-三唑基(trianolyl)和四唑基。
术语“卤代烷基”表示具有与其连接的一个、两个或三个卤素原子的如上定义的烷基，所述基团示例为氯甲基、溴乙基、三氟甲基等。
“独立选择的”：本申请使用的术语“独立选择的”表示R基团可以相同或不同。
“标记的”：本申请使用的术语“标记的”意在表示聚合物具有至少一种与其连接的元素、同位素或化学聚合物从而能够检测聚合物。一般地，标记通常分为三类：a)同位素标记，其可以是放射性的或重同位素，包括但不限于，2H、3H、32P、35S、67Ga、99mTc(Tc-99m)、111In、123I、125I、169Yb和186Re；b)免疫标记，其可以是抗体或抗原，其可以与产生可检测试剂的酶(诸如辣根过氧化物酶)结合；以及c)染色的、发光的、发磷光的或荧光的染料。应该理解所述标记可在任何位置引入到聚合物中，所述位置不干扰待检测的聚合物的生物活性或特征。在本发明的具体实施方案中，利用光亲和性标记来直接阐明生物系统中的分子间相互作用。可采用多种已知的发光器，大多数依赖于重氮聚合物、叠氮化合物或二氮丙啶(diazirine)光转换为氮烯或卡宾(参见Bayley,H.,Photogenerated Reagents in Biochemistry and MolecularBiology(1983),Elsevier,Amsterdam.)，将其全部内容在此引入作为参考。在本发明的具体实施方案中，所采用的光亲和性标记为取代有一个或多个卤素部分的邻-、间-和对-叠氮基苯甲酰类，包括但不限于4-叠氮基-2,3,5,6-四氟苯甲酸。
本申请描述的基团，诸如烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基是取代的或未取代的，在本申请中也称为“任选取代的”。一般地，术语“取代的”，不管前面有没有术语“任选地”，是指基团上(如碳或氮原子)存在的至少一个氢被允许的取代基替代，如取代后得到稳定化合物的取代基，所述稳定化合物如不自发进行转换的化合物，诸如通过重排、环化、消除或其他反应。除非另有说明，“取代的”基团在所述基团的一个或多个可取代的位置具有取代基，当任何给定结构中超过一个位置是取代的时，每个位置的取代基可以相同或不同。术语“取代的”涵盖包括用有机化合物的所有允许的取代基进行取代，本申请所述的形成稳定化合物的任何取代基。为了得到稳定化合物，本发明涵盖了任何和所有的所述组合。出于本发明的目的，杂原子诸如氮可具有氢取代基和/或如本申请所述的任何合适取代基，所述取代基满足杂原子的化合价并导致形成稳定的部分。
示例性碳原子取代基包括但不限于，卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-N(Rbb)3 +X-、-N(ORcc)Rbb,-SeH,-SeRaa、-SH、-SRaa、-SSRcc、-C(＝O)Raa、-CO2H、-CHO、-C(ORcc)2、-CO2Raa、-OC(＝O)Raa、-OCO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-OC(＝O)N(Rbb)2、-NRbbC(＝O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-OC(＝NRbb)Raa、-OC(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-OC(＝NRbb)N(Rbb)2、-NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2、-C(＝O)NRbbSO2Raa、-NRbbSO2Raa、-SO2N(Rbb)2、-SO2Raa、-SO2ORaa、-OSO2Raa、-S(＝O)Raa、-OS(＝O)Raa、-Si(Raa)3、-OSi(Raa)3-C(＝S)N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝S)SRaa、-SC(＝S)SRaa、-SC(＝O)SRaa、-OC(＝O)SRaa、-SC(＝O)ORaa、-SC(＝O)Raa、-P(＝O)2Raa、-OP(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)2N(Rbb)2、-OP(＝O)2N(Rbb)2、-P(＝O)(NRbb)2、-OP(＝O)(NRbb)2、-NRbbP(＝O)(ORcc)2、-NRbbP(＝O)(NRbb)2、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3、-B(Raa)2、-B(ORcc)2、-BRaa(ORcc)、C1-50烷基、C2-50烯基、C2-50炔基、C3-14碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立取代有0、1、2、3、4或5个Rdd基团；
或碳原子上的两个孪位氢被以下基团替代：＝O、＝S、＝NN(Rbb)2、＝NNRbbC(＝O)Raa、＝NNRbbC(＝O)ORaa、＝NNRbbS(＝O)2Raa、＝NRbb，或＝NORcc；
各Raa独立选自C1-50烷基、C2-50烯基、C2-50炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或两个Raa基团连接在一起形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立取代有0、1、2、3、4或5个Rdd基团；
各Rbb独立选自氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)2N(Rcc)2、-P(＝O)(NRcc)2、C1-50烷基、C2-50烯基、C2-50炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或两个Rbb基团连接在一起形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立取代有0、1、2、3、4或5个Rdd基团；
各Rcc独立选自氢、C1-50烷基、C2-50烯基、C2-50炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或两个Rcc基团连接在一起形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立取代有0、1、2、3、4或5个Rdd基团；
各Rdd独立选自卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)3 +X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(＝O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(＝O)Ree、-OCO2Ree、-C(＝O)N(Rff)2、-OC(＝O)N(Rff)2、-NRffC(＝O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(＝O)N(Rff)2、-C(＝NRff)ORee、-OC(＝NRff)Ree、-OC(＝NRff)ORee、-C(＝NRff)N(Rff)2、-OC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(＝O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(＝S)N(Rff)2、-C(＝O)SRee、-C(＝S)SRee、-SC(＝S)SRee、-P(＝O)2Ree、-P(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(ORee)2、C1-50烷基、C2-50烯基、C2-50炔基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立取代有0、1、2、3、4或5个Rgg基团，或两个孪位的Rdd取代基可连接在一起形成＝O或＝S；
各Ree独立选自C1-50烷基、C2-50烯基、C2-50炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基和3-10元杂芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立取代有0、1、2、3、4或5个Rgg基团；
各Rff独立选自氢、C1-50烷基、C2-50烯基、C2-50炔基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，或两个Rff基团连接在一起形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立取代有0、1、2、3、4或5个Rgg基团；以及
各Rgg独立为卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-50烷基、-ON(C1-50烷基)2、-N(C1-50烷基)2、-N(C1-50烷基)3 +X-、-NH(C1-50烷基)2 +X-、-NH2(C1-50烷基)+X-、-NH3 +X-、-N(OC1-50烷基)(C1-50烷基)、-N(OH)(C1-50烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC1-50烷基、-SS(C1-50烷基)、-C(＝O)(C1-50烷基)、-CO2H、-CO2(C1-50烷基)、-OC(＝O)(C1-50烷基)、-OCO2(C1-50烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-50烷基)2、-OC(＝O)NH(C1-50烷基)、-NHC(＝O)(C1-50烷基)、-N(C1-50烷基)C(＝O)(C1-50烷基)、-NHCO2(C1-50烷基)、-NHC(＝O)N(C1-50烷基)2、-NHC(＝O)NH(C1-50烷基)、-NHC(＝O)NH2、-C(＝NH)O(C1-50烷基)、-OC(＝NH)(C1-50烷基)、-OC(＝NH)OC1-50烷基、-C(＝NH)N(C1-50烷基)2、-C(＝NH)NH(C1-50烷基)、-C(＝NH)NH2、-OC(＝NH)N(C1-50烷基)2、-OC(NH)NH(C1-50烷基)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1-50烷基)2、-NHC(＝NH)NH2、-NHSO2(C1-50烷基)、-SO2N(C1-50烷基)2、-SO2NH(C1-50烷基)、-SO2NH2,-SO2C1-50烷基、-SO2OC1-50烷基、-OSO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-Si(C1-50烷基)3、-OSi(C1-6烷基)3-C(＝S)N(C1-50烷基)2、C(＝S)NH(C1-50烷基)、C(＝S)NH2、-C(＝O)S(C1-6烷基)、-C(＝S)SC1-6烷基、-SC(＝S)SC1-6烷基、-P(＝O)2(C1-50烷基)、-P(＝O)(C1-50烷基)2、-OP(＝O)(C1-50烷基)2、-OP(＝O)(OC1-50烷基)2、C1-50烷基、C2-50烯基、C2-50炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基；或两个孪位的Rgg取代基可连接在一起形成＝O或＝S；
其中X-为抗衡离子。
本申请使用的术语“卤代”或“卤素”是指氟(氟代、-F)、氯(氯代、-Cl)、溴(溴代、-Br)，或碘(碘代、-I)。
本申请使用的“抗衡离子”是为了维持电中性而与带正电的季胺缔合的带负电的基团。示例性抗衡离子包括卤化物离子(如F-、Cl-、Br-、I-)、NO3 -、ClO4 -、OH-、H2PO4 -、HSO4 -、磺酸根离子(如甲磺酸根、三氟甲磺酸根、对甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟脑磺酸根、萘-2-磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙-1-磺酸-2-磺酸根等)和羧酸根离子(如乙酸根、乙醇化物、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、羟乙酸根等)。
本申请使用的术语“磺酰基”是指选自-SO2N(Rbb)2、-SO2Raa和-SO2ORaa的基团，其中Raa和Rbb如本申请中定义。
本申请使用的术语“酰基”是指酮(-C(＝O)Raa)、羧酸(-CO2H)、醛(-CHO)、酯(-CO2Raa、-C(＝O)SRaa、-C(＝S)SRaa)、酰胺(-C(＝O)N(Rbb)2、-C(＝O)NRbbSO2Raa、-C(＝S)N(Rbb)2)和亚胺(-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa)、-C(＝NRbb)N(Rbb)2)，其中Raa和Rbb如本申请中定义。
本申请使用的“离去基”为本领域理解的术语，是指通过在异裂键(heterolytic bond)断裂过程中失去一对电子的分子碎片，其中分子碎片为阴离子或中性分子。参见例如Smith,March Advanced Organic Chemistry 6th ed.(501-502)。离去基可为阴离子或中性分子。常见的阴离子离去基为卤化物诸如Cl-、Br-和I-和磺酸酯诸如对甲苯磺酸酯或“甲苯磺酸酯”(TsO-)、甲磺酰基或苯磺酰基。常见的中性分子离去基为水(H2O)、氨(NH3)和醇(ROH)。
氮原子可以是取代的或未取代的，只要化合价允许，且包括伯、仲、叔和季氮原子。示例性氮原子取代基包括但不限于，氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)2N(Rcc)2、-P(＝O)(NRcc)2、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10杂烷基、C2-10杂烯基、C2-10杂炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或与N原子连接的两个Rcc基团连接在一起形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中各烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立取代有0、1、2、3、4或5个Rdd基团，且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如上定义。
在具体实施方案中，氮原子上存在的取代基为氮保护基(本申请中也称为“氨基保护基”)。氮保护基包括但不限于，-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRcc)Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、C1-10烷基(如芳烷基、杂芳烷基)、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10杂烷基、C2-10杂烯基、C2-10杂炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，其中各烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳烷基、芳基和杂芳基独立取代有0、1、2、3、4或5个Rdd基团，且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如本申请中定义。氮保护基是本领域熟知的且包括Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greeneand P.G.M.Wuts,3rd edition,John Wiley&Sons,1999中详细描述的保护基，将其引入本申请作为参考。
例如，氮保护基诸如酰胺基(如-C(＝O)Raa)包括但不限于，甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯基乙酰胺、3-苯基丙酰胺、吡啶-2-甲酰胺、3-吡啶基甲酰胺、N-苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、苯甲酰胺、对苯基苯甲酰胺、邻硝基苯基乙酰胺、邻硝基苯氧基乙酰胺、乙酰乙酰胺、(N’-二硫代苄基氧基酰基氨基)乙酰胺、3-(对羟基苯基)丙酰胺、3-(邻硝基苯基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻苯基偶氮苯氧基)丙酰胺、4-氯丁酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺、邻硝基肉桂酰胺、N-乙酰基蛋氨酸衍生物、邻硝基苯甲酰胺和邻(苯甲酰基氧基甲基)苯甲酰胺。
氮保护基诸如氨基甲酸酯基(如-C(＝O)ORaa)包括但不限于，氨基甲酸甲基酯、氨基甲酸乙基酯、氨基甲酸9-芴基甲基酯(Fmoc)、氨基甲酸9-(2-磺基)芴基甲基酯、氨基甲酸9-(2,7-二溴)芴基甲基酯、氨基甲酸2,7-二-叔丁基-[9-(10,10-二氧代-10,10,10,10-四氢噻吨酮基)]甲基酯(DBD-Tmoc)、氨基甲酸4-甲氧基苯酰基酯(Phenoc)、氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯(Troc)、氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙基酯(Teoc)、氨基甲酸2-苯基乙基酯(hZ)、氨基甲酸1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基酯(Adpoc)、氨基甲酸1,1-二甲基-2-卤代乙基酯、氨基甲酸1,1-二甲基-2,2-二溴乙基酯(DB-t-BOC)、氨基甲酸1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基酯(TCBOC)、氨基甲酸1-甲基-1-(4-联苯基)乙基酯(Bpoc)、氨基甲酸1-(3,5-二-叔丁基苯基)-1-甲基乙基酯(t-Bumeoc)、氨基甲酸2-(2’-和4’-吡啶基)乙基酯(Pyoc)、氨基甲酸2-(N,N-二环己基甲酰胺基)乙基酯、氨基甲酸叔丁基酯(BOC)、氨基甲酸1-金刚烷基酯(Adoc)、氨基甲酸乙烯基酯(Voc)、氨基甲酸烯丙基酯(Alloc)、氨基甲酸1-异丙基烯丙基酯(Ipaoc)、氨基甲酸肉桂酰基酯(Coc)、氨基甲酸4-硝基肉桂酰基酯(Noc)、氨基甲酸8-喹啉基酯、氨基甲酸N-羟基哌啶基酯、烷基二硫代酯、氨基甲酸苄基酯(Cbz)、氨基甲酸对甲氧基苄基酯(Moz)、氨基甲酸对硝基苄基酯、氨基甲酸对溴苄基酯、氨基甲酸对氯苄基酯、氨基甲酸2,4-二氯苄基酯、氨基甲酸4-甲基亚磺酰基苄基酯(Msz)、氨基甲酸9-蒽基甲基酯、氨基甲酸二苯基甲基酯、氨基甲酸2-甲基硫基乙基酯、氨基甲酸2-甲基磺酰基乙基酯、氨基甲酸2-(对甲苯磺酰基)乙基酯、氨基甲酸[2-(1,3-硫杂环己烷基)]甲基酯(Dmoc)、氨基甲酸4-甲基噻吩基酯(Mtpc)、氨基甲酸2,4-二甲基噻吩基酯(Bmpc)、氨基甲酸2-膦酰基乙基酯(Peoc)、氨基甲酸2-三苯基膦酰基异丙基酯(Ppoc)、氨基甲酸1,1-二甲基-2-氰基乙基酯、氨基甲酸间氯-对酰基氧基苄基酯、氨基甲酸对(二羟基硼基)苄基酯、氨基甲酸5-苯并异噁唑基甲基酯、氨基甲酸2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基酯(Tcroc)、氨基甲酸间硝基苯基酯、氨基甲酸3,5-二甲氧基苄基酯、氨基甲酸邻硝基苄基酯、氨基甲酸3,4-二甲氧基-6-硝基苄基酯、氨基甲酸苯基(邻硝基苯基)甲基酯、氨基甲酸叔戊基酯、硫代氨基甲酸S-苄基酯、氨基甲酸对氰基苄基酯、氨基甲酸环丁基酯、氨基甲酸环己基酯、氨基甲酸环戊基酯、氨基甲酸环丙基甲基酯、氨基甲酸对癸基氧基苄基酯、氨基甲酸2,2-二甲氧基酰基乙烯基酯、氨基甲酸邻(N,N-二甲基甲酰胺基)苄基酯、氨基甲酸1,1-二甲基-3-(N,N-二甲基甲酰胺基)丙基酯、氨基甲酸1,1-二甲基丙炔基酯、氨基甲酸二(2-吡啶基)甲基酯、氨基甲酸2-呋喃基甲基酯、氨基甲酸2-碘代乙基酯、氨基甲酸异冰片基酯、氨基甲酸异丁基酯、氨基甲酸异烟酰基酯、氨基甲酸对(p’-甲氧基苯基偶氮)苄基酯、氨基甲酸1-甲基环丁基酯、氨基甲酸1-甲基环己基酯、氨基甲酸1-甲基-1-环丙基甲基酯、氨基甲酸1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙基酯、氨基甲酸1-甲基-1-(对苯基偶氮苯基)乙基酯、氨基甲酸1-甲基-1-苯基乙基酯、氨基甲酸1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基酯、氨基甲酸苯基酯、氨基甲酸对(苯基偶氮)苄基酯、氨基甲酸2,4,6-三-叔丁基苯基酯、氨基甲酸4-(三甲基铵)苄基酯和氨基甲酸2,4,6-三甲基苄基酯。
氮保护基诸如磺酰胺基团(如-S(＝O)2Raa)包括但不限于，对甲苯磺酰胺(Ts)、苯磺酰胺、2,3,6,-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mtr)、2,4,6-三甲氧基苯磺酰胺(Mtb)、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Pme)、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mte)、4-甲氧基苯磺酰胺(Mbs)、2,4,6-三甲基苯磺酰胺(Mts)、2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(iMds)、2,2,5,7,8-五甲基色满-6-磺酰胺(Pmc)、甲磺酰胺(Ms)、β-三甲基甲硅烷基乙烷磺酰胺(SES)、9-蒽磺酰胺、4-(4’,8’-二甲氧基萘基甲基)苯磺酰胺(DNMBS)、苄基磺酰胺、三氟甲基磺酰胺和苯酰基磺酰胺。
其他氮保护基包括但不限于，吩噻嗪基-(10)-酰基衍生物、N’-对甲苯磺酰基氨基酰基衍生物、N’-苯基氨基硫基酰基衍生物、N-苯甲酰基苯丙酰胺基衍生物、N-乙酰基蛋氨酸衍生物、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N-二硫杂琥珀酰亚胺(Dts)、N-2,3-二苯基马来酰亚胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-1,1,4,4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物(STABASE)、5-取代的1,3-二甲基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、5-取代的1,3-二苄基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、1-取代的3,5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲基胺、N-烯丙基胺、N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基胺(SEM)、N-3-乙酰氧基丙基胺、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-二氢吡咯-3-基)胺、季铵盐、N-苄基胺、N-二(4-甲氧基苯基)甲基胺、N-5-二苯并辛二酰胺、N-三苯基甲基胺(Tr)、N-[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]胺(MMTr)、N-9-苯基芴基胺(PhF)、N-2,7-二氯-9-芴基亚甲基胺、N-二茂铁基甲基氨基(Fcm)、N-吡啶-2-甲基氨基N’-氧化物、N-1,1-二甲基硫基亚甲基胺、N-亚苄基胺、N-对甲氧基亚苄基胺、N-二苯基亚甲基胺、N-[(2-吡啶基)均三甲苯基]亚甲基胺、N-(N’,N’-二甲基氨基亚甲基)胺、N,N’-异亚丙基二胺、N-对硝基亚苄基胺、N-亚水杨基胺、N-5-氯亚水杨基胺、N-(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚甲基胺、N-亚环己基胺、N-(5,5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-二苯基硼酸衍生物、N-[苯基(戊酰基铬-或钨)酰基]胺、N-铜螯合物、N-锌螯合物、N-硝基胺、N-亚硝基胺、胺N-氧化物、二苯基膦酰胺(diphenylphosphinamide)(Dpp)、二甲基硫基膦酰胺(Mpt)、二苯基硫基膦酰胺(Ppt)、二烷基磷酰胺、二苄基磷酰胺、二苯基磷酰胺、苯次磺酰胺、邻硝基苯次磺酰胺(Nps)、2,4-二硝基苯次磺酰胺、五氯苯次磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯次磺酰胺、三苯基甲基次磺酰胺和3-硝基吡啶次磺酰胺(Npys)。
这些和其他示例性取代基更详细的描述于发明详述部分、实施例和权利要求中。本发明不意在以任何方式被上述示例性取代基的列举所限制。
本申请使用的术语“盐”或“药用盐”是指在合理的医学判断范围内适于与人类和低级动物的组织接触而没有异常毒性、刺激性和过敏反应等、并且与合理的益处/风险比相称的盐。药用盐是本领域熟知的。例如,S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences(1977)66:1-19中详细描述了药用盐。本发明化合物的药用盐包括衍生自合适的无机和有机酸和碱的盐。药用无毒性酸加成盐的实例是与无机酸或有机酸形成的氨基的盐，所述无机酸诸如氢氯酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和过氯酸，所述有机酸诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、枸橼酸、琥珀酸或丙二酸，或通过使用本领域的其他方法诸如离子交换法形成的盐。其他药用盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、枸橼酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。衍生自合适的碱的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。适当时，其他药用盐包括非毒性铵、季铵和使用抗衡离子形成的胺阳离子，所述抗衡离子诸如卤化物、氢氧化物、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、磺酸根和芳基磺酸根。其他药用盐包括使用适当的亲电试剂如烷基卤化物从胺的季铵化形成的盐，从而形成季铵化的烷基化氨基盐。
术语“异构体”是指本发明的聚合物的立体异构体和几何异构体，如顺式-和反式-异构体、R-和S-对映异构体、非对映异构体、(d)-异构体、(l)-异构体、其外消旋混合物，以及“头尾相接(head-to-tail)”和“尾尾相接”构型异构体。“几何异构体”包括本申请所述的聚合物中提供的E(反式)和Z(顺式)亚胺＝N-R3异构体。本发明涵盖所有的所述聚合物以及它们的其他混合物，只要落入本发明范围内。
含有任意多种异构体比例的异构体混合物可根据本发明加以利用。例如，当仅有两种异构体组合时，本发明涵盖了所有具有50:50、60:40、70:30、80:20、90:10、95:5、96:4、97:3、98:2、99:1或100:0异构体比例的混合物。本领域技术人员将容易地理解，对于更复杂的异构体混合物，涵盖了类似的比例。例如，含有70％R异构体和30％S异构体的样品将具有40％的对映异构体过量。这也可以被认为是40％纯的R异构体与60％外消旋混合物(其向总组成中贡献了30％R和30％S)的混合物。
出于简单的目的，本发明的聚合物以“头尾相接”构型描述，且假设的占优势的重复单元(如在聚合物中>50％的重复单元)为“头尾相接”单元。然而，本发明的聚合物在聚合物骨架中可进一步包含少量(如在聚合物中<50％的重复单元)的“尾尾相接”和/或“头头相接”单元。术语异构体涵盖聚合物中占优势的“头尾相接”单元和少量的“头头相接”和/或“尾尾相接”单元的混合物：
(主要的)
(次要的)
(次要的)
“受试者”或“动物”：本申请使用的术语受试者或动物是指人类以及非人类动物，包括例如哺乳动物、鸟类、爬行类动物和鱼类。优选地，非人类动物为哺乳动物(如啮齿动物、小鼠、大鼠、兔、猴、狗、猫、灵长类动物或猪)。动物可以为任何性别或处于发育的任何阶段。动物可以是转基因动物。
“与……缔合”：如本申请所述，当两个实体与彼此缔合时，它们通过直接或间接的共价或非共价相互作用结合。优选地，所述缔合为共价的。期望的非共价相互作用包括氢键、范德华力相互作用、疏水相互作用、磁性相互作用、静电相互作用等。在具体实施方案中，α-氨基脒聚合物通过静电相互作用与多核苷酸缔合。
“生物相容的”：本申请使用的术语“生物相容的”意在描述对细胞无毒性的聚合物。若聚合物在体外添加至细胞导致少于或等于20％的细胞死亡，并且它们的体内给药不诱导炎症或其他这样的不良反应，则所述聚合物是“生物相容的”。
“生物可降解的”：本申请使用的“生物可降解的”聚合物是下述的那些聚合物：当其引入到细胞时由细胞机制或水解降解为细胞可以再使用或去除并且对细胞无显著的毒性作用的组分(即当所述组分体外添加到细胞时杀死小于约20％的细胞)。所述组分优选在体内不诱导炎症或其他不良反应。在具体实施方案中，降解生物可降解的聚合物所依赖的化学反应是非催化的。
“肽”或“蛋白质”：根据本发明，“肽”或“蛋白质”包含由肽键连接在一起的一串至少三个的氨基酸。术语“蛋白质”和“肽”可以互换使用。肽可以指单个肽或肽的总称。本发明的肽优选仅含有天然氨基酸，尽管本领域已知的是可供选地使用非天然氨基酸(即在自然界中不存在但可引入到多肽链中的聚合物)和/或氨基酸类似物。此外，本发明肽中一个或多个氨基酸可以是修饰的，例如，通过加成化学实体诸如碳水化合物基团、磷酸基团、法呢基基团、脂肪酸基团、用于缀合的连接基、官能化或其他修饰等。在具体实施方案中，对肽的修饰导致更稳定的肽(如更长的体内半衰期)。这些修饰可包括肽的环化、D-氨基酸的引入等。任何修饰都不应实质上干扰肽的期望的生物活性。
“多核苷酸”或“寡核苷酸”：多核苷酸或寡核苷酸是指核苷酸的聚合物。典型地，多核苷酸包含至少三个核苷酸。所述聚合物可包括天然核苷(即腺苷、胸苷、鸟苷、胞苷、尿苷、脱氧腺苷、脱氧胸苷、脱氧鸟苷和脱氧胞苷)、核苷类似物(如2-氨基腺苷、2-硫代胸苷、肌苷、吡咯并嘧啶、3-甲基腺苷、C5-丙炔基胞苷、C5-丙炔基尿苷、C5-溴尿苷、C5-氟尿苷、C5-碘代尿苷、C5-甲基胞苷、7-脱氮腺苷、7-脱氮鸟苷、8-氧代腺苷、8-氧代鸟苷、O(6)-甲基鸟嘌呤和2-硫代胞苷)、化学修饰的碱基、生物学修饰的碱基(如甲基化的碱基)、插入的碱基、修饰的糖(如2′-氟核糖、核糖、2′-脱氧核糖、阿拉伯糖和己糖)，或修饰的磷酸基团(如磷硫酰和5′-N-亚磷酰胺连接键)。
“小分子”：本申请使用的术语“小分子”是指这样的有机分子，不管是天然存在的还是人工创造的(如经由化学合成)，它们具有相对低的分子量并且不是蛋白质、多肽，或核酸。典型地，小分子具有小于约1500g/mol的分子量。在具体实施方案中，小分子是不带电的。在具体实施方案中，小分子是带负电的。此外，小分子通常具有多个碳碳键。已知的天然存在的小分子包括但不限于，青霉素、红霉素、紫杉醇、环孢菌素和雷帕霉素。已知的合成小分子包括但不限于，氨苄西林、甲氧西林、磺胺甲噁唑和磺酰胺。
“尾部”：本申请使用的术语“尾部”是指疏水的或脂类取代基，诸如取代的或未取代的、支链的或直链的、环状或非环状C4-20脂族基团，其任选被一个或多个独立选自O、S、Si和NR10的杂原子中断。尾部可以是α-氨基脒聚合物的任何原子或官能团的取代基。
附图说明
图1-5描绘了制备式(I)、(II)、(III)和(IV)的聚合物的示例性合成方案。
图6描绘了示例性醛、胺和异氰化物原料。
图7描绘了示例性氨基醇和醛原料。
图8描绘了R1、R2和R3表示的示例性基团。
图9描绘了甲硅烷1至5。
图10描绘了醛1至10。
图11描绘了异氰化物1至10。
图12A-12Z描绘了本发明的示例性聚合物。所观察到的HeLa细胞培养中沉默百分数针对某些聚合物列出。
图13描绘了平板图(plate map)104180。
图14描绘了平板图104181。
图15描绘了平板图104182。
图16描绘了平板图104183。
图17描绘了平板图104184。
图18-22描绘了经由递送siRNA的基因沉默的结果。
图23A-23B描绘了经由递送100ng anti-luc的siRNA处理后萤火虫荧光素酶：海肾荧光素酶表达的结果。
图24描绘了使用荧光标记的siRNA的制剂VNP001制得的纳米颗粒的小鼠器官分布。收集器官并在尾部静脉注射1小时后采集图像。在肝中观测到显著的荧光。
图25描绘了使用荧光标记的siRNA的制剂VNP002制得的纳米颗粒的小鼠器官分布。收集器官并在尾部静脉注射1小时后采集图像。在肺中观测到显著的荧光。
图26描绘了注射后1小时在‘裸’Cy5.5(对照)和VNP001和VNP002制剂中的相对siRNA定位(参见表1-3)。
图27描绘了注射后1小时在‘裸’Cy5.5(对照)和VNP001、VNP003、VNP004、VNP005、VNP006和VNP007制剂中的相对siRNA定位(参见表1-3)。
图28描绘了注射后1小时在‘裸’Cy5.5(对照)和VNP002、VNP008、VNP009和VNP010制剂中的相对siRNA定位(参见表1-3)。
图29描绘了以聚合物:F127:DCchol:siRNA的重量比30:30:30:1制备的多种α-氨基脒聚合物的血清稳定性。因此纳米颗粒中FRET的荧光随时间降低，因为颗粒在50％小鼠血清(生理学血清水平)中缓慢解离。
图30描绘了以聚合物:F127:DCchol:siRNA的重量比30:3:3:1制备的多种α-氨基脒聚合物的血清稳定性。因此纳米颗粒中FRET的荧光随时间降低，因为颗粒在50％小鼠血清(生理学血清水平)中缓慢解离。
图31描绘了在CaCl2溶液中以聚合物:F127:DCchol:siRNA的重量比30:30:30:1制备的多种α-氨基脒聚合物的血清稳定性。因此纳米颗粒中FRET的荧光是相当稳定的，随时间降低，因为颗粒在50％小鼠血清(生理学血清水平)中缓慢解离。
图32描绘了制剂对于粒径的影响。以10:1重量比的聚合物：siRNA测试了多种重量比的聚合物:F127:DCchol，且通过动态光散射测量其粒径。
图33描绘了制剂中使用的C14PEG(DMG-PEG)、Pluronic F127和DC-胆固醇(DC-Chol)的结构。
图34描绘了siRNA-介导的小鼠中蛋白凝血因子VII的敲减。制剂A074至A082(参见表4-6)经由尾部静脉注射给予，注射两天后从注射的小鼠收集的血液中测量凝血因子VII水平。凝血因子VII表达百分数(蛋白质敲减的程度)通过将实验样品的蛋白质水平与PBS注射的小鼠作比较来确定。取决于制剂，给予的siRNA剂量为1、2或4mg/kg。
本发明的具体实施方案的详细描述
本发明提供了新颖的α-氨基脒聚合物和基于所述α-氨基脒聚合物用途的药物递送系统。所述系统可用于药学/药物递送领域，从而将多核苷酸、蛋白质、小分子、肽、抗原、药物等递送至患者、组织、器官、细胞等。这些新颖的聚合物也可用作包衣、添加剂、赋形剂、材料、塑料和生物工程等的材料。
本发明的α-氨基脒聚合物在药物递送领域提供了若干不同的用途。α-氨基脒聚合物含有胺的部分可用于络合多核苷酸，由此增强多核苷酸至细胞的递送并防止其降解。α-氨基脒聚合物也可用于形成含有待递送试剂的皮米颗粒(picoparticle)、纳米颗粒、微米颗粒、脂质体和胶束。优选地，α-氨基脒聚合物是生物相容的和生物可降解的，并且所形成的颗粒也是生物可降解的和生物相容的，且可用于提供待递送试剂的受控的、持续的释放。考虑到聚合物的α-氨基脒部分或其他胺在低pH可以质子化，这些α-氨基脒和它们相应的颗粒也可响应于pH变化。α-氨基脒也可作为试剂至细胞的递送中的质子海绵，从而引起细胞内体溶解。
α-氨基脒聚合物
本发明的α-氨基脒聚合物是含有伯、仲、叔和/或季胺及其盐的α-氨基脒聚合物。
在具体实施方案中，α-氨基脒聚合物可以通过使胺与一种或多种醛和一种或多种异氰化物反应制备。如本领域技术人员所理解的那样，所述胺可与过量的一种或多种醛和一种或多种异氰化物反应，以形成完全官能化的α-氨基脒聚合物。可供选择地，α-氨基脒相比完全官能化时可含有较少的醛衍生的和/或异氰化物衍生的尾部。
在具体实施方案中，本发明的α-氨基脒聚合物是相对无细胞毒性的。在另一实施方案中，本发明的α-氨基脒聚合物是生物相容的和生物可降解的。在具体实施方案中，本发明的α-氨基脒聚合物具有范围为大约5.5至大约7.5，更优选大约6.0至大约7.0之间的pKa。在另一实施方案中，α-氨基脒聚合物可以设计为具有大约3.0至大约9.0之间，或大约5.0至大约8.0之间的期望pKa。本发明的α-氨基脒聚合物出于若干理由对于药物递送而言是特别有吸引力的：1)它们含有氨基，用于与DNA、RNA、其他多核苷酸和其他带负电的试剂相互作用，用于缓冲pH，用于引发内体溶解，用于保护待递送试剂等；2)它们可从市售原料合成；和/或3)它们是pH响应性的，并且可工程化为期望的pKa。
在具体实施方案中，所述醛是立体化学纯的(如对映体纯的)。在具体实施方案中，所述胺是立体化学纯的(如对映体纯的)。在具体实施方案中，所述异氰化物是立体化学纯的(如对映体纯的)。
在具体实施方案中，本发明的α-氨基脒聚合物为式(I):
或其药用盐或异构体；
其中：
R1为连接基团，其包含以下的一个或多个组合：取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20脂族基团；取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20杂脂族基团；取代的或未取代的芳基；或取代的或未取代的杂芳基；任选插入一个或多个独立选自以下的基团：-O-、-S-、-OSi(R7R8)O-、-SiR7R8-和-NR10-；
R2为氢，取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20脂族基团；取代的或未取代的，支链的或直链的环状或非环状C1-20杂脂族基团；取代的或未取代的芳基；或取代的或未取代的杂芳基；
R3为取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20脂族基团；取代的或未取代的，支链的或直链的环状或非环状C1-20杂脂族基团；取代的或未取代的芳基；或取代的或未取代的杂芳基；
各R4、R5和R10独立为氢，取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20脂族基团；取代的或未取代的，支链的或直链的环状或非环状C1-20杂脂族基团；取代的或未取代的芳基；或取代的或未取代的杂芳基、酰基、磺酰基，或氮保护基；
或R4和R5连接在一起形成环状结构；
或R4和R1任选形成环状结构；
或R5和R1任选形成环状结构；
各R7和R8为取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20脂族基团；取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20杂脂族基团；取代的或未取代的芳基；或取代的或未取代的杂芳基；
E各自独立为氢或式R4或R5的基团；
G为以及
n为从1至100的整数，包括本数。
在具体实施方案中，本发明的α-氨基脒聚合物为式(II)：
或其药用盐或异构体；
其中：
W1为R2或下式的基团：
R1为连接基团，其包含以下的一个或多个组合：取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20脂族基团；取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20杂脂族基团；取代的或未取代的芳基；或取代的或未取代的杂芳基；任选插入一个或多个独立选自以下的基团：-O-、-S-、-OSi(R7R8)O-、-SiR7R8-和-NR10-；
R2为氢，取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20脂族基团；取代的或未取代的，支链的或直链的环状或非环状C1-20杂脂族基团；取代的或未取代的芳基；或取代的或未取代的杂芳基；
R3为取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20脂族基团；取代的或未取代的，支链的或直链的环状或非环状C1-20杂脂族基团；取代的或未取代的芳基；或取代的或未取代的杂芳基；
各R4、R5和R10独立为氢，取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20脂族基团；取代的或未取代的，支链的或直链的环状或非环状C1-20杂脂族基团；取代的或未取代的芳基；或取代的或未取代的杂芳基、酰基、磺酰基，或氮保护基；
或R4和R5连接在一起形成环状结构；
或R4和R1任选形成环状结构；
或R5和R1任选形成环状结构；
R12为连接基团，其包含以下的一个或多个组合：取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C2-20脂族基团；取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20杂脂族基团；取代的或未取代的芳基；或取代的或未取代的杂芳基；任选插入一个或多个独立选自以下的基团：-O-、-S-、-OSi(R7R8)O-、-SiR7R8-和-NR10-；
各R7和R8为取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20脂族基团；取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20杂脂族基团；取代的或未取代的芳基；或取代的或未取代的杂芳基；
E各自独立为氢或式R4或R5的基团；
G为以及
s各自独立为0或从1至100的整数，包括本数。
在具体实施方案中，本发明的α-氨基脒聚合物为式(III):
其中X′、Y′和Z′各自独立为下式的取代基：
及其药用盐和异构体；其中W2为G或下式的基团：
或
或
式(III)的聚合物：
及其药用盐和异构体；其中X′、Y′和Z′各自独立为下式的取代基：
其中W3为R2或下式的基团：
或
R1为连接基团，其包含以下的一个或多个组合：取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C2-10脂族基团；取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20杂脂族基团；取代的或未取代的芳基；或取代的或未取代的杂芳基；任选插入一个或多个独立选自以下的基团：-O-、-S-、-OSi(R7R8)O-、-SiR7R8-和-NR10-；
R2为氢，取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20脂族基团；取代的或未取代的，支链的或直链的环状或非环状C1-20杂脂族基团；取代的或未取代的芳基；或取代的或未取代的杂芳基；
R3为取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20脂族基团；取代的或未取代的，支链的或直链的环状或非环状C1-20杂脂族基团；取代的或未取代的芳基；或取代的或未取代的杂芳基；
各R4、R5和R10独立为氢，取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20脂族基团；取代的或未取代的，支链的或直链的环状或非环状C1-20杂脂族基团；取代的或未取代的芳基；或取代的或未取代的杂芳基、酰基、磺酰基，或氮保护基；
或R4和R5连接在一起形成环状结构；
或R4和R1任选形成环状结构；
或R5和R1任选形成环状结构；
E各自独立为氢或式R4或R5的基团；
G为
R12为连接基团，其包含以下的一个或多个组合：取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C2-20脂族基团；取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20杂脂族基团；取代的或未取代的芳基；或取代的或未取代的杂芳基；任选插入一个或多个独立选自以下的基团：-O-、-S-、-OSi(R7R8)O-、-SiR7R8-和-NR10-；
各R7和R8为取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20脂族基团；取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20杂脂族基团；取代的或未取代的芳基；或取代的或未取代的杂芳基；
s各自独立为0或从1至100的整数，包括本数；以及
为或
在具体实施方案中，本发明的α-氨基脒聚合物为式(III):
或其药用盐或异构体；
其中各X′、Y′和Z′独立为下式的基团：
及其药用盐和异构体；其中W2为G或下式的基团：
或
在具体实施方案中，本发明的α-氨基脒聚合物为式(III):
及其药用盐和异构体；其中X′、Y′和Z′各自独立为下式的取代基：
其中W3为R2或下式的基团：
或
在具体实施方案中，本发明的α-氨基脒聚合物为式(IV):
或其药用盐或异构体；
其中：
R1为连接基团，其包含以下的一个或多个组合：取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20脂族基团；取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20杂脂族基团；取代的或未取代的芳基；或取代的或未取代的杂芳基；任选插入一个或多个独立选自以下的基团：-O-、-S-、-OSi(R7R8)O-、-SiR7R8-和-NR10-；
R3为取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20脂族基团；取代的或未取代的，支链的或直链的环状或非环状C1-20杂脂族基团；取代的或未取代的芳基；或取代的或未取代的杂芳基；
各R4、R5和R10独立为氢，取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20脂族基团；取代的或未取代的，支链的或直链的环状或非环状C1-20杂脂族基团；取代的或未取代的芳基；或取代的或未取代的杂芳基、酰基、磺酰基，或氮保护基；
或R4和R5连接在一起形成环状结构；
或R4和R1任选形成环状结构；
或R5和R1任选形成环状结构；
E各自独立为氢或式R4或R5的基团；
G为
R12为连接基团，其包含以下的一个或多个组合：取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C2-20脂族基团；取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20杂脂族基团；取代的或未取代的芳基；或取代的或未取代的杂芳基；任选插入一个或多个独立选自以下的基团：-O-、-S-、-OSi(R7R8)O-、-SiR7R8-和-NR10-；
各R7和R8为取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20脂族基团；取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20杂脂族基团；取代的或未取代的芳基；或取代的或未取代的杂芳基；以及
n为从1至100的整数，包括本数。
在具体实施方案中，R1被选自以下的一个或多个部分中断：
和
其中R6为连接基团，其包含以下的一个或多个组合：取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20脂族基团；取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20杂脂族基团；取代的或未取代的芳基；或取代的或未取代的杂芳基；任选插入一个或多个独立选自以下的基团：-O-、-S-、-OSi(R7R8)O-、-SiR7R8-和-NR10-，其中R7和R8如本申请中定义。
在具体实施方案中，R1为下式的基团：
或
其中R11为连接基团，其包含以下的一个或多个组合：取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20脂族基团；取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20杂脂族基团；取代的或未取代的芳基；或取代的或未取代的杂芳基；任选插入一个或多个独立选自以下的基团：-O-、-S-、-OSi(R7R8)O-、-SiR7R8-和-NR10-，其中R7和R8如本申请中定义。
在具体实施方案中，R6为未取代的，非环状，支链的或直链的C1-20脂族基团。在具体实施方案中，其中R6为未取代的，非环状，支链的或直链的C1-6烷基。在具体实施方案中，R6为取代的或未取代的，支链的或直链的烷基。在具体实施方案中，R6为取代的或未取代的，支链的或直链的烯基。在具体实施方案中，R6为取代的或未取代的苯基。
在具体实施方案中，R6选自：
在具体实施方案中，R11为取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20脂族基团；或取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20杂脂族基团。
在具体实施方案中，R11为取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20脂族基团，其被一个或多个独立选自以下的杂原子中断：O、S、Si和NR10；或取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20杂脂族基团，其被一个或多个独立选自以下的杂原子中断：O、S、Si和NR10。
在具体实施方案中，R11被选自以下的一个或多个部分中断：和其中R6为取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20脂族基团；或取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20杂脂族基团；取代的或未取代的芳基；取代的或未取代的杂芳基；任选插入一个或多个独立选自以下的基团：-O-、-S-、-OSi(R7R8)O-、-SiR7R8-和-NR10-，其中R7和R8如本申请中定义。
在具体实施方案中，R1为取代的或未取代的，支链的或直链的C1-20脂族基团。在具体实施方案中，R1为取代的或未取代的，支链的或直链的C1-20杂脂族基团。在具体实施方案中，R1为取代的或未取代的，支链的或直链的C1-20亚烷基。在具体实施方案中，R1为未取代的，直链的和非环状C2-20亚烷基。在具体实施方案中，R1为取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C2-20亚烷基，任选被1或多个-NR10-基团中断。
在具体实施方案中，R1为取代的，直链的和非环状C2-10亚烷基，任选被一个-O-原子中断。
在具体实施方案中，R1为式
在具体实施方案中，R1为取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C2-20亚烷基，任选被一个或多个-O-原子中断。
在具体实施方案中R1为未取代的，直链的和非环状C2-10亚烷基，任选被一个或多个-O-原子中断。
在具体实施方案中R1为未取代的，直链的和非环状C2-10亚烷基，任选被2个-O-原子中断。
在具体实施方案中，R1为式
在具体实施方案中，R1为式其中q为1和10之间的整数，包括本数。
在具体实施方案中，R1为取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C2-20亚烷基，任选被1或多个-NR10-基团中断。
在具体实施方案中R1为未取代的，直链的和非环状C2-10亚烷基，任选被1或多个-NR10-基团中断。
在具体实施方案中R1为未取代的，直链的和非环状C2-10亚烷基，任选被2个-NR10-基团中断。
在具体实施方案中，R1为式
在具体实施方案中，R1为式其中q为1和10之间的整数，包括本数。
在具体实施方案中，R1选自下式中任意一个：
其中q为1和10之间的整数，包括本数。
在具体实施方案中，至少一个R2为氢。在具体实施方案中，各R2为氢。
在具体实施方案中，R2为取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20脂族基团。在具体实施方案中，R2为取代的或未取代的，支链的或直链的环状或非环状C1-20杂脂族基团。在具体实施方案中R2为取代的或未取代的芳基。在具体实施方案中，R2为取代的或未取代的杂芳基。
在具体实施方案中，R2为取代的或未取代的C1-20烷基。在具体实施方案中，R2选自下式
在具体实施方案中，R2为取代的或未取代的C2-20烯基。在具体实施方案中，R2选自下式：
在具体实施方案中，R2为取代的或未取代的C1-20杂脂族基团。在具体实施方案中，R2选自下式：
在具体实施方案中，R2为取代的或未取代的苯基。在具体实施方案中，R2为取代的或未取代的芳烷基，如取代的或未取代的苄基。
在具体实施方案中，R2选自：
在具体实施方案中，R2选自：
在具体实施方案中，R3为取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20脂族基团。在具体实施方案中，R3为取代的或未取代的，支链的或直链的环状或非环状C1-20杂脂族基团。在具体实施方案中R3为取代的或未取代的芳基。在具体实施方案中，R3为取代的或未取代的杂芳基。
在具体实施方案中，R3为取代的或未取代的C1-20烷基。在具体实施方案中，R3选自下式：
在具体实施方案中，R3为取代的或未取代的C2-20烯基。在具体实施方案中，R3选自下式：
在具体实施方案中，R3为取代的或未取代的C1-20杂脂族基团。在具体实施方案中，R3选自下式：
在具体实施方案中，R3为取代的或未取代的苯基。在具体实施方案中，R3为取代的或未取代的芳烷基，如取代的或未取代的苄基。
在具体实施方案中，R3选自：
在具体实施方案中，R3选自：
在具体实施方案中，各R4和R5独立为氢、甲基、乙基、丙基，或丁基。在具体实施方案中，所有的R4和R5都为氢。在具体实施方案中，所有的R4和R5都独立为氢或甲基。
在具体实施方案中，在每个中R4和R1一起形成环状结构,如诸如下式的基团：
在具体实施方案中，在每个中R5和R1一起形成环状结构,如诸如下式的基团：
在具体实施方案中，在每个中R4和R5一起形成环状结构,如诸如下式的基团：
在具体实施方案中，各R7和R8为取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20烷基，或取代的或未取代的芳基。在具体实施方案中，R7和R8选自甲基、乙基、丙基、丁基和苯基。
在具体实施方案中，R10为氢或甲基。
在具体实施方案中，R4、R5和R10独立选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、-CH2-环丙基、乙烯基、烯丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、-CH2-环丁基、正戊基、仲戊基、异戊基、叔戊基、环戊基、-CH2-环戊基、正己基、仲己基，和环己基。
在具体实施方案中，R12为取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20脂族基团；或取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20杂脂族基团。
在具体实施方案中，R12为取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20脂族，其插入一个或多个独立选自以下的基团：-O-、-S-、-OSi(R7R8)O-、-SiR7R8-和-NR10-，其中R7和R8如本申请中定义。
在具体实施方案中，R12被选自以下的一个或多个部分中断：和其中R6为取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20脂族基团；或取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20杂脂族基团；取代的或未取代的芳基；取代的或未取代的杂芳基；任选插入一个或多个独立选自以下的基团：-O-、-S-、-OSi(R7R8)O-、-SiR7R8-和-NR10-，其中R7和R8如本申请中定义。
在具体实施方案中，R12选自：
其中q为1和10之间的整数，包括本数。
在具体实施方案中，为
在具体实施方案中，为
在具体实施方案中，n为1。在具体实施方案中，n为2。在具体实施方案中，n为3。在具体实施方案中，n为4。在具体实施方案中，n为5。在具体实施方案中，n为6。在具体实施方案中，n为7。在具体实施方案中，n为8。在具体实施方案中，n为9。在具体实施方案中，n为10。
在具体实施方案中，q为1。在具体实施方案中，q为2。在具体实施方案中，q为3。在具体实施方案中，q为4。在具体实施方案中，q为5。在具体实施方案中，q为6。在具体实施方案中，q为7。在具体实施方案中，q为8。在具体实施方案中，q为9。在具体实施方案中，q为10。
在具体实施方案中，s为0。在具体实施方案中，s为1。在具体实施方案中，s为2。在具体实施方案中，s为3。在具体实施方案中，s为4。在具体实施方案中，s为5。在具体实施方案中，s为6。在具体实施方案中，s为7。在具体实施方案中，s为8。在具体实施方案中，s为9。在具体实施方案中，s为10。
本发明特别涵盖的和式(I)、(II)、(III)和(IV)涵盖的聚合物描绘于图12A-12Z中。
α-氨基脒聚合物的合成
本发明的α-氨基脒聚合物可以通过本领域已知的任何方法制备。优选地，α-氨基脒聚合物从市售原料诸如胺、醛和异氰化物制备。在另一实施方案中，α-氨基脒聚合物从容易制备和/或制备成本低的原料制备。如本领域技术人员所理解的那样，本发明的α-氨基脒聚合物可从市售原料开始通过全合成制备。特定的α-氨基脒聚合物可以是期望的合成终产物，或α-氨基脒聚合物、区域异构体和/或立体异构体的混合物可以是期望的终产物。
在具体实施方案中，一当量的胺与一当量的醛封端的聚合物和一当量的异氰化物封端的聚合物反应。在具体实施方案中，一当量的胺与一、二、三、四、五、六或更多当量的醛封端的聚合物和/或异氰化物封端的聚合物反应。在具体实施方案中，醛封端的聚合物和/或异氰化物封端的聚合物的量限于防止所有氨基的官能化。在这些情况下得到的α-氨基脒或α-氨基脒组合物含有仲胺基团和/或伯胺基团。在某些情况下具有仲胺的α-氨基脒聚合物是特别有用的。在具体实施方案中，未完全官能化的含有胺的α-氨基脒聚合物进一步与另一种亲电试剂(如醛、异氰化物、末端环氧化合物、烷基卤化物等)反应。α-氨基脒聚合物的胺的所述进一步官能化导致了具有不同尾部的α-氨基脒聚合物。α-氨基脒聚合物的一、二、三、四、五或更多个尾部可以不同于其他尾部。
在具体实施方案中，所述一种或多种醛为立体化学纯的(如对映体纯的)。在具体实施方案中，所述一种或多种胺为立体化学纯的(如对映体纯的)。在具体实施方案中，所述一种或多种异氰化物为立体化学纯的(如对映体纯的)。本发明的α-氨基脒聚合物可具有对映异构体过量或非对映异构体过量，至多并包括2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、90.5％、91％、91.5％、92％、92.5％、93％、93.5％、94％、94.5％、95％、95.5％、96％、96.5％、97％、97.5％、98％、98.5％、99％、99.5％，或100％。
含有二、三、四、五或六个胺官能团的任何胺用于制备本发明的α-氨基脒聚合物。二(伯胺)在本发明中是特别有用的。二(伯胺)包括但不限于，乙二胺、1,3-二氨基丙烷、1,4-二氨基丁烷、1,5-二氨基戊烷、1,6-二氨基己烷、2,2-(亚乙二氧基)二(乙基胺)。所述胺可以是二(仲胺)。用于本发明的仲胺包括但不限于，二丙基胺和甲基戊基胺。所述胺可同时包括伯胺和仲胺，包括但不限于，(2-氨基乙基)乙醇胺、二亚乙基三胺和三亚乙基四胺。优选地，所述胺是市售的。在具体实施方案中，所述胺是立体化学纯的(如对映体纯的)。
在一个方面，提供了制备式(I)的聚合物的方法，所述方法包括以下步骤：使一或多当量的下式之一的胺：
或
与下式之一的异氰化物：
R3-N≡C
以及与下式之一的醛：
以及任选地，与式R4-LG和/或R5-LG之一的亲电试剂反应，
其中LG为离去基；以形成如本申请定义的式(I)之一的聚合物。
在另一方面，提供了制备式(II)的聚合物的方法，所述方法包括以下步骤：使一或多当量的下式之一的胺：
或
与下式之一的异氰化物：
R3-N≡C
以及与下式之一的醛：
以及与下式之一的醛：
以及任选地，与式R4-LG和/或R5-LG之一的亲电试剂反应，
其中LG为离去基；以形成如本申请定义的式(II)的聚合物，或其药用盐或异构体。
在另一方面，提供了制备式(III)的聚合物的方法，所述方法包括以下步骤：使一或多当量的下式之一的胺：
与下式之一的胺：
或
与下式之一的异氰化物：
R3-N≡C
以及与下式之一的醛：
以及任选地，与式R4-LG和/或R5-LG之一的亲电试剂反应，其中LG为离去基，以形成如本申请定义的式(II)的聚合物或其药用盐或异构体，其中各X′、Y′和Z′独立为下式的取代基:
其中W2为G或下式的基团：
或
在另一方面，提供了制备式(III)的聚合物的方法，所述方法包括以下步骤：使一或多当量的下式之一的胺：
或
与下式之一的异氰化物：
R3-N≡C
以及与下式之一的醛：
以及任选地，与式R4-LG和/或R5-LG之一的亲电试剂反应，
其中LG为离去基、以形成如本申请定义的式(II)的聚合物，或其药用盐或异构体，其中各X′、Y′和Z′独立为下式的取代基:
其中W3为R2或下式的基团：
或
在另一方面，提供了制备式(IV)的聚合物的方法，所述方法包括以下步聚：使一或多当量的下式之一的胺：
或
与下式之一的含有异氰化物的聚合物：
R3-N≡C
以及与下式之一的醛：
以及任选地，与式R4-LG和/或R5-LG之一的亲电试剂反应，
其中LG为离去基以形成下式之一的聚合物：
或其药用盐或异构体。
在具体实施方案中，所述聚合物从式的胺制备，其中R1、R4和R5如本申请中定义。
在具体实施方案中，所述聚合物从式的胺制备；
其中R1为取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C2-20脂族基团；任选被一个或多个独立选自O、S、Si和NR10的杂原子中断；其中各R4和R5独立为氢或C1-C6烷基和各R10独立为氢或C1-6烷基。
在具体实施方案中，所述聚合物从下式的胺制备：
其中R1为取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20杂脂族基团；任选插入一个或多个独立选自以下的基团：-O-、-S-、-OSi(R7R8)O-、-SiR7R8-和-NR10-；其中各R4和R5独立为氢或C1-C6烷基和各R10独立为氢或C1-6烷基。
在具体实施方案中，所述聚合物从下式的胺制备：
其中R1为取代的或未取代的芳基；任选插入一个或多个独立选自以下的基团：-O-、-S-、-OSi(R7R8)O-、-SiR7R8-和-NR10-；其中各R4和R5独立为氢或C1-C6烷基和各R10独立为氢或C1-6烷基。
在具体实施方案中，所述聚合物从式的胺制备；
其中R1为未取代的杂芳基；任选插入一个或多个独立选自以下的基团：-O-、-S-、-OSi(R7R8)O-、-SiR7R8-和-NR10-；其中各R4和R5独立为氢或C1-C6烷基和各R10独立为氢或C1-6烷基。
在具体实施方案中，式的胺为式的胺，其中R1、R7、R8和R11如本申请中定义。
在具体实施方案中，式的胺通过使式的化合物(即二叔丁基甲硅烷基二氯化物或二叔丁基甲硅烷基二溴化物)与两当量的式的氨基醇反应制备，其中X为离去基，R7、R8和R11在本申请中定义。
在一些实施方案中，式的氨基醇选自：
在具体实施方案中，式的胺为式的胺，其中R1、R6和R11如本申请中定义。
在具体实施方案中，式的胺通过将式的经保护的胺脱保护制备，其中PG为氨基保护基和R6和R11如本申请中定义。
在具体实施方案中，式的胺通过使式化合物与两当量的式的经保护的氨基醇反应制备，其中PG为保护基，X为离去基和R11在本申请中定义。
在具体实施方案中，式的经保护的氨基醇通过对式的氨基醇进行保护制备，其中PG为保护基和R11在本申请中定义。
在一些实施方案中式的氨基醇选自：
在具体实施方案中，α-氨基脒聚合物从式的胺制备，其中R1如本申请中所描述。
在具体实施方案中，式的胺通过将式的经保护的胺脱保护制备，其中PG为保护基和R1如本申请中所描述。
在具体实施方案中，式的胺通过式的化合物(即五氧化二磷、三氯氧化磷或氧溴化磷)与三当量式的经保护的氨基醇反应制备，其中PG为保护基，X为离去基和R11在本申请中定义。
在具体实施方案中，式的经保护的氨基醇通过对式的氨基醇进行保护制备，其中PG为保护基和R1在本申请中定义。
在具体实施方案中，式的胺直接通过式的化合物(即五氧化二磷、三氯氧化磷，或氧溴化磷)与三当量式的氨基醇反应制备，其中X为离去基和R1在本申请中定义。
在一些实施方案中式的氨基醇选自：
在具体实施方案中，α-氨基脒聚合物从式
的胺制备，其中R1如本申请中所描述。
在具体实施方案中，式的胺通过将式的经保护的胺脱保护制备，其中PG为保护基和R1如本申请中所描述。
在具体实施方案中，式的胺通过式的化合物(即三氯化磷或三溴化磷)与三当量式的经保护的氨基醇反应制备，其中PG为保护基，X为离去基和R1在本申请中定义。
在具体实施方案中，式的经保护的氨基醇通过对式的氨基醇进行保护制备，其中PG为保护基和R1在本申请中定义。
在具体实施方案中，式的胺直接通过式的化合物(即三氯化磷或三溴化磷)与三当量式的氨基醇反应制备，其中X为离去基和R1在本申请中定义。
在一些实施方案中式的氨基醇选自：
在具体实施方案中，在合成α-氨基脒聚合物中使用的胺为下式的二(伯胺)或三(伯胺)：
用于本发明的醛可以是其外消旋体或立体异构体，所有的具有不同链长度且特征为具有不同饱和度的独特官能团。在具体实施方案中，所述醛是立体化学纯的(如对映体纯的)。在具体实施方案中，所述醛含有一个或多个手性中心。
在具体实施方案中，在合成α-氨基脒聚合物中使用的醛为式:
用于本发明的异氰化物可以是其外消旋体或立体异构体，所有的具有不同链长度且特征为具有不同饱和度的独特官能团。在具体实施方案中，所述异氰化物是立体化学纯的(如对映体纯的)。在具体实施方案中，所述异氰化物含有一个或多个手性中心。
在具体实施方案中，在合成α-氨基脒聚合物中使用的异氰化物为式:
在具体实施方案中，所述反应不使用溶剂在纯净条件下进行。在其他实施方案中，使用溶剂进行反应。将起始胺、醛，或异氰化物的所有或一种溶于有机溶剂(如THF、CH2Cl2、MeOH、EtOH、CHCl3、己烷、甲苯、苯、CCl4、甘醇二甲醚(glyme)、二乙基醚等)中。合并得到的溶液，加热反应混合物得到期望的α-氨基脒聚合物。在具体实施方案中，将反应混合物加热至25℃至100℃之间的温度，优选大约90℃。反应也可被催化。例如,反应可以通过加入酸、碱或金属(如路易斯酸)催化。可以允许试剂反应数小时、数天或数周。优选地，允许反应过夜进行(如8-12小时)至进行7天。在具体实施方案中，允许反应进行1-7天。在具体实施方案中，反应进行约1至约3天。得到的组合物可以经纯化或不经纯化使用。在具体实施方案中，α-氨基脒随后进行酰化步骤。在具体实施方案中，α-氨基脒随后进行烷基化步骤(如与甲基碘化物、R4-LG，或R5-LG反应)形成季胺盐。任选地，可以制备α-氨基脒的各种盐形式。在具体实施方案中，所述盐为药用盐。
所合成的α-氨基脒聚合物可以通过本领域已知的任何技术纯化，包括但不限于，沉淀、结晶、色谱、蒸馏等。在具体实施方案中，α-氨基脒聚合物通过在有机溶剂(如二乙基醚、己烷等)中反复沉淀纯化。在具体实施方案中，α-氨基脒聚合物分离为盐。α-氨基脒聚合物与酸(如有机酸或无机酸)反应以形成相应的盐。在具体实施方案中，将叔胺烷基化以形成α-氨基脒聚合物的季铵盐。叔胺可用任何烷基化试剂例如烷基卤化物(即甲基碘化物)进行烷基化从而形成季氨基。与季胺缔合的阴离子可以是任何有机或无机阴离子。优选地，所述阴离子为药用阴离子。
在具体实施方案中，反应混合物得到具有不同数目和位置的尾部的异构体混合物。所述产物或聚合物的混合物可以原样使用，或单一的异构体或聚合物可以从反应混合物纯化。当胺未完全烷基化时，得到的伯胺、仲胺，或叔胺可以进一步与另一种α-氨基脒聚合物、一种或多种醛、一种或多种异氰化物，或其他亲电试剂反应。然后可任选纯化得到的α-氨基脒聚合物。
在具体实施方案中，期望的α-氨基脒聚合物通过传统的全合成制备。在具体实施方案中，市售的胺是起始原料。所述胺的一个或多个氨基可任选被保护。未保护的氨基与一种或多种醛和/或一种或多种异氰化物反应。产物任选进行纯化。除去保护基，游离氨基任选与另一种α-氨基脒聚合物、一种或多种醛、一种或多种异氰化物，或其他亲电试剂反应。这样的顺序可以依照待制备的本发明产物的期望的复杂性重复。然后可任选纯化终产物。
在一个实施方案中，不同的α-氨基脒聚合物的库平行制备。将不同的胺、醛和/或异氰化物加到用来制备库的一组小瓶的各小瓶中，或加到多孔板的每孔中。反应混合物阵列在足以允许形成α-氨基脒聚合物的库的温度和时间长度下孵育。在一个实施方案中，小瓶在大约90℃孵育过夜。在具体实施方案中，小瓶在大约90℃孵育1至7天。在具体实施方案中，小瓶在大约90℃孵育3至4天。在具体实施方案中，小瓶在大约90℃孵育1至2天。然后可使用本领域已知的技术分离和纯化α-氨基脒聚合物。然后可使用高通量技术筛选α-氨基脒聚合物以鉴别具有期望特征(如水中溶解度、在不同的pH的溶解度、结合多核苷酸的能力、结合肝素的能力、结合小分子的能力、结合蛋白质的能力、形成微粒的能力、增加转染率的能力等)的α-氨基脒聚合物。在具体实施方案中，α-氨基脒聚合物可以就基因疗法中使用的特性或特征(如结合多核苷酸的能力、转染率的增加)进行筛选。
颗粒、胶束和脂质体
本发明的α-氨基脒聚合物也可用于形成药物递送装置。本发明的α-氨基脒聚合物可用于包封试剂，包括多核苷酸、小分子、蛋白质、肽、金属、有机金属络合物等。本发明的α-氨基脒聚合物具有可使其特别适于制备药物递送装置的若干特性。这些包括:1)聚合物络合和“保护”不稳定试剂的能力；2)缓冲内体的pH的能力；3)作为“质子海绵”并引起内体溶解的能力；以及4)中和带负电的试剂上的电荷的能力。在具体实施方案中，α-氨基脒聚合物用于形成含有待递送试剂的颗粒。这些颗粒可包括其他物质诸如核酸、肽、蛋白质、碳水化合物、合成的聚合物(如PEG、PLGA)和天然的聚合物。
在具体实施方案中，颗粒直径范围为1微米至1,000微米。在具体实施方案中，颗粒直径范围为1微米至100微米。在具体实施方案中，颗粒直径范围为1微米至10微米。在具体实施方案中，颗粒直径范围为10微米至100微米。在具体实施方案中，颗粒直径范围为100微米至1,000微米。在具体实施方案中，颗粒范围为1-5微米。在具体实施方案中，颗粒直径范围为1nm至1,000nm。在具体实施方案中，颗粒直径范围为1nm至100nm。在具体实施方案中，颗粒直径范围为1nm至10nm。在具体实施方案中，颗粒直径范围为10nm至100nm。在具体实施方案中，颗粒直径范围为100nm至1,000nm。在具体实施方案中，颗粒范围为1-5nm。在具体实施方案中，颗粒直径范围为1pm至1,000pm。在具体实施方案中，颗粒直径范围为1pm至100pm。在具体实施方案中，颗粒直径范围为1pm至10pm。在具体实施方案中，颗粒直径范围为10pm至100pm。在具体实施方案中，颗粒直径范围为100pm至1,000pm。在具体实施方案中，颗粒范围为1-5pm。
本发明的颗粒可以使用本领域已知的任何方法制备。这些包括但不限于，喷雾干燥、单乳和复乳(single and double emulsion)溶剂蒸发、溶剂萃取、相分离、简单和复合凝聚，以及本领域技术人员熟知的其他方法。在具体实施方案中，制备颗粒的方法是复乳方法和喷雾干燥。用于制备颗粒的条件可以进行改变，从而得到具有具有期望的粒度或特性的颗粒(如疏水性、亲水性、外部形态、“粘稠度”、电荷、形状等)。所使用的制备颗粒的方法和条件(如溶剂、温度、浓度、空气流速等)也可取决于所包封的试剂和/或基质组成。
针对制备用于递送被包封的试剂的颗粒所开发的方法描述于文献中(例如，请参见Doubrow,M.,Ed.,“Microcapsules and Nanoparticles in Medicineand Pharmacy,”CRC Press,Boca Raton,1992；Mathiowitz and Langer,J.Controlled Release 5:13-22,1987；Mathiowitz et al.Reactive Polymers6:275-283,1987；Mathiowitz et al.J.Appl.Polymer Sci.35:755-774,1988；将每篇文献引入本申请作为参考)。
若通过任何上述方法制备的颗粒具有期望的范围以外的粒径范围，可对颗粒进行筛分，例如使用筛子。也可对颗粒进行包衣。在具体实施方案中，所述颗粒用靶向试剂包衣。在其他实施方案中，可对颗粒进行包衣以实现期望的表面性质(如特定的电荷)。
本发明的α-氨基脒聚合物也可用于制备胶束或脂质体。用于制备胶束和脂质体的多种技术是本领域已知的，且可以将本发明的α-氨基脒聚合物用于任何方法来制备胶束和脂质体。此外，包括多核苷酸、小分子、蛋白质、肽、金属、有机金属聚合物等在内的任何试剂可以包括在胶束或脂质体中。胶束和脂质体在递送疏水的试剂诸如疏水的小分子中是特别有用的。当胶束或脂质体与多核苷酸复合(如包封或覆盖)时，其被称为“脂质体-核酸复合物”。用于制备胶束和脂质体的多种技术是本领域已知的，并且APPL可用于任何所述方法以制备胶束和脂质体。
在具体实施方案中，通过自组装形成聚合复合物(α-氨基脒聚合物核酸颗粒)。在其他实施方案中，当薄的脂质膜(lipid film)或脂质饼(lipid cake)被水合，且脂质结晶双层的堆叠物变成流体并溶胀时，形成脂质体。在搅动期间水合的脂质片分离并自我闭合形成大的、多层脂囊(LMV)。这阻止了水与边缘双层的烃核的相互作用。一旦这些颗粒形成，颗粒大小的降低可通过声能(声波降解法)或机械能(挤出)的输入进行修饰。聚合复合物的制备牵涉到制备用于水合的α-氨基脒聚合物，通过搅动水合α-氨基脒聚合物，并筛分颗粒以实现颗粒的均匀分布。α-氨基脒聚合物首先溶解在有机溶剂中以确保α-氨基脒聚合物的均匀混合物。在快速混合条件下将多核苷酸的溶液以及任何其他制剂添加剂(PEG、胆固醇等)加到聚合物混合物中。然后筛分颗粒并可将其挤出，获得均匀的颗粒分布，各处都是在100-500nm之间。在具体实施方案中，所述多核苷酸为RNA分子(如RNAi分子)。在其他实施方案中，所述多核苷酸为DNA分子。在具体实施方案中，颗粒中α-氨基脒聚合物的量为30-80mol％，优选40-70mol％，更优选60-99mol％。这些颗粒可以通过本领域已知的任何方法制备。在具体实施方案中，颗粒通过颗粒挤出制备。
某些α-氨基脒聚合物可在某些分子诸如DNA和RNA周围自发地自组装，形成颗粒、脂质体，或胶束。在一些实施方案中，本申请涉及递送多核苷酸。这些α-氨基脒聚合物的使用允许颗粒的简单组装而不需要额外的步骤或装置诸如挤出机。
以下科学论文描述了制备脂质体和胶束的其他方法：Narang et al.“Cationic Lipids with Increased DNA Binding Affinity for Nonviral GeneTransfer in Dividing and Nondividing Cells”Bioconjugate Chem.16:156-68,2005；Hofland et al.“Formation of stable cationic lipid/DNA complexes for genetransfer”Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93:7305-7309,July 1996；Byk et al.“Synthesis,Activity,and Structure—Activity Relationship Studies of NovelCationic Lipids for DNA Transfer”J.Med.Chem.41(2):224-235,1998；Wu et al.“Cationic Lipid Polymerization as a Novel Approach for Constructing New DNADelivery Agents”Bioconjugate Chem.12:251-57,2001；Lukyanov et al.“Micelles from lipid derivatives of water-soluble polymers as delivery systemsfor poorly soluble drugs”Advanced Drug Delivery Reviews 56:1273-1289,2004；Tranchant et al.“Physicochemical optimisation of plasmid delivery by cationiclipids”J.Gene Med.6:S24-S35,2004；van Balen et al.“Liposome/WaterLipophilicity:Methods,Information Content,and Pharmaceutical Applications”Medicinal Research Rev.24(3):299-324,2004；将每篇文献引入本申请作为参考。
颗粒、胶束，或脂质体可包括用于增强颗粒、胶束，或脂质体稳定性的各种组分。由此，在具体实施方案中，颗粒、胶束，或脂质体还包含稳定剂。稳定剂包括去污剂、润湿剂和乳化剂，所有都是本领域熟知的。参见，例如US 2009/0191244、US 7,105,151和US 6,315,981。各种稳定剂的每种的浓度可变化，且任选的浓度可经常规方法学确定。稳定剂的实例包括但不限于，泊洛沙姆、聚乙二醇、非离子型聚氧乙烯表面活性剂、甘露醇、胆固醇和卵磷脂。
在一些实施方案中，所述稳定剂为泊洛沙姆。泊洛沙姆为非离子型三嵌段共聚物，由中央的聚氧丙烯的疏水链(也已知为聚(氧化丙烯))、侧面的聚氧乙烯(也已知为聚(氧化乙烯))的两个亲水链组成。泊洛沙姆的实例包括但不限于，PLURONICTM家族的嵌段共聚物，包括F68、F108、F127、F38、F68、F77、F87、F88、F98、L10、L101、L121、L31、L35、L43、L44、L61、L62、L64、L81、L92、N3、P103、P104、P105、P123、P65、P84和P85。
在具体实施方案中，所述稳定剂为乳化剂。示例性乳化剂包括但不限于，聚乙二醇(PEG)聚合物(如PEG、PEG化脂质)、聚丙二醇聚合物、聚乙烯醇聚合物、聚-N-乙烯基吡咯烷酮聚合物及其共聚物、泊洛沙姆非离子型表面活性剂(如Pluronic F127)、中性水溶性多糖(如葡聚糖、聚蔗糖、纤维素)、非阳离子型聚(甲基)丙烯酸酯、非阳离子型聚丙烯酸酯，诸如聚(甲基)丙烯酸，以及其酯酰胺和羟基烷基酰胺、类固醇诸如胆固醇和胆固醇类似物(例如3β-[N-(N',N'-二甲基氨基乙烷)-氨基甲酰基]胆固醇盐酸盐(DC-胆固醇))、长链氨基酸衍生物、高分子量醇(如硬脂醇、鲸蜡醇、油醇、单硬脂酸甘油醋酸酯、乙二醇二硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯和丙二醇单硬脂酸酯、聚乙烯醇)、卡波姆(如羧基聚亚甲基、聚丙烯酸、丙烯酸聚合物和羧基乙烯基聚合物)、角叉藻聚糖、纤维素衍生物(如羧甲基纤维素钠、粉状纤维素、羟基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、甲基纤维素)、去水山梨糖醇脂肪酸酯(如聚氧乙烯去水山梨糖醇单月桂酸酯[吐温20]、聚氧乙烯去水山梨糖醇[吐温60]、聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯[吐温80]、去水山梨糖醇单棕榈酸酯[司盘40]、去水山梨糖醇单硬脂酸酯[司盘60]、去水山梨糖醇三硬脂酸酯[司盘65]、单油酸甘油酯、去水山梨糖醇单油酸酯[司盘80])、聚氧乙烯酯(如聚氧乙烯单硬脂酸酯[Myrj 45]、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙氧基化蓖麻油、聚氧基亚甲基硬脂酸酯和Solutol)、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯(如Cremophor)、聚氧乙烯醚(如聚氧乙烯月桂基醚[Brij 30])、聚(乙烯基-吡咯烷酮)、二乙二醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、油酸钠、油酸钾、油酸乙酯、油酸、月桂酸乙酯、月桂基硫酸钠、Pluronic F68、泊洛沙姆188、溴化十六烷基三甲铵、西吡氯铵、苯扎氯铵、多库酯钠等和/或其组合。
在具体实施方案中，所述乳化剂为聚乙二醇(PEG)聚合物，诸如PEG化脂质。示例性PEG化脂质包括但不限于，PEG-硬脂酸酯、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-1000]、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000]、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-5000]和2-二肉豆蔻酰-sn-甘油甲氧基聚乙二醇(DMG-PEG)。
在具体实施方案中，颗粒、胶束，或脂质体包括一种或多种聚乙二醇(PEG)聚合物(如DMG-PEG)和/或胆固醇或胆固醇类似物(如DC-胆固醇)和/或泊洛沙姆(如F127)。
颗粒、胶束，或脂质体也可包括一种或多种氨基酸作为颗粒的组分。在具体实施方案中，所述氨基酸添加剂用于调节颗粒的pKa。示例性氨基酸包括而不限于，天然α-氨基酸诸如肽中发现的20种常见天然存在的α-氨基酸的D-和L-异构体(如A、R、N、C、D、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y、V)、非天然α-氨基酸、天然β-氨基酸(如β-丙氨酸)，和非天然β-氨基酸。示例性非天然氨基酸包括但不限于，4-羟基脯氨酸、锁链素、γ-氨基丁酸、β-氰基丙氨酸、正缬氨酸、4-(E)-丁烯基-4(R)-甲基-N-甲基-L-苏氨酸、N-甲基-L-亮氨酸、1-氨基-环丙烷羧酸、1-氨基-2-苯基-环丙烷羧酸、1-氨基-环丁烷羧酸、4-氨基-环戊烯羧酸、3-氨基-环己烷羧酸、4-哌啶基乙酸、4-氨基-1-甲基吡咯-2-羧酸、2,4-二氨基丁酸、2,3-二氨基丙酸、2,4-二氨基丁酸、2-氨基庚二酸、4-(氨基甲基)苯甲酸、4-氨基苯甲酸、邻-、间-和对-取代的苯基丙氨酸(如取代有-C(＝O)C6H5；-CF3；-CN；-卤代；-NO2；CH3)、二取代的苯基丙氨酸、取代的酪氨酸(如进一步取代有-C(＝O)C6H5；-CF3；-CN；-卤代；-NO2；CH3)和抑胃酶氨酸(statine)。此外，氨基酸可以被衍生化从而包括羟基化、磷酸化、磺酸化、酰化和/或糖基化的氨基酸残基。在具体实施方案中，所述氨基酸是组氨酸(H)。
试剂
待通过本发明的系统递送的试剂可以是治疗性、诊断性或预防性试剂。任何待给予个体的化学聚合物可以使用本发明的络合物、皮米颗粒、纳米颗粒、微米颗粒、胶束，或脂质体递送。所述试剂可以是小分子、有机金属聚合物、核酸、蛋白质、肽、多核苷酸、金属、同位素标记的化学聚合物、药物、疫苗、免疫试剂、靶向试剂等。在本发明的具体实施方案中,待递送试剂可以是试剂的混合物。
在具体实施方案中，所述试剂是具有药学活性的有机聚合物。在本发明的另一实施方案中，所述试剂为临床上使用的药物。在具体实施方案中，所述药物为抗生素、抗病毒剂、麻醉剂、甾体试剂、抗炎剂、抗肿瘤剂、抗原、疫苗、抗体、减充血剂、抗高血压药、镇静剂、控制生育的试剂、促孕剂、抗胆碱能药、止痛药、抗抑郁药、抗精神病药、β-肾上腺素能阻滞剂、利尿药、心血管活性的药物、血管活性物质、非甾体抗炎药、营养剂等。
诊断性试剂包括气体；金属；正电子发射断层扫描术(PET)、计算机辅助断层扫描术(CAT)、单光子发射计算机控制断层扫描术、x-射线、荧光透视法和核磁共振成像(MRI)中使用的市售显像剂；以及造影剂。在MRI中用作造影剂的合适物质的实例包括钆螯合物，以及铁、镁、锰、铜和铬。用于CAT和x-射线成像的物质的的实例包括基于碘的物质。
预防性试剂包括但不限于，抗生素、营养补剂和疫苗。疫苗可包含分离的蛋白质或肽、灭活的有机体和病毒、死亡的有机体和病毒、遗传改变的有机体或病毒和细胞提取物。预防性试剂可以与白介素、干扰素、细胞因子和佐剂诸如霍乱毒素、明矾、弗氏佐剂等组合。预防性试剂包括细菌有机体的抗原，所述细菌有机体如肺炎链球菌(Streptococccus pneumoniae)、流感杆菌(Haemophilus influenzae)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、酿脓链球菌(Streptococcus pyrogenes)、白喉杆菌(Corynebacterium diphtheriae)、单核细胞增多性李斯特菌(Listeria monocytogenes)、炭疽杆菌(Bacillus anthracis)、破伤风梭状芽胞杆菌(Clostridium tetani)、肉毒杆菌(Clostridium botulinum)、产气荚膜梭状芽胞杆菌(Clostridium perfringens)、脑膜炎双球菌(Neisseriameningitidis)、淋病双球菌(Neisseria gonorrhoeae)、变形链球菌(Streptococcusmutans)、绿脓假单胞杆菌(Pseudomonas aeruginosa)、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)、副流感嗜血杆菌(Haemophilus parainfluenzae)、百日咳杆菌(Bordetella pertussis)、土拉热弗朗西丝菌(Francisella tularensis)、鼠疫耶尔森菌(Yersinia pestis)、霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、嗜肺性军团病杆菌(Legionella pneumophila)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)、梅毒螺旋体(Treponema pallidum)、问号钩端螺旋体(Leptospirosis interrogans)、博氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)、空肠弯曲杆菌(Camphylobacter jejuni)等；病毒的抗原，所述病毒如天花、A与B型流感病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒、麻疹(measles)、HIV、水痘带状疱疹、单纯疱疹1和2、巨细胞病毒、EB病毒、轮状病毒、鼻病毒属、腺病毒、乳头瘤病毒属、脊髓灰质炎病毒、腮腺炎、狂犬病、风疹(rubella)、柯萨奇病毒、马脑炎、日本脑炎、黄热病、立夫特山谷热、肝炎病毒A、B、C、D和E等；真菌、原生动物和寄生有机体的抗原，所述真菌、原生动物和寄生有机体诸如新型隐球菌、夹膜组织胞浆菌、白色念珠菌、热带念珠菌、星形诺卡菌、立克次氏体、地方性斑疹伤寒立克次氏体、肺炎支原体、鹦鹉热衣原体、沙眼衣原体、镰状疟原虫、布氏锥虫、痢疾阿米巴、鼠弓形体、滴虫性阴道炎、曼森血吸虫等。这些抗原可以呈完全灭活的有机体、肽、蛋白质、糖蛋白、碳水化合物，或其组合的形式。
本发明的络合物、脂质体、胶束、微米颗粒、皮米颗粒和纳米颗粒可以被修饰以包括靶向试剂，因为通常期望的是将其靶向至特定细胞、细胞收集物或组织。将药物组合物定向至特定细胞的多种靶向试剂是本领域已知的(参见例如，Cotten et al.Methods Enzym.217:618,1993；引入本申请作为参考)。靶向试剂可以包括在颗粒各处或可以仅位于表面。靶向试剂可以是蛋白质、肽、碳水化合物、糖蛋白、脂质、小分子、核酸等。靶向试剂可用于靶向具体的细胞或组织或可用于促进颗粒的胞吞作用或吞噬作用。靶向试剂的实例包括但不限于，抗体、抗体片段、低密度脂蛋白(LDL)、转铁蛋白、asialycoprotein、人免疫缺陷病毒(HIV)的gp120包膜蛋白、碳水化合物、受体配体、唾液酸、适体等。若靶向试剂包括在颗粒各处，则靶向试剂可以包括在用于形成颗粒的混合物中。若靶向试剂仅位于表面，则可以使用标准的化学技术将靶向试剂与形成的颗粒缔合(即通过共价相互作用、疏水相互作用、氢键相互作用、范德华力相互作用，或其他相互作用)。
多核苷酸络合物
阳离子聚合物通过静电相互作用与带负电的多核苷酸相互作用的能力是公知的。已经制备了阳离子脂质并就其络合和转染多核苷酸的能力进行了研究。脂质与多核苷酸的相互作用被认为至少部分阻止了多核苷酸的降解。通过中和多核苷酸骨架上的电荷，中性或稍微带正电的络合物也能够更容易地通过细胞的疏水膜(如细胞质、溶酶体、内体、细胞核)。在具体实施方案中，络合物是稍微带正电的。在具体实施方案中，络合物具有正ζ-电势，更优选ζ-电势在0和+30之间。
在一个方面，提供了递送多核苷酸至生物细胞的方法，包括提供包含式(I)、(II)、(III)或(IV)的聚合物或其药用盐或异构体，和多核苷酸的组合物；以及使所述组合物在足以促进递送多核苷酸至生物细胞内部的条件下暴露于生物细胞。在具体实施方案中，所述方法为体内方法。在具体实施方案中，所述方法为体外方法。
本发明的α-氨基脒聚合物含有叔胺。尽管这些胺受到阻碍，但它们可用于与多核苷酸(如DNA、RNA、DNA和/或RNA的合成类似物、DNA/RNA杂交物等)相互作用。多核苷酸或其衍生物在适于形成多核苷酸/α-氨基脒络合物的条件下与本发明的α-氨基脒聚合物接触。α-氨基脒优选至少被部分质子化，从而与带负电的多核苷酸形成络合物。在具体实施方案中，多核苷酸/α-氨基脒络合物形成用于递送多核苷酸至细胞的颗粒。在具体实施方案中，多种α-氨基脒聚合物可以与多核苷酸分子缔合。络合物可包括1-5个α-氨基脒聚合物、1-10个α-氨基脒聚合物、1-25个α-氨基脒聚合物、1-50个α-氨基脒聚合物、1-100个α-氨基脒聚合物、1-1000个α-氨基脒聚合物、10-1000个α-氨基脒聚合物，或100-10,000个α-氨基脒聚合物。
在具体实施方案中，所述络合物可形成颗粒。在具体实施方案中，颗粒的直径范围为10-500微米。在具体实施方案中，颗粒的直径范围为10-1200微米。在具体实施方案中，颗粒的直径范围为50-150微米。在具体实施方案中，颗粒的直径范围为10-500nm,更优选颗粒的直径范围为10-1200nm，最优选50-150nm。颗粒可以与下文所述的靶向试剂缔合。在具体实施方案中，颗粒的直径范围为10-500pm，更优选颗粒的直径范围为10-1200pm，以及最优选为50-150pm。颗粒可以与下文所述的靶向试剂缔合。
待络合的多核苷酸、被本发明的α-氨基脒聚合物包封的多核苷酸，或与本发明的α-氨基脒聚合物一起包括在组合物中的多核苷酸可以是任何核酸，包括但不限于，RNA和DNA。在具体实施方案中，多核苷酸是DNA。在具体实施方案中，多核苷酸是RNA。
在具体实施方案中，所述多核苷酸为实现RNA干扰(RNAi)的RNA。RNAi现象在以下参考文献中更详细讨论，将每篇文献引入本申请作为参考，例如：Elbashir et al.,2001,Genes Dev.,15:188；Fire et al.,1998,Nature,391:806；Tabara et al.,1999,Cell,99:123；Hammond et al.,Nature,2000,404:293；Zamore et al.,2000,Cell,101:25；Chakraborty,2007,Curr.Drug Targets,8:469；以及Morris and Rossi,2006,Gene Ther.,13:553。在具体实施方案中，RNA能够干扰生物细胞中具体基因的表达。
在具体实施方案中，所述多核苷酸为dsRNA(双链RNA)。
在具体实施方案中，所述多核苷酸为siRNA(短干扰RNA).
在具体实施方案中，所述多核苷酸为shRNA(短发卡RNA)。
在具体实施方案中，所述多核苷酸为miRNA(微小RNA)。微小RNA(miRNA)是基因组编码的非编码RNA，长度为约21-23个核苷酸，其帮助调节基因表达，特别是在发育期间(参见，例如Bartel,2004,Cell,116:281；Novina and Sharp,2004,Nature,430:161；以及美国专利公开2005/0059005；也参见Wang and Li,2007,Front.Biosci.,12:3975；以及Zhao,2007,TrendsBiochem.Sci.,32:189；将每篇文献引入本申请作为参考)。
在具体实施方案中，所述多核苷酸为反义RNA。
在一些实施方案中，dsRNA、siRNA、shRNA、miRNA和/或反义RNA可使用大量可得算法中的一种或多种进行设计和/或预测。仅举少数例子，以下资源可用来设计和/或预测dsRNA、siRNA、shRNA和/或miRNA：在Alnylam Online,Dharmacon Online,OligoEngine Online,Molecula Online,Ambion Online,BioPredsi Online,RNAi Web Online,Chang Bioscience Online,Invitrogen Online,LentiWeb Online GenScript Online,Protocol Online；Reynolds et al.,2004,Nat.Biotechnol.,22:326；Naito et al.,2006,Nucleic AcidsRes.,34:W448；Li et al.,2007,RNA,13:1765；Yiu et al.,2005,Bioinformatics,21:144；和Jia et al.,2006,BMC Bioinformatics,7:271中发现的算法；将每篇文献引入本申请作为参考)。
多核苷酸可以是任何大小或序列，且它们可以是单链或双链的。在具体实施方案中，所述多核苷酸超过100碱基对长度。在具体实施方案中，所述多核苷酸超过1000碱基对长度，且可以超过10,000碱基对长度。多核苷酸任选为纯化的和基本上纯的。优选地，所述多核苷酸纯度大于50％，更优选纯度大于75％，最优选纯度大于95％。多核苷酸可以通过本领域已知的任何方式提供。在具体实施方案中，所述多核苷酸已使用重组技术进行了工程化(对于这些技术的更详细描述，请参见Ausubel et al.Current Protocols inMolecular Biology(John Wiley&Sons,Inc.,New York,1999)；MolecularCloning:A Laboratory Manual,2nd Ed.,ed.by Sambrook,Fritsch,and Maniatis(Cold Spring Harbor Laboratory Press:1989)；将每篇文献引入本申请作为参考)。多核苷酸也可以获自天然来源并从自然界通常发现的含杂质(contaminating)的组分纯化。多核苷酸也可在实验室中进行化学合成。在具体实施方案中，所述多核苷酸使用标准固相化学进行合成。
多核苷酸可以通过化学或生物学手段修饰。在具体实施方案中，这些修饰导致多核苷酸增加的稳定性。所述修饰包括甲基化、磷酸化、封端等。
多核苷酸的衍生物也可用于本发明。这些衍生物包括在多核苷酸的碱基、糖和/或磷酸键中的修饰。修饰的碱基包括但不限于，以下核苷类似物中存在的那些：2-氨基腺苷、2-硫代胸苷、肌苷、吡咯并嘧啶、3-甲基腺苷、5-甲基胞苷、C5-溴尿苷、C5-氟尿苷、C5-碘代尿苷、C5-丙炔基-尿苷、C5-丙炔基-胞苷、C5-甲基胞苷、7-脱氮腺苷、7-脱氮鸟苷、8-氧代腺苷、8-氧代鸟苷、O(6)-甲基鸟嘌呤和2-硫代胞苷。修饰的糖包括但不限于，2′-氟核糖、核糖、2′-脱氧核糖、3′-叠氮基-2′,3′-二脱氧核糖、2′,3′-二脱氧核糖、阿拉伯糖(核糖的2′-差向异构体)、环状糖和己糖。核苷可以通过不同于天然存在的DNA和RNA中的磷酸二酯键的键结合在一起。修饰的键包括但不限于，硫代磷酸酯(phosphorothioate)键和5′-N-亚磷酰胺键。各种修饰的组合可以用于单一的多核苷酸中。这些修饰的多核苷酸可以通过本领域已知的任何方式提供；然而，如本领域技术人员所理解的那样，修饰的多核苷酸优选使用合成化学体外制备。
待递送的多核苷酸可以呈任何形式。例如，多核苷酸可以是环状质粒、线性化质粒、粘粒、病毒基因组、修饰的病毒基因组、人工染色体等。
多核苷酸可以为任何序列。在具体实施方案中，所述多核苷酸编码蛋白质或肽。所编码的蛋白质可以是酶、结构蛋白、受体、可溶性受体、离子通道、药学活性的蛋白质、细胞因子、白介素、抗体、抗体片段、抗原、凝血因子、白蛋白、生长因子、激素、胰岛素等。多核苷酸也可包含控制基因表达的调节区。这些调节区可包括但不限于，启动子、增强子元件、阻抑物元件、TATA框、核糖体结合位点、转录的停止位点(stop site for transcription)等。在具体实施方案中，所述多核苷酸不意在编码蛋白质。例如，多核苷酸可用于修复所转染的细胞的基因组的错误。
多核苷酸也可作为反义试剂或RNA干扰(RNAi)提供(Fire et al.Nature391:806-811,1998；引入本申请作为参考)。反义疗法意欲包括，如给药或原位准备与细胞mRNA和/或基因组DNA或其突变体在细胞条件下特异性杂交例如结合的单链或双链寡核苷酸或它们的衍生物，从而抑制所编码的蛋白质的表达，例如通过抑制转录和/或翻译(Crooke“Molecular mechanisms ofaction of antisense drugs”Biochim.Biophys.Acta 1489(1):31-44,1999；Crooke“Evaluating the mechanism of action of antiproliferative antisense drugs”Antisense Nucleic Acid Drug Dev.10(2):123-126,discussion 127,2000；Methodsin Enzymology volumes 313-314,1999；将每篇文献引入本申请作为参考)。所述结合可以通过常规碱基对互补，或者例如在结合至DNA双链体的情况下，通过双螺旋的大沟中的特异性相互作用(即三链螺旋形成)(Chan et al.J.Mol.Med.75(4):267-282,1997；引入本申请作为参考)。
在具体实施方案中，所述待递送的多核苷酸包含编码抗原肽或蛋白质的序列。含有这些多核苷酸的纳米颗粒可被递送至个体以诱导这样的免疫应答，所述免疫应答足以降低随后感染的机会和/或减轻与所述感染相关的症状。这些疫苗的多核苷酸可以与白介素、干扰素、细胞因子和佐剂诸如霍乱毒素、明矾、弗氏佐剂等组合。大量的佐剂聚合物是已知的；许多这样的聚合物的有用概要由美国国立卫生研究院准备，且可在因特网上找到(www.niaid.nih.gov/daids/vaccine/pdf/compendium.pdf,引入本申请作为参考；还参见Allison Dev.Biol.Stand.92:3-11,1998；Unkeless et al.Annu.Rev.Immunol.6:251-281,1998；以及Phillips et al.Vaccine 10:151-158,1992；将每篇文献引入本申请作为参考)。
由多核苷酸编码的抗原蛋白质或肽可以衍生自细菌有机体如肺炎链球菌、流感杆菌、金黄色葡萄球菌、酿脓链球菌、白喉杆菌、单核细胞增多性李斯特菌、炭疽杆菌、破伤风梭状芽胞杆菌、肉毒杆菌、产气荚膜梭状芽胞杆菌、脑膜炎双球菌、淋病双球菌、变形链球菌、绿脓假单胞杆菌、伤寒沙门氏菌、副流感嗜血杆菌、百日咳杆菌、土拉热弗朗西丝菌、鼠疫耶尔森菌、霍乱弧菌、嗜肺性军团病杆菌、结核分枝杆菌、麻风分枝杆菌、梅毒螺旋体、问号钩端螺旋体、博氏疏螺旋体、空肠弯曲杆菌等；病毒如天花、A与B型流感病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒、麻疹、HIV、水痘带状疱疹、单纯疱疹1和2、巨细胞病毒、EB病毒、轮状病毒、鼻病毒属、腺病毒、乳头瘤病毒属、脊髓灰质炎病毒、腮腺炎、狂犬病、风疹、柯萨奇病毒、马脑炎、日本脑炎、黄热病、立夫特山谷热、肝炎病毒A、B、C、D和E等；以及真菌、原生动物和寄生有机体诸如新型隐球菌、夹膜组织胞浆菌、白色念珠菌、热带念珠菌、星形诺卡菌、立克次氏体、地方性斑疹伤寒立克次氏体、肺炎支原体、鹦鹉热衣原体、沙眼衣原体、镰状疟原虫、布氏锥虫、痢疾阿米巴、鼠弓形体、滴虫性阴道炎、曼森血吸虫等。
组合物
本发明涵盖了本发明的式(I)、(II)、(III)或(IV)的聚合物作为组合物的组分。如本申请所述的包含式(I)、(II)、(III)或(IV)的聚合物和一些种类的赋形剂的组合物在多种医学和非医学应用中是有用的。例如，包含式(I)、(II)、(III)或(IV)的聚合物和赋形剂的药物组合物可以用于递送有效量的试剂至有此需要的受试者。包含式(I)、(II)、(III)或(IV)的聚合物和赋形剂的营养制品组合物可以用于递送有效量的营养制品如膳食补充剂至有此需要的受试者。包含式(I)、(II)、(III)或(IV)的聚合物和赋形剂的化妆品组合物可以配制为乳膏、软膏、香脂、糊剂、膜或液体等，且可以用于化妆、毛发产品的应用以及用于个人卫生用品的材料等。包含式(I)、(II)、(III)或(IV)的聚合物和赋形剂的组合物可以用于非医学应用，诸如乳剂或乳化剂，例如用作食品组分、用于熄火、用于对表面进行消毒、用于油的清洁等。
所述组合物可包含式(I)、(II)、(III)或(IV)的聚合物的一种类型，但也可包含任意数量的不同类型的式(I)、(II)、(III)或(IV)的聚合物，如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多种不同类型的聚合物。
在具体实施方案中，所述组合物还包含如本申请所述的试剂。例如,在具体实施方案中，所述试剂为小分子、有机金属化合物、核酸、蛋白质、肽、多核苷酸、金属、靶向试剂、同位素标记的化学化合物、药物、疫苗、免疫试剂，或用于生物工艺的试剂。在具体实施方案中，所述试剂为多核苷酸。在具体实施方案中，所述多核苷酸为DNA或RNA。在具体实施方案中，所述RNA为RNAi、dsRNA、siRNA、shRNA、miRNA，或反义RNA。在具体实施方案中，所述多核苷酸和一种或多种APPL不共价连接。
在具体实施方案中，所述一种或多种式(I)、(II)、(III)或(IV)的聚合物呈颗粒的形式。在具体实施方案中，颗粒为纳米颗粒或微米颗粒。在具体实施方案中，一种或多种式(I)、(II)、(III)或(IV)的聚合物呈脂质体或胶束的形式。应该理解，在具体实施方案中，这些式(I)、(II)、(III)或(IV)的聚合物可自组装从而形成颗粒、胶束，或脂质体。在具体实施方案中，颗粒、胶束，或脂质体包封试剂。由颗粒、胶束，或脂质体递送的试剂可以呈气体、液体或固体的形式。式(I)、(II)、(III)或(IV)的聚合物可以与其他聚合物(合成的或天然的)、表面活性剂、胆固醇、碳水化合物、蛋白质、脂质等组合以形成颗粒。一旦制备络合物、胶束、脂质体，或颗粒，它们可以与一种或多种药学赋形剂组合以形成适于给予动物(包括人类)的药物组合物。如本领域技术人员所理解的那样，赋形剂可以基于下文描述的给药途径、待递送的试剂、递送试剂的时间过程等进行选择。
本申请使用的术语“赋形剂”是指无毒的惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包封材料或任何类型的制剂助剂。可用作赋形剂的物质的一些实例包括但不限于，糖诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物诸如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素，和醋酸纤维素；西黄蓍胶粉；麦芽；明胶；滑石；赋形剂诸如可可脂和栓剂蜡；油诸如花生油，棉籽油；红花油；芝麻油；橄榄油；玉米油和大豆油；二醇类诸如丙二醇；酯诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；去污剂诸如吐温80；缓冲剂诸如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格溶液；乙醇；和磷酸盐缓冲液，以及其他无毒的相容润滑剂诸如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂，防腐剂和抗氧化剂也可以根据制剂者的判断存在于组合物中。如本领域技术人员所理解的那样，赋形剂可以基于组合物是用于何种用途进行选择。例如，就药物组合物或化妆品组合物而言，赋形剂的选择可取决于给药途径、待递送的试剂、递送试剂的时间过程等，并且可通过口服、经直肠、肠胃外、池内、阴道内、鼻内、腹膜内、局部(如作为粉末剂、乳膏剂、软膏剂或滴剂)、含服或作为口腔或鼻腔喷雾给予人类和/或动物。
用于口服给药的液体剂型包括药用乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性成分(即微米颗粒、纳米颗粒、脂质体、胶束、多核苷酸/脂质络合物)之外，液体剂型可含有本领域常用的惰性稀释剂，诸如，例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂诸如乙醇、异丙基醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄基醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(具体而言，棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和去水山梨糖醇的脂肪酸酯，及其混合物。除了惰性稀释剂之外，口服组合物也可包括助剂诸如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。
可注射制剂例如无菌注射水混悬剂或油混悬剂可以根据已知技术使用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂配制。无菌可注射制剂也可为在无毒性肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、混悬剂，或乳剂，例如，作为在1,3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受媒介物和溶剂包括水、林格溶液(Ringer’s solution)、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油(sterilefixed oil)通常用作溶剂或助悬介质。出于此目的，可使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸同样用于制备可注射制剂。在具体实施方案中，将颗粒悬浮于包含1％(w/v)羧甲基纤维素钠和0.1％(v/v)吐温80的载体液体中。
可注射制剂可进行灭菌，例如，通过除菌过滤器(bacteria-retaining filter)过滤，或者将灭菌剂加入至无菌固体药物组合物，可将所述组合物在使用前溶解或分散在无菌水或者其他无菌可注射介质中。
用于直肠或者阴道给药的组合物优选栓剂，其可以通过混合所述颗粒与合适的非刺激性赋形剂或者载体如可可脂、聚乙二醇或者栓剂蜡而制备，所述栓剂蜡在周围温度下是固态的，但在体温下是液态的，从而在直肠或者阴道腔内融化和释放颗粒。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末剂和颗粒剂。在这种固体剂型中，颗粒与至少一种惰性药用赋形剂或载体混合，诸如枸橼酸钠或者磷酸二钙和/或(a)填充剂或者增容剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，(b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐类、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，(c)保湿剂，例如甘油，(d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或者木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐类和碳酸钠，(e)溶液阻滞剂，例如石蜡，(f)吸收促进剂，例如季铵聚合物，(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，(h)吸附剂，例如高岭土和膨润土，和(i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠以及它们的混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情形中，所述剂型也可包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物也可在软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊中用作填充剂，其使用诸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂。
片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可用包衣和壳制备，如肠溶衣和药物制剂领域中公知的其它包衣。它们可任选含有遮光剂，并且也可以是这样的组合物，即任选以延迟方式仅在或优先在肠道中的某部分释放一种或多种活性成分。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
相似类型的固体组合物也可在软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊中用作填充剂，其使用诸如乳糖以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂。
用于本发明的药物组合物的局部或经皮给药的剂型包括软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、粉末剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。将颗粒在无菌条件下与药用载体和在可能需要时任何必要的防腐剂或缓冲剂混合。眼部制剂、滴耳剂和滴眼剂也涵盖本发明的范围中。
软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂除了含有本发明颗粒之外，还可含有赋形剂如动物和植物油、油、蜡、石蜡、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或它们的混合物。
粉末剂和喷雾剂除了本发明颗粒之外，还可含有赋形剂如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂可额外含有惯用的推进剂如氯氟烃。
透皮贴剂具有提供将聚合物受控地递送至机体的额外优势。这些剂型可以通过将微米颗粒或纳米颗粒溶解或者分散在适当介质中进行制备。吸收增强剂也可用于增加聚合物跨越皮肤的流动(flux)。速率可以通过提供速率控制膜或者通过将颗粒分散在聚合物基质或者凝胶中来控制。
使用和治疗方法
在另一方面，提供了使用式(I)、(II)、(III)或(IV)的聚合物，或其药用盐或异构体例如用于治疗受试者患有的疾病、障碍或病症的方法。预期的是式(I)、(II)、(III)或(IV)的聚合物将用于治疗多种疾病、障碍或病症，尤其是用于治疗特定的疾病、障碍或病症的递送试剂的系统中。所涵盖的示例性疾病、障碍或病症包括但不限于增殖性障碍如癌症。
预期被给药的“受试者”包括但不限于人类(即任何年龄组的男性或女性，如儿科受试者(如婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(如年轻成人、中年成人或老年成人)和/或其他非人类动物例如哺乳动物[如灵长类(如短尾猴、猕猴)；以及商业相关的哺乳动物诸如小鼠、大鼠、仓鼠、牛、猪、马、绵羊、山羊、猫和/或狗]和鸟(如商业相关的鸟诸如鸡、鸭、鹅和/或火鸡)。在具体实施方案中，受试者为非人类动物。非人类动物可以是雄性或雌性并处于任何发育阶段。非人类动物可以是转基因动物。
除非另有说明，本申请使用的术语“治疗”涵盖了当受试者患有具体疾病、障碍或病症时发生的活动，其降低所述疾病、障碍或病症的严重程度，或延缓或减慢所述疾病、障碍或病症的进程(“治疗性处置”)，并且也涵盖了受试者开始患有具体疾病、障碍或病症之前发生的活动(“预防性处置”)。
本申请使用的“活性成分”是引发期望的生物学响应的任何试剂。本申请所述的试剂也可归类为活性成分。
一般地，活性成分的“有效量”是指足以引发期望的生物学响应的量。如本领域技术人员所理解的那样，本发明化合物的有效量可取决于以下因素而变化，所述因素如期望的生物学终末点、活性成分的药物动力学、待治疗的疾病、给药模式、受试者的年龄、健康和状态。有效量涵盖治疗和预防性处置。
除非另有说明，本申请使用的活性成分的“治疗有效量”为足以提供疾病、障碍或病症治疗中的治疗益处，或延迟或最小化与所述疾病、障碍或病症相关的一种或多种症状的量。活性成分的治疗有效量是指提供疾病、障碍或病症治疗中的治疗益处的、单独的或与其他试剂或疗法组合的活性成分的量。术语“治疗有效量”可涵盖改善总体疗法、降低或避免疾病或病症的症状或起因，或增强其他治疗剂的治疗效果的量。
除非另有说明，本申请使用的活性成分的“预防有效量”为足以防止疾病、障碍或病症，或与所述疾病、障碍或病症相关的一种或多种症状，或防止其复发的量。活性成分的预防有效量是指提供疾病、障碍或病症预防中的预防益处的、单独的或与其他试剂或疗法组合的活性成分的量。术语“预防有效量”可涵盖改善总体预防法或增强其他预防试剂的预防效果的量。
活性成分可以按照为了达到期望的效果所必须的量、时间和途径给药。活性成分的确切用量根据受试者与受试者的不同而改变，这取决于受试者的种类、年龄和一般健康状况、感染的严重度、具体的活性成分、其给药模式、其活性模式等。为了容易给药和剂量的均一性，优选，将活性成分配制为剂量单位形式。然而，应该理解，活性成分的总的日用量取决于主治医师的合理的医疗判断。对于任何具体受试者来说，具体治疗有效剂量水平取决于各种因素，包括：所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所使用的活性成分的活性；所使用的具体组合物；患者的年龄，体重，一般健康情况，性别和饮食；所使用的具体活性成分的给药时间，给药途径和排出速率；治疗期限；在组合治疗中使用的药物或与所使用的具体活性成分相符的药物，和医疗领域熟知的类似因素。
活性成分可以经任何途径给药。在一些实施方案中，活性成分经多种途径给药，包括口服、静脉内、肌内、动脉内、髓内、鞘内、皮下、心室内、透皮、皮肤间(interdermal)、直肠、阴道内、腹膜内、局部(如作为粉末剂、乳膏剂、软膏剂或滴剂)、经粘膜、鼻、口腔、肠、舌下给药；经气管内滴入、支气管滴入和/或吸入；和/或作为口腔喷雾、鼻腔喷雾和/或气雾剂。一般而言最适当的给药途径取决于多种因素，包括活性成分的性质(如其在胃肠道的环境中的稳定性)、受试者的状况(如受试者是否能够容忍口服给药)等。
实现治疗或预防有效量所需的活性成分的确切用量根据受试者与受试者的不同而改变，这取决于受试者的种类、年龄和一般健康状况、副作用或障碍的严重度、具体的一种或多种化合物的鉴别、给药模式等。给药至儿童或青少年的量可由医学实践者或本领域技术人员确定，并且与给予成人的量相比更低或相同。
在一个具体的实施方案中，提供了治疗癌症的方法，包括给予有此需要的受试者有效量的包含式(I)、(II)、(III)或(IV)的聚合物或其药用盐或异构体以及抗癌剂的组合物。在具体实施方案中，式(I)、(II)、(III)或(IV)的聚合物或其药用盐或异构体包封抗癌剂。在具体实施方案中，式(I)、(II)、(III)或(IV)的聚合物或其药用盐或异构体和抗癌剂形成颗粒(如纳米颗粒、微米颗粒、胶束、脂质体、脂质体-核酸复合物)。
示例性癌症包括但不限于，听神经瘤，腺癌，肾上腺癌，肛门癌，血管肉瘤(例如，淋巴管肉瘤，淋巴管内皮肉瘤，血管肉瘤)，盲肠癌，良性单克隆丙种球蛋白病，胆道癌(例如，胆管癌)，膀胱癌，乳腺癌(例如，乳腺腺癌，乳腺的乳头状癌，乳癌(mammary cancer)，乳腺髓样癌)，脑癌(例如，脑膜瘤；胶质瘤，如星形细胞瘤，少突神经胶质瘤；髓母细胞瘤)，支气管癌，类癌瘤，宫颈癌(例如，宫颈腺癌)，绒毛膜癌，脊索瘤，颅咽管瘤，结肠直肠癌(例如，结肠癌，直肠癌，结肠腺癌)，上皮癌，室管膜瘤，内皮肉瘤)(例如卡波济氏肉瘤，多发性特发性出血性肉瘤)，子宫内膜癌(例如，子宫癌，子宫肉瘤)，食道癌(例如，食道的腺癌，Barrett腺癌)，尤因肉瘤，眼癌(例如，眼内黑色素瘤，视网膜母细胞瘤)，家族性(familiar)嗜伊红细胞增多症，胆囊癌，胃癌(例如，胃腺癌)，胃肠道间质瘤(GIST)，头部和颈部癌症(例如头部和颈部鳞状细胞癌，口腔癌(例如，口腔鳞状细胞癌(OSCC)，咽喉癌(例如，喉癌，咽癌，鼻咽癌，口咽癌))，造血系统癌症(例如白血病，例如急性淋巴细胞性白血病(ALL)(例如，B-细胞ALL，T细胞ALL)，急性髓细胞性白血病(AML)(例如，B-细胞AML，T-细胞AML)，慢性粒细胞白血病(CML)(例如，B-细胞CML，T-细胞CML)，慢性淋巴细胞白血病(CLL)(例如，B-细胞CLL，T-细胞CLL)；淋巴瘤，例如霍奇金淋巴瘤(HL)(例如，B-细胞HL，T-细胞HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)(例如，B-细胞NHL如弥漫性大细胞淋巴瘤(DLCL)(例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL))，滤泡性淋巴瘤，慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)，套细胞淋巴瘤(MCL)，边缘区B细胞淋巴瘤(例如，粘膜相关淋巴样组织(MALT)淋巴瘤，淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤，脾边缘区B细胞淋巴瘤)，原发性纵隔B细胞淋巴瘤，伯基特淋巴瘤，淋巴浆细胞性淋巴瘤(即“瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(macroglobulinemia)”)，毛细胞白血病(HCL)，免疫母细胞性大细胞淋巴瘤，前体B淋巴母细胞淋巴瘤和原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤；和T-细胞NHL，如前体T-淋巴母细胞淋巴瘤/白血病，外周T细胞淋巴瘤(PTCL)(例如，皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)(例如，蕈样肉芽肿，塞扎里综合征)，血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤，结外自然杀伤T细胞淋巴瘤(extranodal natural killerT-cell lymphoma)，肠病型T细胞淋巴瘤，皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤，间变性大细胞淋巴瘤)；如上所述的白血病/淋巴瘤的一种或多种混合癌症；和多发性骨髓瘤(MM))，重链病(例如，α-链病，γ链病，μ链病)，血管母细胞瘤，炎性肌纤维母细胞瘤，免疫细胞性淀粉样变性病，肾癌(例如，肾母细胞瘤又名维尔姆斯瘤，肾细胞癌)，肝癌(例如，肝细胞癌(HCC)，恶性肝癌)，肺癌(例如，支气管癌，小细胞肺癌(SCLC)，非小细胞肺癌(NSCLC)，肺腺癌)，平滑肌肉瘤(LMS)，肥大细胞增多症(例如，全身性肥大细胞增多症)，骨髓增生异常综合征(MDS)，间皮瘤，骨髓增生性疾病(MPD)(如真性红细胞增多症(PV)，原发性血小板增多症(ET)，病因不明性骨髓外化生(AMM)又名骨髓纤维化(MF)，慢性特发性骨髓纤维化，慢性粒细胞白血病(CML)，慢性中性粒细胞白血病(CNL)，嗜酸性细胞增多综合征(HES))，神经母细胞瘤，神经纤维瘤(例如，神经纤维瘤病(NF)1型或2型，神经鞘瘤)，神经内分泌癌症(如胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(GEP-NET)，类癌瘤)，骨肉瘤，卵巢癌(例如，囊腺癌，卵巢胚胎性癌，卵巢腺癌)，乳头状腺癌，胰腺癌(例如，胰脏腺癌，导管内乳头状粘液性肿瘤(IPMN)，胰岛细胞肿瘤)，阴茎癌(例如，阴茎和阴囊佩吉特病)，松果体瘤，原始神经外胚层肿瘤(PNT)，前列腺癌(例如前列腺腺癌)，直肠癌，横纹肌肉瘤，唾液腺癌，皮肤癌(例如，鳞状细胞癌(SCC)，角化棘皮瘤(KA)，黑色素瘤，基底细胞癌(BCC))，小肠癌(如盲肠癌)，软组织肉瘤(例如，恶性纤维组织细胞瘤，脂肪肉瘤，恶性外周神经鞘瘤(MPNST)，软骨肉瘤，纤维肉瘤，粘液肉瘤)，皮脂腺癌，汗腺癌，滑膜瘤，睾丸癌(例如，精原细胞瘤，睾丸胚胎性癌)，甲状腺癌(例如，甲状腺乳头状癌，乳头状甲状腺癌(PTC)，甲状腺髓样癌)，尿道癌，阴道癌和外阴癌(例如，外阴佩吉特病)。
抗癌剂涵盖生物治疗抗癌剂以及化学治疗剂。
示例性生物治疗抗癌剂包括但不限于，干扰素，细胞因子(例如，肿瘤坏死因子，干扰素α，干扰素γ)，疫苗，造血生长因子，单克隆血清疗法，免疫刺激剂和/或免疫调节剂(如IL-1，2，4，6，或12)，免疫细胞生长因子(例如，GM-CSF)和抗体(如赫赛汀(曲妥珠单抗)，T-DM1，AVASTIN(贝伐单抗)，ERBITUX(西妥昔单抗)，VECTIBIX(帕木单抗)，RITUXAN(利妥昔单抗)，BEXXAR(托西莫单抗))。
示例性化学治疗剂包括但不限于，抗雌激素(如他莫昔芬，雷洛昔芬，和甲地孕酮)，LHRH激动剂(例如戈舍瑞林和醋酸亮丙瑞林)，抗雄激素(例如氟他胺和比卡鲁胺)，光动力学疗法(例如vertoporfin(BPD-MA)，酞菁，光敏剂Pc4，和脱甲氧-竹红菌甲素(2BA-2-DMHA))，氮芥(如环磷酰胺，异环磷酰胺，氯乙环磷酰胺，苯丁酸氮芥，雌莫司汀和美法仑)，亚硝基脲(例如卡莫司汀(BCNU)和洛莫司汀(CCNU))，烷基磺酸酯(如白消安和曲奥舒凡)，三氮烯(例如达卡巴嗪，替莫唑胺)，含铂化合物(例如顺铂，卡铂，奥沙利铂)，长春花生物碱(如长春新碱，长春碱，长春地辛和长春瑞滨)，紫杉烷类(例如紫杉醇或紫杉醇等价物，例如纳米颗粒白蛋白结合型紫杉醇(ABRAXANE)，二十二碳六烯酸结合型紫杉醇(DHA-紫杉醇，Taxoprexin)，聚谷氨酸结合型紫杉醇(PG-紫杉醇，聚谷氨酸紫杉醇，CT-2103，XYOTAX)，肿瘤活化前药(TAP)ANG1005(血管肽素-2结合到3分子的紫杉醇)，紫杉醇-EC-1(紫杉醇结合到erbB2识别的肽EC-1)和葡萄糖缀合的紫杉醇，例如，2'-紫杉醇甲基-2-吡喃葡萄糖基琥珀酸酯；多西他赛，紫杉酚)，epipodophyllins(例如依托泊苷，磷酸依托泊苷，替尼泊苷，托泊替康，9-氨基喜树碱，camptoirinotecan，伊立替康，克立那托，丝裂霉素C)，抗代谢物，二氢叶酸还原酶(DHFR)抑制剂(如甲氨蝶呤，二氯甲氨蝶呤，三甲曲沙，依达曲沙)，IMP脱氢酶抑制剂(如霉酚酸，噻唑呋林，利巴韦林和EICAR)，核糖核甘酸还原酶抑制剂(例如羟基脲和去铁胺)，尿嘧啶类似物(例如5-氟尿嘧啶(5-FU)，氟尿苷，去氧氟尿苷，ratitrexed，替加氟-尿嘧啶，卡培他滨)，胞嘧啶类似物(例如阿糖胞苷(araC)，阿糖胞苷(cytosine arabinoside)，和氟达拉滨)，嘌呤类似物(例如巯基嘌呤和硫鸟嘌呤)，维生素D3类似物(例如EB1089，CB1093和KH 1060)，异戊二烯化抑制剂(如洛伐他丁)，多巴胺能神经毒素(例如，1-甲基-4-苯基吡啶鎓离子)，细胞周期抑制剂(例如，星形孢菌素)，放线菌素(如放线菌素D，更生霉素)，博来霉素(如博来霉素A2，博来霉素B2，培洛霉素)，蒽环类抗生素(如柔红霉素，阿霉素，聚乙二醇化脂质体多柔比星，伊达比星，表柔比星，吡柔比星，佐柔比星，米托蒽醌)，多药耐药抑制剂(MDR inhibitor)(如维拉帕米)，Ca2+ATP酶抑制剂(如毒胡萝卜素)，伊马替尼，沙利度胺，来那度胺，酪氨酸激酶抑制剂(例如，阿西替尼(AG013736)，博舒替尼(SKI-606)，西地尼布(RECENTINTM，AZD2171)，达沙替尼(BMS-354825)，厄洛替尼()，吉非替尼()，伊马替尼(CGP57148B，STI-571)，拉帕替尼()，lestaurtinib(CEP-701)，来那替尼(HKI-272)，尼洛替尼()，司马沙尼(semaxinib，SU5416)，舒尼替尼(SU11248)，toceranib()，凡德替尼(ZD6474)，瓦他拉尼(PTK787，PTK/ZK)，曲妥珠单抗()，贝伐单抗()，利妥昔单抗()，西妥昔单抗)，帕木单抗)，雷珠单抗()，尼洛替尼()，索拉非尼()，依维莫司()，阿仑单抗()，吉妥单抗()，替西罗莫司()，ENMD-2076，PCI-32765，AC220，乳酸多韦替尼(TKI258，CHIR-258)，BIBW2992(TOVOKTM)，SGX523，PF-04217903，PF-02341066，PF-299804，BMS-777607，ABT-869，MP470，BIBF1120()，AP24534，JNJ-26483327，MGCD265，DCC-2036，BMS-690154，CEP-11981，tivozanib(AV-951)，OSI-930，MM-121，XL-184，XL-647，和/或XL228)，蛋白酶体抑制剂(如硼替佐米(VELCADE))，mTOR抑制剂(如雷帕霉素，替西罗莫司(CCI-779)，依维莫司(RAD-001)，ridaforolimus，AP23573(Ariad)，AZD8055(AstraZeneca)，BEZ235(Novartis)，BGT226(Norvartis)，XL765(Sanofi Aventis)，PF-4691502(Pfizer)，GDC0980(Genetech)，SF1126(Semafoe)和OSI-027(OSI))，oblimersen，吉西他滨，洋红霉素，亚叶酸，培美曲塞，环磷酰胺，达卡巴嗪，procarbizine，泼尼松龙，地塞米松，喜树碱，普卡霉素，门冬酰胺酶，氨基喋呤，甲基叶酸，泊非霉素，美法仑，异长春碱，环氧长春碱，苯丁酸氮芥，曲贝替定，丙卡巴肼，discodermolide，洋红霉素，氨基蝶呤，和六甲蜜胺。
实施例
为了更全面的理解本申请描述的发明，列出了以下实施例。应该理解，这些实施例仅用于说明性目的，而不是解释为以任何方式限制本发明。
实施例1.一般方法.合成和表征α-氨基脒聚合物
这些α-氨基脒聚合物可通过在装备有搅拌棒的玻璃小瓶中混合胺、醛和异氰化物并加热至90℃来合成。所选择的胺含有2-5个胺官能团，而醛和异氰化物是具有不同链长度且特征在于独特的官能团和不同饱和度的外消旋体。反应时间在此温度从24-72小时之间变化。混合物在整个反应中通常保持澄清，随着反应进行变得显著粘稠。一旦冷却，许多变为蜡状固体。反应程度可通过加至反应混合物的醛和/或异氰化物当量数控制。例如，式的胺具有最多四个取代位点。加入四当量醛和/或异氰化物会得到与α-氨基脒骨架相连的具有五个链的胺核。加入三当量醛和/或异氰化物会仅得到与相同骨架相连的三个链。这可通过薄层色谱(TLC)验证，当TLC分析显示如所述那样设立的粗制反应混合物中主要存在一种产物时。PP1至PP12根据这样的一般方法合成。
用于合成式(II)的聚合物的一般方法：氨基醇或羟基醛与相应的二异丙基氯硅烷、三溴化磷，或二酰基氯试剂反应。向醛溶于甲醇中的溶液中先后加入1当量胺和1当量异氰化物。最后，加入0.5当量催化剂，其呈于甲醇中的溶液形式。在该溶液中醛的最终浓度一直是0.3-0.5M之间。反应混合物在室温孵育，反应时间取决于期望的聚合程度。聚合物通过10000DaMWCO再生纤维素膜经透析纯化，使用甲醇或醋酸钠缓冲液pH 5.0。
为了验证聚合物的鉴定，设立了测试反应并经硅胶色谱纯化。分离粗制反应混合物的组分并经NMR和质谱测试。例如，在式的胺的情况下，可能鉴别出三种主要的产物，具有两个、三个和四个尾部。各自的分子量可经质谱确认，结构可经NMR验证。然后使用这些经分离的聚合物作为标准物，相对库中所选择的成员进行TLC分析。所设立的完全取代胺的反应将相对完全取代的标准物具有类似的Rf和染色概况。所设立的占据胺的n-1位的反应将相对n-1标准物具有类似的Rf和染色概况。
实施例2
针对RNA递送的体外筛选
可测试α-氨基脒聚合物递送siRNA至HeLa细胞系的能力，所述细胞系稳定表达萤火虫荧光素酶和海肾荧光素酶(firefly and Renilla luciferase)。功效如下确定：将α-氨基脒与针对萤火虫荧光素酶的特异性siRNA络合，将该混合物添加至细胞，并测量萤火虫荧光素酶和海肾荧光素酶表达的后续的比例。该操作在96-孔微量滴定板中进行，以确保对物质的高通量测试。在该测定中，萤火虫荧光素酶和海肾荧光素酶表达都减少指示了毒性，而仅萤火虫荧光素酶表达减少指示了siRNA导致的特异性敲减。筛选了α-氨基脒聚合物样本成员转染细胞的能力和引起萤火虫荧光素酶的一些敲减的能力。
实施例3
RNA包封效率
用于体外实验的制剂可如下获得：在添加至细胞前将RNA与α-氨基脒聚合物以设定的比例在缓冲液中简单混合。体内制剂可能要求加入额外的成分以促进机体各处的循环。为了测试这些α-氨基脒聚合物形成适于体内处理的颗粒的能力，发明人遵循了实验室中采用的标准制剂操作。这些颗粒可由各种比例的α-氨基脒、胆固醇和PEG，诸如42％α-氨基脒、48％胆固醇和10％PEG组成。形成颗粒后，加入RNA并允许与络合物整合。包封效率使用标准Ribogreen测定进行确定。这些颗粒在挤出后可为约100nm，一些实现了超过90％的包封效率。
实施例4
HepG2细胞可例如，在转染前24小时以15,000个细胞/孔的密度接种到不透明白色96-孔板(Corning-Costar,Kennebunk,ME)中，以允许生长和融合。α-氨基脒的工作稀释物在25mM醋酸钠(pH 5)中以0.5mg/ml的浓度制得。针对基因递送实验，使用pCMV-Luc萤火虫荧光素酶DNA(ElimBiopharmaceuticals,South San Francisco,CA)。α-氨基脒:DNA络合物由带正电的α-氨基脒分子和带负电的核酸之间的静电相互作用形成。通过加到恒定量的DNA中的α-氨基脒溶液的体积的不同，测试不同重量:重量比例的α-氨基脒和DNA。将α-氨基脒溶液(75μl)加到DNA溶液(75μl)并充分混合。然后将混合物在室温孵育20分钟以允许络合。然后将这些络合物(30μl)加至含有血清的培养基(200μl)并充分混合。然后从细胞中移除生长培养基，立即加入含有α-氨基脒:DNA络合物的培养基。总DNA负载为300ug DNA/孔。Lipofectamine 2000转染如供货商所述进行。允许络合物与细胞一起孵育48小时。然后通过Bright-Glo测定(Promega,Madison,WI)定量荧光素酶表达。简而言之，转染48小时后，使用12-通道抽吸杆(aspirating wand)从细胞中移除含有α-氨基脒:DNA络合物的生长培养基。将200ul Bright-Glo试剂和不含酚红的DMEM的1:1混合物加到带有细胞的96-孔板的每孔中。在室温孵育10分钟后，使用发光计测量发光。
实施例5
α-氨基脒siRNA制剂可包含，例如α-氨基脒、胆固醇、聚乙二醇-脂质(PEG-脂质)和siRNA。α-氨基脒、mPEG2000-DMG MW 2660(由Alnylam合成)和胆固醇MW 387(Sigma-Aldrich)的储备溶液可在乙醇中制备并混合，从而得到例如42:10:48的摩尔比例。将混合的α-氨基脒加至200mM醋酸钠缓冲液pH 5.2中，得到含有35％乙醇的溶液，导致自发形成空的α-氨基脒纳米颗粒。得到的纳米颗粒通过80nm膜(通过三次)挤出。将35％乙醇中的siRNA和50mM醋酸钠pH 5.2加到总α-氨基脒:siRNA比例为10:1(wt/wt)的纳米颗粒中，并在37℃孵育30分钟。乙醇的除去和含有siRNA的α-氨基脒纳米颗粒的缓冲液更换通过使用3,500MWCO膜针对PBS透析实现。粒径使用Malvern Zetasizer NanoZS(Malvern)确定。siRNA含量和包封率(entrapment efficiency)经Ribogreen测定来确定。
C57BL/6小鼠(Charles River实验室)可经由尾部静脉注射来接受体积为例如0.01ml/g的生理盐水或α-氨基脒制剂中的siRNA。小鼠可按照1.75或4mg/kg包封的siRNA给药。给药后48小时，将动物经异氟烷吸入麻醉，然后经眶后取血将血液收集到血清分离管中。凝血因子VII蛋白的血清水平使用生色测定(Biophen FVII,Aniara Corporation)根据生产商的方案在样品中确定。使用自生理盐水处理的动物采集的血清生成标准曲线。
实施例6
α-氨基脒库的体外筛选
α-氨基脒库的聚合物可根据本申请描述的操作合成。然后对聚合物递送siRNA至癌细胞系的效率进行筛选，所述筛选使用被遗传工程化以表达荧光素酶报道子蛋白的Hela衍生的细胞系。在这些实验中，各物质促进序列特异性基因沉默的能力通过将处理组与未处理的对照组的蛋白水平进行比较来评价。对于各种聚合物，使用不同重量比例的α-氨基脒:siRNA进行递送实验。
实施例7
表现最佳的α-氨基脒的体内筛选
为了测试体内siRNA递送效率，可使用小鼠模型用于肝递送。凝血因子VII，一种肝细胞特异性血液凝固因子，用作针对敲减研究的模型蛋白。一旦由肝细胞产生，凝血因子VII被释放到血流中，表达的基线水平可通过简单的抽血并经由比色测定定量蛋白水平来确定。通过递送抗凝血因子VIIsiRNA至肝细胞，可实现该模型蛋白的敲减，沉默的百分数可通过与未处理的对照作比较来确定。
体内筛选后，聚合物可如第1部分所详述的那样进行纯化。对于体内测试，为了血清稳定性和siRNA封装，聚合物可与胆固醇和PEG-脂质一起配制。在这些实验中，α-氨基脒可按照α-氨基脒:胆固醇:PEG为42:48:10的摩尔比配制。总脂质(α-氨基脒+胆固醇+PEG)与siRNA的重量比可以是例如,10:1。完成各制剂之后，分别使用动态光散射和Ribogreen测定表征颗粒的大小和siRNA包封率。初始筛选中给予的siRNA的总剂量可在组与组之间变化，这是由于α-氨基脒颗粒的包封率的差异。在所有实验中，根据体重而言，给予每只小鼠的siRNA的剂量是一致的。
实施例8
最初体内筛选实验后，α-氨基脒聚合物可用于建立剂量响应。在这些实验和所有随后的实验中，siRNA剂量是基于制剂中总的siRNA含量，而不是包封的siRNA。除了凝血因子VII测量外，记录小鼠体重的变化，重量损失通常考虑为制剂诱导的毒性。
实施例9
完成剂量响应后，可对α-氨基脒聚合物进行选择用于进一步研究和优化。在这些实验中，制剂的百分比组成可以是变化的，从而观察组成对粒径、包封和效率的影响。
实施例10
第二剂量响应可用新的百分比组成参数建立。可确立敲减结果和颗粒制剂/特征。使用这些结果作为新的基准，可对库进行再访问，先前未测试的物质可以按照0.25mg/kg筛选，尝试发现可以给出类似或更好结果的其他聚合物。
实施例11
为了进一步改善递送效率，制剂的百分比组成可递增地修饰。这些制剂可在0.01mg/kg的剂量下筛选，以鉴别比先前组合物表现的更好的制剂。更有效的递送可通过对制剂的组成进行调整实现。
实施例12
用手性α-氨基脒进行体内转染
使用了抗凝血因子VII siRNA的体内转染可用手性α-氨基脒在小鼠中进行。例如，在0.01mg/kg siRNA剂量下，可使用手性α-氨基脒的R或S形式评估全身性凝血因子VII的降低。
实施例13
制剂
含有α-氨基脒聚合物的纳米颗粒通过纳米沉淀制备。简而言之，将α-氨基脒聚合物、pluronic F127(或C14-PEG)、DC胆固醇(或胆固醇)，和可溶解在有机溶剂中的任何其他制剂组分溶解并在水混溶性有机溶剂(诸如甲醇、乙醇、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺等)中稀释。然后将该有机混合物加到剧烈搅拌的核酸于缓冲液或盐溶液(诸如PBS、生理盐水等)中的溶液中。使用该方法几乎瞬间形成纳米颗粒，随后经动态光散射表征其大小，用riborgreen测定(Life Technologies)确定包封在颗粒中的核酸百分数。表1-6是以这种方式制得的实际的纳米颗粒制剂的实例，列出了大小和包封表征数据。
*可以使用C14-PEG代替F-127
*可以使用C14-PEG代替F-127
*可以使用C14-PEG代替F-127
其他实施方案
在权利要求中，冠词诸如“一个(a,an)”和“那个(the)”可表示一个或多个，除非另有指示与此相反或从上下文中明显地看出。若一个、多于一个或所有的组的成员存在于给定的产品或方法或在给定的产品或方法中采用或以其他方式与给定的产品或方法相关，则在一组的一个或多个成员间包括“或”的权利要求或说明书被视为满足条件，除非另有指示与此相反或从上下文中明显地看出。本发明包括这样的实施方案，其中恰好组中的一个成员存在于给定的产品或方法或在给定的产品或方法中采用或以其他方式与给定的产品或方法相关。本发明包括这样的实施方案，其中多于一个或所有的组的成员存在于给定的产品或方法或在给定的产品或方法中采用或以其他方式与给定的产品或方法相关。
另外，本发明涵盖所有变型、组合和排列，其中来自一个或多个所列权利要求的一个或多个限制、要素、条款和描述性术语被引入到其他权利要求中。例如，从属于其他权利要求的任何权利要求可被修饰，从而包括从属于同一个基础权利要求的任何其他权利要求中存在的一个或多个限制。当多种要素如所列的那样存在时，如在马库什组的形式中，也披露了要素的各亚组，并且可以从组中除去任何一个或多个要素。一般地，应该理解，当本发明或本发明的方面被提及包括具体的要素和/或特征时，本发明的具体实施方案或本发明的方面由所述要素和/或特征组成或基本上由所述要素和/或特征组成。出于简要的目的，本申请在这些语句中(in haec verba)并未具体列出那些实施方案。还应该注意，术语“包含”和“含有”意在表示开放性的，并允许包括额外的要素和步骤。当给出范围时，包括了端点。另外，除非另有指示或由上下文和本领域技术人员的理解明显地看出，表达为范围的值可假定本发明不同实施方案的所述范围中的任何具体值或亚值，直到所述范围的下限的单位的十分之一，除非上下文清楚地给出不同指示。
本申请参考了各种发行的专利、公开的专利申请、期刊文章和其他出版物，将所有这些引入本申请作为参考。若任何引入的参考文献和本说明书有冲突，则以本说明书为准。此外，落入现有技术范围的本发明的任何具体实施方案可以明确地从任何一个或多个权利要求中排除。因为所述实施方案被认为是本领域技术人员已知的，它们可以被排除，即使所述排除没有在本申请中明确列出。本发明的任何具体实施方案可从任何权利要求中以任何理由排除，不管是否与现有技术的存在有关。
仅使用常规实验，本领域技术人员会认识到或者能够确定对本申请所述的具体实施方案的许多等价形式。本申请所述的本发明实施方案的范围不意在限制为上述说明书，而是如随附的权利要求所列出的那样。本领域技术人员会理解，可实现本说明书的各种变化和修饰，而不背离如以下权利要求所定义的本发明的主旨或范围。

Claims (34)

1.式(I)的聚合物：
或其药用盐或异构体；
其中：
R1为连接基团，其包括以下的一个或多个的组合：取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20脂族基团；取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20杂脂族基团；取代的或未取代的芳基；或取代的或未取代的杂芳基；任选插入一个或多个独立选自以下的基团：-O-、-S-、-OSi(R7R8)O-、-SiR7R8-和-NR10-；
R2为氢，取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20脂族基团；取代的或未取代的，支链的或直链的环状或非环状C1-20杂脂族基团；取代的或未取代的芳基；或取代的或未取代的杂芳基；
R3为取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20脂族基团；取代的或未取代的，支链的或直链的环状或非环状C1-20杂脂族基团；取代的或未取代的芳基；或取代的或未取代的杂芳基；
各R4、R5和R10独立为氢，取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20脂族基团；取代的或未取代的，支链的或直链的环状或非环状C1-20杂脂族基团；取代的或未取代的芳基；或取代的或未取代的杂芳基、酰基、磺酰基，或氮保护基；
或R4和R5连接在一起形成环状结构；
或R4和R1任选形成环状结构；
或R5和R1任选形成环状结构；
各R7和R8为取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20脂族基团；取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20杂脂族基团；取代的或未取代的芳基；或取代的或未取代的杂芳基；
E各自独立为氢或式R4或R5的基团；
G为以及
n为从1至100的整数，包括本数。
2.式(II)的聚合物：
或其药用盐或异构体；
其中：
W1为R2或下式的基团：
R1为连接基团，其包括以下的一个或多个的组合：取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20脂族基团；取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20杂脂族基团；取代的或未取代的芳基；或取代的或未取代的杂芳基；任选插入一个或多个独立选自以下的基团：-O-、-S-、-OSi(R7R8)O-、-SiR7R8-和-NR10-；
R2为氢，取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20脂族基团；取代的或未取代的，支链的或直链的环状或非环状C1-20杂脂族基团；取代的或未取代的芳基；或取代的或未取代的杂芳基；
R3为取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20脂族基团；取代的或未取代的，支链的或直链的环状或非环状C1-20杂脂族基团；取代的或未取代的芳基；或取代的或未取代的杂芳基；
各R4、R5和R10独立为氢，取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20脂族基团；取代的或未取代的，支链的或直链的环状或非环状C1-20杂脂族基团；取代的或未取代的芳基；或取代的或未取代的杂芳基、酰基、磺酰基，或氮保护基；
或R4和R5连接在一起形成环状结构；
或R4和R1任选形成环状结构；
或R5和R1任选形成环状结构；
R12为连接基团，其包括以下的一个或多个的组合：取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C2-20脂族基团；取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20杂脂族基团；取代的或未取代的芳基；或取代的或未取代的杂芳基；任选插入一个或多个独立选自以下的基团：-O-、-S-、-OSi(R7R8)O-、-SiR7R8-和-NR10-；
各R7和R8为取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20脂族基团；取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20杂脂族基团；取代的或未取代的芳基；或取代的或未取代的杂芳基；
E各自独立为氢或式R4或R5的基团；
G为以及
s各自独立为0或从1至100的整数，包括本数。
3.式(III)的聚合物：
其中X′、Y′和Z′各自独立为下式的取代基：
及其药用盐和异构体；其中W2为G或下式的基团：
或
或
其中X′、Y′和Z′各自独立为下式的取代基：
其中W3为R2或下式的基团：
或
R1为连接基团，其包括以下的一个或多个的组合：取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C2-10脂族基团；取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20杂脂族基团；取代的或未取代的芳基；或取代的或未取代的杂芳基；任选插入一个或多个独立选自以下的基团：-O-、-S-、-OSi(R7R8)O-、-SiR7R8-和-NR10-；
R2为氢，取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20脂族基团；取代的或未取代的，支链的或直链的环状或非环状C1-20杂脂族基团；取代的或未取代的芳基；或取代的或未取代的杂芳基；
R3为取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20脂族基团；取代的或未取代的，支链的或直链的环状或非环状C1-20杂脂族基团；取代的或未取代的芳基；或取代的或未取代的杂芳基；
各R4、R5和R10独立为氢，取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20脂族基团；取代的或未取代的，支链的或直链的环状或非环状C1-20杂脂族基团；取代的或未取代的芳基；或取代的或未取代的杂芳基、酰基、磺酰基，或氮保护基；
或R4和R5连接在一起形成环状结构；
或R4和R1任选形成环状结构；
或R5和R1任选形成环状结构；
E各自独立为氢或式R4或R5的基团；
G为
R12为连接基团，其包括以下的一个或多个的组合：取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C2-20脂族基团；取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20杂脂族基团；取代的或未取代的芳基；或取代的或未取代的杂芳基；任选插入一个或多个独立选自以下的基团：-O-、-S-、-OSi(R7R8)O-、-SiR7R8-和-NR10-；
各R7和R8为取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20脂族基团；取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20杂脂族基团；取代的或未取代的芳基；或取代的或未取代的杂芳基；
s各自独立为0或从1至100的整数，包括本数；以及
为或
4.式(IV)的聚合物：
或其药用盐或异构体；
其中：
R1为连接基团，其包括以下的一个或多个的组合：取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20脂族基团；取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20杂脂族基团；取代的或未取代的芳基；或取代的或未取代的杂芳基；任选插入一个或多个独立选自以下的基团：-O-、-S-、-OSi(R7R8)O-、-SiR7R8-和-NR10-；
R3为取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20脂族基团；取代的或未取代的，支链的或直链的环状或非环状C1-20杂脂族基团；取代的或未取代的芳基；或取代的或未取代的杂芳基；
各R4、R5和R10独立为氢，取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20脂族基团；取代的或未取代的，支链的或直链的环状或非环状C1-20杂脂族基团；取代的或未取代的芳基；或取代的或未取代的杂芳基、酰基、磺酰基，或氮保护基；
或R4和R5连接在一起形成环状结构；
或R4和R1任选形成环状结构；
或R5和R1任选形成环状结构；
E各自独立为氢或式R4或R5的基团；
G为
R12为连接基团，其包括以下的一个或多个的组合：取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C2-20脂族基团；取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20杂脂族基团；取代的或未取代的芳基；或取代的或未取代的杂芳基；任选插入一个或多个独立选自以下的基团：-O-、-S-、-OSi(R7R8)O-、-SiR7R8-和-NR10-；
各R7和R8为取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20脂族基团；取代的或未取代的，支链的或直链的，环状或非环状C1-20杂脂族基团；取代的或未取代的芳基；或取代的或未取代的杂芳基；以及
n为从1至100的整数，包括本数。
5.如图12A至12Z中任一个所描绘的聚合物，或其药用盐或异构体。
6.包含权利要求1至5中任一项的聚合物或其药用盐或异构体的颗粒。
7.权利要求6的颗粒，其中所述颗粒还包含一种或多种稳定剂和/或一种或多种氨基酸。
8.权利要求7的颗粒，其中所述稳定剂选自聚乙二醇(PEG)聚合物、胆固醇或胆固醇类似物，或泊洛沙姆。
9.权利要求8的颗粒，其中所述稳定剂为DC-胆固醇。
10.权利要求8的颗粒，其中所述稳定剂为F127。
11.权利要求8的颗粒，其中所述稳定剂为DMG-PEG。
12.权利要求8的颗粒，其中氨基酸为H(组氨酸)。
13.包含权利要求1至5中任一项的聚合物或其药用盐或异构体的组合物。
14.权利要求13的组合物，其中所述组合物为药物组合物、化妆品组合物、营养制品组合物或具有非医学应用的组合物。
15.权利要求13的组合物，其中所述组合物还包含试剂。
16.权利要求15的组合物，其中所述试剂为有机分子、无机分子、核酸、蛋白质、肽、多核苷酸、靶向试剂、同位素标记的化学化合物、疫苗或免疫试剂。
17.权利要求15的组合物，其中所述试剂为多核苷酸，以及所述多核苷酸为DNA或RNA。
18.权利要求17的组合物，其中RNA为RNAi、dsRNA、siRNA、shRNA、miRNA，或反义RNA。
19.权利要求15的组合物，其中所述试剂为治疗剂。
20.权利要求19的组合物，其中所述治疗剂为抗癌剂。
21.权利要求15的组合物，其中所述试剂和所述聚合物不共价连接。
22.权利要求14的组合物，其中所述组合物呈颗粒的形式。
23.权利要求20的组合物，其中所述颗粒为纳米颗粒或微米颗粒。
24.权利要求20的组合物，其中所述颗粒为胶束、脂质体，或脂质体-核酸复合物。
25.权利要求20的组合物，其中所述颗粒包封试剂。
26.递送多核苷酸至生物细胞的方法，所述方法包括：
提供组合物，其包含权利要求1至4中任一项的聚合物或其药用盐或异构体，以及多核苷酸；以及
将所述组合物在足以促进递送多核苷酸至生物细胞内部的条件下暴露于所述生物细胞。
27.权利要求24的方法，其中所述多核苷酸为DNA或RNA。
28.权利要求25的方法，其中RNA为RNAi、dsRNA、siRNA、shRNA、miRNA，或反义RNA。
29.权利要求26的方法，其中一旦递送RNA至细胞内，所述RNA能够干扰生物细胞中特定基因的表达。
30.制备权利要求1的聚合物的方法；所述方法包括以下步骤：使一或多当量的下式之一的胺：
或
与下式的异氰化物：
R3-N≡C
以及与下式的醛：
以及任选地，与下式之一的亲电试剂反应：
R4-LG和/或R5-LG，其中LG为离去基；
形成权利要求1的聚合物或其药用盐或异构体。
31.制备权利要求2的聚合物的方法；所述方法包括以下步骤：使一或多当量的下式之一的胺：
或
与下式之一的异氰化物：
R3-N≡C
以及与下式之一的醛：
以及与下式之一的醛：
以及任选地，与式R4-LG和/或R5-LG之一的亲电试剂反应，
其中LG为离去基；形成权利要求2的聚合物，或其药用盐或异构体。
32.制备权利要求3的聚合物的方法；所述方法包括以下步骤：使一或多当量的下式之一的胺：
与下式之一的胺：
或
与下式之一的异氰化物：
R3-N≡C
以及与下式之一的醛：
以及任选地，与式R4-LG和/或R5-LG之一的亲电试剂反应，其中LG为离去基，形成权利要求3的聚合物，或其药用盐或异构体。
33.制备权利要求3的聚合物的方法；所述方法包括以下步骤：使一或多当量的下式之一的胺：
或
与下式之一的异氰化物：
R3-N≡C
以及与下式之一的醛：
以及任选地，与式R4-LG和/或R5-LG之一的亲电试剂反应，
其中LG为离去基，形成权利要求3的聚合物，或其药用盐或异构体。
34.制备权利要求4的聚合物的方法；所述方法包括以下步骤：使一或多当量的下式之一的胺：
或
与下式之一的含有异氰化物的聚合物：
R3-N≡C
以及与下式之一的醛：
以及任选地，与式R4-LG和/或R5-LG之一的亲电试剂反应，
其中LG为离去基，形成权利要求4的聚合物，或其药用盐或异构体。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112876677A (zh) * 2020-12-29 2021-06-01 浙江大学杭州国际科创中心 一种多巴胺功能化聚（β-氨基酯）及其制备方法和应用
CN112996854A (zh) * 2018-09-19 2021-06-18 摩登纳特斯有限公司 高纯度peg脂质和其用途

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9221867B2 (en) 2003-01-06 2015-12-29 Angiochem Inc. Method for transporting a compound across the blood-brain barrier
US9365634B2 (en) 2007-05-29 2016-06-14 Angiochem Inc. Aprotinin-like polypeptides for delivering agents conjugated thereto to tissues
EP2346906A4 (en) 2008-10-15 2013-04-24 Angiochem Inc CONJUGATES FROM GLP-1 AGONISTS AND THEIR USE
US8828925B2 (en) 2008-10-15 2014-09-09 Angiochem Inc. Etoposide and doxorubicin conjugates for drug delivery
JP5759379B2 (ja) 2008-12-05 2015-08-05 アンジオケム インコーポレーテッド ニューロテンシンまたはニューロテンシンアナログおよびその使用
BRPI0922611A2 (pt) 2008-12-17 2018-11-06 Angiochem Inc inibidores de metaloproteína de matriz de membrana tipo 1 e usos dos mesmos
AU2010239069B2 (en) 2009-04-20 2015-05-14 Angiochem Inc Treatment of ovarian cancer using an anticancer agent conjugated to an Angiopep-2 analog
EP2448965A4 (en) 2009-07-02 2015-02-11 Angiochem Inc MULTIMEPEPTID CONJUGATES AND ITS USES
WO2012019168A2 (en) 2010-08-06 2012-02-09 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
US20120237975A1 (en) 2010-10-01 2012-09-20 Jason Schrum Engineered nucleic acids and methods of use thereof
AU2012236099A1 (en) 2011-03-31 2013-10-03 Moderna Therapeutics, Inc. Delivery and formulation of engineered nucleic acids
US9464124B2 (en) 2011-09-12 2016-10-11 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
EP3682905B1 (en) 2011-10-03 2021-12-01 ModernaTX, Inc. Modified nucleosides, nucleotides, and nucleic acids, and uses thereof
RS63244B1 (sr) 2011-12-16 2022-06-30 Modernatx Inc Kompozicije modifikovane mrna
EP2833892A4 (en) 2012-04-02 2016-07-20 Moderna Therapeutics Inc MODIFIED POLYNUCLEOTIDES FOR THE PRODUCTION OF PROTEINS AND PEPTIDES ASSOCIATED WITH ONCOLOGY
US9572897B2 (en) 2012-04-02 2017-02-21 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins
US10501512B2 (en) 2012-04-02 2019-12-10 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides
US9283287B2 (en) 2012-04-02 2016-03-15 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins
ES2921623T3 (es) 2012-11-26 2022-08-30 Modernatx Inc ARN modificado terminalmente
US10258698B2 (en) 2013-03-14 2019-04-16 Modernatx, Inc. Formulation and delivery of modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions
US8980864B2 (en) 2013-03-15 2015-03-17 Moderna Therapeutics, Inc. Compositions and methods of altering cholesterol levels
CA2923029A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Chimeric polynucleotides
EP3041938A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
WO2015048744A2 (en) 2013-09-30 2015-04-02 Moderna Therapeutics, Inc. Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides
AU2014329452B2 (en) 2013-10-03 2019-06-20 Moderna Therapeutics, Inc. Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor
EP3155116A4 (en) 2014-06-10 2017-12-27 Massachusetts Institute Of Technology Method for gene editing
CA2955250A1 (en) 2014-07-16 2016-01-21 Moderna Therapeutics, Inc. Chimeric polynucleotides
WO2016014846A1 (en) 2014-07-23 2016-01-28 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of intrabodies
EP3307326B9 (en) 2015-06-15 2021-02-24 Angiochem Inc. Methods for the treatment of leptomeningeal carcinomatosis
AU2019333315B2 (en) 2018-08-30 2022-09-29 Tenaya Therapeutics, Inc. Cardiac cell reprogramming with myocardin and ASCL1
EP3997226A1 (en) 2019-07-11 2022-05-18 Tenaya Therapeutics, Inc. Cardiac cell reprogramming with micrornas and other factors
US11773391B2 (en) 2020-04-01 2023-10-03 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Therapeutic and diagnostic target for SARS-CoV-2 and COVID-19
CN114315889B (zh) * 2021-12-20 2024-03-22 广东万木新材料科技有限公司 一种双官能有机二硅醚类化合物及其合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001037983A1 (en) * 1999-11-22 2001-05-31 Astrazeneca Ab New functionalized polymeric reagents
US20030211139A1 (en) * 2002-05-07 2003-11-13 Thierry Legon Dispersions of lipid particles for use as therapeutic and cosmetic agents and intracellular delivery vehicles

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5155174A (en) 1989-05-08 1992-10-13 American Cyanamid Company Surface-modified polyacrylonitrile fibrous substrates
US5922304A (en) 1989-12-22 1999-07-13 Imarx Pharmaceutical Corp. Gaseous precursor filled microspheres as magnetic resonance imaging contrast agents
US6537246B1 (en) 1997-06-18 2003-03-25 Imarx Therapeutics, Inc. Oxygen delivery agents and uses for the same
US7091192B1 (en) 1998-07-01 2006-08-15 California Institute Of Technology Linear cyclodextrin copolymers
US7375096B1 (en) 1998-12-04 2008-05-20 California Institute Of Technology Method of preparing a supramolecular complex containing a therapeutic agent and a multi-dimensional polymer network
US7427394B2 (en) 2000-10-10 2008-09-23 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable poly(β-amino esters) and uses thereof
WO2003029459A2 (en) 2001-09-28 2003-04-10 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Micro-rna molecules
TW200640493A (en) 2005-02-16 2006-12-01 Insert Therapeutics Inc Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery
AU2006259415B2 (en) 2005-06-15 2012-08-30 Massachusetts Institute Of Technology Amine-containing lipids and uses thereof
CA2654302A1 (en) 2006-06-05 2007-12-13 Massachusetts Institute Of Technology Crosslinked, degradable polymers and uses thereof
US8071082B2 (en) 2006-07-21 2011-12-06 Massachusetts Institute Of Technology End-modified poly(beta-amino esters) and uses thereof
US20080176958A1 (en) 2007-01-24 2008-07-24 Insert Therapeutics, Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery
WO2009043031A2 (en) 2007-09-27 2009-04-02 Children's Medical Center Corporation Microbubbles and methods for oxygen delivery
EP2365962B1 (en) 2008-11-07 2017-07-05 Massachusetts Institute of Technology Aminoalcohol lipidoids and uses thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001037983A1 (en) * 1999-11-22 2001-05-31 Astrazeneca Ab New functionalized polymeric reagents
US20030211139A1 (en) * 2002-05-07 2003-11-13 Thierry Legon Dispersions of lipid particles for use as therapeutic and cosmetic agents and intracellular delivery vehicles

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LISHENG CAI ET AL.: "Dication C(R1)-N(R2)2 Synthons and their use in the Synthesis of Formamidines, Amidines, and α-Aminonitriles", 《TETRAHEDRON》, vol. 56, 31 December 2000 (2000-12-31), pages 8253 - 8262, XP 004218731, DOI: doi:10.1016/S0040-4020(00)00785-7 *
VOLODYMYR KYSIL ET AL.: "General Multicomponent Strategy for the Synthesis of 2-Amino-1,4-diazaheterocycles: Scope, Limitations, and Utility", 《EUR.J.ORG.CHEM.》, 31 December 2010 (2010-12-31), pages 1525 - 1543 *
VOLODYMYR KYSIL ET AL.: "TMSCl-promoted isocyanide-based MCR of ethylenediamines:an efficient assembling of 2-aminopyrazine core", 《TETRAHEDRON LETTERS》, vol. 48, 12 July 2007 (2007-07-12), pages 6239 - 6244, XP 022192281, DOI: doi:10.1016/j.tetlet.2007.07.044 *
WALTER KEUNG ET AL.: "Novel α-amino amidine synthesis via scandium(III)triflate mediated 3CC Ugi condensation reaction", 《TETRAHEDRON LETTERS》, vol. 45, 31 December 2004 (2004-12-31), pages 733 - 737, XP 004481329, DOI: doi:10.1016/j.tetlet.2003.11.051 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112996854A (zh) * 2018-09-19 2021-06-18 摩登纳特斯有限公司 高纯度peg脂质和其用途
CN112876677A (zh) * 2020-12-29 2021-06-01 浙江大学杭州国际科创中心 一种多巴胺功能化聚（β-氨基酯）及其制备方法和应用
CN112876677B (zh) * 2020-12-29 2022-05-06 浙江大学杭州国际科创中心 一种多巴胺功能化聚(β-氨基酯)及其制备方法和应用

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