JP2023507322A - がんの処置において有用なＴｏｌｌ様受容体（「ＴＬＲ」）アゴニストプロドラッグを含有する製剤化および／または共製剤化リポソーム組成物ならびにその方法 - Google Patents

がんの処置において有用なＴｏｌｌ様受容体（「ＴＬＲ」）アゴニストプロドラッグを含有する製剤化および／または共製剤化リポソーム組成物ならびにその方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2023507322A
JP2023507322A JP2022536750A JP2022536750A JP2023507322A JP 2023507322 A JP2023507322 A JP 2023507322A JP 2022536750 A JP2022536750 A JP 2022536750A JP 2022536750 A JP2022536750 A JP 2022536750A JP 2023507322 A JP2023507322 A JP 2023507322A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
tlr
lipid
prodrug
cancer
formulated
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2022536750A
Other languages
English (en)
Inventor
デイビッド ストーバー，
ドゥルバ バラリ，
ブルース エー． ヘイ，
タハミネー サファイエ，
Original Assignee
ナミ セラピューティクス， インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ナミ セラピューティクス， インコーポレイテッド filed Critical ナミ セラピューティクス， インコーポレイテッド
Publication of JP2023507322A publication Critical patent/JP2023507322A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/543—Lipids, e.g. triglycerides; Polyamines, e.g. spermine or spermidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/554—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being a steroid plant sterol, glycyrrhetic acid, enoxolone or bile acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6905—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion
    • A61K47/6911—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion the form being a liposome
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

ＴＬＲプロドラッグおよび／またはＴＬＲ脂質部分を含む、製剤化および／または共製剤化リポソーム、ならびに前記リポソームを作製する方法が、本明細書で開示される。ＴＬＲプロドラッグ組成物は、薬物部分、脂質部分、および連結単位を含み、Ｔｏｌｌ様受容体（例えば、ＴＬＲ１／２、ＴＬＲ４、および／またはＴＬＲ７）を阻害する。ＴＬＲプロドラッグをリポソームへと製剤化および／または共製剤化して、標的化薬物送達ビヒクルを利用することによって、がん、免疫学的障害、および他の疾患を処置する方法を提供することができる。

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１９年１２月２０日出願の米国特許仮出願第６２／９７４，７４６号の優先権を主張するものであり、その内容は、参照により本明細書に完全に組み込まれる。
連邦政府による資金提供を受けた研究の下でなされた本発明に対する権利の陳述
適用なし。
発明の分野
本明細書に記載される本発明は、活性な阻害剤がプロドラッグから放出された後にＴｏｌｌ様受容体（「ＴＬＲ」）（複数可）を阻害するプロドラッグ組成物、およびこのようなプロドラッグを含むナノ製剤に関する。特に、本発明は、ナノキャリア（ｎａｎｏｃａｒｒｉｅｒ）（例えば、リポソーム）内に製剤化され、ヒトにおけるがん治療のためのビヒクルとして使用されるプロドラッグ組成物に関する。本発明はさらに、がんならびに他の免疫学的障害および疾患の処置に関する。
発明の背景
がんは、世界的に冠動脈疾患に次ぐ第２の死因である。毎年、数百万人ががんで死亡しており、米国だけで、がんにより、年間５０万人をはるかに上回る死亡があり、２０１７年には、１，６８８，７８０件の新しいがんの症例が診断された（米国がん協会）。心臓疾患による死亡は著しく低下してきたが、がんによる死亡は、一般に上昇している。来世紀の初期には、医療の発展が現在の傾向を変化させない限り、がんは主な死因になると予測されている。
いくつかのがんは、死亡率が高いものとして際立っている。特に、肺癌（すべてのがんによる死亡の１８．４％）、乳癌（すべてのがんによる死亡の６．６％）、結腸直腸癌（すべてのがんによる死亡の９．２％）、肝臓癌（すべてのがんによる死亡の８．２％）、および胃癌（すべてのがんによる死亡の８．２％）は、世界的にあらゆる年齢の男女について、がんによる主な死因となっている（ＧＬＯＢＯＣＡＮ ２０１８）。これらの癌および事実上すべての他の癌は、それらが原発腫瘍から遠位にある部位に転移するという共通の致死的特色を共有しており、ほぼ例外なく、致命的な転移性疾患である。さらに、原発性がんを初期に克服したがん患者についても、生活が劇的に変わってしまうという共通の経験を示した。多くのがん患者は、再発または処置失敗の潜在性があるという認識によって引き起こされる、強い不安を経験する。多くのがん患者はまた、処置後に身体的衰弱を経験する。さらに、多くのがん患者は、疾患の再発を経験する。
がん治療は、過去数十年にわたって改善され、生存率が上昇してきたが、がんの異質性により、複数の処置様式を利用する新しい治療戦略が、また必要である。これは特に、解剖学的に極めて重要な部位における固形腫瘍（例えば、神経膠芽腫、頭頸部の扁平上皮癌および肺腺癌）の処置において当てはまるが、それらの処置は、標準放射線療法および／または化学療法に限定されることがある。それにもかかわらず、これらの治療の有害効果は、化学療法耐性および放射線耐性であり、これらは、患者の生活の質を低下させる重症副作用に加えて、局所領域的再発、遠隔転移および続発性原発腫瘍を促進する。
Ｔｏｌｌ様受容体（「ＴＬＲ」）は、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）および自己由来ダメージ関連分子パターン（ＤＡＭＰ）に応答する、特定された１０種のパターン認識受容体のファミリーである。ＴＬＲは、次に、炎症性サイトカイン、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）、および他のメディエーターを生成することによって、自然免疫応答を惹起する下流経路を活性化する。
ＴＬＲクラスのタンパク質は、通常、微生物に由来する保存分子を認識するセンチネル細胞、例えばマクロファージおよび樹状細胞上に発現する、単一の膜貫通受容体である。これらの微生物が、身体的バリア（例えば、皮膚または腸管粘膜）を一旦破壊したら、それらの微生物はＴＬＲによって認識され、次に、ＴＬＲが免疫細胞応答を活性化する。
ＴＬＲは、活性化すると、免疫細胞のサイトゾル内にアダプタータンパク質（すなわち、他のタンパク質－タンパク質相互作用を媒介するタンパク質）を動員して、抗原誘導シグナル伝達経路を伝播する。次に、これらの動員されたタンパク質は、タンパク質キナーゼ（ＩＫＫｉ、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、およびＴＢＫ１）を含めた他の下流タンパク質のその後の活性化に関与し、それらのタンパク質は、シグナルをさらに増幅し、最終的には炎症応答および他の転写事象を調整する遺伝子の上方調節または抑制をもたらす。
ＴＬＲファミリーの中でも、いくつかのメンバーに注目すべきである。ＴＬＲ１およびＴＬＲ２（「ＴＬＲ１／２」）は、細菌性抗原、例えばリポタンパク質、ならびにＤＡＭＰ、例えばＨＭＧＢ１、熱ショックタンパク質、およびプロテオグリカンを認識するヘテロ二量体を形成する、細胞表面受容体である。ＴＬＲ１／２は、前駆樹状細胞（ｐｒｅ－ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌ）、マクロファージ、およびＮＫ細胞内に発現し、そこでＰＡＭＰＳおよびＤＡＭＰＳに対する先天性応答を媒介し、炎症性サイトカインを上方調節し、抗原プロセシングを増強する。ＴＬＲ１／２アゴニスト、例えばＰＡＭ３ＣＳＫ４も、Ｔｒｅｇ細胞の免疫抑制効果を抑止することが示されているので、適応免疫を増強することができる。
加えて、ＴＬＲ４は、様々な細菌およびウイルスの構成成分、中でもリポ多糖（ＬＰＳ）のための細胞表面受容体である。ＬＰＳは、エンドトキシンとしても公知であり、グラム陰性菌の細胞壁構成成分である。ＬＰＳは、特異的免疫応答、特に抗原（Ａｇ）特異的抗体およびＴ細胞の応答のための天然アジュバントとして示されている。ＬＰＳと関連する毒性は、有効で安全なワクチンアジュバントとしてのＬＰＳの使用を妨げてきた。しかし、ＬＰＳの代謝産物である一リン酸化脂質Ａ（ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ ｌｉｐｉｄ Ａ）（ＭＰＬＡ）は、ＬＰＳの免疫刺激機能の多くを維持していることが見出されているものの、その親よりも毒性が有意により低い。したがって、ＭＰＬＡは、安全で有効なワクチンアジュバントとして十分に機能する。アジュバント特性の維持および毒性の喪失の原因であることが公知の脂質Ａの構造的特色には、リン酸基の数、ならびに脂肪酸残基の数、タイプおよび位置が含まれる。合成ＭＰＬＡおよびいくつかの機能的アナログが生成され、免疫刺激アジュバントとして特徴付けられた。これらの多くは、腫瘍抗原とともに抗腫瘍免疫を引き出す（ｉｌｌｉｃｉｔ）ことを含めて、ワクチンカクテルにおけるアジュバントとして臨床的に使用されてきた。
加えて、ＴＬＲ４はまた、樹状細胞の動員ならびに抗原提示細胞（ＡＰＣ）による抗原プロセシングの刺激および炎症性サイトカイン分泌によって抗腫瘍免疫を増強する、免疫原性細胞死の際に腫瘍細胞によって分泌されるタンパク質である高移動度群ボックス１（ＨＭＧＢ１）の受容体である。したがって、ＴＬＲ４アゴニストとＩＣＤ誘導化学療法薬の腫瘍への共送達は、ＩＣＤ化学療法薬によって惹起される抗腫瘍免疫を増強する。
加えて、プロドラッグは、投与後に薬理活性薬物に代謝される（すなわち、体内で変換される）医薬品または化合物である。薬がどのように吸収され、分布し、代謝され、かつ／または排出されるかを改善するために、薬物を直接投与する代わりに、対応するプロドラッグが代替として使用される。プロドラッグは、薬物それ自体が、例えば胃腸管から吸収されにくい場合に、バイオアベイラビリティを改善するように設計されることが多い。プロドラッグは、薬物が、その意図された標的ではない細胞またはプロセスとどのように選択的に相互作用するかを改善するために使用され得る。これによって、重症の意図されないおよび望ましくない副作用を有する場合がある、特に化学療法などの処置において重要な、薬物の有害なまたは意図されない効果が低減される。したがって、プロドラッグは、親分子の望ましくない特性を変えるまたは排除するために一過的に使用される、特殊な非毒性保護基を含有する薬物とみなすことができる。
最後に、ナノキャリアは、薬物などの別の物質の輸送手段として使用されているナノ材料である。多くの様々なタイプのナノキャリアが存在する。例えばナノキャリアには、少し例を挙げると、ポリマーコンジュゲート、ポリマーナノ粒子、脂質ベースのキャリア、およびデンドリマーが含まれる。ナノキャリアにおいて使用される様々なタイプのナノ材料によって、疎水性および親水性薬物を体中に送達することが可能になる。ヒトの身体は主に水を含有しているので、疎水性薬物をヒトに有効に送達する能力は、ナノキャリアの大きな治療利益である。ナノキャリアは、薬物を部位特異的な標的に送達し、薬物を、他の臓器や細胞ではなく、ある特定の臓器や細胞に送達できるようにするので、薬物送達プロセスにおいて有望である。部位特異性は、送達される薬物が誤った場所に送達されないようにするので、大きな治療利益である。加えて、ナノキャリアは、体中の急速に成長する健康な細胞に対する、化学療法の有害な、より広範なスケールの毒性を低減するのを助けることができるので、化学療法における使用に特に有望である。化学療法薬物は、ヒト細胞に極めて毒性が高い場合があるので、化学療法薬物が身体の他の部分に放出されることなく、腫瘍に送達されることが重要である。
上記のことから、新しい処置パラダイムが、がんおよび他の免疫学的疾患の処置において必要とされることが、当業者には容易に明らかになる。新規なプロドラッグを現代のナノキャリア様式と共に使用することによって、新しい疾患処置は、がんの処置、特に固形腫瘍のがんの処置において、より有効な処置（複数可）、副作用の低減、およびより高い治療実用性の目標全体を達成することができる。
がん処置と関連する現在の欠陥を考慮すると、本発明の一目的は、ナノキャリア内に封入されたプロドラッグを利用して、がん（複数可）、免疫学的障害、および他の疾患を処置する、新しい改善された方法を提供することである。
本開示において、実際の患者の腫瘍細胞に対してその場で免疫応答を直接引き出す（ｉｌｌｉｃｉｔ）（すなわち、腫瘍抗原を導入するかまたはｅｘ ｖｉｖｏ処置のために腫瘍細胞を除去する必要なしに）ための、ＴＬＲアゴニストとＩＣＤ誘導化学療法薬の併用。これらの相乗的な機能的薬剤は、併用療法の共送達および腫瘍選択性の増強を確実にする、単一のナノキャリアビヒクルにパッケージされる。
発明の概要
本発明は、ＴＬＲ阻害剤（ＴＬＲ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ａｇｅｎｔ）、脂質、および生物学的に切断可能なリンカーを含む、ＴＬＲ阻害剤プロドラッグ（「ＴＬＲプロドラッグ」）組成物を提供する。ある特定の実施形態では、ＴＬＲプロドラッグ（複数可）を含むナノキャリアは、ヒトの疾患、例えば固形腫瘍がんを含めたがんおよび他の免疫学的障害を処置する送達様式として使用するために製剤化される。ある特定の実施形態では、ナノキャリアは、薬物送達ビヒクル（すなわち、リポソーム）に組み込まれることができる脂質二重層を含む。さらに好ましい実施形態では、リポソームは、ヘミコハク酸コレステロール（ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｈｅｍｉｓｕｃｃｉｎａｔｅ）（「ＣＨＥＭＳ」）を含む。さらに好ましい実施形態では、本発明のリポソームは、ステアリン酸を含む。
さらなる実施形態では、本発明は、ＴＬＲ阻害剤を腫瘍に送達する方法であって、（ｉ）ＴＬＲプロドラッグを合成することと、（ｉｉ）本発明のＴＬＲプロドラッグを本発明のナノキャリアに製剤化することと、（ｉｉｉ）ナノキャリアを患者に投与することとを含む、方法を含む。
別の実施形態では、本発明は、ＴＬＲ阻害剤を１種または複数の追加の免疫調節剤と共に腫瘍に送達する方法であって、（ｉ）ＴＬＲプロドラッグを合成することと、（ｉｉ）本発明のＴＬＲプロドラッグを、本発明の１種または複数の追加の免疫調節剤と共にナノキャリアに共製剤化することと、（ｉｉｉ）ナノキャリアを患者に投与することとを含む、方法を含む。
別の実施形態では、免疫調節剤は、他のＴＬＲのアゴニスト、免疫原性細胞死（ＩＣＤ）誘発性の化学療法薬、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト、ＩＤＯアンタゴニスト、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＣＴＬＡ４阻害剤、ｉＮＫＴ細胞アゴニスト、および／またはそれらのプロドラッグを含む。
別の実施形態では、本開示は、ＴＬＲプロドラッグを合成する方法を教示する。
別の実施形態では、本開示は、ＴＬＲプロドラッグを、リポソームを含むがそれに限定さないナノキャリア内に製剤化する方法を教示する。
別の実施形態では、本開示は、本開示のナノキャリアを使用して、ヒトのがん、免疫学的障害および他の疾患を処置する方法を教示する。
ＴＲ５（Ｂ）のための一般化学合成。
ＴＲ６のための一般化学合成。
カルボン酸官能基を用いるＴＬＲ阻害剤プロドラッグの合成スキーム。
アルコール官能基を用いるＴＬＲ阻害剤プロドラッグの合成スキーム。
第二級アミン、アミド、またはアニリン官能基を用いるＴＬＲ阻害剤プロドラッグの合成スキーム。
ＴＲ６プロドラッグ中間体のための化学合成。
ＣＨＥＭＳを含むＴＲ６プロドラッグのための化学合成。
ＴＲ３のための化学合成。
ＬＮＰ－ＴＲ６リポソームの特徴付け。
ＬＮＰ－ＴＲ６リポソームの特徴付け（ゼータ電位）。
ＬＮＰ－ＴＲ５リポソームの特徴付け。
ＬＮＰ－ＴＲ５リポソームの特徴付け（ゼータ電位）。
ＬＮＰ－ＴＲ３リポソームの特徴付け。
ＬＮＰ－ＴＲ３リポソームの特徴付け（ゼータ電位）。
ＬＮＰ－ＴＲ８リポソームの特徴付け。
ＬＮＰ－ＴＲ８リポソームの特徴付け（ゼータ電位）。
ＬＮＰ－ＩＤ３－ＴＲ８リポソームの特徴付け。
ＬＮＰ－ＩＤ３－ＴＲ８リポソームの特徴付け（ゼータ電位）。
Ｂ１６Ｆ１０がん細胞における、ＬＮＰ－ＴＲ５とＬＮＰ－ＤＯＸの組合せの腫瘍阻害。
Ｂ１６Ｆ１０がん細胞における、ＬＮＰ－ＴＲ６とＬＮＰ－ＮＫ１の組合せ、およびＬＮＰ－ＴＲ６とＬＮＰ－ＴＲ８とＬＮＰ－ＭＴＯの組合せの腫瘍阻害。
Ｂ１６Ｆ１０がん細胞における、ＬＮＰ－ＴＲ５とＬＮＰ－ＡＲ５の組合せおよびＬＮＰ－ＴＲ６とＬＮＰ－ＡＲ５の組合せの腫瘍阻害。
ＥＭＴ６がん細胞における、ＬＮＰ－ＴＲ５とＬＮＰ－ＡＲ５とＬＮＰ－ＤＯＸの組合せの腫瘍阻害。
Ｈ２２がん細胞における、複数の組合せにおけるＬＮＰ－ＴＲ５およびＬＮＰ－ＴＲ６の腫瘍阻害研究。
結腸直腸がんにおける、複数の組合せにおけるＬＮＰ－ＴＲ５およびＬＮＰ－ＴＲ６の腫瘍阻害研究。
リポソーム形態のＴＲ６プロドラッグの作用機序のｉｎ ｖｉｔｒｏ検証。
リポソーム形態のＴＲ８の作用機序のｉｎ ｖｉｔｒｏ検証。
リポソーム形態のＴＲ５の作用機序のｉｎ ｖｉｔｒｏ検証。
リポソーム形態のＴＲ３の作用機序のｉｎ ｖｉｔｒｏ検証。２８（Ａ）．ＴＲ５およびＬＮＰ－ＴＲ５と共にインキュベートしたＲａｗ－Ｂｌｕｅ（商標）。２８（Ｂ）。ＴＲ３、ＴＲ３＋ステアリン酸、およびＬＮＰ－ＴＲ３と共にインキュベートしたＲａｗ－Ｂｌｕｅ（商標）。
リポソーム形態のＴＲ３の作用機序のｉｎ ｖｉｔｒｏ検証。２９（Ａ）。ＴＲ５およびＬＮＰ－ＴＲ５と共にインキュベートしたＨＥＫ－Ｂｌｕｅ ＴＬＲ８。２９（Ｂ）。ＴＲ３、ＴＲ３＋ステアリン酸、およびＬＮＰ－ＴＲ３未処置群と共にインキュベートしたＨＥＫ－Ｂｌｕｅ ＴＬＲ８。
発明の詳細な説明
節の概略
Ｉ．）定義
ＩＩ．）プロドラッグ
ＩＩＩ．）薬物部分
ＩＶ．）脂質
Ｖ．）連結単位（「ＬＵ」）
ＶＩ．）ナノキャリア
ＶＩＩ．）リポソーム
ＶＩＩＩ．）医薬製剤化
ＩＸ．）併用療法
Ｘ．）プロドラッグを含むリポソームを細胞に送達する方法
ＸＩ．）がん（複数可）および他の免疫学的障害（複数可）を処置する方法
ＸＩＩ．）キット／製造品
Ｉ．）定義
別段定義されない限り、本明細書で使用されるすべての当技術分野の用語、表記法および他の科学用語または専門用語は、文脈によって別段明らかに示されない限り、本発明が関係する分野の当業者によって一般に理解される意味を有することが意図される。ある場合には、一般に理解される意味を有する用語は、本明細書においては、明確にするためおよび／または参照しやすくするために定義され、本明細書にこのような定義を含むことは、必ずしも、当技術分野で一般に理解されているものと実質的な差異を表すと解釈されるべきではない。
本明細書で商標が使用される場合、その商標への言及は、文脈によって別段指定されない限り、製品の製剤、ジェネリック薬物、および商標製品の医薬活性成分（複数可）も指す。
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、サイズ（すなわち、直径）、重量、濃度またはパーセンテージの値または量に言及する場合、指定の量から一例では±２０％または±１０％、別の例では±５％、別の例では±１％、さらに別の例では±０．１％の変動を包含することを意味する。なぜなら、そのような変動は、開示される方法を実施するのに適しているからである。
本明細書で使用される場合、「および／または」という用語は、実体の一覧の文脈で使用される場合、単独でまたは組合せで存在している実体を指す。したがって、例えば、「Ａ、Ｂ、Ｃ、および／またはＤ」という句は、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤを個々に含むだけでなく、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤのありとあらゆる組合せおよび部分的な組合せも含む。
本明細書において、エンドポイントによって示される数値範囲は、その範囲内に包含されるすべての数および分数を含む（例えば、１～５は、１、１．５、２、２．７５、３、３．９０、４、および５を含むが、それらに限定されない）。
本明細書で使用される場合、「から本質的になる」という句は、特許請求の範囲を、指定の材料またはステップと、加えて、特許請求される主題の基本的かつ新規な特徴（複数可）に実質的に影響を及ぼさないものに限定する。
「進行がん」、「局所進行がん」、「進行性疾患」および「局所進行性疾患」という用語は、関連する組織被膜を通って広がったがんを意味し、米国泌尿器科学会（ＡＵＡ）システムでステージＣの疾患、Ｗｈｉｔｍｏｒｅ－ＪｅｗｅｔｔシステムでステージＣ１～Ｃ２の疾患、ならびにＴＮＭ（腫瘍、結節、転移）系でステージＴ３～Ｔ４およびＮ＋の疾患を含むことを意味する。一般に、局所進行性疾患を有する患者には、外科手術は推奨されず、これらの患者は、臨床的に局所化した（臓器限局性）がんを有する患者と比較して、好ましい転帰が実質的に少ない。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、オクテニル、ブタジエニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、およびアレニル基を含めた、両端を含むＣ１～Ｃ２０の線形（すなわち、「直鎖」）、分岐または環式の、飽和または少なくとも部分的に、および、ある場合には不飽和の（すなわち、アルケニルおよびアルキニル）炭化水素鎖を指すことができる。「分岐」は、低級アルキル基、例えばメチル、エチル、またはプロピルが、線形アルキル鎖に結合しているアルキル基を指す。「低級アルキル」は、１～約８個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～Ｃ８アルキル）、例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、または８個の炭素原子を有するアルキル基を指す。「高級アルキル」は、約１０～約２０個の炭素原子、例えば、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、または２０個の炭素原子を有するアルキル基を指す。ある特定の実施形態では、「アルキル」は、特に、Ｃ１～Ｃ８直鎖アルキルを指す。他の実施形態では、「アルキル」は、特に、Ｃｉ～８分岐鎖アルキルを指す。
アルキル基は、同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数のアルキル基置換基で必要に応じて置換されてもよい（「置換アルキル」）。「アルキル基置換基」という用語には、アルキル、置換アルキル、ハロ、アリールアミノ、アシル、ヒドロキシル、アリールオキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルオキシル、アラルキルチオ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、オキソ、およびシクロアルキルが含まれるが、それらに限定されない。一部の実施形態では、アルキル鎖に沿って、必要に応じて１つまたは複数の酸素原子、硫黄原子、または置換もしくは非置換窒素原子が挿入されてよく、窒素置換基は、水素、低級アルキル（本明細書では、「アルキルアミノアルキル」とも呼ばれる）、またはアリールである。
したがって、本明細書で使用される場合、「置換アルキル」という用語は、アルキル基の１つまたは複数の原子または官能基が、別の原子で、または例えばアルキル、置換アルキル、ハロゲン、アリール、置換アリール、アルコキシル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、サルフェートおよびメルカプトを含めた官能基で置き換えられている、本明細書で定義される通りのアルキル基を含む。
「アリール」という用語は、本明細書において、単一の芳香族環であってよく、または一緒になって縮合している、共有結合により連結している、もしくはそれに限定されるものではないが、メチレンもしくはエチレン部分などの共通の基に連結している複数の芳香族環であってよい、芳香族置換基を指すために使用される。共通の連結基はまた、ベンゾフェノンにおけるようなカルボニル、またはジフェニルエーテルにおけるような酸素、またはジフェニルアミンにおけるような窒素であってよい。「アリール」という用語は、特に、複素環式芳香族化合物を包含する。芳香族環（複数可）は、とりわけ、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ジフェニルエーテル、ジフェニルアミンおよびベンゾフェノンを含むことができる。特定の実施形態では、「アリール」という用語は、約５～約１０個の炭素原子、例えば、５個、６個、７個、８個、９個、または１０個の炭素原子を含み、５員および６員の芳香族環およびヘテロ芳香族環を含む環式芳香族を意味する。アリール基は、同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数のアリール基置換基で必要に応じて置換されていてよく（「置換アリール」）、「アリール基置換基」には、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、アラルキルオキシル、カルボキシル、アシル、ハロ、ニトロ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アシルオキシル、アシルアミノ、アロイルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールチオ、アルキルチオ、アルキレン、および－ＮＲ’Ｒ’’が含まれ、ここでＲ’およびＲ’’は、それぞれ独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、およびアラルキルであってよい。アリール基の具体例として、シクロペンタジエニル、フェニル、フラン、チオフェン、ピロール、ピラン、ピリジン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、ピラジン、トリアジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、インドール、カルバゾールなどが挙げられるが、それらに限定されない。
「ヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、環構造の骨格に、１つまたは複数の非炭素原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｅなど）を含有するアリール基を指す。窒素含有ヘテロアリール部分には、ピリジン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、ピラゾール、ピラジン、トリアジン、ピリミジンなどが含まれるが、それらに限定されない。
「抗がん薬物」、「化学療法薬」、および「抗がんプロドラッグ」という用語は、がんを処置する（すなわち、がん細胞を死滅させる、がん細胞の増殖を抑止する、またはがんに関係する症状を処置する）ことが公知であるか、または処置することができると思われる薬物（すなわち、化学化合物）またはプロドラッグを指す。一部の実施形態では、「化学療法薬」という用語は、本明細書で使用される場合、がんを処置するために使用される、かつ／または細胞傷害能力を有する、非ＰＳ分子を指す。より伝統的なまたは従来の化学療法剤は、作用機序によってまたは化学化合物のクラスによって記載することができ、アルキル化剤（例えば、メルファラン）、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン）、細胞骨格破壊薬（ｄｉｓｒｕｐｔｏｒ）（例えば、パクリタキセル）、エポチロン、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ボリノスタット）、トポイソメラーゼＩまたはＩＩの阻害剤（例えば、イリノテカンまたはエトポシド）、キナーゼ阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、ヌクレオチドアナログまたはその前駆体（例えば、メトトレキセート）、ペプチド抗生物質（例えば、ブレオマイシン）、白金系薬剤（例えば、シスプラチンまたはオキサリプラチン）、レチノイド（例えば、トレチノイン）、およびビンカ（ｖｉｎｋａ）アルカロイド（例えば、ビンブラスチン）を含むことができるが、それらに限定されない。
「アラルキル」は、－アルキル－アリール基を指し、必要に応じて、アルキルおよび／またはアリール部分は置換される。
「アルキレン」は、１～約２０個の炭素原子、例えば１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、または２０個の炭素原子を有する、直鎖または分岐の二価の脂肪族炭化水素基を指す。アルキレン基は、直鎖、分岐、または環式であってよい。アルキレン基はまた、必要に応じて不飽和であってよく、かつ／または１つもしくは複数の「アルキル基置換基」で置換されていてよい。アルキレン基に沿って、必要に応じて１つまたは複数の酸素原子、硫黄原子、または置換もしくは非置換窒素原子（本明細書では、「アルキルアミノアルキル」とも呼ばれる）が挿入されてよく、窒素置換基は、既に記載されている通りのアルキルである。例示的なアルキレン基として、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（－ＣＨ２－ＣＨ２－）、プロピレン（－（ＣＨ２）３－）、シクロヘキシレン（－Ｃ６Ｈ１０－）、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）ｑ－Ｎ（Ｒ）－（ＣＨ２）－（ここで、ｑのぞれぞれは、０～約２０の整数、例えば、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０であり、Ｒは、水素または低級アルキルである）、メチレンジオキシル（－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－）、およびエチレンジオキシル（－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－）が挙げられる。アルキレン基は、約２～約３個の炭素原子を有することができ、さらに６～２０個の炭素を有することができる。
「アリーレン」という用語は、二価の芳香族基、例えば、二価のフェニルまたはナフチル（ｎａｐｔｈｙｌ）基を指す。アリーレン基は、必要に応じて、１つもしくは複数のアリール基置換基で置換されてよく、かつ／または１つもしくは複数のヘテロ原子を含むことができる。
「アミノ」という用語は、－Ｎ（Ｒ）２基を指し、ここで、各Ｒは、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、または置換アラルキルである。「アミノアルキル」および「アルキルアミノ」という用語は、－Ｎ（Ｒ）２基を指すことができ、ここで、各Ｒは、Ｈ、アルキルまたは置換アルキルであり、少なくとも１つのＲは、アルキルまたは置換アルキルである。「アリールアミン」および「アミノアリール」は、－Ｎ（Ｒ）２基を指し、ここで、各Ｒは、Ｈ、アリールまたは置換アリールであり、少なくとも１つのＲは、アリールまたは置換アリール、例えばアニリン（すなわち、－ＮＨＣ６Ｈ５）である。
「生体反応性（ｂｉｏｒｅａｃｔｉｖｅ）ナノ材料」は、生体応答を誘導または触媒する、操作された生体材料を指す。ある特定の実施形態では、ナノ材料は、組成、サイズ、形状、縦横比、溶解、電子、酸化還元、表面提示、表面コーティング、疎水性、親水性、原子レベルの薄さのナノシート（ａｔｏｍｉｃａｌｌｙ ｔｈｉｎ ｎａｎｏｓｈｅｅｔ）、または官能化表面基からなる群から選択される１つまたは複数の特性によって応答を誘導して、様々なナノ／バイオインターフェースにおける生物学的応答を触媒する。ある特定の実施形態では、生体反応性ナノ材料は、細胞（例えば、腫瘍細胞）におけるＴＬＲ－１生物学的応答を阻害し、かつ／または「危険信号」の送信およびアジュバント効果により自然免疫系を活性化する能力を有する。
「バルク」（別名、薬物物質）は、流通のための最終容器に充填されなかった薬物物質または薬物製品を意味する。最終製剤化バルクは、一般に、製剤化され、充填前に保存または保持されている薬物製品を指す。薬物物質は、薬物製品への製剤化の前に、「バルク」または「濃縮バルク」として保存または保持され得る。
「カルボキシレート」および「カルボン酸」という用語は、それぞれ－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－基および－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ基を指すことができる。「カルボキシル」という用語はまた、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ基を指すことができる。
「コンジュゲート」および「コンジュゲートされた」という用語は、本明細書で使用される場合、２つまたはそれよりも多い構成成分（例えば、化学化合物、ポリマー、生体分子、粒子など）を、互いに結合（例えば、共有結合）することを指すことができる。一部の実施形態では、コンジュゲートは、二価のリンカー部分（例えば、必要に応じて置換されているアルキレンまたはアリーレン）を介して共有結合により連結した２つの異なる化学化合物に由来する一価の部分を含むことができる。一部の実施形態では、リンカーは、１つまたは複数の生分解性結合を含有することができ、したがって、プロドラッグが特定の生理的環境または酵素（例えば、エステラーゼ）に曝露されると、リンカーの１つまたは複数の結合が破壊され得る。
「化合物」という用語は、化学化合物（例えばプロドラッグ）それ自体、ならびに明確に記述されているかどうかに関わらず、以下のものが除外されることが文脈によって明らかでない限り、それらも指し、包含する：多形形態を含めた化合物の非晶質形態および結晶形態、ここでこれらの形態は、混合物の一部であり得るかまたは単離され得る；化合物の遊離酸および遊離塩基形態、これらは典型的に、本明細書で提供される構造で示される形態である；化合物の異性体、これは、光学異性体および互変異性体を指し、ここで光学異性体には、エナンチオマーおよびジアステレオマー、キラル異性体および非キラル異性体が含まれ、光学異性体には、単離された光学異性体、ならびにラセミ混合物および非ラセミ混合物を含めた光学異性体の混合物が含まれ、異性体は、単離された形態であり得るか、または他の１つもしくは複数の異性体との混合物であり得る；化合物の同位体、これには、重水素含有化合物およびトリチウム含有化合物が含まれ、治療的および診断的に有効な放射性同位体を含めた放射性同位体を含有する化合物が含まれる；化合物の多量体形態、これには二量体、三量体などの形態が含まれる；化合物の塩、好ましくは薬学的に許容される塩、これには酸付加塩および塩基付加塩が含まれ、有機対イオンおよび無機対イオンを有する塩が含まれ、双性イオン形態が含まれ、ここで化合物が２個またはそれよりも多い対イオンと会合する場合、２個またはそれよりも多い対イオンは、同じでも異なっていてもよい；ならびに化合物の溶媒和物、これには、半溶媒和物、一溶媒和物、二溶媒和物などが含まれ、有機溶媒和物および無機溶媒和物が含まれ、前記無機溶媒和物には水和物が含まれ、ここで化合物が２個またはそれよりも多い溶媒分子と会合する場合、２個またはそれよりも多い溶媒分子は、同じでも異なっていてもよい。ある場合には、本明細書における本発明の化合物への言及は、上記の形態、例えば、塩および／または溶媒和物の１つまたはへの明示的な言及（ａｎ ｅｘｐｌｉｃｉｔ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｔｏ ｏｎｅ ｏｒ ｏｆ）を含むが、この言及は、単に強調するためのものであり、上記に特定される上記の形態以外を除外するものとして解釈されるべきではない。
「薬物製品」は、一般に、必ずしも必要ではないが不活性成分と会合した活性薬物成分を含有する最終製剤（すなわち、ＴＬＲ阻害剤プロドラッグを含有するリポソーム）を意味する。その用語はまた、活性成分を含有しないが、プラセボとして使用されることが意図される最終剤形を含む。
「ジスルフィド」という用語は、－Ｓ－Ｓ－基を指すことができる。
「空の小胞」という用語は、無負荷の脂質小胞、それ自体を意味する。
「エステル」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの－ＯＨヒドロキシ基が、－Ｏ－アルキル（アルコキシ）またはＯ－アリール（アリールオキシ）基によって置き換えられている、酸（有機または無機）から誘導された化学化合物を意味する。
「エステラーゼ」という用語は、本明細書で使用される場合、エステルを酸およびアルコールに分解する加水分解酵素である。
「賦形剤」は、薬物、例えばワクチンにおける活性成分のためのキャリアとして使用される不活性物質を意味する。賦形剤はまた、時として、非常に強力な活性成分を含む製剤の嵩を増すため、好都合かつ正確な投与量を可能にするために使用される。賦形剤の例として、抗接着剤（ａｎｔｉａｄｈｅｒｅｎｔ）、結合剤、コーティング、崩壊剤、充填剤、希釈剤、フレーバー、着色剤、滑沢剤、および防腐剤が挙げられるが、それらに限定されない。
「ハロ」、「ハロゲン化物」、または「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード基を指す。
「ヒドロキシル」および「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨ基を指す。
「阻害する」または「の阻害」という用語は、本明細書で使用される場合、測定可能な量を低減するか、または完全に防止することを意味する。
「個体」または「患者」という用語は、本開示の文脈で使用される場合、交換可能に使用することができる。
本明細書で使用される場合、「リガンド」という用語は、一般に、いくつかのやり方で別の種と相互作用する、例えば結合する、種、例えば分子またはイオンを指す。その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、ＭＡＲＴＥＬＬ， Ａ． Ｅ．， ａｎｄ ＨＡＮＣＯＣＫ， Ｒ． Ｐ．， Ｍｅｔａｌ Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ ｉｎ Ａｑｕｅｏｕｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ， Ｐｌｅｎｕｍ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９９６）を参照されたい。
「脂質」という用語は、本明細書で使用される場合、極性溶媒に不溶性の、あるクラスの天然に存在する（有機）化合物を指す。本開示の文脈において、脂質は、従来の脂質、リン脂質、コレステロール、ＰＥＧとリガンドの結合のために化学的に官能化された脂質などを指す。
「脂質二重層」または「ＬＢ」という用語は、炭化水素の尾部が内側に向いて、連続的な非極性相を形成する、配向した両親媒性脂質分子の任意の二重層を指す。
「リポソーム」または「脂質小胞」または「小胞」という用語は、従来定義されている通り、脂質二重層によって封入された水性区画を指すために、交換可能に使用される（ＳＴＲＹＥＲ （１９８１） Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２ｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗ． Ｈ． Ｆｒｅｅｍａｎ ＆ Ｃｏ．， ｐ． ２１３を参照されたい）。
「哺乳動物」という用語は、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、およびヒトを含めた哺乳動物として分類される任意の生物を指す。本発明の一実施形態では、哺乳動物は、マウスである。本発明の別の実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。
「メルカプト」または「チオール」という用語は、－ＳＨ基を指す。
「転移がん」および「転移性疾患」という用語は、局所リンパ節または遠位部位に広がっており、ＡＵＡシステムでステージＤの疾患およびＴＮＭシステムでステージＴ×Ｎ×Ｍ＋を含むことを意味する。
「ナノキャリア」、「ナノ粒子」、および「ナノ粒子薬物キャリア」という用語は、交換可能に使用され、水性、固体、またはポリマー性の内部コアを有するナノ構造を指す。ある特定の実施形態では、ナノキャリアは、多孔質粒子コアを包む（または取り囲むまたは覆う）脂質二重層を含む。ある特定の実施形態では、ナノキャリアは、リポソーム、脂質ナノ粒子（「ＬＮＰ」）または固体脂質ナノ粒子（「ＳＬＮＰ」）である。
「ナノスケール粒子」、「ナノ材料」、「ナノキャリア」、および「ナノ粒子」という用語は、約１，０００ｎｍ未満の寸法（例えば、長さ、幅、直径など）を有する少なくとも１つの領域を有する構造を指す。一部の実施形態では、寸法は、より小さい（例えば、約５００ｎｍ未満、約２５０ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満、約１５０ｎｍ未満、約１２５ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満、約８０ｎｍ未満、約７０ｎｍ未満、約６０ｎｍ未満、約５０ｎｍ未満、約４０ｎｍ未満、約３０ｎｍ未満またはさらには約２０ｎｍ未満）。一部の実施形態では、寸法は、約２０ｎｍ～約２５０ｎｍの間（例えば、約２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、または２５０ｎｍ）である。
「ナノ小胞」という用語は、約２０ｎｍから、または約３０ｎｍから、または約４０ｎｍから、または約５０ｎｍから、約５００ｎｍまで、または約４００ｎｍまで、または約３００ｎｍまで、または約２００ｎｍまで、または約１５０ｎｍまで、または約１００ｎｍまで、または約８０ｎｍまでの範囲の直径を有する「脂質小胞」（または平均直径を有する小胞の集団）を指す。ある特定の実施形態では、ナノ小胞は、約４０ｎｍから約８０ｎｍまで、または約５０ｎｍから約７０ｎｍまでの範囲の直径を有する。
「薬学的に許容される」は、非毒性の、不活性な、かつ／またはヒトもしくは他の哺乳動物と生理的に適合性がある組成物を指す。
「医薬製剤化」は、様々な化学物質を純粋な薬物物質と組み合わせて、最終薬物製品を生成するプロセスを意味する。
「ホスホネート」という用語は、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２基を指し、ここで、各Ｒは、独立に、Ｈ、アルキル、アラルキル、アリール、または負電荷（すなわち、酸素原子に結合するＲ基が実質的に存在せず、酸素原子上に非共有電子対の存在をもたらすもの）であってよい。したがって、換言すると、各Ｒは、存在してもしなくてもよく、存在する場合は、Ｈ、アルキル、アラルキル、またはアリールから選択される。
「ホスフェート」という用語は、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ’）２基を指し、ここで、Ｒ’は、Ｈまたは負電荷である。
「プロドラッグ」という用語は、投与後に薬理活性薬物に代謝される医薬品または化合物を意味する。本開示の目的では、本発明のプロドラッグは、（ｉ）薬物部分、（ｉｉ）脂質部分、および（ｉｉｉ）連結単位（「ＬＵ」）の３つの構成成分を含む。
「ＴＬＲプロドラッグ」という用語は、本発明のプロドラッグを意味し、ここで、薬物部分は、ＴＬＲ阻害剤を含む。
「ピロ脂質（ｐｙｒｏｌｉｐｉｄ）」という用語は、脂質と、ポルフィリン、ポルフィリン誘導体またはポルフィリンアナログとのコンジュゲートを指す。一部の実施形態では、ピロ脂質は、ポルフィリンまたはその誘導体もしくはアナログが脂質側鎖に共有結合している、脂質コンジュゲートを含むことができる。例えば、米国特許出願公開第２０１４／０１２７７６３号を参照されたい。
本明細書で使用される場合、「特異的」、「特異的に結合する」および「に特異的に結合する」という用語は、本発明のナノキャリアの標的ＴＬＲ－１への選択的結合を指す。
「担持脂質二重層（ｓｕｐｐｏｒｔｅｄ ｌｉｐｉｄ ｂｉｌａｙｅｒ）」という用語は、多孔質粒子コアを封入する脂質二重層を意味する。この定義は、本開示に記載される通り、脂質二重層が表面上に位置し、多孔質粒子コアによって担持されるので、そのように示される。ある特定の実施形態では、脂質二重層は、３～４ｎｍの厚さの疎水性コアと、加えて、水和した親水性頭部基の層（それぞれ約０．９ｎｍ）と、加えて、２つの部分的に水和したそれぞれ約０．３ｎｍの領域を含む、約６ｎｍ～約７ｎｍの範囲の厚さを有することができる。様々な実施形態では、リポソームを取り囲む脂質二重層は、連続二重層または実質的に連続的な二重層を含み、それらはＴＬＲ阻害剤を有効に覆い、密封する。
「チオアルキル」という用語は、－ＳＲ基を指すことができ、ここで、Ｒは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリール、および置換アリールから選択される。同様に、「チオアラルキル」および「チオアリール」という用語は、－ＳＲ基を指し、ここで、Ｒは、それぞれアラルキルおよびアリールである。
本明細書で使用される場合、「処置すること」または「治療（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）」および文法的に関連する用語は、疾患の任意の結果の任意の改善、例えば生存期間の延長、罹患率の低下、および／または代替治療様式の副産物である副作用の軽減を指し、当技術分野において容易に認識される通り、疾患の完全な根絶が好ましいとはいえ、これは処置行為の要件ではない。
「治療有効量」という用語は、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて生物学的または医学的な応答を引き出す、活性なプロドラッグ、ナノカプセル化プロドラッグ、または医薬品の量を指す。
「非担持脂質二重層（ｕｎｓｕｐｐｏｒｔｅｄ ｌｉｐｉｄ ｂｉｌａｙｅｒ）」という用語は、脂質小胞またはリポソームにおける、コーティングされていない脂質二重層を意味する。
ＩＩ．）プロドラッグ
本開示に示される通り、かつ本発明の目的のために、適切なプロドラッグは、本発明の薬物部分（薬物部分というタイトルの節を参照されたい）を、本開示のＬＵ（連結単位というタイトルの節を参照されたい）を介して、本発明の脂質部分（脂質というタイトルの節を参照されたい）にコンジュゲートすることによって形成される。本開示の目的では、ＴＬＲプロドラッグの形成は、いくつかの戦略を利用することができる。（例えば、図３、図４、および図５を参照されたい）。
したがって、一部の実施形態では、プロドラッグは、本開示のＴＬＲ阻害剤を含む薬物－脂質部分である。
さらなる実施形態では、プロドラッグは、本開示のＴＬＲ阻害剤を含む薬物－脂質部分であり、ここで、ＴＬＲ阻害剤は、ＴＬＲ１／２を阻害する。
さらなる実施形態では、プロドラッグは、本開示のＴＬＲ阻害剤を含む薬物－脂質部分であり、ここで、ＴＬＲ阻害剤は、ＴＬＲ４を阻害する。
さらなる実施形態では、プロドラッグは、本開示のＴＬＲ阻害剤を含む薬物－脂質部分であり、ここで、ＴＬＲ阻害剤は、ＴＬＲ８を阻害する。
さらなる実施形態では、プロドラッグは、本開示のＴＬＲ阻害剤を含む薬物－脂質部分であり、ここで、ＴＬＲ阻害剤は、ＴＬＲ７／８を阻害する。
さらなる実施形態では、プロドラッグは、本開示のＴＬＲ阻害剤を含む薬物－脂質部分であり、ここで、ＴＬＲ阻害剤は、ＴＬＲ１／２を阻害し、プロドラッグは、式Ｉのプロドラッグを含む。
さらなる実施形態では、プロドラッグは、本開示のＴＬＲ阻害剤を含む薬物－脂質部分であり、ここで、ＴＬＲ阻害剤は、ＴＬＲ７を阻害する。
さらなる実施形態では、プロドラッグは、本開示のＴＬＲ阻害剤を含む薬物－脂質部分であり、ここで、ＴＬＲ阻害剤は、ＴＬＲ７を阻害し、プロドラッグは、式ＩＩのプロドラッグを含む。
一実施形態では、プロドラッグは、式Ｉで示される以下の化学構造を含む
Figure 2023507322000002
 ［式中、式Ｉの例示的な実施形態では、
Ｘ＝
Figure 2023507322000003
 であり、
Ｙ＝Ｈ、ＯＨであるか、
または
Ｘ＝Ｈであり、
Ｙ＝ＣＨＥＭＳもしくはステアリン酸もしくはＣＨＥＭＳ＋リンカーもしくはステアリン酸＋リンカーである］。
さらなる実施形態では、プロドラッグは、式ＩＩで示される以下の化学構造を含む
Figure 2023507322000004
 ［式中、式ＩＩの例示的な実施形態では、
Ｘ＝
Figure 2023507322000005
 であり、
Ｙ＝ＣＨ２、Ｏ、ＮＨであり、
Ａ＝
Figure 2023507322000006
 である］。
したがって、一実施形態では、プロドラッグは、式ＩのＴＬＲ阻害剤を含む薬物－脂質部分である。
したがって、一実施形態では、プロドラッグは、式ＩＩのＴＬＲ阻害剤を含む薬物－脂質部分である。
一実施形態では、プロドラッグは、図１に記載されているＴＬＲ阻害剤を含む薬物－脂質部分である。
一実施形態では、プロドラッグは、図２に記載されているＴＬＲ阻害剤を含む薬物－脂質部分である。
一実施形態では、プロドラッグは、図７に記載されているＴＬＲ阻害剤を含む薬物－脂質部分である。
一実施形態では、プロドラッグは、図８に記載されているＴＬＲ阻害剤を含む薬物－脂質部分である。
さらなる実施形態では、ＴＬＲプロドラッグは、本開示の脂質を含む薬物－脂質部分である。
さらなる実施形態では、ＴＬＲプロドラッグは、薬物－脂質部分であり、ここで、脂質は、ＣＨＥＭＳである。
さらなる実施形態では、ＴＬＲプロドラッグは、薬物－脂質部分であり、ここで、脂質は、ステアリン酸である。
さらなる実施形態では、ＴＬＲプロドラッグは、本開示のＬＵを含む薬物－脂質部分である。
さらなる実施形態では、ＴＬＲプロドラッグは、薬物－脂質部分であり、ここで、ＬＵは、ヒドロメチルカルバメートリンカーである。
さらなる実施形態では、プロドラッグは、本発明のＴＬＲ阻害剤を含む薬物－脂質部分であり、ここで、ＴＬＲ阻害剤は、化学組成物ＴＲ６および／またはＴＲ６（Ａ）を含む。
さらなる実施形態では、プロドラッグは、本発明のＴＬＲ阻害剤を含む薬物－脂質部分であり、ここで、ＴＬＲ阻害剤は、ＴＲ６および／またはＴＲ６（Ａ）を含み、ＣＨＥＭＳをさらに含む。
さらなる実施形態では、プロドラッグは、本発明のＴＬＲ阻害剤を含む薬物－脂質部分であり、ここで、ＴＬＲ阻害剤は、ＴＲ６および／またはＴＲ６（Ａ）を含み、ステアリン酸をさらに含む。
さらなる実施形態では、プロドラッグは、本発明のＴＬＲ阻害剤を含む薬物－脂質部分であり、ここで、ＴＬＲ阻害剤は、化学組成物ＴＲ３、ＴＲ５、ＴＲ５（Ａ）および／またはＴＲ５（Ｂ）を含む。
さらなる実施形態では、プロドラッグは、本発明のＴＬＲ阻害剤を含む薬物－脂質部分であり、ここで、ＴＬＲ阻害剤は、ＴＲ３、ＴＲ５、ＴＲ５（Ａ）および／またはＴＲ５（Ｂ）を含み、ＣＨＥＭＳをさらに含む。
さらなる実施形態では、プロドラッグは、本発明のＴＬＲ阻害剤を含む薬物－脂質部分であり、ここで、ＴＬＲ阻害剤は、ＴＲ３、ＴＲ５、ＴＲ５（Ａ）および／またはＴＲ５（Ｂ）を含み、ステアリン酸をさらに含む。
さらなる実施形態では、プロドラッグは、本発明のＴＬＲ阻害剤を含む薬物－脂質部分であり、ここで、ＴＬＲ阻害剤は、ＴＲ６を含み、ＣＨＥＭＳをさらに含み、ＬＵは、ヒドロメチルカルバメートリンカーである。
さらなる実施形態では、プロドラッグは、本発明のＴＬＲ阻害剤を含む薬物－脂質部分であり、ここで、ＴＬＲ阻害剤は、ＴＲ６を含み、ステアリン酸をさらに含み、ＬＵは、ヒドロメチルカルバメートリンカーである。
さらなる実施形態では、プロドラッグは、本発明のＴＬＲ阻害剤を含む薬物－脂質部分であり、ここで、ＴＬＲ阻害剤は、ＴＲ６を含み、以下の構造を有するステアリン酸をさらに含む。
Figure 2023507322000007
さらなる実施形態では、プロドラッグは、ＴＬＲ阻害剤を含む薬物－脂質部分であり、ここで、本発明のＴＬＲ阻害剤は、ＴＬＲ１／２を阻害し、ＴＬＲ阻害剤は、ＴＲ６を含み、以下の構造を有するステアリン酸をさらに含む。
Figure 2023507322000008
さらなる実施形態では、プロドラッグは、本発明のＴＬＲ阻害剤を含む薬物－脂質部分であり、ここで、ＴＬＲ阻害剤は、ＴＲ５、ＴＲ５（Ａ）および／またはＴＲ５（Ｂ）を含み、ＣＨＥＭＳをさらに含み、ＬＵは、ヒドロメチルカルバメートリンカーである。
さらなる実施形態では、プロドラッグは、本発明のＴＬＲ阻害剤を含む薬物－脂質部分であり、ここで、ＴＬＲ阻害剤は、ＴＲ５、ＴＲ５（Ａ）および／またはＴＲ５（Ｂ）を含み、ステアリン酸をさらに含み、ＬＵは、ヒドロメチルカルバメートリンカーである。
さらなる実施形態では、プロドラッグは、本発明のＴＬＲ阻害剤を含む薬物－脂質部分であり、ここで、ＴＬＲ阻害剤は、ＴＲ５（Ｂ）を含み、以下の構造を有するステアリン酸をさらに含む。
Figure 2023507322000009
さらなる実施形態では、プロドラッグは、ＴＬＲ阻害剤を含む薬物－脂質部分であり、ここで、本発明のＴＬＲ阻害剤は、ＴＬＲ７を阻害し、ＴＬＲ阻害剤は、ＴＲ５（Ｂ）を含み、以下の構造を有するステアリン酸をさらに含む。
Figure 2023507322000010
さらなる実施形態では、プロドラッグは、本発明のＴＬＲ阻害剤を含む薬物－脂質部分であり、ここで、ＴＬＲ阻害剤は、ＴＲ６を含み、以下の構造を有するＣＨＥＭＳをさらに含む。
Figure 2023507322000011
一実施形態では、プロドラッグは、図７に記載されているＴＬＲ阻害剤を含む薬物－脂質部分である。
さらなる実施形態では、プロドラッグは、本発明のＴＬＲ阻害剤を含む薬物－脂質部分であり、ここで、ＴＬＲ阻害剤は、化学組成物ＴＲ３を含む。
さらなる実施形態では、プロドラッグは、本発明のＴＬＲ阻害剤を含む薬物－脂質部分であり、ここで、ＴＬＲ阻害剤は、ＴＲ３を含み、ＣＨＥＭＳをさらに含む。
さらなる実施形態では、プロドラッグは、本発明のＴＬＲ阻害剤を含む薬物－脂質部分であり、ここで、ＴＬＲ阻害剤は、ＴＲ３を含み、ステアリン酸をさらに含む。
さらなる実施形態では、プロドラッグは、本発明のＴＬＲ阻害剤を含む薬物－脂質部分であり、ここで、ＴＬＲ阻害剤は、ＴＲ３を含み、ＣＨＥＭＳをさらに含み、ＬＵは、ヒドロメチルカルバメートリンカーである。
さらなる実施形態では、プロドラッグは、本発明のＴＬＲ阻害剤を含む薬物－脂質部分であり、ここで、ＴＬＲ阻害剤は、ＴＲ３を含み、ステアリン酸をさらに含み、ＬＵは、ヒドロメチルカルバメートリンカーである。
さらなる実施形態では、プロドラッグは、本発明のＴＬＲ阻害剤を含む薬物－脂質部分であり、ここで、ＴＬＲ阻害剤は、以下の構造を有するＴＲ３を含む。
Figure 2023507322000012
本開示の追加の実施形態では、本主題は、脂質にコンジュゲートした治療剤の親薬物を含むＴＬＲ阻害剤プロドラッグを提供する。一部の実施形態では、プロドラッグは、（ａ）一価の薬物部分、（ｂ）一価の脂質部分、および（ｃ）ｉｎ ｖｉｖｏで分解する連結単位、例えばジスルフィド結合を含む二価のリンカー部分を含み、ここで、一価の薬物部分および一価の脂質部分は、リンカーを介して連結している（例えば、共有結合により連結している）。一価の薬物部分および一価の脂質部分は、それぞれ化学化合物および脂質の一価の誘導体であってよい。例えば、一価の誘導体は、ヒドロキシル、チオール、アミノ、またはカルボン酸基を含む化学化合物または脂質の、脱プロトン化誘導体であってよい。
本開示のさらなる実施形態では、本主題は、脂質にコンジュゲートした治療剤の親薬物を含むＴＬＲ阻害剤プロドラッグを提供する。一部の実施形態では、プロドラッグは、（ａ）二価の薬物部分、（ｂ）二価の脂質部分、および（ｃ）ｉｎ ｖｉｖｏで分解する連結を含む二価のリンカー部分を含み、ここで、二価の薬物部分および二価の脂質部分は、リンカーを介して連結している（例えば、共有結合により連結している）。二価の薬物部分および二価の脂質部分は、それぞれ化学化合物および脂質の二価の誘導体であってよい。例えば、二価の誘導体は、ヒドロキシル、チオール、アミノ、またはカルボン酸基を含む化学化合物または脂質の、脱プロトン化誘導体であってよい。
当業者は、本明細書で開示される本発明の機能および目的を変えることなく、開示されている実施形態に変更および修正を行うことを認識し、かつ行うことができる。このような変更および修正は、本開示の範囲内にあることが意図される。
ＩＩＩ．）薬物部分
本発明の別の態様は、次の、ＴＲ３、ＴＲ５、ＴＲ５（Ａ）、ＴＲ６、およびＴＲ６（Ａ）と示される式を有する新規なＴＬＲプロドラッグ化合物（複数可）を提供する。
当業者は、化合物が、ＴＬＲ阻害剤（例えば、ＴＬＲ、例えばＴＬＲ１／２、ＴＬＲ４、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８および／またはＴＬＲ７／８を阻害する）として有用であることを十分に理解する。簡単な背景として、ＴＬＲ－１（ＣＤ２８１）は、グラム陽性細菌に対して特異性を有する病原体関連分子パターンを認識する。ＴＬＲ－１は、小腸および大腸を覆う上皮細胞層上に見出され、腸内微生物叢の管理および病原体の検出における重要なプレーヤーである。ＴＬＲ－１はまた、マクロファージおよび好中球の表面上に見出される。ＴＬＲ１は、ＴＬＲ２（ヘテロ二量体としての）と協力してペプチドグリカンおよび（トリアシル）リポペプチドを認識し、ＴＬＲ２と相互作用することが明示された。ＦＡＲＨＡＴ， ｅｔ． ａｌ．， Ｊ． Ｌｅｕｋｏｃ． Ｂｉｏｌ． ８３（３）： ６９２－７０１ （２００７）およびＪＩＮ， ｅｔ． ａｌ．， Ｃｅｌｌ． １３０（６）： １０７１－１０８２ （２００７）を参照されたい。
ＴＬＲ２（ＣＤ２８２）は、ヒトにおいてＴＬＲ２遺伝子によってコードされるタンパク質である。ＴＬＲ２は、ある特定の細胞の表面上に発現される膜タンパク質であり、異物を認識し、適切なシグナルを免疫系細胞に渡す。ＴＬＲ２は、末梢血白血球において最も豊富に発現され、ＮＦ－κＢの刺激により、グラム陽性細菌および酵母に対する宿主応答を媒介する。ＢＡＲＲＥＬＬＯ， ｅｔ． ａｌ．， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎ． ＆ Ｐｈａｒｍ． ２４（３）： ５４９－５５６ （２０１１）を参照されたい。ＴＬＲ２は原形質膜上に存在し、そこで脂質を含有するＰＡＭＰ、例えばリポテイコ酸、ならびにジ－およびトリ－アシル化システインを含有するリポペプチドに応答する。ＴＬＲ２は、この応答を、原形質膜上のＴＬＲ１またはＴＬＲ６のいずれかと二量体複合物を形成することによって行う。ＢＯＴＯＳ， ｅｔ． ａｌ．， Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ １９（４）： ４４７－４５９ （２０１１）を参照されたい。
ＴＬＲ４（ＣＤ２８４）は、ＴＬＲファミリーの別のメンバーである。その活性化は、自然免疫系の活性化に関与する、細胞内シグナル伝達経路ＮＦ－κＢおよび炎症性サイトカイン生成をもたらす。ＴＬＲ４は、多くのグラム陰性菌（例えば、ナイセリア種）および選定されたグラム陽性細菌に存在する構成成分であるリポ多糖（ＬＰＳ）を認識することが、最も良く知られている。また、そのリガンドには、いくつかのウイルスタンパク質、多糖体、ならびに様々な内因性タンパク質、例えば低密度リポタンパク質、ベータ－デフェンシンおよび熱ショックタンパク質が含まれる。ＢＲＵＢＡＫＥＲ， ｅｔ． ａｌ．， Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖ． ｏｆ Ｉｍｍｕｎ． ３３：２５７－２９０ （２０１５）を参照されたい。ＴＬＲ４シグナル伝達は、細胞外ロイシンリッチリピートドメイン（ＬＲＲ）および細胞内ｔｏｌｌ／インターロイキン－１受容体（ＴＩＲ）ドメインを使用して複合体を形成することによって、シグナルに応答する。ＬＰＳ刺激は、いくつかのアクセサリータンパク質との一連の相互作用を誘導し、それによって、細胞表面上にＴＬＲ４複合体を形成する。ＬＰＳ認識は、ＬＢＰタンパク質とのＬＰＳの結合によって惹起される。ＴＬＲ４の立体構造変化は、下流シグナル伝達経路を活性化するために必須のＴＩＲドメインを含有する、細胞内アダプタータンパク質の動員を誘導する。ＬＵ， ｅｔ． ａｌ．， Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ４２（２）： １４５－１５１ （２００８）。ＴＬＲ４は、ＭＡＰＫおよびＮＦ－κＢ経路を活性化することができ、特に腫瘍細胞の増殖の増加、アポトーシス阻害および転移を介して、発癌の調節における細胞自律的ＴＬＲ４シグナル伝達の直接的な役割の可能性が示唆されている。
ＴＬＲ７は、ＴＬＲファミリーの別のメンバーである。ＴＬＲ７は、マクロファージおよび樹状細胞によって内部移行するウイルスゲノムの一般的な特色である、エンドソームの一本鎖ＲＮＡを認識する。ＴＬＲ７は、ウイルス、例えばＨＩＶおよびＨＣＶの一本鎖ＲＮＡを認識する。ＨＥＩＬ， ｅｔ． ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ ３０３（５６６３）： １５２６－１５２９ （２００４）を参照されたい。ＴＬＲ７は、ＧＵリッチ一本鎖ＲＮＡを認識することができる。同文献。しかし、一本鎖ＲＮＡにおけるＧＵリッチ配列の存在は、ＴＬＲ７を刺激するには不十分である。ＴＬＲ７は、自己免疫障害、例えば全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の病変形成において、および抗ウイルス免疫の調節において、重要な役割を演じることが示された。加えて、ＴＬＲ７アゴニストは、抗がんサイトカイン、例えばインターロイキン－１２のロバストな生成を誘導するそれらの能力に起因して、がん免疫療法について研究された。
上記に基づいて、本開示は、あるクラスのＴＬＲ阻害剤を記載する。
一実施形態では、そのクラスのＴＬＲ阻害剤は、ＴＬＲ１／２を阻害する。
一実施形態では、そのクラスのＴＬＲ阻害剤は、ＴＬＲ７を阻害する。
一実施形態では、本開示の薬物部分は、以下の化学構造（ＴＲ６と示される）を有する化合物を含む。
Figure 2023507322000013
代替の実施形態では、本開示の薬物部分は、以下の化学構造（ＴＲ６（Ａ）と示される）を有する化合物を含む。
Figure 2023507322000014
一実施形態では、本開示の薬物部分は、以下の化学構造（ＴＲ５と示される）を有する化合物を含む。
Figure 2023507322000015
代替の実施形態では、本開示の薬物部分は、以下の化学構造（ＴＲ５（Ａ）と示される）を有する化合物を含む。
Figure 2023507322000016
一実施形態では、本開示の薬物部分は、以下の化学構造（複数可）（ＴＲ３と示される）を有する化合物を含む
Figure 2023507322000017
 ［式中、Ｙ＝ＣＨ３、ｎ－Ｐｒ、ＯＥｔ、またはＮＨＥｔであり、
Ｒ＝飽和Ｃ１２～Ｃ２４アルキルである］。
当業者は、本明細書で開示される本発明の機能および目的を変えることなく、開示されている実施形態に変更および修正を行うことを認識し、かつ行うことができる。このような変更および修正は、本開示の範囲内にあることが意図される。
ＩＶ．）脂質
一般的に言えば、かつ、本開示の目的では、「脂質」という用語は、その最も広範な意味で使用され、それに限定されるものではないが、リン脂質／脂肪酸を含めた、いくつかの下位のカテゴリーの脂質を含む。当業者によって認識される通り、リン脂質とは、すべての細胞膜の主な構成成分である、あるクラスの脂質を表す。リン脂質は、それらの両親媒性の特徴により、脂質二重層を形成することができる。リン脂質分子の構造は、一般に、２つの疎水性脂肪酸「尾部」と、簡単な有機分子、例えばコリン、エタノールアミン、またはセリンで修飾することができるリン酸基からなる親水性「頭部」とからなる。これらの２つの構成成分は、通常、グリセロール分子によって一緒に結合している。本発明のリン脂質／脂肪酸（複数可）の代表的な一覧は、表ＩＩＩに記載されている。
簡単な背景として、最も基本的なレベルでは、リポソームの特性は、その組成の様々な脂質種の中でも、わずかな物理化学的相互作用に応じて決まる。個々の脂質を組み合わせて、二重層を含めた多種多様な超構造を形成することができ、二重層の特性は、薬物放出および膜安定性をモジュレートするために調整することができる。簡易二重層モデルにおいて、アシル鎖長は、二重層の厚さおよび相転移温度（Ｔｍ）を規定し、アシル鎖飽和は、二重層の流動性を制御し、頭部基の相互作用は、脂質分子間および脂質分子内の力に影響を及ぼす。リポソーム挙動は、合成脂質、例えば脂質プロドラッグ、融合性脂質および官能化可能な（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｓａｂｌｅ）脂質を、二重層に組み込むことによって調整することができる。ＫＯＨＬＩ， ｅｔ． ａｌ．， Ｊ． Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌｅａｓｅ， ０： ｐｐ． ２７４－２８７ （Ｓｅｐｔ． ２８， ２０１４）を参照されたい。
本開示の一実施形態では、ＴＬＲプロドラッグは、一価の脂質部分を含む。
一実施形態では、ＴＬＲプロドラッグは、二価の脂質部分を含む。
一実施形態では、脂質は、以下の化学構造を有するコレステロールを含む。
Figure 2023507322000018
一実施形態では、脂質は、以下の化学構造を有するＤＰＰＧを含む。
Figure 2023507322000019
一実施形態では、脂質は、以下の化学構造を有するＤＭＰＧを含む。
Figure 2023507322000020
一実施形態では、脂質は、以下の化学構造を有するＬｙｓｏ ＰＣを含む。
Figure 2023507322000021
一実施形態では、脂質は、（Δ９－Ｃｉｓ）ＰＧを含む。
一実施形態では、脂質は、以下の化学構造を有するＳｏｙ Ｌｙｓｏ ＰＣを含む。
Figure 2023507322000022
一実施形態では、脂質は、以下の化学構造を有するＰＧを含む。
Figure 2023507322000023
一実施形態では、脂質は、以下の化学構造を有するＣ１６ ＰＥＧ２０００セラミド（Ｃｅｒａｍｄｅ）を含む。
Figure 2023507322000024
一実施形態では、脂質は、以下の化学構造を有するヘミコハク酸コレステロール（「ＣＨＥＭＳ」）を含む。
Figure 2023507322000025
一実施形態では、脂質は、式ＩＩＩで示される以下の化学構造を有する、あるクラスの脂質を含む
Figure 2023507322000026
 ［式中、式ＩＩＩの例示的な実施形態では、
Ｘ＝
Figure 2023507322000027
 であり、
Ｙ＝
Figure 2023507322000028
 であり、
Ｚ＝
Figure 2023507322000029
 である］。
一実施形態では、本開示の脂質部分は、以下の化学構造（ＴＲ８と示される）を有する化合物を含む。
Figure 2023507322000030
 ＧＩＧＧ Ｊ．， ｅｔ． ａｌ．， Ｃａｒｂ． Ｒｅｓ． １４１（１）：ｐｐ． ９１－９７ （１９８５）を参照されたい。
一実施形態では、脂質は、式ＩＶで示される以下の化学構造を有する、あるクラスの脂質を含む
Figure 2023507322000031
 ［式中、式ＩＶの例示的な実施形態では、
Ｘ＝
Figure 2023507322000032
 である］。
一実施形態では、本開示の脂質部分は、以下の化学構造（ＴＲ１１と示される）を有する化合物を含む。
Figure 2023507322000033
 ＫＡＵＲ， ｅｔ． ａｌ．， ＲＳＣ Ａｄｖａｎｃｅｓ ８， ｐｐ． ９５８７－９６８６ （２０１８）を参照されたい。
さらなる実施形態では、本開示の脂質部分は、あるクラスのインバリアントナチュラルキラーＴ（ｉＮＫＴ）細胞を含む。
さらなる実施形態では、本開示の脂質部分は、アルファ－ガラクトシルセラミド（α－ＧａｌＣｅｒ）を含む。
参照のために、本明細書で開示される脂質の化学式および略語（複数可）のさらなる一覧は、表Ｉに記載されている。
追加の実施形態では、脂質は、本明細書で開示され、表ＩＩＩに記載されているリン脂質／脂肪酸を含む。
さらなる実施形態では、脂質は、ステアリン酸を含む。
加えて、本開示のＴＬＲプロドラッグおよび／またはリポソーム（複数可）は、本明細書で「ヘルパー脂質構成成分」とも呼ばれる、１つまたは複数のヘルパー脂質を含み得る。ヘルパー脂質構成成分は、好ましくは、リン脂質およびステロイドを含む群から選択される。リン脂質は、好ましくは、リン酸のジエステルおよびモノエステルである。リン脂質の好ましいメンバーは、ホスホグリセリドおよびスフィンゴ脂質である。ステロイドは、本明細書で使用される場合、部分的に水素化されたシクロペンタ［ａ］フェナントレンに基づく、天然に存在する化合物および合成化合物である。好ましくは、ステロイドは、２１～３０個のＣ原子を含有する。特に好ましいステロイドは、コレステロールである。
いかなる理論にも拘泥するものではないが、本発明による脂質組成物に含有されている、ＰＥＧを含まないヘルパー脂質または特にＰＥＧを含有するヘルパー脂質のいずれかであってよいヘルパー脂質（複数可）の特定のモルパーセンテージに起因して、さらに特に、この種類のヘルパー脂質のいずれかの含量が、本明細書で特定された濃度範囲内に包含されている場合には、驚くべき効果が実現される場合があることに留意すべきである。
本発明のさらなる態様では、好ましくはリポプレックスまたはリポソームとして存在する脂質組成物は、好ましくは、中性または全体的にアニオン性の電荷を示す。アニオン性脂質は、好ましくは、本明細書に記載される任意の中性またはアニオン性脂質である。脂質組成物は、好ましい実施形態では、任意のヘルパー脂質またはヘルパー脂質の組合せ、および本明細書に記載される任意のＴＬＲ阻害剤を含む。さらなる実施形態では、核酸（複数可）を含有する本発明による組成物は、リポプレックスを形成する。好ましい実施形態では、リポプレックスという用語は、本明細書で使用される場合、中性またはアニオン性脂質、中性ヘルパー脂質および本発明のＴＬＲ阻害剤から構成された組成物を指す。当技術分野におけるヘルパー脂質の使用への参照については、例として、米国特許出願公開第２０１１／０１７８１６４号、ＯＪＥＤＡ， ｅｔ． ａｌ．， Ｉｎｔ． Ｊ． ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ （Ｍａｒｃｈ ２０１６）、ＤＡＢＫＯＷＳＫＡ， ｅｔ． ａｌ．， Ｊ． Ｒ． Ｓｏｃ． Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ ９， ｐｐ． ５４８－５６１ （２０１２）、およびＭＯＣＨＩＺＵＫＩ， ｅｔ． ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ． Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ， １８２８， ｐｐ． ４１２－４１８ （２０１３）を参照されたい。
好ましい実施形態では、本発明のヘルパー脂質は、表ＩＩに記載されているヘルパー脂質を含む。
一実施形態では、ＴＬＲプロドラッグは、本発明の脂質を含み、ここで、脂質は、ＣＨＥＭＳであり、薬物部分は、ＴＲ６である。
一実施形態では、ＴＬＲプロドラッグは、本発明の脂質を含み、ここで、脂質は、ＣＨＥＭＳであり、薬物部分は、ＴＲ６であり、ＬＵをさらに含み、ＬＵは、ヒドロメチルカルバメートリンカーである。
一実施形態では、ＴＬＲプロドラッグは、本発明の脂質を含み、ここで、脂質は、ＣＨＥＭＳであり、薬物部分は、ＴＲ６であり、ＬＵをさらに含み、ＬＵは、ヒドロメチルカルバメートリンカーであり、ヘルパー脂質構成成分をさらに含み、ヘルパー脂質構成成分は、表ＩＩのヘルパー脂質を含む。
一実施形態では、ＴＬＲプロドラッグは、本発明の脂質を含み、ここで、脂質は、ＣＨＥＭＳであり、薬物部分は、ＴＲ６であり、ＣＨＥＭＳは、一価である。
一実施形態では、ＴＬＲプロドラッグは、本発明の脂質を含み、ここで、脂質は、ステアリン酸であり、薬物部分は、ＴＲ６である。
一実施形態では、ＴＬＲプロドラッグは、本発明の脂質を含み、ここで、脂質は、ステアリン酸であり、薬物部分は、ＴＲ６であり、ステアリン酸は、一価である。
一実施形態では、ＴＬＲプロドラッグは、本発明の脂質を含み、ここで、脂質は、ステアリン酸であり、薬物部分は、ＴＲ６であり、ＬＵをさらに含み、ＬＵは、ヒドロメチルカルバメートリンカーである。
一実施形態では、ＴＬＲプロドラッグは、本発明の脂質を含み、ここで、脂質は、ステアリン酸であり、化学組成物は、ＴＲ６であり、ＬＵをさらに含み、ＬＵは、ヒドロメチルカルバメートリンカーであり、ヘルパー脂質構成成分をさらに含み、ヘルパー脂質構成成分は、表ＩＩのヘルパー脂質を含む。
一実施形態では、ＴＬＲプロドラッグは、本発明の脂質を含み、ここで、脂質は、ＣＨＥＭＳであり、薬物部分は、ＴＲ５（Ｂ）である。
一実施形態では、ＴＬＲプロドラッグは、本発明の脂質を含み、ここで、脂質は、ＣＨＥＭＳであり、薬物部分は、ＴＲ５（Ｂ）であり、ＬＵをさらに含み、ＬＵは、ヒドロメチルカルバメートリンカーである。
一実施形態では、ＴＬＲプロドラッグは、本発明の脂質を含み、ここで、脂質は、ＣＨＥＭＳであり、薬物部分は、ＴＲ５（Ｂ）であり、ＬＵをさらに含み、ＬＵは、ヒドロメチルカルバメートリンカーであり、ヘルパー脂質構成成分をさらに含み、ヘルパー脂質構成成分は、表ＩＩのヘルパー脂質を含む。
一実施形態では、ＴＬＲプロドラッグは、本発明の脂質を含み、ここで、脂質は、ＣＨＥＭＳであり、薬物部分は、ＴＲ５（Ｂ）であり、ＣＨＥＭＳは、一価である。
一実施形態では、ＴＬＲプロドラッグは、本発明の脂質を含み、ここで、脂質は、ステアリン酸であり、薬物部分は、ＴＲ５（Ｂ）である。
一実施形態では、ＴＬＲプロドラッグは、本発明の脂質を含み、ここで、脂質は、ステアリン酸であり、薬物部分は、ＴＲ５（Ｂ）であり、ステアリン酸は、一価である。
一実施形態では、ＴＬＲプロドラッグは、本発明の脂質を含み、ここで、脂質は、ステアリン酸であり、薬物部分は、ＴＲ５（Ｂ）であり、ＬＵをさらに含み、ＬＵは、ヒドロメチルカルバメートリンカーである。
一実施形態では、ＴＬＲプロドラッグは、本発明の脂質を含み、ここで、脂質は、ステアリン酸であり、化学組成物は、ＴＲ５（Ｂ）であり、ＬＵをさらに含み、ＬＵは、ヒドロメチルカルバメートリンカーであり、ヘルパー脂質構成成分をさらに含み、ヘルパー脂質構成成分は、表ＩＩのヘルパー脂質を含む。
一実施形態では、ＴＬＲプロドラッグは、本発明の脂質を含み、ここで、脂質は、ＣＨＥＭＳであり、薬物部分は、ＴＲ３である。
一実施形態では、ＴＬＲプロドラッグは、本発明の脂質を含み、ここで、脂質は、ＣＨＥＭＳであり、薬物部分は、ＴＲ３であり、ＬＵをさらに含み、ＬＵは、ヒドロメチルカルバメートリンカーである。
一実施形態では、ＴＬＲプロドラッグは、本発明の脂質を含み、ここで、脂質は、ＣＨＥＭＳであり、薬物部分は、ＴＲ３であり、ＬＵをさらに含み、ＬＵは、ヒドロメチルカルバメートリンカーであり、ヘルパー脂質構成成分をさらに含み、ヘルパー脂質構成成分は、表ＩＩのヘルパー脂質を含む。
一実施形態では、ＴＬＲプロドラッグは、本発明の脂質を含み、ここで、脂質は、ＣＨＥＭＳであり、薬物部分は、ＴＲ３であり、ＣＨＥＭＳは、一価である。
一実施形態では、ＴＬＲプロドラッグは、本発明の脂質を含み、ここで、脂質は、ステアリン酸であり、薬物部分は、ＴＲ３である。
一実施形態では、ＴＬＲプロドラッグは、本発明の脂質を含み、ここで、脂質は、ステアリン酸であり、薬物部分は、ＴＲ３であり、ステアリン酸は、一価である。
一実施形態では、ＴＬＲプロドラッグは、本発明の脂質を含み、ここで、脂質は、ステアリン酸であり、薬物部分は、ＴＲ３であり、ＬＵをさらに含み、ＬＵは、ヒドロメチルカルバメートリンカーである。
一実施形態では、ＴＬＲプロドラッグは、本発明の脂質を含み、ここで、脂質は、ステアリン酸であり、化学組成物は、ＴＲ３であり、ＬＵをさらに含み、ＬＵは、ヒドロメチルカルバメートリンカーであり、ヘルパー脂質構成成分をさらに含み、ヘルパー脂質構成成分は、表ＩＩのヘルパー脂質を含む。
当業者は、本明細書で開示される本発明の機能および目的を変えることなく、開示されている実施形態に変更および修正を行うことを認識し、かつ行うことができる。このような変更および修正は、本開示の範囲内にあることが意図される。
Ｖ．）連結単位（「ＬＵ」）
一部の実施形態では、本開示の主題は、生分解性連結、例えばエステル、チオエステル、および当技術分野で公知の他のリンカーを含む薬物－脂質コンジュゲートを含む、プロドラッグを提供する。
エステル化学の例示的な実施形態が、本明細書に記載される。
Figure 2023507322000034
一部の実施形態では、プロドラッグは、薬物－脂質コンジュゲートであり、ここで、薬物－脂質コンジュゲートは、エステラーゼによって切断される。
一実施形態では、本発明のプロドラッグは、以下のスキームを使用して、第二級アミン、アミド、またはアニリンを介してＬＵを含む。
Figure 2023507322000035
 例示的な合成は、以下の通りである。
Figure 2023507322000036
 第二級アミン、アミド、またはアニリンを含むプロドラッグ構造の切断は、以下の例示的な合成の下で、第二級アミン、アミド、またはアニリンプロドラッグのエステラーゼ加水分解を介して得られる：
Figure 2023507322000037
 ［式中、
Ｒ１およびＲ２は、Ｃを介してＮに結合する分子であってよい（ｃａｎ ｂｅ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌｅ）］。
一実施形態では、ＴＲ６薬物部分の第二級アミド窒素は、ヒドロメチルカルバメートリンカーを介して、ＣＨＥＭＳにコンジュゲートする。
一実施形態では、ＴＲ６（Ａ）薬物部分の第二級アミド窒素は、ヒドロメチルカルバメートリンカーを介して、ＣＨＥＭＳにコンジュゲートする。
一実施形態では、ＴＲ５薬物部分の第二級アミド窒素は、ヒドロメチルカルバメートリンカーを介して、ＣＨＥＭＳにコンジュゲートする。
一実施形態では、ＴＲ５（Ａ）薬物部分の第二級アミド窒素は、ヒドロメチルカルバメートリンカーを介して、ＣＨＥＭＳにコンジュゲートする。
一実施形態では、ＴＲ５（Ｂ）薬物部分の第二級アミド窒素は、ヒドロメチルカルバメートリンカーを介して、ＣＨＥＭＳにコンジュゲートする。
当業者は、本明細書で開示される本発明の機能および目的を変えることなく、開示されている実施形態に変更および修正を行うことを認識し、かつ行うことができる。このような変更および修正は、本開示の範囲内にあることが意図される。
ＶＩ．）ナノキャリア
一般的に言えば、かつ本開示の目的では、ナノキャリア（複数可）は、本発明の範囲内にある。ナノキャリアは、薬物などの別の物質のための輸送モジュールとして使用されているナノ材料である。一般に使用されるナノキャリアには、ミセル、ポリマー、炭素ベースの材料、リポソーム、および他の物質が含まれる。ナノキャリアは、それらのサイズが小さいので、そうでなければ体中の到達できない部位に、薬物を送達することができる。ナノキャリアには、ポリマーコンジュゲート、ポリマーナノ粒子、脂質ベースのキャリア、デンドリマー、カーボンナノチューブ、および金のナノ粒子が含まれてよい。脂質ベースのキャリアには、リポソームおよびミセルの両方が含まれる。
加えて、ナノキャリアは、薬物を部位特異的な標的に送達し、薬物を、他所ではなく、ある特定の臓器または細胞に送達することができるので、薬物送達プロセスにおいて有用である。部位特異性は、送達されつつある薬物が誤った場所に送達されないようにするので、大きな治療利益を有する。加えて、ナノキャリアは、体中の急速に成長する健康な細胞に対する、化学療法の有害な、より広範なスケールの毒性を低減するのを助けることができるので、化学療法における使用について有望である。化学療法薬物は、ヒト細胞に対して極めて毒性が高い場合があるので、化学療法薬物が身体の他の部分に放出されることなく、腫瘍に送達されることが重要である。
一般的に言えば、ナノキャリアが薬物を送達することができる４つの方法があり、それらの方法は、受動的標的化、能動的標的化、ｐＨ特異性、および温度特異性を含む。
受動的標的化は、腫瘍の血管系に巡り、捕捉され、腫瘍に蓄積する、ナノキャリアの能力を指す。この蓄積は、透過性および保持効果の増強によって引き起こされる。腫瘍の漏出性脈管構造は、腫瘍に形成される血管網であり、この血管網は、多くの小さい孔を含有する。これらの孔は、ナノキャリアを入れることができるだけでなく、ナノキャリアを捕捉できる多くの屈曲部（ｂｅｎｄ）を含有する。より多くのナノキャリアが捕捉されるにつれ、薬物が腫瘍部位に蓄積する。この蓄積により、多用量の薬物が、腫瘍部位に直接送達される。
能動的標的化は、ナノキャリアの表面上に、体中のある特定のタイプの細胞に特異的な標的化モジュール、例えばリガンドまたは抗体を組み込むことを含む。一般に、ナノキャリアは、体積に対して高い表面積比を有し、それらの表面上に複数のリガンドを組み込める。
加えて、ある特定のナノキャリアは、それらが含有する薬物を、特異的ｐＨ範囲だけで放出する。ｐＨ特異性もまた、ナノキャリアが、薬物を腫瘍部位に直接送達できるようにする。このことは、腫瘍が、一般に、正常ヒト細胞よりも酸性であり、ｐＨ約６．８を有することに起因する。正常組織は、ｐＨ約７．４を有する。したがって、ある特定のｐＨ範囲だけで薬物を放出するナノキャリアは、それ故に酸性の腫瘍環境内だけで薬物を放出するために使用することができる。高酸性環境は、酸性環境がナノキャリアの構造を分解することにより、薬物を放出させる。一般に、これらのナノキャリアは、薬物を中性または塩基性環境では放出せず、正常な体細胞をそのままにしておく一方、腫瘍の酸性環境を有効に標的化する。このｐＨ感受性は、ｐＨに独立に作用することが決定付けられているミセルにコポリマー鎖を付加することによって、ミセル系においてもたらすこともできる。ＷＵ， ｅｔ． ａｌ．， Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ， ３４（４）： １２１３－１２２２ （２０１２）を参照されたい。これらのミセル－ポリマー複合体はまた、がん細胞が多剤耐性を生じないようにする助けになる。低ｐＨ環境は、他の薬物処置のように徐々にではなく、ミセルポリマーの急速な放出を引き起こし、薬物の大部分を１回で放出させる。
加えて、一部のナノキャリアは、薬物を、ある特定の温度でより有効に送達することも示されている。腫瘍温度は、一般に体の残りの部分全体の温度よりも高い約４０℃なので、この温度勾配は、腫瘍特異的部位への送達のためのセーフガードとして作用する助けになる。ＲＥＺＡＥＩ， ｅｔ． ａｌ．， Ｐｏｌｙｍｅｒ， ５３（１６）： ３４８５－３４９７ （２０１２）を参照されたい。
本明細書で開示される通り、脂質ベースのナノキャリア、例えばリポソームは、本発明の範囲内にある。脂質ベースのナノ粒子（ＬＢＮＰまたはＬＮＰ）、例えばリポソーム、固体脂質ナノ粒子（ＳＬＮ）およびナノ構造の脂質キャリア（ＮＬＣ）は、疎水性および親水性分子を輸送し、非常に低い毒性を示すか毒性を全く示さず、薬物の半減期の延長および制御放出を用いることによって薬物作用時間を増大することができる。脂質ナノ粒子は、免疫系（ガングリオシドまたはポリエチレングリコール（ＰＥＧ））による検出を回避するため、または薬物の溶解度を改善するために、化学修飾を含むことができる。加えて、脂質ナノ粒子は、酸性環境における薬物放出を促進するために、ｐＨに対して感受性の製剤に調製することができ、腫瘍細胞を認識する小分子もしくは抗体またはそれらの受容体（例えば葉酸（ＦｏＡ））と会合することもできる。ナノ薬物はまた、患者の応答を改善するために、他の治療戦略と組み合わせて使用することができる。ＧＡＲＣＩＡ－ＰＩＮＥＬ， ｅｔ． ａｌ．， Ｎａｎｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ９（６３９） （２０１９）を参照されたい。
様々な実施形態では、本明細書に記載されるシリカソーム（ｓｉｌｉｃａｓｏｍｅ）薬物キャリアは、脂質二重層でコーティングされた、多孔質シリカ（または他の材料の）ナノ粒子（例えば、表面を有し、内部に分子を受けるのに適した複数の孔を画定するシリカ体）を含む。ナノ粒子がシリカナノ粒子と呼ばれるということは、シリカ以外の材料もまたシリカナノ粒子内に組み込まれることを排除するものではない。一部の実施形態では、シリカナノ粒子は、実質的に球形であり得、表面に、孔へのアクセスを提供する複数の孔開口部を有する。しかし、様々な実施形態では、シリカナノ粒子は、実質的に球形以外の形状を有することができる。したがって、例えば、ある特定の実施形態では、シリカナノ粒子は、実質的に卵形、ロッド形状、実質的に規則的な多角形、不規則な多角形などであってよい。
一般に、シリカナノ粒子は、孔開口部の間の外表面および孔内の側壁を画定するシリカ体を含む。孔は、シリカ体全体にわたって別の孔開口部に延びることができ、または孔は、シリカ体によって画定された底面を有するように、シリカ体全体にわたって部分的にだけ延びることができる。
一部の実施形態では、シリカ体は、メソ多孔性である。他の実施形態では、シリカ体は、微孔性である。本明細書で使用される場合、「メソ多孔性」は、約２ｎｍ～約５０ｎｍの間の直径を有する孔を有することを意味し、一方「微孔性」は、約２ｎｍよりも小さい直径を有する孔を有することを意味する。一般に、孔は、いかなるサイズであってもよいが、典型的な実施形態では、内部に１種または複数の治療用化合物を含有するのに十分に大きい。このような実施形態では、孔は、小分子、例えば治療用化合物、例えば抗がん化合物を、孔の内面に付着または結合させ、治療目的で使用される場合には、シリカ体から放出させる。一部の実施形態では、孔は、実質的に円筒形である。
ある特定の実施形態では、ナノ粒子は、直径が約１ｎｍ～約１０ｎｍの間または約２ｎｍ～約８ｎｍの間の孔径を有する複数の孔を含む。ある特定の実施形態では、ナノ粒子は、約１ｎｍ～約６ｎｍの間または約２ｎｍ～約５ｎｍの間の孔径を有する複数の孔を含む。他の実施形態は、２．５ｎｍ未満の孔径を有する粒子を含む。
他の実施形態では、孔径は、１．５～２．５ｎｍの間である。例えば、シリカナノ粒子の調製中に様々な界面活性剤または膨潤剤を使用することによって、他の孔サイズを有するシリカナノ粒子が調製され得る。様々な実施形態では、ナノ粒子は、約１０００ｎｍもの大きさ（例えば、平均またはメジアン直径（または別の特徴的な寸法）の粒子を含むことができる。しかし様々な実施形態では、一般に、３００ｎｍよりも大きい粒子は、生細胞または血管の開窓に入るのに有効でない場合があるので、ナノ粒子は、典型的に５００ｎｍ未満または約３００ｎｍ未満である。ある特定の実施形態では、ナノ粒子は、サイズが約４０ｎｍから、または約５０ｎｍから、または約６０ｎｍから約１００ｎｍまで、または約９０ｎｍまで、または約８０ｎｍまで、または約７０ｎｍまでの範囲である。ある特定の実施形態では、ナノ粒子は、サイズが約６０ｎｍ～約７０ｎｍの範囲である。一部の実施形態は、約５０ｎｍ～約１０００ｎｍの間の平均最大寸法を有するナノ粒子を含む。他の実施形態は、約５０ｎｍ～約５００ｎｍの間の平均最大寸法を有するナノ粒子を含む。他の実施形態は、約５０ｎｍ～約２００ｎｍの間の平均最大寸法を有するナノ粒子を含む。
一部の実施形態では、平均最大寸法は、約２０ｎｍ超、約３０ｎｍ超、約４０ｎｍ超、または約５０ｎｍ超である。他の実施形態は、約５００ｎｍ未満、約３００ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満または約７５ｎｍ未満の平均最大寸法を有するナノ粒子を含む。本明細書で使用される場合、ナノ粒子のサイズは、透過型電子顕微鏡法（ＴＥＭ）または当技術分野で公知の類似の可視化技術によって測定される場合、一次粒子の平均またはメジアンサイズを指す。メソ多孔性シリカナノ粒子のさらなる例として、ＭＣＭ－４１、ＭＣＭ－４８、およびＳＢＡ－１５が挙げられるが、それらに限定されない。ＫＡＴＩＹＡＲＥ， ｅｔ． ａｌ．， Ｊ． Ｃｈｒｏｍｏｔｏｇ． １１２２（１－２）： １３－２０ （２００６）を参照されたい。
多孔質シリカナノ粒子を作製する方法は、当業者に周知である。ある特定の実施形態では、メソ多孔性シリカナノ粒子は、オルトケイ酸テトラエチル（ＴＥＯＳ）を、ミセルロッドから作製されたテンプレートと反応させることによって合成される。結果は、規則的な配置の孔で満たされた、ナノサイズの球またはロッドの集合体である。次に、テンプレートは、適切なｐＨに調整された溶媒で洗浄することによって除去することができる（例えば、ＴＲＥＷＹＮ ｅｔ ａｌ． （２００７） Ｃｈｅｍ． Ｅｎｇ． Ｊ． １３７（１）： ２３－２９を参照されたい）。
ある特定の実施形態では、メソ多孔性粒子はまた、簡単なソル－ゲル法を使用して合成することができる（例えば、ＮＡＮＤＩＹＡＮＴＯ， ｅｔ ａｌ． （２００９） Ｍｉｃｒｏｐｏｒｏｕｓ ａｎｄ Ｍｅｓｏｐｏｒｏｕｓ Ｍａｔ． １２０（３）： ４４７－４５３を参照されたい）。ある特定の実施形態では、オルトケイ酸テトラエチルは、テンプレートとしての追加のポリマー単量体と共に使用することもできる。ある特定の実施形態では、３－メルカプトプロピル）トリメトキシシラン（ＭＰＴＭＳ）が、ＴＥＯＳの代わりに使用される。
ある特定の実施形態では、メソ多孔性シリカナノ粒子は、ＭＥＮＧ ｅｔ． ａｌ． （２０１５） ＡＣＳ Ｎｅｍｏ， ９（４）： ３５４０－３５５７によって記載されるソル／ゲル手順の改変によって合成されるコアである（ａｒｅ ｃｏｒｅｓ ａｒｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ ｂｙ）。
本明細書に記載される方法は、多孔質シリカナノ粒子（例えば、メソ多孔性シリカ）に関して実証されているが、類似の方法を、他の多孔質ナノ粒子と共に使用できることを当業者は認識する。薬物送達ナノ粒子において使用することができる他の多数のメソ多孔性材料が、当業者に公知である。例えば、ある特定の実施形態では、メソ多孔性炭素ナノ粒子を利用することができた。
メソ多孔性炭素ナノ粒子は、当業者に周知である（例えば、ＨＵＡＮＧ ｅｔ． ａｌ． （２０１６） Ｃａｒｂｏｎ， １０１： １３５－１４２、ＺＨＵ ｅｔ． ａｌ． （２０１４） Ａｓｉａｎ Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， ９（２）： ８２－９１などを参照されたい）。
同様に、ある特定の実施形態では、メソ多孔性ポリマー粒子を利用することができる。蒸発によって誘導される自己集合戦略による、トリブロックコポリマーと可溶性の低分子量フェノール樹脂前駆体（レゾール）の有機－有機集合体からの、高秩序メソ多孔性ポリマーおよび炭素フレームワークの合成が、ＭＥＮＧ， ｅｔ． ａｌ． （２００６） Ｃｈｅｍ． Ｍａｔ． ６（１８）： ４４４７－４４６４によって報告された。
本明細書に記載されるナノ粒子は、例示的かつ非限定的である。本明細書で提供される教示を使用すると、他の数々の脂質二重層コーティングされたナノ粒子が、当業者に入手可能になる。
一実施形態では、本発明は、ＴＬＲプロドラッグを含むナノキャリアを教示する。
一実施形態では、本発明は、ＴＬＲプロドラッグを含むナノキャリアを教示し、ここで、ＴＬＲプロドラッグは、ＴＲ３を含む。
一実施形態では、本発明は、ＴＬＲプロドラッグを含むナノキャリアを教示し、ここで、ＴＬＲプロドラッグは、ＴＲ６を含む。
一実施形態では、本発明は、ＴＬＲプロドラッグを含むナノキャリアを教示し、ここで、ＴＬＲプロドラッグは、ＴＲ５を含む。
一実施形態では、本発明は、リポソームを含むナノキャリアを教示し、脂質は、ＣＨＥＭＳを含む。
一実施形態では、本発明は、リポソームを含むナノキャリアを教示し、脂質は、ステアリン酸を含む。
一実施形態では、本発明は、リポソームを含むナノキャリアを教示し、脂質は、ＣＨＥＭＳを含み、リポソームは、ＴＬＲプロドラッグをさらに含む。
一実施形態では、本発明は、リポソームを含むナノキャリアを教示し、脂質は、ＣＨＥＭＳを含み、リポソームは、ＴＲ６をさらに含む。
一実施形態では、本発明は、リポソームを含むナノキャリアを教示し、脂質は、ＣＨＥＭＳを含み、リポソームは、ＴＲ３をさらに含む。
一実施形態では、本発明は、リポソームを含むナノキャリアを教示し、脂質は、ＣＨＥＭＳを含み、リポソームは、ＴＲ５をさらに含む。
一実施形態では、本発明は、リポソームを含むナノキャリアを教示し、脂質は、ＣＨＥＭＳを含み、リポソームは、ＴＲ５（Ｂ）をさらに含む。
一実施形態では、本発明は、リポソームを含むナノキャリアを教示し、脂質は、ステアリン酸を含み、リポソームは、ＴＬＲ阻害剤をさらに含む。
一実施形態では、本発明は、リポソームを含むナノキャリアを教示し、脂質は、ステアリン酸を含み、リポソームは、ＴＲ３をさらに含む。
一実施形態では、本発明は、リポソームを含むナノキャリアを教示し、脂質は、ステアリン酸を含み、リポソームは、ＴＲ６をさらに含む。
一実施形態では、本発明は、リポソームを含むナノキャリアを教示し、脂質は、ステアリン酸を含み、リポソームは、ＴＲ５（Ｂ）をさらに含む。
一実施形態では、本発明は、ＴＬＲ脂質部分を含むナノキャリアを教示する。
一実施形態では、本発明は、ＴＬＲ脂質部分を含むナノキャリアを教示し、ここで、脂質部分は、ＴＲ８をさらに含む。
一実施形態では、本発明は、ＴＬＲ脂質部分を含むナノキャリアを教示し、ここで、脂質部分は、ＴＲ１１をさらに含む。
一実施形態では、本発明は、ＴＬＲ脂質部分を含むナノキャリアを教示し、ここで、脂質部分は、アルファ－ガラクトシルセラミド（α－ＧａｌＣｅｒ）をさらに含む。
本開示の範囲は、本発明の製剤化プロドラッグを使用する、３つの非限定的な可能な処置様式を教示する。ＰＣＴ特許出願公開ＷＯ２０１８／２１３６３１を参照されたい。
第１の処置様式は、ＴＬＲプロドラッグを、別の治療（例えば、ＴＬＲ（例えば、ＴＬＲ１／２、ＴＬＲ４、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、および／またはＴＬＲ７／８）を阻害する別の製剤化プロドラッグ、化学療法剤（例えば、ＩＣＤ誘導化学療法薬）など）と組み合わせて、全身（または局所）体内分布および腫瘍部位への薬物送達を可能にする単一のリポソームに組み合わせることを含む。二重送達手法は、適応免疫および自然免疫の相乗的な増強を達成して、動物生存期間を有意に改善した。ある特定の実施形態では、ナノキャリアは、小胞（すなわち、流体を封入する脂質二重層）を含む。
第２の処置様式は、ＴＬＲを阻害する薬物を、ＴＬＲ（例えば、ＴＬＲ１／２、ＴＬＲ４、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、および／またはＴＬＲ７／８）の阻害剤を含む脂質（例えば、リポソーム）と組み合わせて、腫瘍または腫瘍周囲の領域に局所送達することを含む。ＴＬＲ阻害剤をＴＬＲプロドラッグと組み合わせたこのような局所送達は、細胞傷害性の腫瘍殺滅および局所部位における腫瘍縮小を誘導することが実証されている。これらの適応免疫応答は、ＣＲＴ発現によって反映される自然免疫系のブースト、および細胞傷害性Ｔ細胞の応答を生じるのに特に十分に適したＤＣ集団の活性化を伴う。
第３の処置様式は、死にかけているがん細胞（例えば、ＫＰＣ細胞）を利用するワクチン接種を含み、ここで、ＴＬＲの阻害はｅｘ ｖｉｖｏで誘導される。このようなワクチン接種は、遠隔部位における腫瘍成長を妨害することができる全身免疫応答を生じさせることができ、非免疫動物への養子移入を可能にすることが発見されている。当業者は、本明細書で提供される処置様式の方法（ｍｅｔｈｏｄｓ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｍｏｄａｌｉｔｉｅ）を認識し、実施することができる。
ＶＩＩ．）リポソーム
一態様では、本開示の主題は、脂質コーティング層を含むナノキャリアに組み込んで、対応するプロドラッグの送達を増強し、プロドラッグを含む併用療法を提供するのに適した、本開示のプロドラッグ（プロドラッグというタイトルの節を参照されたい）を提供するための手法に基づく。本発明のプロドラッグを使用する利点には、本開示のＬＮＰ（例えば、リポソーム）への製剤化制御の促進が含まれる。これにより、プロドラッグは、全身循環中に不活性形態に維持され、それによって、例えば腫瘍内の細胞による貪食の後、リポソームが活性剤を放出することができる。
ある特定の実施形態では、１つまたは複数のＴＬＲプロドラッグ（例えば、式Ｉまたは式ＩＩ、および／またはＴＲ３、ＴＲ５、ＴＲ５（Ａ）、ＴＲ５（Ｂ）、ＴＲ６、ＴＲ６（Ａ）で教示されたＴＬＲプロドラッグ阻害剤の任意の１つまたは複数）（「プロドラッグ」というタイトルの節を参照されたい）は、水溶液中で小胞（例えば、リポソーム）構造を形成するか、またはリポソームを含む脂質二重層の構成成分を形成することができる脂質部分を製剤化される（ａｒｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｅｄ ａ ｌｉｐｉｄ ｍｏｉｅｔｙ）。
ある特定の実施形態では、１つまたは複数のＴＬＲ脂質部分（例えば、式ＩＩＩまたは式ＩＶ、および／またはＴＲ８、ＴＲ１１で教示されたＴＬＲ脂質部分の任意の１つまたは複数）（「脂質」というタイトルの節を参照されたい）は、水溶液中で小胞（例えば、リポソーム）構造内に製剤化され、かつ／もしくは共製剤化され、またはリポソームを含む脂質二重層の構成成分を形成することができる。
リポソームは、組み合わされた製剤（例えば、本明細書で開示される別の薬物部分、または脂質部分、または治療様式との組合せ）における構成成分として直接使用するか、または提供することができる。
ある特定の実施形態では、ＴＬＲプロドラッグと製剤化されるリポソームは、脂質、ＰＨＧＰ、ビタミンＥ、コレステロール、および／または脂肪酸を含む。
ある特定の実施形態では、製剤化されるリポソームは、ＴＲ８を含む脂質部分を含む。
ある特定の実施形態では、製剤化されるリポソームは、ＴＲ１１を含む脂質部分を含む。
ある特定の実施形態では、製剤化されるリポソームは、式ＩＩＩを含む脂質部分を含む。
ある特定の実施形態では、製剤化されるリポソームは、式ＩＶを含む脂質部分を含む。
ある特定の実施形態では、製剤化されるリポソームは、アルファ－ガラクトシルセラミド（α－ＧａｌＣｅｒ）を含む脂質部分を含む。
一実施形態では、リポソームは、コレステロールを含む。
一実施形態では、リポソームは、ＤＰＰＧを含む。
一実施形態では、リポソームは、ＤＭＰＧを含む。
一実施形態では、リポソームは、Ｌｙｓｏ ＰＣ。
一実施形態では、リポソームは、（Δ９－Ｃｉｓ）ＰＧ。
一実施形態では、リポソームは、Ｓｏｙ Ｌｙｓｏ ＰＣを含む。
一実施形態では、リポソームは、ＰＧを含む。
一実施形態では、リポソームは、ＰＡ－ＰＥＧ３－マンノースを含む。
一実施形態では、リポソームは、Ｃ１６ ＰＥＧ２０００セラミドを含む。
一実施形態では、リポソームは、ＭＰＬＡを含む。
一実施形態では、リポソームは、３－脱アシル（Ｄｅａｃｌｙ）ＭＰＬＡを含む。
一実施形態では、リポソームは、ＣＨＥＭＳを含む。
一実施形態では、リポソームは、ステアリン酸を含む。
一実施形態では、リポソームは、表ＩＩＩに記載されているリン脂質を含む。
一実施形態では、リポソームは、ＴＲ６を含み、ＣＨＥＭＳをさらに含み、ＬＵをさらに含み、ここで、前記ＬＵは、ヒドロメチルカルバメートリンカーである。
一実施形態では、リポソームは、ＴＲ６を含み、ステアリン酸をさらに含み、ＬＵをさらに含み、ここで、前記ＬＵは、ヒドロメチルカルバメートリンカーである。
一実施形態では、リポソームは、ＴＲ６を含み、ＣＨＥＭＳをさらに含み、ＬＵをさらに含み、ここで、前記ＬＵは、ヒドロメチルカルバメートリンカーであり、表ＩＩに記載されているヘルパー脂質をさらに含む。
一実施形態では、リポソームは、ＴＲ６を含み、ステアリン酸をさらに含み、ＬＵをさらに含み、ここで、前記ＬＵは、ヒドロメチルカルバメートリンカーであり、表ＩＩに記載されているヘルパー脂質をさらに含む。
一実施形態では、リポソームは、ＴＲ５を含む。
一実施形態では、リポソームは、ＴＲ５を含み、ＣＨＥＭＳをさらに含み、ＬＵをさらに含み、ここで、前記ＬＵは、ヒドロメチルカルバメートリンカーである。
一実施形態では、リポソームは、ＴＲ５を含み、ステアリン酸をさらに含み、ＬＵをさらに含み、ここで、前記ＬＵは、ヒドロメチルカルバメートリンカーである。
一実施形態では、リポソームは、ＴＲ５を含み、ＣＨＥＭＳをさらに含み、ＬＵをさらに含み、ここで、前記ＬＵは、ヒドロメチルカルバメートリンカーであり、表ＩＩに記載されているヘルパー脂質をさらに含む。
一実施形態では、リポソームは、ＴＲ５を含み、ステアリン酸をさらに含み、ＬＵをさらに含み、ここで、前記ＬＵは、ヒドロメチルカルバメートリンカーであり、表ＩＩに記載されているヘルパー脂質をさらに含む。
一実施形態では、リポソームは、ＴＲ５（Ｂ）を含み、ＣＨＥＭＳをさらに含み、ＬＵをさらに含み、ここで、前記ＬＵは、ヒドロメチルカルバメートリンカーである。
一実施形態では、リポソームは、ＴＲ５（Ｂ）を含み、ステアリン酸をさらに含み、ＬＵをさらに含み、ここで、前記ＬＵは、ヒドロメチルカルバメートリンカーである。
一実施形態では、リポソームは、ＴＲ５（Ｂ）を含み、ＣＨＥＭＳをさらに含み、ＬＵをさらに含み、ここで、前記ＬＵは、ヒドロメチルカルバメートリンカーであり、表ＩＩに記載されているヘルパー脂質をさらに含む。
一実施形態では、リポソームは、ＴＲ５（Ｂ）を含み、ステアリン酸をさらに含み、ＬＵをさらに含み、ここで、前記ＬＵは、ヒドロメチルカルバメートリンカーであり、表ＩＩに記載されているヘルパー脂質をさらに含む。
一実施形態では、リポソームは、ＴＲ３を含み、ＣＨＥＭＳをさらに含み、ＬＵをさらに含み、ここで、前記ＬＵは、ヒドロメチルカルバメートリンカーである。
一実施形態では、リポソームは、ＴＲ３を含み、ステアリン酸をさらに含み、ＬＵをさらに含み、ここで、前記ＬＵは、ヒドロメチルカルバメートリンカーである。
一実施形態では、リポソームは、ＴＲ３を含み、ＣＨＥＭＳをさらに含み、ＬＵをさらに含み、ここで、前記ＬＵは、ヒドロメチルカルバメートリンカーであり、表ＩＩに記載されているヘルパー脂質をさらに含む。
一実施形態では、リポソームは、ＴＲ３を含み、ステアリン酸をさらに含み、ＬＵをさらに含み、ここで、前記ＬＵは、ヒドロメチルカルバメートリンカーであり、表ＩＩに記載されているヘルパー脂質をさらに含む。
一実施形態では、本開示のリポソームは、１種または複数の追加の免疫調節剤と共製剤化されたＴＬＲプロドラッグを含み、ここで、免疫調節剤には、免疫原性細胞死誘導化学療法薬、ＩＤＯアンタゴニスト、ｓｔｉｎｇアゴニスト、ＣＴＬＡ４阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、および／またはそのプロドラッグが含まれるが、それらに限定されない。
一実施形態では、本開示のリポソームは、１種または複数の追加の免疫調節剤と共製剤化されたＴＬＲプロドラッグを含み、ここで、免疫調節剤には、ニューロキニン１（ＮＫ１）アンタゴニスト、および／またはそのプロドラッグが含まれるが、それらに限定されない。
一実施形態では、本開示のリポソームは、１種または複数の追加の免疫調節剤と共製剤化されたＴＬＲプロドラッグを含み、ここで、免疫調節剤には、Ａ２ａＲアンタゴニスト、および／またはそのプロドラッグが含まれるが、それらに限定されない。
好ましい実施形態では、リポソームは、ＩＣＤ誘導化学療法薬と共製剤化されたＴＬＲプロドラッグを含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ドキソルビシン（ＤＯＸ）、ミトキサントロン（ＭＴＯ）、オキサリプラチン（ＯＸＡ）、シクロホスファミド（ＣＰ）、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ（Ｃａｒｆｉｌｚｉｍｉｂ）、またはパクリタキセルの一覧から選択されるＩＣＤ誘導化学療法薬と共製剤化されたＴＬＲプロドラッグを含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、Ｔｏｌｌ受容体ＴＬＲアゴニスト／プロドラッグと共製剤化されたＴＬＲプロドラッグを含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、レシキモド（Ｒ８４８）、ガーディキモド、８５２Ａ、ＤＳＲ６４３４、テルラトリモド（Ｔｅｌｒａｔｏｌｉｍｏｄ）、ＣＵ－Ｔ１２－９、モノホスホリル脂質Ａ（ＭＰＬＡ）、３Ｄ（６－アシル）－ＰＨＡＤ（登録商標）、ＳＭＵ１２７、Ｐａｍ３ＣＳＫ４、または３Ｄ－ＰＨＡＤ（登録商標）の一覧から選択されるＴｏｌｌ受容体（ＴＬＲ）アゴニスト／プロドラッグと共製剤化されたＴＬＲプロドラッグを含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ＰＤ－１阻害剤／プロドラッグと共製剤化されたＴＬＲプロドラッグを含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ＡＵＮＰ１２、ＣＡ－１７０、またはＢＭＳ－９８６１８９またはそのプロドラッグの一覧から選択されるＰＤ－１阻害剤／プロドラッグと共製剤化されたＴＬＲプロドラッグを含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ドキソルビシン（ＤＯＸ）と共製剤化されたＴＬＲプロドラッグを含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ミトキサントロン（ＭＴＯ）と共製剤化されたＴＬＲプロドラッグを含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ドキソルビシン（ＤＯＸ）およびＰＤ－１プロドラッグと共製剤化されたＴＬＲプロドラッグを含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ミトキサントロン（ＭＴＯ）およびＰＤ－１プロドラッグと共製剤化されたＴＬＲプロドラッグを含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ドキソルビシン（ＤＯＸ）およびＩＤＯアンタゴニスト／プロドラッグと共製剤化されたＴＬＲプロドラッグを含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ミトキサントロン（ＭＴＯ）およびＩＤＯアンタゴニスト／プロドラッグと共製剤化されたＴＬＲプロドラッグを含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ドキソルビシン（ＤＯＸ）およびＰＤ－１プロドラッグおよびＩＤＯアンタゴニスト／プロドラッグと共製剤化されたＴＬＲプロドラッグを含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ミトキサントロン（ＭＴＯ）およびＰＤ－１プロドラッグおよびＩＤＯアンタゴニスト／プロドラッグと共製剤化されたＴＬＲプロドラッグを含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ＩＤＯアンタゴニスト／プロドラッグと共製剤化されたＴＬＲプロドラッグを含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ＩＤＯアンタゴニスト／プロドラッグと共製剤化されたＴＬＲプロドラッグを含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ＩＤＯアンタゴニスト／プロドラッグおよびＰＤ－１プロドラッグと共製剤化されたＴＬＲプロドラッグを含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ＩＤＯアンタゴニスト／プロドラッグおよびＰＤ－１プロドラッグと共製剤化されたＴＬＲプロドラッグを含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ドキソルビシン（ＤＯＸ）と共製剤化されたＴＲ６を含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ミトキサントロン（ＭＴＯ）と共製剤化されたＴＲ６を含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ドキソルビシン（ＤＯＸ）および／またはＩＤＯプロドラッグおよび／またはＩＤＯアンタゴニスト／プロドラッグと共製剤化されたＴＲ６を含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ミトキサントロン（ＭＴＯ）および／またはＩＤＯプロドラッグおよび／またはＩＤＯアンタゴニスト／プロドラッグと共製剤化されたＴＲ６を含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ＮＫ１と共製剤化されたＴＲ６を含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ＭＴＯおよびＴＲ８と共製剤化されたＴＲ６を含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ＤＯＸおよびＡ２ａＲプロドラッグと共製剤化されたＴＲ６を含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ＤＯＸと共製剤化されたＴＲ５を含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、Ａ２ａＲプロドラッグと共製剤化されたＴＲ５を含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ＤＯＸおよびＡ２ａＲプロドラッグと共製剤化されたＴＲ５を含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、Ａ２ａＲプロドラッグおよび抗ＰＤ１抗体と共製剤化されたＴＲ５を含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、Ａ２ａＲプロドラッグおよびＩＤＯプロドラッグと共製剤化されたＴＲ５を含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ドキソルビシン（ＤＯＸ）と共製剤化されたＴＲ５（Ｂ）を含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ミトキサントロン（ＭＴＯ）と共製剤化されたＴＲ５（Ｂ）を含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ドキソルビシン（ＤＯＸ）および／またはＩＤＯプロドラッグおよび／またはＩＤＯアンタゴニスト／プロドラッグと共製剤化されたＴＲ５（Ｂ）を含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ミトキサントロン（ＭＴＯ）および／またはＩＤＯプロドラッグおよび／またはＩＤＯアンタゴニスト／プロドラッグと共製剤化されたＴＲ５（Ｂ）を含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ドキソルビシン（ＤＯＸ）と共製剤化されたＴＲ８を含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ミトキサントロン（ＭＴＯ）と共製剤化されたＴＲ８を含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ドキソルビシン（ＤＯＸ）および／またはＴＬＲプロドラッグおよび／またはＩＤＯアンタゴニスト／プロドラッグと共製剤化されたＴＲ８を含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ミトキサントロン（ＭＴＯ）および／またはＴＬＲプロドラッグおよび／またはＩＤＯアンタゴニスト／プロドラッグと共製剤化されたＴＲ８を含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ドキソルビシン（ＤＯＸ）と共製剤化されたＴＲ１１を含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ミトキサントロン（ＭＴＯ）と共製剤化されたＴＲ１１を含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ドキソルビシン（ＤＯＸ）および／またはＴＬＲプロドラッグおよび／またはＩＤＯアンタゴニスト／プロドラッグと共製剤化されたＴＲ１１を含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ミトキサントロン（ＭＴＯ）および／またはＴＬＲプロドラッグおよび／またはＩＤＯアンタゴニスト／プロドラッグと共製剤化されたＴＲ１１を含む。
別の好ましい実施形態では、リポソームは、ＴＬＲプロドラッグを含むリポソームを含む、固体脂質ナノ粒子（ＳＬＮＰ）を含む。
当業者は、溶解度が、薬物開発プロセスにおいて当業者が直面する最も一般的な問題の１つであることを認識し、理解されよう。脂質分子を介する薬物／抗がん剤の化学コンジュゲーション（すなわち、脂質ベースのプロドラッグ）は、薬物を水性懸濁剤に製剤化する上での問題を解決するためのプラットフォームを提供する。脂質コンジュゲーション（脂質ベースのプロドラッグ）を用いて薬物（複数可）を送達することの主な利点は、薬物動態／半減期および標的化送達を改善するその能力にある。
脂質ベースのプロドラッグ（複数可）は、脂質分子を適切に選択することにより、当技術分野で公知の技術を使用してリポソーム製剤に統合／製剤化することができ、それによって、従来の薬物送達系を上回るより多くの利点が得られる。（ＫＯＨＬＩ， ｅｔ． ａｌ．， Ｊ． Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌｅａｓｅ， ０：ｐｐ ２７４－２８７ （Ｓｅｐｔ． ２８， ２０１４）およびＧＡＲＣＩＡ－ＰＩＮＥＬ， ｅｔ． ａｌ．， Ｎａｎｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ９：６３８ （２０１９）。脂質－プロドラッグをリポソームと組み合わせることの利点は、（ｉ）脂質－プロドラッグを含有するリポソームが、薬物／プロドラッグそれ自体の溶解度を増大するだけでなく、（ｉｉ）複数の薬物（親水性および親油性の両方）を封入する能力も有することから、二倍になる（ナノキャリアというタイトルの節を参照されたい）。
本開示の目的では、リポソーム製剤の主要な利点は、以下の通りである。
ｉ）リポソームの製剤に生体適合性／生分解性があり、一般毒性がないこと、
ｉｉ）サイズおよび表面電荷の柔軟性および操作が、求められる目的に応じて変わること。リポソーム製剤（複数可）は、本開示の目的では、直径４０～１５０ｎｍのサイズ範囲および－４０～＋４０ｍＶの範囲の表面電荷を有することができる、
ならびに
ｉｉｉ）本発明のリポソームは、リポソーム（複数可）の構成物である脂質部分として、単一のまたは複数の脂質－プロドラッグのいずれかを有すること。加えて、異なる溶解度プロファイル（親水性または親油性）を有する複数の薬物（例えば、異なる作用機序で働く）は、これらのリポソームに（脂質二重層または親水性コアのいずれかに）製剤化することができる。
当業者に認識される通り、リポソームを作製するすべての方法は、以下の４つの基本的段階を含む。
（ｉ）脂質を有機溶媒から乾燥させる段階、
（ｉｉ）脂質を水溶液に分散させる段階、
（ｉｉｉ）得られたリポソームを精製する段階、および
（ｉｖ）最終生成物を分析する段階。
ＡＫＢＡＲＺＡＤＥＨ， ｅｔ． ａｌ．， Ｎａｎｏｓｃａｌｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ８：１０２ （２０１３）を参照されたい。
本発明の別の態様は、リポソーム封入技術（ＬＥＴ）を開示し、これは、薬物を透過させるために使用される送達技術である。ＬＥＴは、多数の材料を封入する、リポソームと呼ばれる亜顕微鏡的泡状物（ｆｏａｍ）を作製する方法である。これらの「リポソーム」は、それらの内容物の周りにバリアを形成し、そのバリアは、ヒトの体内で生成される口内および胃内酵素、アルカリ溶液、消化液、胆汁酸塩、ならびに腸管細菌叢、ならびにフリーラジカルに対して耐性がある。したがって、リポソームの内容物は、酸化および分解から保護される。この保護的なリン脂質シールドまたはバリアは、リポソームの内容物が、正確な標的腺、臓器、または系に送達され、そこで内容物が利用されるまで、無傷のままである（ナノキャリアというタイトルの節を参照されたい）。
一実施形態では、本開示のリポソーム（複数可）は、複数の異なる比のＴＬＲプロドラッグ、ＴＬＲ脂質部分、脂質、および／または脂質－プロドラッグを使用して合成される。本明細書で開示される通り、ＴＬＲプロドラッグは、本明細書で開示されるヘルパー脂質（例えば、表ＩＩを参照されたい）を含み得る。
一実施形態では、本開示のリポソーム（複数可）は、複数の異なる比のＴＬＲプロドラッグ、ＴＬＲ脂質部分、脂質、および／または脂質－プロドラッグを使用して合成される。本明細書で開示される通り、ＴＬＲプロドラッグは、ＤＳＰＥ－ＰＥＧをさらに含み得る。
好ましい実施形態では、本発明のリポソームは、以下の比を有する組成物を含む。
Figure 2023507322000038
さらに好ましい実施形態では、本発明のリポソームは、以下の比を有する組成物を含む。
Figure 2023507322000039
さらに好ましい実施形態では、本発明のリポソームは、以下の比を有する組成物を含む。
Figure 2023507322000040
Figure 2023507322000041
 ここで、脂質１は、ＴＲ５およびＣＨＥＭＳを含む。
さらに好ましい実施形態では、本発明のリポソームは、以下の比を有する組成物を含む。
Figure 2023507322000042
 ここで、脂質１は、ＴＲ５およびステアリン酸を含む。
さらに好ましい実施形態では、本発明のリポソームは、以下の比を有する組成物を含む。
Figure 2023507322000043
 ここで、脂質１は、ＴＲ６およびＣＨＥＭＳを含む。
さらに好ましい実施形態では、本発明のリポソームは、以下の比を有する組成物を含む。
Figure 2023507322000044
 ここで、脂質１は、ＴＲ６およびステアリン酸を含む。
さらに好ましい実施形態では、本発明のリポソームは、以下の比を有する組成物を含む。
Figure 2023507322000045
 ここで、脂質１は、ＴＲ３およびステアリン酸を含む。
当業者は、本明細書で開示される本発明の機能および目的を変えることなく、開示されている実施形態に変更および修正を行うことを認識し、かつ行うことができる。このような変更および修正は、本開示の範囲内にあることが意図される。
ＶＩＩＩ．）医薬製剤化
本明細書で使用される場合、「薬物」という用語は、「医薬品」と同義である。ある特定の実施形態では、本開示のリポソームは、封入剤形に加工され、疾患の処置のために患者に与えられる。
一般的に言えば、医薬製剤化は、様々な化学物質を純粋な原薬へと組み合わせて、最終薬物製品を生成するプロセスである。製剤化研究は、患者にとって安定かつ許容される薬物の調製物を開発することを含む。経口摂取される薬物については、これは通常、薬物を錠剤またはカプセル剤へと組み込むことを含む。剤形は、薬物それ自体とは別の様々な他の物質を含有すると十分に理解することが重要であり、研究は、薬物がこれらの他の物質と適合性があることを確実にするように行われなければならない。
賦形剤は、薬物生成物の活性成分のためのキャリア、この場合、ＴＬＲプロドラッグを含むリポソームとして使用される不活性物質である。加えて、賦形剤は、薬物生成物が製造されるプロセスを助けるために使用することができる。次に、活性物質は、溶解されるか、または賦形剤と混合される。賦形剤はまた、時として、非常に強力な活性成分を含む製剤の嵩を増すため、好都合かつ正確な投与量を可能にするために使用される。活性成分が一旦精製されたら、その活性成分は、長時間にわたって精製形態に留まることができない。多くの場合、活性成分は変性し、溶液から分離し、または容器の側面に固着する。
活性成分を安定化するために賦形剤を添加して、生成物の有効期間により、その生成物が他の生成物に対して競争力があるようにし、最終使用者にとって安全になるよう、十分長い期間にわたって活性成分が活性なままであり、安定であることを確実にする。賦形剤の例として、抗接着剤、結合剤、コーティング、崩壊剤、充填剤、希釈剤、フレーバー、着色剤、滑沢剤、および防腐剤が挙げられるが、それらに限定されない。最終製剤は、活性成分および賦形剤を含み、それらは次に、医薬剤形に封入される。
予備製剤化（ｐｒｅ－ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）は、調製物に他のどの成分が使用されるべきかを選択するために、薬物の物理的、化学的、および機械的特性を特徴付けることを含む。次に、製剤化研究では、安定性、粒径、多型、ｐＨ、および溶解度などの因子のすべてが、バイオアベイラビリティに影響を及ぼし、したがって薬物の活性に影響を及ぼすことができるので、これらを考慮する。薬物は、存在する薬物の量が、各投与量単位（例えば各バイアル）で一貫していることを確実する方法によって、不活性な添加物質と合わされなければならない。投与量は、均一な外観を有しているべきである。
これらの研究が、臨床試験開始時点までに完了する可能性は低い。このことは、第Ｉ相臨床試験で使用するために、簡単な調製物が初期に開発されることを意味する。これらは、典型的に、少量の薬物および希釈剤を含有する、バイアル、手で充填されたカプセルからなる。これらの製剤の長期間安定性の証拠は、これらの製剤がわずか数日で使用される（試験される）ので、必要ない。しかし、最終製剤がパッケージされた時点から、それが患者に届くまでの時間は、数カ月または数年になる場合があるので、長期間安定性は、サプライチェーンの管理において非常に重要である。薬物負荷（すなわち、用量の全含量に対する活性薬物の比）と呼ばれるものを考慮しなければならない。低い薬物負荷は、均質性の問題を引き起こし得る。高い薬物負荷は、フロー問題をもたらし得るか、または化合物の嵩密度が低い場合には大きいカプセルを必要とし得る。第ＩＩＩ相臨床試験に達するまでには、薬物の製剤は、最終的に市場で使用される調製物に近いものに開発されているべきである。
安定性の知識は、この段階まで必須であり、薬物が調製物において安定であることを確実にするための条件が、開発されていなければならない。薬物が不安定であると判明する場合には、投与用量が実際どれ程であったかを知ることは不可能と思われるので、臨床試験の結果は無効になろう。安定性研究は、温度、湿度、酸化、または光分解（紫外光または可視光）が任意の効果を有しているかどうかを試験するために行われ、調製物を分析して、任意の分解生成物が形成されたかどうかを調べる。調製物と容器との間に任意の望ましくない相互作用があるかどうかをチェックすることも重要である。プラスチック容器が使用される場合、成分のいずれかがプラスチック上に吸着しているかどうか、および任意の可塑剤、滑沢剤、顔料、または安定剤がプラスチックから調製物に浸出しているかどうかを調べるために、試験が行われる。容器ラベルのための接着剤が、プラスチック容器から調製物に浸出しないことを確実にするために、その接着剤も試験する必要がある。薬物を製剤化するやり方は、経口投与と関連する問題のいくつかを回避することができる。薬物は、普通は、錠剤またはカプセル剤として経口摂取される。薬物（活性物質）それ自体は、制御速度で水溶液に溶解する必要がある。粒径および結晶形態などの因子は、溶解に著しく影響を及ぼす場合がある。急速溶解は、常に理想的であるというわけではない。例えば、緩慢な溶解速度は、作用期間を延長することができ、または初期の高血漿レベルを回避することができる。
一部の実施形態では、ＴＬＲプロドラッグを含み、免疫調節剤と共製剤化されたナノキャリア（例えば、ＴＬＲプロドラッグを含むリポソーム）および／またはリポソームは、単独で、または投与経路および標準薬務に従って選択された生理的に許容されるキャリア（例えば、生理食塩水またはリン酸緩衝液）との混合物で投与される。例えばナノキャリアは、注射剤として使用される場合、薬学的に許容されるキャリアを用いて、滅菌懸濁剤、分散液剤、または乳剤として製剤化することができる。ある特定の実施形態では、薬学的に許容されるキャリアとして、ノーマルセーラインを用いることができる。他の適切なキャリアには、例えば、安定性を増強するための糖タンパク質、例えばアルブミン、リポタンパク質、グロブリンなどを含む、水、緩衝水、０．４％食塩水、０．３％グリシン、５％グルコースなどが含まれる。食塩水または他の塩を含有するキャリアを含む組成物において、キャリアは、好ましくは、ナノキャリア形成後に添加される。したがって、ナノキャリアが形成され、適切な薬物（複数可）が負荷された後、ナノキャリアは、薬学的に許容されるキャリア、例えばノーマルセーラインで希釈することができる。同様に、ＴＬＲプロドラッグリポソームは、ナノ材料の懸濁（例えば、乳化、希釈など）を促進するキャリアに導入することができる。
医薬組成物は、従来の周知の滅菌技術によって滅菌され得る。得られた水性液剤、懸濁剤、分散液剤、乳剤などは、使用のためにパッケージされ得るか、または無菌条件下で濾過され得る。ある特定の実施形態では、薬物送達ナノキャリア（例えば、ＬＢでコーティングされたナノ粒子）を、凍結乾燥し、凍結乾燥した調製物を、投与前に滅菌水溶液と混ぜ合わせる。組成物はまた、生理的条件に近づけるために必要な薬学的に許容される補助物質、例えばｐＨ調整剤および緩衝剤、浸透圧調整剤など、例えば、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウムなどを含有し得る。
加えて、ある特定の実施形態では、医薬製剤は、保存におけるフリーラジカルおよび脂質過酸化損傷に対して脂質を保護する脂質保護剤を含み得る。親油性フリーラジカルクエンチャー、例えばアルファ－トコフェロールおよび水溶性の鉄に特異的なキレート剤、例えばフェリオキサミンが適しており、本明細書において企図される。医薬製剤におけるナノキャリア（例えば、ＴＬＲプロドラッグを含むリポソーム）の濃度は、例えばおよそ０．０５％未満、通常少なくともおよそ２～５％から１０～５０％もの濃度まで、または４０％まで、または３０重量％まで、広く変動し得、選択された特定の投与方法に従って、主に流体体積、粘度などによって選択される。例えば、処置と関連する流体負荷を低下させるために、濃度は増大され得る。このことは、アテローム性動脈硬化症関連のうっ血性心不全または重症高血圧を有する患者において、特に望ましい場合がある。あるいは、投与部位における炎症を低減するために、刺激性脂質から構成されたナノキャリアは、低濃度に希釈され得る。投与されるナノキャリアの量は、使用される特定の薬物、処置される病状および臨床医の判断に応じて決まるが、一般に、体重１キログラム当たりおよそ０．０１ｍｇ～およそ５０ｍｇの間、好ましくは体重１キログラム当たりおよそ０．１ｍｇ～およそ５ｍｇの間である。
当業者は、正確な投与量が、特定のＴＬＲプロドラッグおよび任意の共製剤化された免疫調節剤、ならびに望ましい医学的効果、ならびに患者の因子、例えば年齢、性別、全体的な状態などの因子に応じて変わる。当業者は、これらの因子を考慮に入れ、それらを使用して、過度の実験を用いることなく有効な治療濃度を容易に確立することができる。
本明細書に記載される疾患の治癒的、寛解的、遅延的（ｒｅｔａｒｄｉｖｅ）、または予防的な処置におけるヒト（または非ヒト哺乳動物）への投与について、処方医は、最終的に、所与のヒト（または非ヒト）対象に適した薬物の投与量を決定し、これは、個体の年齢、体重および応答、ならびに患者の疾患の性質および重症度に従って変わると予期することができる。ある特定の実施形態では、ナノキャリアによって提供された薬物の投与量は、遊離薬物について用いられるものとほぼ同じであってよい。しかし上記の通り、本明細書に記載されるナノキャリアは、それによって投与された薬物（複数可）の毒性を有意に低減し、治療域を有意に増大することができる。したがってある場合には、遊離薬物（複数可）について処方された投与量を超える投与量が利用される。
当業者は、本明細書で開示される本発明の機能および目的を変えることなく、開示されている実施形態に変更および修正を行うことを認識し、かつ行うことができる。このような変更および修正は、本開示の範囲内にあることが意図される。
ＩＸ．）併用療法
当業者に認識され、理解される通り、がん細胞の成長および生存は、複数のシグナル伝達経路によって影響を受ける場合がある。したがって、そのような状態を処置するために、標的に様々な優先度を示し、標的の活性をモジュレートする、様々な酵素／タンパク質／受容体阻害剤を組み合わせることが有用である。１つまたはそれより多くのシグナル伝達経路（または所与のシグナル伝達経路に関与する１つまたはそれより多くの生物学的分子）を標的にすることにより、細胞集団に生じる薬物耐性の尤度を低減し得、かつ／または処置の毒性を低減し得る。
したがって、本開示のＴＬＲプロドラッグを含むリポソームは、疾患、例えばがんまたは感染症の処置のための他の１種もしくは複数の酵素／タンパク質／受容体阻害剤または１つもしくは複数の治療と組み合わせて使用することができる。併用療法を用いて処置可能な疾患および適応症の例として、本開示に記載されるものが挙げられる。がんの例として、固形腫瘍および液性腫瘍、例えば血液がんが挙げられるが、それらに限定されない。感染症の例として、ウイルス感染症、細菌感染症、真菌感染症または寄生虫感染症が挙げられる。
例えば、本開示のＴＬＲプロドラッグを含むリポソームは、がんの処置のための以下のキナーゼの１種または複数の阻害剤と組み合わせることができる。Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３、ＴＧＦ－βＲ、ＰＫＡ、ＰＫＧ、ＰＫＣ、ＣａＭ－キナーゼ、ホスホリラーゼキナーゼ、ＭＥＫＫ、ＥＲＫ、ＭＡＰＫ、ｍＴＯＲ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＩＮＳ－Ｒ、ＩＧＦ－１Ｒ、ＩＲ－Ｒ、ＰＤＧＦαＲ、ＰＤＧＦβＲ、ＰＩ３Ｋ（アルファ、ベータ、ガンマ、デルタ）、ＣＳＦＩＲ、ＫＩＴ、ＦＬＫ－ＩＩ、ＫＤＲ／ＦＬＫ－１、ＦＬＫ－４、ｆｌｔ－１、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ｃ－Ｍｅｔ、Ｒｏｎ、Ｓｅａ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＴＡＭキナーゼ（Ａｘｌ、Ｍｅｒ、Ｔｙｒｏ３）、ＦＬＴ３、ＶＥＧＦＲ／Ｆｌｔ２、Ｆｌｔ４、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、Ｔｉｅ２、Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｆｇｒ、Ｂｔｋ、Ｆａｋ、ＳＹＫ、ＦＲＫ、ＪＡＫ、ＡＢＬ、ＡＬＫおよびＢ－Ｒａｆ。
さらなる実施形態では、本開示のＴＬＲプロドラッグを含むリポソームは、がんまたは感染症の処置ための以下の阻害剤の１種または複数と組み合わせることができる。がんおよび感染症の処置のために、本開示の化合物と組み合わせることができる阻害剤の非限定的な例として、ＦＧＦＲ阻害剤（ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３またはＦＧＦＲ４、例えばＩＮＣＢ５４８２８、ＩＮＣＢ６２０７９およびＩＮＣＢ６３９０４）、ＪＡＫ阻害剤（ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ２、例えば、ルキソリチニブ、バリシチニブまたはＩＮＣＢ３９１１０）、ＴＬＲ阻害剤（例えば、エパカドスタット、ＮＬＧ９１９、またはＢＭＳ－９８６２０５）、ＬＳＤ１阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ５９８７２およびＩＮＣＢ６０００３）、ＴＤＯ阻害剤、ＰＩ３Ｋ－デルタ阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ５０７９７およびＩＮＣＢ５０４６５）、ＰＩ３Ｋ－ガンマ阻害剤、例えばＰＩ３Ｋ－ガンマ選択的阻害剤、Ｐｉｍ阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ５３９１４）、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤、ＴＡＭ受容体チロシンキナーゼ（Ｔｙｒｏ－３、Ａｘｌ、およびＭｅｒ）、アデノシン受容体アンタゴニスト（例えば、Ａ２ａ／Ａ２ｂ受容体アンタゴニスト）、ＨＰＫ１阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ）、例えばＨＤＡＣ８阻害剤、血管新生阻害剤、インターロイキン受容体阻害剤、ブロモおよび末端外ファミリーメンバー阻害剤（例えば、ブロモドメイン阻害剤またはＢＥＴ阻害剤、例えばＩＮＣＢ５４３２９およびＩＮＣＢ５７６４３）、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、例えばルカパリブ、オラパリブ、ニラパリブ、ベリパリブもしくはタラゾパリブ、アルギナーゼ阻害剤（ＩＮＣＢ０１１５８）、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－１／Ｌ－１阻害剤、ＰＤ－１／Ｌ－２阻害剤、およびアデノシン受容体アンタゴニスト、またはそれらの組合せが挙げられる。
さらなる実施形態では、本開示のＴＬＲプロドラッグを含むリポソームは、それらに限定されないが、α－ガラクトシルセラミド（ｇａｌａｃｔｏｓｙｌｃｅｒａｍｉｄａ）（α－ＧａｌＣｅｒ）、ならびにＣ８ガラクトシル（α）セラミド、Ｃ１６ガラクトシル（α）セラミド、およびＣ２４：１ガラクトシル（α）セラミド（Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ、Ａｌａｂａｓｔｅｒ、Ａｌａｂａｍａ）を含むそのアナログを含めた、インバリアントナチュラルキラーＴ（ｉＮＫＴ）細胞の１種または複数のアクチベーターと組み合わせることができる。
加えて、本開示のＴＬＲプロドラッグを含むリポソームはさらに、例えば化学療法、放射線治療、腫瘍標的化治療、アジュバント治療、免疫療法または外科手術による、がんを処置する他の方法と組み合わせて使用することができる。
免疫療法の例として、サイトカイン処置（例えば、インターフェロン、ＧＭ－ＣＳＦ、Ｇ－ＣＳＦ、ＩＬ－２）、ＣＲＳ－２０７免疫療法、がんワクチン、モノクローナル抗体、養子Ｔ細胞移入、Ｔｏｌｌ受容体アゴニスト、ＳＴＩＮＧアゴニスト、腫瘍溶解性ウイルス療法、ならびにサリドマイドまたはＪＡＫ１／２阻害剤を含めた免疫調節小分子などが挙げられる。
ＴＬＲプロドラッグを含むリポソームは、１種または複数の抗がん薬物、例えば化学療法薬と組み合わせて使用することができる。化学療法薬の例として、アバレリックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、バリシチニブ、ブレオマイシン、ボルテゾムビ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｂｉ）、ボルテゾミブ、静脈内ブスルファン、経口ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキンジフチトクス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、フェンタニルクエン酸塩、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブメシル酸塩、インターフェロンアルファ２ａ、イリノテカン、ラパチニブジトシレート、レナリドミド（ｌｅｎａｌＴＬＲｍｉｄｅ）、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン（ｍｅｃｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキセート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェニルプロピオン酸ナンドロロン（ｎａｎｄｒｏｌｏｎｅ ｐｈｅｎｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ネララビン、ノフェツモマブ、オラパリブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パニツムマブ、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ルキソリチニブ、ルカパリブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド（ｔｈａｌＴＬＲｍｉｄｅ）、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、ニラパリブ、ベリパリブ、タラゾパリブおよびゾレドロネートのいずれかが挙げられる。
他の抗がん剤（複数可）には、抗体治療薬、例えばトラスツズマブ（ハーセプチン）、共刺激分子、例えばＣＴＬＡ－４に対する抗体（例えば、イピリムマブ）、４－１ＢＢに対する抗体（例えば、ウレルマブ、ウトミルマブ）、ＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ１／Ｌ２に対する抗体、またはサイトカイン（ＩＬ－１０、ＴＧＦ－ベータなど）に対する抗体が含まれる。
がんまたは感染症、例えばウイルス、細菌、真菌および寄生虫感染症の処置のための、本開示の化合物と組み合わせることができるＰＤ－１および／またはＰＤ－Ｌ１／Ｌ２に対する抗体の例として、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ－４７３６およびＳＨＲ－１２１０が挙げられるが、それらに限定されない。
加えて、本開示のＴＬＲプロドラッグを含むリポソームは、疾患、例えばがんまたは感染症の処置のための１種または複数の免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて使用することができる。例示的な免疫チェックポイント阻害剤として、免疫チェックポイント分子、例えばＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ９６、ＣＤ７３、ＣＤ４７、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＳＦ１Ｒ、ＪＡＫ、ＰＩ３Ｋデルタ、ＰＩ３Ｋガンマ、ＴＡＭ、アルギナーゼ、ＣＤ１３７（４－１ＢＢとしても公知）、ＩＣＯＳ、Ａ２ＡＲ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２に対する阻害剤が挙げられる。
一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子は、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＯＸ４０、ＧＩＴＲおよびＣＤ１３７から選択される刺激性チェックポイント分子である。さらなる実施形態では、免疫チェックポイント分子は、Ａ２ＡＲ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ－４、ＴＬＲ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＰＤ－１、ＴＩＭ３、およびＶＩＳＴＡから選択される阻害性チェックポイント分子である。さらなる実施形態では、本明細書で提供されるＴＬＲプロドラッグを含むリポソームは、ＫＩＲ阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＬＡＩＲ１阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、２Ｂ４阻害剤およびＴＧＦＲベータ阻害剤から選択される１種または複数の薬剤と組み合わせて使用することができる。
Ｘ．）ＴＬＲプロドラッグを含むリポソームをＴｏｌｌ様受容体（「ＴＬＲ」）発現細胞に送達する方法
当技術分野で公知の通り、腫瘍細胞を死滅させるためにプロドラッグおよび／またはリポソームを使用するための多種多様な組成物および方法が、当技術分野で公知である。がんの文脈では、典型的な方法は、腫瘍を有する哺乳動物に、生物学的有効量の本開示のＴＬＲプロドラッグ、および／またはＴＬＲプロドラッグを含む本開示のリポソームを投与することを伴う。
典型的な実施形態は、ＴＬＲ１／２、ＴＬＲ４、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、および／またはＴＬＲ７／８を発現する細胞に治療剤を送達する方法であって、本開示の薬物部分を、連結単位を介して本開示の脂質にコンジュゲートすることによってＴＬＲプロドラッグを形成し、細胞をＴＬＲプロドラッグに曝露することを含む方法である。
一実施形態では、ＴＬＲプロドラッグは、ヒドロメチルカルバメートリンカーを含むＬＵを介してコンジュゲートした、式Ｉの薬物部分およびＣＨＥＭＳを含む。
一実施形態では、ＴＬＲプロドラッグは、ヒドロメチルカルバメートリンカーを含むＬＵを介してコンジュゲートした、式Ｉの薬物部分およびステアリン酸を含む。
一実施形態では、ＴＬＲプロドラッグは、ヒドロメチルカルバメートリンカーを含むＬＵを介してコンジュゲートした、式ＩＩの薬物部分およびＣＨＥＭＳを含む。
一実施形態では、ＴＬＲプロドラッグは、ヒドロメチルカルバメートリンカーを含むＬＵを介してコンジュゲートした、式ＩＩの薬物部分およびステアリン酸を含む。
一実施形態では、ＴＬＲプロドラッグは、ヒドロメチルカルバメートリンカーを含むＬＵを介してコンジュゲートした、ＴＲ３およびＣＨＥＭＳを含む。
一実施形態では、ＴＬＲプロドラッグは、ヒドロメチルカルバメートリンカーを含むＬＵを介してコンジュゲートした、ＴＲ３およびステアリン酸を含む。
一実施形態では、ＴＬＲプロドラッグは、ヒドロメチルカルバメートリンカーを含むＬＵを介してコンジュゲートした、ＴＲ６およびＣＨＥＭＳを含む。
一実施形態では、ＴＬＲプロドラッグは、ヒドロメチルカルバメートリンカーを含むＬＵを介してコンジュゲートした、ＴＲ６およびステアリン酸を含む。
一実施形態では、ＴＬＲプロドラッグは、ヒドロメチルカルバメートリンカーを含むＬＵを介してコンジュゲートした、ＴＲ５（Ｂ）およびＣＨＥＭＳを含む。
一実施形態では、ＴＬＲプロドラッグは、ヒドロメチルカルバメートリンカーを含むＬＵを介してコンジュゲートした、ＴＲ５（Ｂ）およびステアリン酸を含む。
別の例示的な実施形態は、転移がんに罹患していると疑われる個体を処置する方法であって、薬物部分を、連結単位を介して本開示の脂質とコンジュゲートすることによって生成された、治療有効量のＴＬＲプロドラッグを含む医薬組成物を前記個体に非経口投与し、細胞をＴＬＲプロドラッグに曝露するステップを含む、方法である。
一実施形態では、ＴＬＲプロドラッグは、ヒドロメチルカルバメートリンカーを含むＬＵを介してコンジュゲートした、式Ｉの薬物部分およびＣＨＥＭＳを含む。
一実施形態では、ＴＬＲプロドラッグは、ヒドロメチルカルバメートリンカーを含むＬＵを介してコンジュゲートした、式Ｉの薬物部分およびステアリン酸を含む。
一実施形態では、ＴＬＲプロドラッグは、ヒドロメチルカルバメートリンカーを含むＬＵを介してコンジュゲートした、式ＩＩの薬物部分およびＣＨＥＭＳを含む。
一実施形態では、ＴＬＲプロドラッグは、ヒドロメチルカルバメートリンカーを含むＬＵを介してコンジュゲートした、式ＩＩの薬物部分およびステアリン酸を含む。
一実施形態では、ＴＬＲプロドラッグは、ヒドロメチルカルバメートリンカーを含むＬＵを介してコンジュゲートした、ＴＲ３およびＣＨＥＭＳを含む。
一実施形態では、ＴＬＲプロドラッグは、ヒドロメチルカルバメートリンカーを含むＬＵを介してコンジュゲートした、ＴＲ３およびステアリン酸を含む。
一実施形態では、ＴＬＲプロドラッグは、ヒドロメチルカルバメートリンカーを含むＬＵを介してコンジュゲートした、ＴＲ６およびＣＨＥＭＳを含む。
一実施形態では、ＴＬＲプロドラッグは、ヒドロメチルカルバメートリンカーを含むＬＵを介してコンジュゲートした、ＴＲ６およびステアリン酸を含む。
一実施形態では、ＴＬＲプロドラッグは、ヒドロメチルカルバメートリンカーを含むＬＵを介してコンジュゲートした、ＴＲ５（Ｂ）およびＣＨＥＭＳを含む。
一実施形態では、ＴＬＲプロドラッグは、ヒドロメチルカルバメートリンカーを含むＬＵを介してコンジュゲートした、ＴＲ５（Ｂ）およびステアリン酸を含む。
本開示のＴＬＲプロドラッグ、リポソーム、および共製剤化されたリポソームは、ＴＬＲタンパク質の活性／タンパク質相互作用を阻害し、したがって、ＴＬＲの活性と関連する疾患および障害ならびに前記疾患および障害を処置するのに有用である。
本開示のさらなる実施形態では、ＴＬＲプロドラッグ、リポソーム、または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体は、ワクチン接種に対する応答の増強を含めて、がん、慢性感染、または敗血症における免疫を増強し、刺激し、かつ／または増大するための治療的投与のために有用である。
さらなる実施形態では、本開示は、ＴＬＲ（例えば、ＴＬＲ１／２、ＴＬＲ４、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、および／またはＴＬＲ７／８）のＴ細胞機能を阻害するための方法を提供する。該方法は、個体または患者に、本明細書に記載されるＴＬＲプロドラッグ、リポソーム、および／もしくは前記式のいずれか（例えば、ＴＲ３、ＴＲ６、ＴＲ６（Ａ）、ＴＲ５、ＴＲ５（Ａ）および／またはＴＲ５（Ｂ））、または特許請求の範囲のいずれかに列挙され、本明細書に記載されるＴＬＲプロドラッグ、リポソーム、およびナノカプセル化ＴＬＲ阻害剤プロドラッグ、または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体を投与することを含む。本開示のＴＬＲプロドラッグ、リポソーム、およびナノカプセル化ＴＬＲ阻害剤プロドラッグは、がんおよび他の疾患を含めた疾患または障害を処置するため、単独で使用するか、他の薬剤または治療と組み合わせて、またはアジュバントもしくはネオアジュバントとして使用することができる。本明細書に記載される使用および方法について、その実施形態のいずれかを含めた、本開示のＴＬＲプロドラッグ、リポソーム、およびナノカプセル化ＴＬＲプロドラッグのいずれかが使用され得る。
加えて、本開示のＴＬＲプロドラッグ、リポソーム、およびナノカプセル化ＴＬＲ阻害剤プロドラッグは、ＴＬＲ機能を阻害し、その結果、ＴＬＲ経路を遮断する。
さらなる実施形態では、本開示は、がん性腫瘍の成長が阻害されるように、ＴＬＲプロドラッグ、リポソーム、およびナノカプセル化ＴＬＲ阻害剤プロドラッグまたはその塩もしくは立体異性体を使用する、個体または患者のｉｎ ｖｉｖｏでの処置を提供する。
ＴＬＲプロドラッグ、リポソーム、およびナノカプセル化ＴＬＲ阻害剤プロドラッグ、または本明細書に記載される式（例えば、ＴＲ３、ＴＲ６、ＴＲ６（Ａ）、ＴＲ５、ＴＲ５（Ａ）および／またはＴＲ５（Ｂ））のいずれか、または特許請求の範囲のいずれかに列挙され、本明細書に記載されるＴＬＲプロドラッグ、リポソーム、およびナノカプセル化ＴＬＲ阻害剤プロドラッグ、またはその塩もしくは立体異性体は、がん性腫瘍の成長を阻害するために使用することができる。
代替として、本開示のＴＬＲプロドラッグ、リポソーム、およびナノカプセル化ＴＬＲプロドラッグ、または本明細書に記載される式のいずれか、または特許請求の範囲のいずれかに列挙され、本明細書に記載される化合物（例えば、ＴＲ３、ＴＲ６、ＴＲ６（Ａ）、ＴＲ５、ＴＲ５（Ａ）および／またはＴＲ５（Ｂ））、またはその塩もしくは立体異性体は、本開示に記載される通り、他の薬剤または標準がん処置と共に使用することができる。
さらなる実施形態では、本開示は、腫瘍細胞の成長をｉｎ ｖｉｔｒｏで阻害するための方法を提供する。該方法は、腫瘍細胞を、本開示のＴＬＲプロドラッグ、リポソーム、およびナノカプセル化ＴＬＲ阻害剤プロドラッグ、または本明細書に記載される式（例えば、ＴＲ３、ＴＲ６、ＴＲ６（Ａ）、ＴＲ５、ＴＲ５（Ａ）および／またはＴＲ５（Ｂ））のいずれか、または特許請求の範囲のいずれかに列挙され、本明細書に記載されるＴＬＲプロドラッグ、リポソーム、およびナノカプセル化ＴＬＲ阻害剤プロドラッグ、またはその塩もしくは立体異性体と、ｉｎ ｖｉｔｒｏで接触させることを含む。
さらなる実施形態では、本開示は、患者の腫瘍細胞の成長を阻害するための方法を提供する。該方法は、腫瘍細胞を、本開示のＴＬＲプロドラッグ、リポソーム、およびナノカプセル化ＴＬＲ阻害剤プロドラッグ、または本明細書に記載される式（例えば、ＴＲ３、ＴＲ６、ＴＲ６（Ａ）、ＴＲ５、ＴＲ５（Ａ）および／またはＴＲ５（Ｂ））のいずれか、または特許請求の範囲のいずれかに列挙され、本明細書に記載されるＴＬＲプロドラッグ、リポソーム、およびナノカプセル化ＴＬＲ阻害剤プロドラッグ、またはその塩もしくは立体異性体と接触させることを含む。
ＸＩ．）がんおよび他の免疫学的障害を処置する方法
本開示の別の実施形態は、がんを処置するための方法である。該方法は、患者に、治療有効量の本明細書のＴＬＲプロドラッグ（すなわち、ＴＲ３、ＴＲ６、ＴＲ６（Ａ）、ＴＲ５、ＴＲ５（Ａ）および／またはＴＲ５（Ｂ））を含むリポソーム、特許請求の範囲のいずれかに列挙され、本明細書に記載される化合物、またはその塩を投与することを含む。がんの例として、その成長が、本開示のＴＬＲ阻害剤および本開示のＴＬＲプロドラッグを使用して阻害され得るがん、ならびに免疫療法に対して典型的に応答性のがんが挙げられる。
一部の実施形態では、本開示は、患者の免疫応答を増強し、刺激し、かつ／または増大する方法を提供する。該方法は、患者に、治療有効量のＴＬＲプロドラッグおよび／またはそのＴＬＲプロドラッグ（すなわち、ＴＲ３、ＴＲ６、ＴＲ６（Ａ）、ＴＲ５、ＴＲ５（Ａ）および／またはＴＲ５（Ｂ））を含むリポソーム、特許請求の範囲のいずれかに列挙され、本明細書に記載される化合物、またはその塩を投与することを含む。
本開示のＴＬＲプロドラッグを含むリポソーム、ＴＬＲプロドラッグおよび共製剤化されたリポソームを使用して処置可能ながんの非限定的な例として、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭部または頸部のがん、皮膚または眼内悪性黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん、精巣がん、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮内膜がん、子宮頸癌、膣癌、外陰部癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟組織の肉腫、尿道がん、陰茎がん、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病を含めた慢性または急性白血病、小児期の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓または尿道のがん、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮がん、扁平上皮細胞がん、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストによって誘発されたがんを含めた環境誘発性がん、ならびに前記がんの組合せが挙げられるが、それらに限定されない。本開示の化合物はまた、転移がん、特にＴＬＲを発現する転移がんの処置に有用である。
一部の実施形態では、本開示のリポソームまたはＴＬＲプロドラッグを用いて処置可能ながんには、黒色腫（例えば、転移性悪性黒色腫）、腎臓がん（例えば、明細胞癌）、前立腺がん（例えば、ホルモン不応性前立腺腺癌）、乳がん、結腸がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がんおよび小細胞肺がん）、頭頸部扁平上皮細胞がん、尿路上皮がん（例えば、膀胱）および高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩｈｉｇｈ）がんが含まれる。加えて、本開示には、本開示のリポソームまたはＴＬＲプロドラッグまたは共製剤化リポソームを使用して成長が阻害され得る、難治性または再発性悪性腫瘍が含まれる。
追加の実施形態では、本開示の製剤化および／もしくは共製剤化リポソームまたはＴＬＲプロドラッグを使用して処置可能ながんには、固形腫瘍（例えば、前立腺がん、結腸がん、食道がん、子宮内膜がん、卵巣がん、子宮がん、腎臓がん、肝臓がん、膵臓がん、胃がん、乳がん、肺がん、頭頸部がん、甲状腺がん、神経膠芽腫、肉腫、膀胱がんなど）、血液がん（例えば、リンパ腫、白血病、例えば急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、ＤＬＢＣＬ、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（再発性または難治性ＮＨＬおよび再発性濾胞性を含む）、ホジキンリンパ腫または多発性骨髄腫）および前記がんの組合せが含まれるが、それらに限定されない。
さらなる実施形態では、本開示の製剤化および／もしくは共製剤化リポソームまたはＴＬＲプロドラッグを使用して処置可能ながんには、胆管癌、胆管がん、トリプルネガティブ乳がん、横紋筋肉腫、小細胞肺がん、平滑筋肉腫、肝細胞癌、ユーイング肉腫、脳がん、脳腫瘍、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、基底細胞癌、軟骨肉腫、類上皮肉腫、眼がん、卵管がん、消化管がん、消化管間質性腫瘍、有毛細胞白血病、腸管がん、島細胞がん、口腔がん、口のがん、咽喉がん、喉頭がん、口唇がん、中皮腫、頸部がん、鼻腔がん、眼のがん、眼内黒色腫、骨盤がん、直腸がん、腎細胞癌、唾液腺がん、副鼻腔がん、脊髄がん、舌がん、管状癌、尿道がん、および尿管がんが含まれるが、それらに限定されない。
加えて、一部の実施形態では、本開示の製剤化および／もしくは共製剤化リポソーム、またはＴＬＲプロドラッグは、鎌状赤血球症および鎌状赤血球貧血を処置するために使用することができる。
さらに、一部の実施形態では、本開示の製剤化および／もしくは共製剤化リポソーム、またはＴＬＲプロドラッグを使用して処置可能な疾患および適応症には、血液がん、肉腫、肺がん、消化管がん、泌尿生殖器がん、肝臓がん、骨がん、神経系がん、婦人科がん、および皮膚がんが含まれるが、それらに限定されない。
例示的な血液がんとして、リンパ腫および白血病、例えば急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（再発性または難治性ＮＨＬおよび再発性濾胞性を含む）、ホジキンリンパ腫、骨髄増殖性疾患（例えば、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性赤血球増加症（ＰＶ）、および本態性血小板増加症（ＥＴ））、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ－ＡＬＬ）ならびに多発性骨髄腫（ＭＭ）が挙げられる。
例示的な肉腫として、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫（ｒｈａｂｄｏｍｙｏｓａｒｃｏｍａ）、血管肉腫、線維肉腫、脂肪肉腫、粘液腫、横紋筋腫、横紋肉腫（ｒｈａｂｄｏｓａｒｃｏｍａ）、線維腫、脂肪腫、過誤腫（ｈａｒｍａｔｏｍａ）、および奇形腫が挙げられる。
例示的な肺がんとして、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺がん、気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、軟骨腫様過誤腫、および中皮腫が挙げられる。
例示的な消化管がんとして、食道がん（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃がん（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓がん（腺管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸がん（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫（ｈｅｍａｎｇｉｏｍａ）、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸がん（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、および結腸直腸がんが挙げられる。
例示的な泌尿生殖器がんとして、腎臓がん（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］）、膀胱および尿道のがん（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺がん（腺癌、肉腫）、および精巣がん（精上皮腫、奇形腫、胚性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）が挙げられる。
例示的な肝臓がんとして、ヘパトーマ（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、および血管腫が挙げられる。
例示的な骨がんとして、例えば、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍 脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨腫症（ｏｓｔｅｏｃａｒｔｉｌａｇｉｎｏｕｓ ｅｘｏｓｔｏｓｅｓ））、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫（ｃｈｏｎｄｒｏｍｙｘｏｆｉｂｒｏｍａ）、類骨骨腫、および巨細胞腫瘍が挙げられる。
例示的な神経系がんとして、頭蓋がん（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜がん（髄膜腫、髄膜肉腫（ｍｅｎｉｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、神経膠腫症）、脳がん（星状細胞腫、髄芽腫（ｍｅｄｕｏｂｌａｓｔｏｍａ）、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、神経膠芽腫、多形神経膠芽腫（ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ ｍｕｌｔｉｆｏｒｍ）、乏突起神経膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、および脊髄がん（神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）、ならびに神経芽細胞腫およびレルミット－デュクロ病が挙げられる。
例示的な婦人科がんとして、子宮がん（子宮内膜癌）、頸部がん（子宮頸癌、前腫瘍（ｐｒｅ－ｔｕｍｏｒ）子宮頸部異形成）、卵巣がん（卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌）、顆粒膜－莢膜細胞腫瘍、セルトリ－ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部がん（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣がん（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、および卵管がん（癌）が挙げられる。
例示的な皮膚がんとして、黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、奇胎異形成母斑、脂肪腫、血管腫（ａｎｇｉｏｍａ）、皮膚線維腫、およびケロイドが挙げられる。一部の実施形態では、本開示の化合物を使用して処置可能な疾患および適応症には、鎌状赤血球症（例えば、鎌状赤血球貧血）、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）、骨髄異形成症候群、精巣がん、胆管がん、食道がん、および尿路上皮癌が含まれるが、それらに限定されない。
加えて、本開示の製剤化および／もしくは共製剤化リポソーム、またはＴＬＲプロドラッグを用いるＴＬＲおよび／またはキヌレニン経路の遮断も、感染症、例えばウイルス、細菌、真菌、および寄生虫の感染症を処置するために使用することができる。
本開示は、感染症、例えばウイルス感染症を処置するための方法を提供する。該方法は、患者に、治療有効量の、特許請求の範囲のいずれかに列挙され、本明細書に記載される製剤化および／もしくは共製剤化リポソームまたはＴＬＲプロドラッグまたは本明細書に記載される式（すなわち、ＴＲ３、ＴＲ６、ＴＲ６（Ａ）、ＴＲ５、ＴＲ５（Ａ）および／またはＴＲ５（Ｂ））のいずれか、その塩を投与することを含む。
本開示の方法によって処置可能な感染症を引き起こすウイルスの例として、ヒト免疫不全ウイルス、ヒトパピローマウイルス、インフルエンザ、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型またはＤ型肝炎ウイルス、アデノウイルス、ポックスウイルス、単純ヘルペスウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、重症急性呼吸器症候群ウイルス、エボラウイルス、および麻疹ウイルスが挙げられるが、それらに限定されない。一部の実施形態では、本開示の方法によって処置可能な感染症を引き起こすウイルスには、肝炎（Ａ型、Ｂ型またはＣ型）、ヘルペスウイルス（例えば、ＶＺＶ、ＨＳＶ－１、ＨＡＶ－６、ＨＳＶ－ＩＩ、およびＣＭＶ、エプスタイン・バーウイルス）、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、フラビウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コロナウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、ムンプスウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクチニアウイルス、ＨＴＬＶウイルス、デングウイルス、パピローマウイルス、軟属腫ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ＪＣウイルスおよびアルボウイルス脳炎ウイルスが含まれるが、それらに限定されない。
加えて、本開示は、細菌感染症を処置するための方法を提供する。該方法は、患者に、治療有効量の、特許請求の範囲のいずれかに列挙され、本明細書に記載される製剤化および／もしくは共製剤化リポソームまたはＴＬＲプロドラッグまたは本明細書に記載される式（すなわち、ＴＲ３、ＴＲ６、ＴＲ６（Ａ）、ＴＲ５、ＴＲ５（Ａ）および／またはＴＲ５（Ｂ））のいずれか、またはその塩を投与することを含む。
本開示の方法によって処置可能な感染症を引き起こす病原菌の例として、クラミジア、リケッチア細菌、マイコバクテリア、ブドウ球菌、連鎖球菌、肺炎球菌（ｐｎｅｕｍｏｎｏｃｏｃｃｉ）、髄膜炎菌および淋菌（ｃｏｎｏｃｏｃｃｉ）、クレブシエラ、プロテウス、セラチア、シュードモナス、レジオネラ、ジフテリア、サルモネラ、バチルス、コレラ、破傷風、ボツリヌス中毒、炭疽、ペスト、レプトスピラ症、およびライム病細菌が挙げられるが、それらに限定されない。
加えて、本開示は、真菌感染症を処置するための方法を提供する。該方法は、患者に、治療有効量の、特許請求の範囲のいずれかに列挙され、本明細書に記載される製剤化および／もしくは共製剤化リポソームまたはＴＬＲプロドラッグまたは本明細書に記載される式（すなわち、ＴＲ３、ＴＲ６、ＴＲ６（Ａ）、ＴＲ５、ＴＲ５（Ａ）および／またはＴＲ５（Ｂ））のいずれか、またはその塩を投与することを含む。
本開示の方法によって処置可能な感染症を引き起こす病原性真菌の例として、Ｃａｎｄｉｄａ（ａｌｂｉｃａｎｓ、ｋｒｕｓｅｉ、ｇｌａｂｒａｔａ、ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓなど）、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ（ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、Ｎｉｇｅｒなど）、Ｍｕｃｏｒａｌｅｓ属（Ｍｕｃｏｒ、ａｂｓｉｄｉａ、ｒｈｉｚｏｐｈｕｓ）、Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ、Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ、Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｉｍｍｉｔｉｓおよびＨｉｓｔｏｐｌａｓｍａ ｃａｐｓｕｌａｔｕｍが挙げられるが、それらに限定されない。
加えて、本開示は、寄生虫染症を処置するための方法を提供する。該方法は、患者に、治療有効量の、特許請求の範囲のいずれかに列挙され、本明細書に記載される製剤化および／もしくは共製剤化リポソームまたはＴＬＲプロドラッグまたは本明細書に記載される式（すなわち、ＴＲ３、ＴＲ６、ＴＲ６（Ａ）、ＴＲ５、ＴＲ５（Ａ）および／またはＴＲ５（Ｂ））のいずれか、またはその塩を投与することを含む。
本開示の方法によって処置可能な感染症を引き起こす病原性寄生虫の例として、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｂａｌａｎｔｉｄｉｕｍ ｃｏｌｉ、Ｎａｅｇｌｅｒｉａｆｏｗｌｅｒｉ、Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ ｓｐ．、Ｇｉａｒｄｉａ ｌａｍｂｉａ、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｓｐ．、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｖｉｖａｘ、Ｂａｂｅｓｉａ ｍｉｃｒｏｔｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｂｒｕｃｅｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｃｒｕｚｉ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｄｏｎｏｖａｎｉ、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉ、およびＮｉｐｐｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓが挙げられるが、それらに限定されない。
本開示の範囲内にある実施形態のさらなる組では、製剤化および／もしくは共製剤化リポソーム、またはＴＬＲプロドラッグ、または本明細書に記載される式（すなわち、ＴＲ３、ＴＲ６、ＴＲ６（Ａ）、ＴＲ５、ＴＲ５（Ａ）および／またはＴＲ５（Ｂ））のいずれかは、本開示において言及される疾患のいずれかを発生するリスクを防止または低減するのに有用であり、例えば疾患、状態または障害の素因があり得るが、まだ疾患の病理または総体症状を経験しても示してもいない個体において、疾患、状態または障害が発生するリスクを防止または低減するのに有用である。
ＸＩＩ．）キット／製造品
本明細書に記載される検査室、予後、予防、診断、および治療への適用において使用するためのキットは、本発明の範囲内にある。このようなキットは、１つまたは複数の容器、例えばバイアル、管などを受け入れるように区角化されている、搬送容器、パッケージ、または容器を含むことができ、容器のそれぞれは、使用のため、例えば本明細書に記載される使用のための指示を含むラベルまたは挿入物と共に、本方法において使用される別々の要素の１つを含む。例えば、容器（複数可）は、検出可能に標識されているもしくは検出可能に標識することができ、かつ／または本開示のＴＬＲプロドラッグが負荷される、製剤化および／または共製剤化リポソームを含むことができる。キットは、薬物単位を含む容器を含むことができる。キットは、製剤化および／もしくは共製剤化リポソーム、ならびに／またはＴＬＲプロドラッグのすべてまたは一部を含むことができる。
本発明のキットは、典型的に、上記の容器と、バッファー、希釈剤、フィルター、針、シリンジ、搬送容器、パッケージ、容器、バイアル、ならびに／または内容物を列挙した管ラベルおよび／もしくは使用のための指示、ならびに使用のための指示を含む添付文書を含めた、商業的観点および使用者の観点から望ましい材料を含む、それと関連する他の１つまたは複数の容器とを含む。
ラベルは、組成物が、特定の治療または非治療的適用、例えば予後、予防、診断、または検査室への適用のために使用されることを示すために、容器上または容器と共に存在することができ、また、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏいずれかでの使用方法、例えば本明細書に記載される使用方法を示すことができる。また、使用法（ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ）およびまたは他の情報が、キットと共にまたはキット上に含まれる挿入物（複数可）またはラベル（複数可）上に含まれてもよい。ラベルは、容器上にあってよく、または容器と関連するものであってよい。ラベルは、ラベルを形成する文字、数字または他の符号が、容器それ自体に成型またはエッチングされる場合には、容器上にあってよい。ラベルは、やはり容器を保持する入れ物または搬送容器内に存在する場合には、例えば添付文書として、容器と関連するものであってよい。ラベルは、組成物が、状態、例えばがんまたは他の免疫学的障害の診断、処置、予防または予後のために使用されることを示すことができる。
「キット」および「製造品」という用語は、同義語として使用することができる。
本発明の別の実施形態では、組成物、例えば製剤化および／もしくは共製剤化リポソーム、ならびに／またはＴＬＲプロドラッグを含有する製造品（複数可）は、本開示の範囲内にある。製造品は、典型的に、少なくとも１つの容器および少なくとも１つのラベルを含む。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、および試験管が含まれる。容器は、様々な材料、例えばガラス、金属、またはプラスチックから形成することができる。容器は、ＴＬＲプロドラッグを負荷した製剤化および／または共製剤化リポソームを保持することができる。
容器は、代替として、状態の処置、診断、予後または予防のために有効な組成物を保持することができ、滅菌アクセスポートを有することができる（例えば、容器は、皮下注射針によって穿孔可能なストッパーを有する点滴静注液バッグまたはバイアルであってよい）。組成物における活性剤は、ＴＬＲプロドラッグおよび／または本明細書で開示されるＴＬＲプロドラッグを負荷した製剤化および／または共製剤化リポソームであってよい。
製造品はさらに、薬学的に許容される緩衝液、例えばリン酸緩衝食塩水、リンガー溶液および／またはデキストロース溶液を含む第２の容器を含むことができる。製造品はさらに、他のバッファー、希釈剤、フィルター、スターラー、針、シリンジ、ならびに／または適応症および／もしくは使用のための指示を含む添付文書を含めた、商業的観点および使用者の観点から望ましい他の材料を含むことができる。
例示的な実施形態
提供される実施形態には、以下が含まれる。
１）（ｉ）薬物部分、
（ｉｉ）脂質部分、および
（ｉｉｉ）連結単位（「ＬＵ」）、
を含み、薬物部分が、ＴＬＲアゴニストを含み、ＬＵが、薬物部分を脂質部分とコンジュゲートする、ＴＬＲプロドラッグ組成物。
２）式Ｉに記載されている化学構造をさらに含む、請求項１のＴＬＲプロドラッグ。
３）式ＩＩに記載されている化学構造をさらに含む、請求項１のＴＬＲプロドラッグ。
４）薬物部分が、ＴＲ５として記載される化学構造を含む、請求項１のＴＬＲプロドラッグ。
５）薬物部分が、ＴＲ５（Ａ）として記載される化学構造を含む、請求項１のＴＬＲプロドラッグ。
６）薬物部分が、ＴＲ６として記載される化学構造を含む、請求項１のＴＬＲプロドラッグ。
７）薬物部分が、ＴＲ６（Ａ）として記載される化学構造を含む、請求項１のＴＬＲプロドラッグ。
８）薬物部分が、ＴＲ３として記載される化学構造を含む、請求項１のＴＬＲプロドラッグ。
９）ＬＵが、ヒドロメチルカルバメートリンカーである、請求項１のＴＬＲプロドラッグ。
１０）脂質部分が、表Ｉに記載されている脂質を含む、請求項１のＴＬＲプロドラッグ。
１１）脂質部分が、表ＩＩＩに記載されている脂質を含む、請求項１のＴＬＲプロドラッグ。
１２）脂質部分が、ＣＨＥＭＳを含む、請求項１のＴＬＲプロドラッグ。
１３）脂質部分が、ステアリン酸を含む、請求項１のＴＬＲプロドラッグ。
１４）（ｉ）ＴＲ５を含む薬物部分
（ｉｉ）ＣＨＥＭＳを含む脂質部分、および
（ｉｉｉ）ヒドロメチルカルバメートリンカーを含むＬＵ
を含む、ＴＬＲプロドラッグ組成物。
１５）（ｉ）ＴＲ５を含む薬物部分
（ｉｉ）ステアリン酸を含む脂質部分、および
（ｉｉｉ）ヒドロメチルカルバメートリンカーを含むＬＵ
を含む、ＴＬＲプロドラッグ組成物。
１６）（ｉ）ＴＲ５（Ａ）を含む薬物部分
（ｉｉ）ＣＨＥＭＳを含む脂質部分、および
（ｉｉｉ）ヒドロメチルカルバメートリンカーを含むＬＵ
を含む、ＴＬＲプロドラッグ組成物。
１７）（ｉ）ＴＲ５（Ａ）を含む薬物部分
（ｉｉ）ステアリン酸を含む脂質部分、および
（ｉｉｉ）ヒドロメチルカルバメートリンカーを含むＬＵ
を含む、ＴＬＲプロドラッグ組成物。
１８）（ｉ）ＴＲ６を含む薬物部分
（ｉｉ）ＣＨＥＭＳを含む脂質部分、および
（ｉｉｉ）ヒドロメチルカルバメートリンカーを含むＬＵ
を含む、ＴＬＲプロドラッグ組成物。
１９）（ｉ）ＴＲ６を含む薬物部分
（ｉｉ）ステアリン酸を含む脂質部分、および
（ｉｉｉ）ヒドロメチルカルバメートリンカーを含むＬＵ
を含む、ＴＬＲプロドラッグ組成物。
２０）（ｉ）ＴＲ６（Ａ）を含む薬物部分
（ｉｉ）ＣＨＥＭＳを含む脂質部分、および
（ｉｉｉ）ヒドロメチルカルバメートリンカーを含むＬＵ
を含む、ＴＬＲプロドラッグ組成物。
２１）（ｉ）ＴＲ６（Ａ）を含む薬物部分
（ｉｉ）ステアリン酸を含む脂質部分、および
（ｉｉｉ）ヒドロメチルカルバメートリンカーを含むＬＵ
を含む、ＴＬＲプロドラッグ組成物。
２２）（ｉ）ＴＲ３を含む薬物部分
（ｉｉ）ステアリン酸を含む脂質部分、および
（ｉｉｉ）ヒドロメチルカルバメートリンカーを含むＬＵ
を含む、ＴＬＲプロドラッグ組成物。
２３）ＴＬＲプロドラッグを含むリポソームであって、ＬＵの切断後に活性ＴＬＲ阻害剤を放出する、リポソーム。
２４）ＬＵが、ヒドロメチルカルバメートリンカーである、請求項２３のリポソーム。
２５）ヘルパー脂質をさらに含み、ヘルパー脂質が、表ＩＩに記載されている、請求項２３のリポソーム。
２６）ＴＬＲプロドラッグが、ＴＲ３、ＴＲ５、ＴＲ５（Ａ）、および／またはＴＲ５（Ｂ）を含む、請求項２３のリポソーム。
２７）ＴＬＲプロドラッグが、ＴＲ６および／またはＴＲ６（Ａ）を含む、請求項２３のリポソーム。
２８）ｉＮＴＫアクチベーターとさらに共製剤化される、請求項２３のリポソーム。
２９）ｉＮＫＴアクチベーターが、アルファ－ガラクトシルセラミド（α－ＧａｌＣｅｒ）である、請求項２８のリポソーム。
３０）免疫調節剤とさらに共製剤化され、免疫調節剤が、他のＴＬＲアゴニストおよび／もしくはプロドラッグ、免疫原性細胞死誘導化学療法薬、ＩＤＯアンタゴニスト、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ならびに／またはそのプロドラッグからなる群から選択される、請求項２３のリポソーム。
３１）ＩＣＤ誘導化学療法薬とさらに共製剤化され、ＩＣＤ誘導化学療法薬が、ＤＯＸ、ＭＴＯ、ＯＸＡ、ＣＰ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ（Ｃａｒｆｉｌｚｉｍｉｂ）、またはパクリタキセルからなる群から選択される、請求項２３のリポソーム。
３２）ＤＯＸをさらに含む、請求項２３のリポソーム。
３３）ＭＴＯをさらに含む、請求項２３のリポソーム。
３４）ＤＯＸをさらに含む、請求項２３のリポソーム。
３５）ＭＴＯをさらに含む、請求項２３のリポソーム。
３６）請求項２３のリポソームを含む、キット。
３７）請求項２６のリポソームを含む、キット。
３８）請求項２７のリポソームを含む、キット。
３９）ＴＬＲ脂質部分を含むリポソームであって、ＴＬＲ脂質部分が、式ＩＩＩに記載されている化学構造を含む、リポソーム。
４０）ＴＬＲ脂質部分を含むリポソームであって、ＴＬＲ脂質部分が、式ＩＶに記載されている化学構造を含む、リポソーム。
４１）ヘルパー脂質をさらに含み、ヘルパー脂質が表ＩＩに記載されている、請求項３９のリポソーム。
４２）ヘルパー脂質をさらに含み、ヘルパー脂質が表ＩＩに記載されている、請求項３９のリポソーム。
４３）ＴＬＲプロドラッグが、ＴＲ８を含む、請求項３８のリポソーム。
４４）ＴＬＲプロドラッグが、ＴＲ１１を含む、請求項４０のリポソーム。
４５）ｉＮＴＫアクチベーターとさらに共製剤化される、請求項３８のリポソーム。
４６）ｉＮＫＴアクチベーターが、アルファ－ガラクトシルセラミド（α－ＧａｌＣｅｒ）である、請求項４５のリポソーム。
４７）ｉＮＴＫアクチベーターとさらに共製剤化される、請求項３９のリポソーム。
４８）ｉＮＫＴアクチベーターが、アルファ－ガラクトシルセラミド（α－ＧａｌＣｅｒ）である、請求項４７のリポソーム。
４９）ｉＮＴＫアクチベーターとさらに共製剤化される、請求項４４のリポソーム。
５０）ｉＮＫＴアクチベーターが、アルファ－ガラクトシルセラミド（α－ＧａｌＣｅｒ）である、請求項４９のリポソーム。
５１）ｉＮＴＫアクチベーターとさらに共製剤化される、請求項４３のリポソーム。
５２）ｉＮＫＴアクチベーターが、アルファ－ガラクトシルセラミド（α－ＧａｌＣｅｒ）である、請求項５１のリポソーム。
５３）免疫調節剤とさらに共製剤化され、免疫調節剤が、免疫原性細胞死誘導化学療法薬、ＩＤＯアンタゴニスト、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤および／またはそのプロドラッグからなる群から選択される、請求項３９のリポソーム。
５４）ＩＣＤ誘導化学療法薬とさらに共製剤化され、ＩＣＤ誘導化学療法薬が、ＤＯＸ、ＭＴＯ、ＯＸＡ、ＣＰ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、またはパクリタキセルからなる群から選択される、請求項３９のリポソーム。
５５）免疫調節剤とさらに共製剤化され、免疫調節剤が、免疫原性細胞死誘導化学療法薬、ＩＤＯアンタゴニスト、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤および／またはそのプロドラッグからなる群から選択される、請求項４０のリポソーム。
５６）ＩＣＤ誘導化学療法薬とさらに共製剤化され、ＩＣＤ誘導化学療法薬が、ＤＯＸ、ＭＴＯ、ＯＸＡ、ＣＰ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、またはパクリタキセルからなる群から選択される、請求項４０のリポソーム。
５７）がんに罹患しているかまたはがんと診断された対象を処置する方法であって、
（ｉ）このような処置を必要とする対象に、有効量のリポソームを投与することであって、リポソームがＴＬＲプロドラッグを含む、投与することと、
（ｉｉ）薬学的に許容されるその塩と、
を含む、方法。
５８）ＴＬＲプロドラッグが、ＴＲ３、ＴＲ５、ＴＲ５（Ａ）、および／またはＴＲ５（Ｂ）を含む、請求項５７の方法。
５９）リポソームが、ＩＣＤ誘導化学療法薬とさらに共製剤化されたＴＲ３、ＴＲ５、ＴＲ５（Ａ）、および／またはＴＲ５（Ｂ）を含む、請求項５７の方法。
６０）リポソームが、免疫調節剤とさらに共製剤化されたＴＲ３、ＴＲ５、ＴＲ５（Ａ）、および／またはＴＲ５（Ｂ）を含む、請求項５７の方法。
６１）リポソームが、ｉＮＴＫアクチベーターとさらに共製剤化されたＴＲ３、ＴＲ５、ＴＲ５（Ａ）、および／またはＴＲ５（Ｂ）を含む、請求項５７の方法。
６２）ｉＮＴＫアクチベーターが、アルファ－ガラクトシルセラミド（α－ＧａｌＣｅｒ）である、請求項５８の方法。
６３）がんに罹患しているかまたはがんと診断された対象を処置する方法であって、
（ｉ）このような処置を必要とする対象に、有効量のリポソームを投与することであって、リポソームがＴＬＲプロドラッグを含む、投与することと、
（ｉｉ）薬学的に許容されるその塩と、
を含む、方法。
６４）ＴＬＲプロドラッグが、ＴＲ６および／またはＴＲ６（Ａ）を含む、請求項６３の方法。
６５）リポソームが、ＩＣＤ誘導化学療法薬とさらに共製剤化されたＴＲ６および／またはＴＲ６（Ａ）を含む、請求項６３の方法。
６６）リポソームが、免疫調節剤とさらに共製剤化されたＴＲ６および／またはＴＲ６（Ａ）を含む、請求項６３の方法。
６７）リポソームが、ｉＮＴＫアクチベーターとさらに共製剤化されたＴＲ６および／またはＴＲ６（Ａ）を含む、請求項６３の方法。
６８）ｉＮＴＫアクチベーターが、アルファ－ガラクトシルセラミド（α－ＧａｌＣｅｒ）である、請求項６７の方法。
６９）がんに罹患しているかまたはがんと診断された対象を処置する方法であって、
（ｉ）このような処置を必要とする対象に、有効量のリポソームを投与することであって、リポソームがＴＬＲ脂質部分を含む、投与することと、
（ｉｉ）薬学的に許容されるその塩と、
を含む、方法。
７０）ＴＬＲ脂質部分が、ＴＲ８を含む、請求項６９の方法。
７１）リポソームが、ＩＣＤ誘導化学療法薬とさらに共製剤化されたＴＲ８を含む、請求項６９の方法。
７２）リポソームが、免疫調節剤とさらに共製剤化されたＴＲ８を含む、請求項６９の方法。
７３）リポソームが、ｉＮＴＫアクチベーターとさらに共製剤化されたＴＲ８を含む、請求項６９の方法。
７４）ｉＮＴＫアクチベーターが、アルファ－ガラクトシルセラミド（α－ＧａｌＣｅｒ）である、請求項７３の方法。
７５）リポソームが、ＩＤ３とさらに共製剤化されたＴＲ８を含む、請求項６９の方法。
７６）がんに罹患しているかまたはがんと診断された対象を処置する方法であって、
（ｉ）このような処置を必要とする対象に、有効量のリポソームを投与することであって、リポソームがＴＬＲ脂質部分を含む、投与することと、
（ｉｉ）薬学的に許容されるその塩と、
を含む、方法。
７７）ＴＬＲ脂質部分が、ＴＲ１１を含む、請求項７６の方法。
７８）リポソームが、ＩＣＤ誘導化学療法薬とさらに共製剤化されたＴＲ１１を含む、請求項７６の方法。
７９）リポソームが、免疫調節剤とさらに共製剤化されたＴＲ１１を含む、請求項７６の方法。
８０）リポソームが、ｉＮＴＫアクチベーターとさらに共製剤化されたＴＲ１１を含む、請求項７６の方法。
８１）ｉＮＴＫアクチベーターが、アルファ－ガラクトシルセラミド（α－ＧａｌＣｅｒ）である、請求項８０の方法。
本発明の様々な態様を、以下のいくつかの実施例によってさらに記載し例示するが、それらはいずれも、本発明の範囲を制限することを意図されない。
（実施例１）
様々な脂質を含むＴＲ５（Ｂ）プロドラッグの化学合成
例えば、表ＩおよびＩＩＩに記載されている様々な脂質を含むＴＲ５（Ｂ）プロドラッグの化学合成を、以下のプロトコールを使用して合成する。最初に、キノリン（１）を吉草酸無水物で処理して、中間体２を得る。次に、４－アミノブタノール（３）をクロロギ酸ベンジル（４）で処理して、中間体である、中間体５を得る。次に、中間体５を、Ｎ－ヒドロキシフタルイミド、トリフェニルホスフィン、およびＤＩＡＤで処理し、続いて、ヒドラジンで処理して、中間体６を得る。次に、中間体６および中間体２を、トリエチルアミンと共に加熱して、中間体７を得た。次に、中間体７を、ｍＣＰＢＡ、水酸化アンモニウム、塩化ベンゼンスルホニルで順次処理し、次にＨＣｌと共に加熱して、中間体８を得た。最後に、中間体８を様々な脂質カルボン酸で処理して、ＴＲ５（Ｂ）で示される最終生成物を得た（図１）。
（実施例２）
様々な脂質を含むＴＲ６プロドラッグの化学合成
例えば、表ＩおよびＩＩＩに記載されている様々な脂質を含むＴＲ６プロドラッグの化学合成を、以下のプロトコールを使用して合成する。最初に、フルオロニトロアニリン（１）をメチルアミンで処理して、化合物２を得る。次に、化合物２をオルトギ酸トリメチルで処理して、ベンズイミダゾール（３）を得た。次に、ベンズイミダゾール（３）を化合物４で処理して、化合物５を得た。次に、化合物５を酢酸アンモニウムで処理して、化合物６を得た。次に、化合物６をクロロギ酸クロロメチル（７）で処理して、化合物８を得た。最後に、化合物８を様々な脂質酸（９）で処理して、ＴＲ６で示される最終生成物を得た（図２）。
（実施例３）
ＴＲ６プロドラッグ中間体の化学合成
別の実験では、ＴＲ６プロドラッグ中間体の化学合成を、以下の方式で実施した。Ｃｕ－Ｔ１２－９（５．５０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（７５．０ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、１８．２ｍＬ、１．２０当量）を－７０℃で添加し、反応混合物を－７０℃で０．５時間撹拌した。次に、化合物２ａ（２．９４ｇ、２２．７ｍｍｏｌ、２．０２ｍＬ、１．５０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、混合物に－７０℃で添加し、－７０℃でさらに１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、Ｃｕ－Ｔ１２－９（ＲＴ＝０．９３４分）が完全には消費されず、所望の質量（ＲＴ＝０．９６６分）が検出されたことを示した。反応混合物を、飽和クエン酸溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を、ブライン（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得た（ＬＣＭＳおよびＨＰＬＣによって確認した）。粗製生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製し（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×８０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３８ＡＣＮ％～６８ＡＣＮ％、２１分）、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で直接抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物２（２．５０ｇ、５．５０ｍｍｏｌ、収率３６．２％）を黄色の固体として得た。得られた化合物は、図６に示されている。
（実施例４）
ヘミコハク酸コレステロール（「ＣＨＥＭＳ」）を含むＴＲ６プロドラッグの化学合成
別の実験では、ヘミコハク酸コレステロール（「ＣＨＥＭＳ」）を含むＴＲ６プロドラッグを、以下の方式で合成した。簡潔には、ヘミコハク酸コレステロール（２．６８ｇ、５．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に、Ａｇ２ＣＯ３（２．２７ｇ、８．２５ｍｍｏｌ、３７４ｕＬ、１．５０当量）を２５℃で添加した。反応混合物を、２５℃で０．５時間撹拌した。次に、化合物２（２．５０ｇ、５．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＮａＩ（１．２４ｇ、８．２５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を、混合物に添加した。添加後、反応混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望の質量（ＲＴ＝１．４６５分）が検出されたことを示した。反応混合物を２５℃に冷却し、セライトパッドを介して濾過し、ＤＭＦ（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を５０℃で濃縮して、粗製生成物を得、それを逆相ＭＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によって精製し、次に、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をＥＷ１５７１０－１５０－Ｐ１（約７００ｍｇ）と合わせて、カラムクロマトグラフィーによって精製し（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～２：１、Ｒｆ＝０．６）、それをＴＬＣによって検出した（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．６、ＰＭＡ）。標的１（１．８０ｇ、１．９７ｍｍｏｌ、収率２９．８％、９９．０％純度）を、黄色の固体として得、それを１Ｈ ＮＭＲ、１９Ｆ ＮＭＲ、ＬＣＭＳ、ＨＰＬＣ、ＳＦＣ、およびＤＳＣによって確認した。得られた化合物は、図７に示されている。
（実施例５）
ステアリン酸を含むＴＲ３プロドラッグの化学合成
別の実験では、ステアリン酸を含むＴＲ３プロドラッグを、以下の方式で合成した。簡潔には、化合物４（９．８６ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、９４．７％純度、１．００当量）のＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（４．８６ｇ、２３．９ｍｍｏｌ、８５．０％純度、１．５０当量）を数回に分けて添加した。次に、混合物を８０℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物４の６．０１％（保持時間＝１．０４１分）が残存し、所望の質量（保持時間＝１．１４９分）が検出されたことを示した。次に、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（１０７ｇ、９２０ｍｍｏｌ、１１８ｍＬ、３０％純度、５７．６当量）を添加し、混合物を１５℃で３０分間撹拌した。最後に、ＴｏｓＣｌ（３．６５ｇ、１９．１ｍｍｏｌ、１．２０当量）を、一度に添加した。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物４が消費され、所望の質量（ＲＴ＝１．０４９分）が検出されたことを示した。反応混合物を、分液漏斗によって分離した。水相を、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製生成物の組合せを、分取ＨＰＬＣによって精製し（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－ＳｉＯＨ ２５０×５０×１０ｕｍ；移動相：［ヘキサン－ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３ Ｈ２Ｏ）］；Ｂ％：１％～４０％、２０分）、さらにＭＰＬＣによって精製した（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール＝１／０～１００／１、ジクロロメタン／メタノール＝１０／１、Ｒｆ＝０．３５）。標的Ａ（４８５．６１ｍｇ、７６７μｍｏｌ、収率４．３３％、９４．８％純度）を、オフホワイトの固体として得、それを１Ｈ ＮＭＲ、ＬＣＭＳ、およびＨＰＬＣによって確認した。得られた化合物は、図８に示されている。
（実施例６）
ＬＮＰ－ＴＲ６リポソームの合成および特徴付け
ＴＲ６プロドラッグを含むリポソーム（ＬＮＰ－ＴＲ６と示される）を、ＮａｎｏＡｓｓｅｍｂｌｒベンチトップ機器（Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ ＮａｎｏＳｙｓｔｅｍｓ）で実施されるマイクロ流体技術を使用して、以下の方式で合成し特徴付けた。簡潔には、以下の各脂質構成成分、Ｈｙｄｒｏ Ｓｏｙ ＰＣ［（ＨＳＰＣ：Ｌ－α－ホスファチジルコリン、水素化（ダイズ）］、コレステロール、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ（１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－［アミノ（ポリエチレングリコール）－２０００］、およびＴＲ６の原液を、エタノール中２０ｍｇ／ｍｌの濃度で調製した。脂質構成成分（ＨＳＰＣ、ＣＨＯＬ、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ、およびＴＲ６）のそれぞれを、４０：３１：２６：３のモル比で一緒に混合して、ＬＮＰ－ＴＲ６を合成した。ＬＮＰ－ＴＲ６のサイズは、様々なパラメーター、例えば脂質混合物の流速、温度、および濃度に応じて決まる。４０：３１：２６：３のモル比の、最適化された比の脂質混合物を、マイクロフルイダイザーの加熱ブロックアタッチメントを使用して、５０℃で予熱した。また、１ｍＭのＰＢＳ緩衝液を含有する水相を、５０℃で予熱した後、３：１の流速（水相：有機相、脂質混合物）でマイクロ流体カートリッジを通過させた。ＤＩ水に対してカットオフ１２ＫＤａサイズの透析膜（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を少なくとも２４時間使用して、溶媒を除去した。２４時間の間に、ＤＩ水を少なくとも５回交換して、溶媒を最大限に除去した。溶媒の除去後、ＬＮＰ－ＴＲ６を、必要に応じてＡｍｉｃｏｎ遠心濾過デバイス（カットオフサイズ１０ＫＤａ、３０００ｇにおいて）を使用して濃縮した。
ＬＮＰ－ＴＲ６リポソームの特徴を、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｃｏ．、Ｗｅｓｔｂｏｒｏｕｇｈ、ＭＡ、ＵＳＡ）を使用して決定した。ＬＮＰ－ＴＲ６リポソーム２ｍｌ（リポソーム濃度は０．５～１ｍｇ／ｍｌであった）を、透明な４面プラスチックキュベットに入れ、２５℃で直接分析した。図９に示されている結果は、ナノ粒子のＺ平均サイズがおよそ８３ｎｍであり、ＰＤＩがおよそ０．１６４であったことを示している。
加えて、水性分散液中のＬＮＰ－ＴＲ６リポソームのゼータ電位を、Ｍａｌｖｅｒｎゼータサイザー機器（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｃｏ、Ｗｅｓｔｂｏｒｏｕｇｈ、ＭＡ、ＵＳＡ）を使用して決定した。簡潔には、リポソームおよそ１ｍｌ（濃度は２０ｍＭのＮａＣｌ中およそ２ｍｇ／ｍｌ）を、Ｚｅｔａｓｉｚｅｒで利用可能な、使い捨てのキャピラリーゼータ電位セルに入れた。測定は２５℃で行った。結果は、ＬＮＰ－ＴＲ６のゼータ電位測定がおよそ－１６．２ｍＶであったことを示している（図１０）。
（実施例７）
ＬＮＰ－ＴＲ５リポソームの合成および特徴付け
別の実験では、ＴＲ５プロドラッグを含むリポソーム（ＬＮＰ－ＴＲ５と示される）を、ＮａｎｏＡｓｓｅｍｂｌｒベンチトップ機器（Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ ＮａｎｏＳｙｓｔｅｍｓ）で実施されるマイクロ流体技術を使用して、以下の方式で合成し特徴付けた。簡潔には、以下の各脂質構成成分、Ｈｙｄｒｏ Ｓｏｙ ＰＣ［（ＨＳＰＣ：Ｌ－α－ホスファチジルコリン、水素化（ダイズ）］、コレステロール、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ（１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－［アミノ（ポリエチレングリコール）－２０００］、およびＴＲ５の原液を、エタノール中１０ｍｇ／ｍｌの濃度で調製した。脂質構成成分（ＨＳＰＣ、ＣＨＯＬ、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ、およびＴＲ５）のそれぞれを、５３：３３：９：５のモル比で一緒に混合して、ＬＮＰ－ＴＲ５を合成した。ＬＮＰ－ＴＲ５のサイズは、様々なパラメーター、例えば脂質混合物の流速、温度、および濃度に応じて決まる。５３：３３：９：５のモル比の、最適化された比の脂質混合物を、マイクロフルイダイザーの加熱ブロックアタッチメントを使用して、４５℃で予熱した。また、１ｍＭのＰＢＳ緩衝液を含有する水相を、４５℃で予熱した後、３．５：１の流速（水相：有機相、脂質混合物）でマイクロ流体カートリッジを通過させた。ＤＩ水に対してカットオフ１２ＫＤａサイズの透析膜（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を少なくとも２４時間使用して、溶媒を除去した。２４時間の間に、ＤＩ水を少なくとも５回交換して、溶媒を最大限に除去した。溶媒の除去後、ＬＮＰ－ＴＲ６を、必要に応じてＡｍｉｃｏｎ遠心濾過デバイス（カットオフサイズ１０ＫＤａ、３０００ｇにおいて）を使用して濃縮した。
ＬＮＰ－ＴＲ５リポソームの特徴を、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｃｏ．、Ｗｅｓｔｂｏｒｏｕｇｈ、ＭＡ、ＵＳＡ）を使用して決定した。ＬＮＰ－ＴＲ５リポソーム２ｍｌ（リポソーム濃度は０．５～１ｍｇ／ｍｌであった）を、透明な４面プラスチックキュベットに入れ、２５℃で直接分析した。図１１に示されている結果は、ナノ粒子のＺ平均サイズがおよそ８５ｎｍであり、ＰＤＩがおよそ０．０９６であったことを示している。
加えて、水性分散液中のＬＮＰ－ＴＲ５リポソームのゼータ電位を、Ｍａｌｖｅｒｎゼータサイザー機器（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｃｏ、Ｗｅｓｔｂｏｒｏｕｇｈ、ＭＡ、ＵＳＡ）を使用して決定した。簡潔には、リポソームおよそ１ｍｌ（濃度は２０ｍＭのＮａＣｌ中およそ２ｍｇ／ｍｌ）を、Ｚｅｔａｓｉｚｅｒで利用可能な、使い捨てのキャピラリーゼータ電位セルに入れた。測定は２５℃で行った。結果は、ＬＮＰ－ＴＲ５のゼータ電位測定がおよそ－１３．１ｍＶであったことを示している（図１２）。
（実施例８）
ＬＮＰ－ＴＲ３リポソームの合成および特徴付け
別の実験では、ＴＲ３プロドラッグを含むリポソーム（ＬＮＰ－ＴＲ３と示される）を、ＮａｎｏＡｓｓｅｍｂｌｒベンチトップ機器（Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ ＮａｎｏＳｙｓｔｅｍｓ）で実施されるマイクロ流体技術を使用して、以下の方式で合成し特徴付けた。簡潔には、以下の各脂質構成成分、ＨＳＰＣ、コレステロール、ＤＳＰＥ－ＰＥＧの原液を、エタノール中２０ｍｇ／ｍｌの濃度で調製した。ＴＲ３プロドラッグを、エタノール中２ｍｇ／ｍｌの濃度で調製した。脂質構成成分（ＨＳＰＣ、ＣＨＯＬ、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ、およびＴＲ３）のそれぞれを、５３．５：３３．５：６：５のモル比で一緒に混合し、次にエタノールで希釈して、およそ９ｍｇ／ｍｌの脂質濃度を得て、ＬＮＰ－ＴＲ３を合成した。ＬＮＰ－ＴＲ３のサイズは、様々なパラメーター、例えば脂質混合物の流速、温度、および濃度に応じて決まる。５３．５：３３．５：６：５のモル比の、最適化された比の脂質混合物を、マイクロフルイダイザーの加熱ブロックアタッチメントを使用して、４５℃で予熱した。また、１ｍＭのＰＢＳ緩衝液を含有する水相を、４５℃で予熱した後、３．５：１の流速（水相：有機相、脂質混合物）でマイクロ流体カートリッジを通過させた。ＤＩ水に対してカットオフ１２ＫＤａサイズの透析膜（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を少なくとも２４時間使用して、溶媒を除去した。２４時間の間に、ＤＩ水を少なくとも５回交換して、溶媒を最大限に除去した。溶媒の除去後、ＬＮＰ－ＴＲ３を、必要に応じてＡｍｉｃｏｎ遠心濾過デバイス（カットオフサイズ１０ＫＤａ、３０００ｇにおいて）を使用して濃縮した。
ＬＮＰ－ＴＲ３リポソームの特徴を、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｃｏ．、Ｗｅｓｔｂｏｒｏｕｇｈ、ＭＡ、ＵＳＡ）を使用して決定した。ＬＮＰ－ＴＲ３リポソーム２ｍｌ（リポソーム濃度は０．５～１ｍｇ／ｍｌであった）を、透明な４面プラスチックキュベットに入れ、２５℃で直接分析した。図１３に示されている結果は、ナノ粒子のＺ平均サイズがおよそ８８ｎｍであり、ＰＤＩがおよそ０．１２５であったことを示している。
加えて、水性分散液中のＬＮＰ－ＴＲ３リポソームのゼータ電位を、Ｍａｌｖｅｒｎゼータサイザー機器（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｃｏ、Ｗｅｓｔｂｏｒｏｕｇｈ、ＭＡ、ＵＳＡ）を使用して決定した。簡潔には、リポソームおよそ１ｍｌ（濃度は２０ｍＭのＮａＣｌ中およそ２ｍｇ／ｍｌ）を、Ｚｅｔａｓｉｚｅｒで利用可能な、使い捨てのキャピラリーゼータ電位セルに入れた。測定は２５℃で行った。結果は、ＬＮＰ－ＴＲ３のゼータ電位測定がおよそ－１３．２ｍＶであったことを示している（図１４）。
（実施例９）
ＬＮＰ－ＴＲ８リポソームの合成および特徴付け
別の実験では、ＴＲ８プロドラッグを含むリポソーム（ＬＮＰ－ＴＲ８と示される）を、ＮａｎｏＡｓｓｅｍｂｌｒベンチトップ機器（Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ ＮａｎｏＳｙｓｔｅｍｓ）で実施されるマイクロ流体技術を使用して、以下の方式で合成し特徴付けた。簡潔には、以下の各脂質構成成分、ＨＳＰＣ、コレステロール、ＤＳＰＥ－ＰＥＧの原液を、別個に調製した。ＭＰＬＡ（ＰＨＡＤ（登録商標））モノホスホリル脂質Ａ（合成）（ＰＨＡＤ）原液を、ジメチルスルホキシド（１０ｍｇ／ｍｌ）中で調製した。脂質構成成分（ＨＳＰＣ、ＣＨＯＬ、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ、およびＭＰＬＡ）のそれぞれを、５５：３７．５：３のモル比で一緒に混合し、次にエタノールで希釈して、およそ１０ｍｇ／ｍｌの脂質濃度を得た。ＬＮＰ－ＴＲ８のサイズは、様々なパラメーター、例えば脂質混合物の流速、温度、および濃度に応じて決まる。５５：３７：５：３のモル比の、最適化された比の脂質混合物を、マイクロフルイダイザーの加熱ブロックアタッチメントを使用して、４５℃で予熱した。また、１ｍＭのＰＢＳ緩衝液を含有する水相を、４５℃で予熱した後、５：１の流速（水相：有機相、脂質混合物）でマイクロ流体カートリッジを通過させた。ＤＩ水に対してカットオフ１２ＫＤａサイズの透析膜（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を少なくとも２４時間使用して、溶媒を除去した。２４時間の間に、ＤＩ水を少なくとも５回交換して、溶媒を最大限に除去した。溶媒の除去後、ＬＮＰ－ＴＲ８を、必要に応じてＡｍｉｃｏｎ遠心濾過デバイス（カットオフサイズ１０ＫＤａ、３０００ｇにおいて）を使用して濃縮した。
ＬＮＰ－ＴＲ８リポソームの特徴を、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｃｏ．、Ｗｅｓｔｂｏｒｏｕｇｈ、ＭＡ、ＵＳＡ）を使用して決定した。ＬＮＰ－ＴＲ８リポソーム２ｍｌ（リポソーム濃度は０．５～１ｍｇ／ｍｌであった）を、透明な４面プラスチックキュベットに入れ、２５℃で直接分析した。図１５に示されている結果は、ナノ粒子のＺ平均サイズがおよそ８９ｎｍであり、ＰＤＩがおよそ０．２４０であったことを示している。
加えて、水性分散液中のＬＮＰ－ＴＲ８リポソームのゼータ電位を、Ｍａｌｖｅｒｎゼータサイザー機器（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｃｏ、Ｗｅｓｔｂｏｒｏｕｇｈ、ＭＡ、ＵＳＡ）を使用して決定した。簡潔には、リポソームおよそ１ｍｌ（濃度は２０ｍＭのＮａＣｌ中およそ２ｍｇ／ｍｌ）を、Ｚｅｔａｓｉｚｅｒで利用可能な、使い捨てのキャピラリーゼータ電位セルに入れた。測定は２５℃で行った。結果は、ＬＮＰ－ＴＲ８のゼータ電位測定がおよそ－９．８ｍＶであったことを示している（図１６）。
（実施例１０）
ＬＮＰ－ＩＤ３－ＴＲ８リポソームの合成および特徴付け
別の実験では、ＩＤ３プロドラッグおよびＴＲ８プロドラッグを含むリポソーム（ＬＮＰ－ＩＤ３－ＴＲ８と示される）を、ＮａｎｏＡｓｓｅｍｂｌｒベンチトップ機器（Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ ＮａｎｏＳｙｓｔｅｍｓ）で実施されるマイクロ流体技術を使用して、以下の方式で合成し特徴付けた。簡潔には、以下の各脂質構成成分、ＨＳＰＣ、コレステロール、ＤＳＰＥ－ＰＥＧの原液を、エタノール中２０ｍｇ／ｍｌの濃度で調製した。一方、ＩＤ３プロドラッグの原液（２０ｍｇ／ｍｌ）を、アセトニトリル中で調製し、ＭＰＬＡの原液（１０ｍｇ／ｍｌ）を、ＤＳＭＯ中で調製した。脂質構成成分（ＨＳＰＣ、ＣＨＯＬ、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ、ＩＤ３、およびＭＰＬＡ）のそれぞれを、５４：２８：１２：３：３のモル比で一緒に混合し、次にエタノールで希釈して、およそ１０ｍｇ／ｍｌの脂質濃度を得た。ＬＮＰ－ＩＤ３－ＴＲ８のサイズは、様々なパラメーター、例えば脂質混合物の流速、温度、および濃度に応じて決まる。５４：２８：１２：３：３のモル比の、最適化された比の脂質混合物を、マイクロフルイダイザーの加熱ブロックアタッチメントを使用して、４５℃で予熱した。また、１ｍＭのＰＢＳ緩衝液を含有する水相を、４５℃で予熱した後、３：１の流速（水相：有機相、脂質混合物）でマイクロ流体カートリッジを通過させた。したがって、リポソーム製剤を、ＩＤ３：ＴＲ８のモル比が４：１比を維持するようなやり方で合成した。ＤＩ水に対してカットオフ１２ＫＤａサイズの透析膜（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を少なくとも２４時間使用して、溶媒を除去した。２４時間の間に、ＤＩ水を少なくとも５回交換して、溶媒を最大限に除去した。溶媒の除去後、ＬＮＰ－ＴＲ８を、必要に応じてＡｍｉｃｏｎ遠心濾過デバイス（カットオフサイズ１０ＫＤａ、３０００ｇにおいて）を使用して濃縮した。
ＬＮＰ－ＩＤ３－ＴＲ８リポソームの特徴を、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｃｏ．、Ｗｅｓｔｂｏｒｏｕｇｈ、ＭＡ、ＵＳＡ）を使用して決定した。ＬＮＰ－ＩＤ３－ＴＲ８リポソーム２ｍｌ（リポソーム濃度は０．５～１ｍｇ／ｍｌであった）を、透明な４面プラスチックキュベットに入れ、２５℃で直接分析した。図１７に示されている結果は、ナノ粒子のＺ平均サイズがおよそ８２ｎｍであり、ＰＤＩがおよそ０．１７０であったことを示している。
加えて、水性分散液中のＬＮＰ－ＩＤ３－ＴＲ８リポソームのゼータ電位を、Ｍａｌｖｅｒｎゼータサイザー機器（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｃｏ、Ｗｅｓｔｂｏｒｏｕｇｈ、ＭＡ、ＵＳＡ）を使用して決定した。簡潔には、リポソームおよそ１ｍｌ（濃度は２０ｍＭのＮａＣｌ中およそ２ｍｇ／ｍｌ）を、Ｚｅｔａｓｉｚｅｒで利用可能な、使い捨てのキャピラリーゼータ電位セルに入れた。測定は２５℃で行った。結果は、ＬＮＰ－ＩＤ３－ＴＲ８のゼータ電位測定がおよそ－１１．９ｍＶであったことを示している（図１８）。
（実施例１１）
ＬＮＰ－ＴＲ５とＬＮＰ－ＤＯＸの組合せの、Ｂ１６Ｆ１０細胞を使用するｉｎ ｖｉｖｏでの腫瘍阻害
ＬＮＰ－ＴＲ５とＬＮＰ－ＤＯＸの組合せの評価を、以下のプロトコールを使用して実施した。簡潔には、マウス黒色腫がんＢ１６Ｆ１０細胞（０．２×１０６）を、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの右後側腹部領域に皮下接種した。動物を、ビヒクル対照、３ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＤＯＸ（リポソーム形態のドキソルビシン）、および３ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＤＯＸと１ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＴＲ５の組合せで、ｉ．ｖ注射により毎週２回処置した。腫瘍体積を、ノギスを使用して３回、二次元測定し、その体積は、式：Ｖ＝（Ｌ×Ｗ×Ｗ）×０．５（ここで、Ｖは、腫瘍の体積であり、Ｌは、腫瘍の長さ（最長腫瘍寸法）であり、Ｗは、腫瘍の幅（Ｌに対して垂直な最長腫瘍寸法）である）を使用して計算した。腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）を、２０日目の腫瘍サイズデータに基づいて計算した。
結果は、ＬＮＰ－ＤＯＸ単独での処置が、有意な腫瘍成長阻害を生じることを示している。ＴＧＩは、ビヒクル処置群と比較して、６６．３７％と計算された（ｐ＜０．０１）。加えて、ＬＮＰ－ＴＲ５とＬＮＰ－ＤＯＸの組合せも、有意な抗腫瘍活性を生じた。ＴＧＩは、５２．７３％と計算された（ｐ＜０．０５）。（図１９を参照されたい）。
（実施例１２）
ＬＮＰ－ＴＲ６とＬＮＰ－ＮＫ１の組合せ、およびＬＮＰ－ＴＲ６とＬＮＰ－ＴＲ８とＬＮＰ－ＭＴＯの組合せの、Ｂ１６Ｆ１０細胞を使用するｉｎ ｖｉｖｏでの腫瘍阻害
ＬＮＰ－ＴＲ６とＬＮＰ－ＮＫ１の組合せ、およびＬＮＰ－ＴＲ６の評価を、以下のプロトコールを使用して実施した。簡潔には、マウス黒色腫がんＢ１６Ｆ１０細胞（０．２×１０６）を、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの右後側腹部領域に皮下接種した。動物を、ビヒクル対照、２ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＭＴＯ（リポソーム形態のミトキサントロン二塩酸塩）、３ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＴＲ６と０．０３ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＮＫ１（リポソーム形態のＫＲＮ７０００）の組合せ、および２ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＴＲ６と０．６ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＴＲ８と２ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＭＴＯの組合せで、ｉ．ｖ注射により毎週２回処置した。腫瘍体積を、ノギスを使用して３回、二次元測定し、その体積は、式：Ｖ＝（Ｌ×Ｗ×Ｗ）×０．５（ここで、Ｖは、腫瘍の体積であり、Ｌは、腫瘍の長さ（最長腫瘍寸法）であり、Ｗは、腫瘍の幅（Ｌに対して垂直な最長腫瘍寸法）である）を使用して計算した。腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）を、１８日目の腫瘍サイズデータに基づいて計算した。
結果は、ＬＮＰ－ＴＲ６＋ＬＮＰ－ＮＫ１およびＬＮＰ－ＴＲ６＋ＬＮＰ－ＴＲ８＋ＬＮＰ－ＭＴＯを用いる処置が、ビヒクル処置群と比較して、有意な腫瘍成長阻害を生じることを示している。ＴＧＩは、それぞれ４９．８７％および５７．０２％と計算された（ｐ＜０．０１）。（図２０を参照されたい）。
（実施例１３）
ＬＮＰ－ＴＲ５とＬＮＰ－ＡＲ５の組合せおよびＬＮＰ－ＴＲ６とＬＮＰ－ＡＲ５の組合せの、Ｂ１６Ｆ１０細胞を使用するｉｎ ｖｉｖｏでの腫瘍阻害
ＬＮＰ－ＴＲ６とＬＮＰ－ＡＲ５の組合せおよびＬＮＰ－ＴＲ５とＬＮＰ－ＡＲ５の組合せの評価を、以下のプロトコールを使用して実施した。簡潔には、マウス黒色腫がんＢ１６Ｆ１０細胞（０．２×１０６）を、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの右後側腹部領域に皮下接種した。動物を、ビヒクル対照、３ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＡＲ５（リポソーム形態のＺＭ２４１３８５－ステアリン酸）、３ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＡＲ５とＬＮＰ－ＴＲ６の組合せ、および３ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＡＲ５およびＬＮＰ－ＴＲ５の組合せで、ｉ．ｖ注射により毎週２回処置した。腫瘍体積を、ノギスを使用して３回、二次元測定し、その体積は、式：Ｖ＝（Ｌ×Ｗ×Ｗ）×０．５（ここで、Ｖは、腫瘍の体積であり、Ｌは、腫瘍の長さ（最長腫瘍寸法）であり、Ｗは、腫瘍の幅（Ｌに対して垂直な最長腫瘍寸法）である）を使用して計算した。腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）を、１５日目の腫瘍サイズデータに基づいて計算した。
結果は、ＬＮＰ－ＡＲ５＋ＬＮＰ－ＴＲ５を用いる処置が、有意な抗腫瘍活性を生じることを示している。ＴＧＩは、ビヒクル処置群と比較して、３０．７２％と計算された（すべてｐ＜０．０５）。ＬＮＰ－ＡＲ５およびＬＮＰ－ＡＲ５＋ＬＮＰ－ＴＲ６群では、微々たる抗腫瘍活性が観察された。ＴＧＩは、それぞれ１４．８６％および２１．５２％と計算された。（図２１を参照されたい）。
（実施例１４）
ＬＮＰ－ＴＲ５とＬＮＰ－ＡＲ５とＬＮＰ－ＤＯＸの組合せの、ＥＭＴ６細胞を使用するｉｎ ｖｉｖｏでの腫瘍阻害
ＬＮＰ－ＴＲ５とＬＮＰ－ＡＲ５とＬＮＰ－ＤＯＸの組合せの評価を、以下のプロトコールを使用して実施した。簡潔には、マウス乳がんＥＭＴ６細胞（０．１×１０６）を、Ｂａｌｂ／ｃマウスの右後側腹部領域に皮下接種した。動物を、ビヒクル対照、３ｍｇ／ｋｇのドキソルビシン（ＬＮＰ－ＤＯＸ）、および３ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＤＯＸ＋ＬＮＰ－ＡＲ５＋ＬＮＰ－ＴＲ５の組合せで、ｉ．ｖ注射により処置した。ＬＮＰ－ＤＯＸを２回投与した後、ＬＮＰ－ＤＯＸ処置をビヒクルで置き換えた。腫瘍体積を、ノギスを使用して３回、二次元測定し、その体積は、式：Ｖ＝（Ｌ×Ｗ×Ｗ）×０．５（ここで、Ｖは、腫瘍の体積であり、Ｌは、腫瘍の長さ（最長腫瘍寸法）であり、Ｗは、腫瘍の幅（Ｌに対して垂直な最長腫瘍寸法）である）を使用して計算した。腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）を、２１日目の腫瘍サイズデータに基づいて計算した。
結果は、３ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＤＯＸ単独の、１週間に２回の投与にわたる処置により、有意な抗腫瘍活性を生じることを示している。ＴＧＩは、ビヒクル処置群と比較して、６８．７４％と計算された（ｐ＜０．０５）。加えて、ＬＮＰ－ＤＯＸ処置をＬＮＰ－ＡＲ５＋ＬＮＰ－ＴＲ５と組み合わせた場合、改善された抗腫瘍活性が観察された。ＴＧＩは８７．９２％であった（すべてｐ＜０．０５）。（図２２を参照されたい）。
（実施例１５）
複数の組合せにおけるＬＮＰ－ＴＲ５およびＬＮＰ－ＴＲ６の、Ｈ２２細胞を使用するｉｎ ｖｉｖｏでの腫瘍阻害研究
複数の組合せにおけるＬＮＰ－ＴＲ５およびＬＮＰ－ＴＲ６の評価を、以下のプロトコールを使用して実施した。簡潔には、肝細胞癌Ｈ２２細胞（１×１０６）を、Ｂａｌｂ／ｃマウスの右後側腹部領域に皮下接種した。動物を、ビヒクル対照、１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ１抗体、最初の２回の投与については４ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＡＲ５と４ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＴＲ５の組合せおよび研究の残りについては２ｍｇ／ｋｇの組合せ、４ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＡＲ５とＬＮＰ－ＴＲ６の組合せ、最初の２回の投与については１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ１抗体と４ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＡＲ５と４ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＴＲ５の組合せおよび研究の残りについては２ｍｇ／ｋｇの組合せ、ならびに最初の２回の投与については３ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＩＤ３、ＬＮＰ－ＡＲ５の組合せおよび研究の残りについては３．５ｍｇ／ｋｇの組合せ、ならびに最初の２回の投与については３ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＴＲ５および研究の残りについては２ｍｇ／ｋｇで、ｉ．ｖ．注射により処置した。腫瘍体積を、ノギスを使用して３回、二次元測定し、その体積は、式：Ｖ＝（Ｌ×Ｗ×Ｗ）×０．５（ここで、Ｖは、腫瘍の体積であり、Ｌは、腫瘍の長さ（最長腫瘍寸法）であり、Ｗは、腫瘍の幅（Ｌに対して垂直な最長腫瘍寸法）である）を使用して計算した。腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）を、１４日目の腫瘍サイズデータに基づいて計算した。
結果は、抗ＰＤ－１＋ＬＮＰ－ＡＲ５＋ＬＮＰ－ＴＲ５を用いる処置が、有意な抗腫瘍活性を生じることを示している。ＴＧＩは、ビヒクル処置群と比較して、７４．９８％と計算された（すべてｐ＜０．０５）。ＬＮＰ－ＡＲ５＋ＬＮＰ－ＴＲ５、およびＬＮＰ－ＩＤ３＋ＬＮＰ－ＡＲ５＋ＬＮＰ－ＴＲ５では、微々たる抗腫瘍活性が観察された。ＴＧＩは、それぞれ５５．８％および４８．８３％と計算された。（図２３を参照されたい）。
（実施例１６）
複数の組合せにおけるＬＮＰ－ＴＲ５およびＬＮＰ－ＴＲ６の、結腸直腸がん細胞におけるｉｎ ｖｉｖｏでの腫瘍阻害研究
複数の組合せにおけるＬＮＰ－ＴＲ５およびＬＮＰ－ＴＲ６の評価を、以下のプロトコールを使用して実施した。簡潔には、結腸直腸がん細胞（１×１０６）を、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの右後側腹部領域に皮下接種した。動物を、ビヒクル対照、４ｍｇ／ｋｇのドキソルビシン（ＬＮＰ－ＤＯＸ）、１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ１抗体、最初の２回の投与については４ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＡＲ５と４ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＴＲ５の組合せおよび研究の残りについては２ｍｇ／ｋｇの組合せ、４ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＡＲ５とＬＮＰ－ＴＲ６の組合せ、４ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＤＯＸとＬＮＰ－ＡＲ５とＬＮＰ－ＴＲ６の組合せ、最初の２回の投与については４ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＤＯＸ、ＬＮＰ－ＡＲ５と４ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＴＲ５の組合せおよび研究の残りについては２ｍｇ／ｋｇの組合せ、最初の２回の投与については１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ１抗体と４ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＡＲ５と４ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＴＲ５の組合せおよび研究の残りについては２ｍｇ／ｋｇの組合せ、ならびに最初の２回の投与については３ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＩＤ３とＬＮＰ－ＡＲ５の組合せおよび研究の残りについては３．５ｍｇ／ｋｇの組合せ、ならびに最初の２回の投与については３ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＴＲ５および研究の残りについては２ｍｇ／ｋｇで、ｉ．ｖ．注射により処置した。
研究には、ある用量のＬＮＰ－ＤＯＸを受ける群は、最初の投与にはＬＮＰ－ＤＯＸのみが含まれ、その後ＬＮＰ－ＤＯＸを休止し、マウスには他の薬物を投与する投与レジメンが、さらに含まれていた。
腫瘍体積を、ノギスを使用して３回、二次元測定し、その体積は、式：Ｖ＝（Ｌ×Ｗ×Ｗ）×０．５（ここで、Ｖは、腫瘍の体積であり、Ｌは、腫瘍の長さ（最長腫瘍寸法）であり、Ｗは、腫瘍の幅（Ｌに対して垂直な最長腫瘍寸法）である）を使用して計算した。腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）を、１９日目の腫瘍サイズデータに基づいて計算した。
結果は、４ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＤＯＸ単独の処置が、有意な抗腫瘍活性を生じることを示している。ＴＧＩは、ビヒクル処置群と比較して、７４．３９％と計算された（ｐ＜０．０５）。加えて、ＬＮＰ－ＡＲ５＋ＬＮＰ－ＴＲ５＋ＬＮＰ－ＤＯＸ、続いてＬＮＰ－ＡＲ５＋ＬＮＰ－ＴＲ６＋ＬＮＰ－ＤＯＸ、続いてＬＮＰ－ＡＲ５＋ＬＮＰ－ＴＲ５＋抗ＰＤ－１＋ＬＮＰ－ＡＲ５＋ＬＮＰ－ＴＲ５、およびＬＮＰ－ＩＤ３＋ＬＮＰ－ＡＲ５＋ＬＮＰ－ＴＲ５を用いた組合せ処置でも、有意な抗腫瘍活性が生じる。ＴＧＩは、それぞれ７７．３５％、９０．３１％、８７．６７％、９１．３３％および７３．７７％と計算された（すべてｐ＜０．０５）。（図２４を参照されたい）。
（実施例１７）
リポソーム形態のＴＲ６プロドラッグの作用機序のｉｎ ｖｉｔｒｏ検証
ＬＮＰ－ＴＲ６のｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性を確認し、さらにＴＬＲ１／２の標的化を確認するために、ＲＡＷ－Ｂｌｕｅ（商標）細胞およびＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕｅ（商標）アッセイ（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用して、以下の実験を実施した。簡潔には、ヒトＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）（ＴＬＲ５を除く）およびＮＦ－κＢ／ＡＰ－１誘導性ＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）レポーター遺伝子を発現するＲａｗ Ｂｌｕｅ（商標）細胞を使用した。ＴＲ６を用いるこれらの細胞の刺激は、ＴＬＲ１／２を介するＮＦ－κＢの活性化をもたらし、これはＳＥＡＰレベルの検出によって測定される。ＲＡＷ－Ｂｌｕｅ（商標）細胞を、様々な濃度のＴＲ６およびＬＮＰ－ＴＲ６と共にインキュベートした。化合物と共に２４時間インキュベートした後、ＴＬＲ刺激を、ＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕｅ（商標）アッセイを使用してＳＥＡＰ最適密度（ＯＤ）のレベルを測定することによって評価した。ＯＤを、対照（未処置）群に対して正規化した。結果は、ＴＲ６およびＬＮＰ－ＴＲ６を用いる細胞の処置が、ＴＬＲ１／２の刺激を引き起こすことができ、ＴＲ６の作用機序およびＬＮＰ形態におけるその活性が確認されたことを示した。（図２５を参照されたい）。
（実施例１８）
リポソーム形態のＴＲ８プロドラッグの作用機序のｉｎ ｖｉｔｒｏ検証
別の実験では、ＬＮＰ－ＴＲ８のｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性、および、さらにＴＬＲ４の標的化を確認するために、ＲＡＷ－Ｂｌｕｅ（商標）細胞およびＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕｅ（商標）アッセイ（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用して、以下の実験を実施した。簡潔には、ヒトＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）（ＴＬＲ５を除く）およびＮＦ－κＢ／ＡＰ－１誘導性ＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）レポーター遺伝子を発現するＲａｗ Ｂｌｕｅ（商標）細胞を使用した。ＴＲ８を用いるこれらの細胞の刺激は、ＴＬＲ４を介するＮＦ－κＢの活性化をもたらし、これはＳＥＡＰレベルの検出によって測定される。ＲＡＷ－Ｂｌｕｅ（商標）細胞を、様々な濃度のＴＲ８およびＬＮＰ－ＴＲ８と共にインキュベートした。化合物と共に２４時間インキュベートした後、ＴＬＲ刺激を、ＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕｅ（商標）アッセイを使用してＳＥＡＰ最適密度（ＯＤ）のレベルを測定することによって評価した。ＯＤを、対照（未処置）群に対して正規化した。結果は、ＴＲ８およびＬＮＰ－ＴＲ８を用いる細胞の処置が、ＴＬＲ４の刺激を引き起こすことができ、ＴＲ８の作用機序およびＬＮＰ形態におけるその活性が確認されたことを示した。（図２６を参照されたい）。
（実施例１９）
リポソーム形態のＴＲ５プロドラッグの作用機序のｉｎ ｖｉｔｒｏ検証
別の実験では、ＬＮＰ－ＴＲ５のｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性、および、さらにＴＬＲ７／８の標的化を確認するために、ＲＡＷ－Ｂｌｕｅ（商標）細胞およびＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕｅ（商標）アッセイ（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用して、以下の実験を実施した。簡潔には、ヒトＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）（ＴＬＲ５を除く）およびＮＦ－κＢ／ＡＰ－１誘導性ＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）レポーター遺伝子を発現するＲａｗ Ｂｌｕｅ（商標）細胞を使用した。ＴＲ５を用いるこれらの細胞の刺激は、ＴＬＲ７／８を介するＮＦ－κＢの活性化をもたらし、これはＳＥＡＰレベルの検出によって測定される。ＲＡＷ－Ｂｌｕｅ（商標）細胞を、様々な濃度のＴＲ５およびＬＮＰ－ＴＲ５と共にインキュベートした。化合物と共に２４時間インキュベートした後、ＴＬＲ刺激を、ＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕｅ（商標）アッセイを使用してＳＥＡＰ最適密度（ＯＤ）のレベルを測定することによって評価した。ＯＤを、対照（未処置）群に対して正規化した。結果は、ＴＲ５およびＬＮＰ－ＴＲ５を用いる細胞の処置が、ＴＬＲ７／８の刺激を引き起こすことができ、ＴＲ５の作用機序およびＬＮＰ形態におけるその活性が確認されたことを示した。（図２７を参照されたい）。
（実施例２０）
リポソーム形態のＴＲ３プロドラッグの作用機序のｉｎ ｖｉｔｒｏ検証
別の実験では、ＬＮＰ－ＴＲ３のｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性、および、さらにＴＬＲ７の標的化およびＴＬＲ８を標的としないことを確認するために、ＲＡＷ－Ｂｌｕｅ（商標）細胞およびＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕｅ（商標）、ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ（商標）、およびｈＴＬＲ８細胞系アッセイ（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用して、以下の実験を実施した。簡潔には、Ｒａｗ Ｂｌｕｅ（商標）細胞が様々なヒトＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）（ＴＬＲ７／８を含むが、ＴＬＲ５は除く）を発現するにもかかわらず、ｈＴＬＲ８細胞は、主にヒトＴＬＲ８を発現する。加えて、ＮＦ－κＢ／ＡＰ－１誘導性ＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）レポーター遺伝子を使用した。ＴＲ３を用いるこれらの細胞の刺激は、ＴＬＲ８を介するＮＦ－κＢの活性化をもたらし、これはＳＥＡＰレベルの検出によって測定される。
ＲＡＷ－Ｂｌｕｅ（商標）細胞を、様々な濃度のＴＲ５、ＬＮＰ－ＴＲ５、ＴＲ３、ＴＲ３＋ステアリン酸、およびＬＮＰ－ＴＲ３と共にインキュベートした。化合物と共に２４時間インキュベートした後、ＴＬＲ刺激を、ＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕｅ（商標）アッセイを使用してＳＥＡＰ最適密度（ＯＤ）のレベルを測定することによって評価した。ＯＤを、対照（未処置）群に対して正規化した。結果は、プロドラッグおよびリポソーム形態のＴＲ５およびＴＲ３が共に、ＲＡＷ－Ｂｌｕｅ（商標）細胞においてＴＬＲを刺激したことを示す。（図２８を参照されたい）。
さらに、ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ（商標）ＴＬＲ８細胞を、様々な濃度のＴＲ５、ＬＮＰ－ＴＲ５、ＴＲ３、ＴＲ３＋ステアリン酸、およびＬＮＰ－ＴＲ３と共にインキュベートした。化合物と共に２４時間インキュベートした後、ＴＬＲ刺激を、ＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕｅ（商標）アッセイを使用してＳＥＡＰ最適密度（ＯＤ）のレベルを測定することによって評価した。ＯＤを、対照（未処置）群に対して正規化した。結果は、プロドラッグおよびリポソーム形態のＴＲ５だけが、細胞を刺激することができたことを示している。（図２９を参照されたい）。
まとめると、これらの結果は、ＴＲ５がＴＬＲ７／８アゴニストなので、ＴＲ５およびリポソーム形態のＴＲ５がＴＬＲ７およびＴＬＲ８を刺激することを示している。しかし、ＴＲ３は、ＴＬＲ７だけを刺激することができ、ＴＬＲ８は刺激することができない。したがって、ＴＲ３はＴＬＲ７に特異的であり、ＴＬＲ８には特異的でないことが示される。
（実施例２１）
ＴＬＲプロドラッグを含む製剤化および／または共製剤化リポソームの使用によるヒト癌の処置のためのヒト臨床試験
特に腫瘍細胞に蓄積し、ある特定の腫瘍ならびに他の免疫学的障害および／または他の疾患の処置において使用される、ＴＬＲプロドラッグおよび／またはＴＬＲ脂質部分を含有する製剤化および／または共製剤化リポソームを、本発明に従って使用する。これらの適応症のそれぞれに関して、２つの臨床的手法が首尾よく探求される。
Ｉ．）補助的治療：補助的治療では、ＴＬＲプロドラッグを含有する製剤化および／または共製剤化リポソームを、化学療法薬または医薬品またはバイオ医薬品またはそれらの組合せと組み合わせて用いて、患者を処置する。原発性がん標的を、標準プロトコール下で、ＴＬＲプロドラッグを含有する製剤化および／または共製剤化リポソームの添加によって処置する。プロトコール設計では、それに限定されるものではないが、以下の、原発性または転移性病変の腫瘍量の低減、無増悪生存期間の延長、全生存期間の延長、患者の健康状態の改善、疾患の安定化、ならびに標準化学療法および他の生物剤の通常の用量を低減する能力を含めた例によって評価される有効性に取り組む。これらの投与量の低減により、化学療法剤または生物剤の用量関連毒性を低減することによって追加の治療および／または治療の延長が可能になる。
ＩＩ．）単剤療法：腫瘍の単剤療法における、ＴＬＲプロドラッグを含有する製剤化および／または共製剤化リポソームの使用と関連して、ＴＬＲプロドラッグを含有する製剤化および／または共製剤化リポソームを、化学療法剤または医薬品または生物剤なしに患者に投与する。一実施形態では、単剤療法を、広範な転移性疾患を有する末期がん患者において臨床的に実施する。プロトコール設計では、それに限定されるものではないが、以下の、原発性または転移性病変の腫瘍量の低減、無増悪生存期間の延長、全生存期間、患者の健康状態の改善、疾患の安定化、ならびに標準化学療法および他の生物剤の通常の用量を低減する能力を含めた例によって評価される有効性に取り組む。
投与量
投与量レジメンは、最適な所望の応答を提供するために調整され得る。例えば、ＴＬＲプロドラッグを含有する単一の製剤化および／または共製剤化リポソームが投与され得るか、いくつかの分割用量が経時的に投与され得るか、または治療状況の緊急性によって示される通りに用量が比例的に低減もしくは増大され得る。「単位剤形」は、本明細書で使用される場合、処置される哺乳動物対象に対する単位投与量として適した、物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要な薬学的キャリアと共に所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性化合物を含有する。本発明の単位剤形の仕様は、（ａ）ＴＬＲプロドラッグを含有する製剤化および／または共製剤化リポソームのユニークな特徴、（ｂ）もしあれば、組合せ化合物の個々のメカニズム、（ｃ）達成されるべき特定の治療効果または予防効果、ならびに（ｄ）個体の感受性を処置するためのこのような化合物の配合技術において固有の制限よって規定され、かつそれらに直接依存する。
臨床開発計画（ＣＤＰ）
ＣＤＰは、補助的治療または単剤療法に関連して、ＴＬＲプロドラッグを含有する製剤化および／または共製剤化リポソームを使用する処置に従い、それを開発するものである。試験では、初めに安全性を実証し、その後、反復投与の有効性を確認する。試験は、標準化学療法および／または現在の治療標準と、加えて、ＴＬＲプロドラッグを含有する製剤化および／または共製剤化リポソームを比較するオープンラベルである。理解される通り、患者の登録に関連して利用することができる非限定的な一基準は、当技術分野で公知の標準検出方法によって決定される通り、腫瘍におけるＴＬＲの発現である。
製剤化および／もしくは共製剤化リポソーム、または本明細書で開示される実施形態のいずれも、満足な薬理学的プロファイルおよび有望な生物薬剤学的特性、例えば中毒学的プロファイル、代謝および薬物動態特性、溶解度、ならびに透過性を有し得ると考えられる。適切な生物薬剤学的特性の決定は、当業者の知識内、例えば細胞における細胞傷害性の決定、または潜在毒性を決定するためのある特定の標的もしくはチャネルの阻害であることを理解されよう。
本発明は、本明細書で開示される実施形態によって範囲が制限されるものではなく、それらの実施形態は、本発明の個々の態様の単一の例示として意図され、機能的に等価なものはいずれも、本発明の範囲内にある。本明細書に記載されるものに加えて、本発明のモデル、方法、およびライフサイクル方法論の様々な変形形態が、上記の説明および教示から当業者に明らかになり、それらも同様に本発明の範囲に含まれることが意図される。このような変形形態または他の実施形態は、本発明の真の範囲および精神から逸脱することなく実施することができる。
Figure 2023507322000046
Figure 2023507322000047
Figure 2023507322000048

Claims (20)

  1. （ｉ）薬物部分、
    （ｉｉ）脂質部分、および
    （ｉｉｉ）連結単位（「ＬＵ」）
    を含み、前記薬物部分が、ＴＬＲアゴニストを含み、前記ＬＵが、前記薬物部分を前記脂質部分とコンジュゲートする、ＴＬＲプロドラッグ組成物。
  2. 式Ｉに記載されている化学構造をさらに含む、請求項１に記載のＴＬＲプロドラッグ。
  3. 前記薬物部分が、ＴＲ６として記載される化学構造を含む、請求項１に記載のＴＬＲプロドラッグ。
  4. 前記薬物部分が、ＴＲ６（Ａ）として記載される化学構造を含む、請求項１に記載のＴＬＲプロドラッグ。
  5. 前記ＬＵが、ヒドロメチルカルバメートリンカーである、請求項１に記載のＴＬＲプロドラッグ。
  6. 前記脂質部分が、表Ｉに記載されている脂質を含む、請求項１に記載のＴＬＲプロドラッグ。
  7. 前記脂質部分が、表ＩＩＩに記載されている脂質を含む、請求項１に記載のＴＬＲプロドラッグ。
  8. 前記脂質部分が、ＣＨＥＭＳを含む、請求項１に記載のＴＬＲプロドラッグ。
  9. 前記脂質部分が、ＣＨＥＭＳを含み、以下の化学構造を有する、請求項１に記載のＴＬＲプロドラッグ。
    Figure 2023507322000049
  10. （ｉ）ＴＲ６を含む薬物部分
    （ｉｉ）ＣＨＥＭＳを含む脂質部分、および
    （ｉｉｉ）ヒドロメチルカルバメートリンカーを含むＬＵ
    を含む、ＴＬＲプロドラッグ組成物。
  11. 以下の化学構造を含む、請求項１０に記載のＴＬＲプロドラッグ組成物。
    Figure 2023507322000050
  12. ＴＬＲプロドラッグを含むリポソームであって、ＬＵの切断後に活性ＴＬＲ阻害剤を放出する、リポソーム。
  13. 前記ＬＵが、ヒドロメチルカルバメートリンカーである、請求項１２に記載のリポソーム。
  14. ヘルパー脂質をさらに含み、前記ヘルパー脂質が、表ＩＩに記載されている、請求項１２に記載のリポソーム。
  15. 前記ＴＬＲプロドラッグが、ＴＲ６を含む、請求項１２に記載のリポソーム。
  16. ｉＮＴＫアクチベーターとさらに共製剤化される、請求項１５に記載のリポソーム。
  17. 前記ｉＮＫＴアクチベーターが、アルファ－ガラクトシルセラミド（α－ＧａｌＣｅｒ）である、請求項１５に記載のリポソーム。
  18. 免疫調節剤とさらに共製剤化され、前記免疫調節剤が、他のＴＬＲアゴニストおよび／もしくはプロドラッグ、免疫原性細胞死誘導化学療法薬、ＩＤＯアンタゴニスト、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ならびに／またはそのプロドラッグからなる群から選択される、請求項１５に記載のリポソーム。
  19. ＩＣＤ誘導化学療法薬とさらに共製剤化され、前記ＩＣＤ誘導化学療法薬が、ＤＯＸ、ＭＴＯ、ＯＸＡ、ＣＰ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、またはパクリタキセルからなる群から選択される、請求項１５に記載のリポソーム。
  20. ＤＯＸをさらに含む、請求項１５に記載のリポソーム。
JP2022536750A 2019-12-20 2020-12-21 がんの処置において有用なＴｏｌｌ様受容体（「ＴＬＲ」）アゴニストプロドラッグを含有する製剤化および／または共製剤化リポソーム組成物ならびにその方法 Pending JP2023507322A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962974746P 2019-12-20 2019-12-20
US62/974,746 2019-12-20
PCT/US2020/000048 WO2021126281A1 (en) 2019-12-20 2020-12-21 Formulated and/or co-formulated liposome compositions containing toll-like receptor ("tlr") agonist prodrugs useful in the treatment of cancer and methods thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2023507322A true JP2023507322A (ja) 2023-02-22

Family

ID=74181272

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022536750A Pending JP2023507322A (ja) 2019-12-20 2020-12-21 がんの処置において有用なＴｏｌｌ様受容体（「ＴＬＲ」）アゴニストプロドラッグを含有する製剤化および／または共製剤化リポソーム組成物ならびにその方法

Country Status (8)

Country Link
US (6) US11744874B2 (ja)
EP (1) EP4076445A1 (ja)
JP (1) JP2023507322A (ja)
KR (1) KR20220119085A (ja)
CN (1) CN114901275A (ja)
AU (1) AU2020407871A1 (ja)
CA (1) CA3161668A1 (ja)
WO (1) WO2021126281A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023172347A1 (en) * 2022-03-10 2023-09-14 Nammi Therapeutics, Inc. Formulated and/or co-formulated lipid nanocarriers compositions containing toll-like receptor ("tlr") agonist prodrugs useful in the treatment of cancer and methods thereof

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6677349B1 (en) * 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
NZ535952A (en) 2002-04-04 2009-01-31 Coley Pharm Gmbh Immunostimulatory G,U-containing oligoribonucleotides
DK1545597T3 (da) * 2002-08-15 2011-01-31 3M Innovative Properties Co Immunstimulerende sammensætninger og fremgangsmåde til stimulering af en immunrespons
MY157827A (en) * 2003-06-27 2016-07-29 3M Innovative Properties Co Sulfonamide substituted imidazoquinolines
US7576068B2 (en) 2003-09-05 2009-08-18 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Administration of TLR7 ligands and prodrugs thereof for treatment of infection by hepatitis C virus
ES2384390T3 (es) * 2004-09-02 2012-07-04 3M Innovative Properties Company Sistemas cíclicos 1-alcoxi-1H-imidazo y métodos asociados
US20100130425A1 (en) 2005-09-09 2010-05-27 Oregon Health & Science University Use of toll-like receptor ligands in treating excitotoxic injury, ischemia and/or hypoxia
CA2622679A1 (en) 2005-09-16 2007-08-09 Coley Pharmaceutical Gmbh Immunostimulatory single-stranded ribonucleic acid with phosphodiester backbone
CN101321868A (zh) 2005-09-16 2008-12-10 科利制药公司 通过核苷酸修饰调节短干扰核糖核酸(siRNA)的免疫刺激特性
US8535683B2 (en) 2006-03-22 2013-09-17 Abbott Biologicals B.V. Intranasal or inhalational administration of virosomes
PL2125007T3 (pl) 2007-02-07 2014-07-31 Univ California Koniugaty syntetycznych agonistów TLR i ich zastosowania
WO2009030998A1 (en) 2007-09-05 2009-03-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrimidine compounds as toll-like receptor (tlr) agonists
WO2009030996A1 (en) 2007-09-05 2009-03-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Triazole compounds as toll-like receptor (tlr) agonists
US20090215710A1 (en) 2007-09-24 2009-08-27 Reliance Life Sciences Pvt. Ltd. Carbohydrate based toll-like receptor (tlr) antagonists
US9308239B2 (en) 2008-02-26 2016-04-12 The Penn State Research Foundation Methods and compositions for treatment of retinoid-responsive conditions
US8648119B2 (en) 2008-05-23 2014-02-11 Otonomy, Inc. Controlled release immunomodulator compositions and methods for the treatment of otic disorders
PT104158B (pt) 2008-08-18 2011-02-24 Univ Do Minho Aplicação da monooleína como novo lípido adjuvante em lipofecção
US8343497B2 (en) 2008-10-12 2013-01-01 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Targeting of antigen presenting cells with immunonanotherapeutics
US8343498B2 (en) 2008-10-12 2013-01-01 Massachusetts Institute Of Technology Adjuvant incorporation in immunonanotherapeutics
US8591905B2 (en) 2008-10-12 2013-11-26 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Nicotine immunonanotherapeutics
UY32306A (es) 2008-12-09 2010-07-30 Gilead Sciences Inc Derivados de pteridinona y pirimidinodiazepinona y composiciones farmacéuticas que modulan en forma selectiva los receptores tipo toll, métodos y usos
JO3257B1 (ar) 2009-09-02 2018-09-16 Novartis Ag مركبات وتركيبات كمعدلات لفاعلية tlr
US20110077263A1 (en) 2009-09-29 2011-03-31 University Of Southern California Methods and Compositions of Toll-Like Receptor (TLR) Agonists
EP2353597A1 (en) 2010-01-13 2011-08-10 Universität zu Köln Arene chromium-carbonyl complexes, method for their preparation of and use thereof as pharmaceuticals
US9149432B2 (en) 2010-03-19 2015-10-06 Massachusetts Institute Of Technology Lipid vesicle compositions and methods of use
JP5848748B2 (ja) 2010-03-23 2016-01-27 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＩｒｍ，Ｌｌｃ 感染症、炎症、呼吸器疾患などの処置に使用するｔｌｒ２アゴニストとしての化合物（システインベースのリポペプチド）および組成物
US20130202629A1 (en) * 2010-04-30 2013-08-08 The Regents Of The University Of California Uses of phospholipid conjugates of synthetic tlr7 agonists
EP2563394B1 (en) 2010-04-30 2018-03-21 Beth Israel Deaconess Medical Center Methods and compositions for treating celiac disease
LT2606047T (lt) 2010-08-17 2017-04-10 3M Innovative Properties Company Imuninio atsako modifikatoriaus junginio lipidizuotos kompozicijos, sudėtys ir būdai
WO2012155352A1 (en) 2011-05-19 2012-11-22 Eli Lilly And Company Dihydroisoxazole compounds, parasiticidal uses and formulations thereof
CA2837901C (en) 2011-06-06 2019-06-25 University Health Network Method for the enzymatic preparation of a composition of porphyrin-phospholipid conjugates with defined regioisomeric ratios
US10406248B2 (en) 2011-09-10 2019-09-10 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Molecular imaging of cancer cells in vivo
AU2013243951A1 (en) 2012-04-02 2014-10-30 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of secreted proteins
WO2013185032A1 (en) 2012-06-07 2013-12-12 President And Fellows Of Harvard College Nanotherapeutics for drug targeting
WO2014022287A1 (en) 2012-07-29 2014-02-06 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Antagonists of the toll-like receptor 1/2 complex
US9228184B2 (en) 2012-09-29 2016-01-05 Dynavax Technologies Corporation Human toll-like receptor inhibitors and methods of use thereof
EA201590396A1 (ru) 2012-12-13 2015-12-30 Адуро Биотек, Инк. Композиция, содержащая циклические пуриновые динуклеотиды с определенной стереохимией, и способ ее получения и применения
US9676818B2 (en) 2013-01-17 2017-06-13 University Of Kansas Toll-like receptor 2-agonistic lipopeptides, and method of making the same
US10030067B2 (en) 2013-03-15 2018-07-24 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Compounds for treating neurodegenerative proteinopathies
WO2014201245A1 (en) * 2013-06-12 2014-12-18 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Tlr-9 agonist with tlr-7 and/or tlr-8 agonist for treating tumors
WO2015000022A1 (en) 2013-07-05 2015-01-08 Adelaide Research & Innovation Pty Ltd Treatment and prevention of mastitis
US10167311B2 (en) 2014-02-03 2019-01-01 Ohio State Innovation Foundation Boronic acid esters and pharmaceutical formulations thereof
JP6608422B2 (ja) 2014-03-25 2019-11-20 ザ ガバメント オブ ザ ユナイテッド ステイツ，アズ リプリゼンティッド バイ ザ セクレタリー オブ ジ アーミー モノホスホリルリピッドａ（ｍｐｌａ）含有リポソーム組成物およびサポニンを含む非毒性アジュバント製剤
WO2015171951A1 (en) 2014-05-07 2015-11-12 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate 2-(4-aryl-1h-imidazol-1-yl)aniline compounds
EP3148575B1 (en) 2014-06-02 2019-08-21 Baylor Research Institute Compositions for treating allergy and inflammatory diseases
US11464838B2 (en) 2015-04-01 2022-10-11 Colorado State University Research Foundation Optimized cancer stem cell vaccines
WO2017041033A1 (en) 2015-09-04 2017-03-09 Brinker C Jeffrey Mesoporous silica nanoparticles and supported lipid bi-layer nanoparticles for biomedical applications
WO2017044803A1 (en) 2015-09-09 2017-03-16 The United States Of America, As Represented By The Secretary Department Of Health And Human Service Expression vector delivery system and use thereof for inducing an immune response
CN106606775A (zh) 2015-10-27 2017-05-03 格里菲斯大学 脂质体a群链球菌疫苗
AU2017268399B2 (en) 2016-05-18 2023-01-12 Modernatx, Inc. mRNA combination therapy for the treatment of cancer
TWI674261B (zh) * 2017-02-17 2019-10-11 美商英能腫瘤免疫股份有限公司 Nlrp3 調節劑
US11389465B2 (en) 2017-05-01 2022-07-19 Vanderbilt University Phosphorylated hexaacyl disaccharides (PHADs) for treating or preventing infections
US11433143B2 (en) 2017-05-18 2022-09-06 The Regents Of The University Of California Nano-enabled immunotherapy in cancer
CA3063932A1 (en) 2017-05-18 2018-11-12 The Regents Of The University Of California Nano-enabled immunotherapy in cancer
US20200375912A1 (en) 2017-08-03 2020-12-03 Rita Elena Serda Liposomal coated nanoparticles for immunotherapy applications
JP7339942B2 (ja) 2017-09-08 2023-09-06 アクセス ツー アドバンスト ヘルス インスティチュート サポニンを含むリポソーム製剤および使用方法
WO2019074842A1 (en) 2017-10-09 2019-04-18 Keith Black ONCOLYTIC ANTICANCER IMMUNOTHERAPIES AND METHODS OF USE
AR113792A1 (es) 2017-10-25 2020-06-10 Janssen Pharmaceuticals Inc Composiciones de péptidos tau fosforilados y sus usos
CN117659025A (zh) 2017-10-30 2024-03-08 科罗拉多州立大学董事会法人团体 Toll样受体8（tlr8）特异性拮抗剂及其制备方法和用途
WO2019175147A1 (en) 2018-03-12 2019-09-19 Janssen Vaccines & Prevention B.V. Vaccines against intra-abdominal infections
CN110049973B (zh) * 2018-04-09 2023-02-17 南方医科大学 1,4-二苯基-1h-咪唑和2，4-二苯基噻唑类衍生物及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
WO2021126281A1 (en) 2021-06-24
KR20220119085A (ko) 2022-08-26
AU2020407871A1 (en) 2022-06-30
US11679141B2 (en) 2023-06-20
US20230277621A1 (en) 2023-09-07
CA3161668A1 (en) 2021-06-24
US20240123028A1 (en) 2024-04-18
US20220193187A1 (en) 2022-06-23
EP4076445A1 (en) 2022-10-26
US20230372442A1 (en) 2023-11-23
US20230270819A1 (en) 2023-08-31
US20210187066A1 (en) 2021-06-24
US11744874B2 (en) 2023-09-05
US11896646B2 (en) 2024-02-13
CN114901275A (zh) 2022-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20240123028A1 (en) Formulated and/or Co-Formulated Liposome Compositions Containing Toll-Like Receptor ("TLR") Agonist Prodrugs Useful In The Treatment of Cancer and Methods Thereof C
US20240050575A1 (en) Formulated and/or co-formulated liposome compositions containg TGFb antagonist prodrugs useful in the treatment of cancer and methods thereof
US20230226031A1 (en) Formulated and/or Co-Formulated Liposome Compositions Containing Immunogenic Cell Death (ICD) Inducing Prodrugs Useful In The Treatment of Cancer and Methods Thereof
US20210163418A1 (en) Formulated and/or Co-Formulated Liposome Compositions Containing IDO Antagonist Prodrugs Useful In The Treatment of Cancer and Methods Thereof
US11833209B2 (en) Formulated and/or co-formulated liposome compositions containing PD-1 antagonist prodrugs useful in the treatment of cancer and methods thereof
US20240108732A1 (en) Formulated and/or Co-Formulated Lipid Nanocarriers Compositions Containing Toll-Like Receptor ("TLR") Agonist Prodrugs Useful In The Treatment of Cancer and Methods Thereof
US20220401451A1 (en) Formulated and/or co-formulated compositions containing A2aR antagonist prodrugs useful in the treatment of cancer and methods thereof
KR20240100433A (ko) 암의 치료에 유용한 면역원성 세포 사멸 (icd) 유도 전구약물을 함유하는 제제화된 및/또는 공동-제제화된 나노담체 조성물 및 그의 방법

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20231220