CN112843242A - 一种聚乙二醇偶联药物、其制备方法及应用 - Google Patents
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- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/65—Peptidic linkers, binders or spacers, e.g. peptidic enzyme-labile linkers
-
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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-
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，涉及一种聚乙二醇偶联药物、其制备方法及应用，具体涉及如式I所示的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐。本发明还涉及所述聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐的制备方法，包含所述聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐的药物组合物和在制备药物中的用途。
Description
技术领域
本发明属医药技术领域，涉及一种聚乙二醇偶联药物、其制备方法及应用。
背景技术
聚乙二醇化药物相对于原药有着巨大的优势，可以增加药物分子的水溶性(对紫杉醇、喜树碱或铂类这些溶解度极低的分子很重要)；可以防止或减少药物产生结块、免疫原性和抗原性。大多数的小分子抗癌药在血液循环中只能保持数分钟，而高分子偶联抗癌药可以保持几十、几百小时甚至更长，这有利于因肿瘤毛细血管的渗漏而产生的“增强渗透和保留”效应，即EPR效应；由于流体力学体积增加而减弱了药物的肾消除，保护药物不被酶降解，延长药物在血浆内的半衰期，增加药物的生物利用度；通过EPR被动靶向或主动靶向使抗癌药高度富集在癌变的器官、组织或细胞，大幅度地降低因为小分子抗癌药充满全身而导致的毒副作用；将药物的细胞吸收局限于内吞路径，有利于向溶酶体方向的药物传输，从而避开p-糖蛋白泵出而导致的抗药性；刺激或恢复免疫功能，利于杀灭癌细胞。
美国NEKTAR公司和ENZON公司的聚乙二醇偶联药物技术取得了巨大的成功，迄今为止已经有15个药被美国FDA批准进入市场销售，此外还有36个临床新药在进行临床一期、二期、三期临床试验或进入NDA阶段。然而，以上所有的聚乙二醇化药物都是聚乙二醇化单药。
中国专利ZL201510996205.4公开了，将化疗药吉西他滨和Chk1抑制剂AZD7762同时接枝在一个四臂的聚乙二醇载体上，Chk1抑制剂本身没有抗癌疗效，但与化疗药吉西他滨联用可以增强化疗药的疗效。中国专利ZL201710761441.7和ZL201710761572.5公开了，将两种抗癌药同时接枝在聚乙二醇的一个接枝位点上，实现了不同的癌细胞生物信号通道和靶点抑制，以及不同的治疗方式之间的自由联用。
发明内容
现有聚乙二醇偶联药物存在以下问题：随着载药量的提高，聚乙二醇偶联药物(尤其是四臂或八臂聚乙二醇偶联药物)在生理盐水中的溶解性通常会严重变差，甚至完全不溶，限制了其在液体制剂(例如以生理盐水为载体的注射剂)中的浓度，给药物的应用带来不便。
本发明通过在聚乙二醇偶联药物(例如四臂或八臂聚乙二醇偶联药物)的特定位置上偶联一条单臂聚乙二醇，可以大幅度提升聚乙二醇偶联药物在生理盐水中的溶解性，解决了上述技术问题。
发明概述
在一个方面，本申请提供了一种如式(I)所示的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐；
其中，PEG1选自单臂或多臂的聚乙二醇链段；j为PEG1的臂数；X、M、Y1、U、W1、W2具有如下文所述的定义；Lys为赖氨酸残基。
在一个方面，本申请提供了一种药物组合物，其含有治疗和/或预防疾病有效量的本发明的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐。
在一个方面，本申请提供了本发明的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防疾病(例如癌症)的药物中的用途，所述疾病为所述聚乙二醇偶联药物中的活性成分所治疗的疾病。
在一个方面，本申请提供了一种注射液，其包含本发明的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐或药物组合物。
本申请还提供了制备本发明的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐的方法。
发明详述
1、聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐
在一个方面，本申请提供了一种如式(I)所示的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐；
其中，Lys为赖氨酸残基；PEG1选自单臂或多臂的聚乙二醇链段；j为PEG1的臂数；
X为羰基；M为GFLG；
Y1选自：
当j大于1(例如为4或8)时，会有多个(例如4个或8个)Y1同时存在，此时，各个Y1之间可以相同或不同；
W1选自：
当j大于1(例如为4或8)时，会有多个(例如4个或8个)W1同时存在，此时，各个W1之间可以相同或不同；
Q为
Z0、Z1、Z2、Z3各自独立地选自：
Z0、Z1、Z2、Z3之间可以相同或不同，并且，当同时存在多个Z0、多个Z1、多个Z2或多个Z3时，各个Z0之间、各个Z1之间、各个Z2之间或各个Z3之间可以相同或不同；
N1、N2、N3各自独立地为G或GFLG；N1、N2、N3之间可以相同或不同，并且，当同时存在多个N1、多个N2或多个N3时，各个N1之间、各个N2之间或各个N3之间可以相同或不同；
AC1、AC2、AC3为药物分子(例如具有抗肿瘤活性的药物分子)，AC1、AC2、AC3之间可以相同或不同；并且当同时存在多个AC1、多个AC2或多个AC3时，各个AC1之间、各个AC2之间或各个AC3之间可以相同或不同；
W2选自：氢、N1’-AC1’、Q’、
当j大于1(例如为4或8)时，会有多个(例如4个或8个)W2同时存在，此时，各个W2之间可以相同或不同；
Q’为
Z0’、Z1’、Z2’各自独立地选自：
Z0’、Z1’、Z2’之间可以相同或不同，并且，当同时存在多个Z0’、多个Z1’或多个Z2’时，各个Z0’之间、各个Z1’之间或各个Z2’之间可以相同或不同；
N1’、N2’各自独立地为G或GFLG；N1’、N2’之间可以相同或不同，并且，当同时存在多个N1’或多个N2’时，各个N1’之间或各个N2’之间可以相同或不同；
AC1’、AC2’为药物分子(例如具有抗肿瘤活性的药物分子)，AC1’、AC2’之间可以相同或不同；并且当同时存在多个AC1’或多个AC2’时，各个AC1’之间或各个AC2’之间可以相同或不同；
U为PEG2或
其中，PEG2为单臂聚乙二醇链段，其与Y1或Y2通过酰胺键连接；
Y2为
W3为N1”-AC1”，其中，N1”为GFLG，AC1”为药物分子(例如具有抗肿瘤活性的药物分子)。
在某些实施方案中，本发明的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐具有以下特征中的一个或多个：
(1)PEG1选自四臂或八臂的聚乙二醇链段；
(2)PEG1的数均分子量为5k-10k、10k-20k或20k-40k；
(3)PEG2的数均分子量为5k-10k或10k-20k；
(4)AC1、AC2、AC3、AC1’、AC2’、AC1”各自独立地选自MK2、LPT、PCB、SB7、PKI、NPB；
(5)M与Lys上的α-氨基相连；
(6)M与Lys上的ε-氨基相连；
(7)N1、N2、N3均为GFLG；
(8)N1、N2均为GFLG；
(9)N1、N2均为G；
(10)N1’、N2’均为GFLG。
在某些实施方案中，所述聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐中，AC1、AC2选自以下组合：
(1)AC1为MK2，AC2为PCB；
(2)AC1为PCB，AC2为PCB；
(3)AC1为LPT，AC2为LPT；
(4)AC1为PCB，AC2为SB7；
(5)AC1为SB7，AC2为SB7；
(6)AC1为PKA，AC2为PKA；
(7)AC1为SN38，AC2为SN38；
(8)AC1为LPT，AC2为PCB。
在某些实施方案中，所述聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐中，AC1、AC2、AC3选自以下组合：
(1)AC1为LPT，AC2为LPT，AC3为LPT；
(2)AC1为PCB，AC2为PCB，AC3为SB7。
在某些实施方案中，所述聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐中，AC1’、AC2’选自以下组合：
(1)AC1’为PCB，AC2’为PCB；
(2)AC1’为PCB，AC2’为SB7；
(3)AC1’为LPT，AC2’为LPT；
(4)AC1’为LPT，AC2’为PCB。
在某些实施方案中，本发明的聚乙二醇偶联药物具有如式(II)所示的结构：
在某些实施方案中，如式(II)所示的聚乙二醇偶联药物中，Y1为
W1选自：
W2为N1’-AC1’；
在某些实施方案中，PEG1为数均分子量为10k-20k或20k-40k的四臂聚乙二醇链段；
在某些实施方案中，PEG2的数均分子量为10k-20k；
在某些实施方案中，N1’为GFLG；
在某些实施方案中，AC1’为SB7；
在某些实施方案中，W1选自：
(1)
其中，Z2为
Z1为
Z0为
在某些实施方案中，N1、N2均为GFLG，AC1为MK2，AC2为PCB；
(2)
其中，Z3、Z1均为
Z2、Z0均为
在某些实施方案中，N1、N2、N3均为GFLG，AC1、AC2、AC3均为LPT；
(3)
其中，Z2为
Z1、Z0均为
在某些实施方案中，N1、N2、N3均为GFLG，AC1、AC2、AC3均为LPT；
(4)
其中，Z2为
Z1为
Z0为
在某些实施方案中，N1、N2均为GFLG，AC1、AC2均为PCB；
在某些实施方案中，所述聚乙二醇偶联药物具有选自以下的结构：
在某些实施方案中，如式(II)所示的聚乙二醇偶联药物中，Y1为
W1选自：
W2选自N1’-AC1’、
Q’；
在某些实施方案中，PEG1为数均分子量为10k-20k或20-40k的四臂或八臂聚乙二醇链段；
在某些实施方案中，PEG2的数均分子量为5k-10k或10k-20k；
在某些实施方案中，W1选自：
(1)
其中，Z2为
Z1为
Z0为
在某些实施方案中，N1、N2均为GFLG，AC1、AC2均为LPT；
(2)
其中，Z1为
Z0为
在某些实施方案中，N1、N2均为GFLG，AC1、AC2均为PKA；
在某些实施方案中，W2选自：
(1)N1’-AC1’，其中，N1’为GFLG，AC1’为PCB；
(2)
其中，Z1’为
Z0’为
在某些实施方案中，N1’、N2’均为GFLG，AC1’、AC2’均为PCB；
(3)Q’，其中，Z0’为
在某些实施方案中，N1’、N2’均为GFLG，AC1’、AC2’均为PCB；
在某些实施方案中，所述聚乙二醇偶联药物具有选自以下的结构：
其中，R为八臂聚乙二醇的核心结构。
在某些实施方案中，如式(II)所示的聚乙二醇偶联药物中，Y1为
W1选自：
W2为H；
在某些实施方案中，PEG1为数均分子量为10k-20k或20k-40k的四臂聚乙二醇链段；
在某些实施方案中，PEG2的数均分子量为5k-10k或10k-20k；
在某些实施方案中，W1选自：
(1)
其中，Z2为
Z1为
Z0为
在某些实施方案中，N1、N2均为GFLG，AC1、AC2均为PCB；或N1、N2均为GFLG，AC1为PCB，AC2为SB7；或N1、N2均为GFLG，AC1、AC2均为SB7；
(2)
其中，Z3、Z1均为
Z2、Z0均为
N1、N2、N3均为GFLG，AC1、AC2均为PCB，AC3为SB7；
在某些实施方案中，所述聚乙二醇偶联药物具有选自以下的结构：
在某些实施方案中，如式(II)所示的聚乙二醇偶联药物中，Y1为
W1为
W2为
在某些实施方案中，PEG1为数均分子量为5k-10k或10k-40k的四臂聚乙二醇链段；
在某些实施方案中，PEG2的数均分子量为10k-20k；
在某些实施方案中，Z2为
Z1为
Z0为
在某些实施方案中，N1、N2均为GFLG，AC1为PCB，AC2为SB7；
在某些实施方案中，Z2’为
Z1’为
Z0’为
在某些实施方案中，N1’、N2’均为GFLG，AC1’为PCB，AC2’为SB7；
在某些实施方案中，所述聚乙二醇偶联药物具有选自以下的结构：
在某些实施方案中，如式(II)所示的聚乙二醇偶联药物中，Y1为
W1为
W2为
在某些实施方案中，PEG1为数均分子量为10k-40k的四臂聚乙二醇链段；
在某些实施方案中，PEG2的数均分子量为10k-20k；
在某些实施方案中，Z2为
Z1为
Z0为
在某些实施方案中，N1、N2均为GFLG，AC1、AC2均为LPT；
在某些实施方案中，Z2’为
Z1’为
Z0’为
在某些实施方案中，N1’、N2’均为GFLG，AC1’为PCB，AC2’为LPT；
在某些实施方案中，所述聚乙二醇偶联药物具有以下结构：
在某些实施方案中，如式(II)所示的聚乙二醇偶联药物中，Y1为
W1为
W2为
在某些实施方案中，PEG1为数均分子量为10k-40k的四臂聚乙二醇链段；
在某些实施方案中，PEG2的数均分子量为10k-20k；
在某些实施方案中，Z1为
Z0为
在某些实施方案中，N1、N2均为G，AC1、AC2均为SN38；
在某些实施方案中，Z1’为
Z0’为
在某些实施方案中，N1’、N2’均为G，AC1’、AC2’均为SN38；
在某些实施方案中，所述聚乙二醇偶联药物具有以下结构：
在某些实施方案中，本发明的聚乙二醇偶联药物具有如式(III)所示的结构：
在某些实施方案中，如式(III)所示的聚乙二醇偶联药物中，Y1为
Y2为
W1选自
W2选自
在某些实施方案中，PEG1为数均分子量为10k-40k的四臂聚乙二醇链段；
在某些实施方案中，PEG2的数均分子量为5k-10k或10k-20k；
在某些实施方案中，W1选自：
(1)
其中，Z2为
Z1
Z0为
在某些实施方案中，N1、N2均为GFLG，AC1、AC2均为LPT；或，N1、N2均为GFLG，AC1为LPT，AC2为PCB；
(2)
其中，Z1为
Z0为
在某些实施方案中，N1、N2均为GFLG，AC1、AC2均为LPT；或，N1、N2均为GFLG，AC1、AC2均为PCB；
在某些实施方案中，W2选自：
(1)
其中，Z2’为
Z1’为
Z0’为
在某些实施方案中，N1’、N2’均为GFLG，AC1’、AC2’均为LPT；或，N1’、N2’均为GFLG，AC1’为LPT，AC2’为PCB；
(2)
其中，Z1’为
Z0’为
在某些实施方案中，N1’、N2’均为GFLG，AC1’、AC2’均为LPT；或N1’、N2’均为GFLG，AC1’、AC2’均为PCB；
在某些实施方案中，W3为GFLG-SB7；
在某些实施方案中，所述聚乙二醇偶联药物具有选自以下的结构：
本发明的聚乙二醇偶联药物包括但不限于：
2、药物组合物、用途和制剂
在一个方面，本申请提供了一种药物组合物，其含有治疗和/或预防疾病有效量的本发明的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐；在某些实施方案中，所述组合物还含有一种或多种药学上可接受的辅料。
本发明的药物组合物可以制成药学上可接受的任一剂型。例如，本发明的药物组合物可以配制为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂(包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液)、栓剂、吸入剂或喷雾剂。
此外，本发明的药物组合物还可以以任何合适的给药方式，例如口服、肠胃外、直肠、经肺或局部给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。当用于口服给药时，所述药物组合物可制成口服制剂，例如口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；或，口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。当制成口服制剂时，所述药物组合物还可包含适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。当用于肠胃外给药时，所述药物组合物可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。当制成注射剂时，所述药物组合物可采用现有制药领域中的常规方法来进行生产。当配制注射剂时，所述药物组合物中可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。当用于直肠给药时，所述药物组合物可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物组合物可制成吸入剂或喷雾剂等。
本发明所述的受试者为哺乳动物，例如牛科动物、马科动物、羊科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物、灵长类动物；其中，特别优选的受试者为人。
在某些实施方案中，所述药物组合物被制成注射剂的形式。
在一个方面，本申请提供了本发明的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防疾病(例如癌症)的药物中的用途，所述疾病为所述聚乙二醇偶联药物中的活性成分所治疗的疾病；
在某些实施方案中，所述癌症选自：结肠癌、白血病、淋巴瘤、膀胱癌、骨癌、脑瘤、髓母细胞瘤、胶质瘤、乳腺癌、腺瘤/类癌、肾上腺皮质癌、胰岛细胞癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、结肠直肠癌、皮肤癌、食管癌、眼癌、胆囊癌、胃癌、头颈癌、肝癌、黑色素瘤、卡波氏肉瘤、肾癌、口腔癌、肺癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、甲状腺癌、甲状旁腺阴茎癌、前列腺癌、尿道癌、阴道癌、外阴癌、肛门癌、肉瘤，以及所述癌症的转移。
在一个方面，本申请提供了一种注射液，其包含本发明的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐，或本发明的药物组合物；在某些实施方案中，所述注射液以生理盐水作为载体。
3、制备方法和中间体
在一个方面，本申请提供了一种制备本发明的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐的方法，所述聚乙二醇偶联药物具有如式(II)所示的结构，所述方法包括以下步骤：
步骤1：制备中间体
步骤2：通过酰胺化反应，使带有羧基或活化羧基的PEG1与M相连，得到中间体
其中Y1带有一个游离羧基；
步骤3：通过酰胺化反应，使带有游离氨基或活化氨基的PEG2与中间体
中的Y1相连，得到具有如式(II)所示结构的聚乙二醇偶联药物；
PEG1、PEG2、Lys、X、Y1、W1、W2、M、j如前文所定义。
在一个方面，本申请提供了一种制备本发明的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐的方法，所述聚乙二醇偶联药物具有如式(III)所示的结构，所述方法包括以下步骤：
步骤1：制备中间体
其中，M中甘氨酸残基上的氨基被保护，Y1带有一个游离氨基；制备中间体Y2-W3，其中，Y2带有一个游离羧基和一个被保护的羧基；
步骤2：使Y1上的游离氨基与Y2上的游离羧基之间发生酰胺化反应，使中间体
与Y2-W3相连，得到中间体
步骤3：除去中间体
中Y2上的羧基保护基和M上的氨基保护基；
步骤4：通过酰胺化反应，使经过S3的中间体
与带有游离羧基或活化羧基的PEG1相连，得到中间体
步骤5：通过酰胺化反应，使中间体
与带有游离氨基或活化氨基的PEG2相连，得到具有如式(III)所示结构的聚乙二醇偶联药物；
PEG1、PEG2、Lys、X、Y1、Y2、W1、W2、W3、M、j如前文所定义。
在一个方面，本申请还提供了具有以下任一结构的化合物：
PEG1、PEG2、Lys、X、Y1、Y2、W1、W2、W3、M、j如前文所定义。
本申请还提供了这些化合物(作为中间体)在制备本发明的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐中的用途。
术语定义
除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。
如本文中所使用，“PEG”为聚乙二醇的缩写，是指重复单元为-CH2CH2O-的均聚物，包括单臂聚乙二醇、多臂聚乙二醇及其衍生物，例如端基带有氨基或羧基等反应官能团的衍生物。本发明中，多臂聚乙二醇的各个臂优选地具有相同的聚合度。当提及多臂聚乙二醇的分子量时，所述分子量意指各个臂的总的分子量。本发明的结构式中，聚乙二醇重复单元下角标的字母m或n代表聚乙二醇的聚合度，当所述聚乙二醇为多臂聚乙二醇时，字母m或n代表每个臂的聚合度。
如本文中所使用，本发明的聚乙二醇偶联药物的“药学上可接受的盐”包括其酸加成盐及碱加成盐。例如盐酸盐、六氟磷酸盐、葡甲胺盐等。
如本文中所使用，结构式中的波浪线
意指其他基团与结构式所代表的结构发生键连的位置。
如本文中所使用的，术语“有效量”指被给药后会在一定程度上缓解所治疗病症的一或多种症状的化合物的量。
如本文中所使用，术语“治疗”意指逆转、减轻、抑制这样的术语所应用的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状的进展，或预防这样的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状。
有益效果
本发明的聚乙二醇偶联药物可以在具有较高载药量的同时，具有良好的溶解性。通过本发明的制备方法，可以高效、方便地制备本发明的聚乙二醇偶联药物，灵活地调节药物的比例和位置。
下面将结合附图和实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是，本领域技术人员将理解，下列附图和实施例仅用于说明本发明，而不是对本发明的范围的限定。根据附图和优选实施方案的下列详细描述，本发明的各种目的和有利方面对于本领域技术人员来说将变得显然。
附图说明
图1显示了实施例二十五中，化合物24-184的10mg/mL溶液的状态。
图2显示了实施例二十五中，化合物28-126的10mg/mL溶液的状态。
图3显示了实施例二十五中，化合物28-206的10mg/mL溶液的状态。
图4显示了实施例二十五中，化合物33-8的10mg/mL溶液的状态。
图5为实验例一中，各组平均肿瘤体积增长趋势图。
图6为实验例一中，各组肿瘤重量抑制率示意图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例中各缩写的含义如下：
部分原料的来源和结构如下：
M-NH2HCl-5K
键凯，mPEG-CH2CH2-NH2HCl
M-SCM-10K
键凯，
4ARM-SCM-40K/5K
键凯，
实施例一 化合物31-91的合成：
30-28
将原料Boc-GFLG-OBn(19.0g,32.6mmol，自制)、10％Pd/C催化剂(300mg)加入到氢化反应装置中，然后加入DMF(50mL)使其溶解，封闭氢化反应装置，充入氢气，压力为18psi，然后在常温下搅拌过夜，通过TLC发现反应完成后，取出反应液均匀滴加到装有压实硅藻土的砂芯漏斗，抽滤，用DMF(90mL)清洗硅藻土至不含产物为止，得到反应产物溶液。
30-29
将30-28溶液(17.9mmol)、LPT(8g,13.77mmol)、HBTU(7.83g,20.65mmol)和HOBT(2.79g,20.65mmol)置于500mL圆底烧瓶中然后加入DMF(100mL)，使其溶解，将混合液置于-5℃条件下搅拌30分钟。然后缓慢滴加DIEA(10.24mL,61.96mmol)，滴加完毕后低温下反应2小时，然后将反应瓶放到室温条件下搅拌过夜。反应结束后，加入去离子水(1000mL)析出淡黄色固体，抽滤，用去离子水清洗固体，干燥，得到产物14.53g。
14-128
将30-29(14.53g,13.77mmol)置于500mL的圆底烧瓶中，用二氯甲烷(150mL)溶解，然后加入TFA(15.34mL,206.55mmol)室温下搅拌反应过夜，反应停止，将反应液减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液(200mL)中和TFA，用乙酸乙酯萃取水相中的产物，萃取3次(150mL×3)，合并有机相再用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，干法上样，柱层析，用5％甲醇/0.5％氨水/二氯甲烷进行洗脱，收集、浓缩、干燥，得到产品13.15g。
30-30
将30-28溶液(13.97mmol)、PCB(5g,11.17mmol)、HBTU(6.35g,16.76mmol)和HOBT(2.26g,16.76mmol)置于500mL圆底烧瓶中，然后加入DMF(100mL)，使其溶解，将混合液置于-5℃条件下搅拌30分钟，然后缓慢滴加DIEA(8.31mL,50.28mmol)，滴加完毕后在此温度下反应2小时，然后将反应瓶放到室温条件下搅拌过夜。反应结束后，加入去离子水(1000mL)析出黄色固体，抽滤，用去离子水清洗固体，干燥，得到产物10.3g。
30-33
将30-30(10.3g,11.17mmol)置于500mL的圆底烧瓶中，用二氯甲烷(50mL)溶解，然后加入TFA(12.45mL,167.55mmol)室温下搅拌反应过夜，反应完成后，将反应液减压浓缩，加入正己烷(50mL)和甲基叔丁基醚(400mL)沉降，倾倒上清液，再加入正己烷与甲基叔丁基醚沉降，重复3次，抽滤得到固体产物，将得到的固体产物用二氯甲烷和甲醇溶解，干法上样，柱层析，用5％甲醇/1％氨水/二氯甲烷进行洗脱，收集、浓缩、干燥，得到产品8.6g，产率94％。
30-73
将Fmoc-Glu-OtBu(3.47g,8.16mmol，购于伊诺凯)、14-128(6.0g,6.27mmol)、HBTU(3.6g,9.42mmol)和HOBT(1.27g,9.42mmol)置于500mL圆底烧瓶中，然后加入DMF(50mL)，使其溶解，将混合液置于-5℃条件下搅拌30分钟。然后缓慢滴加DIEA(4.67mL,28.3mmol)，滴加完毕后低温下反应2小时，然后将反应装置放到室温条件下搅拌过夜。反应结束后，加入去离子水(1000mL)析出淡黄色固体，抽滤，用去离子水清洗固体，干燥，得到产物8.54g。
30-77
将30-73(8.54g,6.27mmol)置于500mL的圆底烧瓶中，用二氯甲烷(50mL)溶解，然后加入TFA(6.98mL,94.05mmol)室温下搅拌反应过夜，反应完成后，将反应液减压浓缩，加入正己烷(100mL)和甲基叔丁基醚(300mL)沉降，倾倒出上层清液，再加入正己烷和甲基叔丁基醚，如此重复3次，抽滤得到固体产物，干燥，得到产物8.19g。
30-78
将30-77(7.37g,5.64mmol)、30-33(4.86g,5.92mmol)、HBTU(3.2g,8.46mmol)和HOBT(1.14g,8.46mmol)置于500mL圆底烧瓶中，然后加入DMF(50mL)，使其溶解，将混合液置于-5℃条件下搅拌30分钟。然后缓慢滴加DIEA(8.13mL,25.38mmol)，滴加完毕后低温下反应2小时，然后将反应瓶放到室温条件下搅拌过夜。反应结束后，加入正己烷(100mL)和甲基叔丁基醚(400mL)沉降，滤饼用甲基叔丁基醚(100mL)清洗，得到固体产物，干燥，得到产物11.89g。
30-79
将30-78(11.89g,5.64mmol)置于500mL的圆底烧瓶中，用DMF(30mL)溶解，然后加入吗啉(14.72mL,169.2mmol)室温下搅拌反应60分钟，反应结束后，加入正己烷(50mL)和甲基叔丁基醚(400mL)沉降，滤饼用正己烷(100mL)清洗，得到固体产物，干燥，得到产物10.65g，超重。
30-86
将30-79(4.8g,2.54mmol)、Boc-Gly-OH(0.67g,3.81mmol)、HBTU(1.45g,3.81mmol)和HOBT(0.51g,3.81mmol)置于500mL圆底烧瓶中，然后加入DMF(50mL)，使其溶解，将混合液置于-5℃条件下搅拌30分钟。然后缓慢滴加DIEA(1.89mL,11.43mmol)，滴加完毕后低温下反应2小时，然后将反应瓶放到室温条件下搅拌过夜。反应结束后，加入正己烷(100mL)和甲基叔丁基醚(400mL)沉降，滤饼用甲基叔丁基醚(100mL)清洗，得到固体产物，干燥，得到产物5.19g，超重。
30-87
将30-86(5.19g,5.54mmol)置于500mL的圆底烧瓶中，用二氯甲烷(30mL)溶解，然后加入TFA(2.83mL,38.1mmol)室温下搅拌反应过夜，反应停止，将反应液减压浓缩，加入正己烷(50mL)和甲基叔丁基醚(400mL)沉降，重复3次，过滤得到固体产物，将得到的固体产物用二氯甲烷和甲醇溶解，干法上样，柱层析，用5％甲醇/1％氨水/二氯甲烷进行洗脱，收集，浓缩，干燥，得到产品4.0g，产率82％。
16-34
称取2-(-2氨基乙氧基)乙醇(18.8680g,190.2226mmol)倒入500mL圆底烧瓶中，加二氯甲烷(100mL)稀释，再加三乙胺(38.4972mL,380.4452mmol)，搅拌条件下缓慢加入(Boc)2O(49.8261g,228.2671mmol)，常温搅拌反应。反应结束，将反应液蒸干，再加入碳酸氢钠粉末，用二氯甲烷稀释，加硅胶粉，蒸干，干法上样，柱层析。用50％乙酸乙酯/石油醚洗脱得产品27.3g，产率70％。
16-36
称取16-34(27.3g,132.8144mmol)加入500mL反应瓶中，通入氮气保护，加入叔丁醇钾的THF溶液，反应置于0℃条件下搅拌，加入溴乙酸乙酯(17.6265mL,159.3773mmol)，搅拌三小时后，移至室温反应。反应结束，先将反应液蒸干，再加入去离子水与乙酸乙酯，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取至没有产品，合并有机相，用无水硫酸钠粉末干燥，抽滤，干法上样，柱层析。用30％-100％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱得产品20g，产率52％。
24-36
称取16-36(17.9g,61.4402mmol)放入250mL反应瓶中，加1,4-二氧六环(50mL)，搅拌条件下加入氢氧化锂(3.2386g,135.1685mmol)，30分钟后加入去离子水(100mL)，常温下搅拌反应。反应结束，用甲基叔丁基醚：正己烷＝1:1萃取反应液3次(100mL×3)。水相用浓盐酸调至PH＝1，用乙酸乙酯萃取三次(300mL×3)，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠溶液清洗3次(100mL×3)，浓缩，干法上样，柱层析，用40％-100％乙酸乙酯/石油醚洗脱得产品10.1g，产率62％。
14-154
将化合物Boc-Glu-OH(10g,40.5mmol)、H-Glu-(OBn)2·TsOH(42.5g,85.1mmol)、HOBT(16.5g,121.5mmol)和HBTU(46.1g,121.5mmol)置于500mL圆底烧瓶中然后加入DMF(100mL)，使其溶解，将混合液置于-5℃条件下搅拌30分钟。然后缓慢滴加DIEA(66.2mL,400.5mmol)，滴加完毕后，将反应瓶于-5℃下搅拌2小时，再移至室温下搅拌过夜。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液(300mL)和乙酸乙酯(200mL)萃取，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次(100mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液清洗两次(200mL×2)，用无水硫酸钠粉末干燥，抽滤，滤液浓缩、干燥得产品：35.07g。
14-155
将化合物14-154(35.1g,40.5mmol)置于500mL圆底烧瓶中然后加入CH2CL2(50mL)，使其溶解，将混合液常温条件下搅拌。然后滴加TFA(45mL,607.5mmol)，滴加完毕后常温下反应2小时。反应结束后，将反应液蒸干。加入饱和碳酸氢钠溶液(300mL)和乙酸乙酯(200mL)萃取，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次(100mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液清洗两次(200mL×2)，用无水硫酸钠粉末干燥，抽滤，滤液浓缩、干法上样，柱层析,用70％EA/PE进行洗脱，收集浓缩，得到产品13.28g。
14-163
将14-155(31.06g,40.6mmol)、10-102(按照24-36方法合成)(13.90g,52.8mmol)、HOBT(8.23g,60.9mmol)和HBTU(23.10g,60.9mmol)置于500mL原地烧瓶中然后加入DMF(150mL)，使其溶解，将混合液置于-5℃条件下搅拌30分钟。然后缓慢滴加DIEA(30.20mL,182.7mmol)，滴加完毕后，将反应装置于-5℃低温下搅拌反应2小时，再在室温下搅拌反应过夜。反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液(300mL)和乙酸乙酯(100mL)萃取，反复三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水洗两次，有机相蒸干。干法上样，柱层析，用(0.2％-10％)甲醇/二氯甲烷进行洗脱，收集浓缩，干燥，得到产品22.63g，产率55.1％。
30-74
将14-163(5.0g,4.95mmol)置于500mL的圆底烧瓶中，用二氯甲烷(30mL)溶解，然后加入TFA(5.5mL,74.2mmol)室温下搅拌反应过夜，反应完成后，加入饱和碳酸氢钠溶液(300mL)和乙酸乙酯(200mL)，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次(100mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液清洗两次(200mL×2)，用无水硫酸钠粉末干燥，抽滤，干燥得产品。
30-75
将30-74(4.51g,4.95mmol)、N-α-Fmoc-N-ε-Boc-L-赖氨酸(购于阿拉丁，2.89g,6.18mmol)、HBTU(2.81g,7.42mmol)和HOBT(1.0g,7.42mmol)置于500mL圆底烧瓶中，然后加入DMF(50mL)，使其溶解，置于-5℃条件下搅拌30分钟。然后缓慢滴加DIEA(3.67mL,22.2mmol)，滴加完毕后置于-5℃条件下搅拌反应2小时，然后将反应瓶放到室温条件下搅拌过夜。反应结束后，反应完成后，加入去离子水(300mL)和乙酸乙酯(200mL)萃取，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次(100mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液清洗两次(200mL×2)，用无水硫酸钠粉末干燥。收集有机相，浓缩，干燥，得到产品6.73g，超重。
30-82
将30-75(6.73g,4.95mmol)置于500mL的圆底烧瓶中，用二氯甲烷(20mL)溶解，然后加入TFA(3.68mL,49.5mmol)室温下搅拌反应过夜，反应完成后，将反应液浓缩，加入正己烷(50mL)和甲基叔丁基醚(400mL)沉降，倾倒上清液，下层再次加入正己烷(50mL)和甲基叔丁基醚(400mL)沉降，反复三次得固体，干燥，得到产品6.24g，产率100％。
30-83
将原料Boc-GFLG-OBn(自制)(3.75g,6.43mmol)、10％Pd/C催化剂(100mg)加入到氢化反应装置中，然后加入DMF(30mL)使其溶解，充入氢气使氢化反应装置上的压力读数为18psi，然后在常温下过夜反应。反应完成后，取出反应液均匀滴加到装有压实硅藻土的砂芯漏斗，抽滤，用DMF(90mL)清洗硅藻土至不含产物为止，得到反应产物溶液。
30-84
将30-82(6.24g,4.95mmol)、30-83溶液(6.43mmol)、HBTU(2.82g,7.43mmol)和HOBT(1.0g,7.43mmol)置于500mL圆底烧瓶中，然后加入DMF(50mL)，使其溶解，将混合液置于-5℃条件下搅拌30分钟。然后缓慢滴加DIEA(3.68mL,22.3mmol)，滴加完毕后于-5℃条件下搅拌反应2小时，然后将反应瓶放到室温条件下搅拌过夜。反应结束后，反应完成后，加入去离子水(300mL)和乙酸乙酯(200mL)萃取，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次(100mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液清洗两次(200mL×2)，用无水硫酸钠粉末干燥。收集有机相，浓缩，干燥。干法上样，柱层析，用5％甲醇/二氯甲烷进行洗脱，收集浓缩，蒸干后放入真空箱中干燥，得到产品6.1g，产率71％。
MALDI-TOF MS:[M+Na+]1758.48
30-113
将原料30-84(0.85g,0.494mmol)、10％Pd/C催化剂(100mg)加入到氢化反应装置中，然后加入DMF(30mL)使其溶解，充入氢气使氢化反应装置上的压力读数为18psi，然后在常温下过夜反应。反应完成后，取出反应液均匀滴加到装有压实硅藻土的砂芯漏斗，抽滤，用DMF(90mL)清洗硅藻土至不含产物为止，得到反应产物溶液。
30-114
将30-87(5.0g,2.57mmol)、30-113溶液(0.494mmol)、HBTU(1.12g,2.97mmol)和HOBT(0.4g,2.97mmol)置于500mL圆底烧瓶中，然后加入DMF(50mL)，使其溶解，将混合液置于-5℃条件下搅拌30分钟。然后缓慢滴加DIEA(1.47mL,8.89mmol)，滴加完毕后低温(-5℃)下反应2小时，然后将反应瓶放到室温条件下搅拌过夜。反应结束后，加入正己烷(100mL)和甲基叔丁基醚(400mL)沉降，倾倒上清液，下层再次加入正己烷(50mL)和甲基叔丁基醚(400mL)沉降，反复三次得固体，过滤得到固体产物，将得到的固体产物用二氯甲烷(100mL)和甲醇(10mL)溶解，加硅胶粉，蒸干，干法上样，柱层析，用5％甲醇/二氯甲烷进行洗脱，收集浓缩，蒸干后放入真空箱中干燥，得到产品3.0g，产率67％。
30-122
将30-114(3.0g,0.33mmol)置于500mL的圆底烧瓶中，用DMF(45mL)溶解，然后加入吗啉(0.86mL,9.91mmol)室温下搅拌反应60分钟，反应结束后，加入正己烷(50mL)和甲基叔丁基醚(400mL)沉降，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(100mL)清洗，得到固体产物，将得到的固体产物用二氯甲烷(100mL)和甲醇(10mL)溶解，加硅胶粉，蒸干，干法上样，柱层析，用6％甲醇/0.5％氨水/二氯甲烷进行洗脱，收集浓缩，蒸干后放入真空箱中干燥，得到产品2.7g，产率93％。
29-48
将原料Boc-GFLG-OBn(7.5g,12.9mmol)于500mL的圆底烧瓶中，然后加入CH2Cl2(10mL)，使其溶解，将混合液常温条件下搅拌反应。然后滴加TFA(14.4mL,193.9mmol)，滴加完毕后常温下反应过夜。反应结束后，将反应液蒸干，加入饱和碳酸氢钠溶液(300mL)和乙酸乙酯(200mL)萃取，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次(100mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液清洗两次(200mL×2)，用无水硫酸钠粉末干燥，抽滤，干燥得产品6.4g。
29-47
将Fmoc-Glu-OtBu(5g，11.75mmol)，29-48(6.4g,12.9mmol)，HBTU(6.68g，18mmol)和HOBT(2.4g，18mmol)置于500mL圆底烧瓶中然后加入DMF(40mL)，使其溶解，将混合液置于-5℃条件下搅拌30分钟。再缓慢滴加DIEA(8.7ml，52mmol)继续反应，反应2h后取出在室温下搅拌反应。反应结束后，加入饱和氯化钠溶液(300mL)和乙酸乙酯(200mL)萃取，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次(100mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠粉末干燥，抽滤，真空干燥得产品。
29-52
将29-47(3.82g,4.29mmol)置于500mL圆底烧瓶中然后加入CH2Cl2(20mL)，使其溶解，将混合液常温条件下搅拌。然后滴加TFA(4.78mL,64.35mmol)，滴加完毕后常温下反应2小时。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液(300mL)和乙酸乙酯(200mL)萃取，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次(100mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液清洗两次(200mL×2)，用无水硫酸钠粉末干燥，加入硅胶粉，抽滤，干法上样，柱层析，用3％甲醇/二氯甲烷进行洗脱，收集浓缩，得到产品6.7g，产率68.6％。
31-31
将29-52(6.7g,8.03mmol)、NH2-Gly-OtBu·HCl(1.62g,9.64mmol)、HOBT(1.63g,12.04mmol)和HBTU(4.57g,12.04mmol)置于500mL圆底烧瓶中然后加入DMF(20mL)，使其溶解，将混合液置于0℃条件下搅拌30分钟。然后缓慢滴加DIEA(5.97mL,36.14mmol)，滴加完毕后，将反应瓶置于0℃低温下搅拌反应过夜。反应结束后，加入饱和氯化钠溶液(300mL)和乙酸乙酯(200mL)萃取，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次(100mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠粉末干燥，加硅胶粉，抽滤，干法上样，柱层析，用2％甲醇/二氯甲烷进行洗脱，收集浓缩，得到产品3.8g，产率50.0％。
31-37
将原料31-31(3.8g,4.01mmol)、10％Pd/C催化剂(300mg)加入到氢化反应装置中，然后加入DMF(40mL)使其溶解，封闭氢化反应装置，充入氢气，压力为18psi，然后在常温下搅拌过夜，通过TLC发现反应完成后，取出反应液均匀滴加到装有压实硅藻土的砂芯漏斗，抽滤，用DMF(90mL)清洗硅藻土至不含产物为止，得到反应产物溶液。
31-45
将31-37溶液(2.86g,4.01mmol)、SB7(1.15g,2.22mmol)、HOBT(0.45g,3.34mmol)和HBTU(1.27g,3.34mmol)置于250mL圆底烧瓶中然后加入DMF(130mL)，使其溶解，将混合液置于0℃条件下搅拌30分钟。然后缓慢滴加DIEA(1.65mL,10.01mmol)，滴加完毕后，将反应装置于0℃低温下搅拌反应过夜。反应结束后，用正己烷(400mL)、甲基叔丁基醚(700mL)沉降，析出固体，抽滤，取固体、烘干备用。干法上柱，柱层析，用3％甲醇/二氯甲烷进行洗脱，收集浓缩，得到纯产品4.7g(超重)。
31-55
将化合物31-45(3.02g,2.22mmol)置于250mL圆底烧瓶中然后加入DMF(20mL)，使其溶解，将混合液常温条件下搅拌。然后滴加吗啉(5.80mL,66.6mmol)，滴加完毕后常温下反应2小时。反应结束后，用正己烷(200mL)、甲基叔丁基醚(400mL)沉降，析出固体，抽滤，取固体、烘干备用。干法上柱、柱层析。用2％甲醇/0.5％氨水/二氯甲烷进行洗脱，收集浓缩，得到产品3.1g(超重)。
31-56
将31-55(2.52g,2.22mmol)置于250mL圆底烧瓶中然后加入DMF(15mL)，使其溶解，将混合液置于室温下搅拌，快速加入丁二酸酐(0.67g,6.66mmol)。反应0.5小时后缓慢滴加DIEA(1.47mL,8.88mmol)，滴加完毕后，将反应装置于室温下搅拌反应过夜。反应结束后，用正己烷(100mL)、甲基叔丁基醚(400mL)沉降，析出固体，抽滤，取固体、干法上柱、柱层析。用5％甲醇/二氯甲烷-10％甲醇/二氯甲烷进行洗脱，收集浓缩，得到产品2.73g，产率99.6％。
30-124
将30-122(2.7g,0.304mmol)、31-56(0.45g,0.365mmol)、HOBT(0.062g,0.456mmol)和HBTU(0.17g,0.456mmol)置于500mL圆底烧瓶中，然后加入DMF(50mL)，使其溶解，将混合液置于-5℃条件下搅拌30分钟。然后缓慢滴加DIEA(0.23mL,1.37mmol)，滴加完毕后低温(-5℃)下反应2小时，然后将反应装置放到室温条件下搅拌过夜反应。反应结束后，加入正己烷(100mL)和甲基叔丁基醚(400mL)沉降，倾倒上清液，下层再次加入正己烷(50mL)和甲基叔丁基醚(400mL)沉降，反复三次得固体，，过滤得到固体产物，将得到的固体产物用二氯甲烷(100mL)和甲醇(10mL)溶解，干法上样，柱层析，用6％甲醇/1％氨水/二氯甲烷进行洗脱，收集浓缩，蒸干后放入真空箱中干燥，得到产品2.0g，产率65％。
MALDI-TOF MS:[M+H+]10079.74,[M-H+]10078.14
30-129
将30-124(2.0g,0.198mmol)置于500mL的圆底烧瓶中，用二氯甲烷(30mL)溶解，然后加入TFA(0.22mL,2.98mmol)室温下搅拌反应过夜，反应完成后，将反应液浓缩，加入正己烷(50mL)和甲基叔丁基醚(400mL)沉降，析出固体，抽滤得到固体产物，将得到的固体产物用二氯甲烷(100mL)和甲醇(10mL)溶解，干法上样，柱层析，用8％甲醇/二氯甲烷进行洗脱，收集浓缩，蒸干后放入真空箱中干燥，得到产品1.1g。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11-9.98(m,6H),8.93(s,3H),8.76-8.75(m,3H),8.61-8.57(m,4H),8.20-7.99(m,60H),7.88-7.85(m,12H),7.80–7.70(m,10H),7.48-7.43(m,10H),7.34–7.06(m,86H),6.98(s,6H),6.67-6.53(m,3H),5.25(s,6H),4.74–4.57(m,13H),4.36-4.22(d,20H),4.02–3.98(m,4H),3.32–3.38(m,68H),3.11–3.01(m,41H),2.89(s,1H),2.75-2.69(m,15H),2.41–2.37(m,24H),2.33–2.13(m,50H),1.99–1.74(m,41H),1.56-1.48(m,46H),0.86–0.77(m,66H).
MALDI-TOF MS:[M+H+]9916.38
30-131
将30-129(1.1g,0.11mmol)置于500mL的圆底烧瓶中，用二氯甲烷(10mL)和DMF(50mL)溶解，然后加入DIEA(0.1mL,0.63mmol)，最后加入高分子4ARM-SCM-40K(1.01g,0.024mmol，购于键凯，Lot No:ZZ322P074)，置于室温下避光、以最低搅拌速度搅拌反应6天。反应完成后，将反应液浓缩，再加入正己烷(100mL)和甲基叔丁基醚(300mL)沉降，倾倒上清液，下层再次加入正己烷(50mL)和甲基叔丁基醚(400mL)沉降，反复三次得固体，过滤得到固体产物，滤饼用甲基叔丁基醚(100mL)清洗，将得到的固体产物用二氯甲烷(100mL)和甲醇(10mL)溶解，干法上样，柱层析，用5％甲醇/二氯甲烷进行洗脱，收集浓缩，蒸干后放入真空箱中干燥，得到产品。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11-9.91(m,18H),8.93(s,12H),8.80-8.79(m,12H),8.55-8.54(m,16H),8.21-7.97(m,191H),7.88-7.86(m,21H),7.79-7.79(m,26H),7.47-7.43(m,32H),7.35–7.14(m,415H),7.05–7.03(m,30H),6.92(s,5H),6.70–6.67(m,6H),5.33–5.24(m,38H),5.15–5.08(m,4H),4.74-4.69(m,22H),4.57–4.49(m,46H),4.38-4.15(m,104H),3.99-3.81(m,8H),3.51(s,158H),3.76–347(m,3768H),3.11–3.01(m,95H),2.75-2.54(m,178H),2.49-2.40(m,102H),2.33–2.29(m,49H),2.23-2.12(m,60H),2.02–1.95(m,64H),1.87-1.75(m,64H),1.57-1.35(s,284H),0.87–0.81(m,264H).
MALDI-TOF MS:从79280.63到85210.73
31-91
将反应物30-131(0.85g,0.010mmol)、M-NH2HCl-10K(0.66g,0.063mmol)、HOBT(0.25g,1.85mmol)和HBTU(0.53g,1.40mmol)置于250mL圆底烧瓶中然后加入DMF(50mL)使其溶解，将溶液置于0℃条件下搅拌30分钟。然后缓慢滴加DIEA(0.20mL,1.21mmol)，滴加完毕后，在0℃条件下搅拌2小时，然后放置到室温条件下，缓慢搅拌反应一周。反应结束后，用正己烷(200mL)、甲基叔丁基醚(400mL)沉降，析出固体，抽滤，固体用二氯甲烷(50mL)溶解，加入硅胶粉，蒸干，干法上柱，柱层析，用5％甲醇/二氯甲烷至12％甲醇/二氯甲烷进行梯度洗脱，收集浓缩，得到产品0.76g。干燥后，加入DMF(2mL)、乙酸乙酯(2mL)、无水乙醇(30mL)溶解，用正己烷(50mL)、甲基叔丁基醚(100mL)沉降，抽滤，取固体烘干备用。产物重0.65g。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.98(d,J＝104Hz,18H),8.93(s,12H),8.75(s,16H),8.54(s,20H),8.19–8.01(m,265H),7.88–7.73(m,45H),7.47–7.20(m,413H),5.25(s,26H),4.74–4.47(m,90H),4.35-42。23(m,178H),3.99–3.51(m,7568H),3.17–3.01(m,258H),2.89(s,67H),2.73-2.67(m,70H),2.48-2.41(m,189H),2.29-2.22(m,130H),1.87-1.75(m,64H),1.57-1.48(m,64H),1.10(s,284H),0.85-0.81(m,264H).
实施例二 化合物31-162的合成：
23-210
将Boc-Glu(OH)-OBn(10g,29.64mmol)、NH2-Glu-(OBn)2·TsOH(16.3g,32.61mmol)、HBTU(16.9g,44.46mmol)和HOBT(6.1g,44.46mmol)置于500mL圆底烧瓶中然后加入DMF(200mL)，使其溶解，将混合液置于-5℃条件下搅拌30分钟。然后缓慢滴加DIEA(22mL,133.4mmol)，滴加完毕后低温(-5℃)下反应2小时，然后将反应瓶放到室温条件下搅拌过夜反应。反应结束后，加入饱和氯化钠溶液(300mL)和乙酸乙酯(200mL)萃取，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次(100mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠粉末干燥，抽滤，液体蒸干浓缩，得到产品31.4g(超重)。
29-1
将23-210(31.4g,29.64mmol)于500mL的圆底烧瓶中，用二氯甲烷(100mL)溶解，然后加入TFA(33mL,444.6mmol)室温下搅拌反应过夜，反应停止，将反应液浓缩蒸干，反应液加入饱和氯化钠溶液(300mL)和乙酸乙酯(200mL)萃取，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次(100mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠粉末干燥，抽滤，液体蒸干浓缩。
29-3
将29-1(16.2g,29.64mmol)、10-102(按照24-36方法合成，38.5g,38.5mmol)、HBTU(16.8g,44.4mmol)和HOBT(6g,44.4mmol)置于500mL圆底烧瓶中然后加入DMF(200mL)，使其溶解，将混合液置于-5℃条件下搅拌30分钟。然后缓慢滴加DIEA(22mL,133.2mmol)，滴加完毕后低温(-5℃)下反应2小时，然后将反应装置放到室温条件下搅拌过夜反应。反应结束后，反应液加入饱和氯化钠溶液(300mL)和乙酸乙酯(200mL)萃取，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次(100mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠粉末干燥，抽滤，液体蒸干浓缩，干法上样，柱层析，用45％乙酸乙酯洗脱，收集产品，浓缩蒸干得产品11.1g。
30-70
将原料29-3(1.13g,1.43mmol)、10％Pd/C催化剂(100mg)加入到氢化反应装置中，然后加入DMF(30mL)使原料溶解，封闭氢化反应装置，充入氢气，压力为18psi，然后在常温下搅拌过夜，通过TLC发现反应完成后，取出反应液均匀滴加到装有压实硅藻土的砂芯漏斗，抽滤，用DMF(90mL)清洗硅藻土至不含产物为止，得到反应产物溶液。
30-71
将30-70(1.43mmol)、14-128(4.5g,4.71mmol)、HOBT(0.86g,6.42mmol)和HBTU(2.44g,6.42mmol)置于500mL圆底烧瓶中，然后加入DMF(50mL)，使其溶解，将混合液置于-5℃条件下搅拌30分钟。然后缓慢滴加DIEA(3.18mL,19.3mmol)，滴加完毕后低温(-5℃)下反应2小时，然后将反应瓶放到室温条件下搅拌过夜。反应结束后，加入正己烷(100mL)和甲基叔丁基醚(400mL)沉降，倾倒上清液，再加入正己烷与甲基叔丁基醚沉降，重复3次，过滤得到固体产物，干燥，得到产品4.76g，产率100％。
30-80
将30-71(4.76g,1.43mmol)置于500mL的圆底烧瓶中，用二氯甲烷(20mL)溶解，然后加入TFA(1.59mL,21.45mmol)室温下搅拌反应过夜，反应完成后，将反应液浓缩，加入正己烷(50mL)和甲基叔丁基醚(400mL)沉降，析出固体，抽滤得到固体产物，将得到的固体产物用二氯甲烷(50mL)和甲醇(10mL)溶解，部分溶解，将溶解的部分干法上样，柱层析，用5％甲醇/1％氨水/二氯甲烷进行洗脱，收集浓缩，蒸干后放入真空箱中干燥，得到产品2.3g，未溶解的部分重1.7g，共得到产物4.0g。
MALDI-TOF MS:[M+H+]3232.31,[M+Na+]3256.24
30-90
将原料30-84(0.26g,0.15mmol)、10％Pd/C催化剂(100mg)加入到氢化反应装置中，然后加入DMF(30mL)使其溶解，封闭氢化反应装置，充入氢气，压力为18psi，然后在常温下搅拌过夜，通过TLC发现反应完成后，取出反应液均匀滴加到装有压实硅藻土的砂芯漏斗，抽滤，用DMF(90mL)清洗硅藻土至不含产物为止，得到反应产物溶液。
30-93
将30-90溶液(0.15mmol)、30-80(2.5g,0.77mmol)、HOBT(0.12g,0.89mmol)和HBTU(0.34g,0.89mmol)置于500mL圆底烧瓶中，然后加入DMF(50mL)，使其溶解，将混合液置于-5℃条件下搅拌30分钟。然后缓慢滴加DIEA(0.45mL,2.67mmol)，滴加完毕后低温(-5℃)下反应2小时，然后将反应装置放到室温条件下搅拌过夜。反应结束后，加入正己烷(100mL)和甲基叔丁基醚(400mL)沉降，倾倒上清液，再加入正己烷与甲基叔丁基醚沉降，重复3次，过滤得到固体产物，干燥，得到产品2.13g，产率100％。
MALDI-TOF MS:[M+H+]14148.00
30-103
将30-93(2.13g,0.15mmol)置于500mL的圆底烧瓶中，用DMF(30mL)溶解，然后加入吗啉(0.39mL,4.5mmol)室温下搅拌反应60分钟，反应结束后，加入正己烷(50mL)和甲基叔丁基醚(300mL)沉降，析出固体，抽滤，滤饼用正己烷(100mL)清洗，得到固体产物，将得到的固体产物用二氯甲烷(100mL)和甲醇(10mL)溶解，干法上样，柱层析，用8％甲醇1％氨水/二氯甲烷进行洗脱，收集浓缩，蒸干后放入真空箱中干燥，得到产品1.85g，产率88％。
30-133
将30-103(1.85g,0.13mmol)、31-56(0.195g,0.158mmol)、HOBT(0.027g,0.197mmol)和HBTU(0.075g,0.197mmol)置于500mL圆底烧瓶中，然后加入DMF(50mL)，使其溶解，将混合液置于-5℃条件下搅拌30分钟。然后缓慢滴加DIEA(0.1mL,0.593mmol)，滴加完毕后低温(-5℃)下反应2小时，然后将反应瓶放到室温条件下搅拌过夜。反应结束后，加入正己烷(100mL)和甲基叔丁基醚(400mL)沉降，倾倒上清液，再加入正己烷与甲基叔丁基醚沉降，重复3次，析出固体，过滤得到固体产物，将得到的固体产物用二氯甲烷(100mL)和甲醇(10mL)溶解，干法上样，柱层析，用8％甲醇/1％氨水/二氯甲烷进行洗脱，收集浓缩，蒸干后放入真空箱中干燥，得到产品1.2g。
30-135
将30-133(1.2g,0.078mmol)置于500mL的圆底烧瓶中，用二氯甲烷(20mL)溶解，然后加入TFA(3.0mL,40.39mmol)室温下搅拌反应60分钟，反应结束后，将反应液旋蒸干，加入正己烷(50mL)和甲基叔丁基醚(100mL)沉降，析出固体，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50mL)清洗，得到固体产物，将得到的固体产物用二氯甲烷(100mL)和甲醇(10mL)溶解，干法上样，柱层析，用8％甲醇/二氯甲烷进行洗脱，收集浓缩，蒸干后放入真空箱中干燥，得到产品0.77g，产率65％。
MALDI-TOF MS:[M+H+]15060.71,[M+K+]15097.40
31-142
将化合物30-135(0.77g,0.05mmol)置于250mL圆底烧瓶中然后加入DMF(20mL)，使其溶解，将溶液置于-5℃条件下搅拌30分钟。然后缓慢滴加DIEA(0.20mL,1.21mmol)，滴加完毕后，继续反应30分钟后，取之室温条件下搅拌反应，将4ARM-SCM-40K(0.49g,0.01mmol，购于键凯)加入反应液中，超声溶解。缓慢搅拌反应一周。反应结束后，用正己烷(100mL)、甲基叔丁基醚(150mL)沉降，析出固体，抽滤，取固体烘干。干法上柱，柱层析，用8％甲醇/1％氨水/二氯甲烷进行洗脱，收集浓缩，旋蒸干，烘干，得到产品：0.27g。
31-162
将化合物31-142(0.27g,0.003mmol)、M-NH2HCl-20K(0.32g,0.016mmol)、HOBT(0.05g,0.37mmol)和HBTU(0.12g,0.32mmol)置于250mL圆底烧瓶中然后加入DMF(12mL)，使其溶解，将溶液置于0℃条件下搅拌30分钟。然后缓慢滴加DIEA(0.20mL,1.21mmol)，继续反应30分钟后，放置到室温条件下，缓慢搅拌反应一周。反应结束后，用正己烷(50mL)、甲基叔丁基醚(100mL)沉降，析出固体，抽滤，取固体干法上柱，柱层析，用5％甲醇/1％氨水/二氯甲烷--30％甲醇/1％氨水/二氯甲烷进行梯度洗脱，收集浓缩，得到产品31-162，重76mg。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(s,92H),8.67(s,68H),8.29–7.98(m,344H),7.84-7.66(m,172H),7.54-7.44(m,108H),7.34-7.09(m,472H),6.99(s,40H),5.27(s,128H),4.76–4.33(m,564H),3.50(s,11218H),3.06-2.97m,168H),2.85(s,180H),2.10(s,96H),1.82–1.12(m,592H),1.01-0.67(m,336H).
实施例三 化合物31-136的合成：
14-143
将化合物14-138(按29-1路线合成，15.65g,28.64mmol)、Boc-Glu-OH(3.47g,14.07mmol)、HOBT(5.70g,42.21mmol)和HBTU(16.01g,42.21mmol)置于500mL圆底烧瓶中然后加入DMF(100mL)，使其溶解，将混合液置于-5℃条件下搅拌30分钟。然后缓慢滴加DIEA(20.93mL,126.63mmol)，滴加完毕后，将反应装置于-5℃低温下搅拌反应2小时后，放置室温下搅拌过夜。反应结束后，反应完成后，加入饱和碳酸氢钠溶液(300mL)和乙酸乙酯(200mL)萃取，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次(100mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液清洗两次(200mL×2)，用无水硫酸钠粉末干燥。抽滤，液体蒸干得产品18.31g。
14-144
将化合物14-143(13.81g,14.04mmol)于500mL的圆底烧瓶中，加入CH2Cl2(30mL)，使其溶解，将混合液常温条件下。然后滴加TFA(15.64mL,210.55mmol)，滴加完毕后常温下反应2小时。反应结束后，将反应液蒸干，反应完成后，加入饱和碳酸氢钠溶液(300mL)和乙酸乙酯(200mL)萃取，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次(100mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液清洗两次(200mL×2)，用无水硫酸钠粉末干燥，抽滤，液体蒸干得产品16.90g，产率78.1％。
14-156
将化合物14-144(13.2g,10.96mmol)、10-102(按照24-36的方法合成，3.17g,12.06mmol)、HOBT(2.22g,16.44mmol)和HBTU(6.24g,16.44mmol)置于500mL原地烧瓶中然后加入DMF(70mL)，使其溶解，将混合液置于-5℃条件下搅拌30分钟。然后缓慢滴加DIEA(8.15mL,49.32mmol)，滴加完毕后，将反应装置于-5℃低温下搅拌反应2小时，再在室温下反应过夜。反应结束后，加入去离子水(300mL)和乙酸乙酯(200mL)萃取，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次(100mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液清洗两次(200mL×2)，用无水硫酸钠粉末干燥，抽滤，液体蒸干、烘干。干法上柱，柱层析，用1.5％甲醇/二氯甲烷进行洗脱，收集浓缩，得到产品10.02g，产率63.15％。
14-221
将14-156(1.5g,0.83mmol)于250mL的圆底烧瓶中，然后加入CH2Cl2(10mL)，使其溶解，将混合液常温条件下搅拌。然后滴加TFA(0.92mL,12.42mmol)，滴加完毕后常下反应2小时。反应结束后，将反应液蒸干，加入饱和碳酸氢钠溶液(300mL)和乙酸乙酯(200mL)萃取，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次(100mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液清洗两次(200mL×2)，用无水硫酸钠粉末干燥，抽滤，液体蒸干得产品。
14-222
将化合物14-221(1.12g,0.83mmol)、Fmoc-Lys(Boc)-OH(0.47g,1.00mmol)、HOBT(0.17g,1.25mmol)和HBTU(0.47g,1.25mmol)置于250mL圆底烧瓶中然后加入DMF(25mL)，使其溶解，将混合液置于0℃条件下搅拌30分钟。然后缓慢滴加DIEA(0.62mL,3.75mmol)，滴加完毕后，将反应装置于0℃低温下搅拌反应过夜。反应结束后，加入饱和氯化钠溶液(300mL)和乙酸乙酯(200mL)萃取，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次(100mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液清洗两次(200mL×2)，用无水硫酸钠粉末干燥，抽滤，液体蒸干得产品。
14-227
将化合物14-222(1.49g,0.83mmol)置于250mL圆底烧瓶中然后加入CH2Cl2(10mL)，使其溶解，将混合液常温条件下搅拌。然后滴加TFA(0.92mL,12.42mmol)，滴加完毕后常温下反应2小时。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液(300mL)和乙酸乙酯(200mL)萃取，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次(100mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液清洗两次(200mL×2)，用无水硫酸钠粉末干燥，抽滤，液体蒸干得产品
31-1
将原料Boc-GFLG-OBn(0.63g,1.08mmol，自制)、10％Pd/C催化剂(50mg)加入到氢化反应装置中，然后加入DMF(30mL)使原料溶解，封闭氢化反应装置，充入氢气，压力为18psi，然后在常温下搅拌过夜，通过TLC发现反应完成后，取出反应液均匀滴加到装有压实硅藻土的砂芯漏斗，抽滤，用DMF(90mL)清洗硅藻土至不含产物为止，得到反应产物溶液。
31-2
将化合物14-227(1.18g,0.68mmol)、31-1溶液(0.53g,1.08mmol)、HOBT(0.14g,1.02mmol)和HBTU(0.39g,1.02mmol)置于500mL圆底烧瓶中然后加入DMF(80mL)，使其溶解，将混合液置于0℃条件下搅拌30分钟。然后缓慢滴加DIEA(0.51mL,3.06mmol)，滴加完毕后，将反应装置于0℃低温下搅拌反应过夜。加入去离子水(300mL)和乙酸乙酯(200mL)萃取，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次(100mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液清洗两次(200mL×2)，用无水硫酸钠粉末干燥，抽滤，液体蒸干得产品。干法上柱，柱层析，用3％甲醇/二氯甲烷进行洗脱，收集浓缩，得到纯产品1.22g，产率82.4％。
31-86
将原料31-2(0.33g,0.15mmol)、10％Pd/C催化剂(60mg)加入到氢化反应装置中，然后加入DMF(30mL)使原料溶解，封闭氢化反应装置，充入氢气，压力为18psi，然后在常温下搅拌过夜，通过TLC发现反应完成后，取出反应液均匀滴加到装有压实硅藻土的砂芯漏斗，抽滤，用DMF(90mL)清洗硅藻土至不含产物为止，得到反应产物溶液。
31-87
将31-86(0.24g,0.15mmol)、14-128(按14-128路线合成)(1.03g,1.08mmol)、HOBT(0.18g,1.35mmol)和HBTU(0.51g,1.35mmol)置于250mL圆底烧瓶中然后加入DMF(80mL)，使其溶解，将混合液置于0℃条件下搅拌30分钟。然后缓慢滴加DIEA(0.67mL,4.05mmol)，滴加完毕后，将反应装置于0℃低温下搅拌反应过夜。反应结束后，用正己烷(200mL)、甲基叔丁基醚(800mL)沉降，析出固体，抽滤，得固体产品。干法上柱，柱层析，用5％甲醇/二氯甲烷-10％甲醇/二氯甲烷进行梯度洗脱，收集浓缩，得到产品0.96g，产率88.1％。
MALDI-TOF MS:[M+H+]7177.76.
31-98
将化合物31-87(0.96g,0.13mmol)置于250mL圆底烧瓶中然后加入DMF(10mL)，使其溶解，将混合液常温条件下搅拌。然后滴加吗啉(0.34mL,3.90mmol)，滴加完毕后常温下反应2小时。反应结束后，用正己烷(50mL)、甲基叔丁基醚(600mL)沉降，析出固体，抽滤，得固体产品。干法上柱，柱层析。用5％甲醇/1％氨水/二氯甲烷-12％甲醇/1％氨水/二氯甲烷进行梯度洗脱，收集浓缩，得到产品1.08g，产率86.4％。
MALDI-TOF MS:[M+H+]6473.96.
31-102
将31-98(1.08g,0.15mmol)、31-56(0.22g,0.18mmol)、HOBT(0.03g,0.22mmol)和HBTU(0.08g,0.22mmol)置于250mL圆底烧瓶中然后加入DMF(30mL)，使其溶解，将混合液置于-5℃条件下搅拌30分钟。然后缓慢滴加DIEA(0.11mL,0.68mmol)，滴加完毕后，将反应装置于-5℃低温下搅拌反应2小时候，放置室温下搅拌反应过夜。反应结束后，用正己烷(50mL)、甲基叔丁基醚(300mL)沉降，放置于2℃冰箱约半小时后，析出固体，抽滤，得固体产品。干法上柱，柱层析。用5％甲醇/二氯甲烷-10％甲醇/二氯甲烷进行梯度洗脱，收集浓缩，得到产品0.92g，产率74.2％。
31-108
将化合物31-102(0.92g,0.11mmol)置于250mL圆底烧瓶中然后加入CH2Cl2(10mL)，使其溶解，将混合液常温条件下搅拌。然后滴加TFA(3.00mL,40.39mmol)，滴加完毕后常温下反应2小时。反应结束后，将反应液蒸干，用甲基叔丁基醚(50mL)沉降，放置于2到8℃冰箱约半小时后，析出固体，抽滤，得固体产品。干法上样，柱层析。用6％甲醇/1％氨水/二氯甲烷-10％甲醇/1％氨水/二氯甲烷进行梯度洗脱，收集浓缩，得到产品0.57g。
MALDI-TOF MS:[M+H+]8087.56,[M+Na+]8110.20,[M+K+]8126.30.
31-113
将化合物31-108(0.57g,0.070mmol)置于250mL圆底烧瓶中然后加入DMF(20mL)，使其溶解，将溶液置于-5℃条件下搅拌30分钟。然后缓慢滴加DIEA(0.20mL,1.21mmol)，滴加完毕后，继续反应30分钟后，取出，在室温条件下搅拌反应，将4ARM-SCM-40K(0.67g,0.016mmol)加入反应液中，超声溶解。缓慢搅拌反应一周。每天点TLC板，监测反应，反应结束后，用正己烷(50mL)、甲基叔丁基醚(200mL)沉降，析出固体，抽滤，得固体产品。干法上柱，柱层析，用6％甲醇/1％氨水/二氯甲烷进行洗脱，收集浓缩，旋蒸干，烘干，得到产品：0.47g。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.83(s,20H),8.73(s,26H),8.54(s,26H),8.21-8.11(m,139H),7.79-7.70(m,72H),7.49-7.43(m,37H),7.33-7.26(m,131H),7.19–7.03(m,269H),6.60(d,J＝40Hz,31H),5.32-52-.25(m,78H),4.74–4.59(m,136H),4.36–4.08(m,214H),3.81-3.01(m,3768H),2.89(s,14H),2.75-2.52(m,157H),2.37-2.33(m,20H),2.12-2.11(m,58H),1.82-1.74(m,32H),1.59-1.47(m,92H),1.40-1.34(m,56H),0.85-0.79(m,216H).
MALDI-TOF MS:从73650.24到74008.79范围.
31-136
将化合物31-113(0.47g,0.006mmol)、M-NH2HCl-10K(0.40g,0.038mmol)、HOBT(0.10g,0.74mmol)和HBTU(0.28g,0.74mmol)置于250mL圆底烧瓶中然后加入DMF(20mL)，使其溶解，将溶液置于0℃条件下搅拌30分钟。然后缓慢滴加DIEA(0.20mL,1.21mmol)，继续反应30分钟后，放置到室温条件下反应，缓慢搅拌反应一周。每天点TLC板，监测反应，反应结束后，用正己烷(50mL)、甲基叔丁基醚(150mL)沉降，析出固体，抽滤，得固体产品，干法上柱，柱层析，用5％甲醇/1％氨水/二氯甲烷进行洗脱，收集浓缩，得到产品31-136，0.65g。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85-8.45(d,40H),8.35-7.62(m,264H),7.56-6.93(m,368H),6.78-6.47(m,52H),4.79-4.48(m,94H),4.38-4.09(m,130H),3.81-3.12(m,4728H),3.07-2.97(m,131H),2.95-2.83(m,137H),2.75-2.64(m,140H),2.17-2.05(s,56H),1.60-1.43(m,113H),1.38-1.34(m,17H),1.24-1.15(m,43H),1.11-1.09(s,7H),0.96-0.69(m,216H).
实施例四 化合物31-167的合成：
31-81
将Boc-Glu-OH(0.97g,3.93mmol)、GFLG-PCB(按30-33方法合成,7.0g,8.52mmol)、HBTU(4.47g,11.79mmol)和HOBT(1.59g,11.79mmol)置于500mL圆底烧瓶中然后加入DMF(100mL)，使其溶解，将混合液置于-5℃条件下搅拌30分钟。然后缓慢滴加DIEA(5.85mL,35.37mmol)，滴加完毕后低温(-5℃)下反应2小时，然后将反应装置放到室温条件下搅拌过夜反应。反应结束后，加入去离子水(1000mL)，析出淡黄色固体，抽滤，滤饼用正己烷(100mL)清洗，真空干燥，得到固体产物7.29g。
31-82
将31-81(7.29g,3.93mmol)置于500mL的圆底烧瓶中，用二氯甲烷(20mL)溶解，然后加入TFA(5.48mL,73.78mmol)，室温下搅拌反应过夜，反应结束后，将反应液浓缩，加入甲基叔丁基醚(200mL)沉降，析出固体，过滤得到固体产物，真空干燥，得到产物6.90g。
30-105
将31-82(6.90g,3.93mmol)、Boc-Gly-OH(2.07g,11.82mmol)、HBTU(2.24g,5.90mmol)和HOBT(0.80g,5.90mmol)置于500mL圆底烧瓶中，然后加入DMF(100mL)，使其溶解，将混合液置于-5℃条件下搅拌30分钟。然后缓慢滴加DIEA(3.89mL,23.54mmol)，滴加完毕后低温(-5℃)下反应2小时，然后将反应装置放到室温条件下搅拌过夜。反应结束后，加入正己烷(100mL)和甲基叔丁基醚(600mL)沉降，析出固体，抽滤，得到固体产物，真空干燥，得到产物7.52g。
31-84
将30-105(7.52g,3.93mmol)置于500mL的圆底烧瓶中，用二氯甲烷(20mL)溶解，然后加入TFA(4.38mL,58.95mmol)室温下搅拌。2h后，反应完成后，将反应液浓缩，加入甲基叔丁基醚(100mL)沉降，析出固体，抽滤，得到固体产物，将得到的固体产物，用二氯甲烷(80mL)和甲醇(20mL)溶解，加硅胶粉，蒸干。干法上样，柱层析，用4％甲醇/1％氨水/二氯甲烷-8％甲醇/1％氨水/二氯甲烷进行梯度洗脱，收集浓缩，干燥，得到产品6.51g，产率91.4％。
31-95
将原料30-55(0.95g,0.55mmol)(按30-84的方法合成)、10％Pd/C催化剂(100mg)加入到氢化反应装置中，然后加入DMF(40mL)使其溶解，充入氢气，压力为18psi，然后在常温下搅拌过夜，通过TLC发现反应完成后，取出反应液均匀滴加到装有压实硅藻土的砂芯漏斗，抽滤，用DMF(90mL)清洗硅藻土至不含产物为止，得到反应产物溶液。
31-96
将31-95(0.76g,0.55mmol)、31-84(5.2g,2.87mmol)、HBTU(1.25g,3.30mmol)和HOBT(0.44g,3.30mmol)置于500mL圆底烧瓶中，然后加入DMF(140mL)，使其溶解，将混合液置于-5℃条件下搅拌30分钟。然后缓慢滴加DIEA(1.63mL,9.90mmol)，滴加完毕后低温(-5℃)下反应2小时，然后将反应装置放到室温条件下搅拌过夜反应。反应结束后，加入正己烷(100mL)和甲基叔丁基醚(1000mL)沉降，析出固体，抽滤，得到固体产物，将得到的固体产物用二氯甲烷(100mL)和甲醇(10mL)溶解，干法上样，柱层析，用5％甲醇/二氯甲烷-12％甲醇/二氯甲烷进行洗脱，收集浓缩，蒸干后放入真空箱中干燥，得到产品2.1g，产率45％。
31-100
将31-96(2.1g,0.24mmol)置于500mL的圆底烧瓶中，用DMF(60mL)溶解，然后加入吗啉(0.63mL,7.2mmol)室温下搅拌反应2h，反应结束后，加入正己烷(100mL)和甲基叔丁基醚(400mL)沉降，析出固体，抽滤得到固体产物，将得到的固体产物用二氯甲烷(100mL)和甲醇(10mL)溶解，加硅胶粉，蒸干。干法上样，柱层析，用8％甲醇/二氯甲烷-12％甲醇/1％氨水/二氯甲烷进行梯度洗脱，收集浓缩，蒸干后放入真空箱中干燥，得到产品0.93g，产率46.5％。
MALDI-TOF MS:[M+K+]8363.53
31-119
将31-100(0.93g,0.11mmol)、31-56(0.26g,0.21mmol)、HOBT(0.10g,0.74mmol)和HBTU(0.21g,0.55mmol)置于250mL圆底烧瓶中，然后加入DMF(30mL)，使其溶解，将混合液置于-5℃条件下搅拌30分钟。然后缓慢滴加DIEA(0.20mL,1.21mmol)，滴加完毕后低温(-5℃)下反应2小时，然后将反应瓶放到室温条件下搅拌过夜反应。反应结束后，加入正己烷(50mL)和甲基叔丁基醚(200mL)沉降，析出固体，抽滤得到固体产物，将得到的固体产物用二氯甲烷(100mL)和甲醇(10mL)溶解，加硅胶粉，蒸干。干法上样，柱层析，用5％甲醇/0.5％氨水/二氯甲烷-8％甲醇/0.5％氨水/二氯甲烷进行梯度洗脱，收集浓缩，蒸干后放入真空箱中干燥，得到产品0.85g，产率80.2％。
MALDI-TOF MS:[M+H+]9539.80,[M+Na+]9561.82
31-123
将31-119(0.87g,0.089mmol)置于250mL的圆底烧瓶中，用二氯甲烷(20mL)溶解，然后加入TFA(2.0mL,26.93mmol)室温下搅拌反应2h，反应结束后，将反应液旋蒸干，加入甲基叔丁基醚(50mL)沉降，析出固体，抽滤得到固体产物，将得到的固体产物用二氯甲烷(100mL)和甲醇(10mL)溶解，加硅胶粉，蒸干。干法上样，柱层析，用5％甲醇/1％氨水/二氯甲烷-7％甲醇/1％氨水/二氯甲烷进行梯度洗脱，收集浓缩，蒸干后放入真空箱中干燥，得到产品0.38g，产率45.2％。
MALDI-TOF MS:[M+H+]9378.50
31-147
将化合物置于31-123(0.38g,0.04mmol)置于250mL圆底烧瓶中然后加入DMF(20mL)，使其溶解，将溶液置于-5℃条件下搅拌20分钟。然后缓慢滴加DIEA(0.20mL,1.21mmol)，滴加完毕后，继续反应10分钟后，取出，在室温条件下搅拌反应，将4RM-SCM-40K(0.38g,0.009mmol)加入反应液中，超声溶解。缓慢搅拌反应一周。每天点TLC板，监测反应，反应结束后，用正己烷(100mL)、甲基叔丁基醚(200mL)沉降，析出固体，抽滤得固体产品。干法上柱，柱层析，用7％甲醇/1％氨水/二氯甲烷进行洗脱，收集浓缩，旋蒸干，烘干，得到产品：0.57g。
31-167
将化合物31-147(0.57g,0.007mmol)、M-NH2·HCl-10K(0.56g,0.043mmol)、HOBT(0.05g,0.37mmol)和HBTU(0.15g,0.40mmol)置于250mL圆底烧瓶中然后加入DMF(40mL)，使其溶解，将溶液置于0℃条件下搅拌30分钟。然后缓慢滴加DIEA(0.20mL,1.21mmol)，继续反应30分钟后，放置到室温条件下反应，缓慢搅拌反应一周。每天点TLC板，监测反应，反应结束后，用正己烷(100mL)、甲基叔丁基醚(100mL)沉降，析出固体，抽滤得固体产品，干法上柱，柱层析，用5％甲醇/1％氨水/二氯甲烷--10％甲醇/1％氨水/二氯甲烷进行梯度洗脱，收集浓缩，得到产品31-167，76mg。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,45H),8.94(s,42H),8.23–7.84(m,296H),7.25–7.07(m,228H),6.96(s,23H),4.46-4.29(m,210H),3.63-3.50(s,4728H),2.97-2.69(m,336H),2.34-2.16(m,250H),1.95–1.09(m,764H),0.92-0.72(m,240H).
实施例五 化合物33-8的合成
24-56
称取Boc-LC-OH(按24-36方法合成)(15g,57.67mmol)、E[E(OBn)2]2(按14-155方法合成)(53g,69.204mmol)、HBUT(30.6190g,80.738mmol)、HOBT(10.9093g,80.738mmol)放入500mL反应瓶中，加入DMF(200mL)溶解，在-5℃条件下搅拌30分钟后，滴加DIEA(42mL,259.515mmol)，低温(-5℃)搅拌2小时后，将反应移至室温反应。反应结束，将反应液移至2L分液漏斗中，加饱和碳酸氢钠溶液(400mL)乙酸乙酯(300mL)分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取2次(150mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水清洗2次(200mL×2)，浓缩，蒸干，干法上样，柱层析。用50％乙酸乙酯/石油醚洗脱，蒸干，真空干燥得产品22g。
24-90
取24-56(2g,1.9782mmol)，加入二氯甲烷(10mL)，再加入TFA(4.4mL，59.346mmol)，超声使完全溶解，常温搅拌反应。反应结束，将反应液蒸干，除去二氯甲烷，再用乙酸乙酯(100mL)溶解，加饱和碳酸氢钠溶液至水相显碱性，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次(50mL×3)，直至水相无产品，合并有机相，再用饱和食盐水清洗一次(50mL)，浓缩蒸干得产品3.2g，产率100％。
24-91
取反应物Boc-L-Lys-(Fmoc)-OH(0.9258g，1.9759mmol)、24-90(1.8g,1.9759mmol)、HBUT(1.1240g,2.9639mmol)、HOBT(0.4005g,2.9639mmol)放入100mL反应瓶中，加入少量DMF溶解，置于-5℃，搅拌0.5小时，缓慢滴加DIEA(1.4752mL，8.8911mmol)，2小时后将反应移至常温下反应。反应结束，加去离子水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)萃取，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠清洗2次(50mL×2)，加无水硫酸钠干燥。抽滤，液体浓缩至10mL，加入石油醚(70mL)超声10分钟，静置30分钟，析出固体，抽滤，滤饼用石油醚(50mL×3)清洗3次，真空干燥得产品3.7g，产率100％。
24-93
取24-91(2.69g,1.9757mmol)，加入二氯甲烷(15mL)，再加入TFA(4.4023mL，59.271mmol)，超声使完全溶解，常温搅拌反应。反应结束，将反应液蒸干，加入石油醚(70mL)超声10分钟，静置30分钟，析出固体，抽滤，滤饼用石油醚(50mL×3)清洗3次，真空干燥得产品4g，产率100％。
24-94
称取Boc-GFLG-OBn(自制1.2664g,2.1733mmol)、10％Pd/C(20mg)放入微型反应釜中，加入DMF(25mL)，装好装置，充入氢气，压力为18psi，然后在常温下搅拌过夜，通过TLC发现反应完成后，取出反应液均匀滴加到装有压实硅藻土的砂芯漏斗，抽滤，用DMF(90mL)清洗硅藻土至不含产物为止，得到反应产物溶液。
24-95
称取24-93(2.4922g，1.9757mmol)，HBTU(1.1239g，2.9636mmol)、HOBT(0.4004g，2.9636mmol)置于圆底烧瓶中，加入24-94的DMF溶液(2.1733mmol)，使其溶解，置于-5℃条件搅拌0.5小时后缓慢滴加DIEA(2.4697mL)，低温(-5℃)反应。反应结束，加乙酸乙酯(100mL)与纯水(70mL)萃取，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠清洗1次(50mL)，有机相浓缩至50mL，加硅胶粉，蒸干，柱层析。用3％-5％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱得产品1g，产率29％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(m,1H),8.31(m,1H),8.16(m,1H),7.98(m,2H),7.87(m,1H)4,7.66(m,3H),7.50(m,1H),7.32(m,23H),7.20(m,6H),6.92(m,1H),5.06(m,7H),4.56(m,1H),4.37-4.17(m,7H),3.89(s,2H),3.71(s,1H),3.51(m,4H),3.16(m,2H),2.94(m,3H),2.40(m,4H),2.17(m,2H),1.89(m,6H),1.47(m,5H),1.35(s,9H),1.23(m,9H),0.82(m,6H).
MALDI-TOFMS:[M+H+]1735.75,[M-H+]1733.41,[M+Na+]1757.43.
24-136
称取GFLG-LPT(按14-128的路线合成)(6.4g，6.6981mmol)、Boc-Glu-(OH)(0.7886g,3.1896mmol)、HBTU(3.6289g,9.5688mmol)、HOBT(1.2929g,9.5688mmol)投入500mL反应瓶中，加DMF溶液，超声使反应物完全溶解，-5℃条件下搅拌30分钟后，缓慢滴加DIEA(4.7446mL，28.7064mmol)，低温(-5℃)搅拌2小时后，取出，室温下反应。反应结束，在反应液中加乙酸乙酯(20mL)与正己烷(250mL)，放入冰箱静置20分钟，倾倒上清液，再加乙酸乙酯(20mL)，正己烷(250mL)沉降，析出固体，抽滤，真空干燥得产品8g，超产1.3g，产率100％。
24-138
称取24-136(6.7g,3.1896mmol)，加入二氯甲烷(10mL)，再加入TFA(5.9227mL，79.74mmol)，超声使完全溶解，常温搅拌反应。反应结束，将反应液蒸干，加甲基叔丁基醚(100mL)与正己烷(150mL)，析出产品，抽滤，滤饼中加乙酸乙酯(30mL)，超声均匀，加正己烷(200mL)，抽滤，真空干燥得产品7g，超产0.6g，产率100％。
24-112
称取24-138(3.3g，1.6330mmol)、Boc-Gly-OH(0.3147g,1.7964mmol)、HBTU(0.9289g,2.4495mmol)、HOBT(0.3310g,2.4495mmol)投入500mL反应瓶中，加DMF(30mL)溶液，超声使反应物完全溶解，-5℃条件下搅拌30分钟后，缓慢滴加DIEA(1.2193mL，7.3485mmol)，低温(-5℃)搅拌2小时后，取出，在室温下反应至结束。反应结束，加乙酸乙酯(200mL)与纯水(300mL)，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取2次(100mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液清洗1次(150mL)，浓缩至150mL，加硅胶粉(10g)，蒸干，柱层析。用1％氨水+4％甲醇/二氯甲烷洗脱，蒸干，真空干燥得产品2.6g，产率77％。
24-115
取24-112(2.7g,1.2390mmol)，加入二氯甲烷(10mL)，再加入TFA(1.8405mL，24.7800mmol)，超声使其完全溶解，常温搅拌反应。反应结束，将反应液蒸干，，加乙酸乙酯(10mL)正己烷(200mL)，放入冰箱静置30分钟，倾倒上清液，下层为油状液体，加二氯甲烷(10mL)，超声均匀，加正己烷(200mL)，析出产品，抽滤，固体加20％甲醇/二氯甲烷(200mL)，产品完全溶解，加硅胶粉(10g)，用旋转蒸发仪蒸干，柱层析。用1％氨水+4％-5％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，蒸干，真空干燥得产品1.7g，产率68％。
MALDI-TOFMS:[M-H+]2077.97,[M+H+]2081.05,[M+Na+]2100.95.
24-119
称取反应物24-95(0.2609g，0.1503mmol)投入氢化反应釜中，加入10％Pd/C(50mg)，加DMF(30mL)溶解，封闭氢化反应釜，充入氢气，压力为18psi，然后在常温下搅拌过夜，通过TLC发现反应完成后，取出反应液均匀滴加到装有压实硅藻土的砂芯漏斗，抽滤，用DMF(90mL)清洗硅藻土至不含产物为止，得到反应产物溶液。
24-120
称取24-115(1.5g，0.9619mmol)、HBTU(0.3420g,0.9018mmol)、HOBT(0.1219g,0.9018mmol)投入250mL反应瓶中，加入24-119的DMF溶液，超声使反应物完全溶解，-5℃条件下搅拌30分钟，缓慢滴加DIEA(0.4489mL，2.7054mmol)，低温(-5℃)反应至结束。反应结束，在反应液中加入甲基叔丁基醚(100mL)，与正己烷(200mL)，放入冰箱30分钟，倾倒上清液，上清液中无产品，下层加乙酸乙酯(50mL)，超声均匀，加入甲基叔丁基醚(100mL)，与正己烷(200mL)，析出固体产品，抽滤，固体产品用20％甲醇/二氯甲烷溶剂溶解，加入硅胶粉，蒸干，柱层析，用1％氨水：5％甲醇-1％氨水：8％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，蒸干，真空干燥得产品1.1g，产率80％。
24-122
称取反应物24-120(1.1g,0.1143mmol)放入250mL圆底烧瓶中，加入DMF(10mL)溶解，再加入吗啉(0.2988mL，3.4304mmol)常温搅拌反应。反应结束，在反应液中加入甲基叔丁基醚(150mL)，与正己烷(70mL)，析出固体产品，抽滤，固体产品用20％甲醇/二氯甲烷溶剂溶解，加入硅胶粉，蒸干，柱层析，用1％氨水：5％-1％氨水：8％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，蒸干，真空干燥得产品0.8g，产率80％。
MALDI-TOF MS:[M+H+]9498.36,[M+K+]9536.73.
19-173
称取Fmoc-Glu-OtBu(1.19g，2.79mmol)、GFLG-PCB(按30-33方法合成)(2.3g,2.79mmol)、HOBT(0.56g，4.185mmol)、HBTU(1.58g，4.185mmol)，置于250mL烧瓶中，DMF溶液(50mL)溶解，置于低温恒温浴中(-5℃),搅拌30分钟后，滴加DIEA(2.0mL，12.5mmol)，低温反应两小时后，常温搅拌反应。反应结束，用甲基叔丁基醚(50mL)，正己烷(100mL)沉降。
19-174
称取19-173置于250mL烧瓶中，加DMF溶液(20mL)，加入吗啉(7.29mL,83.7mmol)，常温搅拌反应，3小时后，反应结束。加入甲基叔丁基醚(100mL)，加入正己烷(200mL)沉降得粉末，抽滤，得固体产品。。柱层析，干法上样，用1％氨水：3％甲醇/二氯甲烷洗脱。蒸干，真空干燥得产品重1.8g，产率64％。
19-175
将19-174置于250mL烧瓶中，置于低温恒温浴中(-5℃)，滴加DIEA(0.32mL，6.4mmol)，30分钟后加入丁二酸酐。搅拌反应。反应结束，加入甲基叔丁基醚(100mL)，加入正己烷(200mL)沉降得粉末。抽滤，得固体产品。
19-176
称取24-122(0.8g，0.0854mmol)、19-175(0.098g,0.089mmol)、HOBT(0.017g，0.127mmol)、HBTU(0.048g，0.127mmol)，置于250mL烧瓶中，DMF溶液(20mL)溶解，置于低温恒温浴中(-5℃),搅拌30分钟后，滴加DIEA(0.069mL，0.383mmol)，低温(-5℃)反应两小时后，常温搅拌反应。反应结束，加入甲基叔丁基醚(50mL)，正己烷(100mL)沉降。析出固体，抽滤，得固体产品。
19-177
反应物19-176加入二氯甲烷(5mL)，加TFA(0.187ml,2.55mmol)，超声溶解。常温搅拌反应。反应结束，反应液浓缩，加甲基叔丁基醚(50mL)，正己烷(100mL)沉降。析出固体，抽滤，得固体产品，柱层析，干法上样，用1％氨水：7％甲醇/二氯甲烷--1％氨水：8％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱。蒸干，真空干燥得产品重0.5克。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,6H),8.73(s,6H),8.54(s,6H),8.38–8.14(m,19H),8.13–7.90(m,32H),7.89–7.66(m,9H),7.54–7.45(m,8H),7.39–7.25(m,26H),7.20(s,48H),7.13–7.02(m,11H),6.67(s,4H),6.53(s,2H),5.24(s,15H),4.80–4.49(m,27H),4.42–4.04(m,45H),3.85–3.56(m,60H),3.55–3.44(m,20H),3.26–3.13(m,17H),3.11–3.02(m,32H),2.89(m,2H),2.78–2.6.3(m,15H),2.35–2.02(m,16H),1.63–1.54(m,12H),1.52-1.46(m,19H),1.38–1.20(m,21H),0.89–0.76(m,60H).
MALDI-TOF MS:[M+Na+]10343.69,[M+K+]10357.54
19-178
化合物19-177(0.5g)，置于250mL烧瓶中DMF(20mL)溶解，再放入低温恒温浴中(-5℃),搅拌30分钟后，滴加DIEA(0.033mL)。加入4ARM-SCM-40K(0.42g，0.01008mmol)，溶解后置于常温下避光反应，低速搅拌。反应结束后，在锥形瓶中加入甲基叔丁基醚(150mL)，反应液倒入其中，再加入正己烷(200mL)。产物析出。抽滤。柱层析。柱高5cm，洗脱剂5％甲醇/二氯甲烷—1％氨水：7％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，蒸干，真空干燥得产品0.7克。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,21H),8.79–8.76(m,30H),8.70–8.60(m,35H),8.45–8.16(m,123H),8.12–8.06(m,124H),7.89–7.78(m,47H),7.73–7.62(m,31H),7.61–7.38(m,50H),7.35–7.14(m,201H),7.15–7.02(m,61H),7.00–6.91(m,10H),6.72–6.63(m,16H),6.66–6.50(m,6H),5.58–5.30(m,8H),4.78–4.67(m,48H),4.57(s,34H),4.40–4.31(m,44H),4.26–4.05(m,108H),4.02–3.91(m,44H),3.81–3.63(m,132H),3.52–3.49(m,3819H),2.98–2.85(m,59H),2.83–2.63(m,98H),2.63–2.58(m,27H),2.37–2.24(m,35H),2.18–2.05(m,55H),2.04–1.67(m,97H),1.66–1.43(m,146H),1.42–1.28(m,99H),1.19–1.14(s,40H),0.89–0.75(m,240H).
MALDI-TOFMS:82789.90-83004.54
33-8
称取M-NH2HCL-10K(0.53g，0.0507mmol)、19-178(0.7g,0.00845mmol)、HOBT(0.0107g，0.076mmol)、HBTU(0.03g，0.076mmol)，置于250mL烧瓶中，加入DMF溶液(20mL)，置于低温恒温浴中(-5℃)，30分钟后滴加DIEA(0.04mL)，1小时后取出常温低速搅拌反应。避光。反应结束后，加入甲基叔丁基醚(50mL)，再加入正己烷(150mL)。析出固体，抽滤。固体用(20％甲醇：80％二氯甲烷)50mL溶解，干法上样，柱层析。柱高5cm，用1％氨水：6％甲醇/二氯甲烷--1％氨水：10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，蒸干后，加入无水乙醇(5mL)再加二氯甲烷(2mL)溶解，超声成均相，加入正己烷(100mL)，抽滤。反复溶解、沉降三次。真空干燥得产品0.6g。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,7H),8.93–8.73(m,42H),8.29–7.63(m,334H),7.51–7.07(m,452H),6.96(s,15H),6.74–6.65(m,7H),6.58–6.53(m,3H),5.30–5.25(m,44H),3.51–3.50(m,7884H),3.10–2.83(m,690H),2.33(s,71H),1.41–1.16(m,395H),0.91–0.74(m,240H).
实施例六 化合物33-65的合成
24-69
取反应物Fmoc-GLu-OtBu(14.0111g，32.9308mmol)、30-74(30g,32.9308mmol)、HBUT(18.7330g,49.3962mmol)、HOBT(6.6749g,49.3962mmol)放入500mL反应瓶中，加入DMF(150mL)溶解，置于-5℃，搅拌0.5小时，缓慢滴加DIEA(24.4928mL，148.1886mmol)，2小时后将反应移至常温下反应。反应结束，反应液加去离子水(300mL)和乙酸乙酯(100mL)萃取，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次(150mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水清洗3次(200mL×3)，有机相浓缩，加硅胶粉蒸干，干饭上样，柱层析。用50％-80％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱得产品26g，产率60％。
33-7
称取反应物24-69(0.835g)投入氢化反应釜中，加DMF(30mL)溶解反应物，加入含量为10％的Pd/C(0.1g)，装好氢化装置，充入氢气，压力为18psi，然后在常温下搅拌过夜，通过TLC发现反应完成后，取出反应液均匀滴加到装有压实硅藻土的砂芯漏斗，抽滤，用DMF(90mL)清洗硅藻土至不含产物为止，得到反应产物溶液。
33-13
称取GFLG-PCB(按30-33方法合成)(2.5g，3.04mmol)、33-7(0.6336mmol)、HOBT(0.513g，3.8mmol)、HBTU(1.4g，3.8mmol)，置于250mL烧瓶中，加入DMF溶液(80mL)，置于低温恒温浴中(-5℃)，30分钟后滴加DIEA(1.88mL，11.4mmol)，1小时后取出常温搅拌反应。反应结束，倒入去离子水中(300mL)，析出固体，抽滤。真空干燥得产品。
33-14
反应物33-13用DMF溶液溶解(40mL)，加入吗啉(3mL),室温搅拌反应。反应结束，加入甲基叔丁基醚(100mL)，加入正己烷(200mL)沉降得粉末。抽滤，真空干燥得产品0.4克。
33-18
将33-14(0.4g，0.101mmol)置于250mL烧瓶中，用DMF溶液溶解(50mL)，置于低温恒温浴中(-5℃)，滴加DIEA(0.066mL，0.404mmol)，30分钟后加入丁二酸酐(0.03g，0.303mmol)。搅拌反应。反应结束，加入甲基叔丁基醚(100mL)，加入正己烷(200mL)沉降得粉末，抽滤，真空干燥得产品。
33-19
称取24-151(0.8g，0.0851mmol以化合物24-122同样的方法合成24-151)、33-18(0.4g,0.085mmol)、HOBT(0.017g，0.127mmol)、HBTU(0.048g，0.127mmol)，置于250mL烧瓶中，DMF溶液(30mL)溶解，置于低温恒温浴中(-5℃),搅拌30分钟后，滴加DIEA(0.069mL，0.383mmol)，低温(-5℃)反应两小时后，常温搅拌反应。反应结束，用甲基叔丁基醚(50mL)，正己烷(100mL)沉降，析出固体，抽滤得固体产品。干法上样，柱层析，用1％氨水：5％甲醇/二氯甲烷--1％氨水：8％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱。蒸干，真空干燥得产品0.7克。
33-27
反应物33-19加入二氯甲烷(5mL)，加入TFA(0.12mL,1.7mmol)，超声溶解，常温搅拌反应。反应结束，反应液浓缩，加甲基叔丁基醚(50mL)，正己烷(100mL)沉降，析出固体，抽滤得固体产品。干法上样，柱层析，用5％甲醇/二氯甲烷--1％氨水：10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，蒸干，真空干燥得产品0.5克。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,7H),9.83(s,11H),8.96–8.91(m,8H),8.68–8.77(m,13H),8.58–8.51(m,12H),7.95–8.24(m,84H),7.89–7.85(m,9H),7.80–7.68(m,20H),7.50–7.42(m,15H),7.23–7.16(m,55H),6.66(s,6H),6.52(s,3H),5.85–5.74(m,9H),4.77–4.66(m,16H),4.62–4.53(m,14H),4.41–4.16(m,43H),4.12–3.83(s,35H),3.80–3.54(m,72H),3.51(s,8H),3.21–3.09(m,26H),3.05(s,12H),3.01–2.96(m,21H),2.89(s,3H),2.85–2.65(m,28H),2.41(s,13H),2.31–2.27(m,12H),2.24–2.19(m,9H),2.17–2.09(m,17H),1.92–1.67(m,46H),1.64–1.44(m,53H),1.40–1.32(m,10H),0.88–0.74(m,78H).
MALDI-TOF MS:[M+H+]13264.29
33-37
反应物33-27(0.5g)，置于250mL烧瓶中DMF(20mL)溶解，再放入低温恒温浴中(-5℃),搅拌30分钟后，滴加DIEA(0.0038mL)。加入4ARM-SCM-40K(0.32g，0.0078mmol)，超声溶解后置于常温下避光反应，低速搅拌。未反应，回收原料0.5克。加二氯甲烷(10mL)，甲苯(10mL)，超声成均相，旋干，反复三次。再次投反应，反应结束后，在锥形瓶中加入甲基叔丁基醚(150mL)，反应液倒入其中，再加入正己烷(200mL)。产物析出。抽滤得固体产品。干法上样，柱层析。柱高5cm，用7％甲醇/二氯甲烷—1％氨水：10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，蒸干，真空干燥得产品0.5克。
MALDI-TOF MS:93854.80-95498.54
33-65
称取M-NH2HCL-20K(0.64g，0.0317mmol)、33-37(0.7g,0.00528mmol)、HOBT(0.0042g，0.0317mmol)、HBTU(0.012g，0.0317mmol)，置于250mL烧瓶中，加入DMF溶液(20mL)，置于低温恒温浴中(-5℃)，30分钟后滴加DIEA(0.017mL)，1小时后取出常温低速搅拌反应，避光。反应结束后，加入甲基叔丁基醚(50mL)，再加入正己烷(150mL)，固体析出，抽滤。固体用(20％甲醇：80％二氯甲烷)50mL溶解，干法上样，柱层析。柱高5cm，用5％甲醇/二氯甲烷--1％氨水：10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，蒸干后，加入无水乙醇(5mL)再加二氯甲烷(2mL)溶解，超声成均相，加入正己烷(100mL)，抽滤。反复溶解、沉降三次。真空干燥得产品0.6克。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97–8.92(m,27H),8.78–8.73(m,28H),8.69–8.64(m,31H),8.21–8.13(m,80H),8.08–8.03(m,46H),7.95(s,35H),7.34–7.27(m,86H),7.22–7.18(m,282H),7.09–7.06(m,225H),6.93–6.96(m,194H),6.70–6.66(m,24H),6.55–6.52(m,17H),5.29–5.23(m,51H),4.78–4.67(m,79H),4.60–4.52(m,74H),4.38–4.18(m,215H),3.53–3.48(m,13966H),3.24(s,51H),3.18–3.10(m,176H),3.07–3.04(m,44H),3.03–2.99(m,74H),2.89(s,81H),2.73(s,50H),2.70–2.67(m,33H),2.43–2.39(m,53H),2.35–2.28(m,86H),1.39–1.35(m,57H),1.28–1.18(m,558H),0.95–0.66(m,312H).
实施例七 化合物24-184的合成
33-6
称取33-5(按31-82路线合成)(3.0g,1.73mmol)、Fmoc-Glu-OtBu(0.72g,1.73mmol)、HOBT(0.34g，2.59mmol)、HBTU(0.98g，2.59mmol)，置于250mL烧瓶中，加入DMF溶液(35mL)，置于低温恒温浴中(-5℃)搅拌，30分钟后滴加DIEA(1.2mL，7.78mmol)，1小时后取出常温搅拌反应。反应结束，加入甲基叔丁基醚(50mL)，正己烷(150mL)沉降,倾倒上清液，继续加甲基叔丁基醚与正己烷反复沉降三次得粉末，抽滤。固体干法上样，柱层析，用3％-6％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱得产品1.5g，产率40％。
33-9
称取33-6(1.5g，0.6936mmol)，加DMF溶液(80mL)溶解。加入吗啉(1.8mL，20.8mmol)，室温搅拌反应。反应结束，加入甲基叔丁基醚(50mL)与正己烷(150mL)沉降,倾倒上清液，继续加甲基叔丁基醚与正己烷反复沉降三次，抽滤得产品1.3g，产率100％。
33-11
将33-9(1.3g,0.6936mmol)置于250mL烧瓶中，用DMF溶液溶解(40mL)，置于低温恒温浴中(-5℃)，滴加DIEA(0.45mL，2.77mmol)，30分钟后加入丁二酸酐(0.208g，2.0808mmol)，搅拌反应。反应结束，加入甲基叔丁基醚(100mL)与正己烷(200mL)沉降得粉末，抽滤后加20％甲醇/二氯甲烷溶解，加硅胶粉，蒸干，柱层析。用1％氨水+6％-8％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱得产品1.1克，产率73％。
MALDI-TOF MS:[M+H+]2040.11,[M+Na+]2062.01.
24-153
称取24-151(以化合物24-122同样的方法合成)(0.9g，0.0948mmol)、33-11(0.2108g,0.1043mmol)、HBTU(0.0539g,0.1422mmol)、HOBT(0.0192g,0.1422mmol)投入250mL反应瓶中，加DMF(40mL)溶液，超声使反应物完全溶解，-5℃条件下搅拌30分钟后，缓慢滴加DIEA(0.0708mL，0.4266mmol)，低温搅拌2小时后，放在室温下反应至结束。反应结束，在反应液中加甲基叔丁基醚(200mL)，析出固体产品，抽滤，固体产品用20％甲醇/二氯甲烷溶剂溶解，加入硅胶粉，用旋转蒸发仪蒸干，柱层析，用1％氨水+6％-7％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱得产品0.8g，产率80％。
24-155
取24-153(0.8g,0.0701mmol)投入250mL反应瓶中，加入二氯甲烷(5mL)，再加入TFA(0.2083mL，2.8038mmol)，超声使反应物完全溶解，常温搅拌反应。反应结束，将反应液蒸干，除去二氯甲烷，加甲基叔丁基醚(150mL)，析出固体产品，抽滤，固体产品用20％甲醇/二氯甲烷溶剂溶解，加入硅胶粉(5g)，用旋转蒸发仪蒸干，柱层析，用1％氨水+5％-8％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱得产品0.7g，产率89％。
24-159
称取24-155(0.5g，0.0444mmol)投入250mL反应瓶中，加入DMF(15mL)溶解，加DIEA(0.1800mL，1.7756mmol)，再加4ARM-SCM-40K(0.3880g，0.0092mmol)，超声溶解。低速避光反应。反应结束，在反应液中加甲基叔丁基醚(200mL)，析出固体，抽滤，加20％甲醇/二氯甲烷溶解，加硅胶粉(5g)，蒸干，柱层析。用10％-30％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱得产品0.4g，产率50％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(d,J＝111.0Hz,27H),8.99(d,J＝53.2Hz,19H),8.74(s,23H),8.54(s,29H),8.10(d,J＝81.0Hz,233H),7.92–7.71(m,55H),7.25(s,383H),6.99–6.84(m,16H),6.74–6.52(m,3H),5.24(s,56H),4.63(m,40H),4.24(s,102H),3.77–3.41(m,3644H),3.01(s,110H),2.89(s,54H),2.69(s,109H),2.14(d,J＝121.5Hz,160H),1.34(m,809H),0.84(s,277H).
24-184
称取反应物24-159(0.4g，0.0046mmol)、M-NH2HCL-20K(0.5640g，0.0277mmol)、HBTU(0.0157g，0.0414mmol)、HOBT(0.0056g，0.0414mmol)投入250mL反应瓶中，加DMF(20mL)超声溶解，-5℃搅拌30分钟后，缓慢滴加DIEA(0.0205mL，0.1242mmol)，搅拌1小时后至常温低速避光反应。反应结束，在反应液中加入甲基叔丁基醚(150mL)，正己烷(50mL)沉降，抽滤，固体用20％甲醇/二氯甲烷的混合溶剂溶解，加入硅胶，蒸干，干法上样，柱层析。用1％氨水+5％-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，收集纯品蒸干，加无水乙醇(10mL)与二氯甲烷(10mL)，超声溶解，加甲基叔丁基醚(150mL)与正己烷(50mL)，抽滤，继续加无水乙醇(10mL)与二氯甲烷(10mL)溶解，甲基叔丁基醚与正己烷沉降，反复三次，得产品0.6g，产率77.9％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,4H),9.85(s,9H),8.94(s,4H),8.74(s,9H),8.52(s,13H),8.28–7.98(m,-207H),7.79(s,63H),7.45(s,28H),7.32-7.09(m,330H),6.67-6.51(s,17H),5.76(s,42H),5.24(s,50H),4.74-4.57(m,154H),4.36-4.21(m,325H),3.70-3.60(m,477H),3.51(s,5459H),3.25–3.11(m,37H),3.02(d,J＝26.1Hz,94H),2.89(s,74H),2.70-2.66(m,128H),2.35-2.29(m,38H),2.11(s,16H),1.85-1.48(m,140H),1.25-1.23(m,37H),0.82(s,207H).
实施例八 化合物25-129的合成
25-96
将24-95(1.1433g，0.6586mmol,自制)和10％Pd/C(50mg)投入氢化反应釜中，再加入DMF(30mL)使之溶解，封闭氢化反应釜，通入氢气，使釜内压力达到1.6MPa，将氢化反应釜置于室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应釜取出，再将反应液均匀滴加到装有压实硅藻土的砂芯漏斗中，抽滤，用DMF(20mL×3次)清洗硅藻土至不含产物为止，得到反应产物溶液。
25-116
将25-96溶液(0.69g，0.5017mmol)，HBTU(1.1416g，3.0101mmol)，HOBT(0.4067g，3.0101mmol)和25-114(4.0g，2.2074mmol，与31-84同方法制备得到)加入到500mL圆底烧瓶中，用DMF(65mL)使之溶解后，再将反应置于-5℃条件下搅拌约30分钟，然后缓慢滴加DIEA(1.4mL，8.5289mmol)，滴加完毕后，反应烧瓶继续在-5℃搅拌2小时。反应结束后，先向反应液中加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL)沉降，倾倒上层清液，下层油状物中再加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL)沉降，反复三次得到油状固体。将油状固体用二氯甲烷(10mL)溶解，并向其中加入甲基叔丁基醚(150mL)沉降，呈粉末状固体，过滤得到固体产物，干燥。得到产品25-116：5.6g，产率：100％。
25-117
将25-116(4.2904g，0.5017mmol)投入到500mL圆底烧瓶中，加入DMF(10mL)使之溶解，在搅拌状态下加入吗啉(0.7mL，7.5255mmol)，并于室温下搅拌反应2小时。反应结束后，先向反应液中加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL)沉降，倾倒上层清液，下层油状物中加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL)沉降，反复三次得到油状固体。将油状固体用二氯甲烷(10mL)溶解，然后加入甲基叔丁基醚(150mL)沉降，呈粉末状固体，过滤得到固体产物。将固体产物用20％甲醇/二氯甲烷混合溶剂(60mL)溶解，加入70mL硅胶粉，蒸干，干法上样，柱层析。用洗脱剂(1％氨水：5％-8％甲醇：94％-91％二氯甲烷)进行洗脱，收集液体，浓缩蒸干，干燥。得到产品25-117：2.3g，产率：55.04％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,11H),8.98(m,11H),8.06(m,41H),7.93–7.80(m,12H),7.72(s,4H),7.48(m,8H),7.38(s,3H),7.18(m,35H),6.94(s,1H),5.98(s,0H),5.84–5.78(m,7H),5.53(s,1H),5.32(s,3H),4.98(s,7H),4.71–4.13(m,22H),4.12–3.94(m,12H),3.93–3.88(m,2H),3.86–3.43(m,64H),3.17(d,J＝5.2Hz,19H),3.12(s,14H),3.04(m,13H),2.89(s,4H),2.70(m,11H),2.41(s,22H),2.31(m,20H),2.22(s,28H),2.00(m,5H),1.81(m,39H),1.53(m,38H),1.40(s,2H),1.34(s,9H),1.30–1.04(m,21H),0.84(m,54H)。
25-121
将25-117(2.3g，0.2761mmol)，HBTU(0.1571g，0.4142mmol)，HOBT(0.0560g，0.4142mmol)和单叔丁基琥珀酸酯(0.0529g，0.3037mmol)加入到500mL圆底烧瓶中，用DMF(30mL)溶解后，再将反应烧瓶置于-5℃条件下搅拌约30分钟，然后缓慢滴加DIEA(0.3mL，1.3805mmol)，滴加完毕后，继续在-5℃搅拌反应30分钟后，转移至室温下反应过夜。反应结束后，向反应液中加入正己烷(100mL)和甲基叔丁基醚(20mL)沉降，倾倒上层清液，下层油状物中加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL)沉降，反复三次得到油状固体。将油状固体用二氯甲烷(10mL)溶解，然后加入甲基叔丁基醚(150mL)沉降，呈粉末状固体，过滤得到固体产物。最后将固体产物用20％甲醇/二氯甲烷混合溶剂(50mL)溶解，加入50mL硅胶粉，蒸干，干法上样，柱层析。用洗脱剂(1％氨水：5％-6％甲醇：94％-93％二氯甲烷)进行洗脱，收集液体，浓缩蒸干，干燥。得到产品25-121：2.0g，产率：85.36％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,11H),8.94(s,11H),8.08(m,41H),7.87(m,11H),7.75(s,4H),7.48(m,8H),7.39(m,3H),7.19(m,35H),6.90(s,2H),5.87–5.76(m,9H),5.32(s,1H),5.00(s,6H),4.39(m,31H),4.09(m,4H),3.97(m,14H),3.62(m,50H),3.47(m,12H),3.15(m,30H),3.02(m,14H),2.89(s,4H),2.72(m,17H),2.41(s,26H),2.30(s,19H),2.24(m,19H),2.13(s,9H),2.00(m,3H),1.81(m,41H),1.56(m,38H),1.40(s,1H),1.34(s,18H),1.23(m,14H),0.84(m,48H).
25-122
将25-121(2.0g，0.2357mmol)投入到500mL圆底烧瓶中，加入二氯甲烷(5mL)使之溶解，在搅拌状态下加入TFA(0.3mL，3.5354mmol)，反应烧瓶在室温下搅拌过夜。反应结束，先将反应液减压浓缩蒸干以除去二氯甲烷。再向反应液中加入甲基叔丁基醚(150mL)沉降，呈粉末状固体，过滤，用甲基叔丁基醚(20mL×3)洗涤滤饼。滤饼用20％甲醇/二氯甲烷混合溶剂(50mL)溶解，加入30mL硅胶粉，蒸干，干法上样，柱层析。用洗脱剂(1％氨水：6％-10％甲醇：93％-89％二氯甲烷)进行洗脱，收集液体，浓缩蒸干，干燥。得到产品25-122：1.5g，产率：76.41％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,8H),8.94(s,8H),8.47–7.96(m,41H),7.96(m,15H),7.73(s,2H),7.48(m,6H),7.39(m,3H),7.18(m,41H),5.90–5.77(m,8H),4.98(s,4H),4.76–4.14(m,28.14H),4.01(m,14H),3.93–3.50(m,63H),3.14(m,30H),3.07–2.91(m,17H),2.89(s,5H),2.74(m,17H),2.67(s,2H),2.44–2.34(m,25H),2.30(s,24H),2.22(s,20H),2.00(m,4H),1.81(m,43H),1.53(m,39H),1.40(s,1H),1.34(d,J＝6.0Hz,5H),1.25(m,14H),0.84(m,48H).
25-125
将25-122(1.5g，0.1801mmol)投入到500mL圆底烧瓶中，加入DMF(30mL)使之溶解，将反应烧瓶置于-5℃条件下搅拌约30分钟，然后缓慢滴加DIEA(0.3mL，1.3805mmol)，滴加完毕后，继续在-5℃搅拌反应30分钟后，再加入4ARM-SCM-40K(MW：41958，1.5113g，0.0360mmol)于室温下低速搅拌避光反应一周。反应结束后，向反应液中加入正己烷(150mL)沉降，倾倒上层清液；下层油状物中加入甲基叔丁基醚(150mL)和正己烷(30mL)沉降，形成粉末状固体，过滤得到固体产物。用20％甲醇/二氯甲烷混合溶剂(60mL)溶解固体产物，加入60mL硅胶粉，蒸干，干法上样，柱层析。用洗脱剂(1％氨水：4％-8％甲醇：95％-91％二氯甲烷)进行洗脱，收集液体，浓缩蒸干，干燥。得到产品25-125：0.6125g，产率：22.74％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,36H),8.94(s,36H),8.08(m,195H),7.93–7.74(m,91H),7.48(m,43H),7.31(d,J＝4.2Hz,41H),7.19(m,155H),7.04(s,30H),6.95–6.83(m,37H),5.90–5.74(m,68H),5.32(m,36H),5.14(d,J＝5.3Hz,21H),5.00(s,43H),4.69–4.46(m,105H),4.30(m,140H),3.98(m,110H),3.84(m,105H),3.71–3.66(m,106H),3.51(s,3852H),3.14(m,94H),3.03(m,44H),2.89(s,18H),2.71(m,83H),2.41(s,69H),2.34–2.19(m,146H),2.04–1.68(m,211H),1.53(m,174H),1.36(m,99H),1.22(m,447H),0.84(m,192H).
25-129
将25-125(0.6g，0.0080mmol)，HBTU(0.0027g，0.0722mmol)，HOBT(0.0010g，0.0722mmol)和M-NH2·HCl-10K(0.5061g，0.0481mmol)加入到500mL圆底烧瓶中，用DMF(10mL)溶解后，在将反应烧瓶置于-5℃条件下搅拌约30分钟，然后缓慢滴加DIEA(0.3mL，1.3805mmol)，滴加完毕后，继续在-5℃搅拌反应10分钟后，转移至室温下反应一周。反应结束后，向反应液中加入正己烷(60mL)和甲基叔丁基醚(10mL)沉降，倾倒上层清液，下层油状物中加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL)沉降，反复三次得到油状固体。将油状固体用二氯甲烷(10mL)溶解，然后加入甲基叔丁基醚(60mL)沉降，呈粉末状固体，过滤得到固体产物。滤饼用20％甲醇/二氯甲烷混合溶剂(50mL)溶解，加入40mL硅胶粉，蒸干，干法上样，柱层析。用洗脱剂(1％氨水：4％-8％甲醇：95％-91％二氯甲烷)进行洗脱，收集液体浓缩蒸干。得到产品25-129：0.48g，产率：52.0％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,173H),8.99(m,115H),8.09(m,286H),7.88(m,78H),7.81–7.64(m,76H),7.63–7.33(m,157H),7.22(m,190H),6.95(m,79H),6.80–6.60(m,87H),5.95–5.78(m,89H),5.50–5.25(m,111H),5.01(s,73H),4.76–4.31(m,259H),4.31–4.17(m,103H),4.16–3.41(m,5482H),3.25(m,16H),3.22–2.93(m,158H),2.81(m,110H),2.60(m,124H),2.41(s,131H),2.23(m,203H),2.00(m,78H),1.81(m,173H),1.54(m,208H),1.43–0.95(m,1092H),0.93–0.78(m,248H).
实施例九 化合物28-140的合成
28-82
将30-84(6.9642g,4.0117mmol，自制)投入500mL的烧瓶中，加入DMF，使其溶解，加入吗啉(5.2mL,60.175mmol)，反应在室温下搅拌1小时，反应结束，将反应液转移到1L的分液漏斗中，加入去离子水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)，进行萃取，得有机相，水相用乙酸乙酯(200mL×1)清洗，合并有机相，有机相用饱和食盐水(200mL)清洗，浓缩、蒸干，得产品28-82:6.07g，产率100％。
28-83
将28-82(6.0726g,4.0117mmol)、琥珀酸单叔丁酯(0.7687g,4.4129mmol，购于Accela)、HBTU(2.2821g，6.0176mmol)、HOBT(0.8132g，6.0176mmol)加入到500mL烧瓶中，将反应置于-5℃搅拌约20分钟,然后缓慢滴加DIEA(2.9837mL,18.0527mmol),滴加完毕后，在-5℃反应1小时，然后将烧瓶置于室温下搅拌过夜。反应结束，将反应液转移到1L的分液漏斗中，加入饱和碳酸氢钠溶液(200mL)和乙酸乙酯(200mL)，进行萃取，得有机相，水相用乙酸乙酯(150mL×1)清洗，合并有机相，有机相用饱和食盐水(200mL×1)清洗，浓缩、蒸干，用甲醇(40mL)和二氯甲烷(160mL)溶解，加入硅胶粉(30g),蒸干呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用1％氨水：4％甲醇的二氯甲烷混合溶液洗脱，收集、浓缩、干燥，得产品28-83:5.18g，产率77％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(m,1H),8.30(m,1H),8.15(m,1H),8.01–7.86(m,4H),7.69(m,2H),7.33(m,20H),7.20(mz,5H),6.93(m,1H),5.08(m,7H),4.38–4.10(m,5H),3.95–3.85(m,2H),3.53(mz,9H),3.18(m,4H),3.01(m,4H),2.36(m,7H),2.16(m,2H),1.48(m,6H),1.36(s,18H),1.25(m,3H),0.90–0.82(m,6H).
MALDI-TOF MS:[M+Na+]1691.84
28-85
将28-83(0.5562g,0.3359mmol)加入到反应釜中，加入10％Pd/C(0.0200g)，加入DMF(30mL)使其溶解，密闭反应釜，通入氢气，氢气压力为16psi，,反应在室温下搅拌过夜。反应结束，将反应液用硅藻土过滤，硅藻土用DMF(20mLⅹ3)清洗,得到含有28-85的溶液。
28-86
将28-85(0.4351g,0.3359mmol)、31-84(自制)(2.8g,1.545mmol)、HBTU(0.7643g,2.0154mmol)、HOBT(0.2723g,2.0154mmol)投入500mL烧瓶中，将反应置于-5℃条件下搅拌约20分钟,然后缓慢滴加DIEA(0.0847mL,0.5126mmol)，继续在-5℃搅拌1小时，然后将烧瓶移到室温下搅拌过夜。反应结束，加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL),进行沉降，倾倒上层液体，下层油状物继续加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(50mL)，如此重复3次，呈粘稠状油状物，加入甲基叔丁基醚(200mL)析出固体，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50mLⅹ3)清洗，滤饼干燥，得28-86：2.8g,产率88％.
28-87
将28-86(2.8g,0.3359mmol)加入到500mL的烧瓶中，加入二氯甲烷(15mL)，再加入TFA(0.9978mL,13.436mmol),反应在室温下搅拌过夜。反应结束，将反应液浓缩至少量，加入甲基叔丁基醚(200mL)，析出粉末状固体，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50mL×3)清洗，再用甲醇(40mL)和二氯甲烷(160mL)混合溶液溶解，加入硅胶粉(30g)，蒸干呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用2％氨水：5％-8％甲醇的二氯甲烷混合溶液进行洗脱，收集、浓缩、蒸干，得产品28-87：1.5g,产率54％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),10.10(m,6H),8.95(d,J＝4.3Hz,9H),8.38(m,5H),8.29–8.06(m,34H),7.99–7.80(m,22H),7.50(m,10H),7.27–7.13(m,46H),5.82(m,7H),4.56(s,9H),4.31(m,15H),4.00(m,19H),3.62(s,22H),3.13–3.04(m,36H),2.95(s,21H),2.80–2.67(m,35H),2.42–2.32(m,47H),2.24–1.93(m,26H),1.88–1.78(m,47H),1.65–1.51(m,48H),1.24(m,17H),0.89–0.84(m,48H).
MALDI-TOF MS:[M+H+]8325.63
28-129
将28-87(1.5g,0.1804mmol)加入到500mL的烧瓶中，加入DMF(20mL)使其溶解，反应置于-5℃下低速搅拌约10分钟，缓慢滴加DIEA(0.298mL,1.8038mmol),滴加完毕，再加入4ARM-SCM-40K(1.72g,0.0410mmol，购于键凯),反应移到室温下低速避光搅拌一个星期。反应结束，向反应液中加入正己烷(200mL)和甲基叔丁基醚(50mL)，出现分层，倾倒上层液体，下层油状物继续加入正己烷(200mL)和甲基叔丁基醚(50mL)，如此重复3次，呈粘稠油状物，加入甲基叔丁基醚(200mL),析出固体，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚甲醇(60mL×3)清洗，再用甲醇(40mL)和二氯甲烷(160mL)的混合溶液溶解，加入硅胶粉(10g)，蒸干,呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用1％氨水和6％-10％甲醇的二氯甲烷混合溶液洗脱，收集浓缩，蒸干至固体，干燥，得产品28-129：1.7g，产率：57％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(m,27H),8.37(m,18H),8.20(m,56H),8.10–7.82(m,139H),7.50(m,32H),7.32–7.10(m,163H),5.85–5.79(m,30H),4.56(s,36H),4.31(m,66H),4.07–3.99(m,60H),3.78(m,101H),3.32(s,3938H),3.13(s,99H),3.05-2.85(m,144H),2.76(m,127H),2.42-2.29(m,192H),2.24–2.12(m,114H),1.88–1.76(m,193H),1.67–1.54(m,113H),1.51(s,78H),1.24(m,68H),0.86(m,196H).
MALDI-TOF MS:74277.33-75025.05
28-140
将28-129(1.7g,0.0227mmol)投入500mL中，加入DMF(30mL)使其溶解，加入M-NH2-10K.HCl(1.44g,0.1364mmol,购于键凯)、HBTU(0.052g,0.1364mmol)、HOBT(0.018g,0.1364mmol)，将反应置于-5℃条件下低速搅拌约10分钟,然后缓慢滴加DIEA(0.067mL,0.4093mmol)，继续于-5℃反应20分钟，然后将反应移到室温下避光低速搅拌7天。反应结束，加入正己烷(100mL)和甲基叔丁基醚(30mL),倾倒上层清液，下层液体加入正己烷(100mL)和甲基叔丁基醚(30mL)，如此重复3次，呈粘稠油状物，加入甲基叔丁基醚(100mL),析出固体，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(30mL×3)清洗，再用甲醇(40mL)和二氯甲烷(160mL)溶液溶解，加入硅胶粉(15g)，蒸干,呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用2％氨水和6％-8％甲醇的二氯甲烷混合溶液洗脱，收集浓缩，蒸干至固体，干燥，加入无水乙醇(2mL)和二氯甲烷(30mL)溶解，再加入甲基叔丁基醚(200mL),析出固体，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50mLⅹ2)清洗，滤饼干燥，得产品28-140：1.6g,产率：61％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00–8.89(m,28H),8.45–8.30(m,18H),8.23–8.08(m,58H),8.03–7.81(m,140H),7.56–7.44(m,32H),7.21(s,160H),5.76(s,66H),4.79–4.56(m,66H),4.46–4.30(m,60H),4.07(s,100H),3.51(s,7541H),3.00(s,99H),2.91(s,144H),2.65(m,128H),2.43–2.27(m,192H),2.19–1.86(m,116H),1.86–1.73(m,193H),1.66–1.39(m,113H),1.23(s,78H),1.10–1.00(m,65H),0.83–0.68(m,198H).
MALDI-TOF MS:110620–119019
实施例十 化合物28-126的合成
28-97
将Fmoc-Glu-OtBu(11.8639g,27.8843mmol，购于Ark pharm)投入到1000mL的烧瓶里，加入DMF(200mL)使其溶解，反应置于0℃，在搅拌状态下加入30-33(10.0000g,12.1659mmol,自制)、HBTU(13.2186g,34.8554mmol)、HOBT(4.7100g,104.5661mmol),搅拌10分钟，再缓慢滴加DIEA(17.2828mL,104.5661mmol),滴加完毕，反应在0℃下搅拌过夜。反应结束，加入正己烷(200mL)和甲基叔丁基醚(70mL)沉降,出现分层,倒掉上层清液,下层油状物继续加入正己烷和甲基叔丁基醚,沉降，如此重复5次，最终呈粘稠油状物,加入二氯甲烷(40mL)和甲基叔丁基醚(300mL),析出固体，过滤，干燥，得产品28-97:28.5681g,产率100％。
28-98
将28-97(28.5681g,23.2369mmol)投入到1000mL烧瓶中，加入二氯甲烷(30mL)使其溶解，在搅拌状态下加入TFA(25.6190ML,348.5535mmol),反应在室温下搅拌过夜。反应结束，将反应液浓缩，加入甲基叔丁基醚(400mL)，析出固体，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(100mL×3)清洗，滤饼干燥，得28-98:27.2g,产率100％。
28-143
将SB-743921(8.000g,15.4718mmol，简称SB7)、HBTU(8.814g，23.2078mmol)、HOBT(3.136g，23.2078mmol)加入到含有28-142(9.9072g,20.1134mmol)的DMF(110mL)中，将反应置于-5℃搅拌20分钟,然后缓慢滴加DIEA(7.0483mL,42.6443mmol),10分钟滴加完毕，继续在-5℃反应1小时，然后将反应置于室温下搅拌过夜。反应结束，将反应液转移到1L的分液漏斗中，加入饱和碳酸氢钠溶液(250mL)和乙酸乙酯(300mL)，进行萃取，得有机相，水相用乙酸乙酯(200mLⅹ2)清洗，合并有机相，有机相用饱和食盐水(200mLⅹ2)清洗，蒸干至固体，真空烘箱干燥3小时，得产品28-143:15g，产率100％。
28-146
将28-143(15.32g,15.46mmol)加入到500mL的烧瓶中，加入二氯甲烷(30mL)使其溶解，再加入TFA(17.2mL,231.9mmol),反应在室温下搅拌过夜。反应结束，将反应液浓缩，加入甲基叔丁基醚(300mL)，析出粉末状固体，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(150mLⅹ2)清洗，再用甲醇(60mL)和二氯甲烷(240mL)溶液溶解，加入硅胶粉(50g)，蒸干，呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用1％氨水和2％-3％甲醇的二氯甲烷混合溶液进行洗脱，收集浓缩，蒸干至固体，真空烘箱干燥，得产品28-146：12.4g,产率91％。
28-149
将28-98(3.9248g,2.9445mmol)、28-146(2.5g,2.8043mmol)、HBTU(1.5953g,4.2065mmol)、HOBT(0.5684g,4.2065mmol)加入到500mL的烧瓶中，加入DMF(50mL)使其溶解,将反应置于0℃，,搅拌10分钟后,缓慢滴加DIEA(2.0858mL,12.6194mmol)，滴加完毕，反应在0℃搅拌过夜。反应结束，加入正己烷(200mL)和甲基叔丁基醚(50mL),出现分层，倾倒上层清液，下层继续加入正己烷(200mL)和甲基叔丁基醚(50mL)，如此重复3次，呈油状，加入甲基叔丁基醚(200mL)析出固体，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚清洗2次，滤饼干燥，得产品28-149:5.7g,产率100％。
28-151
将28-149(5.7g,2.8043mmol)加入到500mL的烧瓶中，加入DMF(20mL)使其溶解，再加入吗啉(4.886mL,56.086mmol，购于Macklin),反应在室温下搅拌1小时后。反应结束，加入正己烷(200mL)和甲基叔丁基醚(50mL)沉降，呈粘稠油状物，加入二氯甲烷(20mL),使其溶解，加入甲基叔丁基醚(250mL),析出固体，过滤，得产品28-151:5.1g,产率100％。
28-152
将28-151(5.1166g,2.8043mmol)、Boc-Gly-OH(0.6386g,3.6456mmol，购于阿拉丁)、HBTU(1.5953g,4.2065mmol)、HOBT(0.5684g,4.2065mmol)加入到250mL烧瓶中，加入DMF(35mL)使其溶解，将反应置于-5℃搅拌10分钟,然后缓慢滴加DIEA(2.0858mL,12.6194mmol),滴加完毕，继续在-5℃反应30分钟，然后将反应置于室温下搅拌过夜。反应结束，加入正己烷(200mL)和甲基叔丁基醚(50mL)，出现分层，倾倒上层清液，下层继续加入正己烷(200mL)和甲基叔丁基醚(50mL)，如此重复4次，最终呈粘稠油状物,加入二氯甲烷(20mL)和甲基叔丁基醚(200mL),析出固体，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50mL×3)清洗，滤饼干燥，得产品28-152:5.5g，产率100％。
28-154
将28-152(5.5g,2.8043mmol)加入到500mL的烧瓶中，加入二氯甲烷(15mL)、TFA(4.1650mL,56.086mmol),反应在室温下搅拌过夜。反应结束，加入甲基叔丁基醚(250mL)，析出固体，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50mLⅹ3)清洗，再用甲醇(40mL)二氯甲烷(160mL)溶液溶解，加入硅胶粉(20g)，蒸干，呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用7％-8％甲醇的二氯甲烷混合溶液梯度洗脱，收集、浓缩，蒸干至固体，干燥，得产品28-154：3.8g,产率72％。
28-107
将28-83(1.1238g,0.6780mmol)加入到反应釜中，加入10％Pd/C(0.020g)，加入DMF(30mL)使其溶解，，密闭反应釜，通入氢气，氢气压力为18psi,反应在室温下搅拌过夜。反应结束，反应液用硅藻土过滤，硅藻土用DMF(20mLⅹ3)清洗,得到含有28-107的DMF溶液。
28-108
将28-104(6.3847g,3.3972mmol)、HBTU(1.5441g,4.0716mmol)、HOBT(0.5502g,4.0716mmol)加入到含有28-107(0.8791g,0.6786mmol)的DMF(120mL)溶液中，反应置于-5℃，搅拌约10分钟,然后缓慢滴加DIEA(3.1405mL,19.0008mmol),滴加完毕，继续于-5℃反应60分钟，然后将烧瓶移到室温下搅拌过夜。反应结束，加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL),振摇分层，倾倒上层清液，下层液体继续加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL)，如此重复4次，最终呈粘稠油状物，加入二氯甲烷(30mL)和甲基叔丁基醚(250mL)，析出固体，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(100mL×3)清洗，滤饼加入甲醇(60mL)二氯甲烷(240mL)溶液溶解，加入硅胶粉(30g),蒸干呈粉末状固体，干法上样,柱层析，用1％氨水和4％-7％甲醇的二氯甲烷混合溶液洗脱，收集、浓缩、蒸干，得产品28-108:3.1g，产率53％.
28-116
将28-108(3.1g,0.3578mmol)加入到250mL的烧瓶中，加入二氯甲烷(6mL)，再加入TFA(1.06mL,14.3121mmol),反应在室温下搅拌过夜。反应结束，将反应液浓缩至少量，加入甲基叔丁基醚(200mL)，析出固体,抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50mLⅹ3)清洗，再用甲醇(50mL)和二氯甲烷(200mL)溶液溶解，加入硅胶粉(30g)，蒸干,呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用1％氨水和6％-7％甲醇的二氯甲烷混合溶液洗脱，收集浓缩，蒸干至固体，干燥，得产品28-116：2.4g,产率78％。
28-117
将28-116(2.4g,0.2788mmol)加入到500mL的烧瓶中，加入DMF(50mL)使其溶解，反应置于-5℃下低速搅拌约10分钟，缓慢滴加DIEA(0.4611mL,2.7896mmol),滴加完毕，再加入4ARM-SCM-40K(2.6588g,0.0634mmol，购于键凯),反应移到室温下低速避光搅拌一个星期。反应结束，向反应液中加入正己烷(200mL)和甲基叔丁基醚(50mL)，出现分层，倾倒上层液体，下层油状物继续加入正己烷(200mL)和甲基叔丁基醚(50mL)，如此重复3次，呈粘稠油状物，加入甲基叔丁基醚(250mL),析出固体，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50mL×3)清洗，再用甲醇(50mL)和二氯甲烷(200mL)溶液溶解，加入硅胶粉(30g)，蒸干,呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用1％氨水和3％-6％甲醇的二氯甲烷混合溶液洗脱，收集浓缩，蒸干至固体，真空烘箱干燥，得产品28-117：2.3g，产率：48％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,9H),8.94(s,10H),8.18(m,63H),8.07(m,144H),7.87(s,26H),7.50(m,48H),7.23(m,302H),7.13(m,59H),5.79(m,20H),5.32(m,12H),4.54(m,111H),4.30(m,232H),3.53(m,3396H),3.12(m,41H),2.73(m,134H),2.42–2.27(m,148H),2.11(s,23H),1.98–1.73(m,100H),1.45(m,150H),1.34–1.27(m,85H),0.86(m,421H),0.50(s,18H).
MALDI-TOF MS:75029.43–76244.16
28-126
将28-117(2.3g,0.0302mmol)投入500mL中，加入DMF(40mL)使其溶解，加入M-NH2.HCl-5K(0.9290g,0.1818mmol,购于键凯)、HBTU(0.0689g,0.1818mmol)、HOBT(0.0246,0.1818mmol)，将反应置于-5℃条件下低速搅拌约10分钟,然后缓慢滴加DIEA(0.1101mL,0.666mmol)，继续于-5℃反应20分钟后，然后将烧瓶移到室温下避光低速搅拌7天。反应结束，加入正己烷(100mL)和甲基叔丁基醚(30mL),倾倒上层清液，下层液体入正己烷(100mL)和甲基叔丁基醚(30mL)，如此重复3次，呈粘稠油状物，加入甲基叔丁基醚(100mL),析出固体，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(30mL×3)清洗，再用甲醇(40mL)和二氯甲烷(160mL)溶液溶解，加入硅胶粉(15g)，蒸干,呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用2％氨水和6％-8％甲醇的二氯甲烷混合溶液洗脱，收集浓缩，蒸干至固体，真空烘箱干燥1小时，加入无水乙醇(2mL)和二氯甲烷(30mL)溶解，再加入甲基叔丁基醚(200mL),析出固体，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50mLⅹ2)清洗,滤饼用真空烘箱干燥，得产品28-126：1.5g,产率52％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,9H),8.95(s,10H),8.19(s,63H),8.15–7.85(m,170H),7.52(s,41H),7.18(m,361H),5.76(s,28H),4.46(m,111H),4.14(m,235H),3.51(s,5924H),3.18(nm,40H),2.76–2.67(m,134H),2.43–2.25(m,157H),2.18–2.03(m,23H),1.81(m,84H),1.52(m,166H),1.05(s,85H),0.84(m,418H),0.49(s,22H).
MALDI-TOF MS:96225–97497
实施例十一 化合物28-214的合成
28-150
将28-146(自制)(8.000g,15.4718mmol)、Boc-Glu-OH(0.6603g,2.6708mmol)、HBTU(3.0386g，8.0124mmol)、HOBT(1.0827g，8.0124mmol)加入到500mL烧瓶中，将反应置于-5℃搅拌10分钟,然后缓慢滴加DIEA(3.9729mL,24.0472mmol),滴加完毕，继续在-5℃反应1小时，然后将反应置于室温下搅拌过夜。反应结束，将反应液转移到1L的分液漏斗中，加入饱和食盐水(200mL)和乙酸乙酯(300mL)，进行萃取，得有机相，用饱和食盐水(200mL×2)清洗，蒸干至固体，得产品28-150:5.3g，产率100％。
28-153
将28-150(5.3g,2.6708mmol)加入到250mL的烧瓶中，加入二氯甲烷(15mL)使其溶解，再加入TFA(3.967mL,53.416mmol),反应在室温下搅拌过夜。反应结束，将反应液浓缩，加入甲基叔丁基醚(200mL)，析出粉末状固体，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50mLⅹ3)清洗，真空烘箱干燥，得产品28-153：5.1g,产率100％。
28-155
将28-153(5.0587g,2.6708mmol)、Boc-Gly-OH(0.6082g,3.4720mmol)、HBTU(1.5193g，4.0062mmol)、HOBT(0.5414g，4.0062mmol)加入到500mL烧瓶中，将反应置于-5℃搅拌10分钟,然后缓慢滴加DIEA(3.9729mL,24.0472mmol),滴加完毕，继续在-5℃反应1小时，然后将反应置于室温下搅拌过夜。反应结束，将反应液转移到1L的分液漏斗中，加入饱和食盐水(200mL)和乙酸乙酯(250mL)，进行萃取，得有机相，用饱和食盐水(200mLⅹ2)清洗，蒸干至固体，得产品28-155:5.5g，产率100％。
28-157
将28-155(5.5g,2.6708mmol)加入到500mL的烧瓶中，加入二氯甲烷(20mL)、TFA(3.9668mL,53.416mmol),反应在室温下搅拌过夜。反应结束，将反应液浓缩至少量，加入甲基叔丁基醚(200mL)，析出固体，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50mLⅹ3)清洗，滤饼用甲醇(30mL)和二氯甲烷(120mL)溶解，加入硅胶粉(20g),蒸干呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用0.5％氨水：4％-6％甲醇的二氯甲烷洗脱，收集浓缩，蒸干，干燥，得28-157：4.0g,产率77％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48–7.95(m,11H),7.80(s,2H),7.65–7.46(m,4H),7.38–6.93(m,27H),5.74(m,1H),4.50(m,3H),4.35–4.15(m,5H),3.89(m,4H),3.77–3.47(m,11H),3.16–2.99(m,4H),2.92–2.66(m,6H),2.31(s,5H),2.10(m,3H),1.86(m,1H),1.77–1.69(m,1H),1.63–1.43(m,7H),1.41–1.21(m,4H),1.11(m,2H),0.99–0.77(m,18H),0.52(s,4H).
MALDI-TOF MS:[M+Na+]1972.11
28-162
将28-83(0.7380g,0.4457mmol)加入到反应釜中，加入10％Pd/C(0.030g)，加入DMF(30mL)使其溶解，用水泵抽掉反应釜里面的空气呈真空，通入氢气，氢气压力为1.8MPa,然后放掉氢气，水泵抽至真空，再通入氢气，如此重复3次，最后再通入氢气，反应在室温下搅拌过夜。反应结束，反应液用硅藻土过滤，滤饼用DMF(20mL×3)清洗,滤液装入500mL的圆底烧瓶中,作为下一步的原料。
28-163
将28-162(0.5774g,0.4457mmol)、28-157(4.0g,2.0502mmol)、HBTU(1.0142g,2.6742mmol)、HOBT(0.3614g,2.6742mmol)投入500mL烧瓶中，将反应置于-5℃条件下搅拌约15分钟,然后缓慢滴加DIEA(1.3260mL,8.0226mmol)，继续在-5℃反应1小时，然后将反应移到室温下搅拌过夜。反应结束，加入正己烷(200mL)和甲基叔丁基醚(30mL),进行沉降，倾倒上层液体，下层油状物继续加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(50mL)，如此重复3次，呈油状物，加入甲基叔丁基醚(200mL)析出固体，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50mLⅹ3)清洗，滤饼干燥，得28-163：4.0g，产率100％.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37-7.97(m,56H),7.74(m,13H),7.53(m,16H),7.38–7.08(m,113H),5.76(s,6H),5.11(s,2H),4.53(s,13H),4.38–4.10(m,32H),3.68(m,76H),3.17(d,J＝5.3Hz,3H),2.96(m,19H),2.81–2.64(m,30H),2.26(m,34H),1.80(m,14H),1.50(m,31H),1.35(s,18H),1.27–1.06(m,17H),0.85(m,78H),0.50(s,16H).
MALDI-TOF MS:[M+H+]9033.17,[M+Na+]9055.73
28-170
将28-163(3.3g,0.3650mmol)加入到250mL的烧瓶中，加入二氯甲烷(5mL)，再加入TFA(1.355mL,18.25mmol),反应在室温下搅拌过夜。反应结束，将反应液浓缩，加入甲基叔丁基醚(200mL)，析出固体,抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50mLⅹ3)清洗，滤饼用甲醇(30mL)和二氯甲烷(120mL)溶液溶解，加入硅胶粉(10g)，蒸干,呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用1％氨水和4％-8％甲醇的二氯甲烷混合溶液洗脱，收集浓缩，蒸干至固体，真空烘箱干燥，得产品28-170：0.91g,产率28％。
28-186
将28-170(0.91g,0.1024mmol)加入到250mL的烧瓶中，加入DMF(40mL)使其溶解，反应置于-5℃下低速搅拌约10分钟，缓慢滴加DIEA(0.097mL,0.5899mmol),滴加完毕，再加入4ARM-SCM-40K(0.93g,0.0222mmol，购于键凯),反应移到室温下低速避光搅拌一个星期。反应结束，向反应液中加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(50mL)，出现分层，倾倒上层液体，下层油状物继续加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(50mL)，如此重复4次，呈油状物，加入甲基叔丁基醚(50mL),呈粘稠油状物，再用甲醇(30mL)和二氯甲烷(120mL)溶液溶解，加入硅胶粉(15g)，蒸干,呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用1％氨水和6％-8％甲醇的二氯甲烷混合溶液洗脱，收集浓缩，蒸干至固体，真空烘箱干燥，得产品28-170：1.26g，产率：74％。
28-214
将28-186(1.26g,0.0164mmol)投入250mL中，加入DMF(20mL)使其溶解，加入M-NH2.HCl-5K(0.5016g,0.0981mmol，购于键凯)、HBTU(0.0372g,0.0981mmol)、HOBT(0.0133g,0.0981mmol)，将反应置于-5℃条件下低速搅拌约10分钟,然后缓慢滴加DIEA(0.1101mL,0.666mmol)，继续于-5℃反应20分钟后，然后将反应移到室温下避光低速搅拌7天。反应结束，加入正己烷(100mL)和甲基叔丁基醚(30mL),倾倒上层清液，下层液体入正己烷(110mL)和甲基叔丁基醚(30mL)，如此重复6次，呈粘稠油状物，加入甲基叔丁基醚(100mL),析出固体，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50mL×3)清洗，再用甲醇(30mL)和二氯甲烷(120mL)溶液溶解，加入硅胶粉(15g)，蒸干,呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用1％氨水和5％-8％甲醇的二氯甲烷混合溶液洗脱，收集浓缩，蒸干至固体，真空烘箱干燥1小时，加入无水乙醇(2mL)和二氯甲烷(30mL)溶解，再加入甲基叔丁基醚(200mL),析出固体，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50mLⅹ2)清洗,滤饼干燥，得产品28-214：1.5g,产率52％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37–7.93(m,224H),7.64(m,52H),7.51(m,64H),7.48–7.08(m,452H),5.72(s,24H),5.11(s,8H),4.57(s,52H),4.38–4.10(m,128H),3.68(m,304H),3.52(s,5547H),m 3.17(d,J＝5.3Hz,12H),2.93(m,80H),2.71–2.54(m,12H),2.16(m,12H),1.70(m,56H),1.50(m,126H),1.25–1.04(m,68H),0.85(m,312H),0.46(s,64H).
MALDI-TOF MS:95687.56-96552.52
实施例十二 化合物28-206的合成
28-92
将24-69(1.7g,1.2894mmol，自制)加入到100mL的烧瓶中，加入二氯甲烷(5mL)，再加入TFA(1.4mL,19.3407mmol),反应在室温下搅拌过夜。反应结束，将反应液浓缩至少量，加入正己烷(50mL×3)，出现分层，倾倒上层清液，下层油状物继续加入正己烷，，如此重复3次，呈油状物，干燥，得到28-92：1.6g,产率100％。
28-132
将28-92(1.6277g,12894mmol)、Boc-Gly-OH(0.2594g,1.5473mmol)、HBTU(0.7335g，1.9341mmol)、HOBT(0.2614g，1.9341mmol)加入到250mL烧瓶中，将烧瓶置于0℃搅拌约20分钟,然后缓慢滴加DIEA(1.172mL,7.0917mmol),滴加完毕后，将反应置于0℃下搅拌过夜。反应结束，将反应液转移到1L的分液漏斗中，加入去离子水(200mL)和乙酸乙酯(250mL)，进行萃取，得有机相，有机相用饱和食盐水(200mL×1)清洗，浓缩、蒸干、干燥得产品28-132:1.8g，产率100％。
28-135
将28-132投入到100mL烧瓶中，加入DMF，使其溶解，加入吗啉(3.37mL，38.682mmol),反应在室温下反应1个小时，反应结束，将反应液转移到1L的分液漏斗中，加入饱和食盐水(200mL)和乙酸乙酯(300mL)，进行萃取，得有机相，水相用乙酸乙酯(200mL×1)清洗，合并有机相，将其用饱和食盐水(250mL×1)清洗，浓缩蒸干，加入硅胶粉(10g)，蒸干呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用1％氨水和4％-6％甲醇的二氯甲烷的混合溶液洗脱，得产品28-135:1.263g，产率85％。
28-137
将28-135(1.163g,1.0084mmol)投入250mL的烧瓶中，加入二氯甲烷(20mL)使其溶解，加入三乙胺(0.5669mL,4.0337mmol),反应置于0℃下搅拌15分钟，再滴加氯甲酸苯酯(0.2535mL,2.0169mmol，购于damas-beta)，滴加完毕，继续于0℃搅拌过夜。反应结束，将反应液转移到1L的分液漏斗中，加入二氯甲烷(250mL)和去离子水(200mL)萃取，得有机相，加入硅胶粉，蒸干呈粉末状固体，干法上样，柱层析，5％-6％甲醇的二氯甲烷的混合溶液洗脱，得产品28-137:0.57g，产率44％。
28-138
将28-137(0.57g,0.4476mmol)、28-82(0.7453g,0.4924mmol)投入到100mL的烧瓶中，加入DMF(25mL)溶解，反应在80℃搅拌过夜，反应结束，将反应液转移到1L的分液漏斗中，加入乙酸乙酯(200mL)和饱和食盐水(200mL)萃取，得有机相，有机相用饱和食盐水(150mL)清洗，加入硅胶粉，蒸干呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用3％-5％甲醇的二氯甲烷的混合溶液洗脱，得产品28-138:0.62g，产率52％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,2H),8.30(d,J＝7.4Hz,2H),8.08(d,2H),7.89(m,4H),7.68(s,3H),7.35(s,45H),6.61(s,1H),6.59(s,2H),4.35(m,6H),4.15–4.00(m,3H),3.90(s,4H),3.71(m,5H),3.59(s,18H),3.39(s,6H),3.28(s,7H),3.16(s,5H),2.41(s,9H),2.18(m,9H),2.03(s,6H),1.89(s,11H),1.39(s,18H),1.34(m,3H),1.23(s,5H),0.85(m,2H).
MALDI-TOF MS:[M+H+]2690.54
28-158
将28-138(0.5834g,0.2166mmol)加入到反应釜中，加入10％Pd/C(0.0300g)，加入DMF(45mL)使其溶解，密封反应釜，通入氢气，氢气压力为16psi，反应在室温下搅拌3天。反应结束，反应液用硅藻土过滤，硅藻土用DMF(20mL×3)清洗,得到含有28-158的DMF溶液。
28-159
将28-158(0.4268g,0.2163mmol)、28-154(3.5g,1.8601mmol)、HBTU(0.9843g,2.5956mmol)、HOBT(0.3507g,2.5956mmol)加入到500mL的烧瓶中，加入DMF(90mL)使其溶解,将反应置于-5℃，搅拌20分钟后,缓慢滴加DIEA(1.2870mL,7.7868mmol)，滴加完毕，反应在-5℃搅拌40分钟，然后在室温下搅拌过夜。反应结束，加入正己烷(200mL)和甲基叔丁基醚(50mL),出现分层，倾倒上层清液，下层油状物继续加入正己烷(200mL)和甲基叔丁基醚(50mL)，如此重复4次，呈粘稠油状物，加入甲基叔丁基醚(200mL)，析出固体，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50mL×3)清洗，滤饼用二氯甲烷(160mL)和甲醇(40mL)溶解，加入硅胶粉(30g),蒸干呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用1％氨水和6％-7％甲醇的二氯甲烷混合溶液洗脱，收集、浓缩、干燥，得产品28-159:2.6g,产率72％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,8H),8.95(s,7H),8.40–7.75(m,122H),7.51(m,21H),7.39–7.00(m,167H),5.85–5.77(m,7H),4.49(m,8H),4.27(m,22H),4.01(m,24H),3.59(m,88H),3.17(d,J＝5.2Hz,37H),2.98(m,40H),2.84–2.53(m,42H),2.41(s,32H),2.30(s,53H),2.17(m,61H),1.81(m,77H),1.52(m,73H),1.37(s,18H),1.33–1.27(m,10H),1.22(m,22H),0.96–0.64(m,132H),0.50(s,25H).
MALDI-TOF MS:[M+H+]16910.26
28-167
将28-159(2.6g,0.1537mmol)加入到250mL的烧瓶中，加入二氯甲烷(10mL)、TFA(2.28mL,30.7476mmol),反应在室温下搅拌过夜。反应结束，将反应液浓缩至少量，加入甲基叔丁基醚(150mL)，析出固体，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50mLⅹ3)清洗，再用甲醇(40mL)二氯甲烷(160mL)溶液溶解，加入硅胶粉(15g)，蒸干，呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用1％氨水和6％-10％甲醇的二氯甲烷混合溶液洗脱，收集浓缩，蒸干至固体，真空烘箱干燥，得产品28-167：1.5g,产率60％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,8H),8.95(s,7H),8.12(m,93H),7.87(s,26H),7.51(s,21H),7.34–6.97(m,167H),5.83(m,6H),5.75(s,7H),4.56(s,8H),4.23(s,22H),3.99(s,9H),3.89(s,8H),3.55(m,91H),3.18–2.92(m,94H),2.78(m,40H),2.41(s,22H),2.26(m,86H),2.11(s,44H),1.83(m,78H),1.55(m,75H),1.22(s,10H),0.86(m,124H),0.49(s,23H).
MALDI-TOF MS:[M+H+]16756.11,[M+Na+]16777.80
28-174
将28-167(1.5g,0.0895mmol)加入到250mL的烧瓶中，加入DMF(35mL)使其溶解，反应置于-5℃下低速搅拌约10分钟，缓慢滴加DIEA(0.2284mL,1.3818mmol),滴加完毕，再加入4ARM-SCM-40K(0.8166g,0.0195mmol，购于键凯),反应移到室温下低速避光搅拌一个星期。反应结束，向反应液中加入正己烷(120mL)和甲基叔丁基醚(50mL)，出现分层，倾倒上层液体，下层油状物继续加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(50mL)，如此重复4次，呈油状物，加入甲基叔丁基醚(150mL),析出固体，过滤，滤饼用甲醇(50mL)和二氯甲烷(200mL)溶液溶解，加入硅胶粉(20g)，蒸干,呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用1％氨水和6％甲醇的二氯甲烷混合溶液洗脱，收集浓缩，蒸干至固体，真空烘箱干燥，得产品28-174：1.34g，产率：70％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,32H),8.95(s,28H),8.08(m,389H),7.95(s,38H),7.91–7.82(m,66H),7.53(m,90H),7.38–6.83(m,672H),5.82(s,32H),5.75–5.69(m,20H),4.47(m,188H),4.24–3.90(m,363H),3.51(s,4034H),3.30–2.88(m,373H),2.74(m,160H),2.41(s,90H),2.36–2.09(m,324H),2.01–1.83(m,170H),1.80–1.34(m,587H),1.32–1.14(m,619H),0.85(m,340H),0.50(s,84H).
MALDI-TOF MS:108487–109124
28-206
将28-174(1.3455g,0.0124mmol)投入250mL中，加入DMF(25mL)使其溶解，加入M-NH2.HCl-20K(1.5148g,0.0744mmol,购于键凯)、HBTU(0.0282g,0.0744mmol)、HOBT(0.0101g,0.0744mmol)，将反应置于-5℃条件下低速搅拌约10分钟,然后缓慢滴加DIEA(0.045mL,0.2728mmol)，继续于-5℃反应20分钟后，然后将反应移到室温下避光低速搅拌7天。反应结束，加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL),倾倒上层清液，下层液体入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL)，如此重复4次，呈粘稠油状物，加入甲基叔丁基醚(200mL),析出固体，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(40mL×3)清洗，再用甲醇(40mL)和二氯甲烷(160mL)溶液溶解，加入硅胶粉(20g)，蒸干,呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用1％氨水和6％-7％甲醇的二氯甲烷混合溶液洗脱，收集浓缩，蒸干至固体，真空烘箱干燥1小时，加入无水乙醇(10mL)和二氯甲烷(15mL)溶解，再加入甲基叔丁基醚(200mL),析出固体，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(40mLⅹ3)清洗,滤饼用真空烘箱干燥，得产品28-206：1.45g,产率63％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,31H),8.95(s,28H),8.13(m,390H),7.95(s,38H),7.88(m,66H),7.52(s,90H),7.21(s,672H),5.82(s,32H),5.76(s,20H),4.55(s,188H),3.70–3.66(m,363H),3.51(s,12027H),3.29–2.86(m,373H),2.73(s,160H),2.41(s,90H),2.31(m,324H),2.23–2.02(m,170H),1.67(m,587H),1.19(m,340H),0.82(s,619H),0.50(s,84H).
实施例十三 化合物25-276的合成
25-157
将Boc-Glu-OH(5.0g，20.2224mmol)，HBTU(23.0075g，60.6673mmol)，HOBT(8.1974g，60.6673mmol)和甘氨酸苄酯盐酸盐(8.9713g，44.4894mmol)加入到250mL圆底烧瓶中，用DMF(80mL)溶解后，再将反应烧瓶置于-5℃条件下搅拌约30分钟，然后缓慢滴加DIEA(40.0mL，242.6694mmol)，滴加完毕后，在-5℃下继续搅拌1小时，将圆底烧瓶置于室温下搅拌反应过夜。
反应结束后，先将反应液转移到2L分液漏斗中，加入饱和碳酸氢钠溶液(300mL)和乙酸乙酯(200mL)，振摇，萃取，分离水相。然后，在有机相中加入饱和碳酸氢钠溶液(300mL)，振摇，萃取，分离水相。接着，在有机相中加入饱和氯化钠溶液(200mL)，振摇，萃取，分离水相。最后，将有机相浓缩蒸干，并放入真空烘箱中干燥。得到产品25-157：10.9522g，产率：100％。
25-158
将25-157(10.9522g，20.2224mmol)投入到500mL圆底烧瓶中，加入二氯甲烷(5mL)使之溶解，在搅拌状态下加入TFA(22.5mL，303.336mmol)，反应烧瓶在室温下搅拌过夜。
反应结束，先将反应液减压浓缩蒸干除去二氯甲烷。再将反应液转移到2L分液漏斗中，并向其中加入饱和碳酸氢钠溶液(400mL)和乙酸乙酯(300mL)，振摇，萃取分离水相。接着，在有机相中加入饱和氯化钠溶液(300mL)，振摇，萃取，分离水相。最后，将有机相浓缩蒸干，并放入真空烘箱中干燥。得到产品25-158：8.9278g，产率：100％。
25-159
将Fmoc-Lys(Boc)-OH(8.6136g，18.3840mmol)，HBTU(10.4579g，27.5760mmol)，HOBT(3.7261g，27.5760mmol)和25-158(8.9278g，20.2224mmol)加入到500mL圆底烧瓶中，用DMF(80mL)溶解后，再将反应置于-5℃条件下搅拌约30分钟，然后缓慢滴加DIEA(13.7mL，82.7280mmol)，滴加完毕后，反应烧瓶在-5℃搅拌反应1小时后，将圆底烧瓶置于室温下搅拌反应过夜。
反应结束后，先将反应液转移到2L分液漏斗中，并向其中加入饱和碳酸氢钠溶液(300mL)和乙酸乙酯(200mL)，振摇，萃取，分离水相。然后，在有机相中加入饱和碳酸氢钠溶液(300mL)，振摇，萃取，分离水相。接着，在有机相中加入饱和氯化钠溶液(200mL)，振摇，萃取，分离水相。最后，将有机相浓缩蒸干，并放入真空烘箱中干燥。得到产品25-159：18.0384g，产率：100％。
25-197
将25-159(18.0384g，18.3840mmol)投入到100mL圆底烧瓶中，加入二氯甲烷(10mL)使之溶解，在搅拌状态下加入TFA(20.5mL，275.76mmol)，反应烧瓶置于室温下搅拌过夜。
反应结束，先将反应液减压浓缩蒸干除去二氯甲烷。然后向反应烧瓶中加入正己烷(150mL)沉降，倾倒上层清液，下层物中再加入正己烷(150mL)沉降，反复五次得到油状固体。然后将油状固体用二氯甲烷(10mL)溶解，再加入甲基叔丁基醚(150mL)沉降，呈粉末状固体，过滤得到固体产物，置于真空烘箱中干燥。得到产品25-197：14.5581g，产率：100％。
MALDI-TOF MS:[M+H+]792.89,[M+Na+]814.72
25-208
将25-197(14.5581g，18.3840mmol)，HBTU(10.4579g，27.5760mmol)，HOBT(3.7261g，27.5760mmol)和Boc-GFLG-OH(10.8665g，22.0608mmol，与30-28同方法制备得到)加入到500mL圆底烧瓶中，用DMF(100mL)溶解后，在将反应烧瓶置于-5℃条件下搅拌约30分钟，然后缓慢滴加DIEA(18.2mL，110.3040mmol)，滴加完毕后，继续在-5℃搅拌反应3小时。
反应结束后，先将反应液转移到1L分液漏斗中，加入饱和碳酸氢钠溶液(300mL)和乙酸乙酯(300mL)，振摇，萃取，分离有机相。再在水相中加入乙酸乙酯(200mL)，振摇，萃取，分离有机相。合并有机相，向有机相中加入饱和氯化钠溶液(200mL)，振摇，萃取，分离水相。最后，将有机相浓缩蒸干，置于真空烘箱中干燥。得到产品25-208：23.2767g，产率：100％。
MALDI-TOF MS:[M+Na+]1288.92
25-217
将25-208(23.2767g，18.3840mmol)投入到500mL圆底烧瓶中，加入DMF(30mL)使之溶解，在搅拌状态下加入吗啉(24.0mL，275.7600mmol)，置于室温下搅拌反应2小时。反应结束后，先将反应液转移到2L分液漏斗中，加入饱和碳酸氢钠溶液(300mL)和乙酸乙酯(300mL)，振摇，萃取，分离水相。再向有机相中加入饱和氯化钠溶液(200mL)，振摇，萃取，分离水相。最后，将有机相浓缩蒸干，置于真空烘箱中干燥。得到产品25-217：19.1966g，产率：100％。
MALDI-TOF MS:[M+H+]1044.62,[M+Na+]1066.49
25-219
将25-217(19.1966g，18.3840mmol)，HBTU(9.5072g，25.0691mmol)，HOBT(3.3873g，25.0691mmol)和单叔丁基琥珀酸酯(2.9112g，16.7127mmol)加入到500mL圆底烧瓶中，用DMF(100mL)溶解后，再将反应烧瓶置于-5℃条件下搅拌约30分钟，然后缓慢滴加DIEA(12.4mL，75.2073mmol)，滴加完毕后，继续在-5℃搅拌反应1小时后，转移至室温下反应过夜。反应结束后，先将反应液转移到2L分液漏斗中，加入饱和碳酸氢钠溶液(400mL)和乙酸乙酯(300mL)，振摇，萃取，分离水相。再向有机相中加入饱和氯化钠溶液(300mL)，振摇，萃取，分离水相。最后，将有机相浓缩蒸干。将有机相用20％甲醇/二氯甲烷混合溶剂(100mL)溶解，加入100mL硅胶粉，蒸干，干法上样，柱层析。用洗脱剂(1％-4％甲醇：99％-96％二氯甲烷)进行洗脱，收集液体，浓缩蒸干，置于真空烘箱中干燥。得到产品25-219：15.9076g，产率：79.29％。
MALDI-TOF MS:[M+Na+]1222.52
25-198
将Fmoc-Glu-OtBu(5.6209g，13.2111mmol)，HBTU(6.8321g，18.0152mmol)，HOBT(2.4342g，18.0152mmol)和H-Glu(OBzl)-OBzl·TosOH(6.0g，12.0101mmol)加入到500mL圆底烧瓶中，用DMF(60mL)溶解后，再将反应烧瓶置于-5℃条件下搅拌约30分钟，然后缓慢滴加DIEA(8.9mL，54.0455mmol)，滴加完毕后，继续在-5℃搅拌反应3小时。反应结束后，先将反应液转移到1L分液漏斗中，加入饱和碳酸氢钠溶液(300mL)和乙酸乙酯(300mL)，振摇，萃取，分离有机相。再在水相中加入乙酸乙酯(200mL)，振摇，萃取，分离有机相。合并有机相，向有机相中加入饱和氯化钠溶液(200mL)，振摇，萃取，分离水相。最后，将有机相浓缩蒸干。将有机相用20％甲醇/二氯甲烷混合溶剂(60mL)溶解，加入50mL硅胶粉，蒸干，干法上样，柱层析。用洗脱剂(20％-70％乙酸乙酯：80％-30％石油醚)进行洗脱，收集液体浓缩蒸干，置于真空烘箱中干燥。得到产品25-198：8.0g，产率：90.65％。
25-209
将25-198(1.2903g，1.7559mmol)和50mg 10％Pd/C投入氢化反应釜中，再加入DMF(30mL)使之溶解，封闭反应釜，然后通入氢气，使反应釜中压力达到1.6MPa，将反应釜置于室温下搅拌过夜。
反应结束后，将反应釜取出，再将反应液均匀滴加到装有压实硅藻土的砂芯漏斗中，抽滤，用DMF(20mL×3次)清洗硅藻土至不含产物为止，得到反应产物溶液。25-212
将25-209溶液(0.9738g，1.7559mmol)，HBTU(1.9977g，5.2677mmol)，HOBT(0.7118g，5.2677mmol)和30-33(自制)(7.0g，3.8630mmol)加入到500mL圆底烧瓶中，用DMF(30mL)溶解后，再将反应烧瓶置于-5℃条件下搅拌约30分钟，然后缓慢滴加DIEA(2.6mL，15.8031mmol)，滴加完毕后，反应烧瓶在-5℃搅拌3小时。
反应结束后，向反应液中加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL)沉降，倾倒上层清液，下层油状物中再加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL)沉降，反复三次得到油状固体。将油状固体用二氯甲烷(10mL)溶解，并向其中加入甲基叔丁基醚(150mL)沉降，呈粉末状固体，过滤得到固体产物，干燥。得到产品25-212：7.2742g，产率：100％。
25-216
将25-212(7.2742g，1.7559mmol)投入到100mL圆底烧瓶中，加入二氯甲烷(10mL)使之溶解，在搅拌状态下加入TFA(2.0mL，26.3385mmol)，反应烧瓶于室温下搅拌过夜。
反应结束，先将反应液减压浓缩蒸干除去二氯甲烷。然后加入甲基叔丁基醚(150mL)沉降，呈粉末状固体，过滤得到固体产物。再用二氯甲烷溶解滤饼，加入甲基叔丁基醚(150mL)沉降，呈粉末状固体，过滤得到固体产物。将得到固体产物用20％甲醇/二氯甲烷混合溶剂(100mL)溶解，加入80mL硅胶粉，蒸干，干法上样，柱层析。用洗脱剂(3％-8％甲醇：97％-92％二氯甲烷)进行洗脱，收集液体，浓缩蒸干，置于真空烘箱中干燥。得到产品25-216：3.4g，产率：47.38％。
25-235
将25-216(3.4g，0.8320mmol)，HBTU(0.4733g，1.2480mmol)，HOBT(0.1686g，1.2480mmol)和25-132(0.7788g，0.8736mmol，按28-146方法制备得到)加入到500mL圆底烧瓶中，用DMF(30mL)溶解后，再将反应烧瓶置于-5℃条件下搅拌约30分钟，然后缓慢滴加DIEA(0.6mL，3.7440mmol)，滴加完毕后，反应烧瓶在-5℃搅拌反应3小时。
反应结束后，先向反应液中加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL)沉降，倾倒上层清液，下层油状物中再加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL)沉降，反复三次得到油状固体。将油状固体用二氯甲烷(10mL)溶解，并向其中加入甲基叔丁基醚(150mL)沉降，呈粉末状固体，过滤得到固体产物，干燥。得到产品25-235：4.1268g，产率：100％。
25-245
将25-135(4.1268g，0.8320mmol)投入到500mL圆底烧瓶中，加入DMF(20mL)溶解，在搅拌状态下加入吗啉(1.1mL，12.4800mmol)，置于室温下搅拌反应2小时。
反应结束后，先向反应液中加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL)沉降，倾倒上层清液，下层油状物中再加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL)沉降，反复三次得到油状固体。将油状固体用二氯甲烷(10mL)溶解，并向其中加入甲基叔丁基醚(150mL)沉降，呈粉末状固体，过滤得到固体产物。将固体产物用20％甲醇/二氯甲烷混合溶剂(60mL)溶解，加入50mL硅胶粉，蒸干，干法上样，柱层析。用洗脱剂(1％氨水：5％-8％甲醇：94％-91％二氯甲烷)进行洗脱，收集液体，浓缩蒸干，干燥。得到产品25-245：3.0g，产率：76.11％。
MALDI-TOF MS:[M+H+]4736.35
25-261
将25-219(0.3455g，0.2878mmol)和50mg 10％Pd/C投入氢化反应釜中，再加入DMF(20mL)使之溶解，封闭反应釜，然后通入氢气，使反应釜中压力达到1.6MPa，将反应釜置于室温下搅拌过夜。
反应结束后，将反应釜取出，，将反应釜取出，再将反应液均匀滴加到装有压实硅藻土的砂芯漏斗中，抽滤，用DMF(20mL×3次)清洗硅藻土至不含产物为止，得到反应产物溶液。
25-266
将25-245(3.0g，0.6332mmol)，HBTU(0.3274g，0.8634mmol)，HOBT(0.1167g，0.8634mmol)和25-261溶液(0.2936g，0.2878mmol)加入到500mL圆底烧瓶中，用DMF(60mL)溶解后，再将反应烧瓶置于-5℃条件下搅拌约30分钟，然后缓慢滴加DIEA(0.4mL，2.5902mmol)，滴加完毕后，反应烧瓶在-5℃搅拌3小时。
反应结束后，先向反应液中加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL)沉降，倾倒上层清液，下层油状物中再加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL)沉降，反复三次得到油状固体。将油状固体用二氯甲烷(10mL)溶解，并向其中加入甲基叔丁基醚(150mL)沉降，呈粉末状固体，过滤得到固体产物，干燥。得到产品25-266：3.0092g，产率：100％。
25-268
将25-266(3.0092g，0.2878mmol)投入到100mL圆底烧瓶中，加入二氯甲烷(10mL)使之溶解，在搅拌状态下加入TFA(0.3mL，4.3170mmol)，反应烧瓶在室温下搅拌过夜。
反应结束，先将反应液减压浓缩蒸干以除去二氯甲烷。然后向烧瓶中加入甲基叔丁基醚(100mL)沉降，呈粉末状固体，过滤得到固体产物。将固体产物用20％甲醇/二氯甲烷混合溶剂(50mL)溶解，加入80mL硅胶粉，蒸干，干法上样，柱层析。用洗脱剂(1％氨水：3％-10％甲醇：96％-89％二氯甲烷)进行洗脱，收集液体，浓缩蒸干，置于真空烘箱中干燥。得到产品25-268：1.8g，产率：60.72％。
25-272
将25-268(1.8g，0.1748mmol)投入到500mL圆底烧瓶中，加入DMF(30mL)使之溶解，置于-5℃条件下搅拌约30分钟，然后缓慢滴加DIEA(0.9mL，26.2200mmol)，滴加完毕后，继续在-5℃搅拌反应30分钟后，加入4ARM-SCM-40K(MW：41958，1.5944g，0.0380mmol)在室温下低速搅拌避光反应一周。
反应结束后，先向反应液中加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL)沉降，倾倒上层清液，下层油状物中再加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL)沉降，反复三次得到油状固体。将油状固体用二氯甲烷(10mL)溶解，并向其中加入甲基叔丁基醚(150mL)沉降，呈粉末状固体，过滤得到固体产物。
将固体产物用20％甲醇/二氯甲烷混合溶剂(60mL)溶解，加入60mL硅胶粉，蒸干，干法上样，柱层析。用洗脱剂(1％氨水：4％-10％甲醇：95％-89％二氯甲烷)进行洗脱，收集液体，浓缩蒸干，干燥。得到产品25-272：1.6g，产率：50.91％。
25-276
将25-272(1.6g，0.0193mmol)，HBTU(0.0066g，0.1741mmol)，HOBT(0.0023g，0.1741mmol)和M-NH2·HCl-10K(1.2210g，0.1161mmol，购于键凯)加入到500mL圆底烧瓶中，用DMF(10mL)溶解后，再将反应烧瓶置于-5℃条件下搅拌约30分钟，然后缓慢滴加DIEA(0.2mL，1.0422mmol)，滴加完毕后，继续在-5℃搅拌反应10分钟后，转移至室温下低速搅拌避光反应一周。
反应结束后，先向反应液中加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL)沉降，倾倒上层清液，下层油状物中再加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL)沉降，反复三次得到油状固体。将油状固体用二氯甲烷(10mL)溶解，并向其中加入甲基叔丁基醚(150mL)沉降，呈粉末状固体，过滤得到固体产物。将固体产物用20％甲醇/二氯甲烷混合溶剂(50mL)溶解，加入40mL硅胶粉，蒸干，干法上样，柱层析。用洗脱剂(1％氨水：4％-10％甲醇：95％-89％二氯甲烷)进行洗脱，收集液体，浓缩蒸干，干燥。得到产品25-276：1.0g，产率：41.60％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,209H),8.95(s,176H),8.46–7.85(m,675H),7.70–7.05(m,757H),5.21–5.13(m,94H),4.86–4.14(m,840H),4.13–3.45(m,5234H),3.25(m,29H),3.21–2.83(m,350H),2.69(m,210H),2.45–1.99(m,496H),1.67(m,604H),1.38–0.98(m,403H),0.84(m,314H).
实施例十四 化合物37-26和化合物37-28的合成
28-235
将Fmoc-Glu-OtBu(1.262g,2.967mmol,购于Ark pharm)、22-181(按24-90方法合成)(2.7g,2.967mmol)、HBTU(1.6878g，4.4505mmol)、HOBT(0.6014g，4.4505mmol)加入到250mL烧瓶中，将反应置于0℃搅拌约20分钟,然后缓慢滴加DIEA(2.2068mL,13.3515mmol),滴加完毕后，将反应置于0℃下搅拌过夜。反应结束，将反应液转移到1L的分液漏斗中，加入去离子水(200mL)和乙酸乙酯(250mL)，进行萃取，得有机相，有机相用饱和食盐水(200mL x2)清洗，浓缩蒸干，得产品28-235:3.9g。
28-238
将28-235(3.9g,2.967mmol)加入到100mL的烧瓶中，加入二氯甲烷(5mL)，再加入三氟乙酸(3.3mL,44.505mmol),反应在室温下搅拌过夜。反应结束，将反应液浓缩至少量，加入正己烷(100mL)，振摇，分层，倾倒上层清液，下层油状物加入正己烷(100mL),如此重复6次，最后得到油状物，干燥，得到产品28-238：3.6g。
28-241
将28-238(3.6g,2.967mmol)、H-Gly-OtBu(0.5968g,3.5604mmol，购于Arkpharm)、HBTU(1.6878g，4.4505mmol)、HOBT(0.6014g，4.4505mmol)加入到250mL烧瓶中，将反应置于0℃搅拌约20分钟,然后缓慢滴加DIEA(2.697mL,16.3185mmol),滴加完毕后，将反应置于0℃下搅拌过夜。反应结束，将反应液转移到1L的分液漏斗中，加入去离子水(200mL)和乙酸乙酯(150mL)，进行萃取，得有机相，有机相用饱和食盐水(150mL x 2)清洗，浓缩蒸干，得产品28-241:4.1g。
28-244
将28-241(4.1g,2.967mmol)投入到100mL烧瓶中，加入DMF(15mL)，使其溶解，加入吗啉(5.17mL，59.34mmol),反应在室温下反应1个小时，反应结束，将反应液转移到1L的分液漏斗中，加入饱和食盐水(150mL)和乙酸乙酯(250mL)，进行萃取，得有机相，水相用乙酸乙酯(200mL x1)清洗，合并有机相，将其用饱和食盐水(200mL x 2)清洗，浓缩蒸干，加入甲醇(30mL)和二氯甲烷(120mL)溶解，加入硅胶粉(15g)，蒸干呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用3％甲醇的二氯甲烷的混合溶液洗脱，得产品28-244:1.75g，产率46％。
28-255
将28-244(1.75g,1.517mmol)投入250mL的烧瓶中，加入二氯甲烷(10mL)使其溶解，加入三乙胺(0.4478mL,3.1857mmol),反应置于0℃下搅拌15分钟，再滴加氯甲酸苯酯(0.2095mL,1.669mmol)，滴加完毕，继续于0℃搅拌过夜。反应结束，将反应液转移到1L的分液漏斗中，加入二氯甲烷(200mL)和去离子水(200mL)萃取，得有机相，水相用二氯甲烷(200mL x 1)清洗，合并有机相，加入硅胶粉(15g)，蒸干呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用3％甲醇的二氯甲烷的混合溶液洗脱，得产品28-255:1.2004g，产率63％。
28-231
将Fmoc-L-Lys(Boc)-OH(1.8825g,4.0177mmol)、22-181(按24-90方法合成)(3.6601g,4.0177mmol)、HBTU(2.2855g，6.0266mmol)、HOBT(0.8144g，6.0266mmol)加入到100mL烧瓶中，将反应置于-5℃搅拌约30分钟,然后缓慢滴加DIEA(2.9880mL,18.0797mmol),滴加完毕，在-5℃反应1小时，然后将反应移于室温下搅拌过夜。反应结束，将反应液转移到1L的分液漏斗中，加入饱和碳酸氢钠(200mL)和乙酸乙酯(250mL)，进行萃取，得有机相，水相用乙酸乙酯(200mL x 1)清洗，合并有机相，有机相用饱和食盐水(200mLx 2)清洗，浓缩蒸干，得产品28-233:5.5g。
28-233
将28-231(3.0g,2.2034mmol)加入到100mL的烧瓶中，加入二氯甲烷(8mL)，再加入三氟乙酸(2.45mL,33.1mmol),反应在室温下搅拌过夜。反应结束，将反应液浓缩至少量，加入正己烷(150mL)，振摇，分层，倾倒上层清液，下层油状物加入正己烷(150mL),如此重复6次，最后得到油状物，干燥，得到产品28-233：2.8g。
28-239
将Boc-GFLG-OBn(1.54g,2.6441mmol，自制)加入到氢化反应釜中，加入10％Pd/C(0.0210g)，加入DMF(30mL),通入氢气，氢气压强为1.6Mpa,反应在室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应液用硅藻土过滤，滤饼用DMF(20mL x 3)清洗3次,合并DMF溶液，作为下一步反应的原料。
28-240
将28-239(1.3024g,2.6441mmol)、28-233(2.779g,2.2034mmol)、HBTU(1.2534g，3.3051mmol)、HOBT(0.4466g，3.3051mmol)加入到100mL烧瓶中，将反应置于-5℃搅拌约20分钟,然后缓慢滴加DIEA(1.6388mL,9.9153mmol),滴加完毕后，在0℃反应1小时，然后将反应置于室温下搅拌过夜。反应结束，将反应液转移到1L的分液漏斗中，加入去离子水(200mL)和乙酸乙酯(250mL)，进行萃取，得有机相，水相用乙酸乙酯(150mL x 1)清洗，合并有机相，有机相用饱和食盐水(200mL x 1)清洗，浓缩蒸干，得产品28-240:3.8g，产率100％。
28-251
将28-240(3.8g,2.2034mmol)投入250mL的烧瓶中，加入DMF(10mL)，使其溶解，加入吗啉(5.758mL,66.102mmol)，反应在室温下搅拌1小时，反应结束，将反应液转移到1L的分液漏斗中，加入去离子水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)，进行萃取，得有机相，水相用乙酸乙酯(200mL x 1)清洗，合并有机相，有机相用饱和食盐水(200mL x 1)清洗，浓缩蒸干，加入甲醇(20mL)和二氯甲烷(80mL)溶解，加入硅胶粉(10g),蒸干呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用3％-7％甲醇的二氯甲烷的混合溶液洗脱，得产品28-251:1.9g，产率58％。
28-259
将28-251(1.4265g,0.9424mmol)、28-255(1.2g,0.9424mmol)投入到100mL的烧瓶中，加入DMF(25mL)溶解，反应在80℃搅拌过夜，反应结束，将反应液转移到1L的分液漏斗中，加入乙酸乙酯(200mL)和饱和食盐水(200mL)萃取，得有机相，有机相用饱和食盐水(150mL)清洗，加入硅胶粉，蒸干呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用3％-5％甲醇的二氯甲烷的混合溶液洗脱，得产品28-259:0.85g，产率33％。
37-10
将28-259(0.49923g,0.1854mmol)加入到反应釜中，加入10％Pd/C(0.0300g)，加入DMF(30mL)使其溶解，密闭装置，通入氢气，氢气压力为1.6MPa，反应在室温下搅拌3天。反应结束，反应液用硅藻土过滤，滤饼用DMF(20mL ⅹ3)清洗,合并DMF溶液,作为下一步的原料。
37-11
将37-10(0.3656g,0.1854mmol)、37-2(3.0g,1.5943mmol，按24-90方法合成)、HBTU(0.8437g,2.2248mmol)、HOBT(0.3006g,2.2248mmol)加入到250mL的烧瓶中，加入DMF(95mL)使其溶解,将反应置于-5℃，搅拌20分钟后,缓慢滴加DIEA(1.1mL,6.6744mmol)，滴加完毕，反应在-5℃搅拌40分钟，然后在室温下搅拌过夜。反应结束，加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(40mL),沉降4次，呈粘稠油状物，加入甲基叔丁基醚(200mL)，析出固体，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50mL x 3)清洗，滤饼用二氯甲烷(160mL)和甲醇(40mL)溶解，加入硅胶粉(15g),蒸干呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用1％氨水和6％-7％甲醇的二氯甲烷混合溶液洗脱，收集浓缩干燥，得产品37-11:2.1g,产率68％。
37-16
将37-11(2.1g,0.1244mmol)加入到250mL的烧瓶中，加入二氯甲烷(10mL)、三氟乙酸(8mL,107.7260mmol),反应在室温下搅拌过夜。反应结束，将反应液浓缩至少量，加入甲基叔丁基醚(150mL)，析出固体，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50mLⅹ2)清洗，再用甲醇(30mL)二氯甲烷(120mL)溶液溶解，加入硅胶粉(15g)，蒸干，呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用1％氨水和5％-8％甲醇的二氯甲烷混合溶液洗脱，收集浓缩，蒸干至固体，真空烘箱干燥，得产品37-16：1.6457g,产率79％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,8H),8.95(s,7H),8.12(m,93H),7.87(s,26H),7.51(s,21H),7.34–6.97(m,167H),5.83(m,6H),5.75(s,7H),4.56(s,23H),4.23(s,54H),4.09-3.97(m,23H),3.94–3.65(m,79H)3.23–3.28(m,27H)3.18–2.92(m,21H),2.78(m,40H),2.41(s,22H),2.26(m,86H),2.11(s,44H),1.83(m,78H),1.55(m,75H),1.22(s,10H),0.86(m,124H),0.49(s,23H).
MALDI-TOF MS：[M+H+]16710.99,[M+Na+]16733.99
37-18
将37-16(1.6457g,0.0984mmol)加入到250mL的烧瓶中，加入DMF(35mL)使其溶解，反应置于-5℃下低速搅拌约20分钟，缓慢滴加DIEA(0.1626mL,0.9838mmol),滴加完毕，再加入4ARM-SCM-5K(0.1311g,0.0224mmol，购于键凯),反应移到室温下低速避光搅拌7天。反应结束，向反应液中加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL)，出现分层，倾倒上层液体，下层油状物继续加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(50mL)，如此重复4次，呈油状物，用甲醇(30mL)和二氯甲烷(120mL)溶液溶解，加入硅胶粉(10g)，蒸干,呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用1％氨水和6％-8％甲醇的二氯甲烷混合溶液洗脱，收集浓缩，蒸干至固体，真空烘箱干燥，得产品37-18：1.4803g，产率：88％.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,34H),8.95(s,28H),8.11(m,376H),7.99–7.83(m,105H),7.51(s,84H),7.20(m,680H),5.88–5.74(m,41H),4.55(s,41H),4.40–4.12(m,124H),4.03(m,59H),3.75(m,379H),3.53–3.48(s,473H),3.15(m,110H),3.02(s,84H),2.80–2.63(m,159H),2.42(s,88H),2.27(m,344H),2.18–1.94(m,177H),1.92–1.62(m,317H),1.50–1.22(m,342H),1.01–0.72(m,496H),0.50(s,92H).
37-26
将37-18(0.8011g,0.0111mmol)投入250mL中，加入DMF(35mL)使其溶解，加入M-NH2.HCl-10K(1.0878g,0.0528mmol,购于键凯)、HBTU(0.0257g,0.0664mmol)、HOBT(0.0091g,0.0664mmol)，将反应置于-5℃条件下低速搅拌约15分钟,然后缓慢滴加DIEA(0.0987mL,0.5975mmol)，继续于-5℃反应20分钟后，然后将反应移到室温下避光低速搅拌7天。反应结束，加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(40mL),倾倒上层清液，下层液体入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(40mL)，如此重复4次，呈粘稠油状物，加入甲基叔丁基醚(100mL),呈粘稠状，再用甲醇(20mL)和二氯甲烷(100mL)溶液溶解，加入硅胶粉(15g)，蒸干,呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用1％氨水和5％-7％甲醇的二氯甲烷混合溶液洗脱，收集浓缩，蒸干至固体，真空烘箱干燥1小时，加入无水乙醇(10mL)和二氯甲烷(15mL)溶解，再加入甲基叔丁基醚(200mL),析出固体，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50mLⅹ3)清洗,滤饼用真空烘箱干燥，得产品37-26：0.75g,产率84％.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,28H),8.95(s,29H),8.08(m,379H),7.92–7.75(m,106H),7.51(s,107H),7.36–6.89(m,680H),5.83(m,29H),5.74(m,12H),4.55(s,42H),4.27(m,125H),3.96(m,59H),3.91(m,379H),3.51(s,4329H),3.15(m,119H),3.03(m,87H),2.72(m,157H),2.41(s,88H),2.37–2.21(m,338H),2.11(s,179H),1.81(m,317H),1.54–1.11(m,334H),0.94–0.74(m,499H),0.49(s,88H).
37-28
将37-18(0.68g,0.0088mmol)投入250mL中，加入DMF(25mL)使其溶解，加入M-NH2.HCl-20K(1.0878g,0.0528mmol,购于键凯)、HBTU(0.0200g,0.0528mmol)、HOBT(0.0071g,0.0528mmol)，将反应置于-5℃条件下低速搅拌约15分钟,然后缓慢滴加DIEA(0.0785mL,0.475mmol)，继续于-5℃反应20分钟后，然后将反应移到室温下避光低速搅拌7天。反应结束，加入正己烷(120mL)和甲基叔丁基醚(30mL),倾倒上层清液，下层液体入正己烷(120mL)和甲基叔丁基醚(30mL)，如此重复3次，呈粘稠油状物，加入甲基叔丁基醚(150mL),析出固体，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50mL x 3)清洗，再用甲醇(30mL)和二氯甲烷(120mL)溶液溶解，加入硅胶粉(15g)，蒸干,呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用1％氨水和6％-8％甲醇的二氯甲烷混合溶液洗脱，收集浓缩，蒸干至固体，真空烘箱干燥1小时，加入无水乙醇(10mL)和二氯甲烷(15mL)溶解，再加入甲基叔丁基醚(150mL),析出固体，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50mLⅹ3)清洗,滤饼用真空烘箱干燥，得产品37-28：0.8g,产率57％.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14(m,28H),8.94(m,29H),8.41–8.10(m,389H),8.02(m,62H),7.88(m,45H),7.52(m,111H),7.41–7.08(m,680H),5.79(m,40H),4.24(m,104H),4.12–3.96(m,115H),3.94–3.73(m,357H),3.51(s,7936H),3.15(m,119H),3.01(s,26H),2.89–2.70(m,85H),2.41(m,155H),2.41–2.40(m,90H),2.39–2.26(m,336H),2.12(s,179H),1.81(m,320H),1.61–1.10(m,340H),0.93–0.74(m,503H),0.42(m,83H).
实施例十五 化合物27-117的合成
27-94
称取14-128(4.64g，4.8580mmol)，HBTU(2.91g，7.6705mmol)，HOBT(1.04g，7.6705mmol)加入装有28-98(6g，5.1137mmol)的烧瓶中，再加入适量DMF使其溶解，置于-5℃条件下搅拌30分钟后，缓慢滴加DIEA(3.8mL，23.0117mmol)，滴定完毕，反应半小时后将反应置于室温下搅拌过夜。反应结束后，加入甲基叔丁基醚：正己烷＝1:5的混合溶液250mL振荡，静置后倒掉上层清液，再加入甲基叔丁基醚与正己烷，重复操作三次，再加入甲基叔丁基醚200mL，析出固体，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(40mLⅹ3)清洗，收集，真空烘箱干燥，得产品10.25g，产率100％。
27-95
在装有27-94(10.25g，4.8580mmol)的烧瓶中加入DMF，超声振荡至完全溶解后加入吗啉(4.23mL，48.580mmol)，放于室温下搅拌反应2小时。反应结束后，加入甲基叔丁基醚：正己烷＝1:5的混合溶液250mL，静置后倒掉上层清液，再加入甲基叔丁基醚与正己烷，重复操作三次，再加入甲基叔丁基醚200mL，析出固体，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(40mLⅹ3)清洗，收集，干燥，得产品9.17g，产率：100％.
27-96
称取27-95(9.17g，4.8580mmol)，HBTU(2.76g，7.287mmol)，HOBT(0.98g，7.287mmol)加入装有Boc-AH-OH(1.68g，7.287mmol)的烧瓶中，再加入适量DMF使其溶解，置于-5℃条件下搅拌30分钟后，缓慢滴加DIEA(3.61mL，21.861mmol)，滴定完毕，反应半小时后将反应置于室温下搅拌过夜。反应结束后，加入甲基叔丁基醚：正己烷＝1:5的混合溶液250mL，静置后倒掉上层清液，再加入甲基叔丁基醚与正己烷，重复操作三次，再加入甲基叔丁基醚200mL，析出固体，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(40mLⅹ3)清洗，收集，干燥，得产品10.21g，产率100％。
27-99
在装有27-96(10.21g，4.8580mmol)的烧瓶中加入二氯甲烷，超声至完全溶解后加入TFA(3.61mL，48.58mmol)，放于室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应液中的二氯甲烷蒸干，再加入甲基叔丁基醚(200mL)，析出固体，抽滤，滤饼用甲醇/二氯甲烷(1:4)溶液(200mL)溶解，加入硅胶粉(200mL)，蒸干，呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用1％氨水：5％甲醇/二氯甲烷洗脱，收集，浓缩，干燥，得产品6.935g，产率71.36％。
27-102
称取22-268(0.2298g，0.1110mmol)，HBTU(0.57g，1.4985mmol)，HOBT(0.2g，1.4985mmol)加入装有27-99(2g，0.9991mmol)的烧瓶中，再加入适量DMF使其溶解，置于-5℃条件下搅拌30分钟后，缓慢滴加DIEA(0.74mL，4.4955mmol)，滴定完毕，反应半小时后将反应移至室温下搅拌过夜。反应结束后，加入甲基叔丁基醚：正己烷＝1:5的混合溶液250mL，静置后倒掉上层清液，再加入甲基叔丁基醚与正己烷沉降，重复操作三次，再加入甲基叔丁基醚200mL，析出固体，抽滤，滤饼用甲醇/二氯甲烷(1:4)溶液(100mL)溶解，加入硅胶粉(100mL)，蒸干，呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用1％氨水：8％甲醇/二氯甲烷洗脱，收集，浓缩，蒸干，得到产品27-102：1.9737g，产率：99％。
27-108
在装有27-102(1.9737g，0.1100mmol)的烧瓶中加入二氯甲烷，超声振荡至完全溶解后加入TFA(0.082mL，1.1100mmol)，放于室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应液蒸干至油状，再加入甲基叔丁基醚(200mL)振荡，析出固体，抽滤，滤饼再用甲醇/二氯甲烷(1:4)溶液(100mL)溶解，加入硅胶粉，蒸干，呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用1％氨水和8％甲醇的二氯甲烷混合溶液进行洗脱，收集浓缩，真空烘箱干燥，得到产品27-108：0.8963g，产率：45.96％。
27-115
将27-108(0.8963g，0.0504mmol)投入到250mL的烧瓶中，用DMF(20mL)使之溶解，将反应置于-5℃搅拌30分钟，再缓慢滴加DIEA(0.142mL，0.8568mmol)，经5分钟滴加完毕。继续低温下搅拌30分钟后，加入4ARM-SCM-40K(0.44g，0.0105mmol，购于键凯)，再加入二氯甲烷(10mL)使之溶解后，反应继续在-5摄氏度下搅拌20分钟，然后将反应置于室温下避光低速搅拌一周。反应结束后，将反应中的二氯甲烷蒸干，再加甲基叔丁基醚(200mL)和正己烷(70mL)，固体析出，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(40mLⅹ3)清洗，滤饼再用甲醇/二氯甲烷(1:4)溶液(100mL)溶解，加入硅胶粉(50mL)，蒸干，呈粉末状固体，干法上样，柱层析,用1％氨水和7％甲醇的二氯甲烷混合溶液进行洗脱，收集浓缩，真空烘箱干燥，得到产品27-115：0.4545g，产率：38.45％。
27-117
称取M-NH2.HCl-20K(0.4929g，0.02421mmol,购于键凯)，HBTU(0.009g，0.02421mmol)，HOBT(0.003g，0.02421mmol)加入装有27-115(0.4545g，0.00404mmol)的烧瓶中，再加入适量DMF使其溶解，置于-5℃下，缓慢滴加DIEA(0.018mL，0.10908mmol)，滴定完毕，反应半小时后取出，在室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应液转移至2L烧瓶中，加入正己烷(300mL)和甲基叔丁基醚(100mL)振荡，倒掉上清液，重复上述操作三次，再用甲基叔丁基醚(300mL)和少量正己烷(100mL)震荡，析出固体，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(40mLⅹ3)清洗，滤饼再用甲醇/二氯甲烷(1:4)溶液(100mL)溶解，加入硅胶粉(200mL)，蒸干，呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用1％氨水和7％甲醇的二氯甲烷混合溶液进行洗脱，收集浓缩，蒸干至固体，真空烘箱干燥，得到产品27-117：0.5521g，产率：70.50％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,8H),9.97(s,8H),8.89(m,18H),8.54(s,7H),8.28–7.70(m,87H),7.55–7.02(m,157H),6.79–6.64(m,16H),6.53(s,5H),5.53(s,8H),5.25(s,14H),4.83–4.45(m,57H),4.25–3.37(m,3214H),3.21–2.96(m,30H),2.89(s,23H),2.82–2.63(m,30H),2.28(m,22H),2.10(s,18H),1.81(m,28H),1.53(m,38H),1.22(t,m,41H),0.84(m,40H).
实施例十六 化合物24-239的合成
24-58
称取PKA(18.3g，31.2028mmol)，HBTU(17.75g，46.8042mmol)、HOBT(6.3241g，46.8042mmol)置于圆底烧瓶中，加入Boc-GFLG-OH的DMF溶液溶解，置于-5℃条件搅拌30分钟后缓慢滴加DIEA(23.2076mL，140.4126mmol)，反应2小时后，置于常温下搅拌过夜。反应结束，在反应液中加入甲基叔丁基醚与正己烷，静置倾倒上清液，上清液中没有产品，油状产品中加少量乙酸乙酯，超声，再加甲基叔丁基醚与正己烷沉降，反复用乙酸乙酯与甲基叔丁基醚、正己烷沉降四次，蒸干得产品40g，超产7g，直接投下一步反应。
24-60
取24-58(33g,31.2028mmol)，加入二氯甲烷(20mL)，再加入TFA(69.5279mL，936.084mmol)，超声使反应物完全溶解，常温搅拌反应。反应结束，将反应液蒸干，除去二氯甲烷，再加入正己烷(200mL)，倾倒上清液，加入甲基叔丁基醚至析出固体，抽滤，再加入甲基叔丁基醚超声，抽滤，反复用甲基叔丁基醚清洗四次，抽滤得产品35g，产率100％。
24-198
称取反应物24-144(按24-95路线合成)(1.12g，0.6496mmol)投入微型反应釜中，加入10％Pd/C(70mg)，加DMF(30mL)溶解，通入H2(20psi)，搅拌过夜。反应结束，用硅藻土作为滤饼，抽滤反应液，除去Pd/C，再用DMF清洗3-4遍硅藻土得24-198的DMF溶液，投下一步反应。
24-199
称取24-60(3g，3.1181mmol)、HBTU(1.4400g,3.8976mmol)、HOBT(0.5268g,3.8976mmol)投入250mL反应瓶中，加24-198的DMF溶液，超声使反应物完全溶解，-5℃条件下搅拌30分钟，缓慢滴加DIEA(1.9328mL，11.6928mmol)，低温反应。反应结束，在反应液中加入甲基叔丁基醚(200mL)，与正己烷(100mL)，放入冰箱30分钟，倾倒上清液，上清液中无产品，下层加乙酸乙酯(20mL)，超声均匀，加正己烷(200mL)，静置30分钟，倾倒上清液，下层加用20％甲醇/二氯甲烷溶剂溶解，加入硅胶粉(12.4g)，蒸干，柱层析，用7％-13％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱得产品3.7g，超产0.4g，产率100％。
24-211
取反应物24-199(3.3g,0.6405mmol)放入250mL圆底烧瓶中，加入DMF(20mL)溶解，再加入吗啉(1.3950mL，16.0125mmol)，常温下搅拌反应，2.5小时后反应结束，在反应液中加入甲基叔丁基醚(200mL)，与正己烷(50mL)，放入冰箱30分钟，析出固体，抽滤，再加乙酸乙酯(50mL)洗涤，抽滤，真空干燥得产品2g，产率64％。
24-212
称取24-211(2g，0.4057mmol)、24-210(按19-175方法合成)(0.5389g,0.4869mmol)、HBTU(0.2307g,0.6086mmol)、HOBT(0.0822g,0.6086mmol)投入250mL反应瓶中，加DMF(40mL)溶液，超声使反应物完全溶解，-5℃条件下搅拌30分钟后，缓慢滴加DIEA(0.3018mL，1.8257mmol)，低温搅拌2小时后，放在室温下反应。反应结束，在反应液中加甲基叔丁基醚(100mL)与正己烷(100mL)，析出固体产品，抽滤，固体中加乙酸乙酯(200mL)，超声，抽滤，真空干燥得产品2.5g，超产0.1g，产率100％。
24-214
取24-212(0.8g,0.0701mmol)，加入二氯甲烷(20mL)，再加入TFA(1.2mL，16.228mmol)，超声使其完全溶解，常温搅拌反应。停止结束，将反应液蒸干，除去二氯甲烷，加甲基叔丁基醚(150mL)，超声2分钟，析出固体产品，抽滤，固体产品用20％甲醇/二氯甲烷溶剂溶解，加入硅胶粉，用旋转蒸发仪蒸干，柱层析，用1％氨水+5％-20％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱得产品0.7g，产率30％。
24-220
称取24-214(0.7g，0.1194mmol)加入DMF(20mL)溶解，加DIEA(0.0791mL，0.4788mmol)，再加入8ARM-SCM-40K(0.5738g，0.0133mmol,购于键凯，hexaglycerolcore)，超声溶解。低速避光搅拌反应。反应结束，在反应液中加甲基叔丁基醚(150mL)与正己烷(100mL)，倾倒上清液，下层加乙酸乙酯(10mL)，加甲基叔丁基醚(100mL)与正己烷(100mL)，析出固体，抽滤，滤饼加20％甲醇/二氯甲烷溶解，加硅胶粉(3g)，蒸干，柱层析。用1％氨水+7％-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱得产品0.3g，产率30％。
24-239
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.15–10.90(m,4H),10.28–10.08(m,4H),9.01(d,J＝42.4Hz,4H),8.11(m,105H),7.51(m,36H),7.04(m,182H),4.54(s,12H),4.18(m,64H),3.51(s,4546H),3.15(s,87H),2.86(m,116H),2.64(m,37H),2.34(s,20H),1.76(m,12H),1.48(m,36H),1.35–1.12(m,697H),0.86(s,105H).
实施例十七 化合物26-234的合成
31-152
将化合物31-145(按24-69方法合成)(7.9g,5.99mmol)置于250mL圆底烧瓶中然后加入二氯甲烷(10mL)，使其溶解。然后加入TFA(6.67mL,89.85mmol)，反应在室温下搅拌反应。反应结束后，将反应液蒸干，、烘干备用。理论产物重7.56g。
31-153
将31-152(7.56g,5.99mmol)、NH2-Gly-OtBu·HCl(1.20g,7.19mmol，购于伊诺凯)、HOBT(1.21g,8.98mmol)和HBTU(3.41g,8.98mmol)置于500mL圆底烧瓶中然后加入DMF(30mL)，使其溶解，将混合液置于0℃条件下搅拌30分钟。然后缓慢滴加DIEA(4.46mL,26.96mmol)，滴加完毕后，将反应瓶于0℃低温下搅拌过夜。反应结束后，用饱和氯化钠溶液(200mL)水洗，乙酸乙酯(100mL)萃取三次，合并有机相，用纯水(100mL)洗涤一次，将有机相旋蒸干、烘干，得到粗产品。理论产物重8.24g。
31-154
将化合物31-153(8.24g,5.99mmol)置于250mL圆底烧瓶中然后加入DMF(25mL)，使其溶解，将混合液常温条件下搅拌。然后滴加吗啉(15.66mL,179.7mmol)，滴加完毕后常温下反应1小时。反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液(150mL)和乙酸乙酯(100mL)萃取2次，合并有机相，用饱和氯化钠(100mL)和乙酸乙酯(500mL)萃取2次，将有机相浓缩，加入硅胶粉，蒸干至粉末状，干法上样，柱层析，用3％甲醇二氯甲烷和3％甲醇/0.5％氨水/二氯甲烷进行梯度洗脱，收集浓缩，蒸干后放入真空箱中干燥，得到纯产品3.71g，混点重1.72g。
31-181
将化合物31-170(2.52g,1.76mmol)(按照30-84方法合成)置于250mL圆底烧瓶中然后加入DMF(15mL)，使其溶解，将混合液常温条件下搅拌。然后滴加吗啉(4.58mL,52.6mmol)，滴加完毕后常温下反应2小时。反应结束后，转入500mL分液漏斗中，用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)和乙酸乙酯(100mL)萃取3次，将有机相旋蒸干，烘干备用。理论产物重2.66g。
31-186
将31-181(2.66g,1.76mmol)置于250mL圆底烧瓶中然后加入DMF(30mL)，使其溶解，于0℃条件下搅拌反应，0.5小时后缓慢滴加DIEA(0.34mL,2.08mmol)，滴加完毕后，继续反应0.5h后，将反应置于室温下搅拌反应，快速加入丁二酸酐(0.53g,5.28mmol)。反应过夜。反应结束后，用饱和氯化钠溶液(200mL)和乙酸乙酯(100mL)萃取3次，将有机相浓缩，加入硅胶粉，蒸干至粉末状。干法上样，柱层析，用5％甲醇/二氯甲烷-10％甲醇/二氯甲烷进行梯度洗脱，收集浓缩，得到产品2.44g，产率85.9％。
31-190
将31-186(2.44g,1.51mmol)、31-154(1.83g,1.59mmol)、HOBT(0.31g,2.27mmol)和HBTU(0.86g,2.27mmol)置于500mL圆底烧瓶中，然后加入DMF(20mL)，使其溶解，将混合液置于-5℃条件下搅拌30分钟。然后缓慢滴加DIEA(1.12mL,6.80mmol)，滴加完毕后-5℃下反应2小时，然后将反应瓶放到室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应液转入1L分液漏斗中，加入饱和碳酸氢钠溶液(150mL)和乙酸乙酯(100mL)萃取2次，加入饱和氯化钠(100mL)和乙酸乙酯(100mL)萃取1次，将有机相浓缩，加入硅胶粉，蒸干至粉末状，干法上样，柱层析，用3％甲醇/0.5％氨水/二氯甲烷和4％甲醇/0.5％氨水/二氯甲烷进行梯度洗脱，收集浓缩，蒸干后放入真空箱中干燥，得到产品2.74g，产率66.0％。
31-226
将原料31-190(0.74g,0.27mmol)、10％Pd/C催化剂(100mg)加入到氢化反应装置中，然后加入DMF(40mL)使其溶解，封闭氢化反应装置，充入氢气使氢化反应装置上的压力读数为18psi，然后在常温下搅拌过夜，通过TLC发现反应完成后，取出反应液均匀滴加到装有压实硅藻土的砂芯漏斗，抽滤，用DMF(90mL)清洗硅藻土至不含产物为止，得到反应产物溶液。
31-227
将G-SN38-TBDPS(1.5g,2.18mmol)用DMF(10mL)，置于-5℃条件下搅拌30分钟后，缓慢滴加DIEA(1.60mL,9.72mmol)(标记为溶液1)。
将HOBT(0.44g,3.24mmol)和HBTU(1.23g,3.24mmol)溶于31-226(0.27mmol)(70mL)，置于-5℃条件下搅拌30分钟。然后将缓慢滴加溶液1(10mL)进去，滴加完毕后-5℃下反应2小时，然后将反应瓶放到室温下搅拌过夜。反应结束后，加入正己烷(300mL)和甲基叔丁基醚(500mL)，有固体析出，过滤得到固体产物，将滤饼溶解，加入硅胶粉，蒸干至粉末状，干法上样，柱层析，用6％甲醇/二氯甲烷-15％甲醇/二氯甲烷进行梯度洗脱，收集浓缩，蒸干后放入真空箱中干燥，得到产品1.0g，产率50.0％。
31-229
将31-227(1.0g,0.14mmol)置于500mL的圆底烧瓶中，用二氯甲烷(10mL)溶解，然后加入TFA(0.15mL,2.03mmol)室温下搅拌反应2h，反应结束后，将反应液旋蒸干，加入甲基叔丁基醚(100mL)沉降，抽滤，得到固体产物，将得到的固体产物用二氯甲烷(100mL)和甲醇(10mL)溶解，加入硅胶粉，蒸干至粉末状，干法上样，柱层析，用6％甲醇/二氯甲烷-15％甲醇/二氯甲烷进行梯度洗脱，收集浓缩，蒸干后放入真空箱中干燥，得到产品0.50g，产率55.0％。将产物用二氯甲烷(5mL)润湿，再用甲苯(20mL)溶解，旋蒸干，烘干得到产品0.50g。
31-231
将31-229(0.5g,0.069mmol)用DMF(10mL)溶解(标记为溶液1)。
将4ARM-SCM-40K(0.72g,0.017mmol，购于键凯)置于0℃条件下搅拌30分钟,缓慢滴加DIEA(0.20mL,1.21mmol)继续反应30分钟。然后将溶液1(10mL)缓慢滴加进去，滴加完毕后0℃下反应0.5小时后，取至室温下遮光缓慢搅拌一周。反应结束后，加入甲基叔丁基醚(300mL)，放入冰箱30分钟后，拿出有固体析出，抽滤。将得到的固体产物用二氯甲烷(100mL)和甲醇(10mL)溶解，加入硅胶粉，蒸干至粉末状，干法上柱，柱层析，用6％甲醇/二氯甲烷-15％甲醇/二氯甲烷进行洗脱，收集浓缩，旋蒸干，烘干。得到产品0.6g。将产物用二氯甲烷(5mL)润湿，再用甲苯(20mL)溶解，旋蒸干，烘干得到产品0.60g。
31-221
将M-NH2-10K(0.36g,0.034mmol)(购于键凯)用DMF(10mL)溶解，置于0℃下搅拌30分钟,缓慢滴加DIEA(0.20mL,1.21mmol)(标记为溶液1)。
将HOBT(0.01g,0.077mmol)和HBTU(0.03g,0.077mmol)、31-231(0.60g,0.0085mmol)用DMF(10mL)溶解，置于-5℃条件下搅拌30分钟。然后将溶液1(10mL)缓慢滴加进去，滴加完毕后-5℃下反应2小时，然后将反应装置放到室温下搅拌过夜。反应结束后，加入甲基叔丁基醚(90mL)，放入冰箱30分钟后，拿出有固体析出，抽滤。将得到的固体产物用二氯甲烷(100mL)和甲醇(10mL)溶解，加入硅胶粉，蒸干至粉末状，干法上柱，柱层析，用6％甲醇/二氯甲烷-20％甲醇/二氯甲烷进行洗脱，收集浓缩，旋蒸干，烘干。得到产品0.23g。将产物用二氯甲烷(5mL)润湿，再用甲苯(20mL)溶解，旋蒸干，烘干得到产品0.23g。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,83H),7.95(s,46H),7.22-7.12(m,159H),7.01-6.95(m,96H),6.89(s,61H),6.73–6.65(m,163H),5.36-5.27(m,152H),3.99–3.95(m,76H),3.69–3.66(m,145H),3.50(s,7655H),2.89(s,166H),2.75–2.66(m,247H),0.88-0.80(m,424H).
26-234
向装有31-221(0.23g)的250mL烧瓶中，加入THF(20mL)，再加入浓盐酸(20mL，0.05mol/L)，再加入TBAF(34mg，0.1309mmol)，反应在室温下反应过夜。反应结束后，先将反应液蒸干，在加无水乙醇除水，重复3次，再蒸干，得到固体产物。将固体产物，用DMF(30mL),再用20mL异丙醇沉降，重复3次，蒸干。再把得到的固体用二氯甲烷(20mL)溶解，用甲基叔丁基醚沉降，抽滤，收集滤饼，真空干燥箱干燥，得到最终产品26-234:0.15g，产率65％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(s,83H),7.93(s,46H),7.03-6.92(m,96H),6.85(s,63H),,5.36-5.27(m,154H),3.97–3.94(m,76H),3.67–3.60(m,145H),3.50(s,8103H),2.87(s,167H),2.73–2.64(m,240H),0.89-0.78(m,136H).
实施例十八 化合物27-113的合成
27-33
称取Fmoc-Glu-Otbu(1.85g，4.3517mmol)，HBTU(2.36g，6.2167mmol)，HOBT(0.84g，6.2167mmol)加入装有27-32(2g，4.1444mmol)的烧瓶中，再加入适量DMF使其溶解，置于-5℃下，缓慢滴加DIEA(3.08mL，18.6501mmol)，滴毕，反应半小时后取出，在室温下搅拌过夜。反应结束后，加入过量饱和碳酸氢钠溶液至溶液呈碱性，再加入乙酸乙酯(300mL)，萃取，静置分层后收集有机相；水相再用乙酸乙酯(300mL)清洗三次，合并有机相，蒸干浓缩至100mL左右取出，加入饱和氯化钠(100mL×3)清洗，收集有机相，蒸干，再用甲醇/二氯甲烷(1:4)溶液(150mL)溶解，加入硅胶粉(60mL)，蒸干，呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用1％氨水，1～2％甲醇的二氯甲烷混合溶液进行洗脱，收集浓缩，蒸干至固体，真空烘箱干燥，得到产品27-33(2.6051g，产率70.79％)。
27-36
在装有27-33(2.6g，2.9212mmol)的烧瓶中加入二氯甲烷，超声振荡至完全溶解后加入TFA(3.25mL，43.8187mmol)，放于室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应液中的二氯甲烷蒸干，加入过量饱和碳酸氢钠溶液至溶液呈碱性，再加入乙酸乙酯(200mL)，萃取，静置分层后收集有机相；水相再用乙酸乙酯(200mL×3)清洗，收集合并有机相，蒸干至固体，真空烘箱干燥，得到产品27-36(6.8784g，100％)。
27-38
称取H-Glu-OtBu(0.54g，3.2133mmol，购于伊诺凯)，HBTU(1.66g，4.3818mmol)，HOBT(0.59g，4.3818mmol)加入装有27-36(2.44g，2.9212mmol)的烧瓶中，再加入适量DMF使其溶解，置于-5℃下，缓慢滴加DIEA(2.17mL，13.1454mmol)，滴毕，反应半小时后取出，在室温下搅拌过夜。反应结束后，加入纯水(100mL)和乙酸乙酯(80mL)，萃取，静置分层后收集有机相；水相再用乙酸乙酯(80mL×3)清洗，合并有机相，蒸干浓缩至100mL左右取出，加入饱和氯化钠(100mL×3)清洗，收集有机相，蒸干浓缩，真空烘箱干燥，得产品27-38(7.92g，100％)。
27-39
将27-38(2.76g，2.9212mmol)和10％Pd/C(0.1g)加入氢化反应釜中，加入DMF(20mL)，使之溶解，将氢化反应釜中空气抽干，通入氢气，氢气压强为14psi,反应在室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应液用硅藻土过滤，滤饼用DMF(20mL×3)清洗3次,滤液装入500mL的圆底烧瓶中,得到27-39,作为下一步原料。
27-40
称取SB7(1.51g，2.9212mmol，购于伊诺凯)，HBTU(1.66g，4.3818mmol)，HOBT(0.59g，4.3818mmol)加入装有27-39(2.5g，2.9212mmol)的烧瓶中，再加入适量DMF使其溶解，置于-5℃下，缓慢滴加DIEA(2.17mL，13.1454mmol)，滴毕，反应半小时后取出，在室温下搅拌过夜。反应结束后，加入纯水(100mL)和乙酸乙酯(80mL)，萃取，静置分层后收集有机相；水相再用乙酸乙酯(80mL×3)清洗，合并有机相，蒸干浓缩至100mL左右取出，加入饱和氯化钠(100mL×3)清洗，收集有机相，，蒸干浓缩，真空烘箱干燥，得产品27-409g，产率100％。
27-43
在装有27-40(3.96g，2.9212mmol)的烧瓶中加入DMF，超声振荡至完全溶解后加入吗啉(87.12mL，29.212mmol)，放于室温下搅拌反应2h。反应结束后，加入纯水(100mL)和乙酸乙酯(80mL)，萃取，静置分层后收集有机相；水相再用乙酸乙酯(80mL×3)清洗，合并有机相，蒸干浓缩至100mL左右取出，加入饱和氯化钠(100mL×3)清洗，收集有机相，蒸干，再用甲醇/二氯甲烷(1:4)溶液(100mL)溶解，加入硅胶粉(50mL)，蒸干，呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用1％氨水和6％甲醇的二氯甲烷混合溶液进行洗脱，收集浓缩，蒸干至固体，真空烘箱干燥，得到产品27-43(1.2g，36.36％)
27-45
在装有27-43(1.2g，1.0584mmol)的烧瓶中，再加入适量DMF使其溶解，置于-5℃下，缓慢滴加DIEA(33.07mL，200.065mmol)，滴毕，反应半小时后取出，快速加入丁二酸酐(0.32g，3.1753mmol)，在室温下搅拌反应过夜。反应结束后，加入纯水(100mL)和乙酸乙酯(80mL)，萃取，静置分层后收集有机相；水相再用乙酸乙酯(80mL×3)清洗，合并有机相，蒸干浓缩至100mL左右取出，加入饱和氯化钠(100mL×3)清洗，收集有机相，，蒸干，再用甲醇/二氯甲烷(1:4)溶液(100mL)溶解，加入硅胶粉(50mL)，蒸干至呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用1％氨水和6～8％甲醇的二氯甲烷混合溶液进行洗脱，收集浓缩，真空烘箱干燥，得到产品27-45(1.2731g，97.48％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(m,1H),8.25–8.05(m,5H),8.03–7.93(m,3H),7.82(s,1H),7.62–7.45(m,2H),7.42–7.02(m,11H),4.50(m,1H),4.23(m,2H),3.95–3.79(m,2H),3.11(m,3H),3.03–2.96(m,1H),2.45–2.36(m,5H),2.32(s,2H),2.16(m,1H),1.92(m,2H),1.69(m,2H),1.49(d,J＝7.0Hz,2H),1.42–1.35(m,9H),1.29–1.21(m,13H),0.87(m,8H),0.51(m,2H).
27-83
称取24-138(自制)(3.68g，1.8201mmol)，HBTU(1.04g，2.7301mmol)，HOBT(0.37g，2.7301mmol)加入装有22-225(0.46g，2.0021mmol)的烧瓶中，再加入适量DMF使其溶解，置于-5℃下，缓慢滴加DIEA(1.35mL，8.1905mmol)，滴定完毕，反应半小时后取出，在室温下搅拌过夜。反应结束后，加入甲基叔丁基醚：正己烷＝1:5的混合溶液250mL振荡，静置后倒掉上层清液，重复三次，再加入甲基叔丁基醚200mL，析出固体，抽滤，收集滤饼，真空烘箱干燥，得到产品27-83:6.3466g，产率：100％。
27-86
在装有27-83(4.06g，1.8201mmol)的烧瓶中加入二氯甲烷，超声振荡至完全溶解后加入TFA(1.35mL，18.201mmol)，放于室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应液中的二氯甲烷蒸干，再加入甲基叔丁基醚(70mL)振荡，析出固体，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(40mL×3)清洗，滤饼再用甲醇/二氯甲烷(1:4)溶液(100mL)溶解，加入硅胶粉(200mL)，蒸干，呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用1％氨水和3-5％甲醇的二氯甲烷混合溶液进行洗脱，收集浓缩，真空烘箱干燥，得到产品27-86：2.7342g产率：70.35％。
22-235
将30-75(6g,4.4068mmol)加入到250mL的烧瓶中，加入二氯甲烷(5mL)使其溶解，在加入TFA(3.3mL,44.0681mmol)，室温下搅拌过夜。反应结束，将二氯甲烷蒸干，在加入甲基叔丁基醚200ml，析出粘稠状固体，再加入3mL二氯甲烷溶解，再加入100mL甲基叔丁基醚沉降，重复前面两步4-5次，烘干，得产品22-235：3.66g，产率:65.8％
27-44
将30-75(6g,4.4068mmol)加入250mL的烧瓶中，加入DMF使其溶解，加入吗啉(3.84mL,44.068mmol)，反应瓶在室温下搅拌1小时。反应结束，将反应液转移到1L的分液漏斗中，加入饱和碳酸氢钠溶液(300mL)和乙酸乙酯(200mL)，振摇，静置，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取2次(200mL×2)，合并有机相，在用饱和食盐水清洗2次(200mL×2)，浓缩蒸干，得产品27-44:6.05g，产率100％。
22-236
将27-44(5g，4.4068mmol)加入到250mL烧瓶中，加入40mL DMF使其溶解，置于-5摄氏度下搅拌30分钟后，再缓慢滴加DIEA(3.64mL，22.034mmol)，滴加完毕，等反应液温度为室温时再加入丁二酸酐(1.3g，13.2204mmol)，然后在室温下搅拌过夜。反应结束，将反应液转移到1L的分液漏斗中，加入饱和碳酸氢钠溶液(300mL)和乙酸乙酯(200mL)，振摇，静置，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取2次(200mL×2)，合并有机相，在用饱和食盐水清洗2次(200mL×2)，蒸干，在加入甲醇:二氯甲烷(1:5)溶解，加入硅胶粉，蒸干，干法上柱，柱层析，用2％-10％甲醇的二氯甲烷混合溶液进行梯度洗脱，收集，浓缩，干燥得产品22-236：5.4g，产率:68.5％
22-238
将22-236(3.77g，3.0466mmol)、22-235(3.66g，2.9015mmol)、HBTU(1.7g，4.3523mmol)、HOBT(0.6g，4.3523mmol)加入到250mL烧瓶中，加入30mL DMF使其溶解，置于-5摄氏度下搅拌30min，再缓慢滴加DIEA(2.6mL，15.9583mmol)，滴加完毕，继续在-5摄氏度下搅拌1小时，然后将反应瓶置于室温下搅拌过夜。反应结束，将反应液转移到1L的分液漏斗中，加入去离子水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)，振摇，静置，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取2次(200mL×2)，合并有机相，在用饱和食盐水清洗2次(200mL×2)，蒸干，在加入甲醇:二氯甲烷(1:5)溶解，加入硅胶粉，蒸干，干法上样，柱层析，用(1％-6％甲醇：99％-94％二氯甲烷)梯度洗脱，收集，浓缩，干燥得产品22-236：6.86g，产率:95.3％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,2H),8.31(m,2H),7.95(s,3H),7.87(s,2H),7.81(s,1H),7.69(s,5H),7.45(s,4H),7.38–7.25(m,40H),6.74(d,J＝5.4Hz,1H),5.08(m,16H),4.29(m,13H),3.89(s,6H),3.51(m,9H),3.21(s,4H),2.99(s,3H),2.86(s,3H),2.43(s,7H),2.32(s,5H),2.17(s,4H),1.87(m,14H),1.35(s,9H),1.23(s,6H),0.84(s,1H).
MALDI-TOF MS:[M+Na+]2504.75
22-244
将BOC-GFLG-OBn(2g，3.3157mmol，自制)加入氢化反应釜中,加入10％Pd/C 0.1g，再加入DMF(30ml)使之溶解，通入氢气，使氢气压力为16psi，然后在室温下搅拌过夜。反应结束，反应液用装有硅藻土的砂芯漏斗过滤，滤饼用DMF清洗3次(20mL×3),合并DMF溶液,作为下一步的原料。
22-245
将22-238(6.86g，2.7631mmol)加入250mL烧瓶中，加入二氯甲烷(5mL)使之溶解，再加TFA(2mL,27.6305mmol)，反应瓶放在室温下搅拌过夜。反应结束，将反应瓶中的二氯甲烷抽干，再加入甲基叔丁基醚(100mL)沉降，得到粘稠状液体，加入二氯甲烷(3mL)，再加入甲基叔丁基醚沉降，在重复上述步骤2次，加入甲醇:二氯甲烷(1:5)溶解,浓缩蒸干，得产品22-245:7.2g,产率100％
22-246
将22-245(6.58g，2.7631mmol)、22-244(1.69g，3.4324mmol)、HBTU(1.6g，4.1447mmol)、HOBT(0.6g，4.1447mmol)加入到250mL烧瓶中，，置于-5摄氏度下搅拌30分钟后，再缓慢滴加DIEA(3mL，12.434mmol)，滴加完毕，继续在-5摄氏度下搅拌1小时，然后将反应瓶置于室温下搅拌过夜。反应结束，将反应液转移到1L的分液漏斗中，加入去离子水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)，振摇，静置，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取2次(200mL×2)，合并有机相，在用饱和食盐水清洗2次(200mL×2)，蒸干，在加入甲醇:二氯甲烷(1:5)溶解，加入硅胶粉，蒸干，干法上样，柱层析，用(2％-5％甲醇：98％-95％二氯甲烷)梯度洗脱，收集，浓缩，干燥得产品22-246：6.14g，产率:77.8％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,2H),8.30(s,2H),8.17(s,1H),7.90(m,9H),7.70(s,5H),7.33(s,43H),7.21(s,5H),6.93(s,1H),5.08(m,15H),4.28(m,12H),3.89(s,5H),3.53(m,13H),3.19(s,5H),2.99(s,5H),2.43(s,6H),2.31(s,5H),2.17(s,4H),1.94(m,14H),1.47(s,10H),1.35(s,10H),1.23(s,9H),0.85(m,6H).
MALDI-TOF MS:[M+Na+]2878.87
22-274
将22-246(1.27g,0.4461mmol)加入到反应釜中，加入10％Pd/C(0.0200g)，加入DMF(30mL)使其溶解，通入氢气，使氢气压力为16psi，在室温下搅拌过夜。反应结束，反应液用装有硅藻土的漏斗抽滤，滤饼用DMF清洗3次(20mL×3),合并DMF溶液,作为下一步的原料。
27-90
称取27-86(0.2879g，0.1348mmol)，HBTU(0.7668g，2.022mmol)，HOBT(0.27g，2.022mmol)加入装有22-274(0.2879g，0.1348mmol，自制)的烧瓶中，再加入适量DMF使其溶解，置于-5℃下，缓慢滴加DIEA(1.0mL，6.066mmol)，滴定完毕，反应半小时后取出，在室温下搅拌反应过夜。反应结束后，加入甲基叔丁基醚：正己烷＝1:5的混合溶液250mL振荡，静置后倒掉上层清液，重复三次，再加入甲基叔丁基醚200mL，析出固体，抽滤，收集滤饼，真空烘箱干燥，得到产品27-90：4.7726g，产率：100％。
27-92
在装有27-90(2.57g，0.1348mmol)的烧瓶中加入DMF，超声振荡至完全溶解后加入吗啉(0.117mL，1.348mmol)，放于室温下搅拌反应2小时。反应结束后，加入甲基叔丁基醚：正己烷＝1:5的混合溶液250mL振荡，静置后倒掉上层清液，重复三次，再加入甲基叔丁基醚200mL，析出固体，抽滤，滤饼再用甲醇/二氯甲烷(1:4)溶液(100mL)溶解，加入硅胶粉(100mL)，蒸干，呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用1％氨水和7-8％甲醇的二氯甲烷混合溶液进行洗脱，收集浓缩，真空烘箱干燥，得到产品27-92：1.5175g，产率：59.74％。
27-97
称取27-45(0.1490g，0.1207mmol)，HBTU(0.061g，0.1609mmol)，HOBT(0.0217g，0.1609mmol)加入装有27-92(1.518g，0.0805mmol)的烧瓶中，再加入适量DMF使其溶解，置于-5℃下，缓慢滴加DIEA(0.0798mL，0.4829mmol)，滴定完毕，反应半小时后取出，在室温下搅拌过夜。反应结束后，加入甲基叔丁基醚：正己烷＝1:5的混合溶液250mL振荡，静置后倒掉上层清液，重复三次，再加入甲基叔丁基醚200mL，析出固体，抽滤，滤饼再用甲醇/二氯甲烷(1:4)溶液(100mL)溶解，加入硅胶粉(100mL)，蒸干，呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用1％氨水和5-6％甲醇的二氯甲烷混合溶液进行洗脱，收集浓缩，真空烘箱干燥，得到产品27-97 0.9888g，产率：61.41％。
27-100
在装有27-97(0.9888g，0.04927mmol)的烧瓶中加入二氯甲烷和TFA(0.03659mL，0.4927mmol)超声振荡至完全溶解，放于室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应液中的二氯甲烷蒸干，再加入甲基叔丁基醚(70mL)振荡，析出固体，抽滤，滤饼再用甲醇/二氯甲烷(1:4)溶液(100mL)溶解，加入硅胶粉(60mL)，蒸干，呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用1％氨水和5-6％甲醇的二氯甲烷混合溶液进行洗脱，收集浓缩，真空烘箱干燥，得到产品27-100：0.7831g，产率：79.83％。
27-106
将27-100(0.7831g，0.03933mmol)投入到250mL的烧瓶中，用DMF(20mL)使之溶解，将反应置于-5℃反应30分钟，再缓慢滴加DIEA(0.21mL，1.2996mmol)，经5分钟滴加完毕。继续-5℃下搅拌30分钟后，加入4ARM-SCM-40K(0.3587g，0.00855mmol，购于键凯)，再加入二氯甲烷(10mL)使之溶解后，反应继续在-5摄氏度下搅拌20分钟，然后将反应置于室温下避光低速搅拌一周。反应结束后，将反应中的二氯甲烷蒸干，再加甲基叔丁基醚(200mL)和正己烷(70mL)，固体析出，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(40mLⅹ3)清洗，滤饼再用甲醇/二氯甲烷(1:4)溶液(100mL)溶解，加入硅胶粉(50mL)，蒸干，呈粉末状固体，干法上样，柱层析,用1％氨水和6％甲醇的二氯甲烷混合溶液进行洗脱，收集浓缩，真空烘箱干燥，得到产品27-106：0.6335g，产率：61.16％。
27-113
称取M-NH2.HCl-20K(0.6399g，0.03138mmol,购于键凯)，HBTU(0.012g，0.03138mmol)，HOBT(0.0042g，0.03138mmol)加入装有27-106(0.6335g，0.00523mmol)的烧瓶中，再加入适量DMF使其溶解，置于-5℃下，缓慢滴加DIEA(0.023mL，0.14121mmol)，滴毕，反应半小时后取出，在室温下搅拌反应过夜。反应结束后，将反应液转移至2L烧瓶中，加入正己烷(300mL)和甲基叔丁基醚(100mL)振荡，倒掉上清液，重复上述操作三次，再用甲基叔丁基醚(300mL)和少量正己烷(100mL)震荡，析出固体，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(40mL×3)清洗，滤饼再用甲醇/二氯甲烷(1:4)溶液(100mL)溶解，加入硅胶粉(200mL)，蒸干，呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用1％氨水和8％甲醇的二氯甲烷混合溶液进行洗脱，收集浓缩，蒸干至固体，真空烘箱干燥，得到产品27-113(0.4836g，45.70％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.99(s,62H),9.05(s,22H),8.82(m,56H),8.78-8.61(m,72H),8.31–7.92(m,338H),7.87–7.63(m,136H),7.22(s,619H),7.06–6.95(m,43H),6.90(s,12H),6.73-6.69(m,55H),6.61-6.55(m,29H),5.26(s,107H),4.82-4.73(m,104H),4.55(s,63H),4.42–4.19(m,142H),3.51(s,11316H),3.13-2.96(m,250H),2.94–2.69(m,411H),2.32-2.08(m,115H),1.53-1.42(m,209H),1.40–1.14(m,705H),0.86(m,355H).
实施例十九 化合物27-138的合成
27-104
将22-246(自制)(1.4g，0.4900mmol)加入到氢化反应釜中，加入Pd/C(0.1g)，加入DMF(20mL),通入氢气，氢气压强为14psi,反应在室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应液用硅藻土过滤，滤饼用DMF(15mL×3)清洗3次,滤液装入250mL的圆底烧瓶中,得到27-104,作为下一步原料。
27-111
称取14-128(自制)(3g，2.8644mmol)，HBTU(1.48g，3.906mmol)，HOBT(0.53g，3.906mmol)加入装有27-104(0.6953g，0.3255mmol)的烧瓶中，再加入适量DMF使其溶解，置于-5℃下，缓慢滴加DIEA(1.94mL，11.72mmol)，滴毕，反应半小时后取出，在室温下搅拌过夜。反应结束后，加入甲基叔丁基醚：正己烷＝1:5的混合溶液250mL振荡，静置后倒掉上层清液，重复三次，再加入甲基叔丁基醚200mL，析出固体，抽滤，滤饼再用甲醇/二氯甲烷(1:4)溶液(100mL)溶解，加入硅胶粉(200mL)，蒸干，呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用1％氨水和6～8％甲醇的二氯甲烷混合溶液进行洗脱，收集浓缩，真空烘箱干燥，得到产品27-111(1.7g，54.31％)
27-124
在装有27-111(1.7g，0.1764mmol)的烧瓶中加入DMF，超声振荡至完全溶解后加入吗啉(0.23mL，2.6463mmol)，放于室温下搅拌反应2h。反应结束后，加入甲基叔丁基醚：正己烷＝1:5的混合溶液250mL振荡，静置后倒掉上层清液，重复三次，再加入甲基叔丁基醚200mL，析出固体，抽滤，滤饼再用甲醇/二氯甲烷(1:4)溶液(100mL)溶解，加入硅胶粉(100mL)，蒸干，呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用1％氨水和7～8％甲醇的二氯甲烷混合溶液进行洗脱，收集浓缩，真空烘箱干燥，得到产品27-124(1.4g，84.34％)
27-126
称取27-45(0.22g，0.17844mmol)，HBTU(0.084g，0.22305mmol)，HOBT(0.03g，0.22305mmol)加入装有27-124(1.4g，0.1487mmol)的烧瓶中，再加入适量DMF使其溶解，置于-5℃下，缓慢滴加DIEA(0.037mL，0.66915mmol)，滴毕，反应半小时后取出，在室温下搅拌过夜。反应结束后，加入甲基叔丁基醚：正己烷＝1:5的混合溶液250mL振荡，静置后倒掉上层清液，重复三次，再加入甲基叔丁基醚200mL，析出固体，抽滤，滤饼再用甲醇/二氯甲烷(1:4)溶液(100mL)溶解，加入硅胶粉(200mL)，蒸干，呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用1％氨水和6％甲醇的二氯甲烷混合溶液进行洗脱，收集浓缩，真空烘箱干燥，得到产品27-126(0.8701g，55.05％)
27-130
在装有27-126(0.8701g，0.0819mmol)的烧瓶中加入二氯甲烷和TFA(0.091mL，1.2278mmol)超声振荡至完全溶解，放于室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应液中的二氯甲烷蒸干，再加入甲基叔丁基醚(70mL)振荡，析出固体，抽滤，滤饼再用甲醇/二氯甲烷(1:4)溶液(100mL)溶解，加入硅胶粉(60mL)，蒸干，呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用1％氨水和6～8％甲醇的二氯甲烷混合溶液进行洗脱，收集浓缩，真空烘箱干燥，得到产品27-130(0.6536g，76.20％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.85(s,8H),9.05(s,5H),8.74(s,10H),8.55(s,9H),8.10(m,56H),7.76(m,20H),7.46(m,11H),7.38–6.96(m,73H),6.90(s,3H),6.67(s,9H),6.54(s,4H),5.28(m,16H),5.04(s,3H),4.72(m,13H),4.56(s,10H),4.29(m,31H),3.61(m,53H),3.03(m,33H),2.89(s,5H),2.73(s,16H),2.12(s,14H),1.99(s,27H),1.54(m,37H),1.34(s,32H),0.81(m,90H).
27-136
将27-130(0.6536g，0.0624mmol)投入到250mL的烧瓶中，用DMF(20mL)使之溶解，将反应置于-5℃反应30分钟，再缓慢滴加DIEA(0.74mL，4.4928mmol)，经5分钟滴加完毕。继续低温下搅拌30分钟后，加入4ARM-SCM-40K(0.5692g，0.01356mmol，购于键凯)，再加入二氯甲烷(10mL)使之溶解后，反应继续在-5摄氏度下搅拌20分钟，然后将反应置于室温下避光低速搅拌一周。反应结束后，将反应中的二氯甲烷蒸干，再加甲基叔丁基醚(200mL)和正己烷(70mL)，固体析出，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(40mLⅹ3)清洗，滤饼再用甲醇/二氯甲烷(1:4)溶液(100mL)溶解，加入硅胶粉(50mL)，蒸干，呈粉末状固体，干法上样，柱层析,用1％氨水和7％甲醇的二氯甲烷混合溶液进行洗脱，收集浓缩，真空烘箱干燥，得到产品27-136(0.6956g，61.56％)。
27-138
称取M-NH2.HCl-20K(1.018g，0.05004mmol,购于键凯)，HBTU(0.0189g，0.05004mmol)，HOBT(0.00646g，0.05004mmol)加入装有27-115(0.6956g，0.00834mmol)的烧瓶中，再加入适量DMF使其溶解，置于-5℃下，缓慢滴加DIEA(0.0372mL，0.22518mmol)，滴毕，反应半小时后取出，在室温下搅拌反应过夜。反应结束后，将反应液转移至2L烧瓶中，加入正己烷(300mL)和甲基叔丁基醚(100mL)振荡，倒掉上清液，重复上述操作三次，再用甲基叔丁基醚(300mL)和少量正己烷(100mL)震荡，析出固体，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(40mL×3)清洗，滤饼再用甲醇/二氯甲烷(1:4)溶液(100mL)溶解，加入硅胶粉(200mL)，蒸干，呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用1％氨水和8％甲醇的二氯甲烷混合溶液进行洗脱，收集浓缩，蒸干至固体，真空烘箱干燥，得到产品27-138(0.6958g，50.68％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(s,40H),8.74(s,45H),8.38–7.91(m,220H),7.84(s,54H),7.67(m,60H),7.55–7.41(m,57H),7.41–7.04(m,249H),6.96(s,27H),6.70(s,32H),6.55(s,26H),5.28(s,82H),4.72(m,86H),4.57(s,69H),4.18(m,260H),3.99–3.42(m,9310H),3.22(m,75H),2.99(m,185H),2.71(m,84H),2.33(s,51H),2.12(s,68H),1.53(m,115H),1.37–1.09(m,100H),0.83(m,164H).
实施例二十 化合物36-23的合成
22-275
将22-274(0.953g,0.4461mmol)，30-33(3.3g,4.0148mmol，自制)、HBTU(2.1g,5.3532mmol)、HOBT(0.7g,5.3532mmol)投入500mL烧瓶中，加入适量DMF使其溶解，将反应瓶置于-5℃条件下搅拌约20分钟,然后缓慢滴加DIEA(2.7mL,16.0596mmol)，继续放在-5℃1小时，然后将反应瓶移到室温下搅拌过夜。反应结束，加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL),进行沉降，倾倒上层液体，下层油状液体继续加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(50mL)，如此重复3次，呈油状物，再加入甲基叔丁基醚(200mL)，析出固体，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50mL×3)清洗。加入甲醇:二氯甲烷(1:5)溶解，加入40ml硅胶粉，蒸干，干法上柱，柱层析，用(4％-7％甲醇：96％-93％二氯甲烷)进行梯度洗脱，收集浓缩，烘干，得22-275：2.5g,产率:65.79％
22-282
将22-275(2.5g,0.2918mmol)置于250mL的烧瓶中，加入10mL DMF使其溶解，再加入吗啉(0.25mL,2.9179mmol)，反应瓶在室温下搅拌1小时。反应结束，加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL),进行沉降，倾倒上层液体，下层油状液体继续加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(50mL)，如此重复3次，呈油状物，再加入甲基叔丁基醚(200mL)，析出固体，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50mL×3)清洗。加入甲醇:二氯甲烷(1:5)溶解，加入40ml硅胶粉，蒸干，干法上柱，柱层析，用(1％氨水：4％-6.5％甲醇：95％-92.5％二氯甲烷)进行梯度洗脱，收集浓缩，蒸干，得22-282：1.1g,产率:45％
36-9
将22-282(1.1g,0.1318mmol)，27-45(0.21g,0.1714mmol)、HBTU(0.075g,0.1977mmol)、HOBT(0.027g,0.1977mmol)投入250mL中，加入适量DMF使其溶解，将反应瓶置于-5℃条件下搅拌约20分钟,然后缓慢滴加DIEA(0.1mL,0.5931mmol)，滴加完成后，继续放在-5℃1小时，然后将反应瓶移到室温下搅拌过夜。反应结束，加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL),进行沉降，倾倒上层液体，下层油状液体继续加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(50mL)，如此重复3次，呈油状物，再加入甲基叔丁基醚(200mL)，析出固体，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50mL×3)清洗。固体加入甲醇:二氯甲烷(1:5)溶解，加入40ml硅胶粉，蒸干，干法上柱，柱层析，用(1％氨水:5％-8％甲醇：94％-91％二氯甲烷)进行梯度洗脱，收集浓缩，烘干，得36-9：0.9g,产率:71.4％
36-11
将36-9(0.9g,0.09413mmol)投入到250mL的烧瓶中，加入二氯甲烷5mL使其溶解，再加入TFA(0.07mL,0.9413mmol)，反应在室温下搅拌过夜。反应结束，将二氯甲烷抽干，加入甲基叔丁基醚200ml，析出粉末，过滤，在加入甲醇:二氯甲烷(1:5)溶解，加入30ml硅胶粉，蒸干,干法上柱，柱层析，用(1％氨水：6％-10％甲醇：93％-89％二氯甲烷)进行梯度洗脱，收集浓缩，烘干，得产品36-11：0.3g，产率:33.9％
36-13
将36-11(0.3g,0.0319mmol)加入到500mL烧瓶中，再加10mL DMF使之溶解，置于-5摄氏度下搅拌30min后，再缓慢滴加DIEA(0.02mL，0.1450mmol)，滴加完毕，再加入4ARM-SCM-40K(0.3g),将反应置于常温下遮光低速搅拌一周。反应结束后，先加入正己烷(50mL×3),下层油状只有很少的量时，在加入甲基叔丁基醚(20mL)沉降，析出固体，滤饼用甲醇/二氯甲烷(1：5)溶解，加入30mL硅胶粉，蒸干，干法上样，柱层析，洗脱剂用(1％氨水：5％-8％甲醇：94％-91％二氯甲烷)进行洗脱，收集滤液，浓缩蒸干，得产品36-13:0.36g,产率63％。
36-23
将36-13(0.36g，0.00455mmol)、M-NH2.HCl-5K(0.17g，0.03185mmol，购于北京键凯)、HBTU(0.01g，0.0273mmol)、HOBT(0.004g，0.0273mmol)加入到250mL烧瓶中，加入适量DMF使其溶解，置于-5摄氏度下搅拌反应30min，再缓慢滴加DIEA(0.16mL，0.0819mmol)，滴加完毕，继续反应1小时，然后置于室温下搅拌反应过夜。反应结束，加入正己烷(100mL×3)沉降，下层油状体积减少，再加入甲基叔丁基醚，析出固体，滤饼用甲醇/二氯甲烷(1：5)溶解，加入30mL硅胶粉，蒸干，干法上样，柱层析，洗脱剂用(1％氨水：5％-12％甲醇：94％-87％二氯甲烷)进行洗脱，收集滤液，浓缩蒸干，得产品36-23:0.27g,产率60％。
MALDI-TOF MS:[M+H+]99859.26
实施例二十一 化合物36-33的合成
22-280
将22-274(0.356g,0.1665mmol)，27-99(3g,1.4987mmol)、HBTU(0.8g,1.9983mmol)、HOBT(0.3g,1.9983mmol)加入250mL烧瓶中，将反应瓶置于-5℃条件下搅拌20分钟,然后缓慢滴加DIEA(1mL,5.9949mmol)，继续放在-5℃1小时，然后将反应瓶移到室温下搅拌过夜。反应结束，加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL),进行沉降，倾倒上层液体，下层油状液体继续加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(50mL)，如此重复3次，呈油状物，加入甲基叔丁基醚(200mL)析出固体，抽滤，烘干，得22-280：2.3g,产率:76.72％
36-1
将22-280(2.3g,0.12774mmol)加入250mL的烧瓶中，加入10mL DMF使其溶解，再加入吗啉(0.01mL,1.2774mmol)，反应在室温下搅拌1小时。反应结束，加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL)进行沉降，倾倒上层液体，下层油状液体继续加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(50mL)，如此重复3次，呈油状物，在加入甲基叔丁基醚(200mL)，析出固体，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50mLⅹ3)清洗，加入甲醇:二氯甲烷(1:5)溶解，加入30ml硅胶粉，蒸干，干法上柱，柱层析，用(1％氨水：3％-10％甲醇：96％-89％二氯甲烷)进行梯度洗脱，收集浓缩，烘干，得36-1：1.9g,产率:82.6％
36-5
将36-1(1.9g,0.10684mmol)，27-45(0.145g,0.1175mmol)、HBTU(0.06g,0.1603mmol)、HOBT(0.02g,0.1603mmol)加入250mL烧瓶中，加入20mL DMF使其溶解，将反应瓶置于-5℃条件下搅拌约20分钟,然后缓慢滴加DIEA(0.08mL,0.4808mmol)，继续放在-5℃下1小时，然后将反应瓶移到室温下搅拌过夜。反应结束，加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL),进行沉降，倾倒上层液体，下层油状液体继续加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(50mL)，如此重复3次，呈油状物，再加入甲基叔丁基醚(200mL)，析出固体，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50mL×3)清洗，加入甲醇:二氯甲烷(1:5)溶解，加入40ml硅胶粉，蒸干，干法上柱，柱层析，用(1％氨水:4％-8％甲醇：95％-91％二氯甲烷)进行梯度洗脱，收集浓缩，烘干，得36-5：1g,产率:50％
36-29
将36-9(1g,0.05263mmol)加入到250mL的烧瓶中，加入二氯甲烷3mL使其溶解，在加入TFA(0.078mL,1.0527mmol)，反应瓶放在室温下搅拌过夜。反应结束，将二氯甲烷抽干，在加入甲基叔丁基醚200ml，析出粉末，过滤，在加入甲醇:二氯甲烷(1:5)溶解，加入30ml硅胶粉，蒸干,干法上柱，柱层析，用(1％氨水：5％-10％甲醇：94％-89％二氯甲烷)进行梯度洗脱，收集浓缩，烘干，得产品36-29：0.6g，产率:60.6％
36-31
将36-29(0.6g,0.0318mmol)加入到250mL烧瓶中，再加10mL DMF使之溶解，置于-5摄氏度下搅拌30min后，再缓慢滴加DIEA(0.024mL，0.14474mmol)，滴加完毕，再加入4ARM-SCM-40K(0.04g),将反应瓶置于常温下遮光低速搅拌一周。反应结束后，先加入正己烷(50mL×3),下层油状只有很少的量时，在加入甲基叔丁基醚(20mL)沉降，析出固体，滤饼用甲醇/二氯甲烷(1：5)溶解，加入30mL硅胶粉，蒸干，干法上样，柱层析，洗脱剂用(1％氨水：5％-10％甲醇：94％-89％二氯甲烷)进行洗脱，收集滤液，浓缩蒸干，得产品36-31:0.35g,产率60％。
36-33
将36-31(0.35g，0.00433mmol)、M-NH2.HCl-20K(0.53g，0.026mmol)、HBTU(0.01g，0.026mmol)、HOBT(0.0035g，0.026mmol)加入到250mL烧瓶中，加入适量DMF使其溶解，置于-5摄氏度下搅拌30min后，再缓慢滴加DIEA(0.16mL，0.09532mmol)，滴加完毕，继续放在-5摄氏度下1小时，然后将反应瓶置于室温下搅拌过夜。反应结束，加入正己烷(100mL×3)沉降，下层油状体积减少，再加入甲基叔丁基醚，析出固体，滤饼用甲醇/二氯甲烷(1：5)溶解，加入30mL硅胶粉，蒸干，干法上样，柱层析，洗脱剂用(1％氨水：5％-11％甲醇：94％-88％二氯甲烷)进行洗脱，收集滤液，浓缩蒸干，得产品36-33:0.456g,产率65％。
MALDI-TOF MS：[M+Na+]199062.23
实施例二十二 化合物26-168的合成
26-123
将24-69(8.0g，6.0677mmol)加入500mL烧瓶中，加入二氯甲烷(10mL)和TFA(6.7590mL,9.1015mmol)使之溶解，反应在室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应液转移到2L的分液漏斗中，加入饱和碳酸氢钠(300mL)调节PH至碱性，然后再加乙酸乙酯(200mL)进行萃取，得到有机相，水相用乙酸乙酯(200mL×3)进行萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(150mL×3)进行清洗，浓缩蒸干，真空箱干燥，得到粗产品26-12:7.66g，产率100％。
32-26
将26-123(7.66g，6.0677mmol)、Boc-乙二胺(1.02g，6.3710mmol，购于伊诺凯)、HBTU(3.45g,9.1015mmol)、HOBT(1.23g，0.6497mmol)加入到装有的500mL烧瓶中，加入适量DMF(100mL)使其溶解，置于-5℃下搅拌30分钟。再缓慢滴加DIEA(4.5mL，27.3046mmol)，经10分钟滴加完毕。反应继续在-5℃下搅拌1小时后，将其置于室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应液转移到2L的分液漏斗中，加入纯水(300mL)和乙酸乙酯(200mL)进行萃取，得到有机相，水相用乙酸乙酯(200mL ⅹ 3)进行萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(150mL×3)进行清洗，浓缩蒸干,然后用甲醇/二氯甲烷(1:4)溶液(200mL)溶解，加入硅胶粉(30g)，蒸干，呈粉末状固体,干法上样，柱层析，用1％氨水和3％甲醇的二氯甲烷混合溶液梯度洗脱，收集浓缩，蒸干至固体,真空烘箱干燥，得到产品32-26:7.1g，产率84％。
26-124
将32-26(7.1g，5.0550mmol)加入500mL烧瓶中，加入二氯甲烷(10mL)和TFA(5.6308mL,75.8244mmol)使之溶解，反应在室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应液转移到2L的分液漏斗中，加入饱和碳酸氢钠(300mL)调节PH至碱性，然后再加乙酸乙酯(200mL)进行萃取，得到有机相，水相用乙酸乙酯(200mL×3)进行萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(150mL×3)进行清洗，浓缩蒸干，真空箱干燥，得到粗产品26-12:6.6g，产率100％。
26-116
将Boc-GFLG-OBn(4.1g，7.077mmol，自制)和10％Pd/c(0.05g)投入到氢化反应釜中，然后加入DMF(30mL)使其溶解，封闭氢化反应装置，充入氢气使氢化反应装置上的压力读数为18psi，然后在常温下搅拌过夜。反应结束后,反应液用装有硅藻土的布什漏斗过滤，滤饼用DMF(20mL×3)清洗，得到产品26-116,产率100％。
26-125
将26-124(6.6g，5.0550mmol)、26-116(3.485g，7.077mmol)、HBTU(2.8756g,7.5825mmol)、HOBT(1.0246g，7.5825mmol)加入500mL烧瓶中，加入适量DMF(80mL)使其溶解，置于0℃下搅拌30分钟。再缓慢滴加DIEA(3.7597mL,22.7475mmol)，经8分钟滴加完毕。反应继续在0℃下搅拌过夜。反应结束后，用正己烷(100mL)震荡，倒掉上清液，重复上述操作三次，再加甲基叔丁基醚(80mL)和少量正己烷(10mL)震荡，倒掉上清液，重复三次，反应液中粉末状固体析出，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(40mL×3)清洗，收集滤饼，然后用甲醇/二氯甲烷(1:4)溶液(100mL)溶解，加入硅胶粉(30g)，蒸干至粉末状，干法上样，柱层析，用3％-7％甲醇的二氯甲烷混合溶液梯度洗脱，收集浓缩，真空烘箱干燥，得到产品26-125:4.3g，产率48％。
26-127
将26-125(0.5825g，0.3274mmol)和10％Pd/c(0.02g)投入到氢化反应釜中，然后加入DMF(30mL)使其溶解，封闭氢化反应装置，充入氢气使氢化反应装置上的压力读数为18psi，然后在常温下搅拌过夜。反应结束后,反应液用装有硅藻土的布什漏斗过滤，滤饼用DMF(20mL×3)清洗，得到产品26-127,产率100％。
26-128
将26-127(0.4645g，0.3275mmol)、27-42(按24-115方法合成)(2.9275g，1.4080mmol)、HBTU(0.7452g,1.965mmol)、HOBT(0.2655g，1.965mmol)加入500mL烧瓶中，加入适量DMF(50mL)使其溶解，置于0℃下搅拌30分钟。再缓慢滴加DIEA(0.9743mL,5.895mmol)，经3分钟滴加完毕。反应继续在0℃下搅拌过夜。反应结束，用正己烷(100mL)震荡，倒掉上清液，重复上述操作三次，再加甲基叔丁基醚(80mL)和少量正己烷(10mL)震荡，倒掉上清液，重复三次，反应液中粉末状固体析出，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(40mL×3)清洗，收集滤饼，然后用甲醇/二氯甲烷(1:4)溶液(100mL)溶解，加入硅胶粉(10g)，蒸干至粉末状，干法上样，柱层析，用1％氨水和5％-8％甲醇的二氯甲烷混合溶液梯度洗脱，收集浓缩，真空烘箱干燥，得到产品26-128:1.6g，产率52％。
MALDI-TOF MS:[M+Na+]9630.62
26-130
将26-128(1.6g，0.1656mmol)加入到250mL烧瓶中，加入DMF(30mL)使之溶解，再加吗啉(0.2164mL，2.4837mmol)，反应在常温下搅拌反应1小时。反应结束后，用正己烷(100mL)震荡，倒掉上清液，重复上述操作三次，再加甲基叔丁基醚(80mL)和少量正己烷(10mL)震荡，倒掉上清液，重复三次，反应液中粉末状固体析出，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(40mL×3)清洗，收集滤饼，然后用甲醇/二氯甲烷(1:4)溶液(100mL)溶解，加入硅胶粉(15g)，蒸干至粉末状，干法上样，柱层析，用1％氨水和5％-7％甲醇的二氯甲烷混合溶液梯度洗脱，收集浓缩，真空烘箱干燥，得到产品26-130:1.2g，产率77％。
MALDI-TOF MS:[M+Na+]9451.93
32-16
将Fmoc-Asp-OtBu(3.0g，7.2917mmmol)、H-Gly-OBn(1.26g，7.6559mmol)、HBTU(4.15g、10.9369mmol)、HOBT(1.48g、10.9369mmol)加入到装有500mL烧瓶中，加入DMF(40mL)使其溶解，置于-5℃下搅拌30分钟。再缓慢滴加DIEA(5.4mL，32.8109mmol)，继续反应，反应1小时后，置于室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应液转移到2L的分液漏斗中，加入饱和碳酸氢钠(300mL)调节PH至碱性，然后再加乙酸乙酯(200mL)进行萃取，得到有机相，水相用乙酸乙酯(200mL×3)进行萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(150mL×3)进行清洗，浓缩蒸干，真空箱干燥，将反应液转移到2L的分液漏斗中，得到产品32-14：10.1g，产率：100％。
32-18
将32-16(7.9g，14.5826mmol)投入到500ml的烧瓶中，加入二氯甲烷(8mL)和TFA(10.8mL,145.8260mmol)使之溶解，反应在室温下搅拌过夜。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠(300mL)调节PH至碱性，然后再加乙酸乙酯(200mL)进行萃取，得到有机相，水相用乙酸乙酯(200mL×3)进行萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(150mL×3)进行清洗，浓缩蒸干，然后用甲醇/二氯甲烷(1:4)溶液(100mL)溶解，加入硅胶粉(20g)，蒸干粉末状，干法上样，柱层析，用1％-4％甲醇的二氯甲烷混合溶液梯度洗脱，收集浓缩，真空烘箱干燥，得到产品32-18:6.1g，产率86％。
32-20
将32-18(6.1g，12.4864mmmol)、H-Gly-OtBu(2.2g，13.1107mmol)、HBTU(7.1g、18.7296mmol)、HOBT(2.5g、18.7296mmol)加入到装有500ml烧瓶中，加入DMF(80mL)使其溶解，置于-5摄氏度下搅拌30分钟。再缓慢滴加DIEA(9.2mL,56.1888mmol)，继续反应，反应1小时后，置于室温下搅拌过夜。反应结束，将反应液转移到2L的分液漏斗中，加入饱和碳酸氢钠(300mL×3)和乙酸乙酯(200mLⅹ3)进行萃取，水相用乙酸乙酯(200mL×3)进行萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(150mL×3)进行清洗，浓缩蒸干，然后用甲醇/二氯甲烷(1:4)溶液(100mL)溶解，加入硅胶粉(20g)，蒸干至粉末状，干法上样，柱层析，用0.1％-0.2％甲醇的二氯甲烷混合溶液梯度洗脱，收集浓缩，真空烘箱干燥，得到产品32-20:6.1g，产率79％。
32-54
将32-20(0.357g，0.58mmol)和10％Pd/c(0.02g)投入到氢化反应釜中，然后加入DMF(30mL)使其溶解，封闭氢化反应装置，充入氢气使氢化反应装置上的压力读数为18psi，然后在常温下搅拌过夜。反应结束后,反应液用装有硅藻土的布什漏斗过滤，滤饼用DMF(20mLⅹ3)清洗，得到产品32-54,产率100％。
32-46
将33-7(1.0g，1.0941mmol)、GFLG-LPT(按14-128路线合成)(4.6g，4.8142mmol)、HBTU(2.49g,6.5649mmol)、HOBT(0.89g，6.5649mmol)加入500mL烧瓶中，加入适量DMF(80mL)使其溶解，置于0℃下搅拌30分钟。再缓慢滴加DIEA(3.3mL,19.6946mmol)，经5分钟滴加完毕，反应继续在0℃下搅拌过夜。反应结束后，加正己烷(100mL)震荡，倒掉上清液，重复上述操作三次，再加甲基叔丁基醚(80mL)和少量正己烷(10mL)震荡，倒掉上清液，重复三次，反应液中固体析出，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(40mL×3)清洗，收集滤饼，然后用甲醇/二氯甲烷(1:4)溶液(100mL)溶解，加入硅胶粉(20g)，蒸干至粉末状，干法上样，柱层析，用1％氨水和2％-3％甲醇的二氯甲烷混合溶液梯度洗脱，收集浓缩，真空烘箱干燥，得到产品32-46:3.5g，产率70％。
32-48
将32-46(2.7g，0.5794mmol)加入250mL烧瓶中，加入二氯甲烷(8mL)和TFA(3mL,8.6913mmol)使之溶解，反应在室温下搅拌过夜。反应结束后，用旋转蒸发仪将反应液蒸至油状，再加入甲基叔丁基醚(60mL)，反应液中粉末状固体析出，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(40mL×3)清洗，收集滤饼，真空烘箱干燥，得到粗产品32-48:3.1g，产率100％。
32-49
将32-48(2.67g，0.5794mmol)、28-146(按16-159方法合成)(0.52g，0.5794mmol)、HBTU(0.33g、0.8691mmol)、HOBT(0.12g，0.8691mmol)加入到装有500mL烧瓶中，加入DMF(40mL)使其溶解，置于-5℃下搅拌30分钟。再缓慢滴加DIEA(0.43mL，2.6073mmol)，继续搅拌1小时后，置于室温下搅拌过夜。反应结束后，加入正己烷(100ml×8)和少量甲基叔丁基醚(30ml×8)，析出固体，抽滤，真空烘箱干燥，得到产品32-49:3.17g，产率：100％。
26-55
将32-49(3.17g，2.0625mmol)加入到250mL的烧瓶中，加入DMF(15mL)使其溶解，再加入吗啉(1.5mL，17.382mmol)常温下搅拌反应1小时。反应结束后，用正己烷(100mL)震荡，倒掉上清液，重复上述操作三次，再加甲基叔丁基醚(80mL)和少量正己烷(10mL)震荡，倒掉上清液，重复三次，反应液中粉末状固体析出，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(40mL×3)清洗，收集滤饼，然后用甲醇/二氯甲烷(1:4)溶液(100mL)溶解，加入硅胶粉(20g)，蒸干至粉末状，干法上样，柱层析，用1％氨水和4％-10％甲醇的二氯甲烷混合溶液梯度洗脱，收集浓缩，真空烘箱干燥，得到产品26-55:2.1g，产率70.4％。
32-57
将32-54(0.2g，0.4036mmol)、26-55(2.1g，0.3996mmol)、HBTU(0.23g，0.5994mmol)、HOBT(0.08g，0.5994mmol)加入到装有500mL烧瓶中，加入DMF(30mL)使其溶解，置于-5℃下搅拌30分钟。再缓慢滴加DIEA(0.3mL,0.5994mmol)，继续搅拌1小时后，置于室温下搅拌过夜。反应结束后，加入甲基叔丁基醚(80ml)，放入冰箱30分钟后拿出，有析出固体，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(40mL×3)清洗，收集滤饼，真空烘箱干燥，得到产品32-57:1.9g，产率：82.9％。
32-61
将32-57(1.9g，0.3306mmol)加入到250mL的烧瓶中，加入DMF(10mL)使其溶解，再加入吗啉(0.8mL，9.9174mmol)常温下搅拌反应1小时。反应结束，用正己烷(100mL)震荡，倒掉上清液，重复上述操作三次，再加甲基叔丁基醚(80mL)和少量正己烷(10mL)震荡，倒掉上清液，重复三次，反应液中粉末状固体析出，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(40mL×3)清洗，收集滤饼，然后用甲醇/二氯甲烷(1:4)溶液(100mL)溶解，加入硅胶粉(10g)，蒸干至粉末状，干法上样，柱层析，用1％氨水和2％-7％甲醇的二氯甲烷混合溶液梯度洗脱，收集浓缩，真空烘箱干燥，得到产品32-55:0.9g，产率51％。
32-63
将32-61(0.9g，0.1624mmol)加入到装有500mL烧瓶中，加入DMF(10mL)使其溶解，再缓慢滴加DIEA(0.1mL,0.6499mmol)，丁二酸酐(0.049g，0.4873mmol)继续反应，置于室温下搅拌过夜。反应结束后，用正己烷(100mL)震荡，倒掉上清液，重复上述操作三次，再加甲基叔丁基醚(80mL)和少量正己烷(10mL)震荡，倒掉上清液，重复三次，反应液中粉末状固体析出，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(40mL×3)清洗，收集滤饼，然后用甲醇/二氯甲烷(1:4)溶液(100mL)溶解，加入硅胶粉(10g)，蒸干至粉末状，干法上样，柱层析，用1％氨水和5％-7％甲醇的二氯甲烷混合溶液梯度洗脱，收集浓缩，真空烘箱干燥，得到产品32-63:0.91g，产率68％。
26-151
将32-63(0.65g，0.1152mmol)、26-130(0.9891g，0.1048mmol)、HBTU(0.0596g，0.1571mmol)、HOBT(0.0212g，0.1571mmol)加入到500mL烧瓶中，加入DMF(30mL)使其溶解，置于-5℃下搅拌30分钟。再缓慢滴加DIEA(0.08mL,0.4715mmol)，继续搅拌1小时后，置于室温下搅拌过夜。反应结束后，用正己烷(100mL)震荡，倒掉上清液，重复上述操作三次，再加甲基叔丁基醚(80mL)和少量正己烷(10mL)震荡，倒掉上清液，重复三次，反应液中粉末状固体析出，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(40mL×3)清洗，收集滤饼，然后用甲醇/二氯甲烷(1:4)溶液(100mL)溶解，加入硅胶粉(10g)，蒸干至粉末状，干法上样，柱层析，用1％氨水和3％-6％甲醇的二氯甲烷混合溶液梯度洗脱，收集浓缩，真空烘箱干燥，得到产品26-151:1.2g，产率80％。
MALDI-TOF MS:[M+Na+]15005.63
26-156
将26-151(1.2g，0.0008mmol)加入250mL烧瓶中，加入二氯甲烷(8mL)和TFA(0.088mL,0.001mmol)使之溶解，反应在室温下搅拌过夜。反应结束，用旋转蒸发仪将反应液蒸至油状，再加入甲基叔丁基醚(60mL)，反应液中粉末状固体析出，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(40mL×3)清洗，收集滤饼，然后用甲醇/二氯甲烷(1:4)溶液(100mL)溶解，加入硅胶粉(10g)，蒸干至粉末状，干法上样，柱层析，用1％氨水和5％-7％甲醇的二氯甲烷混合溶液梯度洗脱，收集浓缩，真空烘箱干燥，得到产品26-156:0.45g，产率41％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.83(s,15H),8.76-8.50(d,36H),8.20-7.93(m,85H),7.82-7.69(m,27H),7.50-7.05(m,148H),6.75-6.45(m,20H),5.31-5.18(m,25H),4.77–4.14(m,106H),3.84-3.56(m,82H),3.11-2.68(m,81H),2.33–2.03(m,36H),1.64-1.42(m,43H),1.29-1.18(m,36H),0.95-0.69(m 84H).
26-158
将26-156(0.45g，0.003mmol)投入到250mL的烧瓶中，用DMF(10mL)使之溶解，将反应置于-5℃下搅拌30分钟，再缓慢滴加DIEA(0.034mL，0.2058mmol)，经3分钟滴加完毕。继续搅拌30分钟后，加入4ARM-SCM-40K(0.2879g，0.0006mmol，购于键凯)，反应继续在-5摄氏度下搅拌20分钟，然后将反应置于室温下避光低速搅拌一周。反应结束后，加甲基叔丁基醚(40mL)，固体析出，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(40mL×3)清洗，滤饼再用甲醇/二氯甲烷(1:4)溶液(100mL)溶解，加入硅胶粉(10g)，蒸干，呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用1％氨水和5％-7％甲醇的二氯甲烷混合溶液梯度洗脱，收集浓缩，蒸干至固体，真空烘箱干燥，得到产品26-158:0.2g，产率29％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76-8.50(m,188H),8.22-7.95(m,341H),7.80-7.67(m,137H),7.34–7.07(m,476H),6.71-6.51(m,182H),5.38–5.20(m,199H),4.82–4.46(m,415H),3.55-3.50(m,3814H),3.12–2.64(m,582H),2.37-2.25(m,122H),1.41-1.36(m,26H),1.35-1.32(m,65H),1.24-1.18(m,223H),0.89-0.682(m,336H).
26-168
将26-158(0.21g，0.002mmol)、M-NH2-10K.HCl(0.1311g，0.001mmol，购于键凯)、HBTU(0.0017g,0.001mmol)、HOBT(0.0047g，0.001mmol)加入到250mL烧瓶中，加入DMF(40mL)使其溶解，置于-5℃下搅拌30分钟。再缓慢滴加DIEA(0.1ml)，经3分钟滴加完毕。反应继续在-5摄氏度下搅拌1小时，然后将反应置于室温下低速避光搅拌一周。反应结束后，加入甲基叔丁基醚(30mL)振荡，有析出固体，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(40mL×3)清洗，滤饼再用甲醇/二氯甲烷(1:4)溶液(100mL)溶解，加入硅胶粉(10g)，蒸干，呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用1％氨水和5％-7％甲醇的二氯甲烷混合溶液梯度洗脱，收集浓缩，蒸干至固体，真空烘箱干燥，得到粗产品，粗产品用无水乙醇(15mL)和二氯甲烷(5mL)溶解，加入甲基叔丁基醚(100mLⅹ3)，析出粉末状固体，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(40mL×3)清洗，滤饼用真空烘箱干燥，得到产品26-168:31mg，产率11％。
实施例二十三 化合物X的合成
X-1
量取1,2-二(2-氨基乙氧基)乙烷(20mL，136mmol)，加入二氯甲烷(80mL)稀释，再加入三乙胺(37.9mL，272mmol)。搅拌条件下缓慢加入二羰基二叔丁酯(29g，136mmol)。反应结束，反应液加硅胶粉90克蒸干，干法上样，柱层析。用二氯甲烷—1％氨水：5％甲醇梯度洗脱。蒸干得产品6g。产率18％。
X-2
称取化合物24-69(5.5g，4.17mmol)，加入二氯甲烷(5mL)，再加入TFA(6.19mL，83.4mmol)，超声溶解，搅拌反应。反应结束，反应液浓缩，加入乙酸乙酯(100mL)溶解，加入饱和碳酸氢钠溶液(500mL)萃取，水相显碱性，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次(50mL×3)，直至水相无产品，合并有机相，再用饱和食盐水清洗一次(50mL)，有机相浓缩蒸干得产品。
X-3
取反应物X-1(1.08g，4.37mmoL)、X-2(4.17mmoL)、HBUT(2.37g,6.25mmoL)、HOBT(0.84g,6.25mmoL)放入250mL反应瓶中，加入DMF(40mL)溶解，置于0℃，搅拌0.5小时，缓慢滴加DIEA(3.1mL，18.76mmoL)，搅拌反应。反应结束，加去离子水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)萃取，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次(50mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水清洗2次(50mL×2)，有机相蒸干得产品。
X-4
称取X-3(4.17mmol)，加入二氯甲烷(5mL)，再加入TFA(6.19mL，83.4mmol)，超声溶解，搅拌反应。反应结束，反应液浓缩，再用乙酸乙酯(100mL)溶解，加饱和碳酸氢钠溶液至水相显碱性，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次(50mL×3)，直至水相无产品，合并有机相，再用饱和食盐水清洗一次(50mL)，浓缩蒸干。产率100％
X-5
称取反应物Boc-GFLG-OBn(自制5g，8.58mmoL)投入氢化反应釜中，加DMF(30ml)溶解反应物，加入含量为10％的Pd/c(0.04g)，封闭氢化反应装置，充入氢气，压力为18psi，然后在常温下搅拌过夜，通过TLC发现反应完成后，取出反应液均匀滴加到装有压实硅藻土的砂芯漏斗，抽滤，用DMF(90mL)清洗硅藻土至不含产物为止，得到反应产物溶液。
X-6
取反应物X-5溶液(4.37mmoL)、X-4(4.17mmoL)、HBUT(2.37g,6.25mmoL)、HOBT(0.84g,6.25mmoL)放入250mL反应瓶中，加入DMF(40mL)溶解，置于0℃，搅拌0.5小时，缓慢滴加DIEA(3.1mL，18.76mmoL)，搅拌反应。反应结束，加去离子水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)萃取，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次(50mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水清洗2次(50mL×2)，有机相蒸干得产品。产率100％
X-7
反应物X-6置于250mL烧瓶中，加DMF溶液(20mL)，加入吗啉(7.2mL,83.4mmoL)，常温搅拌反应，3小时后，反应结束。加入甲基叔丁基醚(100mL)，加入正己烷(200mL)沉降得粉末，抽滤，固体加二氯甲烷(50mL)溶解，加硅胶粉，蒸干。干法上样，柱层析，用1％氨水：2％甲醇/二氯甲烷--1％氨水6％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱。蒸干，真空干燥得产品，重5克。
X-9
称取反应物30-74(3.8g，4.16mmoL)、Fmoc-Asp(otBu)-OH(1.8g，4.56mmoL)、HBUT(2.36g,6.25mmoL)、HOBT(0.84g,6.25mmoL)放入250mL反应瓶中，加入DMF(40mL)溶解，置于0℃，搅拌0.5小时，缓慢滴加DIEA(3.1mL，18.76mmoL)，搅拌反应。反应结束，加去离子水(300mL)和乙酸乙酯(100mL)萃取，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次(50mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水清洗2次(50mL×2)，有机相蒸干。柱层析，干法上样，1％甲醇/二氯甲烷—5％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱。蒸干得产物3.9克。产率72％。
X-10
称取X-9(2.98mmol)，加入二氯甲烷(5mL)，再加入TFA(6.63mL，89.4mmol)，超声溶解，搅拌反应。反应结束，反应液浓缩，再用乙酸乙酯(100mL)溶解，加饱和碳酸氢钠溶液至水相显碱性，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次(50mL×3)，直至水相无产品，合并有机相，再用饱和食盐水清洗一次(50mL)，浓缩蒸干。产率89％。
X-11
称取反应物X-10(3.3g，2.64mmoL)、H-Gly-otBu(0.46g，2.77mmoL)、HBUT(1.50g,3.96mmoL)、HOBT(0.53g,3.96mmoL)放入250mL反应瓶中，加入DMF(40mL)溶解，置于0℃，搅拌0.5小时，缓慢滴加DIEA(1.96mL，11.88mmoL)，搅拌反应。反应结束，加去离子水(300mL)和乙酸乙酯(100mL)萃取，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次(50mL×3)，水相中无产品，合并有机相，用饱和食盐水清洗2次(50mL×2)，有机相蒸干得产品。产率100％。
X-12
反应物X-11置于250mL烧瓶中，加DMF溶液(20mL)，加入吗啉(6.9mL,79.2mmoL)，常温搅拌反应，3小时后，反应结束，加去离子水(300mL)和乙酸乙酯(100mL)萃取，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次(50mL×3)，水相中无产品，合并有机相。柱层析，干法上样，用1％氨水：2％甲醇/二氯甲烷--1％氨水6％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱。产品重2.5克。产率83％。
X-13
反应物X-12(1g，0.87mmol)，加DMF(20mL)溶解。滴加DIEA(0.58mL，3.51mmol)。30分钟后加入丁二酸酐(0.26g，2.16mmol)。反应结束，加去离子水(300mL)和乙酸乙酯(100mL)萃取，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次(50mL×3)，合并有机相。蒸干得产品，产率100％。
X-14
称取反应物X-13(0.87mmoL)、X-7(1.43g，0.87mmoL)、HBUT(0.49g,1.3mmoL)、HOBT(0.175g,1.3mmoL)放入250mL反应瓶中，加入DMF(40mL)溶解，置于-5℃，搅拌0.5小时，缓慢滴加DIEA(0.64mL，3.9mmoL)，搅拌反应。反应结束，加去离子水(300mL)和乙酸乙酯(100mL)萃取，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次(50mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水清洗2次(50mL×2)，有机相蒸干。柱层析，干法上样，2％甲醇/二氯甲烷--8％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱。蒸干得产品1.87克，产率75％。
X-17
称取反应物30-77(2.8g，2.14mmoL)、GFLG-SB7(按28-146方法合成)(2g，2.247mmoL)、HBUT(1.21g,3.21mmoL)、HOBT(0.43g,3.21mmoL)放入250mL反应瓶中，加入DMF(30mL)溶解，置于-5℃，搅拌0.5小时，缓慢滴加DIEA(1.59mL，9.63mmoL)，1小时后取出室温搅拌反应。反应结束，加去离子水(300mL)和乙酸乙酯(100mL)萃取，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次(50mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水清洗2次(50mL×2)，有机相蒸干得产品4.6克。产率100％。
X-18
反应物X-17(2.14mmol)置于250mL烧瓶中，加DMF溶液(20mL)，加入吗啉(5.59mL,64.2mmoL)，常温搅拌反应，3小时后，反应结束，加去离子水(300mL)和乙酸乙酯(150mL)萃取，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次(50mL×3)，合并有机相。蒸干得产品，产率100％。
X-19
称取反应物X-18(2.14mmoL)、Boc-Gly-OH(0.39，2.247mmoL)、HBUT(1.21g,3.21mmoL)、HOBT(0.43g,3.21mmoL)放入250mL反应瓶中，加入DMF(50mL)溶解，置于-5℃，搅拌0.5小时，缓慢滴加DIEA(1.59mL，9.63mmoL)，1小时后取出室温搅拌反应。反应结束，加去离子水(300mL)和乙酸乙酯(150mL)萃取，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次(50mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水清洗2次(50mL×2)，有机相蒸干，产率100％。
X-20
称取X-19(2.14mmol)，加入二氯甲烷(5mL)，再加入TFA(4.7mL，64.2mmol)，超声溶解，搅拌反应。反应结束，反应液浓缩，加入甲基叔丁基醚(100mL)，加入正己烷(200mL)沉降得粉末，抽滤得固体产品。柱层析，干法上样，用1％氨水：3％甲醇/二氯甲烷--1％氨水：6％甲醇/二氯甲烷洗脱。产品重3g，产率69％。
X-21
称取反应物X-14(0.5g，0.175mmoL)投入氢化反应釜中，加DMF(30mL)溶解反应物，加入含量为10％的Pd/c(0.1g)，封闭氢化反应装置，充入氢气，压力为18psi，然后在常温下搅拌过夜，通过TLC发现反应完成后，取出反应液均匀滴加到装有压实硅藻土的砂芯漏斗，抽滤，用DMF(90mL)清洗硅藻土至不含产物为止，得到反应产物溶液。
X-22
称取反应物X-20(3g，1.48mmoL)、X-21溶液(0.175mmoL)、HBUT(0.79g,2.1mmoL)、HOBT(0.28g,2.1mmoL)放入250mL反应瓶中，加入DMF(50mL)溶解，置于-5℃，搅拌0.5小时，缓慢滴加DIEA(1.04mL，6.3mmoL)，1小时后取出室温搅拌反应。反应结束，加入甲基叔丁基醚(100mL)，加入正己烷(200mL)沉降得粉末，抽滤得固体产品。柱层析，干法上样，用1％氨水：4％甲醇/二氯甲烷--1％氨水：10％甲醇/二氯甲烷洗脱。蒸干得产品1.5克，产率50％。
X-23
称取X-22(1.5g)，加入二氯甲烷(5mL)，再加入TFA(4.7mL，64.2mmol)，超声溶解，搅拌反应。反应结束，反应液浓缩，加入甲基叔丁基醚(100mL)，加入正己烷(200mL)沉降得粉末，抽滤得固体产品。柱层析，干法上样，用1％氨水：5％甲醇/二氯甲烷--1％氨水：10％甲醇/二氯甲烷洗脱。产品重1克，产率66％。
X-24
反应物X-23(1g)，置于250mL烧瓶中DMF(20mL)溶解，再放入低温恒温浴中(-5℃),搅拌30分钟后，滴加DIEA(0.1mL)。加入4ARM-SCM-5K(0.05g，0.0115mmoL)，溶解后置于常温下避光反应，低速搅拌。反应结束后，在锥形瓶中加入甲基叔丁基醚(150mL)，反应液倒入其中，再加入正己烷(200mL)。产物析出。抽滤。柱层析，干法上样，柱高5cm，洗脱剂7％甲醇/二氯甲烷—1％氨水：10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，蒸干得产品0.3克。
X
称取M-NH2·HCL-15K(0.34g，0.0234mmoL)、X-24(0.3g,0.0039mmoL)、HOBT(0.0045g，0.0335mmoL)、HBTU(0.0127g，0.0335mmoL)，置于250mL烧瓶中，加入DMF溶液(20mL)，置于低温恒温浴中，30分钟后滴加DIEA(0.020mL)，1小时后取出常温低速搅拌反应。避光。反应结束后，加入甲基叔丁基醚(50mL)，再加入正己烷(150mL)。析出，抽滤。固体用(20％甲醇：80％二氯甲烷)50mL溶解，干法上样，柱层析。柱高5cm，用5％甲醇/二氯甲烷--1％氨水：10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，蒸干后，加入无水乙醇(5mL)再加二氯甲烷(2mL)溶解，超声成均相，加入正己烷(100mL)，抽滤。反复溶解、沉降三次。真空干燥。得产品0.4克。
实施例二十四化合物溶解实验
24-184
称取0.1g化合物24-184放入样品瓶中，加PEG 3000.2mL与无水乙醇(0.2mL),超声40分钟，加生理盐水(0.3mL)超声10分钟，用0.45um微孔滤膜过滤，用生理盐水清洗滤膜，将溶液定容至10mL容量瓶中，重复配置三次，移入50毫升样品瓶中，超声20秒，密封保存至0度冰箱。溶液状态如图1所示。
28-126
称取化合物28-126 100mg，加入PEG3002ml和乙醇2ml，将其超声溶解，再加入生理盐水3ml，超声混合均匀，用0.45um的微孔滤膜过滤，溶液至10ml容量瓶定容，加生理盐水至刻度线，然后转移至10ml的玻璃瓶中，超声杀菌，密封，于2-8℃保存。溶液状态如图2所示。
28-206
称取化合物28-206 100mg，加入PEG3002ml和乙醇2ml，将其超声溶解，再加入生理盐水3ml，超声混合均匀，用0.45um的微孔滤膜过滤，溶液至10ml容量瓶定容，加生理盐水至刻度线，然后转移至10ml的玻璃瓶中，超声杀菌，密封，于2-8℃保存。溶液状态如图3所示。
33-8
称取化合物33-8 50mg加2ml PEG300，2ml无水乙醇，超声溶解成完美溶液，再加生理盐水定容至10ml，用0.45微米微孔滤膜过滤。溶液状态如图4所示。
实验例一本发明化合物对人结肠癌COLO-205细胞BALB/c裸鼠皮下移植瘤模型的体内抗肿瘤药效试验
一、实验目的
建立人结肠癌COLO-205细胞的BALB/c裸鼠皮下移植瘤模型，考察多个供试品对皮下移植瘤的抗肿瘤作用。
二、供试品和对照品信息
1、供试品
化合物37-26、化合物28-126、化合物28-206
2、对照品:
成分1：SB7 HCL(南京药石科技股份有限公司)
成分2：帕布昔利布(PCB，纯度：99.5％，天津法莫西医药科技有限公司)
3、溶媒/阴性对照品
氯化钠注射液(山东齐都药业有限公司，批号：4B19030803，浓度：0.9％，规格：100mL:0.9g)
三、供试品/对照品配制
1、供试品稀释液：取适量PEG300，无水酒精，加入生理盐水使PEG300和无水酒精的含量为20％(v/v)。
2、供试品：
1)称取适量化合物37-26，加入适量的供试品稀释液，配制成浓度为2.79mg/mL的溶液。
2)称取适量体积的化合物28-126或化合物28-206、，加入适量的生理盐水，分别配制成浓度为4.65mg/mL、4.59mg/mL的溶液。
3、小分子对照品：
称取适量的SB7(折算系数93.4％)，加入一定体积的乙醇(5％，V/V)溶解，待完全溶解后，再加入适量的氯化钠注射液，配制成浓度为0.4mg/mL的溶液。
称取适量的PCB，加入一定体积的0.5％的CMC-Na溶液，在磁力搅拌器上搅拌均匀，配制成浓度为0.35mg/mL的溶液。
4、阴性对照：直接使用生理盐水。
四、实验系统
1、肿瘤细胞株信息
人结肠癌细胞COLO-205：来源于中国医学科学院基础所细胞资源中心，培养条件为RPMI1640+10％FBS，37℃、5％CO2。
2、实验动物
SPF级雄性BALB/c裸鼠，4周龄，购入动物体重：11.0～14.9g
实验动物来源：北京维通达生物技术有限公司，动物生产许可证号：SCXK(京)2016-0011，订购动物合格证编号：No.1100111911049640。
3、动物饲养和管理
饲养环境：SPF级环境动物房
动物使用许可证号：SYXK(京)2016-0029
饲料：动物给予合格的鼠料(提供单位：北京科澳协力饲料有限公司，批号：19063113、19063123、19073113，生产许可证号：SCXK(京)2014-0010)，动物自由摄食。
饮水：检疫期间和试验过程中，动物给予纯化水(二级反渗透RO膜过滤水)，用饮水瓶供应，自由摄水。
饲养条件：动物饲养于独立送风系统(IVC)中，每笼饲养3～5只，环境条件控制在20℃～26℃，相对湿度40％～70％，实际温度为22℃～26℃，实际相对湿度为42％～59％，光照约12小时明暗交替。
五、实验设计
复苏COLO-205细胞，进行细胞传代扩增，待扩增至足量细胞数时，收集处于对数生长期的细胞，进行细胞接种。调整细胞浓度在5×107个/mL，以0.2mL/只接种于小鼠右侧腋窝皮下。动物接种后观察肿瘤生长情况，筛选162.96～470.56mm3范围内30只合格荷瘤鼠，按照瘤体积随机分组给药。
依据瘤体积大小随机分为5组，每组6只。各组给药剂量和动物号如表1所示。阴性对照、SB7、各供试品静脉注射，PCB灌胃给药。给药频次为1次/周，连续2周。
表1动物分组和给药剂量
六、检测指标
1、给药期间每天2次一般临床观察，每周进行2次体重和瘤径测量，安乐死后剥取肿瘤，称量肿瘤重量。动物安乐死后，进行大体解剖，观察主要脏器变化。
2、瘤径的测量
所有动物分组(即首次给药当天为D1)、首次药后每周2次、安乐死前一天，游标卡尺测量并记录肿瘤长、短径，计算肿瘤体积，并根据肿瘤体积绘制肿瘤生长曲线。按照以下公式计算肿瘤体积：V＝1/2×长径×短径2。
3、根据肿瘤体积进行疗效评价
按照以下公式计算相对肿瘤体积(RTV)和相对肿瘤增殖率T/C％：
RTV＝Vt/V0
Vt：每天测量肿瘤得到的瘤体积
V0：初始瘤体积(给药前)
T/C％＝给药组的RTV平均值/对照组的RTV平均值×100％
如果T/C％≤40％，实验组RTV与模型组RTV经统计学处理P≤0.05，为有肿瘤增长抑制作用；反之，如果T/C％>40％，则为对肿瘤增长无抑制作用。
4、根据肿瘤重量进行疗效评价
D16实验结束后，剥离肿瘤结节并进行称重，比较各组间肿瘤重量的差异以进一步计算肿瘤抑制率IRTW，以IRTW≥60％为有效性参考指标，计算公式如下：
IRTW(％)＝(W模型组-W给药组)/W模型组×100％
七、统计分析
使用统计学软件SPSS13.0对数据进行处理，计量资料以平均值±标准误来表示。具体分析过程如下：用单因素方差分析(ANOVA)进行统计分析，如果ANOVA有统计学意义(P≤0.05)且方差齐性，用Tukey test进行组间比较分析，若方差不齐性，则用Dunnett’s T3test进行组间比较分析。
八、结果
1、体重和临床观察：
试验中的动物未见明显异常。整个实验过程中，阴性对照组体重较分组前明显降低，其他组动物体重较分组前略有升高。各组动物体重见表2。
表2体重统计数据表
注：a表示与1组比较P≤0.05
2、肿瘤体积
D1分组时各组间瘤体积未见明显差异(P>0.05)，2-10组瘤体积均值、RTV均值在给药后各时间点均低于阴性对照组。阴性对照组肿瘤结节保持稳定增长，各组瘤体积及RTV随时间变化及各组间统计差异见表3。各组平均肿瘤体积增长趋势图见图5。
表3肿瘤体积和相对增殖体积(RTV)统计数据表
注：a表示与1组比较P≤0.05；b表示与2组比较P≤0.05
从表3和图5可以看出，SB7+PCB、37-26、28-126、28-206组均有明显的肿瘤生长抑制作用。37-26、28-126、28-206抗肿瘤作用优于SB7+PCB联合组。
3、相对肿瘤增殖率T/C％
肿瘤T/C％、IRTV％统计数据见表4和表5。
表4肿瘤相对增殖率(T/C％)统计数据表
注：“＊”表示T/C％≤40％，且RTV与1组比较P≤0.05。
表5瘤体积抑制率(IRTV,％)统计数据表
注：“＊”表示T/C％≤40％，且RTV与1组比较P≤0.05。
从表4和表5可以看出，至安乐死前一天D15，37-26、28-126、28-206组T/C％值分别为17.22％、2.87％、6.40％、9.58％，其IRTV％分别为82.78％、97.13％、93.60％、90.42％。28-206组T/C％在D15，37-26组在D8～D15，28-126组在D8、D15降至40％以下且RTV均值显著低于阴性对照组(P≤0.05)。
4、瘤重
D16动物安乐死称量瘤重，瘤重及抑制率统计数据见表6，肿瘤重量抑制率示意图见图6。
表6瘤重
与瘤重抑制率(IRTW，％)统计数据表
注：1.IRTW(％)＝(W溶媒-W给药组)/W溶媒×100％
2.“▲”表示IRTW％≥60％，且瘤重与1组比较P≤0.05
3.a表示与1组比较P≤0.05
从表6和图6可以看出，SB7+PCB、37-26、28-126、28-206组的瘤重显著低于阴性对照组且IRTW％大于60％。
结论：在本实验条件下，化合物37-26在27.9mg/kg剂量下、28-126在46.5mg/kg剂量下、28-206在45.9mg/kg剂量下尾静脉注射给药对人结肠癌细胞COLO-205皮下移植瘤模型均有明显的肿瘤生长抑制作用，PCB在3.5mg/kg剂量下灌胃与SB7在4.0mg/kg剂量下尾静脉注射联合给药对肿瘤模型也有明显的生长抑制作用。化合物37-26、28-126、28-206抗肿瘤作用优于SB7+PCB联合组。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，但本领域技术人员将理解：根据已经公开的所有教导，可以对细节进行各种修改和变动，并且这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。
Claims (21)
1.一种如式(I)所示的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐；
其中，Lys为赖氨酸残基；PEG1选自单臂或多臂的聚乙二醇链段；j为PEG1的臂数；
X为羰基；M为GFLG；
Y1选自：
当j大于1(例如为4或8)时，会有多个(例如4个或8个)Y1同时存在，此时，各个Y1之间可以相同或不同；
W1选自：
当j大于1(例如为4或8)时，会有多个(例如4个或8个)W1同时存在，此时，各个W1之间可以相同或不同；
Q为
Z0、Z1、Z2、Z3各自独立地选自：
Z0、Z1、Z2、Z3之间可以相同或不同，并且，当同时存在多个Z0、多个Z1、多个Z2或多个Z3时，各个Z0之间、各个Z1之间、各个Z2之间或各个Z3之间可以相同或不同；
N1、N2、N3各自独立地为G或GFLG；N1、N2、N3之间可以相同或不同，并且，当同时存在多个N1、多个N2或多个N3时，各个N1之间、各个N2之间或各个N3之间可以相同或不同；
AC1、AC2、AC3为药物分子(例如具有抗肿瘤活性的药物分子)，AC1、AC2、AC3之间可以相同或不同；并且当同时存在多个AC1、多个AC2或多个AC3时，各个AC1之间、各个AC2之间或各个AC3之间可以相同或不同；
W2选自：氢、N1’-AC1’、Q’、
当j大于1(例如为4或8)时，会有多个(例如4个或8个)W2同时存在，此时，各个W2之间可以相同或不同；
Q’为
Z0’、Z1’、Z2’各自独立地选自：
Z0’、Z1’、Z2’之间可以相同或不同，并且，当同时存在多个Z0’、多个Z1’或多个Z2’时，各个Z0’之间、各个Z1’之间或各个Z2’之间可以相同或不同；
N1’、N2’各自独立地为G或GFLG；N1’、N2’之间可以相同或不同，并且，当同时存在多个N1’或多个N2’时，各个N1’之间或各个N2’之间可以相同或不同；
AC1’、AC2’为药物分子(例如具有抗肿瘤活性的药物分子)，AC1’、AC2’之间可以相同或不同；并且当同时存在多个AC1’或多个AC2’时，各个AC1’之间或各个AC2’之间可以相同或不同；
U为PEG2或
其中，PEG2为单臂聚乙二醇链段，其与Y1或Y2通过酰胺键连接；
Y2为
W3为N1”-AC1”，其中，N1”为GFLG，AC1”为药物分子(例如具有抗肿瘤活性的药物分子)。
2.权利要求1的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐，其具有以下特征中的一个或多个：
(1)PEG1选自四臂或八臂的聚乙二醇链段；
(2)PEG1的数均分子量为5k-10k、10k-20k或20k-40k；
(3)PEG2的数均分子量为5k-10k或10k-20k；
(4)AC1、AC2、AC3、AC1’、AC2’、AC1”各自独立地选自MK2、LPT、PCB、SB7、PKI、NPB；
(5)M与Lys上的α-氨基相连；
(6)M与Lys上的ε-氨基相连；
(7)N1、N2、N3均为GFLG；
(8)N1、N2均为GFLG；
(9)N1、N2均为G；
(10)N1’、N2’均为GFLG。
3.权利要求1的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐，其中，AC1、AC2选自以下组合：
(1)AC1为MK2，AC2为PCB；
(2)AC1为PCB，AC2为PCB；
(3)AC1为LPT，AC2为LPT；
(4)AC1为PCB，AC2为SB7；
(5)AC1为SB7，AC2为SB7；
(6)AC1为PKA，AC2为PKA；
(7)AC1为SN38，AC2为SN38；
(8)AC1为LPT，AC2为PCB。
4.权利要求1的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐，其中，AC1、AC2、AC3选自以下组合：
(1)AC1为LPT，AC2为LPT，AC3为LPT；
(2)AC1为PCB，AC2为PCB，AC3为SB7。
5.权利要求1的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐，其中，AC1’、AC2’选自以下组合：
(1)AC1’为PCB，AC2’为PCB；
(2)AC1’为PCB，AC2’为SB7；
(3)AC1’为LPT，AC2’为LPT；
(4)AC1’为LPT，AC2’为PCB。
6.权利要求1-5任一项的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐，所述聚乙二醇偶联药物具有如式(II)所示的结构：
7.权利要求6的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐，其中，
Y1为
W1选自：
W2为N1’-AC1’；
优选地，PEG1为数均分子量为10k-20k或20k-40k的四臂聚乙二醇链段；
优选地，PEG2的数均分子量为10k-20k；
优选地，N1’为GFLG；
优选地，AC1’为SB7；
优选地，W1选自：
(1)
其中，Z2为
Z1为
Z0为
优选地，N1、N2均为GFLG，AC1为MK2，AC2为PCB；
(2)
其中，Z3、Z1均为
Z2、Z0均为
优选地，N1、N2、N3均为GFLG，AC1、AC2、AC3均为LPT；
(3)
其中，Z2为
Z1、Z0均为
优选地，N1、N2、N3均为GFLG，AC1、AC2、AC3均为LPT；
(4)
其中，Z2为
Z1为
Z0为
优选地，N1、N2均为GFLG，AC1、AC2均为PCB；
优选地，所述聚乙二醇偶联药物具有选自以下的结构：
8.权利要求6的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐，其中，
Y1为
W1选自：
W2选自N1’-AC1’、
Q’；
优选地，PEG1为数均分子量为10k-20k或20-40k的四臂或八臂聚乙二醇链段；
优选地，PEG2的数均分子量为5k-10k或10k-20k；
优选地，W1选自：
(1)
其中，Z2为
Z1为
Z0为
优选地，N1、N2均为GFLG，AC1、AC2均为LPT；
(2)
其中，Z1为
Z0为
优选地，N1、N2均为GFLG，AC1、AC2均为PKA；
优选地，W2选自：
(1)N1’-AC1’，其中，N1’为GFLG，AC1’为PCB；
(2)
其中，Z1’为
Z0’为
优选地，N1’、N2’均为GFLG，AC1’、AC2’均为PCB；
(3)Q’，其中，Z0’为
优选地，N1’、N2’均为GFLG，AC1’、AC2’均为PCB；
优选地，所述聚乙二醇偶联药物具有选自以下的结构：
其中，R为八臂聚乙二醇的核心结构。
9.权利要求6的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐，其中，
Y1为
W1选自：
W2为H；
优选地，PEG1为数均分子量为10k-20k或20k-40k的四臂聚乙二醇链段；
优选地，PEG2的数均分子量为5k-10k或10k-20k；
优选地，W1选自：
(1)
其中，Z2为
Z1为
Z0为
优选地，N1、N2均为GFLG，AC1、AC2均为PCB；或N1、N2均为GFLG，AC1为PCB，AC2为SB7；或N1、N2均为GFLG，AC1、AC2均为SB7；
(2)
其中，Z3、Z1均为
Z2、Z0均为
N1、N2、N3均为GFLG，AC1、AC2均为PCB，AC3为SB7；
优选地，所述聚乙二醇偶联药物具有选自以下的结构：
10.权利要求6的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐，其中，
Y1为
W1为
W2为
优选地，PEG1为数均分子量为5k-10k或10k-40k的四臂聚乙二醇链段；
优选地，PEG2的数均分子量为10k-20k；
优选地，Z2为
Z1为
Z0为
优选地，N1、N2均为GFLG，AC1为PCB，AC2为SB7；
优选地，Z2’为
Z1’为
Z0’为
优选地，N1’、N2’均为GFLG，AC1’为PCB，AC2’为SB7；
优选地，所述聚乙二醇偶联药物具有选自以下的结构：
11.权利要求6的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐，其中，
Y1为
W1为
W2为
优选地，PEG1为数均分子量为10k-40k的四臂聚乙二醇链段；
优选地，PEG2的数均分子量为10k-20k；
优选地，Z2为
Z1为
Z0为
优选地，N1、N2均为GFLG，AC1、AC2均为LPT；
优选地，Z2’为
Z1’为
Z0’为
优选地，N1’、N2’均为GFLG，AC1’为PCB，AC2’为LPT；
优选地，所述聚乙二醇偶联药物具有以下结构：
12.权利要求6的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐，其中，
Y1为
W1为
W2为
优选地，PEG1为数均分子量为10k-40k的四臂聚乙二醇链段；
优选地，PEG2的数均分子量为10k-20k；
优选地，Z1为
Z0为
优选地，N1、N2均为G，AC1、AC2均为SN38；
优选地，Z1’为
Z0’为
优选地，N1’、N2’均为G，AC1’、AC2’均为SN38；
优选地，所述聚乙二醇偶联药物具有以下结构：
13.权利要求1-5任一项的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐，所述聚乙二醇偶联药物具有如式(III)所示的结构：
优选地，Y1为
Y2为
W1选自
W2选自
优选地，PEG1为数均分子量为10k-40k的四臂聚乙二醇链段；
优选地，PEG2的数均分子量为5k-10k或10k-20k；
优选地，W1选自：
(1)
其中，Z2为
Z1
Z0为
优选地，N1、N2均为GFLG，AC1、AC2均为LPT；或，N1、N2均为GFLG，AC1为LPT，AC2为PCB；
(2)
其中，Z1为
Z0为
优选地，N1、N2均为GFLG，AC1、AC2均为LPT；或，N1、N2均为GFLG，AC1、AC2均为PCB；
优选地，W2选自：
(1)
其中，Z2’为
Z1’为
Z0’为
优选地，N1’、N2’均为GFLG，AC1’、AC2’均为LPT；或，N1’、N2’均为GFLG，AC1’为LPT，AC2’为PCB；
(2)
其中，Z1’为
Z0’为
优选地，N1’、N2’均为GFLG，AC1’、AC2’均为LPT；或N1’、N2’均为GFLG，AC1’、AC2’均为PCB；
优选地，W3为GFLG-SB7；
优选地，所述聚乙二醇偶联药物具有选自以下的结构：
14.聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐，所述聚乙二醇偶联药物选自：
15.一种药物组合物，其含有治疗和/或预防疾病有效量的权利要求1-14任一项的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐；优选地，所述组合物还含有一种或多种药学上可接受的辅料；
优选地，所述药物组合物被制成注射剂的形式。
16.权利要求1-14任一项的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防疾病(例如癌症)的药物中的用途，所述疾病为所述聚乙二醇偶联药物中的活性成分所治疗的疾病；
优选地，所述癌症选自：结肠癌、白血病、淋巴瘤、膀胱癌、骨癌、脑瘤、髓母细胞瘤、胶质瘤、乳腺癌、腺瘤/类癌、肾上腺皮质癌、胰岛细胞癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、结肠直肠癌、皮肤癌、食管癌、眼癌、胆囊癌、胃癌、头颈癌、肝癌、黑色素瘤、卡波氏肉瘤、肾癌、口腔癌、肺癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、甲状腺癌、甲状旁腺阴茎癌、前列腺癌、尿道癌、阴道癌、外阴癌、肛门癌、肉瘤，以及所述癌症的转移。
17.一种注射液，其包含权利要求1-14任一项的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐、或权利要求15的药物组合物；优选地，所述注射液以生理盐水作为载体。
18.制备权利要求1-14任一项的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐的方法，所述聚乙二醇偶联药物具有如式(II)所示的结构，所述方法包括以下步骤：
步骤1：制备中间体
步骤2：通过酰胺化反应，使带有羧基或活化羧基的PEG1与M相连，得到中间体
其中Y1带有一个游离羧基；
步骤3：通过酰胺化反应，使带有游离氨基或活化氨基的PEG2与中间体
中的Y1相连，得到具有如式(II)所示结构的聚乙二醇偶联药物；
PEG1、PEG2、Lys、X、Y1、W1、W2、M、j如权利要求1-14任一项所定义。
19.制备权利要求1-14任一项的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐的方法，所述聚乙二醇偶联药物具有如式(III)所示的结构，所述方法包括以下步骤：
步骤1：制备中间体
其中，M中甘氨酸残基上的氨基被保护，Y1带有一个游离氨基；制备中间体Y2-W3，其中，Y2带有一个游离羧基和一个被保护的羧基；
步骤2：使Y1上的游离氨基与Y2上的游离羧基之间发生酰胺化反应，使中间体
与Y2-W3相连，得到中间体
步骤3：除去中间体
中Y2上的羧基保护基和M上的氨基保护基；
步骤4：通过酰胺化反应，使经过S3的中间体
与带有游离羧基或活化羧基的PEG1相连，得到中间体
步骤5：通过酰胺化反应，使中间体
与带有游离氨基或活化氨基的PEG2相连，得到具有如式(III)所示结构的聚乙二醇偶联药物；
PEG1、PEG2、Lys、X、Y1、Y2、W1、W2、W3、M、j如权利要求1-14任一项所定义。
20.具有以下任一结构的化合物：
PEG1、PEG2、Lys、X、Y1、Y2、W1、W2、W3、M、j如权利要求1-14任一项所定义。
21.权利要求20的化合物在制备权利要求1-14任一项的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐中的用途。
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