WO2022242488A1 - 聚乙二醇偶联药物及其用途 - Google Patents
聚乙二醇偶联药物及其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- WO2022242488A1 WO2022242488A1 PCT/CN2022/091674 CN2022091674W WO2022242488A1 WO 2022242488 A1 WO2022242488 A1 WO 2022242488A1 CN 2022091674 W CN2022091674 W CN 2022091674W WO 2022242488 A1 WO2022242488 A1 WO 2022242488A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- reaction
- add
- independently selected
- cancer
- added
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 86
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 84
- -1 Polyethylene Polymers 0.000 title abstract description 19
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 title abstract 6
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 title abstract 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 135
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 70
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 69
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 31
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 29
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 24
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 18
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 208000005590 Choroidal Neovascularization Diseases 0.000 claims description 13
- 206010060823 Choroidal neovascularisation Diseases 0.000 claims description 13
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 229960005540 iRGD Drugs 0.000 claims description 7
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 201000008106 ocular cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020990 adrenal cortex carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007128 adrenocortical carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004709 chorioretinitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004402 high myopia Effects 0.000 claims description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002530 pancreatic endocrine carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 claims description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000002155 anus sarcoma Diseases 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 721
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 549
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 510
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 316
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 285
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 261
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 244
- 239000000047 product Substances 0.000 description 230
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 199
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 194
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 191
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 113
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 105
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 96
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 93
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 77
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 69
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 67
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 51
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 description 50
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 50
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 44
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 42
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 42
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 41
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 41
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 41
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 35
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 32
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 30
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 29
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 28
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 28
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 28
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 27
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 26
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 23
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 22
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 22
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 21
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 20
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 17
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 16
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 16
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 15
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 14
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 13
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 13
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 13
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 12
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 11
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 11
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 10
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 8
- CEOCDNVZRAIOQZ-UHFFFAOYSA-N pentachlorobenzene Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl CEOCDNVZRAIOQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 7
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 7
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 6
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- UMRUUWFGLGNQLI-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UMRUUWFGLGNQLI-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 5
- JYEVQYFWINBXJU-QFIPXVFZSA-N (2s)-6-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCCCC[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 JYEVQYFWINBXJU-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 5
- JXYACYYPACQCDM-UHFFFAOYSA-N Benzyl glycinate Chemical compound NCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JXYACYYPACQCDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 5
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002525 ultrasonication Methods 0.000 description 5
- AQTUACKQXJNHFQ-LURJTMIESA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanedioic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O AQTUACKQXJNHFQ-LURJTMIESA-N 0.000 description 4
- NDKDFTQNXLHCGO-UHFFFAOYSA-N 2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 NDKDFTQNXLHCGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- DHQUQYYPAWHGAR-KRWDZBQOSA-N dibenzyl (2s)-2-aminopentanedioate Chemical compound C([C@H](N)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 DHQUQYYPAWHGAR-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 4
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 4
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 4
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000649 photocoagulation Effects 0.000 description 4
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- BMJRTKDVFXYEFS-XIFFEERXSA-N (2s)-2,6-bis(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)hexanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N[C@H](C(=O)O)CCCCNC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 BMJRTKDVFXYEFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 3
- OTKXCALUHMPIGM-FQEVSTJZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 OTKXCALUHMPIGM-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960002833 aflibercept Drugs 0.000 description 3
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 3
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 3
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 3
- IWBOPFCKHIJFMS-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl) ether Chemical compound NCCOCCOCCN IWBOPFCKHIJFMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 3
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 3
- 239000005337 ground glass Substances 0.000 description 3
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 3
- AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N palbociclib Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(=O)C(C(=O)C)=C(C)C2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 3
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- OSWULUXZFOQIRU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-aminoacetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)OC(=O)CN OSWULUXZFOQIRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-aminoethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCN AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 3
- QEPWHIXHJNNGLU-KRWDZBQOSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanedioic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 QEPWHIXHJNNGLU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- JOAQINSXLLMRCV-UHFFFAOYSA-N 4-{[(2-amino-4-hydroxypteridin-6-yl)methyl]amino}benzoic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(O)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 JOAQINSXLLMRCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVGGHNCTFXOJCH-UHFFFAOYSA-N DDT Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C(Cl)(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 YVGGHNCTFXOJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- OQIQSTLJSLGHID-WNWIJWBNSA-N aflatoxin B1 Chemical compound C=1([C@@H]2C=CO[C@@H]2OC=1C=C(C1=2)OC)C=2OC(=O)C2=C1CCC2=O OQIQSTLJSLGHID-WNWIJWBNSA-N 0.000 description 2
- 239000002115 aflatoxin B1 Substances 0.000 description 2
- 229930020125 aflatoxin-B1 Natural products 0.000 description 2
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 2
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 2
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- NTUGPDFKMVHCCJ-VIFPVBQESA-N ditert-butyl (2s)-2-aminopentanedioate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)OC(C)(C)C NTUGPDFKMVHCCJ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 2
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 2
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 2
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 238000000643 oven drying Methods 0.000 description 2
- 229960004390 palbociclib Drugs 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLYXXMFPNIAWKQ-UHFFFAOYSA-N γ Benzene hexachloride Chemical compound ClC1C(Cl)C(Cl)C(Cl)C(Cl)C1Cl JLYXXMFPNIAWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRLHJTYAMCGERD-MERQFXBCSA-N (2s)-2,6-bis[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoate;dicyclohexylazanium Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1.CC(C)(C)OC(=O)NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C HRLHJTYAMCGERD-MERQFXBCSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- URQQEIOTRWJXBA-QRPNPIFTSA-N (2s)-4-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid;hydrate Chemical compound O.CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C URQQEIOTRWJXBA-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOPWHXPXSPIIQZ-FQEVSTJZSA-N (4s)-4-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)OC(C)(C)C)C3=CC=CC=C3C2=C1 GOPWHXPXSPIIQZ-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- FMWLYDDRYGOYMY-DEOSSOPVSA-N (4s)-4-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-oxo-5-phenylmethoxypentanoic acid Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)CCC(=O)O)OCC1=CC=CC=C1 FMWLYDDRYGOYMY-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-Me3C6H3 Natural products CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GIAFURWZWWWBQT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)ethanol Chemical compound NCCOCCO GIAFURWZWWWBQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholin-4-ium;chloride Chemical compound [Cl-].COC1=NC(OC)=NC([N+]2(C)CCOCC2)=N1 BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PCOCFIOYWNCGBM-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCC(O)=O PCOCFIOYWNCGBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOJKKJKETHYEAC-UHFFFAOYSA-N 6-Maleimidocaproic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCN1C(=O)C=CC1=O WOJKKJKETHYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 1
- 206010063746 Accidental death Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical class NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- 235000019750 Crude protein Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 238000010156 Dunnett's T3 test Methods 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003440 L-leucyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- FBVSXKMMQOZUNU-NSHDSACASA-N N2,N6-Bis{[(2-methyl-2-propanyl)oxy]carbonyl}lysine Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C FBVSXKMMQOZUNU-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010162 Tukey test Methods 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- LFEYMWCCUAOUKZ-FVGYRXGTSA-N [(2s)-1,5-bis[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1,5-dioxopentan-2-yl]azanium;chloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)OC(C)(C)C LFEYMWCCUAOUKZ-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940024548 aluminum oxide Drugs 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical group [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLQHNAMRWPQWNK-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-aminoacetate;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VLQHNAMRWPQWNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000001775 bruch membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- IFCMUYKWZSCFLB-UHFFFAOYSA-N carbonochloridic acid;nitrobenzene Chemical compound OC(Cl)=O.[O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 IFCMUYKWZSCFLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019784 crude fat Nutrition 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002121 endocytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N fluorenylmethyloxycarbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)Cl)C3=CC=CC=C3C2=C1 IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWYMPOCYEZONEA-UHFFFAOYSA-L fluoridophosphate Chemical compound [O-]P([O-])(F)=O DWYMPOCYEZONEA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000006996 mental state Effects 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical group CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- PCHKPVIQAHNQLW-CQSZACIVSA-N niraparib Chemical compound N1=C2C(C(=O)N)=CC=CC2=CN1C(C=C1)=CC=C1[C@@H]1CCCNC1 PCHKPVIQAHNQLW-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 229950011068 niraparib Drugs 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000004080 punching Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000001210 retinal vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000004065 semiconductor Substances 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 230000002100 tumorsuppressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea group Chemical group NC(=O)N XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 238000012447 xenograft mouse model Methods 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Definitions
- the invention belongs to the technical field of medicine, and in particular relates to a polyethylene glycol-coupled drug and its application.
- PEGylated drugs Compared with the original drug, PEGylated drugs have great advantages, such as increasing the water solubility of drug molecules; preventing or reducing drug agglomeration, immunogenicity and antigenicity; many drugs can only remain in the blood circulation for a few minutes , while polyethylene glycol-conjugated anticancer drugs can be kept for dozens, hundreds of hours or even longer, which is beneficial to the "enhanced penetration and retention" effect caused by the leakage of tumor capillaries, that is, the EPR effect; due to the fluid
- the increase in mechanical volume weakens the renal elimination of drugs, protects drugs from enzymatic degradation, prolongs the half-life of drugs in plasma, and increases the bioavailability of drugs; through EPR passive targeting or active targeting, anticancer drugs are highly enriched in Cancerous organs, tissues or cells can greatly reduce the toxic and side effects caused by small molecule anticancer drugs filling the whole body; the cellular absorption of drugs is limited to the endocytic pathway, which is conduc
- the inventors of the present application have developed some special methods for linking urea structures. Some drugs can be attached to the polyethylene glycol carrier alone or with other drugs or synergists at the same time, and the obtained polyethylene glycol conjugated drugs have Significant curative effect.
- the present invention aims to solve one of the technical problems in the related art at least to a certain extent.
- the present invention provides a polyethylene glycol conjugated drug, its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which has excellent tumor suppressive activity or excellent ophthalmic disease (such as choroidal neovascularization) treatment active.
- the present invention provides a polyethylene glycol conjugated drug represented by formula (A), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
- M is selected from
- L 1 , L 2 , L 3 , and L 4 are each independently selected from
- W 1 , W 2 , W 3 , and W 4 are each independently selected from -Q 1 ,
- PEG 1 , PEG 2 , and PEG 3 are each independently a single-arm polyethylene glycol segment, PEG 1 is connected to L 2 through a carbonyl group, PEG 2 is connected to L 3 through a carbonyl group or an amino group, PEG 3 is connected to L 4 through a carbonyl group,
- the number average molecular weight of PEG 1 , PEG 2 and PEG 3 is 5k-40k, preferably 5k-10k or 10k-40k, more preferably 10k;
- j 1 , j 2 , j 3 , j 4 , j 5 are each independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, and j 1 , j 2 , j 3 , j 4 , j 5 are not 0 at the same time ;
- Z 2 , Z 1 , and Z 0 are each independently selected from
- Q is -N-AC
- Q 1 is -N 1 -AC 1 ;
- Q 2 is -N 2 -AC 2 ;
- N, N 1 , N 2 are each independently selected from GFLG, G.
- AC, AC 1 and AC 2 are each independently an anticancer drug
- V 1 and V 2 are each independently selected from
- Y 2 , Y 1 , and Y 0 are each independently selected from
- T is selected from PPT-iRGD, FA;
- n 1 , n 2 , n 4 , and n 5 are each independently selected from 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, and 8.
- L 1 , L 2 , L 3 , L 4 are each independently selected from
- L 1 , L 2 , L 3 , L 4 are each independently selected from
- L is N
- L is N
- L2 is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
- L2 is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
- each L is independently selected from
- each L is independently selected from
- each L is independently selected from
- L4 is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
- L4 is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
- W 1 , W 2 are each independently selected from -Q 1 ,
- W 3 , W 4 are each independently selected from
- W 1 is -Q 1 .
- W is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-phenyl
- W is selected from
- W is selected from
- j is selected from 2 , 3, 4.
- j 1 is 3.
- j is selected from 1, 2 , 3, 4, 5.
- j is selected from 1, 2 , 4.
- j is selected from 1, 2, 3 .
- j 3 is 1.
- j is selected from 1, 2 , 3.
- j 4 is 1.
- j is selected from 1 , 2, 3.
- j 5 is 1.
- Z 2 , Z 1 , Z 0 are each independently selected from
- Z is selected from
- Z is selected from
- Z is selected from
- Z is selected from
- Z is selected from
- Z is selected from
- N is selected from
- N is selected from g.
- N is selected from GFLG ,
- AC, AC 1 , AC 2 are each independently selected from AXT, PCB, 5FU, DXM, SRM, IMQ, LNL.
- AC is selected from 5FU, IMQ, LNL, AXT.
- AC 1 is selected from AXT, DXM, SRM.
- AC 2 is selected from PCB, AXT.
- V is N
- V2 is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
- Y 2 , Y 1 , Y 0 are each independently selected from
- Y2 is
- Y2 is
- Y is
- Y is
- Y 0 is
- Y 0 is
- n 1 is selected from 1, 2, 3.
- n 1 is 1.
- n2 is selected from 1, 2 , 3.
- n2 is 2.
- n4 is selected from 3, 4 , 5.
- n4 is selected from 4,5 .
- n4 is 4 .
- n5 is selected from 4, 5 , 6.
- n5 is 5 .
- the present invention provides a polyethylene glycol conjugated drug represented by formula (I), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
- W 1 and W 2 are each independently selected from -Q 1 ,
- PEG 1 is a single-arm polyethylene glycol segment, PEG 1 is connected to L 2 through a carbonyl group, and the number average molecular weight of PEG 1 is 5k-40k, preferably 5k-10k or 10k-40k, more preferably 10k;
- j 1 is selected from 2, 3, 4;
- Z 2 , Z 1 , and Z 0 are each independently selected from
- n 1 , n 2 , n 4 , n 5 are each independently selected from 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8;
- Q 1 is -N 1 -AC 1 ;
- Q 2 is -N 2 -AC 2 ;
- N 1 and N 2 are each independently selected from GFLG;
- AC 1 and AC 2 are each independently an anticancer drug.
- L is N
- L2 is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
- W 1 is -Q 1
- W 2 is
- j 1 is 3.
- Z 2 , Z 1 , Z 0 are each independently selected from
- Z is
- Z is
- Z is
- Z is
- Z 0 is
- Z 0 is
- n 1 is selected from 1, 2, 3.
- n 1 is 1.
- n2 is selected from 1, 2 , 3.
- n2 is 2.
- n4 is selected from 3, 4 , 5.
- n4 is 4 .
- n5 is selected from 4, 5 , 6.
- n5 is 5 .
- N 1 is N 1
- N2 is GFLG.
- AC 1 , AC 2 are each independently selected from AXT, PCB, 5FU, DXM, SRM, IMQ, LNL.
- AC 1 , AC 2 are each independently selected from AXT, PCB.
- AC 1 is AXT.
- AC 2 is a PCB.
- the present invention provides a polyethylene glycol conjugated drug represented by formula (II), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
- W 3 and W 4 are each independently selected from
- PEG 2 is a single-arm polyethylene glycol segment, PEG 2 is connected to L 3 through a carbonyl group, and the number average molecular weight of PEG 2 is 5k-40k, preferably 5k-10k or 10k-40k, more preferably 10k;
- j 2 , j 3 are each independently selected from 1, 2, 3, 4;
- Z 2 , Z 1 , and Z 0 are each independently selected from
- n 1 , n 2 , n 4 , n 5 are each independently selected from 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8;
- Q is -N-AC
- Q 1 is -N 1 -AC 1 ;
- Q 2 is -N 2 -AC 2 ;
- N, N 1 , N 2 are each independently selected from G.
- AC, AC 1 , and AC 2 are each independently an anticancer drug.
- L is selected from
- W is selected from
- W is selected from
- j is selected from 1, 2 , 3.
- j 2 is 2.
- j is selected from 1, 2, 3 .
- j 3 is 1.
- Z 2 , Z 1 , Z 0 are each independently selected from
- Z is selected from
- Z is selected from
- Z is selected from
- Z is selected from
- Z is selected from
- Z is selected from
- n 1 is selected from 1, 2, 3.
- n 1 is 1.
- n2 is selected from 1, 2 , 3.
- n2 is 2.
- n4 is selected from 3, 4 , 5.
- n4 is 4 .
- n5 is selected from 4, 5 , 6.
- n5 is 5 .
- N is N
- N is selected from g.
- N2 is selected from
- AC, AC 1 , AC 2 are each independently selected from AXT, PCB, 5FU, DXM, SRM, IMQ, LNL.
- AC, AC 1 , AC 2 are each independently selected from 5FU, DXM, SRM, AXT.
- AC is 5FU.
- AC 1 is selected from DXM, SRM.
- AC 2 is AXT.
- the present invention provides a polyethylene glycol conjugated drug represented by formula (III), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
- L 3a , L 3b are each independently selected from
- PEG 2 is a single-arm polyethylene glycol segment, PEG 2 is connected to L 3a or L 3b through a carbonyl group, and the number average molecular weight of PEG 2 is 5k-40k, preferably 5k-10k or 10k-40k, more preferably 10k;
- Z 2 , Z 1 , and Z 0 are each independently selected from
- n 1 , n 2 , n 4 , n 5 are each independently selected from 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8;
- Q is -N-AC
- AC is an anticancer drug.
- L 3a , L 3b are each independently selected from
- L 3a is N
- L 3a is N
- L 3b is
- L 3b is
- Z 2 , Z 1 , Z 0 are each independently selected from
- Z is
- Z is
- Z is
- Z is
- Z 0 is
- Z 0 is
- n 1 is selected from 1, 2, 3.
- n 1 is 1.
- n2 is selected from 1, 2 , 3.
- n2 is 2.
- n4 is selected from 3, 4 , 5.
- n4 is 4 .
- n5 is selected from 4, 5 , 6.
- n5 is 5 .
- AC is selected from AXT, PCB, 5FU, DXM, SRM, IMQ, LNL.
- AC is AXT.
- the present invention provides a polyethylene glycol conjugated drug represented by formula (IV), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
- L 3 and L 4 are each independently selected from
- PEG 2 and PEG 3 are independently one-armed polyethylene glycol segments, PEG 2 is connected to L 3 through a carbonyl group, PEG 3 is connected to L 4 through a carbonyl group, and the number average molecular weights of PEG 2 and PEG 3 are independently 5k -40k, preferably 5k-10k or 10k-40k, more preferably 10k;
- j 2 , j 5 are each independently selected from 1, 2, 3, 4, 5;
- Z 2 , Z 1 , and Z 0 are each independently selected from
- Q is -N-AC
- AC is an anticancer drug
- V2 is
- Y 2 , Y 1 , and Y 0 are each independently selected from
- T is PPT-iRGD
- n 1 , n 2 , and n 4 are each independently selected from 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, and 8.
- L 3 , L 4 are each independently selected from
- L3 is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
- L3 is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
- L4 is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
- L4 is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
- j is selected from 1, 2 , 3.
- j 2 is 1.
- j is selected from 1 , 2, 3.
- j 5 is 1.
- Z 2 , Z 1 , Z 0 are each independently selected from
- Z is
- Z is
- Z is
- Z is
- Z 0 is
- Z 0 is
- AC is selected from AXT, PCB, 5FU, DXM, SRM, IMQ, LNL.
- AC is AXT
- Y 2 , Y 1 , Y 0 are each independently selected from
- Y2 is
- Y2 is
- Y is
- Y is
- Y 0 is
- Y 0 is
- n 1 is selected from 1, 2, 3.
- n 1 is 1.
- n2 is selected from 1, 2 , 3.
- n2 is 2.
- n4 is selected from 3, 4 , 5.
- n4 is 4 .
- the present invention provides a polyethylene glycol conjugated drug represented by formula (V), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
- M is selected from
- PEG 2 is a single-arm polyethylene glycol segment, PEG 2 is connected to L 3 through a carbonyl group or an amino group, and the number average molecular weight of PEG 2 is 5k-40k, preferably 5k-10k or 10k-40k, more preferably 10k;
- j 2 is selected from 3, 4, 5;
- Z 2 , Z 1 , and Z 0 are each independently selected from
- n 1 , n 2 , n 4 are each independently selected from 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8;
- Q is -N-AC
- AC is an anticancer drug.
- L is selected from
- L is selected from
- j 2 is 4.
- Z 2 , Z 1 , Z 0 are each independently selected from
- Z is selected from
- Z is selected from
- Z is selected from
- Z is selected from
- Z is selected from
- Z is selected from
- n 1 is selected from 1, 2, 3.
- n 1 is 1.
- n2 is selected from 1, 2 , 3.
- n2 is 2.
- n4 is selected from 3, 4 , 5.
- n4 is selected from 4,5 .
- n4 is 4 .
- AC is selected from AXT, PCB, 5FU, DXM, SRM, IMQ, LNL.
- AC is selected from IMQ, LNL, 5FU.
- the present invention provides the polyethylene glycol conjugated drug represented by formula (VI), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
- PEG 2 is a single-arm polyethylene glycol segment, PEG 2 is connected to L 3 through a carbonyl group, and the number average molecular weight of PEG 2 is 5k-40k, preferably 5k-10k or 10k-40k, more preferably 10k;
- j 2 and j 4 are each independently selected from 1, 2, 3, 4, 5;
- Z 2 , Z 1 , and Z 0 are each independently selected from
- Q is -N-AC
- AC is an anticancer drug
- T is FA
- n 1 , n 2 , and n 5 are each independently selected from 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, and 8.
- L3 is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
- j is selected from 1, 2 , 3.
- j 2 is 2.
- j is selected from 1, 2 , 3.
- j 4 is 1.
- Z 2 , Z 1 , Z 0 are each independently selected from
- Z is
- Z is
- Z is
- Z is
- Z 0 is
- Z 0 is
- AC is selected from AXT, PCB, 5FU, DXM, SRM, IMQ, LNL.
- AC is 5FU.
- Y 0 is
- n 1 is selected from 1, 2, 3.
- n 1 is 1.
- n2 is selected from 1, 2 , 3.
- n2 is 2.
- n5 is selected from 4, 5 , 6.
- n5 is 5 .
- the present invention provides a polyethylene glycol conjugated drug, its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the polyethylene glycol conjugated drug is selected from:
- the present invention provides an intermediate, which is used to prepare the aforementioned polyethylene glycol conjugated drug, its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the intermediate is selected from the following :
- the present invention provides a pharmaceutical composition, which comprises the aforementioned polyethylene glycol conjugated drug, its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof; optionally, the composition
- a pharmaceutically acceptable adjuvants such as carriers and/or excipients, are also included.
- Such carriers and/or excipients include, but are not limited to: ion exchangers, aluminum oxide, aluminum stearate, lecithin, serum proteins such as human serum albumin, buffer substances such as phosphate, glycerol, sorbic acid, potassium sorbate , a mixture of partial glycerides of saturated vegetable fatty acids, water, salts or electrolytes such as protamine sulfate, disodium hydrogen phosphate, potassium hydrogen phosphate, sodium chloride, zinc salts, colloidal silicon oxide, magnesium trisilicate, polyethylene Pyrrolidone, cellulosic substances, polyethylene glycol, sodium carboxymethylcellulose, polyacrylates, beeswax, polyethylene-polyoxypropylene block polymer and lanolin.
- ion exchangers aluminum oxide, aluminum stearate, lecithin
- serum proteins such as human serum albumin
- buffer substances such as phosphate, glycerol, sorbic acid, potassium sorbate ,
- the pharmaceutical composition can be made into any pharmaceutically acceptable dosage form.
- the pharmaceutical composition may also be administered to an individual in need of such treatment by any suitable means of administration, such as oral, parenteral, rectal or pulmonary administration.
- the pharmaceutical composition can be made into conventional solid preparations, such as tablets, capsules, pills, granules, etc.; it can also be made into oral liquid preparations, such as oral solutions, oral suspensions , syrup, etc.
- suitable fillers, binders, disintegrants, lubricants and the like can be added.
- parenteral administration the pharmaceutical composition can be made into injections, including injections, sterile powders for injections and concentrated solutions for injections.
- the pharmaceutical composition When making injections, it can be produced by conventional methods in the existing pharmaceutical field. When preparing injections, no additives can be added, and suitable additives can also be added according to the properties of the medicine.
- the pharmaceutical composition For rectal administration, the pharmaceutical composition can be made into suppositories and the like.
- the pharmaceutical composition When used for pulmonary administration, can be made into inhalants or sprays and the like.
- the pharmaceutical composition of the present invention can be made into injections, such as injections.
- physiological saline is used as the carrier of the injection.
- the present invention provides the aforementioned polyethylene glycol conjugated drug, its stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof in the preparation of a drug for treating and/or preventing diseases (such as cancer)
- diseases such as cancer
- the disease is the disease treated by the active ingredient in the polyethylene glycol-conjugated drug.
- the present application provides a method for treating and/or preventing a disease (such as cancer), comprising administering to an individual in need thereof an effective amount of the aforementioned polyethylene glycol conjugated drug, its stereoisomer conformers or pharmaceutically acceptable salts thereof.
- a disease such as cancer
- the disease is a disease treated by the active ingredient in the polyethylene glycol-conjugated drug.
- Dosage regimens may be adjusted to provide the optimum desired response. For example, a single bolus may be administered, several divided doses may be administered over time or the dose may be proportionally reduced or increased as indicated by the exigencies of the therapeutic situation. It is to be noted that dosage values may vary with the type and severity of the condition to be alleviated and may comprise single or multiple doses. It is further understood that for any given individual, the specific dosing regimen will be adjusted over time according to the needs of the individual and the professional judgment of the person administering the composition or supervising the administration of the composition.
- the present application provides a polyethylene glycol-conjugated drug, its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is used for treating and/or preventing diseases (such as cancer).
- diseases such as cancer
- the disease is a disease treated by the active ingredient in the polyethylene glycol-conjugated drug.
- the disease is an ophthalmic disease.
- the cancer is eye cancer.
- the disease is a disease associated with choroidal neovascularization (CNV).
- CNV choroidal neovascularization
- the disease is selected from choroidal neovascularization (CNV), diabetic retinopathy, central exudative retinochoroiditis, macular degeneration (eg AMD), high myopia retinopathy, and the like.
- CNV choroidal neovascularization
- diabetic retinopathy central exudative retinochoroiditis
- macular degeneration eg AMD
- high myopia retinopathy and the like.
- cancer refers to cell proliferative disease state, including but not limited to: colon cancer, leukemia, lymphoma, bladder cancer, bone cancer, brain tumor, medulloblastoma, glioma, breast cancer, adenoma/ Carcinoid, adrenocortical carcinoma, islet cell carcinoma, cervical cancer, endometrial cancer, ovarian cancer, colorectal cancer, skin cancer, esophageal cancer, eye cancer, gallbladder cancer, gastric cancer, head and neck cancer, liver cancer, melanoma, card Poor's sarcoma, renal cancer, oral cancer, lung cancer, nasopharyngeal cancer, neuroblastoma, ovarian cancer, pancreatic cancer, thyroid cancer, parathyroid penile cancer, prostate cancer, urethral cancer, vaginal cancer, vulvar cancer, anal cancer , sarcoma, etc., preferably eye cancer, including metastasis of the aforementioned cancers.
- “individual” includes human or non-human animal.
- exemplary human subjects include human subjects suffering from a disease (eg, a disease described herein) (referred to as a patient) or normal subjects.
- non-human animals include all vertebrates, such as non-mammals (such as birds, amphibians, reptiles) and mammals, such as non-human primates, livestock and/or domesticated animals (such as sheep, dogs, cats, cows, pigs, etc.).
- the term "effective amount” refers to the amount of a compound which, when administered, alleviates to some extent one or more symptoms of the condition being treated.
- treating means reversing, alleviating, inhibiting the progression of, or preventing, the disorder or condition to which such term applies, or one or more symptoms of such disorder or condition or one or more symptoms of a condition.
- the polyethylene glycol conjugate drug of the present invention uses amino acid or polypeptide as linking chain, dicarboxylic acid or polycarboxylic acid with amino group (such as natural amino acid with two carboxyl groups) or diamino or polycarboxylic acid Amino carboxylic acids (such as natural amino acids with two amino groups) or polycarboxylic acids are used as connecting bridges to couple multiple identical or different drug molecules together by forming amide bonds.
- the type, ratio and drug loading of drugs can be adjusted.
- the activated PEG reacts with the amino group on the main chain through the carboxyl group to form an amide bond.
- the activated PEG reacts with the carboxyl group on the main chain through the amino group to form an amide bond.
- PEG 2 is connected to L 3 through a carbonyl or amino group
- the “carbonyl or amino group” does not refer to an additional carbonyl or amino group, but refers to an activated PEG
- the residue is linked to L3 through the terminal carbonyl or amino group it contains.
- the molecular weight of PEG includes terminal amino groups.
- the active ingredient suitable for coupling with polyethylene glycol may be a drug molecule with at least one amino, hydroxyl, carboxyl or acyl group, such as a drug molecule with at least one amino, hydroxyl, carboxyl or acyl group having antitumor activity.
- Drug molecules such as AXT, PCB, 5FU, DXM, SRM, IMQ, LNL, have the following meanings:
- connection sites of the following drug molecules and other parts of the overall structure of polyethylene glycol-coupled drugs are shown in the table below, specifically location shown.
- FA stands for folic acid, whose structural formula is The connection sites of FA and other parts of the overall structure of polyethylene glycol conjugated drugs are which is location shown.
- PPT-iRGD The structural formula of PPT-iRGD is The connection site between PPT-iRGD and other parts of the overall structure of polyethylene glycol conjugated drugs is the terminal sulfhydryl group which is location shown.
- PEG polyethylene glycol
- n in the subscript of the polyethylene glycol repeating unit represents the degree of polymerization of polyethylene glycol.
- “pharmaceutically acceptable salts” of the compounds of the present invention include acid addition salts and base addition salts of the compounds.
- the "pharmaceutically acceptable salt” includes but not limited to formate, acetate, propionate, benzoate, maleate, fumarate, succinate, tartrate, lemon salt, ascorbate, ⁇ -ketoglutarate, ⁇ -glycerophosphate, alkylsulfonate or arylsulfonate; preferably, the alkylsulfonate is methanesulfonate or ethyl Base sulfonate; The aryl sulfonate is benzenesulfonate or p-toluenesulfonate.
- Suitable inorganic salts may also be formed including, but not limited to, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate
- the wavy line in the structural formula means the position where other groups are bonded to the structure represented by the formula.
- Figure 1 The changes of the left eye spot of No. 5 mouse before and after administration and the results of fundus contrast examination.
- Figure 2 The changes of the light spot in the right eye of the No. 6 mouse before and after administration and the results of fundus contrast examination.
- Figure 3 The changes of the light spots in the right eye of mouse No. 7 before and after administration and the results of fundus contrast examination.
- Figure 4 The changes of the left eye spot and fundus contrast examination results before and after model establishment and administration of No. 7 mice.
- the source and structure of some raw materials are as follows:
- Boc-Leu-OH.H 2 O 40g, 160.44mmol, purchased from Inokai
- Gly-OBn.TsOH 56.837g, 168.462mmol, purchased from Ark pharm
- HBTU 66.93g, 176.48mmol, purchased from In Aladdin
- HOBT 23.85g, 176.48mmol, purchased in Aladdin
- reaction solution was transferred to a 2L separatory funnel, and saturated sodium bicarbonate solution (250mL) and ethyl acetate (300mL) were added for extraction to obtain an organic phase, and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (200mL x 3) Washing, combining the organic phases, washing the organic phases with saturated brine (200mL x 2), concentrating and evaporating to dryness, loading the sample by dry method, column chromatography, and eluting with a mixed solution of 30%-40% EA in petroleum ether to obtain product 37 -53: 60.7g.
- reaction solution was transferred to a 2L separatory funnel, and saturated sodium bicarbonate solution (350mL) and ethyl acetate (300mL) were added for extraction to obtain an organic phase, and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (200mL x 3) Wash and combine the organic phases, wash the organic phase with saturated brine (250mL x 2), concentrate and evaporate to dryness to obtain product 37-56: 84g.
- reaction solution was transferred to a 2L separatory funnel, and saturated sodium bicarbonate solution (300mL) and ethyl acetate (350mL) were added for extraction to obtain an organic phase, and the aqueous phase was washed with (200mL x 3) and combined Organic phase, the organic phase was washed with saturated brine (250mL x 2), and the organic phase was left at room temperature for 1.5 hours to precipitate a solid, filtered, and the filter cake was washed with ethyl acetate:petroleum ether (3:7) (150mLx5) to obtain the product 37-62: 72.8g.
- Boc-Glu-OH (5.7864g, 23.4032mmol, purchased from Ark pharm), 37-149 (24.85g, 51.4871mmol), HBTU (26.626g, 70.2096mmol), HOBT (9.4874g, 70.2096mmol) was added to 500mL In the flask, after dissolving with DMF (150mL), the reaction was stirred at -5°C for about 10 minutes, and then slowly added dropwise with DIEA (34.8mL, 210.628mmol). After the addition was complete, the reaction continued at -5°C Stir for 1 hour, then move to room temperature and stir overnight.
- DMF 150mL
- reaction solution was transferred to a 1L separatory funnel, saturated sodium bicarbonate (200 mL) and ethyl acetate (300 mL) were added, shaken and extracted.
- the aqueous phase was washed with ethyl acetate (150mL ⁇ 1), the organic phases were combined, concentrated and evaporated to dryness, dissolved in methanol (20mL) and dichloromethane (100mL), added with silica gel powder (50g), evaporated to dryness to obtain a powdery solid, and dried Loaded by the method, column chromatography, eluted with a mixed solution of 4%-8% methanol and dichloromethane and dried in a vacuum oven to obtain product 37-152: 19.2g, yield: 69.8%.
- Boc-Gly-OH (3.4310g, 19.5858mmol, purchased from Ark Pharm), 37-154 (17.5g, 16.3215mmol), HBTU (9.2847g, 24.4823mmol), HOBT (3.3083g, 24.4823mmol) were added to 1000mL In the flask, after dissolving with DMF (150mL), the reaction was stirred at -5°C for about 10 minutes, then slowly added DIEA (12.14mL, 73.4468mmol) dropwise. After the addition was complete, the reaction continued at -5°C Stir for 1 hour, then move to room temperature and stir overnight.
- DIEA (12.14mL, 73.4468mmol
- reaction solution was transferred to a 1L separatory funnel, extracted with deionized water (200mL) and ethyl acetate (300mL), the organic phase was separated, the aqueous phase was extracted 3 times with ethyl acetate (100mL ⁇ 3), and the organic phase was combined. phase, washed twice with saturated brine (150mL ⁇ 2), concentrated, and evaporated to dryness to obtain the product.
- Boc-Glu-OH (5.0g, 20.22mmol), H-Glu(OBzl)-OBzl TsOH (21.2g, 42.46mmol), HOBT (8g, 60.66mmol), HBTU (23g, 60.66mmol) into 250mL
- DMF solution 80mL
- DIEA 30mL, 181mmol
- reaction solution was taken out and added to deionized water (100mL), extracted several times with ethyl acetate (100mL ⁇ 3), the organic phase was combined, and the organic phase was washed twice by adding saturated sodium chloride solution (100mL), and finally concentrated and evaporated. Dry. Load the sample by dry method, column chromatography, and collect the product by gradient elution with 40% ethyl acetate/petroleum ether-50% ethyl acetate/petroleum ether, concentrate and evaporate to dryness.
- reaction solution was first evaporated to dryness, then deionized water and ethyl acetate were added, the organic phase was separated, the aqueous phase was extracted with ethyl acetate until no product was present, the organic phases were combined, dried with anhydrous sodium sulfate powder, and suction filtered. The filtrate was dry-loaded and subjected to column chromatography. Gradient elution with 1%-2% ethyl acetate/petroleum ether gave 9 g of the product with a yield of 31%.
- reaction solution was transferred to a 1L separatory funnel, extracted with deionized water (200mL) and ethyl acetate (300mL), the organic phase was separated, the aqueous phase was extracted 3 times with ethyl acetate (100mL ⁇ 3), and the organic phase was combined. phase, washed twice with saturated brine (150mL ⁇ 2), concentrated, loaded by dry method, and subjected to column chromatography. The product was 1 g by gradient elution with 1%-5% methanol/dichloromethane, and the yield was 50%.
- Fmoc-Glu-OBn (9.2g, 20.0mmoL, purchased from Ark Pharm), bisbenzyl glutamate (10.0g, 20.0mmol, purchased from Ark Pharm), HBTU (11.4g, 30.0mmoL) and HOBT (4.1g, 30mmoL) into a 500ml flask, add 150ml of DMF to dissolve, stir the reaction solution at -5°C for 30 minutes, then slowly add DIEA (15.0mL, 90mmoL) dropwise, react for 2 hours and then place it at room temperature until the end of the reaction .
- DIEA (15.0mL, 90mmoL
- reaction solution was transferred to a 1L separatory funnel, deionized water (150mL) and ethyl acetate (250mL) were added for extraction to obtain an organic phase, and the aqueous phase was washed with ethyl acetate (150mLx2), and the organic phases were combined , the organic phase was washed with saturated brine (150mLx2), concentrated and evaporated to dryness, and dried in a vacuum oven for 4 hours to obtain the product, which was used as a raw material for the next reaction.
- deionized water 150mL
- ethyl acetate 250mL
- reaction solution was taken out and evenly added dropwise to a suction filter funnel equipped with compacted diatomaceous earth, and the reaction device was cleaned with DMF (20mL ⁇ 3) until the reactor was completely cleaned.
- the reaction product 56-214 was obtained after washing until no product was found.
- the raw material 57-170 (6g, 7.69mmol)) was added to a 250mL flask, dichloromethane (20mL) was added to dissolve it, and TFA (25.7mL, 346.05mmol) was added, and the reaction was stirred overnight at room temperature. After the reaction was completed, the dichloromethane in the reaction solution was drained, and then methyl tert-butyl ether (80mL) was added for sedimentation. Solids were precipitated, filtered by suction, and the filter cake was washed with methyl tert-butyl ether (40mLx3), collected and filtered Cake, the filter cake was dried in a vacuum oven to obtain 2.98g of product, 63.40%.
- 80-3 (0.2g, 0.007mmol), 53-213 (0.076g, 0.15mmol), HBTU (0.18g, 0.48mmol) and HOBT (0.06g, 0.48mmol) were dropped into a 500mL flask, and the reaction was placed in Stirred at -5°C for about 20 minutes, then slowly added DIEA (0.24 mL, 1.44 mmol) dropwise, and moved the reaction to room temperature and stirred overnight.
- DIEA 0.24 mL, 1.44 mmol
- reaction solution was taken out and evenly added dropwise to a suction filter funnel equipped with compacted diatomaceous earth.
- the reaction device was cleaned with DMF (20mL ⁇ 3) and added dropwise to the silicon diatomaceous earth, until the diatomaceous earth is cleaned and free of products, the reaction product is obtained and used for the next reaction.
- Boc-Gly-OH (5.25g, 30.02mmol), L-bisbenzyl glutamate p-toluenesulfonate (15.0g, 30.02mmol, purchased from Aladdin), HOBT (6.08g, 45.03mmol), HBTU (17.07g, 45.03mmol) was placed in a 500mL round bottom flask, dissolved with DMF (150mL), and the mixture was stirred at -5°C for 30 minutes. Then DIEA (22.33mL, 135.11mmol) was slowly added dropwise. After the dropwise addition, the reaction was carried out at low temperature for 2 hours, and then the reaction device was placed at room temperature and stirred overnight.
- reaction solution was taken out and evenly added dropwise to a suction filter funnel equipped with compacted diatomaceous earth.
- the reaction device was cleaned with DMF (20mL ⁇ 3) and added dropwise to the silicon diatomaceous earth, until the diatomaceous earth is cleaned and free of products, the reaction product is obtained and used for the next reaction.
- 61-92 (0.6g, 1.9237mmol), 53-215 (2.0g, 4.2322mmol), HBTU (2.2g, 5.7711mmol), HOBT (0.78g, 5.7711mmol) were placed in a 250mL round bottom flask, and the DMF (100 mL) was dissolved, and the mixture was stirred at -5°C for 30 minutes. Then DIEA (2.9 mL, 17.3133 mmol) was slowly added dropwise. After the dropwise addition, the mixture was reacted at low temperature for 2 hours, and then the reaction device was placed at room temperature and stirred overnight.
- reaction solution was taken out and added to methyl tert-butyl ether (150mL) for sedimentation, and then settled with n-hexane three times (150mL ⁇ 3), drained, dry-loaded, and column chromatography , eluted with 1% NH 3 .H 2 O/10% methanol/dichloromethane, collected and concentrated, evaporated to dryness, and dried in a vacuum oven to obtain 1.01 g of the product with a yield of 67.33%.
- M-SCM-10K (1.0g, 0.0986mmol, purchased from Jiankai) in a 250mL round bottom flask, dissolve it with DMF (100mL), and place the mixture in Stir at -5°C for 30 minutes. Then DIEA (0.4 mL, 2.465 mmol) was slowly added dropwise, and after the dropwise addition was completed, the reaction was carried out at low temperature for 2 hours, and then the reaction device was placed at room temperature and slowly stirred for reaction.
- reaction solution was taken out and added to methyl tert-butyl ether (150mL) for sedimentation, and then settled with n-hexane three times (150mL ⁇ 3), drained, dry-loaded, and column chromatography , eluted with 9% methanol/dichloromethane, collected and concentrated, evaporated to dryness and put into a vacuum oven to dry to obtain 0.9 g of the product with a yield of 57.89%.
- rapamycin (abbreviated as SRM, 5g, 5.4964mmol), Fmoc-Gly-OH (1.8g, 6.0164mmol), DMAP (0.13g, 1.0934mmol), add to a 500ml flask, then add appropriate amount of dichloromethane Make it dissolve, stir at 0°C for 30 min, add DCC (3.4 g, 16.4083 mmol), take it out after half an hour of reaction, and stir at room temperature overnight.
- SRM rapamycin
- Fmoc-AH-OH (synthesized according to 49-17 method, 5.0g, 14.1479mmol), bis-tert-butyl glutamate (4.6g, 15.5627mmol, purchased from Aladdin), HBTU (8.0g, 21.2218mmol) , HOBT (2.9g, 21.2218mmol) was added to a 500ml flask, then an appropriate amount of DMF was added to dissolve it, placed at -5°C, and DIEA (10.5mL, 63.6654mmol) was slowly added dropwise. Removed and the reaction was stirred overnight at room temperature.
- 6-maleimidocaproic acid (3g, 14.2032mmol, purchased from Anaiji), 37-160 (3.9g, 15.6235mmol), HBTU (8g, 21.3048mmol), HOBT (2.8g, 21.3048mmol ) into a 250mL flask, add 30mL DMF to dissolve it, place it at -5 degrees Celsius and stir for 30min, then slowly add DIEA (10.5mL, 63.9144mmol) dropwise, after the addition is complete, continue the reaction for 1 hour, then place at room temperature The reaction was stirred overnight.
- reaction solution was transferred to a 1L separatory funnel, saturated brine (200mL) and ethyl acetate (200mL) were added for extraction to obtain an organic phase, and the aqueous phase was washed with ethyl acetate (200mL ⁇ 2).
- saturated brine 200mL
- ethyl acetate 200mL
- ethyl acetate 200mL ⁇ 2
- reaction solution was concentrated to 10 mL, and methyl tert-butyl ether (200 mL) was added to precipitate powder, which was suction filtered, and the filter cake was washed with methyl tert-butyl ether (50 mL ⁇ 3), and then washed with (20% methanol: 80% dichloromethane) solution (200mL) was dissolved, adding silica gel powder (60mL), evaporated to dryness to powder solid, dry loading, column chromatography, eluting with 4%-40% methanol in dichloromethane mixed solution , collected, concentrated and evaporated to dryness to obtain product 36-229: 1.5 g, yield 30.9%.
- reaction solution was taken out and added to deionized water (100mL), extracted several times with ethyl acetate (100mL ⁇ 3), the organic phase was combined, and the organic phase was washed twice by adding saturated sodium chloride solution (100mL), and finally concentrated and evaporated. Dry to get the product: 36-239: 7.8g.
- reaction solution was transferred to a 1L separatory funnel, and saturated sodium bicarbonate (200mL) and ethyl acetate (200mL) were added for extraction to obtain an organic phase, and the aqueous phase was washed with ethyl acetate (200mL ⁇ 2) , combined the organic phase, washed the organic phase with saturated brine (200mL ⁇ 2), combined the organic phase, washed the organic phase with saturated sodium chloride solution (100ml ⁇ 2), and evaporated to dryness to obtain the product: 36-240: 5.4g.
- reaction solution was transferred to a 1L separatory funnel, saturated brine (200mL) and ethyl acetate (200mL) were added for extraction to obtain an organic phase, and the aqueous phase was washed with ethyl acetate (200mL ⁇ 2).
- ethyl acetate 200mL ⁇ 2
- Fmoc-Gly-OH (10.74g, 36.32566mmol), L-di-tert-butyl glutamate hydrochloride (10.8g, 36.3256mmol, purchased from Enoch), HBTU (15.2g, 39.9580mmol), HOBT (5.4g, 39.9580mmol) was dissolved by adding an appropriate amount of DMF, placed at -5°C, slowly added DIEA (10.27mL, 62.1522mmol) dropwise, after the drop was complete, it was taken out after half an hour of reaction, and stirred overnight at room temperature.
- DIEA 10.27mL, 62.1522mmol
- reaction solution was transferred to a 1L separatory funnel, saturated brine (200mL) and ethyl acetate (200mL) were added for extraction to obtain an organic phase, and the aqueous phase was washed with ethyl acetate (200mL ⁇ 2).
- reaction solution was transferred to a 1L separatory funnel, and saturated sodium chloride (200mL) and ethyl acetate (200mL) were added for extraction to obtain an organic phase, and the aqueous phase was washed with ethyl acetate (200mL ⁇ 2) , the combined organic phase, the organic phase was washed with saturated brine (200mL ⁇ 2), the combined organic phase, the organic phase was washed with saturated sodium chloride solution (100ml ⁇ 2), evaporated to dryness, and then dissolved with dichloromethane (200mL), Add silica gel powder (40mL), evaporate to dryness to obtain a solid powder, apply dry method, column chromatography, elute with a mixed solution of 30%-40% ethyl acetate and petroleum ether, collect, concentrate and evaporate to dryness to obtain product 48-64 : 4.2g, yield: 90%.
- reaction solution was transferred to a 1L separatory funnel, saturated brine (200mL) and ethyl acetate (200mL) were added for extraction to obtain an organic phase, and the aqueous phase was washed with ethyl acetate (200mL ⁇ 2).
- saturated brine 200mL
- ethyl acetate 200mL
- ethyl acetate 200mL ⁇ 2
- reaction solution was transferred to a 1L separatory funnel, saturated brine (200mL) and ethyl acetate (200mL) were added for extraction to obtain an organic phase, and the aqueous phase was washed with ethyl acetate (200mL ⁇ 2).
- saturated brine 200mL
- ethyl acetate 200mL
- ethyl acetate 200mL ⁇ 2
- Boc-Gly-OH (3g, 17.1252mmol, purchased from Ark Pharm)
- H-Glu(OBzl)-OBzl TsOH (8.5g, 17.1252mmol, purchased from Ark Pharm)
- HOBT 3.4g, 25.1878mmol
- HBTU (9.7g, 25.6878mmol) was put into a 250mL reaction bottle, and DMF solution (80mL) was added to dissolve, and the reactant was completely dissolved by ultrasonic waves, stirred for 30 minutes at -5°C, and DIEA (12.7mL, 77.0634mmol) was slowly added dropwise , low temperature reaction to the end.
- reaction solution was transferred to a 1L separatory funnel, saturated brine (200mL) and ethyl acetate (200mL) were added for extraction to obtain an organic phase, and the aqueous phase was washed with ethyl acetate (200mL ⁇ 2).
- reaction solution was transferred to a 1L separatory funnel, and saturated sodium bicarbonate (200mL) and ethyl acetate (200mL) were added for extraction to obtain an organic phase, and the aqueous phase was washed with ethyl acetate (200mL ⁇ 2) , the combined organic phase, the organic phase was washed with saturated brine (200mL ⁇ 2), the combined organic phase, the organic phase was washed with saturated sodium chloride solution (100ml ⁇ 2), evaporated to dryness, and then dissolved with dichloromethane (200mL), Add silica gel powder (50mL), evaporate to dryness to obtain a powdery solid, apply dry method, column chromatography, elute with a mixed solution of 4.5%-6% methanol and dichloromethane, collect, concentrate and evaporate to dryness to obtain product 48-88: 4.4 g, yield: 54%.
- reaction solution was transferred to a 1L separatory funnel, saturated brine (200mL) and ethyl acetate (200mL) were added for extraction to obtain an organic phase, and the aqueous phase was washed with ethyl acetate (200mL ⁇ 2).
- Boc-Glu-OH (15.0g, 60.6673mmol, purchased from Ark Pharm), HBTU (69.0225g, 182.0022mmol, purchased from Aladdin), HOBT (24.5921g, 182.0022mmol, purchased from Innochem) and H-Glu ( OBn) 2 TsOH (63.6473g, 127.4014mmol, purchased from Ark Pharm) was added to a 1000mL round bottom flask, then DMF (300mL) was added to dissolve it, and then the reaction flask was placed at -5°C and stirred for about 30 minutes , and then slowly dropwise added DIEA (90.2mL, 546.0066mmol).
- reaction flask continued to stir at -5°C for 1 hour, and finally transferred to room temperature and stirred overnight.
- the reaction solution was transferred to a 2L separatory funnel, and saturated sodium bicarbonate solution (400mL) and ethyl acetate (300mL) were added thereto, shaken, left to stand, extracted, and the aqueous and organic phases were separated.
- a saturated sodium chloride solution 300 mL was added to the organic phase, shaken, allowed to stand, extracted, and the aqueous phase and the organic phase were separated.
- saturated sodium chloride solution 300 mL
- the organic phase was concentrated, evaporated to dryness, and dried in an oven.
- the product 25-71 was obtained: 67.9 g.
- a saturated sodium bicarbonate solution 300 mL was added to the organic phase, shaken, allowed to stand, extracted, and the aqueous and organic phases were separated. Then, continue to add deionized water (300 mL) to the organic phase, shake, stand still, extract, and separate the aqueous phase and the organic phase. Finally the organic phase was concentrated and evaporated to dryness. Dissolve the organic phase with 20% methanol/dichloromethane mixed solvent (100 mL), add 150 mL of silica gel powder, evaporate to dryness, apply the sample by dry method, and perform column chromatography.
- Fmoc-Lys(Boc)-OH (3.5g, 7.57mmol, purchased from Ark Pharm), HBTU (4.3g, 11.36mmol, purchased from Aladdin), HOBT (1.5g, 11.36mmol, purchased from Innochem) and 25 -73 (5.8g, 7.57mmol) was added to a 500mL round bottom flask, then DMF (60mL) was added to dissolve it, and the reaction flask was placed at -5°C and stirred for about 30 minutes, then slowly added dropwise with DIEA (5.6 mL, 34.065 mmol), after the dropwise addition, the reaction flask continued to stir and react at -5°C for 1 hour, and finally transferred it to room temperature and stirred overnight.
- DMF 60mL
- DIEA 5.6 mL, 34.065 mmol
- reaction liquid was transferred to a 1L beaker, and pure water (200 mL) was added thereto, filtered, and then dissolved in DMF (100 mL), and pure water (200 mL) was added, and filtered. Then repeat twice and place in an oven to dry.
- the product 43-162 was obtained: 8 g. Yield: 80%.
- Fmoc-Gly-OH (0.62g, 2.09mmol, purchased from Ark Pharm), HBTU (1.2g, 3.135mmol), HOBT (0.4g, 3.135mmol) and 43-174 (2g, 2.09mmol) were added to a 500mL round Bottom flask, then add DMF (60mL) to dissolve it, then place the reaction flask at -5°C and stir for about 30 minutes, then slowly add DIEA (1.5mL, 9.405mmol) dropwise, after the dropwise addition, the reaction flask The reaction was continued to stir at -5°C for 1 hour and finally transferred to room temperature and stirred overnight.
- DMF 60mL
- DIEA 1.5mL, 9.405mmol
- reaction liquid was transferred to a 1L beaker, and pure water (200 mL) was added thereto, filtered, and then dissolved in DMF (100 mL), and pure water (200 mL) was added, and filtered. Then repeat twice, dissolve the solid with 20% methanol/dichloromethane mixed solvent (100 mL), add 50 mL of silica gel powder, evaporate to dryness, apply dry method, and perform column chromatography. Elute with eluent (2%-4% methanol: 98%-96% dichloromethane), collect the liquid, concentrate, evaporate to dryness, and dry. The product 43-204 was obtained: 2.1 g, yield: 71%.
- reaction solution was transferred to a 1L separatory funnel, pure water (300 mL) and ethyl acetate (200 mL) were added thereto, shaken, left to stand, extracted, and the aqueous phase and the organic phase were separated.
- ethyl acetate 100 mL was added to the aqueous phase, shaken, allowed to stand, extracted, and the aqueous and organic phases were separated.
- saturated brine 300 mL
- reaction liquid was extracted and treated with pure water and ethyl acetate, the organic phase was concentrated, sample was loaded by dry method, and column chromatography was performed. 5 g of the product was obtained by gradient elution with 1%-2% ethyl acetate/petroleum ether, and the yield was 20%.
- reaction solution was concentrated to a small amount, and methyl tert-butyl ether (100mL) was added to precipitate a powdery solid, which was filtered by suction, and the filter cake was washed with methyl tert-butyl ether (50mL x 3), dried, and then added Toluene (20mL) and dichloromethane (20mL) were ultrasonically crushed, evaporated to dryness, repeated twice, and dried to obtain product 43-231: 0.2g
- the reactant 43-231 (0.2g, 0.0204mmol) was dissolved in DMF (20mL) in a 250mL flask, then placed in a low-temperature constant temperature bath (-5°C), and after stirring for 30 minutes, DIEA (0.34mL, 2.04 mmol).
- DIEA 0.34mL, 2.04 mmol
- Add M-SCM-10K (1.02g, 0.09792mmol, purchased from Jiankai), dissolve and place it at room temperature in the dark for one week. After the reaction was completed with low-speed stirring, n-hexane (120 mL) and methyl tert-butyl ether (40 mL) were added to precipitate a solid, which was filtered and dried in a vacuum oven to obtain product 43-232: 0.96 g.
- reaction solution was evaporated to dryness, then sodium bicarbonate powder was added, diluted with dichloromethane, silica gel powder was added, evaporated to dryness, sample was applied by dry method, and column chromatography was performed. The product was eluted with 50% ethyl acetate/petroleum ether to obtain 27.3 g of the product, and the yield was 70%.
- the reaction solution was first evaporated to dryness, then deionized water and ethyl acetate were added, the organic phase was separated, the aqueous phase was extracted with ethyl acetate until no product was present, the organic phases were combined, dried with anhydrous sodium sulfate powder, and suction filtered. The filtrate was dry-loaded and subjected to column chromatography. 20 g of the product was obtained by gradient elution with 30%-100% ethyl acetate/petroleum ether, and the yield was 52%.
- Boc-Glu-OH (20.00g, 80.89mmol, purchased from Ark Pharm), H-Glu(OBzl)-OBzl.TsOH (84.86g, 169.87mmol, purchased from Ark Pharm), HBTU (92.02g, 242.66mmol) , HOBT (32.80g, 242.66mmol) was added into a 500ml flask, DMF (200mL) was added to dissolve it, and stirred at -5°C for 30 minutes. Then DIEA (120.32 mL, 728.00 mmol) was slowly added dropwise, and stirring was continued at -5°C for 30 minutes, then moved to room temperature and stirred overnight.
- 24-36 (15.0236 g, 57.0608 mmol), HBTU (32.4596 g, 85.5912 mmol), HOBT (11.5651 g, 85.5912 mmol) and 35-84 (43.7 g, 57.0608 mmol) were added to a 500 mL round bottom flask and washed with DMF (150mL) was dissolved, and the reaction flask was stirred at -5°C for about 30 minutes, and then DIEA (61.5mL, 342.3648mmol) was slowly added dropwise. After the dropwise addition, the reaction flask continued to stir at -5°C for reaction 2 After hours, the reaction flask was transferred to room temperature and stirred overnight.
- reaction solution was transferred to a 2L separatory funnel, and saturated sodium bicarbonate solution (400mL) and ethyl acetate (300mL) were added thereto, shaken, left to stand, extracted, and the aqueous and organic phases were separated.
- a saturated sodium chloride solution 300 mL was added to the organic phase, shaken, allowed to stand, extracted, and the aqueous phase and the organic phase were separated.
- deionized water 300 mL
- reaction solution was concentrated, ethyl acetate (300mL) and saturated sodium bicarbonate solution (300mL) were added, a large number of bubbles were generated, and sodium bicarbonate solid was added until the pH was greater than 7, then extracted, and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (200 mL ⁇ 1) was washed, the organic phases were combined, and evaporated to dryness to obtain 35-86: 18.2 g, yield: 86%.
- reaction solution After the reaction is over, first transfer the reaction solution to a 1L separatory funnel, add saturated sodium bicarbonate solution (300mL) and ethyl acetate (200mL), shake and extract to obtain an organic phase, and use ethyl acetate (200mL) for the aqueous phase ⁇ 1) Washing, combining the organic phases, concentrating to a small amount, adding silica gel powder, evaporating to dryness, loading the sample by dry method, column chromatography, eluting with a mixed solution of 80%-100% ethyl acetate and petroleum ether to obtain 35-88 : 19.6g, yield: 79%.
- reaction solution was concentrated, and the reaction solution was transferred to a 1L separatory funnel, and saturated sodium bicarbonate (300mL) and ethyl acetate (200mL) were added, shaken, and extracted to obtain an organic phase, and the aqueous phase was obtained with ethyl acetate (150mL ⁇ 2), combined organic phases, washed with saturated brine (200mL ⁇ 2), concentrated and evaporated to dryness to obtain product 43-117: 6.4853g, yield: 99%.
- reaction solution was evaporated to dryness under reduced pressure, transferred to a 1L separatory funnel, added deionized water (300mL) and ethyl acetate (200mL), shaken, extracted to obtain an organic phase, and the aqueous phase was deionized with ethyl acetate (200mL ⁇ 2) cleaning, combined organic phase, concentrated to a small amount, added silica gel powder, evaporated to dryness, dry loading, column chromatography, eluted with 0%-5% methanol in dichloromethane mixed solution to give 46- 215: 22.6 g, yield: 85%.
- reaction solution After the reaction is over, first transfer the reaction solution to a 1L separatory funnel, add saturated sodium chloride solution (300mL) and ethyl acetate (200mL), shake and extract to obtain an organic phase, and use ethyl acetate (200mL) for the aqueous phase ⁇ 1) Washing, combining the organic phases, concentrating to a certain amount, and evaporating to dryness.
Abstract
一种聚乙二醇偶联药物及其用途，具体涉及式A所示的聚乙二醇偶联药物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，用于制备所述聚乙二醇偶联药物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的中间体，包含所述聚乙二醇偶联药物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及所述聚乙二醇偶联药物、其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途。
Description
本发明属医药技术领域，具体涉及聚乙二醇偶联药物及其用途。
聚乙二醇化药物相对于原药有着巨大的优势，如可以增加药物分子的水溶性；可以防止或减少药物产生结块、免疫原性和抗原性；很多药物在血液循环中只能保持数分钟，而聚乙二醇偶联抗癌药可以保持几十、几百小时甚至更长，这有利于因肿瘤毛细血管的渗漏而产生的“增强渗透和保留”效应，即EPR效应；由于流体力学体积增加而减弱了药物的肾消除，保护药物不被酶降解，延长药物在血浆内的半衰期，增加药物的生物利用度；通过EPR被动靶向或主动靶向使抗癌药高度富集在癌变的器官、组织或细胞，大幅度地降低因为小分子抗癌药充满全身而导致的毒副作用；将药物的细胞吸收局限于内吞路径，有利于向溶酶体方向的药物传输，从而避开p-糖蛋白泵出而导致的抗药性；刺激或恢复免疫功能，利于杀灭癌细胞。
美国NEKTAR公司、ENZON公司等的聚乙二醇偶联药物技术取得了巨大的成功，迄今为止已经有26个药被美国FDA批准进入市场销售，韩国、俄罗斯、印度和中国的药监局也批准过聚乙二醇化药物进入市场销售。不过，以上所有的聚乙二醇化药物都是聚乙二醇化单药。
本申请发明人研发出了一些特别的尿素结构连接方法，可以将某些药物单独或与别的药物或增效剂同时接在聚乙二醇载体上，得到的聚乙二醇偶联药物具有显著的疗效。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明提供了一种聚乙二醇偶联药物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其具有优异的肿瘤抑制活性或优异的眼科疾病(如脉络膜新生血管)治疗活性。
在本发明的第一方面，本发明提供了式(A)所示的聚乙二醇偶联药物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中：
M选自
或者，M选自
L
1、L
2、L
3、L
4各自独立地选自
W
1、W
2、W
3、W
4各自独立地选自-Q
1、
PEG
1、PEG
2、PEG
3各自独立地为单臂聚乙二醇链段，PEG
1通过羰基与L
2相连，PEG
2通过羰基或氨基与L
3相连，PEG
3通过羰基与L
4相连，PEG
1、PEG
2、PEG
3的数均分子量为5k-40k，优选为5k-10k或10k-40k，更优选为10k；
j
1、j
2、j
3、j
4、j
5各自独立地选自0、1、2、3、4、5，且j
1、j
2、j
3、j
4、j
5不同时为0；
Z
2、Z
1、Z
0各自独立地选自
Q为-N-AC；
Q
1为-N
1-AC
1；
Q
2为-N
2-AC
2；
N、N
1、N
2各自独立地选自
GFLG、
G、
AC、AC
1、AC
2各自独立地为抗癌药物；
V
1、V
2各自独立地选自
Y
2、Y
1、Y
0各自独立地选自
P为-L
V-T；
L
V选自
T选自PPT-iRGD、FA；
n
1、n
2、n
4、n
5各自独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8。
在一些实施方案中，L
1、L
2、L
3、L
4各自独立地选自
在一些实施方案中，L
1、L
2、L
3、L
4各自独立地选自
在一些实施方案中，L
1为
在一些实施方案中，L
1为
在一些实施方案中，L
2为
在一些实施方案中，L
2为
在一些实施方案中，各L
3独立地选自
在一些实施方案中，各L
3独立地选自
在一些实施方案中，各L
3独立地选自
在一些实施方案中，L
4为
在一些实施方案中，L
4为
在一些实施方案中，W
1、W
2各自独立地选自-Q
1、
在一些实施方案中，W
3、W
4各自独立地选自
在一些实施方案中，W
1为-Q
1。
在一些实施方案中，W
2为
在一些实施方案中，W
3选自
在一些实施方案中，W
4选自
在一些实施方案中，j
1选自2、3、4。
在一些实施方案中，j
1为3。
在一些实施方案中，j
2选自1、2、3、4、5。
在一些实施方案中，j
2选自1、2、4。
在一些实施方案中，j
3选自1、2、3。
在一些实施方案中，j
3为1。
在一些实施方案中，j
4选自1、2、3。
在一些实施方案中，j
4为1。
在一些实施方案中，j
5选自1、2、3。
在一些实施方案中，j
5为1。
在一些实施方案中，Z
2、Z
1、Z
0各自独立地选自
在一些实施方案中，Z
2选自
在一些实施方案中，Z
2选自
在一些实施方案中，Z
1选自
在一些实施方案中，Z
1选自
在一些实施方案中，Z
0选自
在一些实施方案中，Z
0选自
在一些实施方案中，N选自
在一些实施方案中，N
1选自
G。
在一些实施方案中，N
2选自GFLG、
在一些实施方案中，AC、AC
1、AC
2各自独立地选自AXT、PCB、5FU、DXM、SRM、IMQ、LNL。
在一些实施方案中，AC选自5FU、IMQ、LNL、AXT。
在一些实施方案中，AC
1选自AXT、DXM、SRM。
在一些实施方案中，AC
2选自PCB、AXT。
在一些实施方案中，V
1为
在一些实施方案中，V
2为
在一些实施方案中，Y
2、Y
1、Y
0各自独立地选自
在一些实施方案中，Y
2为
在一些实施方案中，Y
2为
在一些实施方案中，Y
1为
在一些实施方案中，Y
1为
在一些实施方案中，Y
0为
在一些实施方案中，Y
0为
在一些实施方案中，n
1选自1、2、3。
在一些实施方案中，n
1为1。
在一些实施方案中，n
2选自1、2、3。
在一些实施方案中，n
2为2。
在一些实施方案中，n
4选自3、4、5。
在一些实施方案中，n
4选自4、5。
在一些实施方案中，n
4为4。
在一些实施方案中，n
5选自4、5、6。
在一些实施方案中，n
5为5。
在本发明的第二方面，本发明提供了式(I)所示的聚乙二醇偶联药物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中：
M为
L
1为
L
2为
W
1、W
2各自独立地选自-Q
1、
PEG
1为单臂聚乙二醇链段，PEG
1通过羰基与L
2相连，PEG
1的数均分子量为5k-40k，优选为5k-10k或10k-40k，更优选为10k；
j
1选自2、3、4；
Z
2、Z
1、Z
0各自独立地选自
n
1、n
2、n
4、n
5各自独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8；
Q
1为-N
1-AC
1；
Q
2为-N
2-AC
2；
N
1、N
2各自独立地选自
GFLG；
AC
1、AC
2各自独立地为抗癌药物。
在一些实施方案中，L
1为
在一些实施方案中，L
2为
在一些实施方案中，W
1为-Q
1，W
2为
在一些实施方案中，j
1为3。
在一些实施方案中，Z
2、Z
1、Z
0各自独立地选自
在一些实施方案中，Z
2为
在一些实施方案中，Z
2为
在一些实施方案中，Z
1为
在一些实施方案中，Z
1为
在一些实施方案中，Z
0为
在一些实施方案中，Z
0为
在一些实施方案中，n
1选自1、2、3。
在一些实施方案中，n
1为1。
在一些实施方案中，n
2选自1、2、3。
在一些实施方案中，n
2为2。
在一些实施方案中，n
4选自3、4、5。
在一些实施方案中，n
4为4。
在一些实施方案中，n
5选自4、5、6。
在一些实施方案中，n
5为5。
在一些实施方案中，N
1为
在一些实施方案中，N
2为GFLG。
在一些实施方案中，AC
1、AC
2各自独立地选自AXT、PCB、5FU、DXM、SRM、IMQ、LNL。
在一些实施方案中，AC
1、AC
2各自独立地选自AXT、PCB。
在一些实施方案中，AC
1为AXT。
在一些实施方案中，AC
2为PCB。
在本发明的第三方面，本发明提供了式(II)所示的聚乙二醇偶联药物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中：
M为
L
3选自
W
3、W
4各自独立地选自
PEG
2为单臂聚乙二醇链段，PEG
2通过羰基与L
3相连，PEG
2的数均分子量为5k-40k，优选为5k-10k或10k-40k，更优选为10k；
j
2、j
3各自独立地选自1、2、3、4；
Z
2、Z
1、Z
0各自独立地选自
n
1、n
2、n
4、n
5各自独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8；
Q为-N-AC；
Q
1为-N
1-AC
1；
Q
2为-N
2-AC
2；
N、N
1、N
2各自独立地选自
G、
AC、AC
1、AC
2各自独立地为抗癌药物。
在一些实施方案中，L
3选自
在一些实施方案中，W
3选自
在一些实施方案中，W
4选自
在一些实施方案中，j
2选自1、2、3。
在一些实施方案中，j
2为2。
在一些实施方案中，j
3选自1、2、3。
在一些实施方案中，j
3为1。
在一些实施方案中，Z
2、Z
1、Z
0各自独立地选自
在一些实施方案中，Z
2选自
在一些实施方案中，Z
2选自
在一些实施方案中，Z
1选自
在一些实施方案中，Z
1选自
在一些实施方案中，Z
0选自
在一些实施方案中，Z
0选自
在一些实施方案中，n
1选自1、2、3。
在一些实施方案中，n
1为1。
在一些实施方案中，n
2选自1、2、3。
在一些实施方案中，n
2为2。
在一些实施方案中，n
4选自3、4、5。
在一些实施方案中，n
4为4。
在一些实施方案中，n
5选自4、5、6。
在一些实施方案中，n
5为5。
在一些实施方案中，N为
在一些实施方案中，N
1选自
G。
在一些实施方案中，N
2选自
在一些实施方案中，AC、AC
1、AC
2各自独立地选自AXT、PCB、5FU、DXM、SRM、IMQ、LNL。
在一些实施方案中，AC、AC
1、AC
2各自独立地选自5FU、DXM、SRM、AXT。
在一些实施方案中，AC为5FU。
在一些实施方案中，AC
1选自DXM、SRM。
在一些实施方案中，AC
2为AXT。
在本发明的第四方面，本发明提供了式(III)所示的聚乙二醇偶联药物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中：
M为
L
3a、L
3b各自独立地选自
W
3为
PEG
2为单臂聚乙二醇链段，PEG
2通过羰基与L
3a或L
3b相连，PEG
2的数均分子量为5k-40k，优选为5k-10k或10k-40k，更优选为10k；
Z
2、Z
1、Z
0各自独立地选自
n
1、n
2、n
4、n
5各自独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8；
Q为-N-AC；
N为
AC为抗癌药物。
在一些实施方案中，L
3a、L
3b各自独立地选自
在一些实施方案中，L
3a为
在一些实施方案中，L
3a为
在一些实施方案中，L
3b为
在一些实施方案中，L
3b为
在一些实施方案中，Z
2、Z
1、Z
0各自独立地选自
在一些实施方案中，Z
2为
在一些实施方案中，Z
2为
在一些实施方案中，Z
1为
在一些实施方案中，Z
1为
在一些实施方案中，Z
0为
在一些实施方案中，Z
0为
在一些实施方案中，n
1选自1、2、3。
在一些实施方案中，n
1为1。
在一些实施方案中，n
2选自1、2、3。
在一些实施方案中，n
2为2。
在一些实施方案中，n
4选自3、4、5。
在一些实施方案中，n
4为4。
在一些实施方案中，n
5选自4、5、6。
在一些实施方案中，n
5为5。
在一些实施方案中，AC选自AXT、PCB、5FU、DXM、SRM、IMQ、LNL。
在一些实施方案中，AC为AXT。
在本发明的第五方面，本发明提供了式(IV)所示的聚乙二醇偶联药物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中：
M为
L
3、L
4各自独立地选自
PEG
2、PEG
3各自独立地为单臂聚乙二醇链段，PEG
2通过羰基与L
3相连，PEG
3通过羰基与L
4相连，PEG
2、PEG
3的数均分子量各自独立地为5k-40k，优选为5k-10k或10k-40k，更优选为10k；
j
2、j
5各自独立地选自1、2、3、4、5；
W
3为
Z
2、Z
1、Z
0各自独立地选自
Q为-N-AC；
N为
AC为抗癌药物；
V
2为
Y
2、Y
1、Y
0各自独立地选自
P为-L
V-T；
L
V为
T为PPT-iRGD；
n
1、n
2、n
4各自独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8。
在一些实施方案中，L
3、L
4各自独立地选自
在一些实施方案中，L
3为
在一些实施方案中，L
3为
在一些实施方案中，L
4为
在一些实施方案中，L
4为
在一些实施方案中，j
2选自1、2、3。
在一些实施方案中，j
2为1。
在一些实施方案中，j
5选自1、2、3。
在一些实施方案中，j
5为1。
在一些实施方案中，Z
2、Z
1、Z
0各自独立地选自
在一些实施方案中，Z
2为
在一些实施方案中，Z
2为
在一些实施方案中，Z
1为
在一些实施方案中，Z
1为
在一些实施方案中，Z
0为
在一些实施方案中，Z
0为
在一些实施方案中，AC选自AXT、PCB、5FU、DXM、SRM、IMQ、LNL。
在一些实施方案中，AC为AXT；
在一些实施方案中，Y
2、Y
1、Y
0各自独立地选自
在一些实施方案中，Y
2为
在一些实施方案中，Y
2为
在一些实施方案中，Y
1为
在一些实施方案中，Y
1为
在一些实施方案中，Y
0为
在一些实施方案中，Y
0为
在一些实施方案中，n
1选自1、2、3。
在一些实施方案中，n
1为1。
在一些实施方案中，n
2选自1、2、3。
在一些实施方案中，n
2为2。
在一些实施方案中，n
4选自3、4、5。
在一些实施方案中，n
4为4。
在本发明的第六方面，本发明提供了式(V)所示的聚乙二醇偶联药物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中：
M选自
或者，M选自
L
3选自
PEG
2为单臂聚乙二醇链段，PEG
2通过羰基或氨基与L
3相连，PEG
2的数均分子量为5k-40k，优选为5k-10k或10k-40k，更优选为10k；
j
2选自3、4、5；
W
3选自
Z
2、Z
1、Z
0各自独立地选自
n
1、n
2、n
4各自独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8；
Q为-N-AC；
N选自
AC为抗癌药物。
在一些实施方案中，L
3选自
在一些实施方案中，L
3选自
在一些实施方案中，j
2为4。
在一些实施方案中，Z
2、Z
1、Z
0各自独立地选自
在一些实施方案中，Z
2选自
在一些实施方案中，Z
2选自
在一些实施方案中，Z
1选自
在一些实施方案中，Z
1选自
在一些实施方案中，Z
0选自
在一些实施方案中，Z
0选自
在一些实施方案中，n
1选自1、2、3。
在一些实施方案中，n
1为1。
在一些实施方案中，n
2选自1、2、3。
在一些实施方案中，n
2为2。
在一些实施方案中，n
4选自3、4、5。
在一些实施方案中，n
4选自4、5。
在一些实施方案中，n
4为4。
在一些实施方案中，AC选自AXT、PCB、5FU、DXM、SRM、IMQ、LNL。
在一些实施方案中，AC选自IMQ、LNL、5FU。
在本发明的第七方面，本发明提供了式(VI)所示的聚乙二醇偶联药物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中：
M为
L
3为
PEG
2为单臂聚乙二醇链段，PEG
2通过羰基与L
3相连，PEG
2的数均分子量为5k-40k，优选为5k-10k或10k-40k，更优选为10k；
j
2、j
4各自独立地选自1、2、3、4、5；
W
3为
Z
2、Z
1、Z
0各自独立地选自
Q为-N-AC；
N为
AC为抗癌药物；
V
1为
Y
0为
P为-L
V-T；
Lv为
T为FA；
n
1、n
2、n
5各自独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8。
在一些实施方案中，L
3为
在一些实施方案中，j
2选自1、2、3。
在一些实施方案中，j
2为2。
在一些实施方案中，j
4选自1、2、3。
在一些实施方案中，j
4为1。
在一些实施方案中，Z
2、Z
1、Z
0各自独立地选自
在一些实施方案中，Z
2为
在一些实施方案中，Z
2为
在一些实施方案中，Z
1为
在一些实施方案中，Z
1为
在一些实施方案中，Z
0为
在一些实施方案中，Z
0为
在一些实施方案中，AC选自AXT、PCB、5FU、DXM、SRM、IMQ、LNL。
在一些实施方案中，AC为5FU。
在一些实施方案中，Y
0为
在一些实施方案中，n
1选自1、2、3。
在一些实施方案中，n
1为1。
在一些实施方案中，n
2选自1、2、3。
在一些实施方案中，n
2为2。
在一些实施方案中，n
5选自4、5、6。
在一些实施方案中，n
5为5。
在本发明的第八方面，本发明提供了聚乙二醇偶联药物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，所述聚乙二醇偶联药物选自：
在本发明的第九方面，本发明提供了中间体，其用于制备前述的聚乙二醇偶联药物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，所述中间体选自以下：
在本发明的第十方面，本发明提供了药物组合物，其包含前述的聚乙二醇偶联药物、其立体异构体或其药学上可接受的盐；任选地，所述组合物还包含一种或多种药学上可接受的辅料，例如载体和/或赋形剂。所述载体和/或赋形剂包括但不限于:离子交换剂,氧化铝,硬脂酸铝,卵磷脂,血清蛋白如人血清蛋白,缓冲物质如磷酸盐,甘油,山梨酸,山梨酸钾,饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤 维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物和羊毛脂。
所述药物组合物可以制成药学上可接受的任一剂型。所述药物组合物还可以以任何合适的给药方式，例如口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的个体。用于口服给药时，所述药物组合物可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，所述药物组合物可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，所述药物组合物可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物组合物可制成吸入剂或喷雾剂等。优选地，本发明的药物组合物可以被制成注射剂，例如注射液。可选地，以生理盐水作为所述注射液的载体。
在本发明的第十一方面，本发明提供了前述的聚乙二醇偶联药物、其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防疾病(例如癌症)的药物中的用途，所述疾病为所述聚乙二醇偶联药物中的活性成分所治疗的疾病。
在本发明的另一个方面，本申请提供了一种治疗和/或预防疾病(例如癌症)的方法，包括对有此需要的个体给予有效量的前述聚乙二醇偶联药物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。优选地，所述疾病为所述聚乙二醇偶联药物中的活性成分所治疗的疾病。可调整给药方案以提供最佳所需响应。例如，可给药单次推注，可随时间给药数个分剂量，或可如治疗情况的急需所表明而按比例减少或增加剂量。要注意，剂量值可随要减轻的病况的类型及严重性而变化，且可包括单次或多次剂量。要进一步理解，对于任何特定个体，具体的给药方案应根据个体需要及给药组合物或监督组合物的给药的人员的专业判断来随时间调整。
在本发明的另一个方面，本申请提供了聚乙二醇偶联药物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防疾病(例如癌症)。优选地，所述疾病为所述聚乙二醇偶联药物中的活性成分所治疗的疾病。
在一些实施方案中，所述疾病为眼科疾病。在一些实施方案中，所述癌症为眼癌。
在一些实施方案中，所述疾病为与脉络膜新生血管(CNV)相关的疾病。
在一些实施方案中，所述疾病选自脉络膜新生血管(CNV)、糖尿病视网膜病变、中心性渗出性视网膜脉络膜炎、黄斑变性(如AMD)、高度近视视网膜病变等。
本发明中，癌症是指细胞增殖性疾病状态，包括但不限于：结肠癌、白血病、淋巴瘤、膀胱癌、骨癌、脑瘤、髓母细胞瘤、胶质瘤、乳腺癌、腺瘤/类癌、肾上腺皮质癌、胰岛细胞癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、结肠直肠癌、皮肤癌、食管癌、眼癌、胆囊癌、胃癌、头颈癌、肝癌、黑色素瘤、卡波氏肉瘤、肾癌、口腔癌、肺癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、甲状腺癌、甲状旁腺阴茎癌、前列腺癌、尿道癌、阴道癌、外阴癌、肛门癌、肉瘤等，优选眼癌，包括前述癌症的转移。
本发明中，“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中，“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例 如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。
本发明中，术语“有效量”指被给药后会在一定程度上缓解所治疗病症的一或多种症状的化合物的量。
本发明中，术语“治疗”意指逆转、减轻、抑制这样的术语所应用的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状的进展，或预防这样的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状。
本发明的聚乙二醇偶联药物，以氨基酸或多肽等为连接链，以带有氨基的二羧酸或多羧酸(例如带有两个羧基的天然氨基酸)或者带有二氨基或多氨基的羧酸(例如带有两个氨基的天然氨基酸)或者多羧酸为连接桥，通过形成酰胺键将多个相同或不同的药物分子偶联在一起。药物的种类、比例和载药量可以调节。在某些实施方案中，活化的PEG通过羧基与主链上的氨基发生反应，形成酰胺键。在另一些实施方案中，活化的PEG通过氨基与主链上的羧基发生反应，形成酰胺键。由此，本领域技术人员可以理解，本发明中，“PEG
2通过羰基或氨基与L
3相连”，其中的“羰基或氨基”并非指另外外接了一个羰基或氨基，而是指活化的PEG残基通过其含有的末端羰基或氨基与L
3相连。其他类似的定义可以参照前述内容进行理解。在某些实施方案中，PEG的分子量包含末端的氨基。
本发明中，适于与聚乙二醇偶联的活性成分可以是带有至少一个氨基、羟基、羧基或者酰基的药物分子，例如带有至少一个氨基、羟基、羧基或者酰基的具有抗肿瘤活性的药物分子，例如AXT、PCB、5FU、DXM、SRM、IMQ、LNL，其代表的含义如下：
| 缩写 | 名称 | CAS号 |
| PCB | 帕布惜利布 | 571190-30-2 |
| AXT | Axitinib | 319460-85-0 |
| 5FU | 5-FU | 51-21-8 |
| DXM | 地塞米松 | 50-02-2 |
| SRM | 雷帕霉素 | 53123-88-9 |
| IMQ | IMIQUIMOD | 99011-02-6 |
| LNL | 来那度胺 | 191732-72-6 |
本发明中，以下药物分子与聚乙二醇偶联药物整体结构的其他部分的连接位点如下表所示，具体即
所示位置。
另外，FA代表叶酸，其结构式为
FA与聚乙二醇偶联药物整体结构的其他部分的连接位点为
即
所示位置。
PPT-iRGD的结构式为
PPT-iRGD与聚乙二醇偶联药 物整体结构的其他部分的连接位点为末端巯基
即
所示位置。
如本文中所使用，“PEG”为聚乙二醇的缩写，是指重复单元为-CH
2CH
2O-的均聚物，包括单臂聚乙二醇、多臂聚乙二醇及其衍生物，例如端基带有氨基或羧基等反应官能团的衍生物。本发明的结构式中，聚乙二醇重复单元下角标的字母n代表聚乙二醇的聚合度。
如本文中所使用，除非以其他方式明确指出，在本文中通篇采用的描述方式“各…独立地为”和“…和…各自独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
如本文中所使用，本发明的化合物的“药学上可接受的盐”包括化合物的酸加成盐及碱加成盐。例如盐酸盐、六氟磷酸盐、葡甲胺盐等。所述的“药学上可接受的盐”包括但不限于甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐、α-甘油磷酸盐、烷基磺酸盐或芳基磺酸盐；优选地，所述烷基磺酸盐为甲基磺酸盐或乙基磺酸盐；所述芳基磺酸盐为苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。也可形成合适的无机盐，包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐、硫酸盐或磷酸盐等。
如本文中所使用，结构式中的波浪线
意指其他基团与结构式所代表的结构发生键连的位置。
图1：5号小鼠造模及给药前后左眼光斑变化和眼底造影检查结果。
图2：6号小鼠造模及给药前后右眼光斑变化和眼底造影检查结果。
图3：7号小鼠造模及给药前后右眼光斑变化和眼底造影检查结果。
图4：7号小鼠造模及给药前后左眼光斑变化和眼底造影检查结果。
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试 剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例中各缩写的含义如下：
G 甘氨酸残基 L 亮氨酸残基
F 苯丙氨酸残基 Asp 天冬氨酸残基
E 谷氨酸残基 Glu 谷氨酸残基
DMF N,N-二甲基甲酰胺 TFA 三氟乙酸
t-Bu 叔丁基 Bn 苄基
Boc 叔丁氧羰基 Fmoc 芴甲氧羰基
HOBT 1-羟基苯并三唑 Ts 对甲苯磺酰基
HBTU O-苯并三氮唑-四甲基脲六 LPT 拉帕替尼
氟磷酸酯
DIEA N,N-二异丙基乙胺 SB7 SB-743921
EA 乙酸乙酯 PCB 帕布惜利布
TMP 2,4,6-三甲基吡啶 NPB Niraparib
PyAOP (3H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-氧基)三-1-吡咯烷基鏻六氟磷酸盐
LC NH
2-CH
2CH
2O-CH
2CH
2O-CH
2-COOH或
-NH-CH
2CH
2O-CH
2CH
2O-CH
2-CO-
部分原料的来源和结构如下：
M-NH
2-10K.HCl
键凯，mPEG-CH
2CH
2-NH
2HCl
M-SCM-10K
键凯，
下面结合具体的实施例对本发明进行进一步的解释说明。
实施例1 化合物的制备
化合物39-205的合成
37-53
将Boc-Leu-OH.H
2O(40g,160.44mmol,购于伊诺凯)、Gly-OBn.TsOH(56.837g,168.462mmol，购于Ark pharm)、HBTU(66.93g，176.48mmol,购于Aladdin)、HOBT(23.85g，176.48mmol，购于Aladdin)加入到1000mL烧瓶中，加入DMF(250mL)使其溶解，将反应置于-5摄氏度搅拌约20分钟,然后缓慢滴加DIEA(145.85mL,882.4356mmol),滴加完毕后，继续于-5°搅拌1小时，然后移至室温下搅拌过夜。反应结束，将反应液转移到2L的分液漏斗中，加入饱和碳酸氢钠溶液(250mL)和乙酸乙酯(300mL)，进行萃取，得有机相，水相用乙酸乙酯(200mL x 3)清洗，合并有机相，有机相用饱和食盐水(200mL x 2)清洗，浓缩蒸干，干法上样，柱层析，用30％-40％EA的石油醚混合溶液洗脱，得产品37-53：60.7g。
37-54
将37-53(60.7g,160.44mmol)投入到1000mL烧瓶中，加入二氯甲烷(40mL)，和TFA(95mL，1283.52.9mmol),反应在室温下搅拌过夜，反应结束，将反应液转移到2L的分液漏斗中，加入饱和碳酸氢钠溶液(350mL)和乙酸乙酯(300mL)，进行萃取，得有机相，水相用乙酸乙酯(1500mL x 2)清洗，合并有机相，浓缩蒸干，得产品37-54:45g。
37-56
将37-54(45g,160.44mmol)、Boc-Phe-OH(40.438g,152.42mmol,购于Aladdin)、HBTU(66.93g，1276.48mmol)、HOBT(23.85g，176.48mmol)加入到1000mL烧瓶中，加入DMF(250mL)使其溶解，将反应置于-5摄氏度搅拌约20分钟,然后缓慢滴加DIEA(119.85mL,722mmol),滴加完毕后，继续于-5摄氏度搅拌1小时，然后移至室温下搅拌过夜。反应结束，将反应液转移到2L的分液漏斗中，加入饱和碳酸氢钠溶液(350mL)和乙酸乙酯(300mL)，进行萃取，得有机相，水相用乙酸乙酯(200mL x 3)清洗，合并有机相，有机相用饱和食盐水(250mL x 2)清洗，浓缩蒸干，得产品37-56：84g。
37-59
将37-56(84g,160.44mmol)投入到1000mL烧瓶中，加入二氯甲烷(40mL)，和TFA(95mL，1283.52.9mmol),反应在室温下搅拌过夜，反应结束，将反应液转移到2L的锥形瓶中，加入饱和碳酸氢钠溶液(350mL)，产生大量气泡，在慢慢加入碳酸氢钠固体，到pH>7,析出固体，过滤，滤饼用纯水(100mLx2)滤饼干燥，得产品37-59:68g。
37-62
将37-59(68.27g,152.42mmol)、Boc-Gly-OH(25.37g,144.799mmol,购于aladdin)、HBTU(63.58g，167.66mmol)、HOBT(63.58g，167.66mmol)加入到1000mL烧瓶中，加入DMF(250mL)使其溶解，将反应置于-5摄氏度搅拌约20分钟,然后缓慢滴加DIEA(113.3mL,685.89mmol),滴加完毕后，继续于-5°搅拌1小时，然后移至室温下搅拌过夜。反应结束，将反应液转移到2L的分液漏斗中，加入饱和碳酸氢钠溶液(300mL)和乙酸乙酯(350mL)，进行萃取，得有机相，水相用(200mL x 3)清洗，合并有机相，有机相用饱和食盐水(250mL x 2)清洗，有机相于室温放置1.5小时，析出固体，过滤，滤饼用乙酸乙酯:石油醚(3：7)(150mLx5)清洗，得产品37-62：72.8g。
37-149
将37-62(30g,51.4871mmol)投入到250mL烧瓶中，加入二氯甲烷(20mL)使其溶解，在搅拌状态下加入三氟乙酸(30.6mL,411.9mmol),反应在室温下搅拌过夜。反应结束，将反应液浓缩，加入饱和碳酸氢钠(200mL)，产生大量气泡，再慢慢加入碳酸氢钠固体，调节pH大于7，析出固体，过滤，滤饼用去离子水(150mL×4)清洗，滤饼干燥，得产品37-149:24.85g。
37-152
将Boc-Glu-OH(5.7864g,23.4032mmol,购于Ark pharm)、37-149(24.85g,51.4871mmol)、HBTU(26.626g，70.2096mmol)，HOBT(9.4874g，70.2096mmol)加入到500mL烧瓶中，用DMF(150mL)溶解后，在将反应置于-5摄氏度条件下搅拌约10分钟，然后缓慢滴加DIEA(34.8mL，210.628mmol)，滴加完毕后，反应继续在-5摄氏度搅拌1小时，然后移至室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应液转移到1L分液漏斗中，加入饱和碳酸氢钠(200mL)和乙酸乙酯(300mL)，振摇，萃取。水相用乙酸乙酯(150mL×1)清洗，合并有机相，浓缩蒸干，加入甲醇(20mL)和二氯甲烷(100mL)溶解，加入硅胶粉(50g)，蒸干呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用4％-8％甲醇的二氯甲烷的混合溶液洗脱真空烘箱中干燥，得到产品37-152：19.2g,产率:69.8％。
37-154
将37-152(19.2g,16.3215mmol)加入到1000mL的烧瓶中，加入二氯甲烷(30mL)、三氟乙酸(9.6966mL,130.5722mmol),反应在室温下搅拌过夜。反应结束，将反应液浓缩至少量，加入甲基叔丁基醚(200mL)，析出固体，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(100mLⅹ3)清洗，滤饼干燥，得产品37-154：17.5g。
37-156
将Boc-Gly-OH(3.4310g,19.5858mmol，购于Ark Pharm)、37-154(17.5g,16.3215mmol)、HBTU(9.2847g，24.4823mmol)，HOBT(3.3083g，24.4823mmol)加入到1000mL烧瓶中，用DMF(150mL)溶解后，在将反应置于-5摄氏度条件下搅拌约10分钟，然后缓慢滴加DIEA(12.14mL，73.4468mmol)，滴加完毕后，反应继续在-5摄氏度搅拌1小时，然后移至室温下搅拌过夜。反应结束后，加入乙酸乙酯(200mL)、甲基叔丁基醚(200mL)、正己烷(300mL)，析出固体，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(100mLⅹ3)清洗，滤饼干燥，得产品37-156：19.2g。
37-158
将37-156(10.499g，8.5125mmol)投入氢化反应釜中，再加入10％的Pd/C催化剂(0.10g)，再加入DMF(50mL)使之溶解，通入氢气，压力为1.8MPa，反应在室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应液用硅藻土过滤，硅藻土用DMF(20mL×3)清洗,合并DMF溶液，作为下一步反应的原料。
37-159
将37-158(8.965g,0.4390mmol)、Palbociclib(8g,17.8763mmol,中文名帕布昔利布，简称PCB)、HBTU(9.6848g,25.5375mmol)、HOBT(3.4509g,25.5375mmol)加入到500mL的烧瓶中，加入DMF(130mL)使其溶解,将反应置于-5摄氏度，搅拌20分钟后,缓慢滴加DIEA(12.6626mL,76.6125mmol)，滴加完毕，反应在-5摄氏度搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。反应结束，加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(100mL),析出固体，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(100mL×3)清洗，滤饼干燥，得产品37-159:16.3g。
37-161
将37-159(16.3g,8.5125mmol)投入500mL的烧瓶中，加入二氯甲烷(30mL)，使其溶解，加入三氟乙酸(18.964mL,255.375mmol)，反应在室温下搅拌过夜，反应结束,加入甲基叔丁基醚(250mL)，析出固体，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50mL×3)清洗，滤饼用二氯甲烷(240mL)和甲醇(60mL)溶解，加入硅胶粉(50g),蒸干呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用1％氨水和5％-7％甲醇的二氯甲烷混合溶液洗脱，收集浓缩干燥，得产品37-161:11.2g,产率73％。
39-144
称取AXT(0.5g,2.58mmol)，氯甲酸-4-硝基苯(0.8g,7.74mmol)，THF(约100ml)超声溶解成均相，油浴75摄氏度，搅拌反应，冷凝回流。反应结束后，反应液加甲基叔丁基醚(150mL)与正己烷(100mL)，析出固体产品，抽滤，真空干燥得产品。
33-143
量取1,2-双(2-氨基乙氧基)乙烷(20mL，136mmol，购于TCl)，加入二氯甲烷(50mL)稀释，在加入三乙胺(37.9mL，272mmol)，搅拌下加入二碳酸二叔丁酯(29g，136mmol，购于上海韶远)，搅拌反应。反应结束后，加入去离子水(200mL)，EA(200mL)，萃取，静置分层后收集有机相；水相再用EA(200mL×3)清洗，合并有机相，干法上样柱层析,用20％-100％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，得产品6.0克。
39-146
往39-144(2.58mmol)中加入33-143(0.64ml，2.58mmol)，三乙胺(1.07ml,7.74mmol),用DMF溶解后常温搅拌反应。反应结束后，加入去离子水(200mL)，EA(200mL)，萃取，静置分层后收集有机相；水相再用EA(200mL×3)清洗，合并有机相，蒸干至固体，真空烘箱干燥抽滤，干法上样柱层析。
39-147
取39-146(2.58mmol)，加入二氯甲烷(10mL)，加入TFA(3.8mL，51.6mmol)，常温搅拌反应。反应结束后，反应结束后，反应液浓缩，反应液加甲基叔丁基醚(150mL)与正己烷(100mL)沉降，析出固体产品，抽滤，真空干燥，干法上样柱层析,用2％-5％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得产品1.0克。
39-148
取反应物Boc-Lys(Fmoc)-OH(购于Aladdin，4.0g，8.53mmol)、H-Gly-OBzl(2.88，8.53mmol)、HBUT(4.85g，12.79mmol)、HOBT(1.7g，12.79mmol)放入250mL反应瓶中，加入DMF(40mL)溶解，置于-5℃，搅拌30分钟，缓慢滴加DIEA(6.3mL，38.38mmol)，低温反应2小时后将移至常温下反应。反应结束，将反应液移入1L分液漏斗中，加去离子水(200mL)和乙酸乙酯(300mL)萃取，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次(100mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水清洗2次(150mL×2)，浓缩，蒸干，得产品。
39-149
称取39-148(5.25g，8.53mmol)，加入二氯甲烷(5mL)，再加入TFA(6.3mL，85.3mmol)，超声溶解，搅拌反应。反应结束，反应液浓缩，加入甲基叔丁基醚(100mL)，加入正己烷(200mL)沉降得粉末。
39-152
取反应物39-149(8.53mmol)、琥珀酸单叔丁酯(1.48g，8.53mmol)、HBTU(4.85g，12.79mmol)、HOBT(1.7g，12.79mmol)放入250mL反应瓶中，加入DMF(40mL)溶解，置于-5℃，搅拌30分钟，缓慢滴加DIEA(6.3mL，38.38mmol)，低温反应2小时后将移至常温下反应。反应结束，反应液加入甲基叔丁基醚(100mL)，加入正己烷(200mL)沉降得粉末6克，超产。
39-154
称取反应物39-152(2.5g，3.72mmol)，10％的Pd/C催化剂(0.07g)，用DMF(30mL)溶解，置于氢化反应釜中，装好装置，通氢气，保持压力为18Ps，搅拌反应。反应结束，用硅藻土为滤饼过滤，除去Pd/C，用DMF清洗硅藻土4次(25mL×4)，得产品溶液。
49-17
称取6-氨基己酸(4.61g，35.1407mmol)置于1L烧瓶中，加入150mL THF:H
2O＝1:1混合溶液，使其完全溶解，置于0摄氏度下搅拌，再加入碳酸钠固体(7.45g，70.2814mmol)，超声溶解，于0摄氏度下搅拌。反应30分钟后，将Fmoc-Cl(10g，38.6548mmol)溶于30mL THF中，并将其缓慢滴加到反应液中，滴毕，取出置于室温下搅拌反应。反应结束后，称取50g柠檬酸溶于450mL去离子水中，加入反应液，调节pH至3，再转移到1L分液漏斗中，加入EA(300mL×3)萃取，收集有机相，浓缩蒸干，再用甲醇/二氯甲烷(1:4)溶液(100mL)溶解，加入硅胶粉(50mL)，蒸干，呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用2％甲醇/二氯甲烷溶液进行洗脱，收集浓缩，真空烘箱干燥，得到产品(7.7g，86.51％)
39-80
称取Boc-Glu-OH(5.0g，20.22mmol)、H-GLu(OBzl)-OBzl·TsOH(21.2g，42.46mmol)、HOBT(8g,60.66mmol)、HBTU(23g,60.66mmol)投入250mL反应瓶中，加DMF溶液(80mL)溶解，超声使反应物完全溶解，-5℃条件下搅拌30分钟，缓慢滴加DIEA(30mL，181mmol)，低温反应至结束。反应结束后，取出反应液加入去离子水(100mL)，用乙酸乙酯萃取多次(100mL×3)，合并有机相，有机相加入饱和氯化钠溶液(100mL)清洗两次，最后浓缩蒸干。干法上样，柱层析，用40％乙酸乙酯/石油醚-50％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱收集产品，浓缩蒸干。
39-84
取39-80(19.2mmol)，加入二氯甲烷(5mL)，再加入TFA(14mL，192mmol)， 超声使完全溶解，用磨口玻璃塞，常温搅拌反应。反应结束后，取出反应液加入饱和碳酸氢钠溶液(300mL)，用乙酸乙酯萃取多次(100mL×3)，合并有机相，有机相加入饱和氯化钠溶液(100mL)清洗两次，最后浓缩蒸干。
49-101
称取39-84(8g，10.4459mmol)，HBTU(5.94g，15.6689mmol)，HOBT(2.12g，15.6689mmol)加入装有49-17(3.69g，10.4459mmol)的烧瓶中，再加入适量DMF使其溶解，置于-5摄氏度下，缓慢滴加DIEA(7.77mL，47.0066mmol)，滴毕，反应半小时后取出，在室温下搅拌反应过夜。反应结束后，加入饱和NaCl溶液(200mL)，EA(200mL)，萃取，静置分层后收集有机相；水相再用EA(200mL×3)清洗，合并有机相，蒸干至固体，再用甲醇/二氯甲烷(1:4)溶液(100mL)溶解，加入硅胶粉(100mL)，蒸干，呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用100％二氯甲烷进行洗脱，收集浓缩，真空烘箱干燥，得到产品(9.6g，83.48％)
39-159
在装有49-101(9.6g，8.7193mmol)的烧瓶中加入DMF，超声振荡至完全溶解后加入吗啉(7.59mL，87.193mmol)，放于室温下搅拌反应2h。反应结束后，加入饱和NaCl溶液(200mL)，EA(200mL)，萃取，静置分层后收集有机相；水相再用EA(200mL×3)清洗，合并有机相，蒸干至固体，再用甲醇/二氯甲烷(1:4)溶液(100mL)溶解，加入硅胶粉(100mL)，蒸干，呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用3％～5％甲醇的二氯甲烷混合溶液进行洗脱，收集浓缩，真空烘箱干燥，得到产品(5.3g，69.19％)
39-158
取反应物Fmoc-Lys(Boc)-OH(1.9g，4.08mmol)、39-159(4.08mmol)、HBUT(2.32g，6.12mmol)、HOBT(0.82g，6.12mmol)放入250mL反应瓶中，加入DMF(40mL)溶解，置于-5℃，搅拌30分钟，缓慢滴加DIEA(3.0mL，18.38mmol)，低温反应2小时后将移至常温下反应。反应结束，反应液加入甲基叔丁基醚(100mL)，加入正己烷(200mL)沉降得粉末。
39-164
取39-158(4.08mmol)，加入DMF(40mL)溶解，再加入吗啉(3.55mL，40.8mmol)，常温搅拌反应。反应结束，反应液加入甲基叔丁基醚(100mL)，加入正己烷(200mL)沉降得粉末2.92克，产率66.6％。
39-165
取反应物39-154(2.92g，2.63mmol)、39-164(2.63mmol)、HBTU(1.4g，3.95mmol)、HOBT(0.53g，3.95mmol)放入250mL反应瓶中，加入DMF(40mL)溶解，置于-5℃，搅拌30分钟，缓慢滴加DIEA(1.96mL，11.86mmol)，低温反应2小时后将移至常温下反应。反应结束，反应液加入甲基叔丁基醚(100mL)，加入正己烷(200mL)沉降得粉末2.6克。
39-173
取39-165(2.6g,1.55mmol)，加入DMF(40mL)溶解，再加入吗啉(1.53mL，15.5mmol)，常温搅拌反应。反应结束，加入甲基叔丁基醚(100mL)，加入正己烷(200mL)沉降得粉末。
45-91
称取甘油(5g,54.295mmol，购于Innochem)加入500mL反应瓶中，通入氮气保护，加入叔丁醇钾的THF溶液(211mL，211.7505mmol)，反应置于0摄氏度条件下搅拌3小时后，加入溴乙酸苄酯(30.964g,195.46mmol)，搅拌2小时 后，移至室温反应。反应结束，先将反应液蒸干，再加入去离子水与乙酸乙酯，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取至没有产品，合并有机相，用无水硫酸钠粉末干燥，抽滤，滤液干法上样，柱层析。用1％-2％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱得产品9g，产率31％。
39-174
将45-91(0.23g,0.442mmol)加入到反应釜中，加入10％的Pd/C催化剂(0.0700g)，加入DMF(30mL)使其溶解，用水泵抽掉反应釜里面的空气呈真空，通入氢气，氢气压力为1.6MPa,然后放掉氢气，水泵抽至真空，再通入氢气，如此重复3次，最后再通入氢气，反应在室温下搅拌过夜。反应结束，反应液用硅藻土过滤，滤饼用DMF(20mL×3)清洗,合并DMF溶液,作为下一步的原料。
39-176
取反应物39-174(0.444mmol)、39-173(1.55mmol)、HBTU(0.75g，2.00mmol)、HOBT(0.27g，2.00mmol)放入250mL反应瓶中，加入DMF(40mL)溶解，置于-5℃，搅拌30分钟，缓慢滴加DIEA(0.99mL，6.0mmol)，低温反应2小时后将移至常温下反应。反应结束，将反应液移入1L分液漏斗中，加去离子水(200mL)和乙酸乙酯(300mL)萃取，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次(100mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水清洗2次(150mL×2)，浓缩，干法上样，柱层析。用1％-5％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱得产品1g，产率50％。
39-194
将39-176(0.52g,0.1143mmol)加入到反应釜中，加入10％的Pd/C催化剂(0.0700g)，加入DMF(30mL)使其溶解，用水泵抽掉反应釜里面的空气呈真空，通入氢气，氢气压力为1.6MPa,然后放掉氢气，水泵抽至真空，再通入氢气，如此重复3次，最后再通入氢气，反应在室温下搅拌过夜。反应结束，反应液用硅藻土过滤，滤饼用DMF(20mL×3)清洗,合并DMF溶液,作为下一步的原料。
39-195
称取39-194(0.1143mmol)、37-161(2.7g，1.4mmol)、HOBT(0.27g,2.04mmol)、HBTU(0.76g,2.04mmol)投入250mL反应瓶中，加DMF溶液(100mL)溶解，超声使反应物完全溶解，-5℃条件下搅拌30分钟，缓慢滴加DIEA(1.0mL，6.14mmol)，低温反应至结束。反应结束后，反应液加甲基叔丁基醚(150mL)与正己烷(100mL)，析出固体产品，抽滤，真空干燥得产品。
39-196
取39-195(0.5g，0.019mmol)，加入二氯甲烷(10mL)，加入TFA(0.26mL，3.59mmol)，常温搅拌反应。反应结束后，反应结束后，反应液浓缩，反应液加甲基叔丁基醚(150mL)与正己烷(100mL)沉降，析出固体产品，抽滤，真空干燥。
39-197
取化合物39-196(0.019mmol)，M-SCM-10K(0.62g，0.0589mmol，购于键凯)置于250mL反应瓶中。用DMF(30mL)溶解，加入DIEA(1mL)。低速避光搅拌反应。反应结束，反应液浓缩，加甲基叔丁基醚(150mL)与正己烷(100mL)，析出固体产品，抽滤，滤饼用混合溶剂(20％二氯甲烷：80％甲醇)溶解，干法上样，柱层析，用4％甲醇/二氯甲烷--10％甲醇/二氯甲烷混合溶液梯度洗脱，收集浓缩，蒸干得产品0.4克。
39-205
称取39-197(0.019mmol)、39-147(0.037g，0.0665mmol)、HOBT(0.011g,0.0855mmol)、HBTU(0.032g,0.0855mmol)投入250mL反应瓶中，加DMF溶液(100mL)溶解，超声使反应物完全溶解，-5℃条件下搅拌30分钟，缓慢滴加DIEA(0.042mL，0.2565mmol)，低温反应至结束。反应结束后，反应液加甲基叔丁基醚(150mL)与正己烷(100mL)，析出固体产品，抽滤，滤饼用混合溶剂(20％二氯甲烷：80％甲醇)溶解，干法上样，柱层析，用4％甲醇/二氯甲烷--10％甲醇/二氯甲烷混合溶液梯度洗脱，收集浓缩，蒸干得产品0.4克。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d
6)δ10.18–10.07(m,24H),8.98–8.89(m,24H),8.41–8.36(m,4H),8.34–8.31(m,3H),8.25–8.15(m,47H),8.14–8.00(m,82H),7.99–7.93(m,26H),7.92–7.82(m,60H),7.72–7.64(m,6H),7.53–7.42(m,30H),7.36–7.28(m,12H),7.26–7.18(m,107H),7.16–7.11(m,31H),7.10–7.08(m,3H),7.01–6.99(m,3H),5.94–5.67(m,27H),4.63–4.51(m,27H),4.40–4.32(m,27H),4.24–4.19(m,18H),4.08–3.91(m,57H),3.56–3.44(m,2856H),3.21–3.07(m,142H),2.90–2.82(m,52H),2.79–2.71(m,48H),2.45–2.37(m,93H),2.36–2.01(m,216H),1.96–1.68(m,165H),1.66–1.41(m,174H),0.99–0.69(m,177H).
化合物80-9的合成(DXM:AXT＝18：3)
54-66
称取Fmoc-Glu-OBn(9.2g，20.0mmoL，购于Ark Pharm)、谷氨酸双苯甲酯(10.0g，20.0mmol，购于Ark Pharm)、HBTU(11.4g，30.0mmoL)和HOBT(4.1g，30mmoL)投入500ml烧瓶中，加入150mlDMF溶解，将反应液在-5℃条件下搅拌30分钟后，缓慢滴加DIEA(15.0mL，90mmoL)，反应2小时后置于常温反应至结束。反应结束，加入去离子水(150mL)和的乙酸乙酯(250mL)，进行萃取，得有机相，水相用乙酸乙酯(150mLⅹ2)清洗，合并有机相，有机相用饱和食盐水(150mLⅹ2)清洗，浓缩蒸干，真空烘箱干燥4小时，得产品，用作下一步反应原料。
61-116
将54-66(13.6g,17.2841mmol)加入到500mL的烧瓶中，加入DMF(30mL)使其溶解，再加入吗啉(15.1mL,172.841mmol),反应在室温下搅拌3小时后。反应结束，将反应液移入1L分液漏斗中，加入去离子水(150mL)和的乙酸乙酯(250mL)，进行萃取，得有机相，水相用乙酸乙酯(150mLⅹ2)清洗，合并有机相，有机相用饱和食盐水(150mLⅹ2)清洗，浓缩蒸干，真空烘箱干燥4小时，得产品，用作下一步反应原料。
61-117
称取61-116(17.2841mmoL)、Fmoc-AH-OH(按49-17方法合成，4.9g，13.8273mmol)、HBTU(7.9g，20.7410mmoL)和HOBT(2.8g，20.7410mmoL)投入500ml烧瓶中，加入DMF(150mL)溶解，将反应液在-5℃条件下搅拌30分钟后，缓慢滴加DIEA(10.3mL，62.2229mmoL)，反应2小时后置于常温反应至结束。反应结束，加入去离子水(150mL)和的乙酸乙酯(250mL)，进行萃取，得有机相，水相用乙酸乙酯(150mLⅹ2)清洗，合并有机相，有机相用饱和食盐水(150mLⅹ2)清洗，浓缩蒸干，干法上样，柱层析，用二氯甲烷溶液洗脱，收集浓缩，蒸干，真空烘箱干燥4小时，得产品10.3g，产率84.4％，用作下一步反应原料。
61-118
将61-117(2.4g,2.7211mmol)于250mL的圆底烧瓶中，用DMF(50mL)溶解，然后加入吗啉(2.1mL,27.211mmol)室温下搅拌反应2小时，反应停止。将反应液转移到1L的分液漏斗中，加入饱和氯化钠溶液(100mL)，用乙酸乙酯清洗反应瓶，用力摇匀分液漏斗中的混合相，分离有机相，用乙酸乙酯萃取水相三次(200mL×3)，合并有机相，再用饱和氯化钠(100mL)清洗三次。合并有机相产物，抽滤，滤液浓缩，干蒸干后放入真空箱中干燥，得到产品。
61-119
称取61-118(1.75g，2.7211mmoL)、Fmoc-Lys(Fmoc)-OH(1.3g，2.1767mmol，购于阿拉丁)、HBTU(1.5g，4.0817mmoL)和HOBT(0.5g，4.0817mmoL)投入500mL烧瓶中，加入DMF(150mL)溶解，将反应液在-5℃条件下搅拌30分钟后，缓慢滴加DIEA(2.0mL，12.2450mmoL)，反应过夜。反应结束，加入去离子水(100mL)和乙酸乙酯(150mL)，进行萃取，得有机相，水相用乙酸乙酯(150mLⅹ2)清洗，合并有机相，柱层析，用1％甲醇/二氯甲烷溶液洗脱，收集浓缩，蒸干，真空烘箱干燥4小时，得产品2.0g，产率75.47％，用作下一步反应原料。
61-122
将61-119(2.0g,1.6415mmol)于250mL的圆底烧瓶中，用DMF(50mL)溶解，然后加入吗啉(2.9mL,32.8291mmol)室温下搅拌反应3小时，反应结束后。加入甲基叔丁基醚：正己烷＝1:5的混合溶液200mL振荡，静置后倒掉上层清液，重复三次，再加入甲基叔丁基醚(200mL)，析出固体，抽滤，滤饼用真空烘箱干燥，得到产品61-122(1.0g，78.7％)，作为下一步反应原料。
61-123
称取61-122(1.0g，1.2921mmoL)、Boc-Lys(Fmoc)-OH(1.3g，2.8425mmol)HBTU(1.5g，3.8762mmoL)和HOBT(0.5g，3.8762mmoL)投入500mL烧 瓶中，加入DMF(150mL)溶解，将反应液在-5℃条件下搅拌30分钟后，缓慢滴加DIEA(1.9mL，11.6286mmoL)，反应结束后，加入甲基叔丁基醚：正己烷＝1:5的混合溶液(200mL)振荡，静置后倒掉上层清液，重复三次，再加入甲基叔丁基醚(200mL)，析出固体，抽滤，收集滤饼，柱层析，用2.5％甲醇/二氯甲烷溶液洗脱，收集浓缩，蒸干，真空烘箱干燥4小时，得到产品61-123(1.1g，50.93％)，作为下一步反应原料。
56-214
将61-123(0.5g，0.2960mmoL)和10％的Pd/C催化剂(10mg)加入到氢化反应装置中，然后加入DMF(30mL)使其溶解，并使溶剂没过搅拌子，封闭氢化反应装置，进行三抽三充(用真空水泵抽反应体系中的空气约3分钟—充氢气—抽氢气—充氢气---抽氢气---充氢气)后使氢化反应装置上的压力读数为18Psi，然后在常温下过夜反应。于第二日通过TLC点板发现反应完成后进行后处理，取出反应液均匀滴加到装有压实硅藻土的抽滤漏斗，用DMF(20mL×3)清洗反应装置，直至反应器被清洗干净不含产物为止，得到反应产物56-214。
56-217
称取56-214(0.2960mmoL)、53-215(0.47g，0.9865mmol)、DMTMM(0.3g，1.081mmoL)、NMM(0.15mL，1.3500mmoL)投入250ml烧瓶中，加入DMF(30mL)溶解，将反应液在常温条件下搅拌反应3小时，反应结束后，加入甲基叔丁基醚：正己烷＝1:5的混合溶液(200mL)振荡，静置后倒掉上层清液，重复三次，再加入甲基叔丁基醚(200mL)，析出固体，抽滤，收集滤饼，柱层析，用3％甲醇/二氯甲烷溶液洗脱，收集浓缩，蒸干，真空烘箱干燥4小时，得到产品56-217(0.4g，66.67％)，作为下一步反应原料。
56-220
取56-217(0.4g，0.1437mmol)，加入DMF(40mL)溶解，再加入吗啉(0.1mL，1.05mmol)，常温搅拌反应。反应结束后，反应液加甲基叔丁基醚(150mL) 与正己烷(100mL)，析出固体产品，抽滤，真空干燥得产品0.3g，90.90％。
56-221
将56-220(0.3g，0.1283mmol)加入DMF溶解后，加入DIEA(0.33mL，2mmol)，室温搅拌反应30分钟后加入丁二酸酐(0.15g，1.3mmol)溶解后，。反应结束后，反应液加甲基叔丁基醚(150mL)与正己烷(100mL)，析出固体产品，抽滤，真空干燥得产品0.35g超产。
56-182
将原料57-170(6g,7.69mmol))加入250mL烧瓶中，加入二氯甲烷(20mL)使之溶解，再加TFA(25.7mL,346.05mmol)，反应在室温下搅拌过夜。反应结束，将反应液中的二氯甲烷抽干，再加甲基叔丁基醚(80mL)沉降，有析出固体，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(40mLⅹ3)清洗，收集滤饼，滤饼在真空烘箱干燥，得到产品2.98g，63.40％。
56-183
将56-182(2.98g,4.87mmol)、甘氨酸叔丁酯盐酸盐(2.7g,16.08mmol，购于Accela)、HBTU(8.3g,21.9mmol)和HOBT(2.96g,21.9mmol)投入500mL烧瓶中，将反应置于-5℃条件下搅拌约20分钟,然后缓慢滴加DIEA(7.2mL,43.83mmol)，继续在-5℃反应1小时，然后将反应移到室温下搅拌过夜。反应结束，再加甲基叔丁基醚(80mL)沉降，有析出固体，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(40mLⅹ3)清洗，收集滤饼，滤饼在真空烘箱干燥，得到产品4.9g，超产。
56-184
取56-183(4.6g，4.87mmol)，加入DMF(40mL)溶解，再加入吗啉(5.4mL， 15mmol)，常温搅拌反应。反应结束后，反应液加甲基叔丁基醚(150mL)与正己烷(100mL)，析出固体产品，抽滤，真空干燥得产品3g，85.71％。
56-187
将56-182(0.4g,0.8mmol)，56-184(2.1g,2.88mmol，)、HBTU(1.37g,3.6mmol)、HOBT(0.49g,3.6mmol)投入500mL中，将反应置于-5℃条件下搅拌约20分钟,然后缓慢滴加DIEA(1.2mL,7.2mmol)，继续在-5℃反应1小时，然后将反应移到室温下搅拌过夜。反应结束，再加甲基叔丁基醚(80mL)沉降，有析出固体，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(40mLⅹ3)清洗，收集滤饼，滤饼在真空烘箱干燥，得到产品1.2g，54.79％。
56-189
取56-187(1.2g，0.437mmol)，加入DMF(40mL)溶解，再加入吗啉(0.49mL，6.56mmol)，常温搅拌反应。反应结束后，反应液加甲基叔丁基醚(150mL)与正己烷(100mL)，析出固体产品，抽滤，真空干燥得产品1.5g，超产。
56-232
将56-221(0.2g,0.16mmol)、56-189(1g,0.39mmol，)、HBTU(0.18g,0.48mmol)和HOBT(0.06g,0.48mmol)投入500mL中，将反应置于-5℃条件下搅拌约20分钟,然后缓慢滴加DIEA(0.24mL,1.44mmol)，将反应移到室温下搅拌过夜。反应结束，再加甲基叔丁基醚(80mL)沉降，有析出固体，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(40mLⅹ3)清洗，收集滤饼，滤饼在真空烘箱干燥，得到产品1.2g。
56-233
将56-232(0.98g,0.16mmol)于250mL的圆底烧瓶中，用二氯甲烷(30mL)溶解，然后加入TFA(0.14mL,1.6mmol)室温下搅拌反应过夜。反应停止，将反应液减压浓缩蒸干，然后加入二氯甲烷(5mL)溶解，取出反应液加入甲基叔丁基醚(170mL)沉降，再用正己烷沉降三次(150mL×3)，抽干后放入真空箱中干燥，得到产品0.5g，49.50％。
80-3
称取56-233(0.27g，0.043mmol)和M-SCM-10K(1g，0.094mmol)投入250ml烧瓶中，加入DMF(80mL)溶解，将反应液在-5℃条件下搅拌30分钟后，缓慢滴加DIEA(0.063mL，0.387mmoL)，在-5℃下反应30分钟后取出，室温下反应,通过TLC查看反应结束后，加入甲基叔丁基醚：正己烷＝1:5的混合溶液150mL振荡，静置后倒掉上层清液，重复三次，再加入甲基叔丁基醚150mL，析出固体，抽滤，干法上样，柱层析，用混合溶液洗脱，收集产品，浓缩，蒸干后放入真空箱中干燥，得到产物1.1g，94.01％。
80-6
将80-3(0.2g，0.007mmol)、53-213(0.076g,0.15mmol，)、HBTU(0.18g,0.48mmol)和HOBT(0.06g,0.48mmol)投入500mL烧瓶中，将反应置于-5℃条件下搅拌约20分钟,然后缓慢滴加DIEA(0.24mL,1.44mmol)，将反应移到室温下搅拌过夜。反应结束，再加甲基叔丁基醚(80mL)沉降，有析出固体，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(40mLⅹ3)清洗，收集滤饼，滤饼在真空烘箱干燥，得到产品0.2g，80.00％。
80-9
将80-6(0.2g，0.0055mmol)置于250mL的圆底烧瓶中，用THF(50mL)溶解，然后加入TBAF(0.6g，0.99mmol)室温下搅拌反应，反应结束后。将反应液减压浓缩蒸干，加入甲基叔丁基醚：正己烷＝1:5的混合溶液150mL振荡，析出固体，抽滤，滤饼干法上样，柱层析，用混合溶液洗脱，收集产品，浓缩，蒸干后放入真空箱中干燥，得到产物0.11g，58.51％。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d
6)δ11.5–10.78(m,10H),10.73–10.35(m,38H),8.49–8.23(m,17H),8.19–7.96(m,30H),7.95–7.81(m,14H),7.55–6.95(m,19H),6.81–6.58(m,14H),6.55–6.40(m,7H),6.35–6.18(m,10H),6.05–5.91(m,3H),5.28–5.21(m,3H),5.19–5.08(m,15H),4.98–4.91(m,8H),4.81–4.75(m,9H),3.98–3.87(m,165H),3.51(s,1420H),3.43–3.36(m,172H),3.20–3.14(m,150H),2.79–2.69(m,124H),1.45–1.28(m,131H),0.91–0.81(m,223H).
化合物61-104的合成
51-43
将39-159(4.922g5.60mmol)、Fmoc-Lys(Boc)-OH(2.624g，5.60mmol)、HOBT(1.135g,8.4mmol)和HBTU(3.186g,8.4mmol)投入500mL反应瓶中，加DMF溶液(100mL)溶解，超声使反应物完全溶解，-5℃条件下搅拌30分钟，缓慢滴加DIEA(4.165mL，25.2mmol)，低温反应至结束。
51-47
将51-43(5.1g，3.88mmol)的烧瓶中加入DMF，超声振荡至完全溶解后加入吗啉(3.380mL，38.8mmol)，放于室温下搅拌反应2h。反应结束后，加入去离子水(200mL)，EA(200mL)，萃取，静置分层后收集有机相；水相再用EA(200mL×3)清洗，合并有机相，蒸干至固体，真空烘箱干燥。
51-49
将51-47加入DMF溶解后，取一半的量(1.94mmol)加入丁二酸酐(0.582g5.82mmol)溶解后，加入DIEA(1.281ml 7.76mmol)，室温搅拌反应。反应结束后，反应液加甲基叔丁基醚(150mL)与正己烷(100mL)，析出固体产品，抽滤，真空干燥得产品。
51-51
称取51-47(2.148g，1.94mmol)、51-49(2.342，1.94mmol)、HOBT(0.393g,2.91mmol)和HBTU(1.104g,2.91mmol)投入250mL反应瓶中，加DMF溶液(100mL)溶解，超声使反应物完全溶解，-5℃条件下搅拌30分钟，缓慢滴加DIEA(1.443mL，8.73mmol)，低温反应至结束。反应结束后，，加入去离子水(200mL)，EA(200mL)，萃取，静置分层后收集有机相；水相再用EA(200mL×3)清洗，合并有机相，蒸干至固体，真空烘箱干燥抽滤，干法上样柱层析，用3％甲醇/二氯甲烷--6％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱收集产品。
61-71
取原料51-51(0.5g,0.2177mmol)、10％的Pd/C催化剂(50mg)加入到氢化反应装置中，然后加入DMF(30mL)使其溶解，并使溶剂没过搅拌子，封闭氢化反应装置，进行三抽三充(用真空水泵抽反应体系中的空气约3分钟—充氢气—抽氢气—充氢气---抽氢气---充氢气)后使氢化反应装置上的压力读数为18Psi，然后在常温下过夜反应。于第二日通过TLC点板发现反应完成后进行后处理，取出反应液均匀滴加到装有压实硅藻土的抽滤漏斗，用DMF(20mL×3)清洗反应装置并滴加到硅藻土中，直至硅藻土被清洗干净不含产物为止，得到反应产物，用作下一步反应。
61-72
将Boc-Gly-OH(5.25g,30.02mmol)、L-谷氨酸双苄酯对甲苯磺酸盐(15.0g，30.02mmol，购于阿拉丁)、HOBT(6.08g、45.03mmol)、HBTU(17.07g、45.03mmol)置于500mL的圆底烧瓶中，用DMF(150mL)溶解，将混合液置于-5℃条件下搅拌30分钟。然后缓慢滴加DIEA(22.33mL,135.11mmol)，滴加完毕后低温下反应2小时，然后将反应装置放到室温条件下搅拌过夜反应。反应结束后，将反应液转移到1000mL的分液漏斗中，加入饱和碳酸氢钠溶液(200mL)，用乙酸乙酯萃取三次(200mL×3)，合并有机相，然后用饱和氯化钠(100mL×3)清洗三次后将有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩后加入硅胶粉(60g)，干法上样，柱层析，用乙酸乙酯：石油醚＝3:7洗脱，收集产品，浓缩，蒸干后再放入真空箱中干燥，得到产物15.2g。
61-92
取原料61-72(1.28g,2.6582mmol)、10％的Pd/C钯碳催化剂(10mg)加入到氢化反应装置中，然后加入DMF(30mL)使其溶解，并使溶剂没过搅拌子，封闭氢化反应装置，进行三抽三充(用真空水泵抽反应体系中的空气约3分钟—充氢气—抽氢气—充氢气---抽氢气---充氢气)后使氢化反应装置上的压力读数为18Psi，然后在常温下过夜反应。于第二日通过TLC点板发现反应完成后进行后处理，取出反应液均匀滴加到装有压实硅藻土的抽滤漏斗，用DMF(20mL×3)清洗反应装置并滴加到硅藻土中，直至硅藻土被清洗干净不含产物为止，得到反应产物，用作下一步反应。
61-93
将61-92(0.6g,1.9237mmol)、53-215(2.0g，4.2322mmol)、HBTU(2.2g、5.7711mmol)、HOBT(0.78g、5.7711mmol)置于250mL的圆底烧瓶中，用DMF(100mL)溶解，将混合液置于-5℃条件下搅拌30分钟。然后缓慢滴加DIEA(2.9mL,17.3133mmol)，滴加完毕后低温下反应2小时，然后将反应装置放到室温条件下搅拌过夜反应。通过TLC点板发现反应完成后进行后处理，取出反应液加入甲基叔丁基醚(150mL)沉降，再用正己烷沉降三次(150mL×3)，抽干，放入真空箱中干燥，得到产品。
61-95
将61-93(2.33g,1.9237mmol)于250mL的圆底烧瓶中，用二氯甲烷(30mL)溶解，然后加入TFA(1.4mL,19.237mmol)室温下搅拌反应过夜。反应停止，将反应液减压浓缩蒸干，然后加入二氯甲烷(5mL)溶解，再加正己烷(100mL)沉降，倒掉上清液，重复此操作两次，将沉降物蒸干，称重量，由于超重，于是进行走柱纯化处理，干法上样，柱层析，用1％NH
3.H
2O/12％甲醇/二氯甲烷洗脱，收集产品，浓缩，蒸干后放入真空箱中干燥，得到产物2.1g，产率98.13％。
61-96
将61-95(1.46g,1.3104mmol)、61-71(0.23g，0.1489mmol)、HBTU(0.68g、1.7868mmol)、HOBT(0.24g、1.7868mmol)置于250mL的圆底烧瓶中，用DMF(100mL)溶解，将混合液置于-5℃条件下搅拌30分钟。然后缓慢滴加DIEA(0.9mL,5.3604mmol)，滴加完毕后低温下反应2小时，然后将反应装置放到室温条件下搅拌过夜反应。通过TLC点板发现反应完成后进行后处理，取出反应液加入甲基叔丁基醚(150mL)沉降，再用正己烷沉降三次(150mL×3)，抽干，干法上样，柱层析，用1％NH
3.H
2O/10％甲醇/二氯甲烷进行洗脱，收集 浓缩，蒸干后放入真空箱中干燥，得到产品1.01g，产率67.33％。
61-103
将61-96(1.01g,0.0977mmol)于250mL的圆底烧瓶中，用二氯甲烷(30mL)溶解，然后加入TFA(0.14mL,1.954mmol)室温下搅拌反应过夜。反应停止，将反应液减压浓缩蒸干，然后加入二氯甲烷(5mL)溶解，取出反应液加入甲基叔丁基醚(170mL)沉降，再用正己烷沉降三次(150mL×3)，抽干后放入真空箱中干燥，得到产品1.27g。
61-104
将61-103(1.05g,0.0493mmol)、M-SCM-10K(1.0g，0.0986mmol，购于键凯)、置于250mL的圆底烧瓶中，用DMF(100mL)溶解，将混合液置于-5℃条件下搅拌30分钟。然后缓慢滴加DIEA(0.4mL,2.465mmol)，滴加完毕后低温下反应2小时，然后将反应装置放到室温条件下缓慢搅拌反应。通过TLC点板发现反应完成后进行后处理，取出反应液加入甲基叔丁基醚(150mL)沉降，再用正己烷沉降三次(150mL×3)，抽干，干法上样，柱层析，用9％甲醇/二氯甲烷进行洗脱，收集浓缩，蒸干后放入真空箱中干燥，得到产品0.9g，产率57.89％。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d
6)δ8.63–8.55(m,16H),8.52–8.43(m,16H),8.42–8.35(m,16H),8.32–8.28(m,16H),8.26–8.18(m,16H),8.14–8.06(m,16H),8.00–7.83(m,32H),7.83–7.69(m,33H),7.69–7.59(m,18H),7.51–7.44(m,16H),7.31–7.27(m,48H),7.18–7.15(m,16H),7.13–7.07(m,16H),7.06–7.02(m,16H),5.78–5.74(m,3H),4.28–4.17(m,22H),3.91–3.79(m,30H),3.71–3.65(m,34H),3.52–3.49(m,1876H),3.25–3.23(m,17H),2.91–2.87(m,4H),2.81–2.64(m,58H),2.38–2.28(m,7H),2.26–2.02(m,26H),2.00–1.64(m,22H),1.13–1.03(m,9H)
化合物51-151的合成
61-62
称取雷帕霉素(简称SRM,5g，5.4964mmol)，Fmoc-Gly-OH(1.8g，6.0164mmol)，DMAP(0.13g，1.0934mmol)，加入500ml的烧瓶中，再加入适量二氯甲烷使其溶解，置于0℃下搅拌30min，加入DCC(3.4g，16.4083mmol)，反应半小时后取出，在室温下搅拌反应过夜。反应结束后，加入饱和NaCl(100mL)，EA(100mL)，萃取，静置分层后收集有机相；水相再用EA(100mL*3)清洗，合并有机相，蒸干，加入硅胶粉(50mL)，蒸干，呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用30％～50％的乙酸乙酯和石油醚洗脱，收集浓缩，再放入烘箱烘干得到61-62(5.4g，69％)，作为下一步反应原料。
61-64
在装有61-62(5.4g，4.5247mmol)的烧瓶中加入DMF，超声振荡至完全溶解后加入吗啉(3.9ml，45.247mmol)，放于室温下搅拌反应，通过点TLC板监控反应进程。反应结束后，加入饱和NaCl(100mL)，EA(100mL)，萃取， 静置分层后收集有机相；水相再用EA(100mL*3)清洗，合并有机相，蒸干，加入硅胶粉(50mL)，蒸干，呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用1.5％～10％的甲醇和二氯甲烷洗脱，收集浓缩，再放入烘箱烘干得到61-64(1.8g，41％)，作为下一步反应原料。
61-66
称取Fmoc-AH-OH(按49-17方法合成，5.0g，14.1479mmol)，谷氨酸双叔丁酯(4.6g，15.5627mmol，购于阿拉丁)，HBTU(8.0g，21.2218mmol)，HOBT(2.9g，21.2218mmol)加入到500ml的烧瓶中，再加入适量DMF使其溶解，置于-5℃下，缓慢滴加DIEA(10.5mL，63.6654mmol)，滴毕，反应半小时后取出，在室温下搅拌反应过夜。反应结束后，加入饱和NaCl(100mL)，EA(100mL)，萃取，静置分层后收集有机相；水相再用EA(100mL*3)清洗，合并有机相，合并浓缩得到黄褐色油状品(11.1g，超产)，作为下一步反应原料。
61-67
在装有61-66(8.4g，14.1479mmol)的烧瓶中加入CH
2Cl
2，超声振荡至完全溶解后加入TFA(16.0ml，141.479mmol)，放于室温下搅拌反应过夜。反应结束后，将反应液中的CH
2Cl
2蒸干，再加入正己烷(200mL)和甲基叔丁基醚(40mL)振荡，倒掉上清液，重复上述操作三次，再用甲基叔丁基醚(200mL)和少量正己烷(40mL)震荡，析出固体，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(100mLⅹ3)清洗,滤饼用真空烘箱干燥，得到产品61-67(6.3g,92.6％)。用作下一步反应原料。
61-70
取61-67(6.3g,13.0562mmol),谷氨酸双叔丁酯(8.5g，28.7236mmol)，HBTU(14.9g，39.1686mmol)，HOBT(5.3g，39.1686mmol)加入到500ml的烧瓶中，再加入适量DMF使其溶解，置于-5℃下，缓慢滴加DIEA(19.4mL，117.5058mmol)，滴毕，反应半小时后取出，在室温下搅拌反应过夜。反应结束后，再加入正己烷(200mL)和甲基叔丁基醚(40mL)振荡，倒掉上清液，重复上述操作三次，再用甲基叔丁基醚(200mL)和少量正己烷(40mL)震荡，析出固体，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(200mLⅹ3)清洗,滤饼用5～10％甲 醇的二氯甲烷混合溶液进行洗脱，收集浓缩，真空烘箱干燥，得到产品61-70(6.0g,47.6％)。用作下一步反应原料。
51-91
取61-70(4.0g，4.14mmol)，加入DMF(40mL)溶解，再加入吗啉(7.2mL，82.8mmol)，常温搅拌反应。反应结束后，反应结束后，取出反应液加入去离子水(100mL)，用乙酸乙酯萃取多次(100mL×3)，合并有机相，有机相加入饱和氯化钠溶液(100mL)清洗两次，蒸干。
51-92
称取Fmoc-Lys(Fmoc)-OH(2.44g，4.14mmol)、51-91(4.14mmol)、HOBT(0.83g,6.21mmol)、HBTU(2.35g,6.21mmol)投入250mL反应瓶中，加DMF溶液(80mL)溶解，超声使反应物完全溶解，-5℃条件下搅拌30分钟，缓慢滴加DIEA(4.49mL，27.2mmol)，1小时后取出，室温搅拌反应。反应结束后，反应液加甲基叔丁基醚(150mL)与正己烷(100mL)，析出固体产品，抽滤，干法上样，柱层析，用二氯甲烷-3％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱收集产品，浓缩蒸干得产品。
51-94
取51-92(0.11g，0.084mmol)，加入DMF(40mL)溶解，再加入哌啶(0.166mL，1.68mmol)，常温搅拌反应。反应结束后，反应结束后，取出反应液加入去离子水(100mL)，用乙酸乙酯萃取多次(100mL×3)，合并有机相，有机相加入饱和氯化钠溶液(100mL)清洗两次，蒸干。
51-109
取反应物51-49(0.7,0.5786mmol)、51-94(0.263mmol)、HBTU(0.299g，0.789mmol)、HOBT(0.106g，0.789mmol)放入250mL反应瓶中，加入DMF(40mL)溶解，置于-5℃，搅拌30分钟，缓慢滴加DIEA(0.39mL，2.2mmol)，低温反应2小时后将移至常温下反应。反应结束,反应液加甲基叔丁基醚(150mL)与正己烷(100mL)沉降，析出固体产品，抽滤，真空干燥得产品0.39克。
51-115
将51-109(0.39g,0.12mmol)加入到反应釜中，加入10％Pd/C催化剂(0.0700g)，加入DMF(30mL)使其溶解，用水泵抽掉反应釜里面的空气呈真空，通入氢气，氢气压力为0.16MPa,然后放掉氢气，水泵抽至真空，再通入氢气，如此重复3次，最后再通入氢气，反应在室温下搅拌过夜。反应结束，反应液用硅藻土过滤，滤饼用DMF(20mL×3)清洗,合并DMF溶液,作为下一步的原料。
51-117
取反应物51-115(0.12mmol)、61-95(1.29，1.05mmol)、HBTU(0.54g，1.44mmol)、HOBT(0.19g，1.44mmol)放入250mL反应瓶中，加入DMF(40mL)溶解，置于-5℃，搅拌30分钟，缓慢滴加DIEA(0.71mL，4.32mmol)，低温反应2小时后将移至常温下反应。反应结束,反应液加甲基叔丁基醚(150mL)与正己烷(100mL)沉降，析出固体产品，抽滤，真空干燥.
51-140
取51-117(2.58mmol)，加入二氯甲烷(10mL)，加入TFA(3.8mL，51.6mmol)，常温搅拌反应。反应结束后，反应结束后，反应液浓缩，反应液加甲基叔丁基醚(150mL)与正己烷(100mL)沉降，析出固体产品，抽滤，真空干燥，干法上样柱层析,用2％-5％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得产品1.0克。
51-142
取化合物51-140(0.07mmol)，M-SCM-10K(1.5g，0.14mmol，购于键凯)置于250mL反应瓶中。用DMF(30mL)溶解，加入DIEA(3.0mL，18.2mmol)。低速避光搅拌反应。反应结束，反应液浓缩，加甲基叔丁基醚(150mL)与正己烷(100mL)，析出固体产品，抽滤，真空干燥得产品。
51-151
取51-142(0.035mmol)、61-64(0.19g，0.197mmol)、HOBT(0.035g,0.262mmol)、HBTU(0.099g,0.262mmol)投入250mL反应瓶中，加DMF溶液(80mL)溶解，超声使反应物完全溶解，-5℃条件下搅拌30分钟，缓慢滴加DIEA(0.13mL，0.787mmol)，1小时后取出，室温搅拌反应。反应结束后，反应液加甲基叔丁基醚(150mL)与正己烷(100mL)，析出固体产品，抽滤，干法上样，柱层析，用4％甲醇/二氯甲烷--10％甲醇/二氯甲烷混合溶液梯度洗脱，收集浓缩，蒸干得产品0.6克。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d
6)δ8.66–8.55(m,21H),8.54–8.42(m,21H),8.42–8.35(m,21H),8.33–8.27(m,24H),8.26–8.17(m,26H),8.16–8.02(m,32H),8.01–7.84(m,39H),7.84–7.69(m,46H),7.69–7.55(m,25H),7.53–7.41(m,24H),7.39–7.23(m,84H),7.23–7.19(m,4H),7.16–7.05(m,24H),6.99–6.90(m,4H),5.91–5.61(m,23H),4.30–4.13(m,23H),4.12–3.96(m,10H),3.88–3.80(m,14H),3.79–3.72(m,20H),3.71–3.63(m,31H),3.58–3.41(m,1898),3.25–3.20(m,55),3.19–3.14(m,21H),3.13–3.08(m,18H),3.07–3.99(m,17H),2.98–2.91(m,11H),2.90–2.86(m,6H),2.79–2.61(m,78H),2.35–2.29(m,15H),2.14–2.03(m,42H),2.01–1.97(m,4H),1.96–1.83(m,20H),1.82–1.60(m,29H),1.55–1.29(m,46H),1.27–1.12(m,21H),1.10–0.99(m,9H),0.91–0.76(m,4H).
化合物68-114的合成
53-211
取反应物TBDMS-Cl(2.1g，14mmol)，DXM(5g，12.7mmol)，咪唑(1.7g， 25.5mmol)，置于反应瓶中,加入DMF超声溶解，通氮气保护，置于0摄氏度低温搅拌，用TLC监测反映情况；反应结束后，用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠进行萃取，蒸干,用乙酸乙酯和饱和去离子水进行萃取，得产品：5.6g，产率：78.6％。
53-213
取反应物53-211(5.6g，11mmol)，水合肼(3.3mml，66mmol)，乙酸(0.12g，2.2mmol)，置于反应瓶中,加入甲醇超声溶解，置于室温搅拌，用TLC监测反映情况；反应结束后，用旋转蒸发仪浓缩，用乙酸乙酯和饱和去离子水进行萃取，浓缩，放烘箱烘干，得产品：4.5g，产率：80.6％。
53-212
取反应物氯甲酸-4-硝基苯酯(2.1g，10.2mmol)，AXT(2g，5.1mmol)，咪唑(1.7g，25.5mmol)，置于反应瓶中,加入THF超声溶解，置于70摄氏度搅拌，用TLC监测反映情况；反应结束后，用甲基叔丁基醚/正己烷沉降，用沙星漏斗对其进行抽滤，收集滤饼；重复上一步骤两次，将滤饼转移至烧瓶中烘干,得产品：3.8g，产率：超产。
53-214
取反应物53-212(2.7g，5mmol)，Boc-乙二胺(0.8mml，5mmol)，加入三乙胺(2.0，14.6mmol)和DMF溶解，置于反应瓶中，置于室温搅拌，用TLC监测反映情况；反应结束后，用旋转蒸发仪浓缩，用乙酸乙酯和饱和去离子水进行萃取，重复2次，浓缩，放烘箱烘干，得产品：2.8g，产率：96.6％。
53-215
取反应物53-214(2.8g,4.9mmol)，加入二氯甲烷15mL溶解；再加入TFA(7.3mL 98mmol)，于常温条件下搅拌反应，用TLC监测反应情况；反应结束后，用旋转蒸发仪浓缩，用甲基叔丁基醚/正己烷沉降，用沙星漏斗对其进行 抽滤，收集滤饼；重复上一步骤两次，将滤饼转移至烧瓶中烘干,固体用混合溶剂溶解，加入硅胶粉蒸干，过柱；洗脱剂：2％甲醇/二氯甲烷。得产品：2.1g，产率：91.3％。
48-154
取反应物谷氨酸双苄酯对甲苯磺酸盐(5g，10mmol)，Boc-甘氨酸(1.7g，10mmol),HOBT(2g，15mmol)，HBTU(5.7g，15mmol)置于反应瓶中,加入DMF超声溶解，置于0摄氏度低温搅拌，滴入DIEA(7.4mml,45mmol),滴完之后，取出至室温继续搅拌反应1小时候，用TLC监测反映情况；反应结束后，用去离子水和乙酸乙酯萃取，收集有机相，水相继续萃取2次，合并有机相，蒸干,加硅胶粉过柱，洗脱剂：35％乙酸乙酯/石油醚。得产品：4.6g，产率：93.9％。
51-194
取反应物48-154(2.6g 5.3mmol)，加入二氯甲烷20mL溶解；再加入TFA(8mL 106mmol)，于常温条件下搅拌反应，用TLC监测反应情况；反应结束后，用旋转蒸发仪蒸干，用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠进行萃取，收集有机相，水相重复萃取两次，合并有机相，蒸干，得产品2.1g,产率：超产。
51-197
取反应物51-194(5.3mmol)，Boc-甘氨酸(0.93g 5.3mmol，购于伊诺凯),HOBT(0.34g，7.6mmol)，HBTU(1g，7.6mmol)置于反应瓶中,加入DMF超声溶解，置于0摄氏度低温搅拌，滴入DIEA(44mml,264.07mmol),滴完之后，取出至室温继续搅拌反应1小时候，用TLC监测反映情况；反应结束后，用去离子水和乙酸乙酯萃取，收集有机相，水相继续萃取2次，合并有机相，蒸干,加硅胶粉过柱，洗脱剂：35％乙酸乙酯/石油醚。得产品：1.6g，产率：55.9％。
51-199
取反应物51-197(1.6g，3.0mmol)，加入二氯甲烷10mL溶解；再加入TFA(2.2mL，30mmol)，于常温条件下搅拌反应，用TLC监测反应情况；反应结束后，用旋转蒸发仪蒸干，用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠进行萃取，收集有机相，水相重复萃取两次，合并有机相，蒸干，得产品：1.6g，产率：超产.
51-200
取反应物51-199(3.0mmol)，Boc-Lys-(Boc)-OH(1.6g,3.0mmol，购于药研),HOBT(0.6g，4.5mmol)，HBTU(1.7g，4.5mmol)置于反应瓶中,加入DMF超声溶解，置于0摄氏度低温搅拌，滴入DIEA(2.2mml,13.5mmol),滴完之后，取出至室温继续搅拌反应1小时候，用TLC监测反映情况；反应结束后，用去离子水和乙酸乙酯萃取，收集有机相，水相继续萃取2次，合并有机相，蒸干，加硅胶粉过柱，洗脱剂：2％甲醇，二氯甲烷。得产品：2.0g，产率：86.7％。
51-206
称取51-200(2.0g,2.6mmol)加入到微型氢化反应釜中；加30mL DMF溶解，再加入30mg 10％Pd/c(用胶头滴管冲下反应釜壁的原料)，加入搅拌磁石，密封反应釜。打开进气阀与抽气阀，抽真空，关闭抽气阀，通入H
2，再放气，反复3次。再通入H
2使其氢化釜内气压稳定在2MPa,搅拌过夜,点板反应完成后用硅藻土过滤，取滤液备用。
51-207
取反应物51-206(0.9mmol)，53-215(1.1g，2.0mmol),HOBT(0.4g，1.5mmol)，HBTU(1.0g，1.5mmol)置于反应瓶中,加入DMF超声溶解，置于0摄氏度低温搅拌，滴入DIEA(2.4mml,4.2mmol),滴完之后，取出至室温继续搅拌反应1小时候，用TLC监测反映情况；反应结束后，用饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯萃取，收集有机相，水相继续萃取2次，产品析出，抽滤，得产品：0.8g，产率：61.5％。
51-215
取反应物51-207(45mg,0.04mmol)，加入二氯甲烷10mL溶解；再加入TFA(0.3mL 4mmol)，于常温条件下搅拌反应，用TLC监测反应情况；反应结束后，用旋转蒸发仪蒸干，用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠进行萃取，蒸干；加入二氯甲烷溶解，用甲基叔丁基醚/正己烷沉降，用沙星漏斗对其进行抽滤，收集滤饼；将滤饼抽干后，用二氯甲烷将产物进行溶解，用甲基叔丁基醚/正己烷沉降，用沙星漏斗对其进行抽滤，收集滤饼；重复上一步骤两次，将滤饼转移至烧瓶中烘干，得产品：0.5g，产率：超产。
51-209
取反应物56-189(0.2g，0.9mmol)，Fmoc-Glu-OH(0.036g,0.9mmol，购于伊诺凯),HOBT(16mg，0.12mmol)和HBTU(45mg，0.12mmol)置于反应瓶中,加入DMF超声溶解，置于0摄氏度低温搅拌，滴入DIEA(0.06mml,0.36mmol),滴完之后，取出至室温继续搅拌反应1小时候，用TLC监测反映情况；反应结束后，用饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯萃取，收集有机相，水相继续萃取2次，蒸干，得产品：0.25g。
51-210
取反应物51-209(0.25g，0.08mmol)，加入DMF 20mL溶解；再加入吗啉(0.2mL 2mmol)，于常温条件下搅拌反应，用TLC监测反应情况；反应结束后，用甲基叔丁基醚和正己烷进行沉降,抽滤滤出固体，得产品：0.2g。
68-96
取反应物51-210(0.41g，0.15mmol)，Boc-Gly-OH(35mg,0.20mmol,购于伊诺 凯),HOBT(31mg，0.23mmol)，HBTU(88mg，0.23mmol)置于反应瓶中,加入DMF超声溶解，置于0摄氏度低温搅拌，滴入DIEA(0.11mml,0.70mmol),滴完之后，取出至室温继续搅拌反应1小时候，用TLC监测反映情况；反应结束后，用甲基叔丁基醚和正己烷进行沉降,抽滤滤出固体，得产品：0.46g，超产。
68-98
称取68-96(0.15mmol)加入到微型氢化反应釜中；加NMP(30mL)溶解，再加入10％Pd/C催化剂(20mg)(用胶头滴管冲下反应釜壁的原料)，加入搅拌磁石，密封反应釜。打开进气阀与抽气阀，抽真空，关闭抽气阀，通入H
2，再放气，反复3次。再通入H
2使其氢化釜内气压稳定在2MPa,搅拌过夜,点板反应完成后用硅藻土过滤，取滤液备用。
68-102
取反应物68-98(0.15mmol)，51-215(0.0703mmol),HOBT(20mg，0.15mmol)，HBTU(58mg，0.15mmol)置于反应瓶中,加入DMF超声溶解，置于0摄氏度低温搅拌，滴入DIEA(0.06mml,0.36mmol),滴完之后，取出至室温继续搅拌反应1小时候，用TLC监测反映情况；反应结束后，用甲基叔丁基醚和正己烷进行沉 降,抽滤滤出固体，得产品：0.37g，产率：77.08％。
68-106
取反应物68-102(0.37g,0.05mmol)，加入二氯甲烷10mL溶解；再加入TFA(1.8mL，24mmol)，于常温条件下搅拌反应，用TLC监测反应情况；反应结束后，用旋转蒸发仪蒸干，用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠进行萃取，蒸干；加入二氯甲烷溶解，用甲基叔丁基醚/正己烷沉降，用沙星漏斗对其进行抽滤，收集滤饼；将滤饼抽干后，用二氯甲烷将产物进行溶解，用甲基叔丁基醚/正己烷沉降，用沙星漏斗对其进行抽滤，收集滤饼；重复上一步骤两次，将滤饼转移至烧瓶中烘干，得产品：0.25g，产率：83.33％。
68-107
取反应物68-106(0.25g,0.04mmol)，M-SCM-10K(1.01g，0.10mmol，购于键凯)加入DMF(15mL)溶解；再滴入DIEA(0.2mL，mmol)，于常温条件下避光搅拌反应，用TLC监测反应情况；反应结束后，用甲基叔丁基醚/正己烷沉降，用沙星漏斗对其进行抽滤，收集滤饼；重复上一步骤两次，将滤饼转移至烧瓶中烘干,得产品：0.68g，产率：58.62％。
68-111
取反应物68-107(0.2g，0.0076mmol)，53-213(0.14g,0.2736mmol),DCC(0.03g，0.1642mmol)，DMAP(5mg，0.0410mmol)置于反应瓶中,加入DMF超声溶解,置于室温下搅拌反应5小时，用TLC监测反映情况；反应结束后，用甲基叔丁基醚和正己烷进行沉降,抽滤滤出固体，得产品：0.16g，产率：59.70％。
68-114
取反应物68-111(0.16g,0.0045mmol)，TBAF(0.13g,0.4074mmol)加入THF溶解；再加入五滴浓盐酸，于常温条件下搅拌反应过夜，用TLC监测反应情况；反应结束后，用旋转蒸发仪浓缩，用甲基叔丁基醚/正己烷沉降，用沙星漏斗对其进行抽滤，收集滤饼，再用甲醇和二氯甲烷(1：5)混合溶剂溶解，加入硅胶粉(20mL)，蒸干呈粉末固体，干法上样，柱层析，用6％～10％甲醇二氯甲烷混合溶液进行洗脱，收集浓缩蒸干，得产品0.10g，产率：71.42％。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d
6)δ8.50–7.71(m,102H),7.31–6.93(m,15H),6.73–6.33(m,17H),6.22–5.68(m,20H),4.24–4.06(m,14H),3.66–3.60(m,22H),3.51(s,2817H),3.42–3.37(m,28H),3.22–3.12(m,149H),2.65–2.61(m,10H),2.42–2.37(m,12H),2.20–2.05(m,40H),1.64–1.52(m,148H),1.47–1.40(m,24H),1.36–1.27(m,158H),0.99–0.90(m,220H),0.79–0.63(m,11H).
化合物48-124的合成
36-228
将6-马来酰亚胺基己酸(3g，14.2032mmol，购于安耐吉)、37-160(3.9g，15.6235mmol)、HBTU(8g，21.3048mmol)、HOBT(2.8g，21.3048mmol)加入到250mL烧瓶中，加入30mL DMF使其溶解，置于-5摄氏度下搅拌反应30min，再缓慢滴加DIEA(10.5mL，63.9144mmol)，滴加完毕， 继续反应1小时，然后置于室温下搅拌反应过夜。反应结束，将反应液转移到1L的分液漏斗中，加入饱和食盐水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)，进行萃取，得有机相，水相用乙酸乙酯(200mL×2)清洗，合并有机相，有机相用饱和食盐水(200mL×2)清洗，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(100ml×2)清洗，蒸干，得36-228：10.6g。
36-229
将36-228(10.6g,14.2032mmol)加入到500mL的烧瓶中，加入二氯甲烷(20mL)，再加入TFA(10.5mL,142.032mmol),反应在室温下搅拌过夜。反应结束，将反应液浓缩至10mL，加入甲基叔丁基醚(200mL)，析出粉末，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50mL×3)清洗，再用(20％甲醇：80％二氯甲烷)溶液(200mL)溶解，加入硅胶粉(60mL)，蒸干呈粉末固体，干法上样，柱层析，用4％-40％甲醇的二氯甲烷混合溶液进行洗脱，收集浓缩蒸干，得产品36-229：1.5g,产率30.9％。
36-239
称取Fmoc-Glu-OtBu(4.2g，9.9182mmol,购于Accela)、H-Gly-OBzl·HCl(2g，9.9182mmol，购于毕得)、HBTU(5.6g，14.8773mmol)、HOBT(2g，14.8773mmol)加入到250mL烧瓶中，加入30mL DMF使其溶解，置于-5摄氏度下搅拌反应30min，再缓慢滴加DIEA(9mL，54.5499mmol)，滴加完毕，继续反应1小时，然后置于室温下搅拌反应过夜。反应结束后，取出反应液加入去离子水(100mL)，用乙酸乙酯萃取多次(100mL×3)，合并有机相，有机相加入饱和氯化钠溶液(100mL)清洗两次，最后浓缩蒸干,得产品：36-239：7.8g。
36-240
将36-239(7.8g,9.9182mmol)加入到250mL的烧瓶中，加入DMF，使其溶解，再加入吗啉(8.6mL,99.182mmol),反应在室温下搅拌过夜。反应结束，将反应液转移到1L的分液漏斗中，加入饱和碳酸氢钠(200mL)和乙酸乙酯(200mL)，进行萃取，得有机相，水相用乙酸乙酯(200mL×2)清洗，合并有机相，有机相用饱和食盐水(200mL×2)清洗，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(100ml×2)清洗，蒸干，得产品：36-240：5.4g。
36-241
将36-240(5.4g，9.9182mmol)、Fmoc-Gly-OH(2.6g，8.9264mmol)、HBTU(5.6g，14.8773mmol)、HOBT(2g，14.8773mmol)加入到250mL烧瓶中，加入30mL DMF使其溶解，置于-5摄氏度下搅拌反应30min，再缓慢滴加DIEA(7.3mL，44.6319mmol)，滴加完毕，继续反应1小时，然后置于室温下搅拌反应过夜。反应结束，将反应液转移到1L的分液漏斗中，加入饱和食盐水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)，进行萃取，得有机相，水相用乙酸乙酯(200mL×2)清洗，合并有机相，有机相用饱和食盐水(200mL×2)清洗，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(100ml×2)清洗，蒸干，得36-241：4.86g，收率：78.3％。
36-244
将36-241(4.86g,9.9182mmol)加入到500mL的烧瓶中，加入二氯甲烷(20mL)，再加入TFA(7.36mL,99.182mmol),反应在室温下搅拌过夜。反应结束，将反应液浓缩至10mL，加入甲基叔丁基醚(200mL)，析出粉末，抽滤，烘干，得产品36-244：3.45g,产率86.6％。
48-63
将Fmoc-Gly-OH(10.74g，36.32566mmol)，L-谷氨酸二叔丁酯盐酸盐(10.8g，36.3256mmol，购于伊诺凯)，HBTU(15.2g，39.9580mmol)，HOBT(5.4g，39.9580mmol)加入适量DMF使其溶解，置于-5℃下，缓慢滴加DIEA(10.27mL，62.1522mmol)，滴毕，反应半小时后取出，在室温下搅拌反应过夜。反应结束，将反应液转移到1L的分液漏斗中，加入饱和食盐水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)，进行萃取，得有机相，水相用乙酸乙酯(200mL×2)清洗，合并有机相，有机相用饱和食盐水(200mL×2)清洗，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(100ml×2)清洗，蒸干，再用二氯甲烷(200mL)溶解，加入硅胶粉(60mL)，蒸干呈粉末固体，干法上样，柱层析，用20％-40％乙酸乙酯的石油醚混合溶液进行洗脱，收集浓缩蒸干，得产品48-63：19.4g，收率：99.5％。
48-64
称取L-谷氨酸二叔丁酯盐酸盐(3.24g，10.9364mmol，购于伊诺凯)、Fmoc-Glu-OH(2.00，5.4141mmol，购于阿拉丁)、HOBT(2.2g,16.2423mmol)、HBTU(6.16g,16.2423mmol)投入250mL反应瓶中，加DMF溶液(40mL)溶解，超声使反应物完全溶解，-5℃条件下搅拌30分钟，缓慢滴加DIEA(9.9mL，59.5551mmol)，低温反应至结束。反应结束，将反应液转移到1L的分液漏斗中，加入饱和氯化钠(200mL)和乙酸乙酯(200mL)，进行萃取，得有机相，水相用乙酸乙酯(200mL×2)清洗，合并有机相，有机相用饱和食盐水(200mL×2)清洗，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(100ml×2)清洗，蒸干，再用二氯甲烷(200mL)溶解，加入硅胶粉(40mL)，蒸干呈粉末固体，干法上样，柱层析，用30％-40％乙酸乙酯的石油醚混合溶液进行洗脱，收集浓缩蒸干，得产品48-64：4.2g，收率：90％。
48-65
将48-64(3.3g,3.8731mmol)加入到500mL的烧瓶中，加入二氯甲烷(10mL)，再加入TFA(5.1mL,38.7310mmol),反应在室温下搅拌过夜。反应结束，将反应液浓缩至10mL，加入甲基叔丁基醚(200mL)，析出粉末，抽滤，烘干，得产品48-65：3.6g
48-66
在装有48-63(9.5g，36.0173mmol)的烧瓶中加入DMF，超声振荡至完全溶解后加入吗啉(31.4mL，360.1730mmol)，放于室温下搅拌反应2h。反应结束，将反应液转移到1L的分液漏斗中，加入饱和碳酸氢钠(200mL)和乙酸乙酯(200mL)，进行萃取，得有机相，水相用乙酸乙酯(200mL×2)清洗，合并有机相，有机相用饱和食盐水(200mL×2)清洗，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(100ml×2)清洗，蒸干，得产品：48-66：6.8g。
48-67
称取48-66(5.5g，17.5270mmol)、48-65(2.2mmol，3.5054mmol)、HBTU(7.9g，21.0324mmol)、HOBT(2.8g,21.0324mmol)投入250mL反应瓶中，加DMF溶液(80mL)溶解，超声使反应物完全溶解，-5℃条件下搅拌30分钟，缓慢滴加DIEA(12.8mL，77.1188mmol)，低温反应至结束。反应结束，将反应液转移到1L的分液漏斗中，加入饱和食盐水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)，进行萃取，得有机相，水相用乙酸乙酯(200mL×2)清洗，合并有机相，有机相用饱和食盐水(200mL×2)清洗，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(100ml×2)清洗，蒸干，得产品48-67：11g。
48-69
取48-67(11g，6.0402mmol)，加入DMF(40mL)溶解，再加入吗啉(5.3mL，60.4020mmol)，常温搅拌反应。反应结束，将反应液转移到1L的分液漏斗中，加入饱和食盐水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)，进行萃取，得有机相，水相用乙酸乙酯(200mL×2)清洗，合并有机相，有机相用饱和食盐水(200mL×2)清洗，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(100ml×2)清洗，蒸干，再用二氯甲烷(200mL)溶解，加入硅胶粉(60mL)，蒸干呈粉末固体，干法上样，柱层析，用0.5％氨水：4％-7％甲醇的二氯甲烷混合溶液进行洗脱，收集浓缩蒸干，得产品48-69：3.9g，收率：70％。
48-70
将36-244(1.31g，2.4392mmol)、48-69(3.9g，2.4392mmol)、HBTU(1.4g，3.6588mmol)、HOBT(0.5g，3.6588mmol)加入到250mL烧瓶中，加入30mL DMF使其溶解，置于-5摄氏度下搅拌反应30min，再缓慢滴加DIEA(2.2mL，13.4157mmol)，滴加完毕，继续反应1小时，然后置于室温下搅拌反应过夜。反应结束，将反应液转移到1L的分液漏斗中，加入饱和食盐水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)，进行萃取，得有机相，水相用乙酸乙酯(200mL×2)清洗，合并有机相，有机相用饱和食盐水(200mL×2)清洗，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(100ml×2)清洗，蒸干，得48-70：6g。
48-85
称取Boc-Gly-OH(3g，17.1252mmol，购于Ark Pharm)、H-Glu(OBzl)-OBzl·TsOH(8.5g，17.1252mmol，购于Ark Pharm)、HOBT(3.4g,25.1878mmol)、HBTU(9.7g,25.6878mmol)投入250mL反应瓶中，加DMF溶液(80mL)溶解，超声使反应物完全溶解，-5℃条件下搅拌30分钟，缓慢滴加DIEA(12.7mL，77.0634mmol)，低温反应至结束。反应结束，将反应液转移到1L的分液漏斗中，加入饱和食盐水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)，进行萃取，得有机相，水相用乙酸乙酯(200mL×2)清洗，合并有机相，有机相用饱和食盐水(200mL×2)清洗，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(100ml×2)清洗，蒸干，再用二氯甲烷(200mL)溶解，加入硅胶粉(60mL)，蒸干呈粉末固体，干法上样，柱层析，用30％-40％乙酸乙酯的石油醚混合溶液进行洗脱，收集浓缩蒸干，得产品48-85：8.5g。
48-86
取48-85(8.5mmol，17.1296mmol)，加入二氯甲烷(5mL)，再加入TFA(12.7mL，171.2960mmol)，超声使完全溶解，用磨口玻璃塞，常温搅拌反应。反应结束，将反应液浓缩至10mL，加入甲基叔丁基醚(200mL)，呈粘稠状固体，再加入2-3mL二氯甲烷溶解，加入正己烷和甲基叔丁基醚沉降，重复上步步骤2次，过滤，烘干，得产品48-86：8.5g。
48-88
称取48-86(5.95g，15.4876mmol)、48-65(2.43，3.8719mmol)、HOBT(3.15g,23.2314mmol)、HBTU(8.8g,23.2314mmol)投入250mL反应瓶中，加DMF溶液(80mL)溶解，超声使反应物完全溶解，-5℃条件下搅拌30分钟，缓慢滴加DIEA(16.7mL，100.6694mmol)，低温反应至结束。反应结束，将反应液转移到1L的分液漏斗中，加入饱和碳酸氢钠(200mL)和乙酸乙酯(200mL)，进行萃取，得有机相，水相用乙酸乙酯(200mL×2)清洗，合并有机相，有机相用饱和食盐水(200mL×2)清洗，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(100ml×2)清洗，蒸干，再用二氯甲烷(200mL)溶解，加入硅胶粉(50mL)，蒸干呈粉末固体，干法上样，柱层析，用4.5％-6％甲醇的二氯甲烷混合溶液进行洗脱，收集浓缩蒸干，得产品48-88：4.4g，收率：54％。
48-90
取48-88(2.7g，1.2898mmol)，加入DMF(20mL)溶解，再加入吗啉(1.13mL，12.8986mmol)，常温搅拌反应。反应结束后，反应液加甲基叔丁基醚(150mL)与正己烷(100mL)沉降，析出固体产品，抽滤，烘干，得产品48-90：3g。
48-91
称取48-90(2.4g，1.2827mmol)、Fmoc-Lys(Boc)-OH(0.6g，1.2827mmol)、HOBT(0.26g,1.9241mmol)、HBTU(0.73g,1.9241mmol)投入250mL反应瓶 中，加DMF溶液(40mL)溶解，超声使反应物完全溶解，-5℃条件下搅拌30分钟，缓慢滴加DIEA(1mL，5.7721mmol)，低温反应至结束。反应结束，加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL),进行沉降，倾倒上层液体，下层油状继续加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(50mL)，如此重复3次，呈油状物，加入甲基叔丁基醚(200mL)析出固体，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50mL×3)清洗，再用(20％甲醇：80％二氯甲烷)溶液(200mL)溶解，加入硅胶粉(60mL)，蒸干呈粉末固体，干法上样，柱层析，用4％-5％甲醇的二氯甲烷混合溶液进行洗脱，收集浓缩蒸干，得产品48-91：2.3g,产率79.5％。
48-93
取48-91(2.3g，0.9907mmol)，加入二氯甲烷(5mL)，再加入TFA(0.75mL，9.9072mmol)，超声使完全溶解，用磨口玻璃塞，常温搅拌反应。反应结束，反应液加甲基叔丁基醚(150mL)与正己烷(100mL)沉降，析出固体产品，抽滤，烘干，得产品48-93：2.4g。
48-95
将48-70(1.2g，0.5570mmol)加入到氢化反应釜中，加入含量为10％的Pd/C(0.07g)，加入DMF(20mL)，通入氢气，氢气压强为1.4MPa，反应在室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应液用硅藻土过滤，滤饼用DMF(15mL×3)清洗，滤液装入250mL的圆底烧瓶中，作为下一步原料。
48-97
称取48-95(1.15g，0.5570mmol)、48-93(1.25g，0.5570mmol)、HOBT(0.12g,0.8355mmol)、HBTU(0.32g,0.8355mmol)投入250mL反应瓶中，加DMF溶液(80mL)溶解，超声使反应物完全溶解，-5℃条件下搅拌30分钟，缓慢滴加DIEA(0.5mL，3.0635mmol)，低温反应至结束。反应结束，将反应液转移到1L的分液漏斗中，加入饱和食盐水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)，进行萃取，得有机相，水相用乙酸乙酯(200mL×2)清洗，合并有机相，有机相用饱和食盐水(200mL×2)清洗，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(100ml×2)清洗，蒸干，再用二氯甲烷(200mL)溶解，加入硅胶粉(30mL)，蒸干呈粉末固体，干法上样，柱层析，用3％-10％甲醇的二氯甲烷混合溶液进行洗脱，收集浓缩蒸干，得产品48-97：1.3g，收率：54.8％。
48-98
将48-97(1g，0.2343mmol)加入到氢化反应釜中，加入含量为10％的Pd/C催化剂(0.07g)，加入DMF(20mL)，通入氢气，氢气压强为1.4MPa，反应在室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应液用硅藻土过滤，滤饼用DMF(15mL×3)清洗，滤液装入250mL的圆底烧瓶中，作为下一步原料。
48-107
将48-98(0.89g，0.2331mmol)、39-147(1.05g，1.8644mmol)、HBTU(1.06g，2.7966mmol)、HOBT(0.38g，2.7966mmol)加入到250mL烧瓶中，加入DMF(30mL)使其溶解，置于-5摄氏度下搅拌反应30min，再缓慢滴加DIEA(1.38mL，8.3899mmol)，滴加完毕，继续反应1小时，然后置于室温下搅拌反应过夜。反应结束，加入正己烷(100mL×3)沉降，下层油状固体用少量二氯甲烷溶解，加入甲基叔丁基醚，析出固体，烘干，得产品 48-107：1.9g。
48-108
将48-107(1.9g,0.2282mmol)加入到250mL的烧瓶中，加入DMF，使其溶解，再加入吗啉(0.39mL,4.5639mmol),反应在室温下搅拌过夜。反应结束，加入正己烷(100mL×3)沉降，下层油状固体用少量二氯甲烷溶解，加入甲基叔丁基醚，析出固体，烘干，得产品48-108：1.5g收率：88％。
48-109
将48-108(1.5g,0.2270mmol)加入到500mL的烧瓶中，加入二氯甲烷(20mL)，再加入TFA(1.35mL,18.1635mmol),反应在室温下搅拌过夜。反应结束，将反应液浓缩至10mL，加入甲基叔丁基醚(200mL)，析出粉末，抽滤，烘干，得产品48-109：1.5g。
48-110
将48-109(0.6g,0.08544mmol)加入到250mL的烧瓶中，再加20mL DMF使之溶解，置于-5摄氏度下搅拌反应30min，再缓慢滴加DIEA(0.28mL，1.7088mmol)，滴加完毕，再加入M-SCM-10K(2g),将反应置于常温下低速搅拌反应一周。反应结束后，先加入正己烷(50mL×3),下层油状只有很少的量时，加入甲基叔丁基醚(20mL)沉降，析出固体，滤饼用甲醇/二氯甲烷(1：5)溶解，加入30mL硅胶粉，蒸干，干法上样，柱层析，洗脱剂用(5％-10％甲醇：95％-90％二氯甲烷)进行洗脱，收集滤液，浓缩蒸干，得产品48-110:0.42g,产率17.5％。
48-120
将48-110(0.42g，0.01498mmol)、36-229(0.1g，0.2996mmol)、HBTU(0.7g，1.7970mmol)、HOBT(0.2g，1.7970mmol)加入到250mL烧瓶中，加入DMF(30mL)使其溶解，置于-5摄氏度下搅拌反应30min，再缓慢滴加DIEA(0.9mL，5.3920mmol)，滴加完毕，继续反应1小时，然后置于室温下搅拌反应过夜。反应结束后，先加入正己烷(50mL×3),下层油状只有很少的量时，加入甲基叔丁基醚(20mL)沉降，析出固体，滤饼用甲醇/二氯甲烷(1：5)溶解，加入30mL硅胶粉，蒸干，干法上样，柱层析，洗脱剂用(5％-10％甲醇：95％-90％二氯甲烷)进行洗脱，收集滤液，浓缩蒸干，得产品48-120:0.39g,产率85％。
48-124
将48-120(0.39g,0.01274mmol)投入500mL中，加入DMSO(30mL)使其溶解，再加入PPT-iRGD(0.2g,0.1274mmol，购于丹港生物)，将反应移到40摄氏度下避光低速搅拌2天。反应结束，加入正己烷(100mL)和甲基叔丁基醚(30mL),倾倒上层清液，下层液体入正己烷(100mL)和甲基叔丁基醚(30mL)，如此重复3次，呈油状，加入甲基叔丁基醚(100mL),析出固体，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(30mL×3)清洗，再用甲醇(40mL)和二氯甲烷(160mL)溶液溶解，加入硅胶粉(15g)，蒸干,呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用5％-20％甲醇的二氯甲烷混合溶液梯度洗脱，收集浓缩，蒸干，得产品48-124:0.18g,收率：32.7％。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d
6)δ7.95-7.93(m,51H),7.83-7.77(m,50H),7.53-7.49(m,50H),7.27-7.24(m,5H),7.14-7.13(m,5H),7.0-6.98(m,5H),6.90(s,2H),6.68-6.67(m,6H),6.22-6.20(m,24H),6.33-6.31(m,8H),3.51(s,1874H),3.48(s,16H),3.47-3.36(m,128H),3.29-3.27(m,27H),3.27-3.26(m,48H),3.19-3.16(m,50H),2.92-2.88(m,294H),2.73(s,12H),2.54(s,10H),2.07-1.96(m,77H),1.56-1.43(m,122H),1.36-1.34(m,69H),1.30-1.22(m,326H),0.86-0.84(m,29H)
化合物43-233的合成
45-227
称取IMQ(0.5g,2.0807mmol，咪喹莫特)置于100mL圆底烧瓶中然后加入CH
2Cl
2(20mL)，使其溶解，在加入三乙胺(1.17mL,8.3228mmol)，将反应瓶置于0℃条件下搅拌30分钟后缓慢滴加氯甲酸苯酯(0.5mL,4.1614mmol)，滴加完毕后，搅拌过夜。反应结束后，加入正己烷(100mL)和甲基叔丁基醚(400mL)沉降，重复3次，过滤得产品0.8g
45-229
称取45-227(0.3g,0.8324mmol)、Boc-乙二胺(0.13g,0.8324mmol)置于500mL圆底烧瓶中然后加入DMF(30mL)，使其溶解，在加入DIEA(0.13mL,4.1620mmol)，将反应瓶置于油浴中100℃条件下，搅拌过夜。反应结束后，用纯水洗，EA萃取三次，取有机相蒸干、烘干。干法上柱，柱层析，用(2％-3％)甲醇/二氯甲烷进行洗脱，收集浓缩，得到产品0.2g，产率57％。
45-230
将45-229(0.2g,0.4689mmol)置于500mL的圆底烧瓶中，用二氯甲烷(10mL)溶解，然后加入TFA(0.7mL,9.3780mmol)室温下搅拌反应过夜，反应停止，将反应液减压浓缩，加入正己烷(100mL)和乙酸乙酯(400mL)沉降，重复3次，过滤，烘干，得到产品0.2g。MALDI-TOF MS:[M+H
+]327.19.
25-71
将Boc-Glu-OH(15.0g，60.6673mmol，购于Ark Pharm)，HBTU(69.0225g，182.0022mmol，购于阿拉丁)，HOBT(24.5921g，182.0022mmol，购于Innochem)和H-Glu(OBn)
2·TsOH(63.6473g，127.4014mmol，购于Ark Pharm)加入到1000mL圆底烧瓶中，然后加入DMF(300mL)使其溶解，再将反应烧瓶置于-5℃条件下搅拌约30分钟，然后缓慢滴加DIEA(90.2mL，546.0066mmol)，滴加完毕后，反应烧瓶继续于-5℃搅拌反应1小时，最后将其转移至室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应液转移到2L分液漏斗中，向其中加入饱和碳酸氢钠溶液(400mL)和乙酸乙酯(300mL)，振摇，静置，萃取，分离水相和有机相。接着，向有机相中加入饱和氯化钠溶液(300mL)，振摇，静置，萃取，分离水相和有机相。然后，继续向有机相中加入饱和氯化钠溶液(300mL)，振摇，静置，萃取，分离水相和有机相。最后将有机相浓缩蒸干，并置于烘箱中干燥。得到产品25-71：67.9g。
25-73
将25-71(52.5355g，60.6673mmol)投入到500mL圆底烧瓶中，加入二氯甲烷(10mL)使其溶解，然后在搅拌状态下加入三氟乙酸(TFA，67.6mL，910.0101mmol)，最后将反应置于室温下搅拌过夜。反应结束后，先将反应液减压浓缩蒸干除去二氯甲烷。将反应液转移到2L分液漏斗中，向其中加入饱和碳酸氢钠溶液(400mL)和乙酸乙酯(300mL)，振摇，静置，萃取，分离水相和有机相。接着，向有机相中加入饱和碳酸氢钠溶液(300mL)，振摇，静置，萃取，分离水相和有机相。然后，继续向有机相中加入去离子水(300mL)，振摇，静置，萃取，分离水相和有机相。最后将有机相浓缩蒸干。将有机相用20％甲醇/二氯甲烷混合溶剂(100mL)溶解，加入150mL硅胶粉，蒸干，干法上样， 柱层析。用洗脱剂(60％-100％乙酸乙酯：40％-0％石油醚和1％-4％甲醇：99％-96％乙酸乙酯)进行洗脱，收集液体，浓缩蒸干，干燥。得到产品25-73：44.4g，产率：95.56％。
43-162
将Fmoc-Lys(Boc)-OH(3.5g，7.57mmol，购于Ark Pharm)，HBTU(4.3g，11.36mmol，购于阿拉丁)，HOBT(1.5g，11.36mmol，购于Innochem)和25-73(5.8g，7.57mmol)加入到500mL圆底烧瓶中，然后加入DMF(60mL)使其溶解，再将反应烧瓶置于-5℃条件下搅拌约30分钟，然后缓慢滴加DIEA(5.6mL，34.065mmol)，滴加完毕后，反应烧瓶继续于-5℃搅拌反应1小时，最后将其转移至室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应液转移到1L烧杯中，向其中加入纯水(200mL)，过滤，再用DMF(100mL)溶解，加入纯水(200mL)，过滤。接着重复两次，置于烘箱中干燥。得到产品43-162：8g。收率：80％。
43-174
在装有43-162(2.8g，2.09mmol)的烧瓶中加入DMF(30mL)，超声振荡至完全溶解后加入吗啉(3.6mL，41.8mmol)，放于室温下搅拌反应2h。反应结束后，加入纯水(100mL)，再加入乙酸乙酯(200mL)，萃取，静置分层后收集有机相；水相再用乙酸乙酯(200mL*3)清洗，收集合并有机相，蒸干浓缩至50mL左右取出，加入饱和氯化钠(100mL*3)清洗，收集合并有机相，浓缩，蒸干，真空烘箱干燥，得到产品43-174：3g。
43-204
将Fmoc-Gly-OH(0.62g，2.09mmol，购于Ark Pharm)，HBTU(1.2g，3.135mmol)，HOBT(0.4g，3.135mmol)和43-174(2g，2.09mmol)加入到 500mL圆底烧瓶中，然后加入DMF(60mL)使其溶解，再将反应烧瓶置于-5℃条件下搅拌约30分钟，然后缓慢滴加DIEA(1.5mL，9.405mmol)，滴加完毕后，反应烧瓶继续于-5℃搅拌反应1小时，最后将其转移至室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应液转移到1L烧杯中，向其中加入纯水(200mL)，过滤，再用DMF(100mL)溶解，加入纯水(200mL)，过滤。接着重复两次，将固体用20％甲醇/二氯甲烷混合溶剂(100mL)溶解，加入50mL硅胶粉，蒸干，干法上样，柱层析。用洗脱剂(2％-4％甲醇：98％-96％二氯甲烷)进行洗脱，收集液体，浓缩蒸干，干燥。得到产品43-204：2.1g，产率：71％。
43-209
将43-204(1.57g，1.23mmol)加入到氢化反应釜中，加入10％Pd/C(0.15g)，加入DMF(40mL)，通入氢气，氢气压强为1.4MPa，反应在室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应液用硅藻土过滤，滤饼用DMF(15mL x 3)清洗，滤液装入250mL的圆底烧瓶中，得到43-209，作为下一步原料。
43-211
将43-209(1.1g，1.23mmol)，HBTU(2.8g，7.38mmol)，HOBT(1g，7.38mmol)和48-66(1.8g，5.90mmol)加入到500mL圆底烧瓶中，然后加入DMF(60mL)使其溶解，再将反应烧瓶置于-5℃条件下搅拌约30分钟，然后缓慢滴加DIEA(3.6mL，22.14mmol)，滴加完毕后，反应烧瓶继续于-5℃搅拌反应1小时，最后将其转移至室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应液转移到1L分液漏斗中，向其中加入纯水(300mL)和乙酸乙酯(200mL)，振摇，静置，萃取，分离水相和有机相。接着，向水相中加入乙酸乙酯(100mL)，振摇，静置，萃取，分离水相和有机相。然后，继续向有机相中加入饱和食盐水(300mL)，振摇，静置，萃取，分离水相和有机相。最后将有机相浓缩蒸干。，将有机相用20％甲醇/二氯甲烷混合溶剂(100mL)溶解，加入50mL硅胶粉，蒸干，干法上样，柱层析。用洗脱剂(5％-8％甲醇：95％-92％二氯甲烷)进行洗脱，收集液体，浓缩蒸干，干燥。得到产品43-211：1.8g，产率：72％。
43-214
在装有43-211(1.8g，0.85mmol)的烧瓶中加入DMF(30mL)，超声振荡至完全溶解后加入吗啉(1.5mL，17.09mmol)，放于室温下搅拌反应2h。反应结束后，将反应液转移到1L分液漏斗中，向其中加入纯水(300mL)和乙酸乙酯(200mL)，振摇，静置，萃取，分离水相和有机相。接着，向水相中加入乙酸乙酯(100mL)，振摇，静置，萃取，分离水相和有机相。然后，继续向有机相中加入饱和食盐水(300mL)，振摇，静置，萃取，分离水相和有机相。最后将有机相浓缩蒸干，将有机相用20％甲醇/二氯甲烷混合溶剂(100mL)溶解，加入50mL硅胶粉，蒸干，干法上样，柱层析。用洗脱剂(5％-6％甲醇：95％-94％二氯甲烷)进行洗脱，收集液体，浓缩蒸干，干燥。得到产品43-214：1.07g，产率：62％。
21-221
称赤藓醇(4.5g,36.849mmol)投500mL两颈反应瓶中，加四氢呋喃(60mL)超声均匀，置于0℃条件下搅拌，通入氮气保护后，加叔丁醇钾(200mL,184.245mmol)，0℃下搅拌2小时后，加入溴乙酸苄酯(29.187mL,184.245mmol)，再搅拌3小时后移至常温下反应。反应结束，用纯水与乙酸乙酯萃取处理反应液，浓缩有机相，干法上样，柱层析。用1％-2％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱得产品5g，产率20％。
38-120
称21-221(0.64g,0.9793mmol)与10％Pd/C(100mg)投入氢化反应釜中，缓慢加入DMF(30mL)搅拌溶解，通入氢气(20psi)，常温搅拌过夜。次日，用装有硅藻土的砂芯漏斗抽滤反应液，除去Pd/C，得产品的DMF溶液，直接 投下一步反应。
43-228
将43-214(1.07g，0.57mmol)，HBTU(0.27g，0.714mmol)，HOBT(0.1g，0.714mmol)和38-120(0.04g，0.1190mmol)加入到500mL圆底烧瓶中，然后加入DMF(60mL)使其溶解，再将反应烧瓶置于-5℃条件下搅拌约30分钟，然后缓慢滴加DIEA(0.35mL，2.142mmol)，滴加完毕后，反应烧瓶继续于-5℃搅拌反应1小时，最后将其转移至室温下搅拌过夜。反应结束，加入甲基叔丁基醚(100mL)，加入正己烷(200mL)沉降得粉末。将粉末用20％甲醇/二氯甲烷混合溶剂(100mL)溶解，加入50mL硅胶粉，蒸干，干法上样，柱层析。用洗脱剂(3％-10％甲醇：97％-90％二氯甲烷)进行洗脱，收集液体，浓缩蒸干，干燥。得到产品43-228：0.2g，产率：22％。
48-231
将43-228(0.16g，0.0204mmol)加入到250mL的烧瓶中，加入THF(20mL)，再加入TFA(0.9mL，12.278mmol)，反应在油浴(50℃)下搅拌过夜。反应结束，将反应液浓缩至少量，加入甲基叔丁基醚(100mL)，析出粉末状固体，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50mL x 3)清洗，烘干，再加入甲苯(20mL)和二氯甲烷(20mL)超声波打细，蒸干，在重复两遍，烘干得产品43-231：0.2g
43-232
反应物43-231(0.2g，0.0204mmol)，置于250mL烧瓶中DMF(20mL)溶解，再放入低温恒温浴中(-5℃),搅拌30分钟后，滴加DIEA(0.34mL，2.04mmol)。加入M-SCM-10K(1.02g，0.09792mmol，购于键凯)，溶解后置于常温下避光反应一周。低速搅拌反应结束，加入正己烷(120mL)和甲基叔丁基醚(40mL)，析出固体，过滤，用真空烘箱干燥，得产品43-232：0.96g。
43-233
称取43-232(0.96g，0.0204mmol)，HBTU(0.37g，0.9792mmol)，HOBT(0.13g，0.9792mmol)加入装有45-230(0.266g，0.816mmol)的烧瓶中，再加入适量DMF使其溶解，置于-5℃下，缓慢滴加DIEA(0.48mL，2.9376mmol)，滴毕，反应半小时后取出，在室温下搅拌反应过夜。反应结束，加入甲基叔丁基醚(100mL)，加入正己烷(200mL)沉降得粉末。将粉末用20％甲醇/二氯甲烷混合溶剂(100mL)溶解，加入50mL硅胶粉，蒸干，干法上样，柱层析。用洗脱剂(5％-10％甲醇：95％-90％二氯甲烷)进行洗脱，收集液体，浓缩蒸干，干燥。得到产品43-233：0.7g，产率：63％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d
6)8.45-8.35(m,56H),8.42-8.33(m,24H),8.24-8.17(m,28H),7.95-7.91(m,102H),7.80-7.76(m,55H),7.51-7.49(m,36H),7.30–7.21(m,34H),5.75-5.73(m,69H),4.50–4.49(m,3H),4.48–4.47(m,4H),4.36–4.35(m,3H),4.33–4.32(m,7H),4.14-4.12(m,17H),3.81-3.76(m,6H),3.69–3.69(m,11H),3.68-3.67(m,44H),3.65-3.45(m,3810H),2.91-2.89(m,41H),2.86-2.80(m,53H),2.73-2.69(m,31H),2.67-2.63(m,22H),2.33-2.32(m,13H),2.08-1.99(m,48H),1.27-1.25(m,192H),1.20-1.19(m,8H),1.18–1.17(m,2H),1.15–1.14(m,8H),1.07-1.05(m,13H),1.04-0.94(m,12H),0.93-0.92(m,9H).
化合物37-228的合成
16-34
称取2-(-2氨基乙氧基)乙醇(18.87g,190.22mmol,购于Admas)倒入500mL圆底烧瓶中，加二氯甲烷(100mL)稀释，再加三乙胺(38.4972mL,380.4452mmol)，搅拌条件下缓慢加入(Boc)
2O(49.8261g,228.2671mmol，购于damas-beta)，常温搅拌反应。反应结束，将反应液蒸干，再加入碳酸氢钠粉末，用二氯甲烷稀释，加硅胶粉，蒸干，干法上样，柱层析。用50％乙酸乙酯/石油醚洗脱得产品27.3g，产率70％。
16-36
称取16-34(27.3g,132.8144mmol)加入500mL反应瓶中，通入氮气保护，加入叔丁醇钾的THF溶液，反应置于0℃条件下，加入溴乙酸乙酯(17.6265mL,159.3773mmol，购于Damas-Beta)，搅拌三小时后，移至室温反应。反应结束，先将反应液蒸干，再加入去离子水与乙酸乙酯，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取至没有产品，合并有机相，用无水硫酸钠粉末干燥，抽滤，滤液干法上样，柱层析。用30％-100％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱得产品20g，产率52％。
24-36
称取16-36(17.9g,61.4402mmol)放入250mL反应瓶中，加1,4-二氧六环，搅拌条件下加入氢氧化锂(3.2386g,135.1685mmol)，30分钟后加入去离子水至澄清。反应结束，用甲基叔丁基醚：正己烷＝1:1萃取反应液3次(100mL×3)。水相用浓盐酸调至pH＝1，用乙酸乙酯萃取三次(300mL×3)，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠溶解清洗3次(100mL×3)，浓缩，干法上样，柱层析，用40％-100％乙酸乙酯/石油醚洗脱得产品10.1g，产率62％。
35-82
将Boc-Glu-OH(20.00g,80.89mmol，购于Ark Pharm)、H-Glu(OBzl)-OBzl.TsOH(84.86g，169.87mmol,购于Ark Pharm)、HBTU(92.02g,242.66mmol)，HOBT(32.80g,242.66mmol)加入到装有500ml烧瓶中，加入DMF(200mL)使其溶解，置于-5℃下搅拌30分钟。再缓慢滴加DIEA(120.32mL、728.00mmol)，继续在-5℃下搅拌30分钟后，移至室温下搅拌反应过夜。反应结束后,取出反应液加入去离子水(200mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相加入饱和氯化钠溶液(200mL)清洗两次，浓缩蒸干，真空箱干燥，得到粗产品。
35-84
将35-82(70g，80.89mmol)置于1000ml圆底烧瓶中，加入二氯甲烷(50ml)溶解后，加入三氟乙酸(300.00mL，4041.5mmol)，将反应至于室温下进行。反应结束后,取出反应液加入去离子水(200mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相加入饱和氯化钠溶液(200mL×2)清洗，浓缩，加入硅胶粉，蒸干至粉末状，柱层析，用(1％氨水+5％CH
3OH,其余CH
2Cl
2)梯度洗脱，收集浓缩，得到产品35-84:61.95g。
35-85
将24-36(15.0236g，57.0608mmol)，HBTU(32.4596g，85.5912mmol)，HOBT(11.5651g，85.5912mmol)和35-84(43.7g，57.0608mmol)加入到500mL圆底烧瓶中，用DMF(150mL)溶解后，在将反应烧瓶置于-5℃条件下搅拌约30分钟，然后缓慢滴加DIEA(61.5mL，342.3648mmol)，滴加完毕后，反应烧瓶继续于-5℃搅拌反应2小时后，将反应烧瓶转移至室温下搅拌过夜。反应结束后，先将反应液转移到2L分液漏斗中，向其中加入饱和碳酸氢钠溶液(400mL)和乙酸乙酯(300mL)，振摇，静置，萃取，分离水相和有机相。接着，向有机相中加入饱和氯化钠溶液(300mL)，振摇，静置，萃取，分离水相和有机相。然后，继续向有机相中加入去离子水(300mL)，振摇，静置，萃取，分离水相和有机相。最后将有机相浓缩蒸干。将有机相用20％甲醇/二氯甲烷混合溶剂(100mL)溶解，加入150mL硅胶粉，蒸干，干法上样，柱层析。用洗脱剂(1％氨水：1％-2％甲醇：98％-97％二氯甲烷)进行洗脱，收集液体浓缩蒸干。得到产品35-85：42.1g，产率：72.97％。
35-86
将35-85(23.4g，23.14mmol)投入到500mL圆底烧瓶中，加入二氯甲烷(30mL)使其溶解，然后在搅拌状态下加入三氟乙酸(85.93mL，1157.13mmol)，最后将反应置于室温下搅拌过夜。反应结束，将反应液浓缩，加入乙酸乙酯(300mL)和饱和碳酸氢钠溶液(300mL),产生大量气泡，继续加入碳酸氢钠固体，至pH大于7，然后萃取，水相用乙酸乙酯(200mL×1)清洗，合并有机相，蒸干，得35-86：18.2g，产率：86％。
35-88
将35-86(18.2g，19.98mmol)，HBTU(11.36g，29.97mmol)，HOBT(4.05g，29.97mmol)和Boc-Lys(Fmoc)-OH(8.5g，18.16mmol，购于阿拉丁)加入到500mL圆底烧瓶中，用DMF(100mL)溶解后，反应置于0℃条件下搅拌约30分钟，然后缓慢滴加DIEA(14.86mL，89.90mmol)，滴加完毕后，反应继续在0℃搅拌反应过夜。反应结束后，先将反应液转移到1L分液漏斗中，加入饱和碳酸氢钠溶液(300mL)和乙酸乙酯(200mL)，振摇，萃取,得有机相，水相用乙酸乙酯(200mL×1)清洗，合并有机相，浓缩至少量，加入硅胶粉，蒸干，干法上样，柱层析，用80％-100％乙酸乙酯的石油醚混合溶液洗脱，得35-88：19.6g,产率：79％。
43-117
将35-88(7.0g,5.1413mmol)投入到250mL烧瓶中，加入二氯甲烷(20mL)使其溶解，在搅拌状态下加入三氟乙酸(5.7270mL,77.1191mmol),反应在室温下搅拌过夜。反应结束，将反应液浓缩,将反应液转移到1L分液漏斗中，加入饱和碳酸氢钠(300mL)和乙酸乙酯(200mL)，振摇，萃取，得有机相，水相用乙酸乙酯(150mL×2)清洗，合并有机相，用饱和食盐水(200mL×2)清洗，浓缩蒸干，得产品43-117:6.4853g，产率：99％。
46-215
将6-氨基己酸(15.00g,114.35mmol)倒入1L烧瓶中，加入1mol/L的氢氧化钠溶液114ml，置于0℃下搅拌，再加入二氧六环(100mL)，5min后用二氧六环(100mL)溶解Boc
2O(49.92g，228.71mmol)后加入烧瓶中，搅拌反应。反应结束后，将反应液减压蒸干，转移至1L分液漏斗中，加入去离子水(300mL)和乙酸乙酯(200mL)，振摇，萃取,得有机相，水相用乙酸乙酯(200mL×2)清洗，合并有机相，浓缩至少量，加入硅胶粉，蒸干，干法上样，柱层析，用0％-5％甲醇的二氯甲烷混合溶液洗脱，得46-215：22.6g,产率：85％。
43-118
将43-117(9.08g，7.20mmol)，HBTU(4.10g，10.80mmol)，HOBT(1.40g，10.80mmol)和46-215(1.60g，7.20mmol)加入到500mL圆底烧瓶中，用DMF(100mL)溶解后，反应置于0℃条件下搅拌约30分钟，然后缓慢滴 加DIEA(5.30mL，32.40mmol)，滴加完毕后，反应继续在0℃搅拌反应过夜。反应结束后，先将反应液转移到1L分液漏斗中，加入饱和氯化钠溶液(300mL)和乙酸乙酯(200mL)，振摇，萃取,得有机相，水相用乙酸乙酯(200mL×1)清洗，合并有机相，浓缩至少量，蒸干。
43-120
将43-118(10.60g，7.20mmol)投入到500mL圆底烧瓶中，加入二氯甲烷(30mL)使其溶解，然后在搅拌状态下加入三氟乙酸(8.00mL，108.00mmol)，最后将反应置于室温下搅拌过夜。反应结束，将反应液浓缩，加入乙酸乙酯(300mL)和饱和食盐水溶液(300mL),然后萃取，水相用乙酸乙酯(200mL×1)继续萃取，合并有机相，蒸干，得43-120粗产品。
56-21
称取赤藓糖醇(5.00g，40.90mmol)，投入到三口烧瓶中，加入THF(60mL)超声溶解，于0℃下通入N
2保护下，加入叔丁醇钾(245.40ml，245.40mmol)，搅拌3h后，缓慢滴加溴乙酸苄酯(32.40ml，204.70mmol)，滴加完毕后，常温搅拌反应过夜。反应完成后，将反应液转移至1L分液漏斗中，加入去离子水(300mL)和乙酸乙酯(200mL)，振摇，萃取,得有机相，水相用乙酸乙酯(200mL×1)清洗，合并有机相，浓缩至少量，加入硅胶粉蒸干，干法上样，柱层析。用1％-2％的乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱得56-21产品6g，产率21％。
43-121
将56-21(0.59g，0.83mmol)投入氢化反应釜中，再加入10％的Pd/C催化剂(0.10g)，再加入DMF(20mL)使之溶解，通入氢气，压力P＝1.8MPa，反应在室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应液用硅藻土过滤，硅藻土用DMF(20mL×3)清洗,合并DMF溶液，作为下一步反应的原料。
43-122
将43-120(5.00g，3.60mmol)，HBTU(0.47g，1.24mmol)，HOBT(0.17g，1.24mmol)和43-121(0.29g，0.83mmol)加入到500mL圆底烧瓶中，用DMF(100mL)溶解后，反应置于0℃条件下搅拌约30分钟，然后缓慢滴加DIEA(0.60mL，3.72mmol)，滴加完毕后，反应继续在0℃搅拌反应过夜。反应结束后，先将反应液转移到1L分液漏斗中，加入饱和氯化钠溶液(300mL)和乙酸乙酯(200mL)，振摇，萃取,得有机相，水相用乙酸乙酯(200mL×1)清洗，合并有机相，浓缩至少量，加入硅胶粉，蒸干，干法上样，柱层析，用2％甲醇+97.5％二氯甲烷混合溶液洗脱，得43-122：1.3g。
37-207
将43-122(0.50g，0.0873mmol)投入氢化反应釜中，再加入10％Pd/C催化剂(0.03g)，再加入DMF(20mL)使之溶解，通入氢气，压力1.8MPa，反应在室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应液用硅藻土过滤，硅藻土用DMF(20mL×3)清洗,合并DMF溶液，作为下一步反应的原料。
37-160
将1，2-二(2-氨基乙氧基)乙烷(50g,337.2mmol,购于TCI)投入1L烧瓶中，加入三乙胺(37.6mL,270mmol),反应置于-5℃下搅拌10分钟，将(Boc)
2O用二氯甲烷溶解然后滴加到烧瓶中，滴加完毕，继续搅拌10分钟，反应结束，加入硅胶粉(60g),蒸干呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用1％氨水和4％甲醇的二氯甲烷的混合溶液洗脱，得产品37-160:28.7g，产率34％。
37-208
将37-207(0.0874mmol)，HBTU(0.80g，2.10mmol)，HOBT(0.29g，2.10mmol)和37-160(0.43g，1.75mmol)加入到500mL圆底烧瓶中，用DMF(100mL)溶解后，反应置于0℃条件下搅拌约30分钟，然后缓慢滴加DIEA(1.04mL，6.29mmol)，滴加完毕后，反应继续在0℃搅拌反应过夜。反应结束后，先将反应液转移到1L分液漏斗中，加入饱和氯化钠溶液(300mL)和乙酸乙酯(200mL)，振摇，萃取,得有机相，水相用乙酸乙酯(200mL×1)清洗，合并有机相，浓缩蒸干，得37-208粗产品。
37-211
将37-208(0.0874mmol)加入到250mL的烧瓶中，加入DMF(40mL)，使其溶解，再加入吗啉(3.80mL,43.70mmol),反应在室温下搅拌过夜。反应结束，将反应液转移到1L的分液漏斗中，加入纯水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)，进行萃取，得有机相，水相用乙酸乙酯(200mL x 1)清洗，合并有机相，浓缩，加入硅胶粉蒸干,柱层析。得产品37-211:0.26g。
37-213
将37-211(0.26g，0.0368mmol)投入到250mL的烧瓶中，用DMF(40mL)使之溶解，加入M-SCM-10K(1.715g，0.1619mmol，购于键凯)，反应置于室温下避光低速搅拌一周。反应结束后，再加甲基叔丁基醚(200mL)和正己烷(70mL)，固体析出，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(40mLⅹ3)清洗，滤饼再用甲醇/二氯甲烷(1:4)溶剂(100mL)溶解，加入硅胶粉(10mL)，蒸干，呈粉末状固体，干法上样，柱层析,用1％氨水和5％-7％甲醇的二氯甲烷混合溶液进行洗脱，收集浓缩，真空烘箱干燥，得到产品37-213:1.40g,产率：78％。
37-223
将37-213(1.40g，0.0286mmol)投入到100mL圆底烧瓶中，加入二氯甲烷(20mL)使其溶解，然后在搅拌状态下加入三氟乙酸(4.25mL，57.17mmol)，最后将反应置于室温下搅拌过夜。反应结束，将反应液减压蒸干二氯甲烷，加入甲基叔丁基醚呈油状，干燥，得37-223粗产品0.8g。
37-216
将来那度胺(5g，19.2857mmol，简写为LNL)投入到250mL的烧瓶中，用THF(300mL)使之溶解，氮气保护下，加入氯甲酸对硝基苯酯(5.83g，28.9285mmol)，于40℃回流过夜。反应结束后，将反应液浓缩至100mL,再加EA(200mL)，固体析出，抽滤，滤饼用EA(80mLⅹ4)清洗，滤饼干燥，得 到产品37-216:7.36g,产率:90％。
37-219
将37-216(7.36g，17.3438mmol)投入到250mL的烧瓶中，用DMF(60mL)使之溶解，加入DIEA(7.2g，43.36mmol)，加入Gly-OtBu.HCl(3.2g,19.1mmol，购于Accela),反应于室温下搅拌过夜。反应结束后,加入正己烷(150mLx4)沉降，在加入EA(100mL)和正己烷(200mL)，析出粉末，过滤，滤饼用EA(70mLⅹ3)清洗，滤饼干燥，得到产品37-219:5.4g,产率:75％。
37-222
将37-219(5.4g,12.9674mmol)加入到250mL的烧瓶中，加入二氯甲烷(15mL)使其溶解，再加入TFA(7.7mL,103.73mmol),反应在室温下搅拌过夜。反应结束，将反应液浓缩，加入甲基叔丁基醚(150mL)，析出粉末状固体，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(150mLⅹ2)清洗，干燥，得产品37-222：4.67g,产率99％。
37-228
将37-223(0.8g,0.0286mmol)、37-222(0.206g,0.5717mmol)、HBTU(0.26g,0.686mmol)、HOBT(0.0927g,0.686mmol)加入到100mL的烧瓶中，加入DMF(25mL)使其溶解,将反应置于-5℃，搅拌20分钟后,缓慢滴加DIEA(0.47mL,2.8587mmol)，滴加完毕，反应在-5℃搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。反应结束，加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(100mL),析出固体，呈油状，用二氯甲烷(30mL)和甲醇(10mL)溶解，加入硅胶粉(10g),蒸干呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用10％-15％甲醇的二氯甲烷混合溶液洗脱，收集浓缩干燥，得产品37-228:0.15g,产率10％。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d
6)δ11.38–10.57(m,16H),8.67–8.61(m,21H),8.61–8.58(m,6H),8.41–8.36(m,5H),8.17–8.12(m,12H),7.96–7.95(m,3H),7.85–7.80(m,13H),7.78–7.72(m,8H),7.66–7.60(m,17H),7.42–7.41(m,11H),7.24–7.18(m,9H),6.67–6.60(m,19H),5.22–5.09(m,22H),4.84–4.74(m, 9H),4.62–4.47(m,27H),4.41–4.32(m,37H),3.98–3.88(m,27H),3.79–3.72(m,72H),3.70–3.65(m,67H),3.54–3.43(m,3850H),2.95–2.86(m,37),2.76–2.70(m,13H),2.69–2.57(m,32H),2.35–2.20(m,67H),1.51–1.43(m,25H),1.41–1.31(m,34H),1.29–1.11(m,48H),1.10–1.00(m,16H).
化合物57-210的合成
57-36
称取1,2-双(2-氨基乙氧基)乙烷(20mL，136.2931mmol，购于TCI)，加入500mL烧瓶中，加入100mL二氯甲烷稀释，加入Et3N(37.99mL，272.5862mmol)，再称取Boc
2O(29.7g，136.2931mmol)溶于100mL二氯甲烷中，在室温下缓慢滴加至反应液中，滴毕，在室温下搅拌反应过夜。反应结束后，加入硅胶粉，蒸干，呈粉末状固体，干法上样柱层析。用1％氨水和2％～5％甲醇的二氯甲烷混合溶液进行洗脱，收集浓缩，真空烘箱干燥，得到产品(10.66g，31.47％)
57-37
称取Fmoc-L-谷氨酸-5-叔丁酯(10.7g，25.1486mmol购于伊诺凯)，HBTU(10.5g，27.6635mmol)，HOBT(3.74g，27.6635mmol)加入装有57-36(6.56g，26.4060mmol)的烧瓶中，再加入适量DMF使其溶解，置于-5℃下，缓慢滴加DIEA(9.15mL，55.3269mmol)，滴毕，反应半小时后取出，在室温下搅拌反 应过夜。反应结束后，加入饱和NaCl水溶液(200mL)，乙酸乙酯(200mL)，萃取，静置分层后收集有机相；水相再用乙酸乙酯(200mL×3)清洗，合并有机相，蒸干至固体，收集浓缩，真空烘箱干燥，得到产品20.5g，超产。
57-39
在装有57-37(16.4919g，25.1486mmol)的烧瓶中加入DMF，超声振荡至完全溶解后加入吗啉(21.9mL，251.486mmol)，放于室温下搅拌反应2h。反应结束后，加入饱和NaCl水溶液(200mL)，乙酸乙酯(200mL)，萃取，静置分层后收集有机相；水相再用乙酸乙酯(200mL*3)清洗，合并有机相，蒸干至固体，真空烘箱干燥，得到产品9.3g，85.32％。
57-54
称取蝶酸(5.55g，17.7940mmol购于伊诺凯)，HBTU(10.5g，27.6635mmol)，HOBT(3.74g，27.6635mmol)加入装有57-39(9.3g，21.3528mmol)的烧瓶中，再加入适量DMF使其溶解，置于-5℃下，缓慢滴加DIEA(9.15mL，55.3269mmol)，滴毕，反应半小时后取出，在室温下搅拌反应过夜。反应结束后，加入饱和NaCl水溶液(200mL)，乙酸乙酯(200mL)，萃取，静置分层后收集有机相；水相再用乙酸乙酯(200mL×3)清洗，合并有机相，蒸干至固体，收集浓缩，真空烘箱干燥，得到产品7.61g。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.43(s,1H),8.66(s,1H),8.20-8.18(m,1H),7.92-7.91(m,1H),7.66-7.64(m,2H),7.20-7.18(m,1H),6.94-6.62(m,7H),4.50-4.45(m,2H),4.21(s,1H),3.56-3.55(m,2H),3.47(s,4H),3.19-3.17(m,2H),3.06-3.05(m,2H),2.22-2.19(m,2H),2.01-1.99(m,1H),1.91-1.89(m,1H),1.40-1.37(m,18H)
57-56
在装有57-54(7.61g，11.3276mmol)的烧瓶中加入二氯甲烷，超声振荡至完全溶解后加入TFA(8.41mL，113.276mmol)，放于室温下搅拌反应过夜。反应结束后，加入正己烷(100mL)和甲基叔丁基醚(600mL)沉降，倾倒上清液，再加入正己烷与甲基叔丁基醚沉降，重复3次，抽滤，收集固体产物，得到产品(6.47g，97.37％)。
57-27
称取Boc-Lys(Boc)-OH.DCHA(3.9925g，7.5654mmol购于aladdin)，甘氨酸苄酯盐酸盐(1.5256g，7.5654mmol购于毕得)，HBTU(3.1560g，8.3219mmol)，HOBT(1.1245g，8.3219mmol)加入250mL的烧瓶中，再加入适量DMF使其溶解，置于-5℃下，缓慢滴加DIEA(2.8mL，16.64388mmol)，滴毕，反应半小时后取出，在室温下搅拌反应过夜。反应结束后，加入饱和NaCl水溶液(200mL)，乙酸乙酯(200mL)，萃取，静置分层后收集有机相；水相再用乙酸乙酯(200mL×3)清洗，合并有机相，蒸干至固体，收集浓缩，真空烘箱干燥，得到产品3.9713g，超产。
57-31
在装有57-27(3.7342g，7.5654mmol)的烧瓶中加入二氯甲烷，超声振荡至完全溶解后加入TFA(5.6mL，75.654mmol)，放于室温下搅拌反应过夜。反应结束后，加入饱和NaCl水溶液(200mL)，乙酸乙酯(160mL)，萃取，静置分层后收集有机相；水相再用乙酸乙酯(150mL×3)清洗，合并有机相，蒸干至固体，收集浓缩，真空烘箱干燥，得到产品2.4598g，超产。
57-41
称取Fmoc-Glu(OtBu)-OH(7.0815g，16.6440mmol购于Ark Pharm)，HBTU(8.6073g，22.6962mmol)，HOBT(3.0667g，22.6962mmol)加入到装有57-31(2.2194g，7.5654mmol)的烧瓶中，再加入适量DMF使其溶解，置于-5℃下，缓慢滴加DIEA(15.0mL，90.7848mmol)，滴毕，反应1小时后取出，在室温下搅拌反应。反应结束后，加入饱和NaCl水溶液(300mL)，乙酸乙酯(200mL)，萃取，静置分层后收集有机相；水相再用乙酸乙酯(200mL×3)清洗，合并有机相，蒸干至固体，收集浓缩，真空烘箱干燥，得到产品8.6846g，超产。
57-42
在装有57-41(8.3846g，7.5654mmol)的烧瓶中加入DMF，超声振荡至完全溶解后加入吗啉(13.2mL，151.308mmol)，放于室温下搅拌反应2h。反应结束后，加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(70mL)沉降，倾倒上清液，再加入正己烷与甲基叔丁基醚沉降，重复8次，得到油状固体，再加入甲基叔丁基醚(200mL)沉降，仍为油状固体，将其蒸干至固体，真空烘箱干燥，得到产品6.6653g，超产。
57-43
称取Fmoc-Gly(4.9484g，16.6439mmol购于Accela)，HBTU(8.6073g，22.6962mmol)，HOBT(3.0667g，22.6962mmol)加入到装有57-42(5.0219g，7.5654mmol)的烧瓶中，再加入适量DMF使其溶解，置于-5℃下，缓慢滴加DIEA(12.5mL，75.654mmol)，滴毕，反应1小时后取出，在室温下搅拌反应过夜。反应结束后，加入饱和NaCl水溶液(300mL)，乙酸乙酯(200mL)，萃取，静置分层后收集有机相；水相再用乙酸乙酯(200mL×3)清洗，合并有机相，蒸干至固体，将得到的固体产物用二氯甲烷和甲醇混合溶剂溶解，干法上样，柱层析，用1％～5％甲醇和二氯甲烷混合溶液进行洗脱，收集浓缩，真空烘箱干燥，得到产品4.6g，产率：49.74％。
57-48
将57-43(4.6g，3.7632mmol)加入到氢化反应釜中，加入含量为10％Pd/C催化剂(0.02g)，加入DMF(25mL)，通入氢气，氢气压强为30Psi，反应在室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应液用硅藻土过滤，滤饼用DMF(15mL×3)清洗，滤液装入250mL的圆底烧瓶中，作为下一步原料。
57-49
称取H-Glu(OBzl)-OBzl.TsOH(2.2560g，4.5158mmol购于Ark Pharm)，HBTU(2.1407g，5.6448mmol)，HOBT(0.7627g，5.6448mmol)加入到装有57-48(4.2609g，3.7632mmol)的烧瓶中，再加入适量DMF使其溶解，将反应置于-5℃条件下搅拌约20分钟,然后缓慢滴加DIEA(3.1mL,18.816mmol)，继续在-5℃反应1小时，然后将反应移到室温下搅拌。反应完成后，加入饱和NaCl水溶液(300mL)，乙酸乙酯(200mL)，萃取，静置分层后收集有机相；水相再用乙酸乙酯(200mL×3)清洗，合并有机相，蒸干至固体，将得到的固体产物用二氯甲烷和甲醇混合溶剂溶解，干法上样，柱层析，用1％～4％甲醇和二氯甲烷混合溶液进行洗脱，收集浓缩，真空烘箱干燥，得到产品5.1g，产率：94.0％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.22-8.17(m,2H),8.05-8.04(m,1H),8.00-7.95 (m,1H),7.90-7.88(m,4H),7.72-7.70(m,3H),7.58-7.53(m,1H),7.43-7.39(m,4H),7.35-7.31(m,11H),7.27-7.23(m,3H),7.18-7.13(m,5H),5.12-5.07(m,3H),4.42-4.18(m,9H),3.80-3.59(m,7H),3.01(s,2H),2.44-2.41(m,2H),2.30(s,5H),2.20-2.15(m,4H),2.07-2.05(m,1H),1.91-1.88(m,3H),1.77-1.70(m,3H),1.36(s,18H)
57-188
将57-49(1.0g，0.6936mmol)加入到氢化反应釜中，加入含量为10％Pd/C(0.04g)，加入DMF(30mL)，通入氢气，氢气压强为300Psi，反应在室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应液用硅藻土过滤，滤饼用DMF(15mL×3)清洗，滤液装入250mL的圆底烧瓶中，作为下一步原料。
57-189
称取57-56(0.8722g，1.5259mmol)，HBTU(0.7891g，2.0808mmol)，HOBT(0.2812g，2.0808mmol)加入到装有57-188(0.8749g，0.6936mmol)的烧瓶中，再加入适量DMF和DMSO使其溶解，将反应置于-5℃条件下搅拌约20分钟,然后缓慢滴加DIEA(1.1mL,6.936mmol)，将反应移到室温下搅拌。反应完成后，加入去离子水(200mL)有固体析出，抽滤得到固体产物，滤饼用无水乙醇(30mL)洗涤3次，然后用甲基叔丁基醚(30mL)洗涤3次，抽滤得到固体产物，真空烘箱干燥，得到产品1.7954g，超产。
57-190
将57-189(0.5g，0.2111mmol)投入到250mL圆底烧瓶中，加入二氯甲烷(10mL)使之溶解，在搅拌状态下加入TFA(0.3mL，4.222mmol)，最后反应烧瓶置于室温下搅拌过夜。反应结束，先将反应液浓缩蒸干除去二氯甲烷，再向反应液中加入甲基叔丁基醚(100mL)沉降，呈粉末状固体，过滤，用甲基叔丁基醚(30mL)洗涤滤饼3次，最后将滤饼置于烘箱中干燥。到产品0.3957g，产率：83.05％。
57-191
在装有57-190(0.3957g，0.1754mmol)的烧瓶中加入DMF，超声振荡至完全溶解后加入吗啉(0.3mL，3.5075mmol)，放于室温下搅拌反应过夜。反应结束后，将反应液中的固体过滤，并将滤饼用甲基叔丁基醚(40mL)洗涤4次，收集滤饼，向其中加入少量四氢呋喃超声，再加入(2mL)甲苯，超声，将其蒸干至固体，重复2次，真空烘箱干燥，得到产品0.2847g，产率：89.58％。
57-192
将57-191(0.0789g，0.0436mmol)投入到250mL的烧瓶中，用DMF(40mL)使之溶解，将反应置于-5℃反应30分钟，再缓慢滴加DIEA(0.2mL，1.09mmol)，继续低温下搅拌10分钟后，加入M-SCM-10K(0.1g，0.0436mmol，购于键凯)，反应置于室温下避光低速搅拌一周。反应结束后，再加甲基叔丁基醚(200mL)和正己烷(70mL)，固体析出，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(40mLⅹ3)清洗，将得到的固体产物，真空烘箱干燥，得到产品:0.9161g，产率：93.57％。
68-65
称取5-氟尿嘧啶(1.0g，7.6877mmol)放入反应烧瓶中，用吡啶(5mL)将其溶解，置于0℃下搅拌。称取三光气(1.141g，3.8439mmol)溶于四氢呋喃(4mL)中，再将其缓慢滴加到反应烧瓶中，滴加完毕，继续于0℃下搅拌反应过夜。反应完成后，将反应中析出的白色固体过滤，得到滤液作为下一步反应原料。得到产品：1.48g。
57-167
称取Fmoc-Glu(OtBu)-OH(7.6569g，17.9964mmol购于Ark Pharm)，L-谷氨酸二叔丁酯盐酸盐(5.3233g，17.9964mmol购于Innochem)，HBTU(7.5074g，19.7960mmol)，HOBT(2.6748g，19.7960mmol)加入500mL的烧瓶中，再加入适量DMF使其溶解，置于-5℃下，缓慢滴加DIEA(6.5mL， 39.5920mmol)，滴毕，反应1小时后取出，在室温下搅拌反应。反应结束后，加入饱和NaCl水溶液(250mL)，乙酸乙酯(200mL)，萃取，静置分层后收集有机相；水相再用乙酸乙酯(150mL×3)清洗，合并有机相，蒸干至固体，收集浓缩，真空烘箱干燥，得到产品12.6g，超产。
57-168
在装有57-167(12.0g，17.9964mmol)的烧瓶中加入DMF，超声振荡至完全溶解后加入吗啉(15.7mL，179.964mmol)，放于室温下搅拌反应2h。反应结束后，加入饱和NaCl水溶液(250mL)，乙酸乙酯(200mL)，萃取，静置分层后收集有机相；水相再用乙酸乙酯(150mL×3)清洗，合并有机相，蒸干至固体，收集浓缩，真空烘箱干燥，得到产品8.7g，超产。
57-170
称取49-17(6.9961g，19.7960mmol)，HBTU(7.5074g，19.7960mmol)，HOBT(2.6748g，19.7960mmol)加入到装有57-168(8.0g，17.9964mmol)的烧瓶中，再加入适量DMF使其溶解，将反应置于-5℃条件下搅拌约20分钟,然后缓慢滴加DIEA(6.5mL,39.5921mmol)，继续在-5℃反应1小时，然后将反应移到室温下搅拌。反应完成后，加入饱和NaCl水溶液(250mL)，乙酸乙酯(200mL)，萃取，静置分层后收集有机相；水相再用乙酸乙酯(150mL×3)清洗，合并有机相，蒸干至固体，将得到的固体产物用二氯甲烷和甲醇混合溶剂溶解，干法上样，柱层析，用30％～60％乙酸乙酯和石油醚混合溶液进行洗脱，收集浓缩，真空烘箱干燥，得到产品12.8g，超产。
57-176
将57-170(5.1g，6.5388mmol)投入到250mL圆底烧瓶中，加入二氯甲烷(30mL)使之溶解，在搅拌状态下加入TFA(14.6mL，196.164mmol)，最后反应烧瓶置于室温下搅拌。反应结束，先将反应液浓缩蒸干除去二氯甲烷，再向反应液中加入甲基叔丁基醚(100mL)沉降，呈油状固体，倾倒上层清液，加入乙酸乙酯(15mL)超声将其溶解，再加入正己烷(30mL)和甲基叔丁基醚(100mL)沉降，成粉末状固体，抽滤收集滤饼，最后将滤饼置于烘箱中干燥。到产品3.7646g，产率：94.13％。
57-177
称取57-176(3.2152g，5.2567mmol购于Ark Pharm)，Boc-乙二胺(2.7mL，17.3471mmol，购于阿拉丁)，HBTU(8.9710g，23.6552mmol)，HOBT(3.1963g，23.6552mmol)加入250mL的烧瓶中，再加入适量DMF使其溶解，置于-5℃下，缓慢滴加DIEA(8.7mL，52.567mmol)，滴毕，反应半小时后取出，在室温下搅拌反应。反应结束后，加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL)沉降，将其放置于2～8℃四小时，取出有固体析出，抽滤，收集滤饼，将其用甲醇/二氯甲烷混合溶液将其溶解，再加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL)沉降呈粉末状固体，抽滤，得到固体产物，真空烘箱干燥，得到产品2.7g，产率：50％。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d
6)δ8.04-8.03(m,1H),7.97-7.79(m,6H),7.69-7.68(m,2H),7.42-7.40(m,2H),7.34-7.25(m,3H),6.79(s,3H),4.37-4.13(m,5H),3.12-2.89(m,14H),2.13-2.04(m,6H),1.90-1.86(m,2H),1.77-1.70(m,2H),1.51-1.47(m,2H),1.41-1.39(m,1H),1.36(s,27H),1.25-1.08(m,3H)
57-180
将57-177(2.7g，2.6006mmol)投入到250mL圆底烧瓶中，加入二氯甲烷(25mL)使之溶解，在搅拌状态下加入TFA(5.8mL，78.0169mmol)，最后反应烧瓶置于室温下搅拌。反应结束，先将反应液浓缩蒸干除去二氯甲烷，再向反应液中加入甲基叔丁基醚(100mL)沉降，呈粉末状固体，抽滤，收集滤饼用甲醇/二氯甲烷混合溶液将其溶解，再加入甲基叔丁基醚(100mL)沉降，成粉末状固体，抽滤收集滤饼，最后将滤饼置于烘箱中干燥。到产品2.019g，超产。
57-182
称取57-180(1.9190g，2.6006mmol)，Boc-甘氨酸(1.5034g，8.5820mmol购于阿拉丁)，HBTU(4.4404g，11.7027mmol)，HOBT(1.5821g，11.7027mmol)加入250mL的烧瓶中，再加入适量DMF使其溶解，置于-5℃下，缓慢滴加DIEA(5.2mL，31.2072mmol)，滴毕，反应半小时后取出，在室温下搅拌反应。反应结束后，加入饱和NaCl水溶液(250mL)，乙酸乙酯(200mL)，萃取，静置分层后收集有机相；水相再用乙酸乙酯(150mL×3)清洗，合并有机相，蒸干至固体，再加入甲基叔丁基醚(200mL)沉降，呈胶状固体，抽滤，收集滤饼，将其用甲醇/二氯甲烷混合溶液溶解，再加入甲基叔丁基醚(200mL)沉降， 抽滤，得到固体产物，真空烘箱干燥，得到产品2.1g，产率：65.26％。[M+Na
+]1231.059
57-184
在装有57-182(2.1g，1.7364mmol)的烧瓶中加入DMF，超声振荡至完全溶解后加入吗啉(1.5mL，17.364mmol)，放于室温下搅拌反应2h。反应结束后，加入甲基叔丁基醚(200mL)沉降，呈胶状固体，抽滤，收集滤饼，将其乙酸乙酯溶解，再加入甲基叔丁基醚(200mL)沉降，抽滤，得到固体产物，真空烘箱干燥，得到产品1.6g，产率：94.12％。
57-186
称取57-184(1.55g，1.5702mmol)，57-176(0.2910g，0.4758mmol)，HBTU(0.8120g，2.1411mmol)，HOBT(0.2893g，2.1411mmol)加入250mL的烧瓶中，再加入适量DMF使其溶解，置于-5℃下，缓慢滴加DIEA(0.9mL，5.7096mmol)，滴毕，反应半小时后取出，在室温下搅拌反应。反应结束后，反应过程中有固体析出，先将反应液过滤，将滤饼用甲基叔丁基醚(30mL)洗涤，收集滤饼，用甲醇/二氯甲烷混合溶液将其溶解，再加入甲基叔丁基醚(200mL)沉降，呈胶状固体，抽滤，收集滤饼，真空烘箱干燥，得到产品1.3g，产率：77.64％。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d
6)δ8.05-8.0(m,7H),7.95-7.92(m,5H),7.89-7.80(m,20H),7.68-7.67(m,2H),7.42-7.40(m,2H),7.34-7.26(m,3H),6.91-6.89(m,8H),4.29-4.28(m,2H),4.21-4.11(m,9H),3.50-3.49(m,18H),3.09-3.08(m,30H),2.99-2.96(m,10H),2.89(s,4H),2.11-2.05(m,24H),1.91,-1.86(m,8H),1.76-1.72(m,8H),1.47(s,8H),1.37(s,81H),1.11(s,16H)
57-193
在装有57-186(1.3g，0.3694mmol)的烧瓶中加入DMF，超声振荡至完全溶解后加入吗啉(0.3mL，3.694mmol)，放于60℃水浴条件下搅拌反应。反应结束后，加入甲基叔丁基醚(200mL)沉降，呈粉末状固体，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(30mL)洗涤3次，抽滤，得到固体产物，真空烘箱干燥，得到产品1.1g，产率：90.32％。[M+Na
+]2419.055
57-198
称取57-192(0.9161g，0.0408mmol)，57-193(0.2961g，0.0898mmol)，HBTU(0.0464g，0.1224mmol)，HOBT(0.0165g，0.1224mmol)加入250mL的烧瓶中，再加入适量DMF使其溶解，置于-5℃下，缓慢滴加DIEA(0.1mL，0.6051mmol)，滴毕，反应半小时后取出，在室温下搅拌反应。反应结束后，加入正己烷(50mL)和甲基叔丁基醚(150mL)沉降，呈粉末状固体，抽滤，收集滤饼，将其用甲醇/二氯甲烷混合溶液将其溶解，再加入正己烷(100mL)和甲基叔丁基醚(100mL)沉降呈粉末状固体，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(40mL)洗涤3次，得到固体产物，真空烘箱干燥，得到产品0.7777g，产率：65.7％。
57-205
将57-198(0.1g，0.0034mmol)投入到100mL圆底烧瓶中，加入二氯甲烷(5mL)使之溶解，在搅拌状态下加入TFA(1mL，1.224mmol)，最后反应烧瓶置于室温下搅拌。反应结束，先将反应液浓缩蒸干除去二氯甲烷，再向反应液中加入甲基叔丁基醚(50mL)沉降，呈粉末状固体，抽滤，收集滤饼用甲醇/二氯甲烷混合溶液将其溶解，再加入甲基叔丁基醚(50mL)沉降，成粉末状固体，抽滤收集滤饼，最后将滤饼置于烘箱中干燥。到产品0.1005g，超产。
57-210
将57-205(0.0925g,0.0034mmol)的DMF溶液，加入到68-65(0.0740g,0.3844mmol)的吡啶(5mL)和四氢呋喃(6mL)中，将反应放与室温下搅拌反应。反应完成后，先将反应液浓缩蒸干除去里面的液体，加入正己烷(25mL)和甲基叔丁基醚(30mL)沉降，倾倒上清液，再加入正己烷与甲基叔丁基醚沉降，重复3次，抽滤得到固体产物，真空烘箱干燥，得到产品0.1395g。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d
6)δ8.10(s,62H),7.27(s,6H),7.18(s,6H),7.10(s,6H),4.13(s,10H),4.02(s,4H),3.94(s,4H),3.51(s,1874H),3.17(s,93H),2.16-2.13(m,183H),1.49(s,29H),1.40-1.39(m,46H),1.24-1.23(m,17H)
化合物68-67的合成
68-12
将Fmoc-Lys(Boc)-OH(5g,10.67146mmol，购于Accela)，甘氨酸叔丁酯盐酸盐(1.88g,11.2050mmol，购于Accela)、HBTU(6.07g,16.0072mmol)、HOBT(2.16g,16.0072mmol)投入500mL中，将反应置于-5℃条件下搅拌约20分钟,然后缓慢滴加DIEA(7.93mL,48.0215mmol)，继续在-5℃反应1小时，然后将反应移到室温下搅拌过夜。反应结束，将反应液转移到1L的分液漏斗中，加入NaCl(200mL)和乙酸乙酯(200mL)，进行萃取，得有机相，水相用乙酸乙酯(200mL×2)清洗，合并有机相，有机相用饱和食盐水(200mL×2)清洗，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(100ml×2)清洗，蒸干，得产品7.3g。
68-14
在装有68-12(10.6714mmol)的烧瓶中加入DMF，超声振荡至完全溶解后 加入吗啉(9.29mL，106.714mmol)，放于室温下搅拌反应2h。反应结束后，加入饱和NaCl(200mL)，EA(200mL)，萃取，静置分层后收集有机相；水相再用EA(200mL*3)清洗，合并有机相，蒸干至固体，真空烘箱干燥，得到产品9.8g，超产。
68-16
称取68-14(10.6714mmol)加入装有丁二酸酐(3.2g，32.0142mmol)的烧瓶中，再加入适量DMF使其溶解，置于-5℃下，缓慢滴加DIEA(8.82mL，53.357mmol)，滴毕，反应半小时后取出，在室温下搅拌反应过夜。反应结束后，加入饱和NaCl(200mL)，EA(200mL)，萃取，静置分层后收集有机相；水相再用EA(200mL*3)清洗，合并有机相，蒸干至固体，将得到的固体产物用二氯甲烷和甲醇混合溶剂溶解，干法上样，柱层析，用3～6％甲醇和二氯甲烷混合溶液进行洗脱，收集浓缩，真空烘箱干燥，得到产品(2.4g，48.97％)。
68-17
将Fmoc-Lys(Fmoc)-OH(7.51g,10.6714mmol，购于Accela)，甘氨酸叔丁酯盐酸盐(1.88g,11.2050mmol，购于Accela)、HBTU(6.07g,16.0072mmol)、HOBT(2.16g,16.0072mmol)投入500mL中，将反应置于-5℃条件下搅拌约20分钟,然后缓慢滴加DIEA(7.93mL,48.0215mmol)，继续在-5℃反应1小时，然后将反应移到室温下搅拌过夜。反应结束，将反应液转移到1L的分液漏斗中，加入NaCl(200mL)和乙酸乙酯(200mL)，进行萃取，得有机相，水相用乙酸乙酯(200mL×2)清洗，合并有机相，有机相用饱和食盐水(200mL×2)清洗，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(100ml×2)清洗，蒸干，得产品9.3g,超产。
68-18
在装有68-17(10.6714mmol)的烧瓶中加入DMF，超声振荡至完全溶解后加入吗啉(13.32mL，152.886mmol)，放于室温下搅拌反应2h。反应结束后，加入饱和NaCl溶液(200mL)，EA(200mL)，萃取，静置分层后收集有机相；水相再用EA(200mL*3)清洗，合并有机相，蒸干至固体，真空烘箱干燥，得到产品8.5g，超产。
68-21
将68-16(2.4g,5.2227mmol)，68-18(0.58g,2.3740mmol)、HBTU(2.7g,7.1219mmol)、HOBT(0.96g,7.1219mmol)投入500mL中，将反应置于-5℃条件下搅拌约20分钟,然后缓慢滴加DIEA(3.53mL,21.3657mmol)，继续在-5℃反应1小时，然后将反应移到室温下搅拌过夜。反应结束，将反应液转移到1L的分液漏斗中，加入NaCl(200mL)和乙酸乙酯(200mL)，进行萃取，得有机相，水相用乙酸乙酯(200mL×2)清洗，合并有机相，有机相用饱和食盐水(200mL×2)清洗，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(100ml×2)清洗，蒸干，得产品(0.7g,25％)。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d
6)δ8.25–8.18(m,3H),8.07–7.98(m,3H),7.85–7.78(m,1H),6.78–6.72(m,2H),4.25–4.13(m,3H),3.76–3.61(m,6H),3.02–2.96(m,2H),2.92–2.83(m,4H),2.41–2.27(m,8H),1.65(s,3H),1.53–1.43(m,3H),1.42–1.19(m,58H)；[M+Na
+]1164.674,[M+K
+]1180.652
68-27
在装有68-21(0.2g,0.1750mmol)的烧瓶中加入二氯甲烷，超声振荡至完全溶解后加入TFA(0.65mL,8.7536mmol)，放于室温下搅拌反应过夜。反应结束，用旋转蒸发仪将反应液蒸至油状，再加入甲基叔丁基醚(60mL)，反应液中粉末状固体析出，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(40mL x 3)清洗，收集滤饼，真空烘箱干燥，得到产品(0.0824g,60.86％)。
68-32
将68-27(0.08g，0.1034mmol)投入到250mL烧瓶中，用DMF(20mL)使之溶解，再缓慢滴加入装有DIEA(0.38mL,2.3260mmol)和M-SCM-10K(2.37g，0.2274mmol，购于键凯)的DMF溶液中，将反应置于室温下避光低速搅拌反应一周。反应完成后，加入正己烷(25mL)和甲基叔丁基醚(200mL)沉降，倾倒上清液，再加入正己烷与甲基叔丁基醚沉降，重复3次，抽滤得到固体产物，收集，真空烘箱干燥，得到产品3.2g，超产。
68-48
将68-32(0.6g,0.0280mmol)，57-193(0.3g,0.0924mmol)、HBTU(0.035g,0.0924mmol)、HOBT(0.012g,0.0924mmol)投入500mL中，将反应置于-5℃条件下搅拌约20分钟,然后缓慢滴加DIEA(0.03mL,0.1849mmol)，继续在-5℃反应1小时，然后将反应移到室温下搅拌过夜。反应完成后，加入正己烷(25mL)和甲基叔丁基醚(200mL)沉降，倾倒上清液，再加入正己烷与甲基叔丁基醚沉降，重复3次，抽滤得到固体产物，将得到的固体产物用二氯甲烷和甲醇溶解，干法上样，柱层析，用10～12％甲醇/二氯甲烷进行洗脱，收集、浓缩、干燥，得到产品(0.51g，58.28％)。
68-60
在装有68-48(0.2g,0.0064mmol)的烧瓶中加入二氯甲烷，超声振荡至完全溶解后加入TFA(3mL)，放于室温下搅拌反应过夜。反应结束，用旋转蒸发仪将反应液蒸至油状，再加入甲基叔丁基醚(60mL)，反应液中粉末状固体析出，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(40mL x 3)清洗，产物溶解性差，收集滤饼，真空烘箱干燥，得到产品0.28g,超产。
68-67
在装有68-60(0.28g,0.0094mmol)的烧瓶中加入DMF(10mL)，超声振荡至完全溶解后，于0°下缓慢滴加68-65(0.44g，2.3063mmol)的溶液，滴毕，反应2小时后取出，放于室温下搅拌反应过夜。反应结束，用旋转蒸发仪将反应液蒸至油状，再加入甲基叔丁基醚(60mL)，反应液中粉末状固体析出，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(40mL x 3)清洗，产物溶解性差，收集滤饼，真空烘箱干燥，得到产品0.3g。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d
6)δ8.41–7.60(m,132H),7.48–7.03(m,23H),6.90–6.33(m,6H),4.25–4.12(m,54H),3.90–3.82(m,57H),3.51(s,4680H),3.15–3.03(m,43H),2.15–2.03(m,53H),1.80–1.63(m,36H),1.55–1.45(m,46H),1.41–1.32(m,74H),1.29–1.18(m,163H),0.91–0.80(m,50H).
化合物41-228的合成
41-218
称取咪喹莫特(6.0g,24.968mmol，购于麦克林)置于250mL圆底烧瓶中然后加入CH
2Cl
2(40mL)，使其溶解，在加入三乙胺(13.5mL,99.87mmol)，将反应瓶置于0℃条件下搅拌30分钟后缓慢滴加氯甲酸苯酯(6.2mL,49.936mmol)，滴加完毕后，搅拌过夜。反应结束后，加入正己烷(100mL)和甲基叔丁基醚(400mL)沉降，重复3次，过滤得产品5.76g
41-221
称取41-218(5.76g,15.98mmol)、Gly-OtBu(2.7g,15.98mmol，购于Accela)置于500mL圆底烧瓶中然后加入DMF(30mL)，使其溶解，在加入DIEA(5.27mL,31.96mmol)，将反应瓶置于油浴中100℃条件下，搅拌过夜。反应结束后，用纯水洗，EA萃取三次，取有机相蒸干、烘干。干法上柱，柱层析，用(2％-3％)甲醇/二氯甲烷进行洗脱，收集浓缩，得到产品4.9g。
41-224
将41-221(4.9g,12.3280mmol)置于500mL的圆底烧瓶中，用二氯甲烷(30mL)溶解，然后加入TFA(23mL,243.56mmol)室温下搅拌反应过夜，反应停止，将反应液减压浓缩，加入正己烷(100mL)和乙酸乙酯(400mL)沉降，重复3次，过滤，烘干，得到产品3.0g。
45-57
称季戊四醇(10g,73.4484mmol)投500mL两颈反应瓶中，加四氢呋喃(20mL)超声均匀，置于0℃条件下搅拌，通入氮气保护后，加叔丁醇钾(352mL,352.55mmol)，37℃下搅拌2小时后，加入溴乙酸苄酯(55mL,352.55mmol)，再搅拌3小时后移至常温下反应。反应结束，用纯水与乙酸乙酯萃取处理反应液，浓缩有机相，干法上样，柱层析。用1％-2％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱得产品15g，产率28％。
41-189
称45-57(0.35mg,0.4802mmol)与10％Pd/C催化剂(40mg)投入氢化反应釜中，缓慢加入DMF(15mL)搅拌溶解，通入氢气(20psi)，常温搅拌过夜。次日，用装有硅藻土的砂芯漏斗抽滤反应液，除去Pd/C，得41-189的DMF溶液，直接投下一步反应。
45-114
称取Boc-L-Lys(Fmoc)-OH(20g,42.6857mmol,购于阿拉丁)、Gly-OBn(14.4g,42.6857mmol，，购于Ark Pharm)、HBTU(24g,64.0286mmol)、HOBT(8.65g,64.0286mmol)投入500mL反应瓶中，加入DMF(40mL)溶解，-5℃条件下搅拌30分钟后。缓慢滴加DIEA(31.7mL，192.085mmol)，-5℃条件下反应过夜。反应结束，用纯水与乙酸乙酯萃取处理反应，饱和食盐水清洗，浓缩有机相，蒸干得产品26克。
45-115
称取化合物45-114(26g，42.6857mmol)，加入二氯甲烷(20mL)，再加入TFA(14mL，190.2855mmol)，超声溶解，搅拌反应。反应结束，反应液浓缩，再用乙酸乙酯(100mL)溶解，加饱和食盐水溶液，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次(50mL×3)，直至水相无产品，合并有机相，再用饱和食盐水清洗一次(50mL)，浓缩蒸干得产品22g。
45-124
称取Boc-L-Lys(Boc)-OH(7.3g,21.334mmol，购于Ark Pharm)、45-115(11g,21.334mmol)、HBTU(12.1363g,32.0016mmol)、HOBT(4.3241g,32.0016mmol)投入500mL反应瓶中，加入DMF(80mL)溶解，-5℃条件下搅拌30分钟后。缓慢滴加DIEA(15mL，96.003mmol)，-5℃条件下反应过夜。反应结束，用纯水与乙酸乙酯萃取处理反应，饱和食盐水清洗，浓缩有机相，干法上样，柱层析，用50％-100％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱得产品15克，产率83％。
45-126
称取化合物45-124(15g，17.7725mmol)，加入二氯甲烷(30mL)，再加入TFA(39mL，533.1754mmol)，超声溶解，搅拌反应。反应结束，反应液浓缩，再用乙酸乙酯(100mL)溶解，加饱和食盐水溶液振荡，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次(150mL×3)，直至水相无产品，合并有机相，再用饱和食盐水清洗一次(150mL)，浓缩蒸干得产品11.44g。
45-127
称取Boc-L-Lys(Boc)-OH(13.022g,37.5911mmol)、45-126(11.4g,17.0868mmol)、HBTU(19.5538g,51.5604mmol)、HOBT(6.9668g,51.5604mmol)投入500mL反应瓶中，加入DMF(80mL)溶解，-5℃条件下搅拌30分钟后。缓慢滴加DIEA(25.4mL，153.7812mmol)，-5℃条件下反应过夜。反应结束，用纯水与乙酸乙酯萃取处理反应，饱和食盐水清洗，浓缩有机相，干法上样，柱层析，用1％-55甲醇/二氯甲烷梯度洗脱得产品18克，产率81％。
41-188
取反应物45-127(3.0g,2.3067mmol)置于250mL烧瓶中，加DMF溶液(50mL)，加入吗啉(4.0191mL,46.1333mmoL)，常温搅拌反应，3小时后，反应结束。饱和食盐水(150mL)和乙酸乙酯(200mL)，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次(150mL×3)，水相中无产品，合并有机相，用饱和食盐水清洗2次(150mL×2)，有机相蒸干得产品2.48克。
41-190
称取41-188(2.48g,2.3mmol)、41-189(0.1498g,0.48mmol)、HBTU(1.0922g,2.88mmol)、HOBT(0.3891g,2.88mmol)投入500mL反应瓶中，加入DMF(30mL)溶解，-5℃条件下搅拌30分钟后。缓慢滴加DIEA(1.4280mL，8.64mmol)，-5℃条件下反应过夜。反应结束，用纯水与乙酸乙酯萃取处理反应，饱和食盐水清洗，浓缩有机相，干法上样，柱层析，用1％-55甲醇/二氯甲烷梯度洗脱得产品1.5克，产率68％。
41-195
将41-190(0.7g,0.1518mmol)置于250mL的圆底烧瓶中，用二氯甲烷(20mL)溶解，然后加入TFA(0.1691mL,2.2778mmol)室温下搅拌反应过夜，反应停止，将反应液减压浓缩，加入正己烷(50mL)和甲基叔丁基醚(200mL)沉降，重复3次，过滤，烘干，得到产品0.6754g。
41-196
称取Boc-L-Lys(Boc)-OH(1.0517g,3.0358mmol，购于伊诺凯)、41-195(0.6754g,0.1518mmol)、HBTU(1.3816g,3.6432mmol)、HOBT(0.4922g,3.6432mmol)投入500mL反应瓶中，加入DMF(80mL)溶解，-5℃条件下搅拌30分钟后。缓慢滴加DIEA(1.8mL，10.9296mmol)，-5℃条件下反应过夜。反应结束，用纯水与乙酸乙酯萃取处理反应，饱和食盐水清洗，浓缩有机相，干法上样，柱层析，用2.5％-7％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱得产品1克，产率79％。
41-206
称41-196(1.0g,0.1202mmol)与10％Pd/C催化剂(300mg)投入氢化反应釜中，缓慢加入DMF(15mL)搅拌溶解，通入氢气(20psi)，常温搅拌过夜。次日，用装有硅藻土的砂芯漏斗抽滤反应液，除去Pd/C，得41-206的DMF溶液，直 接投下一步反应。
41-208
称取M-NH
2HCl-10K(2.6501g,0.252mmol,购于键凯)、41-206(0.4774g,0.06mmol)、HBTU(0.1365g,0.36mmol)、HOBT(0.0486g,0.36mmol)投入500mL反应瓶中，加入DMF(80mL)溶解，-5℃条件下搅拌30分钟后。缓慢滴加DIEA(0.1785mL，1.08mmol)，取出在常温下避光低速搅拌一周。低速搅拌反应结束，加入正己烷(120mL)和甲基叔丁基醚(40mL)，析出固体，过滤，干法上样，柱层析，用2.5％-7％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱得产品41-208：0.5985g。
41-210
将41-208(0.5985g,0.0120mmol)置于500mL的圆底烧瓶中，用二氯甲烷(30mL)溶解，然后加入TFA(0.5425mL,5.7838mmol)室温下搅拌反应过夜，反应停止，将反应液减压浓缩，加入正己烷(100mL)和甲基叔丁基醚(400mL)沉降，重复3次，过滤，烘干，得到产品0.3g。
41-228
称取41-210(0.3g,0.0064mmol,)、41-224(0.1763g,0.5165mmol)、HBTU(0.1165g,0.3072mmol)、HOBT(0.0415g,0.3072mmol)投入500mL反应瓶中，加入DMF(30mL)溶解，-5℃条件下搅拌30分钟后。缓慢滴加DIEA(0.1523mL，0.9216mmol)，取出在常温下避光低速搅拌一周。低速搅拌反应结束，加入正己烷(120mL)和甲基叔丁基醚(40mL)，沉降得到产品41-228：0.3g。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.45(m,1H),8.42-8.37(m,3H),8.24-8.16(m,4H),7.95-7.94(m,169H),7.80-7.76(m,25H),7.51-7.49(m,17H),7.30–7.21(m,45H),5.77-5.71(m,9H),4.19-4.13(m,71H),3.72–3.69(m,12H),3.65-3.45(m,3851H)3.08-3.04(m,40H),3.01-2.98(m,20H),2.88–2.88(m,62H),2.73–2.72(m,129H),2.70-2.68(m,28H),2.57-2.54(m,21H),2.10-1.95(m,7H),1.78-1.72(m,23H),1.36-1.32(m,12H),1.25-1.20(m,192H),1.12-1.10(m,11H),0.98–0.89(m,34H).
化合物56-84的合成
56-82
将5FU-UA-Gly-OtBu(1.0g,3.48mmol，购于长沙康鹏)置于500mL的圆底烧瓶中，用二氯甲烷(30mL)溶解，然后加入TFA(5.95mL,52.22mmol)室温下搅拌反应过夜，反应停止，将反应液减压浓缩，加入甲基叔丁基醚(400mL)沉降，重复3次，过滤，烘干，得到产品0.7g。
52-78
称取Boc-L-Lys(Fmoc)-OH(5.01g,10.67mmol)、Gly-OBn(2.15g,10.67mmol)、HBTU(6.07g,16.005mmol)、HOBT(2.16g,16.005mmol)投入500mL反应瓶中，加入DMF(40mL)溶解，-5℃条件下搅拌30分钟后。缓慢滴加DIEA(7.9mL，48.015mmol)，-5℃条件下反应过夜。反应结束，用纯水与乙酸乙酯萃取处理反应，饱和食盐水清洗，浓缩有机相，蒸干得产品6.57克。
52-79
称取化合物52-78(6.57g，10.67mmol)，加入二氯甲烷(20mL)，再加入TFA(15.8mL，213.4mmol)，超声溶解，搅拌反应。反应结束，反应液浓缩，再用乙酸乙酯(100mL)溶解，加饱和饱和食盐水(100mL)清洗，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次(50mL×3)，直至水相无产品，合并有机相，再用饱和食盐水清洗一次(50mL)，浓缩蒸干得产品5.54g。
52-80
称取Boc-L-Lys(Boc)-OH(5.63g,10.76mmol)、52-79(5.54g,10.76mmol)、HBTU(6.06g,16.005mmol)、HOBT(2.16g,16.005mmol)投入500mL反应瓶中，加入DMF(80mL)溶解，-5℃条件下搅拌30分钟后。缓慢滴加DIEA(7.9mL，48.015mmol)，-5℃条件下反应过夜。反应结束，用纯水与乙酸乙酯萃取处理反应，饱和食盐水清洗，浓缩有机相，干法上样，柱层析，用50％-100％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱得产品9.08克。
52-82
称取化合物52-80(9.08g，10.76mmol)，加入二氯甲烷(90mL)，再加入TFA(32mL，430.4mmol)，超声溶解，搅拌反应。反应结束，反应液浓缩，加乙酸乙酯溶解，再加石油醚沉降，重复3次，过滤，烘干，得到产品6.92g。
52-83
称取Boc-L-Lys(Boc)-OH(11.924g,22.596mmol)、52-82(6.92g,10.76mmol)、HBTU(12.2418g,32.28mmol)、HOBT(4.3617g,32.28mmol)投入500mL反应瓶中，加入DMF(80mL)溶解，-5℃条件下搅拌30分钟后。缓慢滴加DIEA(16mL，96.84mmol)，-5℃条件下反应过夜。反应结束，用纯水与乙酸乙酯萃取处理反应，饱和食盐水清洗，浓缩有机相，干法上样，柱层析，用50％-100％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱得产品3.1克。
56-42
将52-83(1.8g,1.3840mmol)置于250mL的圆底烧瓶中，用二氯甲烷(20mL)溶解，然后加入TFA(6.1667mL,83.0399mmol)室温下搅拌反应过夜，反应停止，将反应液减压浓缩，加入正己烷(50mL)和甲基叔丁基醚(200mL)沉降，重复3次，过滤，烘干，得到产品1.26g。
56-43
称取Boc-L-Lys(Boc)-OH(2.1095g,6.0896mmol)、56-42(1.2457g,1.3840mmol)、HBTU(3.1492g,8.304mmol)、HOBT(1.1220g,8.304mmol)投入500mL反应瓶中，加入DMF(80mL)溶解，-5℃条件下搅拌30分钟后。缓慢滴加DIEA(4.1174mL，24.912mmol)，-5℃条件下反应过夜。反应结束，用纯水与乙酸乙酯萃取处理反应，饱和食盐水清洗，浓缩有机相，干法上样，柱层析，用2.5-5％甲醇和二氯甲烷梯度洗脱得产品1.5克。
56-47
取反应物56-43(1.5g,0.6776mmol)置于250mL烧瓶中，加DMF溶液(50mL)，加入吗啉(0.8855mL,10.1638mmoL)，常温搅拌反应，3小时后，反应结束。加入正己烷(50mL)和甲基叔丁基醚(200mL)沉降，重复3次，过滤，浓缩有机相，干法上样，柱层析，用2.5-5％甲醇和二氯甲烷梯度洗脱得产品1.236克。
56-48
称取56-47(1.236g,0.6206mmol)、43-121(1.3ml,0.1410mmol)、HBTU(0.3208g,0.846mmol)、HOBT(0.1143g,0.846mmol)投入500mL反应瓶中，加入DMF(30mL)溶解，-5℃条件下搅拌30分钟后。缓慢滴加DIEA(0.4195mL，2.538mmol)，-5℃条件下反应过夜。反应结束，用纯水与乙酸乙酯萃取处理反应，饱和食盐水清洗，浓缩有机相，干法上样，柱层析，用1％-5％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱得产品0.74克。
56-61
称56-48(0.74g,0.0897mmol)与10％Pd/C催化剂(100mg)投入氢化反应釜中，缓慢加入DMF(15mL)搅拌溶解，通入氢气(20psi)，常温搅拌过夜。次日，用装有硅藻土的砂芯漏斗抽滤反应液，除去Pd/C，得56-61的DMF溶液，直接投下一步反应。
56-67
称取M-NH
2HCl-10K(2.1g,0.1988mmol，购于键凯)、56-61(0.3549g,0.045mmol)、HBTU(0.1023g,0.27mmol)、HOBT(0.0365g,0.27mmol)投入 500mL反应瓶中，加入DMF(80mL)溶解，-5℃条件下搅拌30分钟后。缓慢滴加DIEA(0.1339mL，0.81mmol)，取出在常温下避光低速搅拌一周。低速搅拌反应结束，加入正己烷(120mL)和甲基叔丁基醚(40mL)，析出固体，过滤，干法上样，柱层析，用2.5％-7％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱得产品56-67：0.8g。
56-78
将56-67(0.8g,0.1602mmol)置于500mL的圆底烧瓶中，用二氯甲烷(30mL)溶解，然后加入TFA(5.711mL,76.911mmol)室温下搅拌反应过夜，反应停止，将反应液减压浓缩，加入甲基叔丁基醚(400mL)沉降，重复3次，过滤，烘干，得到产品0.652g。
56-84
称取56-78(0.652g,0.0139mmol)、56-82(0.1125g,0.4865mmol)、HBTU(0.2530g,0.6672mmol)、HOBT(0.09g,0.6672mmol)投入500mL反应瓶中，加入DMF(30mL)溶解，-5℃条件下搅拌30分钟后缓慢滴加DIEA(0.3308mL，2.0016mmol)取出常温反应2小时。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.66-10.65(m,32H),8.20-8.16(m,3H),7.97-7.87(m,15H),7.82-7.77(m,1H),7.75-7.59(m,86H),7.56-7.53(m,1H),7.53–7.44(m,15H),7.40-7.31(m,16H),6.67-640(m,2H),6.26-6.03(s,30H),5.76-5.62(s,31H),4.77-4.40(m,42H),3.87–3.69(m,15H),3.65–3.61(m,36H),3.55-3.45(m,3810H),3.13–3.00(m,18H),2.92–2.81(m,9H),2.78-2.70(m,12H),2.68-2.65(m,1H),2.64-2.59(m,3H),2.07–1.73(m,9H),1.63-0.93(m,9H).
实施例2：阳性对照阿帕西普、化合物39-205在脉络膜新生血管(CNV)小鼠激光造模上的药效研究
实验动物：C57BL/6J乳鼠，全部雌性，出生三天后进行激光造模。
实验方法：
化合物39-205以20％V/V的PEG300、20％V/V的无水乙醇和60％V/V的生理盐水的混合溶液作为溶剂，配制成20mg/mL溶液使用，分别使用于#6、#7小鼠。阿帕西普的生理盐水溶液被用作阳性对照，用于小鼠#5。
小鼠麻醉后，在视网膜镜下用半导体激光于视乳头周围做视网膜光凝，照射部位位于距视乳头一个视盘直径以外血管之间，以光凝后有气泡产生为击破Bruch膜的标志。#6和#7小鼠的激光造模条件为350mw和200ms，而#5小鼠的激光造模条件为300mw和260ms，光凝时间1s，光凝之后一周开始用药进行治疗，给药方法为将前述制备的20mg/mL的化合物39-205的溶液和阿帕西普的生理盐水溶液分别用玻璃体腔注射1μL溶液。
实验结果：实验结果如图1-图4所示。从图1可以看出，5号光斑未见明显减小，眼底造影无明显改善。从图2-图4可以看出，6、7号小鼠造模成功，视网膜血管扩张，散在激光斑，激光斑内有盘状荧光渗漏，给药后可减小光斑面积。
实验结论：由实验结果可以看出，本申请的化合物(例如化合物39-205)可以减少激光斑面积，对于脉络膜新生血管(CNV)及其相关眼科疾病具有治疗效果。
实施例3：CT26药效实验
1.实验名称
阳性对照(如5-FU)、实施例1制备的化合物在CT26小鼠移植瘤模型上的药效研究
2.实验目的
在Balb/c小鼠上建立CT26皮下移植瘤模型，考察实施例1制备的所有受试化合物(以68-67、57-210和56-84为例)对肿瘤生长的影响
3.实验材料
3.1.主要试剂
1640培养液：上海源培生物，货号L210KJ
FCS：Sciencell，货号0500
100*青霉素链霉素双抗：Gibco，货号10378-016
受试药物
Control:生理盐水
受试药物：对照药物以及实施例1制备的所有化合物。其中，以阳性对照5-FU、化合物68-67、57-210和56-84为例，由重庆阿普格雷生物科技有限公司提供
3.2.实验动物
品系：Balb/c小鼠，24只，SPF级
来源：上海灵畅生物科技有限公司
许可证号：SCXK(沪)2013-0018，合格证号2013001833351
体重：16-18g
性别：雌性
4.实验方法
4.1.模型建立
a)复苏并扩增CT26细胞；
b)待扩增到足够的细胞，收集细胞，用不含血清的1640培养基配成浓度为2×10
7cells/ml的细胞悬液；
c)裸鼠右侧皮下接种，0.1ml/只，即每只裸鼠接种细胞数为2×10
6个；接种32只。
4.2.分组与给药
4.3.测量CT26皮下肿瘤大小，挑选24只肿瘤体积相当的荷瘤鼠，根据肿瘤体积随机分成4组，每组6只。分组当天记为Day1，当天开始给药，每4天给药一次。
4.4.观察和检测
每两天测量一次肿瘤大小及体重，观察并记录动物状态。
4.5.实验终点
终点动物经二氧化碳安乐死。荷瘤小鼠拍照、剥瘤、瘤体拍照并称重后结束实验。
5.检测指标及计算、统计分析方法
5.1.肿瘤体积(tumor volume,TV)
TV＝1/2×a×b
2，其中a、b分别表示长、宽。
5.2.相对肿瘤体积(relative tumor volume，RTV,％)
RTV＝TV
1/TV
t×100
其中TV
1为分笼给药时(即d1)肿瘤体积，TVt为每一次测量时的肿瘤体积。
5.3.相对肿瘤增殖率T/C(％)
T/C(％)＝(T
RTV/C
RTV)×100
T
RTV：治疗组RTV；C
RTV：空白对照组RTV。
5.4.瘤重抑瘤率IR(％)
IR(％)＝(C
TW-T
TW)/C
TW×100
T
TW：治疗组瘤重；C
TW：空白对照组瘤重；TW(tumor weight)：肿瘤重量。
5.5.统计分析
实验数据采用平均值±标准差(mean±SD)表示，体重及肿瘤体积采用Student’s t-test检验。P<0.05表示具有显著性差异，P<0.01表示具有极显著性差异。
发明人通过以上实验和结果发现，本发明的聚乙二醇偶联药物对皮下移植瘤的抗肿瘤作用显著。
实施例4：BT-474动物肿瘤模型实验
1实验名称
供试品(即实施例1制备的所有化合物，其中，以48-124、39-205、61-104和51-151及相应的阳性对照物为例)对人乳腺癌BT474细胞NPG小鼠皮下移植瘤模型的体内抗肿瘤药效预试验
2实验目的
建立人乳腺癌BT474细胞的NPG小鼠皮下移植瘤模型，考察多个供试品对皮下移植瘤的抗肿瘤作用，为进一步药效学实验提供基础。
3实验系统：
3.1细胞及实验动物
人乳腺癌细胞BT474：来源于中国科学院上海生命科学研究所细胞资源中心，培养条件为RPMI1640+10％FBS，37℃、5％CO
2培养。
动物种属&品系：NPG小鼠
动物等级：SPF级
实验动物来源：北京维通达生物技术有限公司
肿瘤接种时周龄：约4-5周。
肿瘤接种时体重：约15～18g。同性别动物的体重在平均体重的80％～120％ 之间。
性别与数量：雌性，订购60只小鼠，筛选成模动物36只用于最终实验，剩余动物转交兽医或安乐死。
3.2选择理由
实验动物选择的理由：NPG小鼠是维通达自主研发的NPG/Vst，与国外的NSG或NOG一样，均为NOD-Prkdc
scid Il2rg
null小鼠，是目前国际公认的免疫缺陷程度最高、最适合人源细胞移植的工具小鼠。
动物数量选择的理由：研究中尽可能使用最少的动物，去满足研究的目的，委托方的科学需要，目前的科学标准，可行的法规要求。
动物使用的理由：该种系是抗肿瘤实验中人源肿瘤模型建立的标准动物，具有大量的背景数据，并且在研究相同或类似供试品时发现是合适的动物模型，没有其他已知可替代活体动物实验的方法。
3.3饲养
动物饲养于独立通风系统(IVC)中，每笼最多饲养同组6只动物，SPF级动物房，环境条件控制在室温20～26℃，相对湿度40％～70％，光照12小时明暗交替。
垫料使用的是刨花材质的经高压灭菌专用试验垫料(生产单位：廊坊市安次区东峰纸制品厂)。污染物(主要检测指标：砷、铅、汞、镉、六六六、滴滴涕、黄曲霉毒素B1)每年检测一次，委托有资质的单位进行检测。微生物检验(主要检测指标：菌落总数)每月进行一次。
3.4饲料
在检疫驯养期间，每天提供合格的鼠料(生产单位：北京科澳协力饲料有限公司)，动物均自由摄食。由北京科澳协力饲料有限公司和/或具有资质的检测单位分别对每批饲料的营养成分(主要检测成分：粗蛋白、粗脂肪、粗纤维、水分、钙、总磷、粗灰分)和理化指标(主要检测指标：砷、铅、汞、镉、六六六、滴滴涕、黄曲霉毒素B1)进行检测。由兽医或其指定人员参照国家标准GB14924.2-2001和GB14924.3-2010评价饲料中的污染物含量是否符合标准。接种雌激素片以后动物饲喂低钙饲料。
3.5饮水
在检疫驯养期间和试验期间，动物自由饮水。纯化水(来源：本公司制备的二级反渗透RO膜过滤水)，用饮水瓶供应。饮水瓶、瓶塞用前高压消毒。由具有资质的检测单位每年对各项污染物在内的毒理学指标(主要检测指标：砷、铅、汞、镉、臭和味、肉眼可见物)检测一次。饮用水的外观和微生物指标(主要检测指标：菌落总数、臭和味、肉眼可见物)每月检测一次。由动物实验部研究人员参照国家标准GB14925-2010评价饮水中的污染物含量是否符合标准。
3.6检疫驯养
所有动物购入后，由兽医负责检疫，动物检疫期至少2天，检疫期和驯养期的最后期限由兽医决定，检疫或驯养期结束后，选择检疫合格且体重相近的动物进入实验。
3.7标记
个体标记：正式实验分组前，采用Marker笔在小鼠背部写临时号法进行标记，临时号为1～60。分组后，动物采用耳打孔法进行标记，每只动物均有唯一的标记号。
笼卡标记：不同组别动物使用不同颜色笼卡进行标记，笼卡上标记专题号、动物种系、动物组别、动物号、性别、给药剂量、给药日期、IACUC编号。检疫期使用白色笼卡。
4实验设计
4.1模型的建立
复苏BT474细胞，进行细胞传代扩增，待扩增至足量细胞数时，收集处于对数生长期的细胞，准备进行细胞接种。
细胞接种前将雌激素缓释片(17β-ESTRADIOL，货号：SE-121，Innovative Research of America)埋植于NPG小鼠颈背部皮下。将浓度为5×10
7～1×10
8个/mL的BT474细胞悬液与基质胶(Matrigel Basement Membrance Matrix，BD公司)按1:1体积混合，得到浓度为2.5×10
7～5×10
7个/mL的细胞悬液，取0.2mL接种于小鼠右侧乳房垫内。在接种后观察肿瘤生长情况，待肿瘤体积约为100～300mm
3时，按瘤体积大小进行筛选，瘤体积过大及未成瘤者不予入选，最终筛选得到36只成瘤动物用于试验。
4.2动物分组和给药剂量
筛选合格的成模动物48只，依据瘤体积大小随机分为8组，每组6只。
4.3给药
给药途径：阴性对照、阳性对照、48-124、39-205、61-104、51-151静脉注射。
给药频率和时间：每4天给药1次，连续4～5周；
给药容量：根据每只动物给药前体重，确定每只动物的给药量；
给药途径的选择理由：与临床拟用给药途径一致。
4.4一般临床观察
观察频率及时间：实验期间，所有动物每天进行两次大体观察。
观察内容：包括动物精神状态、行为活动、摄食情况等。
4.5体重
检测动物：所有动物
检测时间：接收后、接种前、分组(即首次给药前)(D1)、以后每周2次、安乐死前称取动物体重。动物发生意外死亡或濒死安乐死时也称重。
4.6瘤径的测量
检测动物：所有动物
检测时间：分组(即首次给药当天为D1)、首次给药后每周2次、安乐死前，游标卡尺测量并记录肿瘤长、短径，计算肿瘤体积。
按照以下公式计算肿瘤体积：
V＝1/2×长径×短径
2
4.7根据肿瘤体积进行疗效评价
按照以下公式计算相对肿瘤体积(RTV)和相对肿瘤增殖率T/C％：
RTV＝V
t/V
0
V
t：每天测量肿瘤得到的瘤体积
V
0：初始瘤体积(给药前)
T/C％＝给药组的RTV平均值/对照组的RTV平均值×100％
如果T/C％≤40％，且实验组RTV与模型组RTV经统计学处理P<0.05，为有肿瘤增长抑制作用；反之，如果T/C％>40％，则为对肿瘤增长无抑制作用。
4.8根据肿瘤重量进行疗效评价
实验结束后，剥离肿瘤结节并进行称重，比较各组间肿瘤重量的差异以进一步计算肿瘤抑制率IR
TW，以IR
TW>60％为有效性参考指标，计算公式如下：
IR
TW(％)＝(W
模型组-W
给药组)/W
模型组×100％
4.9大体解剖观察
对实验期间死亡动物以及观察期结束后安乐死动物进行大体解剖，对主要脏器进行观察，看是否有肉眼可见明显异常。
4.10照片记录
对安乐死动物及肿瘤进行照相。
4.11动物安乐死
根据AVMA Guidelines for the Euthanasia of Animals:2013 Edition(the American Veterinary Medical Association,2013)，对于计划安乐死或濒死动物，采用过量CO
2安乐死，并断髓确认。
4.12人道终点
实验过程中，当肿瘤负荷超过体重的10％，平均肿瘤直径超过20mm，或肿瘤发生溃疡、坏死或感染，由研究人员根据具体情况决定是否对动物实施安乐死以及时间。
5数据采集和统计分析
数据采集：检验水准为0.05，结果分析时同时考虑统计学意义和生物学意义。肿瘤体积、RTV个体数据保留小数点后2位，其平均值、T/C％及IR
TV％均按未四舍五入前的数据进行相关计算，计算结果保留小数点后2位。
统计分析：本试验使用统计学软件SPSS13.0对数据进行处理，计量资料以平均值±标准误来表示。具体分析过程如下：
用单因素方差分析(ANOVA)进行统计分析，如果ANOVA有统计学意义(P≤0.05)且方差齐性，用Tukey test进行组间比较分析，若方差不齐性，则用Dunnett’s T3 test进行组间比较分析。
动物非计划安乐死时采集的数据，以及样本数(n)小于3时，不进行统计分析。
发明人通过以上实验和结果发现，本发明的聚乙二醇偶联药物对皮下移植瘤(例如，人乳腺癌BT474细胞NPG小鼠皮下移植瘤)的抗肿瘤作用显著。
Claims (11)
- 式(A)所示的聚乙二醇偶联药物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中：M选自
或者，M选自
L 1、L 2、L 3、L 4各自独立地选自
优选地，L 1、L 2、L 3、L 4各自独立地选自
或者优选地，L 1、L 2、L 3、L 4各自独立地选自
或者优选地，L 1为
更优选地，L 1为
或者优选地，L 2为
更优选地，L 2为
或者优选地，各L 3独立地选自
更优选地，各L 3独立地选自
或者更优选地，各L 3独立地选自
或者优选地，L 4为
更优选地，L 4为
W 1、W 2、W 3、W 4各自独立地选自-Q 1、
优选地，W 1、W 2各自独立地选自-Q 1、
优选地，W 3、W 4各自独立地选自
更优选地，W 1为-Q 1；更优选地，W 2为
更优选地，W 3选自
更优选地，W 4选自
PEG 1、PEG 2、PEG 3各自独立地为单臂聚乙二醇链段，PEG 1通过羰基与L 2相连，PEG 2通过羰基或氨基与L 3相连，PEG 3通过羰基与L 4相连，PEG 1、PEG 2、PEG 3的数均分子量为5k-40k，优选为5k-10k或10k-40k，更优选为10k；j 1、j 2、j 3、j 4、j 5各自独立地选自0、1、2、3、4、5，且j 1、j 2、j 3、j 4、j 5不同时为0；优选地，j 1选自2、3、4；更优选地，j 1为3；优选地，j 2选自1、2、3、4、5；更优选地，j 2选自1、2、4；优选地，j 3选自1、2、3；更优选地，j 3为1；优选地，j 4选自1、2、3；更优选地，j 4为1；优选地，j 5选自1、2、3；更优选地，j 5为1；Z 2、Z 1、Z 0各自独立地选自
优选地，Z 2、Z 1、Z 0各自独立地选自
或者优选地，Z 2选自
更优选地，Z 2选自
或者优选地，Z 1选自
更优选地，Z 1选自
或者优选地，Z 0选自
更优选地，Z 0选自
Q为-N-AC；Q 1为-N 1-AC 1；Q 2为-N 2-AC 2；N、N 1、N 2各自独立地选自GFLG、
G、
优选地，N选自
优选地，N 1选自G；
优选地，N 2选自GFLG、
AC、AC 1、AC 2各自独立地为抗癌药物；优选地，AC、AC 1、AC 2各自独立地选自AXT、PCB、5FU、DXM、SRM、IMQ、LNL；更优选地，AC选自5FU、IMQ、LNL、AXT；更优选地，AC 1选自AXT、DXM、SRM；更优选地，AC 2选自PCB、AXT；V 1、V 2各自独立地选自
优选地，V 1为
优选地，V 2为
Y 2、Y 1、Y 0各自独立地选自
优选地，Y 2、Y 1、Y 0各自独立地选自
或者优选地，Y 2为
更优选地，Y 2为
或者优选地，Y 1为
更优选地，Y 1为
或者优选地，Y 0为
更优选地，Y 0为
P为-L V-T；L V选自
T选自PPT-iRGD、FA；n 1、n 2、n 4、n 5各自独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8；优选地，n 1选自1、2、3；更优选地，n 1为1；优选地，n 2选自1、2、3；更优选地，n 2为2；优选地，n 4选自3、4、5；更优选地，n 4选自4、5；或者更优选地，n 4为4；优选地，n 5选自4、5、6；更优选地，n 5为5。 - 权利要求1的聚乙二醇偶联药物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，所述聚乙二醇偶联药物具有式(I)所示结构，
其中：M为
L 1为
优选地，L 1为
L 2为
优选地，L 2为
W 1、W 2各自独立地选自-Q 1、
优选地，W 1为-Q 1，W 2为
PEG 1为单臂聚乙二醇链段，PEG 1通过羰基与L 2相连，PEG 1的数均分子量为5k-40k，优选为5k-10k或10k-40k，更优选为10k；j 1选自2、3、4；优选地，j 1为3；Z 2、Z 1、Z 0各自独立地选自
优选地，Z 2、Z 1、Z 0各自独立地选自
或者优选地，Z 2为
更优选地，Z 2为
或者优选地，Z 1为
更优选地，Z 1为
或者优选地，Z 0为
更优选地，Z 0为
n 1、n 2、n 4、n 5各自独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8；优选地，n 1选自1、2、3；更优选地，n 1为1；优选地，n 2选自1、2、3；更优选地，n 2为2；优选地，n 4选自3、4、5；更优选地，n 4为4；优选地，n 5选自4、5、6；更优选地，n 5为5；Q 1为-N 1-AC 1；Q 2为-N 2-AC 2；N 1、N 2各自独立地选自GFLG；
优选地，N 1为
优选地，N 2为GFLG；AC 1、AC 2各自独立地为抗癌药物；优选地，AC 1、AC 2各自独立地选自AXT、PCB、5FU、DXM、SRM、IMQ、LNL；更优选地，AC 1、AC 2各自独立地选自AXT、PCB；最优选地，AC 1为AXT；最优选地，AC 2为PCB。 - 权利要求1的聚乙二醇偶联药物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，所述聚乙二醇偶联药物具有式(II)所示结构，
其中：M为
L 3选自
优选地，L 3选自
W 3、W 4各自独立地选自
优选地，W 3选自
优选地，W 4选自
PEG 2为单臂聚乙二醇链段，PEG 2通过羰基与L 3相连，PEG 2的数均分子量为5k-40k，优选为5k-10k或10k-40k，更优选为10k；j 2、j 3各自独立地选自1、2、3、4；优选地，j 2选自1、2、3；更优选地，j 2为2；优选地，j 3选自1、2、3；更优选地，j 3为1；Z 2、Z 1、Z 0各自独立地选自
优选地，Z 2、Z 1、Z 0各自独立地选自
或者优选地，Z 2选自
更优选地，Z 2选自
或者优选地，Z 1选自
更优选地，Z 1选自
或者优选地，Z 0选自
更优选地，Z 0选自
n 1、n 2、n 4、n 5各自独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8；优选地，n 1选自1、2、3；更优选地，n 1为1；优选地，n 2选自1、2、3；更优选地，n 2为2；优选地，n 4选自3、4、5；更优选地，n 4为4；优选地，n 5选自4、5、6；更优选地，n 5为5；Q为-N-AC；Q 1为-N 1-AC 1；Q 2为-N 2-AC 2；N、N 1、N 2各自独立地选自G、
优选地，N为
优选地，N 1选自G；
优选地，N 2选自
AC、AC 1、AC 2各自独立地为抗癌药物；优选地，AC、AC 1、AC 2各自独立地选自AXT、PCB、5FU、DXM、SRM、IMQ、LNL；更优选地，AC、AC 1、AC 2各自独立地选自5FU、DXM、SRM、AXT；最优选地，AC为5FU；最优选地，AC 1选自DXM、SRM；最优选地，AC 2为AXT。 - 权利要求1的聚乙二醇偶联药物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，所述聚乙二醇偶联药物具有式(III)所示结构，
其中：M为
L 3a、L 3b各自独立地选自
优选地，L 3a、L 3b各自独立地选自
或者优选地，L 3a为
更优选地，L 3a为
或者优选地，L 3b为
更优选地，L 3b为
W 3为
PEG 2为单臂聚乙二醇链段，PEG 2通过羰基与L 3a或L 3b相连，PEG 2的数均分子量为5k-40k，优选为5k-10k或10k-40k，更优选为10k；Z 2、Z 1、Z 0各自独立地选自
优选地，Z 2、Z 1、Z 0各自独立地选自
或者优选地，Z 2为
更优选地，Z 2为
或者优选地，Z 1为
更优选地，Z 1为
或者优选地，Z 0为
更优选地，Z 0为
n 1、n 2、n 4、n 5各自独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8；优选地，n 1选自1、2、3；更优选地，n 1为1；优选地，n 2选自1、2、3；更优选地，n 2为2；优选地，n 4选自3、4、5；更优选地，n 4为4；优选地，n 5选自4、5、6；更优选地，n 5为5；Q为-N-AC；N为
AC为抗癌药物；优选地，AC选自AXT、PCB、5FU、DXM、SRM、IMQ、LNL；更优选地，AC为AXT。 - 权利要求1的聚乙二醇偶联药物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，所述聚乙二醇偶联药物具有式(IV)所示结构，
其中：M为
L 3、L 4各自独立地选自
优选地，L 3、L 4各自独立地选自
或者优选地，L 3为
更优选地，L 3为
或者优选地，L 4为
更优选地，L 4为
PEG 2、PEG 3各自独立地为单臂聚乙二醇链段，PEG 2通过羰基与L 3相连，PEG 3通过羰基与L 4相连，PEG 2、PEG 3的数均分子量各自独立地为5k-40k，优选为5k-10k或10k-40k，更优选为10k；j 2、j 5各自独立地选自1、2、3、4、5；优选地，j 2选自1、2、3；更优选地，j 2为1；优选地，j 5选自1、2、3；更优选地，j 5为1；W 3为
Z 2、Z 1、Z 0各自独立地选自
优选地，Z 2、Z 1、Z 0各自独立地选自
或者优选地，Z 2为
更优选地，Z 2为
或者优选地，Z 1为
更优选地，Z 1为
或者优选地，Z 0为
更优选地，Z 0为
Q为-N-AC；N为
AC为抗癌药物；优选地，AC选自AXT、PCB、5FU、DXM、SRM、IMQ、LNL；更优选地，AC为AXT；V 2为
Y 2、Y 1、Y 0各自独立地选自
优选地，Y 2、Y 1、Y 0各自独立地选自
或者优选地，Y 2为
更优选地，Y 2为
或者优选地，Y 1为
更优选地，Y 1为
或者优选地，Y 0为
更优选地，Y 0为
P为-L V-T；L V为
T为PPT-iRGD；n 1、n 2、n 4各自独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8；优选地，n 1选自1、2、3；更优选地，n 1为1；优选地，n 2选自1、2、3；更优选地，n 2为2；优选地，n 4选自3、4、5；更优选地，n 4为4。 - 权利要求1的聚乙二醇偶联药物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，所述聚乙二醇偶联药物具有式(V)所示结构，
其中：M选自
或者，M选自
L 3选自
优选地，L 3选自
或者优选地，L 3选自
PEG 2为单臂聚乙二醇链段，PEG 2通过羰基或氨基与L 3相连，PEG 2的数均分子量为5k-40k，优选为5k-10k或10k-40k，更优选为10k；j 2选自3、4、5；优选地，j 2为4；W 3选自
Z 2、Z 1、Z 0各自独立地选自
优选地，Z 2、Z 1、Z 0各自独立地选自
或者优选地，Z 2选自
更优选地，Z 2选自
或者优选地，Z 1选自
更优选地，Z 1选自
或者优选地，Z 0选自
更优选地，Z 0选自
n 1、n 2、n 4各自独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8；优选地，n 1选自1、2、3；更优选地，n 1为1；优选地，n 2选自1、2、3；更优选地，n 2为2；优选地，n 4选自3、4、5；更优选地，n 4选自4、5；或者更优选地，n 4为4；Q为-N-AC；N选自
AC为抗癌药物；优选地，AC选自AXT、PCB、5FU、DXM、SRM、IMQ、LNL；更优选地，AC选自IMQ、LNL、5FU。 - 权利要求1的聚乙二醇偶联药物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，所述聚乙二醇偶联药物具有式(VI)所示结构，
其中：M为
L 3为
优选地，L 3为
PEG 2为单臂聚乙二醇链段，PEG 2通过羰基与L 3相连，PEG 2的数均分子量为5k-40k，优选为5k-10k或10k-40k，更优选为10k；j 2、j 4各自独立地选自1、2、3、4、5；优选地，j 2选自1、2、3；更优选地，j 2为2；优选地，j 4选自1、2、3；更优选地，j 4为1；W 3为
Z 2、Z 1、Z 0各自独立地选自
优选地，Z 2、Z 1、Z 0各自独立地选自
或者优选地，Z 2为
更优选地，Z 2为
或者优选地，Z 1为
更优选地，Z 1为
或者优选地，Z 0为
更优选地，Z 0为
Q为-N-AC；N为
AC为抗癌药物；优选地，AC选自AXT、PCB、5FU、DXM、SRM、IMQ、LNL；更优选地，AC为5FU；V 1为
Y 0为
优选地，Y 0为
P为-L V-T；Lv为
T为FA；n 1、n 2、n 5各自独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8；优选地，n 1选自1、2、3；更优选地，n 1为1；优选地，n 2选自1、2、3；更优选地，n 2为2；优选地，n 5选自4、5、6；更优选地，n 5为5。 - 权利要求1-7任一项所述的聚乙二醇偶联药物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，所述聚乙二醇偶联药物选自：
- 中间体，其用于制备权利要求1-8任一项所述的聚乙二醇偶联药物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，所述中间体选自以下：
- 药物组合物，其包含权利要求1-8任一项所述的聚乙二醇偶联药物、其立体异构体或其药学上可接受的盐；任选地，所述组合物还包含一种或多种药学上可接受的辅料。
- 权利要求1-8任一项所述的聚乙二醇偶联药物、其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防疾病的药物中的用途，所述疾病为所述聚乙二醇偶联药物中的活性成分所治疗的疾病；优选地，所述疾病为眼科疾病；更优选地，所述疾病为与脉络膜新生血管(CNV)相关的疾病；最优选地，所述疾病选自脉络膜新生血管(CNV)、糖尿病视网膜病变、中心性渗出性视网膜脉络膜炎、黄斑变性(如AMD)、高度近视视网膜病变；或者优选地，所述疾病为癌症，所述癌症选自：结肠癌、白血病、淋巴瘤、膀胱癌、骨癌、脑瘤、髓母细胞瘤、胶质瘤、乳腺癌、腺瘤/类癌、肾上腺皮质癌、胰岛细胞癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、结肠直肠癌、皮肤癌、食管癌、眼癌、胆囊癌、胃癌、头颈癌、肝癌、黑色素瘤、卡波氏肉瘤、肾癌、口腔癌、肺癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、甲状腺癌、甲状旁腺阴茎癌、前列腺癌、尿道癌、阴道癌、外阴癌、肛门癌、肉瘤，以及所述癌症的转移；或者更优选地，所述疾病为癌症，所述癌症为眼癌。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202280028853.9A CN117157103A (zh) | 2021-05-18 | 2022-05-09 | 聚乙二醇偶联药物及其用途 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110540872.7 | 2021-05-18 | ||
| CN202110540872 | 2021-05-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2022242488A1 true WO2022242488A1 (zh) | 2022-11-24 |
Family
ID=84140183
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/CN2022/091674 WO2022242488A1 (zh) | 2021-05-18 | 2022-05-09 | 聚乙二醇偶联药物及其用途 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117157103A (zh) |
| WO (1) | WO2022242488A1 (zh) |
Citations (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101679625A (zh) * | 2007-05-29 | 2010-03-24 | 栗村化学株式会社 | 链末端官能化的甲氧基聚乙二醇及其金属纳米颗粒 |
| CN106421806A (zh) * | 2016-11-14 | 2017-02-22 | 四川大学 | 一种逐级响应纳米自组装树枝状前药及制备方法和应用 |
| CN110392583A (zh) * | 2016-09-15 | 2019-10-29 | 加利福尼亚大学董事会 | 改进的杂化的末端树枝状聚合物 |
| CN111514309A (zh) * | 2019-02-03 | 2020-08-11 | 重庆阿普格雷生物科技有限公司 | 一种聚乙二醇偶联药物、其制备方法及用途 |
| WO2020203626A1 (ja) * | 2019-03-29 | 2020-10-08 | 日油株式会社 | 分岐型分解性ポリエチレングリコール結合体 |
| US20200376139A1 (en) * | 2017-09-29 | 2020-12-03 | The Regents Of The University Of California | Multi-armed polyrotaxane platform for protected nucleic acid delivery |
| CN112843242A (zh) * | 2019-11-28 | 2021-05-28 | 重庆阿普格雷生物科技有限公司 | 一种聚乙二醇偶联药物、其制备方法及应用 |
| CN112851928A (zh) * | 2019-11-28 | 2021-05-28 | 重庆阿普格雷生物科技有限公司 | 一种聚乙二醇偶联药物、其制备方法及用途 |
| CN112915210A (zh) * | 2019-12-06 | 2021-06-08 | 重庆阿普格雷生物科技有限公司 | 一种聚乙二醇偶联药物、其制备方法及应用 |
| CN113995846A (zh) * | 2020-07-28 | 2022-02-01 | 重庆阿普格雷生物科技有限公司 | 聚乙二醇偶联药物增效剂、其制备方法及用途 |
| CN113995847A (zh) * | 2020-07-28 | 2022-02-01 | 重庆阿普格雷生物科技有限公司 | 聚乙二醇偶联药物、其制备方法及用途 |
-
2022
- 2022-05-09 WO PCT/CN2022/091674 patent/WO2022242488A1/zh active Application Filing
- 2022-05-09 CN CN202280028853.9A patent/CN117157103A/zh active Pending
Patent Citations (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101679625A (zh) * | 2007-05-29 | 2010-03-24 | 栗村化学株式会社 | 链末端官能化的甲氧基聚乙二醇及其金属纳米颗粒 |
| CN110392583A (zh) * | 2016-09-15 | 2019-10-29 | 加利福尼亚大学董事会 | 改进的杂化的末端树枝状聚合物 |
| CN106421806A (zh) * | 2016-11-14 | 2017-02-22 | 四川大学 | 一种逐级响应纳米自组装树枝状前药及制备方法和应用 |
| US20200376139A1 (en) * | 2017-09-29 | 2020-12-03 | The Regents Of The University Of California | Multi-armed polyrotaxane platform for protected nucleic acid delivery |
| CN111514309A (zh) * | 2019-02-03 | 2020-08-11 | 重庆阿普格雷生物科技有限公司 | 一种聚乙二醇偶联药物、其制备方法及用途 |
| WO2020203626A1 (ja) * | 2019-03-29 | 2020-10-08 | 日油株式会社 | 分岐型分解性ポリエチレングリコール結合体 |
| CN112843242A (zh) * | 2019-11-28 | 2021-05-28 | 重庆阿普格雷生物科技有限公司 | 一种聚乙二醇偶联药物、其制备方法及应用 |
| CN112851928A (zh) * | 2019-11-28 | 2021-05-28 | 重庆阿普格雷生物科技有限公司 | 一种聚乙二醇偶联药物、其制备方法及用途 |
| CN112915210A (zh) * | 2019-12-06 | 2021-06-08 | 重庆阿普格雷生物科技有限公司 | 一种聚乙二醇偶联药物、其制备方法及应用 |
| CN113995846A (zh) * | 2020-07-28 | 2022-02-01 | 重庆阿普格雷生物科技有限公司 | 聚乙二醇偶联药物增效剂、其制备方法及用途 |
| CN113995847A (zh) * | 2020-07-28 | 2022-02-01 | 重庆阿普格雷生物科技有限公司 | 聚乙二醇偶联药物、其制备方法及用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN117157103A (zh) | 2023-12-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI822827B (zh) | IL-2Rγc配體、包含IL-2Rγc配體的化合物及其用途 | |
| CN102439011B (zh) | Toll样受体调节剂和疾病的治疗 | |
| TWI394774B (zh) | Novel block copolymers, microcell modifiers, and anticancer agents that are useful as an active ingredient | |
| CN109311851A (zh) | 二氢嘧啶基苯并氮杂*甲酰胺化合物 | |
| CN109843333B (zh) | 具有协同抗癌活性的中间体药物和聚乙二醇偶联协同抗癌药物、及其制备方法和应用 | |
| JP2010526091A5 (zh) | ||
| CN111514309B (zh) | 一种聚乙二醇偶联药物、其制备方法及用途 | |
| WO2020035027A1 (zh) | 连接子、含连接子的抗体偶联药物及连接子的用途 | |
| CN113943310A (zh) | 一种氘代的喜树碱衍生物及其抗体药物偶联物 | |
| WO2021164765A1 (zh) | 靶向递送和激活的免疫刺激性偶联复合物的制备和用途 | |
| CN111001012A (zh) | 一种亲水碳酸酯型抗体偶联药物 | |
| JP2019519508A (ja) | マルチアーム重合標的抗がんコンジュゲート | |
| WO2021103342A1 (zh) | 一种聚乙二醇偶联药物、其制备方法及应用 | |
| WO2021109351A1 (zh) | 一种聚乙二醇偶联药物、其制备方法及应用 | |
| JP7027325B2 (ja) | 炭酸無水酵素ｉｘを標的とする薬剤および方法 | |
| WO2022242488A1 (zh) | 聚乙二醇偶联药物及其用途 | |
| WO2022022354A1 (zh) | 聚乙二醇偶联药物增效剂、其制备方法及用途 | |
| WO2022022360A1 (zh) | 聚乙二醇偶联药物、其制备方法及用途 | |
| CN110152013B (zh) | 一种果胶-阿霉素轭合物及其制备方法和用途 | |
| CN110418653B (zh) | 一种果胶-阿霉素轭合物及其制备方法和用途 | |
| CN116133693A (zh) | 载药的大分子及其制备方法 | |
| JP2007537244A (ja) | ２０位にてインテグリンアンタゴニストと接合したカンプトテシン誘導体 | |
| TW200845960A (en) | Wortmannin-rapalog conjugate and uses thereof | |
| WO2018068696A1 (zh) | 一种青藤碱及其衍生物的peg修饰物、其制备方法和用途 | |
| WO2023061482A1 (zh) | EphA2的双环肽配体及其缀合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 22803811 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 18561169 Country of ref document: US |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |