CN112851928A - 一种聚乙二醇偶联药物、其制备方法及用途 - Google Patents
一种聚乙二醇偶联药物、其制备方法及用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112851928A CN112851928A CN202011298223.2A CN202011298223A CN112851928A CN 112851928 A CN112851928 A CN 112851928A CN 202011298223 A CN202011298223 A CN 202011298223A CN 112851928 A CN112851928 A CN 112851928A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- added
- independently
- polyethylene glycol
- dichloromethane
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/595—Polyamides, e.g. nylon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
- C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
- C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
- C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
- C08G65/333—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing nitrogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
- C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
- C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
- C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
- C08G65/333—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing nitrogen
- C08G65/33396—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing nitrogen having oxygen in addition to nitrogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G81/00—Macromolecular compounds obtained by interreacting polymers in the absence of monomers, e.g. block polymers
- C08G81/02—Macromolecular compounds obtained by interreacting polymers in the absence of monomers, e.g. block polymers at least one of the polymers being obtained by reactions involving only carbon-to-carbon unsaturated bonds
- C08G81/024—Block or graft polymers containing sequences of polymers of C08C or C08F and of polymers of C08G
- C08G81/025—Block or graft polymers containing sequences of polymers of C08C or C08F and of polymers of C08G containing polyether sequences
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G83/00—Macromolecular compounds not provided for in groups C08G2/00 - C08G81/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G83/00—Macromolecular compounds not provided for in groups C08G2/00 - C08G81/00
- C08G83/002—Dendritic macromolecules
- C08G83/003—Dendrimers
- C08G83/004—After treatment of dendrimers
Abstract
本发明涉及一种聚乙二醇偶联药物、其制备方法及用途，具体涉及如式I所示的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐。本发明还涉及所述聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐的制备方法和中间体，包含所述聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐的药物组合物和在制备药物中的用途。
Description
技术领域
本发明属医药技术领域，涉及一种聚乙二醇偶联药物、其制备方法及用途。
背景技术
聚乙二醇化药物相对于原药有着巨大的优势，可以增加药物分子的水溶性(对紫杉醇、喜树碱或铂类这些溶解度极低的分子很重要)；可以防止或减少药物产生结块、免疫原性和抗原性。大多数的小分子抗癌药在血液循环中只能保持数分钟，而高分子偶联抗癌药可以保持几十、几百小时甚至更长，这有利于因肿瘤毛细血管的渗漏而产生的“增强渗透和保留”效应，即EPR效应；由于流体力学体积增加而减弱了药物的肾消除，保护药物不被酶降解，延长药物在血浆内的半衰期，增加药物的生物利用度；通过EPR被动靶向或主动靶向使抗癌药高度富集在癌变的器官、组织或细胞，大幅度地降低因为小分子抗癌药充满全身而导致的毒副作用；将药物的细胞吸收局限于内吞路径，有利于向溶酶体方向的药物传输，从而避开p-糖蛋白泵出而导致的抗药性；刺激或恢复免疫功能，利于杀灭癌细胞。
美国NEKTAR公司和ENZON公司的聚乙二醇偶联药物技术取得了巨大的成功，迄今为止已经有15个药被美国FDA批准进入市场销售，此外还有36个临床新药在进行临床一期、二期、三期临床试验或进入NDA阶段。然而，以上所有的聚乙二醇化药物都是聚乙二醇化单药。
中国专利ZL201510996205.4公开了，将化疗药吉西他滨和Chk1抑制剂AZD7762同时接枝在一个四臂的聚乙二醇载体上，Chk1抑制剂本身没有抗癌疗效，但与化疗药吉西他滨联用可以增强化疗药的疗效。中国专利ZL201710761441.7和ZL201710761572.5公开了，将两种抗癌药同时接枝在聚乙二醇的一个接枝位点上，实现了不同的癌细胞生物信号通道和靶点抑制，以及不同的治疗方式之间的自由联用。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明提出了一种聚乙二醇偶联药物，其具有优异的肿瘤抑制活性。且通过本发明的制备方法，可以高效、方便地制备本发明的聚乙二醇偶联药物。
聚乙二醇药物
在本发明的第一方面，本发明提出了一种如式(I)所示的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐。
本发明的聚乙二醇偶联药物，以氨基酸或多肽为连接链，以带有氨基的二羧酸(例如带有两个羧基的天然氨基酸)为连接桥，将多个相同或不同的药物分子偶联在一起。药物的种类、比例和载药量可以调节。式(I)中，PEG为单臂的聚乙二醇链段，其数均分子量可以是2k-40k，例如5k-10k或10k-40k，例如约2k、约5k、约10k、约20k、约30k或约40k。在某些实施方案中，PEG通过末端的氨基与主链上的羧基发生反应，形成酰胺键。或者，PEG通过末端的羧基与主链上的氨基发生反应，形成酰胺键。在某些实施方案中，PEG的分子量包含其末端的氨基(即带有活性基团的PEG衍生物)，在一些实施方案中，PEG的分子量为聚乙二醇和X或X’作为整体组合的分子量，可以是2k-40k，例如2k-3k、3k-5k、5k-10k或10k-40k，例如约2k、约3k、约5k、约10k、约40k。
其中：
M为-C(＝O)C1-6亚烷基C(＝O)-、-C(＝O)-、-NHC1-6亚烷基NH-、-C(＝O)C1-6亚烷基NH-、
或PEGm；其中，PEGm为单臂或多臂(如四臂、八臂，优选四臂)聚乙二醇链段，PEGm的数均分子量为5k-40k，优选为5k-10k或10k-40k，更优选为5k或10k；
A1、A1’独立地为
A2独立地为直接键或
L1独立地为直接键或-C(＝O)C1-6亚烷基C(＝O)-；
W1、W1’、W2独立地为Q1、
Z4、Z3、Z2、Z1、Z0独立地为
Q为-N-AC；
Q1为-N1-AC1；
Q2为-N2-AC2；
N、N1、N2独立地为GFLG、G、
(优选为
AC、AC1、AC2独立地为药物分子(例如具有抗肿瘤活性的药物分子)，优选PCB、DOX、LPT、SB7、PKA、SN38、PTX或NPB；
n1、n2独立地为0、1、2、3、4、5或6；
Y、Y’独立地为直接键、GLFG、-C(＝O)C1-6亚烷基C(＝O)-、
X、X’独立地为
PEG为单臂聚乙二醇链段，PEG的数均分子量独立地为5k-40k；
j1为1、2、3、4、5或6；
j2、j3独立地为0或1。
需要说明的是，在一些实施方案中，PEGm通过羰基与式(I)所示化合物的剩余结构相连。
或者，本发明的聚乙二醇偶联药物，以氨基酸或多肽为连接链，以带有氨基的二羧酸(例如带有两个羧基的天然氨基酸)为连接桥，将多个相同或不同的药物分子偶联在一起。药物的种类、比例和载药量可以调节。式(I)中，PEG为单臂的聚乙二醇链段，其数均分子量可以是2k-40k，例如5k-10k或10k-40k，例如约2k、约5k、约10k、约20k、约30k或约40k。在某些实施方案中，PEG通过末端的氨基与主链上的羧基发生反应，形成酰胺键。或者，PEG通过末端的羧基与主链上的氨基发生反应，形成酰胺键。在某些实施方案中，PEG的分子量包含其末端的氨基(即带有活性基团的PEG衍生物)，在一些实施方案中，PEG的分子量为聚乙二醇和X或X’作为整体组合的分子量，可以是2k-40k，例如2k-3k、3k-5k、5k-10k或10k-40k，例如约2k、约3k、约5k、约10k、约40k。
其中：
M为-C(＝O)C1-6亚烷基C(＝O)-、-C(＝O)-、-NHC1-6亚烷基NH-、-C(＝O)C1-6亚烷基NH-、
A1、A1’独立地为
A2独立地为直接键或
L1独立地为直接键或-C(＝O)C1-6亚烷基C(＝O)-；
W1、W1’、W2独立地为Q1、
Z4、Z3、Z2、Z1、Z0独立地为
Q为-N-AC；
Q1为-N1-AC1；
Q2为-N2-AC2；
N、N1、N2独立地为GFLG、G、
AC、AC1、AC2独立地为药物分子(例如具有抗肿瘤活性的药物分子)，优选PCB、DOX、LPT、SB7、PKA、SN38或PTX；
n1、n2独立地为0、1、2、3、4、5或6；
Y、Y’独立地为直接键、GLFG、-C(＝O)C1-6亚烷基C(＝O)-、
X、X’独立地为
PEG为单臂聚乙二醇链段，PEG的数均分子量独立地为5k-40k；
j1为1、2、3、4、5或6；
j2、j3独立地为0或1。
在一些实施方案中，所述聚乙二醇偶联药物具有如式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)所示的结构：
在一些实施方案中，所述聚乙二醇偶联药物具有式(II)所示的结构，其中：
M为-C(＝O)C1-6亚烷基C(＝O)-、
-NHC1-6亚烷基NH-、
或PEGm，优选为
或PEGm，其中，PEGm为单臂或多臂(如四臂、八臂，优选四臂)聚乙二醇链段，PEGm的数均分子量为5k-40k，优选为5k-10k或10k-40k，更优选为5k或10k，
A1独立地为
优选为
Y独立地为直接键、
GLFG、-C(＝O)C1-6亚烷基C(＝O)-、
优选为直接键、
GLFG、
X独立地为
W1独立地为
Z4、Z3、Z2、Z1、Z0独立地为
优选为
Q为-N-AC，
Q1为-N1-AC1，
Q2为-N2-AC2，
N、N1、N2独立地为G、GFLG、
(优选为
AC、AC1、AC2独立地为SN38、PKA、PCB、LPT、SB7、PTX或NPB，
PEG的数均分子量独立地为5k-40k。
或者，在一些实施方案中，所述聚乙二醇偶联药物具有式(II)所示的结构，其中：M为-C(＝O)C1-6亚烷基C(＝O)-、
-NHC1-6亚烷基NH-、
优选为
A1独立地为
优选为
Y独立地为直接键、GLFG、-C(＝O)C1-6亚烷基C(＝O)-、
优选为直接键、GLFG、
X独立地为
W1独立地为
Z4、Z3、Z2、Z1、Z0独立地为
优选为
Q为-N-AC，
Q1为-N1-AC1，
Q2为-N2-AC2，
N、N1、N2独立地为G、GFLG、
AC、AC1、AC2独立地为SN38、PKA、PCB、LPT或SB7，
PEG的数均分子量独立地为5k-40k。
在一些实施方案中，其中：
M为-C(＝O)C1-6亚烷基C(＝O)-，A1为
Y为
X为
W1为
Z4、Z2和Z1为
Z3和Z0为
在一些具体实施方案中，M为
A1为
Y为
X为
W1为
Z4、Z2和Z1为
Z3和Z0为
Q1为-N1-AC1，Q2为-N2-AC2，N1和N2为GFLG，AC1为PCB，AC2为PKA。
在一些实施方案中，M为-NHC1-6亚烷基NH-，A1为
Y为GLFG，X为
W1为
Z2为
Z1为
Z0为
在一些具体实施方案中，M为
A1为
Y为GLFG，X为
W1为
Z2为
Z1为
Z0为
Q为-N-AC，N为G，AC为SN38。
在一些实施方案中，M为
A1为
Y为直接键或-C(＝O)C1-6亚烷基C(＝O)-，X为
W1为
Z1为
Z0为
在一些具体实施方案中，M为
A1为
Y为直接键，X为
W1为
Z1为
Z0为
Q为-N-AC，N为GFLG，AC为LPT。
在一些具体实施方案中，M为
A1为
Y为
X为
W1为
Z1为
Z0为
Q为-N-AC，N为GFLG，AC为PCB。
在一些实施方案中，M为
A1为
Y为直接键，X为
W1为
Z2为
Z1为
Z0为
在一些具体实施方案中，M为
A1为
Y为直接键，X为
W1为
Z2为
Z1为
Z0为
Q1为-N1-AC1，Q2为-N2-AC2，N1、N2为GFLG，AC1为NPB，AC2为PCB。
在一些实施方案中，M为PEGm，PEGm为单臂聚乙二醇链段，PEGm的数均分子量为5k-40k，优选为5k-10k或10k-40k，更优选为5k，A1为
Y为直接键，X为
W1为
Z2为
Z1为
Z0为
在一些具体实施方案中，M为PEGm，PEGm为单臂聚乙二醇链段，PEGm的数均分子量为5k-40k，优选为5k-10k或10k-40k，更优选为5k，A1为
Y为直接键，X为
W1为
Z2为
Z1为
Z0为
Q为-N-AC，N为G，AC为SN38。
在一些实施方案中，M为PEGm，PEGm为多臂(如四臂、八臂，优选四臂)聚乙二醇链段，PEGm的数均分子量为5k-40k，优选为5k-10k或10k-40k，更优选为10k，A1为
Y为直接键，X为
W1为
Z2为
Z1为
Z0为
在一些具体实施方案中，M为PEGm，PEGm为多臂(如四臂、八臂，优选四臂)聚乙二醇链段，PEGm的数均分子量为5k-40k，优选为5k-10k或10k-40k，更优选为10k，A1为
Y为直接键，X为
W1为
Z2为
Z1为
Z0为
Q1为-N1-AC1，Q2为-N2-AC2，N1、N2为GFLG，AC1为LPT、AC2为PCB。
在一些实施方案中，M为
A1为
Y为
X为
W1为
Z3为
Z2为
Z1为
Z0为
在一些具体实施方案中，M为
A1为
Y为
X为
W1为
Z3为
Z2为
Z1为
Z0为
Q1为-N1-AC1，Q2为-N2-AC2，N1、N2为GFLG，AC1为LPT，AC2为PCB。
在一些实施方案中，M为
A1为
Y为
X为
W1为
Z2为
Z1为
Z0为
在一些具体实施方案中，M为
A1为
Y为
X为
W1为
Z2为
Z1为
Z0为
Q1为-N1-AC1，Q2为-N2-AC2，N1、N2为GFLG，AC1为LPT，AC2为PCB。
在一些实施方案中，M为
A1为
Y为直接键，X为
W1为
Z1为
Z0为
在一些具体实施方案中，M为
A1为
Y为直接键，X为
W1为
Z1为
Z0为
Q为-N-AC，N为
AC为PTX。
在一些实施方案中，M为
A1为
Y为
X为
W1为
Z2为
Z1为
Z0为
在一些具体实施方案中，M为
A1为
Y为
X为
W1为
Z2为
Z1为
Z0为
Q为-N-AC，N为G，AC为SN38。
在一些实施方案中，其中：
M为
-C(＝O)C1-6亚烷基C(＝O)-、
A1为
Y为直接键、GLFG、-C(＝O)C1-6亚烷基C(＝O)-或
X为
W1为
Z2为
Z1为
Z0为
或者，在一些实施方案中，其中：
M为
-C(＝O)C1-6亚烷基C(＝O)-、
A1为
Y为直接键、GLFG、-C(＝O)C1-6亚烷基C(＝O)-或
X为
W1为
Z2为
Z1为
Z0为
在一些具体实施方案中，M为
A1为
Y为
X为
W1为
Z2为
Z1为
Z0为
Q1为-N1-AC1，Q2为-N2-AC2，N1和N2为GFLG，AC1为SB7，AC2为PCB。
在一些具体实施方案中，M为
A1为
Y为
X为
W1为
Z2为
Z1为
Z0为
Q1为-N1-AC1，Q2为-N2-AC2，N1和N2为GFLG，AC1为SB7，AC2为PCB。
在一些具体实施方案中，M为
A1为
Y为GLFG，X为
W1为
Z2为
Z1为
Z0为
Q1为-N1-AC1，Q2为-N2-AC2，N1和N2为GFLG，AC1为SB7，AC2为PCB。
在一些具体实施方案中，M为
A1为
Y为
X为
W1为
Z2为
Z1为
Z0为
Q1为-N1-AC1，Q2为-N2-AC2，N1和N2为GFLG，AC1为SB7，AC2为PCB。
在一些具体实施方案中，M为
A1为
Y为GLFG，X为
W1为
Z2为
Z1为
Z0为
Q1为-N1-AC1，Q2为-N2-AC2，N1和N2为GFLG，AC1为SB7，AC2为PCB。
在一些具体实施方案中，M为
A1为
Y为
X为
W1为
Z2为
Z1为
Z0为
Q1为-N1-AC1，Q2为-N2-AC2，N1和N2为GFLG，AC1为SB7，AC2为LPT。
在一些具体实施方案中，M为
A1为
Y为直接键，X为
W1为
Z2为
Z1为
Z0为
Q1为-N1-AC1，Q2为-N2-AC2，N1和N2为GFLG，AC1、AC2独立地为PCB、SB7或LPT。
在一些具体实施方案中，M为
A1为
Y为
X为
W1为
Z2为
Z1为
Z0为
Q为-N-AC，N为GFLG，AC为PCB。
在一些具体实施方案中，M为
A1为
Y为直接键，X为
W1为
Z2为
Z1为
Z0为
Q为-N-AC，N为GFLG，AC为NPB。
在一些实施方案中，所述聚乙二醇偶联药物具有式(III)所示的结构，其中：
M为
-C(＝O)C1-6亚烷基NH-或-C(＝O)C1-6亚烷基C(＝O)-，优选为
A1、A1’独立地为
优选为
Y、Y’独立地为直接键或
X和X’为
W1、W1’独立地为
Q1、
Z4、Z3、Z2、Z1、Z0独立地为
优选为
Q为-N-AC，
Q1为-N1-AC1，
Q2为-N2-AC2，
N、N1、N2独立地为GFLG、G、
AC、AC1、AC2独立地为SN38、PKA、PCB、PTX、LPT、SB7或DOX，
PEG的数均分子量独立地为5k-40k。
或者，在一些实施方案中，所述聚乙二醇偶联药物具有式(III)所示的结构，其中：M为
-C(＝O)C1-6亚烷基NH-或-C(＝O)C1-6亚烷基C(＝O)-，优选为
A1、A1’独立地为
优选为
Y、Y’独立地为直接键或
X和X’为
W1、W1’独立地为Q1、
Z4、Z3、Z2、Z1、Z0独立地为
优选为
Q1为-N1-AC1，
Q2为-N2-AC2，
N1、N2独立地为GFLG、G、
AC1、AC2独立地为SN38、PKA、PCB、PTX、LPT、SB7或DOX，
PEG的数均分子量独立地为5k-40k。
在一些实施方案中，其中：
M为
A1为
A1’为
Y为直接键，Y’为
W1为
W1’为
Z4、Z2和Z0为
Z3和Z1为
在一些具体实施方案中，M为
A1为
A1’为
Y为直接键，Y’为
W1为
W1’为
Z4、Z2和Z0为
Z3和Z1为
Q1为-N1-AC1，Q2为-N2-AC2，N1为G，N2为GFLG，AC1为SN38，AC2为PKA。
在一些实施方案中，M为-C(＝O)C1-6亚烷基NH-，A1为
A1’为
Y为直接键，Y’为
W1为
W1’为Q1，Z2和Z0为
Z1为
在一些具体实施方案中，M为
A1为
A1’为
Y为直接键，Y’为
W1为
W1’为Q1，Z2为
Z1为
Z0为
Q1为-N1-AC1，Q2为-N2-AC2，N1为G或
N2为GFLG，AC1为PTX或DOX，AC2为PCB或LPT。
在一些实施方案中，M为-C(＝O)C1-6亚烷基C(＝O)-，A1和A1’为
Y和Y’为直接键，W1为
W1’为
Z3和Z1为
Z2和Z0为
在一些具体实施方案中，M为
A1和A1’为
Y和Y’为直接键，W1为
W1’为
Z3和Z1为
Z2为
Z0为
Q1为-N1-AC1，Q2为-N2-AC2，N1和N2为GFLG，AC1为SB7，AC2为PCB。
在一些实施方案中，M为-C(＝O)C1-6亚烷基C(＝O)-，A1和A1’为
Y和Y’为直接键，W1为
W1’为Q1，Z1和Z0为
在一些具体实施方案中，M为
A1和A1’为
Y和Y’为直接键，W1为
W1’为Q1，Z1和Z0为
Q1为-N1-AC1，Q2为-N2-AC2，N1和N2为GFLG，AC1为PCB，AC2为LPT。
在一些实施方案中，M为-C(＝O)C1-6亚烷基NH-，A1为
A1’为
Y和Y’为直接键，W1和W1’为
Z2为
Z1为
Z0为
在一些具体实施方案中，M为
A1为
A1’为
Y和Y’为直接键，W1和W1’为
Z2为
Z1为
Z0为
Q为-N-AC，N为GFLG，AC为SB7。
在一些实施方案中，所述聚乙二醇偶联药物具有式(IV)所示的结构，其中：
M为
A1为
优选为
X为
W1独立地为
Z4、Z3、Z2、Z1、Z0独立地为
优选为
Q为-N-AC，
Q1为-N1-AC1，
Q2为-N2-AC2，
N1和N2为GFLG，
AC1、AC2独立地为PCB、SB7、LPT、PKA，
PEG的数均分子量独立地为5k-40k。
在一些实施方案中，其中：
M为
W1为
Z2为
Z1为
Z0为
在一些具体实施方案中，M为
W1为
Z2为
Z1为
Z0为
Q1为-N1-AC1，Q2为-N2-AC2，N1和N2为GFLG，AC1为LPT，AC2为SB7。
在一些实施方案中，M为
W1为
Z4和Z1为
Z3、Z2和Z0为
在一些具体实施方案中，M为
W1为
Z4和Z1为
Z3、Z2和Z0为
Q1为-N1-AC1，Q2为-N2-AC2，N1和N2为GFLG，AC1为PCB，AC2为PKA。
在一些实施方案中，M为
W1为
Z1为
Z0为
在一些具体实施方案中，M为
W1为
Z1为
Z0为
Q为-N-AC，N为GFLG，AC为LPT或PCB。在一些实施方案中，所述聚乙二醇偶联药物具有式(V)所示的结构，其中：
L1为-C(＝O)C1-6亚烷基C(＝O)-，优选为
A2为
优选为
M为
A1为
优选为
Y为
X为
W1、W2独立地为
Z2、Z1、Z0独立地为
优选为
Q1为-N1-AC1，
Q2为-N2-AC2，
N1和N2为GFLG，
AC1、AC2独立地为PCB或SB7，
PEG的数均分子量为5k-40k。
在一些实施方案中，其中：
W1和W2为
z2为
Z1为
Z0为
在一些具体实施方案中，，W1和W2为
Z2为
Z1为
Z0为
Q1为-N1-AC1，Q2为-N2-AC2，N1和N2为GFLG，AC1为PCB，AC2为SB7。
在本发明的第二方面，本发明提出了聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐，所述聚乙二醇偶联药物选自：
中间体和制备方法
在本发明的第三方面，本发明提出了用于制备前述的式(II)的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐的中间体，
所述中间体选自以下：
在本发明的第四方面，本发明提出了制备前述的式(II)的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐的方法，包括以下步骤：
(1)制备中间体
M、A1、W1、Y和j1如前面所限定，其中：
制备中间体
Y不为直接键时，-Y-OH末端带有羧基，Y为直接键时，
末端带有羧基，
制备中间体
Y不为直接键时，-Y-H末端带有氨基，Y为直接键时，
末端带有羧基；
(2)使带有氨基或活化的氨基的PEG与所述中间体
发生酰胺化反应，或者，使带有羧基或活化的羧基的PEG与所述中间体
发生酰胺化反应，得到前述的聚乙二醇偶联药物。
在本发明的第五方面，本发明提出了用于制备前述的式(III)的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐的中间体，
所述中间体选自以下：
在本发明的第六方面，本发明提出了制备前面所述的式(III)的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐的方法，包括以下步骤：
(1)制备中间体
M、A1、A1’、W1、W1’、Y、Y’和j1如前面所限定，其中：
Y或Y’不为直接键时，-Y-H或-Y’-H末端带有氨基，
Y或Y’为直接键时，
末端带有氨基；
(2)使带有羧基或活化的羧基的PEG与所述中间体
发生酰胺化反应，得到前面所述的聚乙二醇偶联药物。
在本发明的第七方面，本发明提出了用于制备前面所述的式(IV)的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐的中间体，
所述中间体选自以下：
在本发明的第八方面，本发明提出了制备前面所述的式(IV)的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐的方法，包括以下步骤：
(1)制备中间体
M、A1、W1和j1如前面所限定，其中，
末端带有氨基；
(2)使带有羧基或活化的羧基的PEG与所述中间体
发生酰胺化反应，得到前面所述的聚乙二醇偶联药物。
在本发明的第九方面，本发明提出了用于制备前面所述的式(V)的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐的中间体，
所述中间体为
在本发明的第十方面，本发明提出了制备前面所述的式(V)的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐的方法，包括以下步骤：
(1)制备中间体
M、A1、A2、W1、W2、L1、Y和j1如前面所限定，其中，-Y-OH末端带有羧基；
(2)使带有氨基或活化的氨基的PEG与所述中间体
发生酰胺化反应，得到前面所述的聚乙二醇偶联药物。
药物组合物和制药用途
在本发明的一个方面，本申请提供了一种药物组合物，其含有治疗和/或预防疾病有效量的本发明的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐；所述组合物还含有一种或多种药学上可接受的辅料，例如载体和/或赋形剂。所述载体和/或赋形剂包括但不限于:离子交换剂,氧化铝,硬脂酸铝,卵磷脂,血清蛋白如人血清蛋白,缓冲物质如磷酸盐,甘油,山梨酸,山梨酸钾,饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物和羊毛脂。
所述药物组合物可以制成药学上可接受的任一剂型。所述药物组合物还可以以任何合适的给药方式，例如口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的个体。用于口服给药时，所述药物组合物可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，所述药物组合物可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，所述药物组合物可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物组合物可制成吸入剂或喷雾剂等。优选地，本发明的药物组合物可以被制成注射剂，例如注射液。可选地，以生理盐水作为所述注射液的载体。
在另一个方面，本申请提供了本发明的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐在制备治疗在制备治疗和/或预防疾病(例如癌症)的药物中的用途，所述疾病为所述聚乙二醇偶联药物中的活性成分所治疗的疾病。
在另一个方面，本申请提供了本发明的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防疾病(例如癌症)，所述疾病为所述聚乙二醇偶联药物中的活性成分所治疗的疾病。
本发明中，癌症是指细胞增殖性疾病状态，包括但不限于：结肠癌、白血病、淋巴瘤、膀胱癌、骨癌、脑瘤、髓母细胞瘤、胶质瘤、乳腺癌、腺瘤/类癌、肾上腺皮质癌、胰岛细胞癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、结肠直肠癌、皮肤癌、食管癌、眼癌、胆囊癌、胃癌、头颈癌、肝癌、黑色素瘤、卡波氏肉瘤、肾癌、口腔癌、肺癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、甲状腺癌、甲状旁腺阴茎癌、前列腺癌、尿道癌、阴道癌、外阴癌、肛门癌、肉瘤等，包括前述癌症的转移。
在另一个方面，本申请提供了一种治疗和/或预防疾病(例如癌症)的方法，包括对有此需要的个体给予有效量的本发明的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐。可调整给药方案以提供最佳所需响应。例如，可给药单次推注，可随时间给药数个分剂量，或可如治疗情况的急需所表明而按比例减少或增加剂量。要注意，剂量值可随要减轻的病况的类型及严重性而变化，且可包括单次或多次剂量。要进一步理解，对于任何特定个体，具体的给药方案应根据个体需要及给药组合物或监督组合物的给药的人员的专业判断来随时间调整。
本发明中，“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中，“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。
术语解释或定义
本发明中，适于与聚乙二醇偶联的活性成分可以是带有至少一个氨基、羟基、羧基或者酰基的药物分子，例如带有至少一个氨基、羟基、羧基或者酰基的具有抗肿瘤活性的药物分子，例如MK2、LPT、PCB、SB7、PKI、NPB等，其代表的含义如下：
除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。
如本文中所使用，“PEG”为聚乙二醇的缩写，是指重复单元为-CH2CH2O-的均聚物，包括单臂聚乙二醇、多臂聚乙二醇及其衍生物，例如端基带有氨基或羧基等反应官能团的衍生物。本发明中，多臂聚乙二醇的各个臂优选地具有相同的聚合度。当提及多臂聚乙二醇的分子量时，所述分子量意指各个臂的总的分子量。本发明的结构式中，聚乙二醇重复单元下角标的字母m或n代表聚乙二醇的聚合度，当所述聚乙二醇为多臂聚乙二醇时，字母m或n代表每个臂的聚合度。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-C6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
除非另有说明，术语“烷基”，表示1-6个碳原子(C1-C6烷基)，或1-4个碳原子(C1-C4烷基)，或1-3个碳原子(C1-C3烷基)的饱和直链或支链的单价烃基，其中烷基可以独立且任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，取代基包括但不限于，氘、氨基、羟基、氰基、F、Cl、Br、I、巯基、硝基、氧代(＝O)等等。烷基的实例包括，但并不限于，甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、正丙基(n-Pr，-CH2CH2CH3)、异丙基(i-Pr，-CH(CH3)2)、正丁基(n-Bu，-CH2CH2CH2CH3)、异丁基(i-Bu，-CH2CH(CH3)2)、仲丁基(s-Bu，-CH(CH3)CH2CH3)、叔丁基(t-Bu，-C(CH3)3)、正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)、正庚基、正辛基等等。术语“烷基”和其前缀“烷”在此处使用，都包含直链和支链的饱和碳链。
术语“亚烷基”表示从直链或支链的饱和烷基中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团；例如，“C1-C6亚烷基”源自C1-C6烷基，“C1-C4亚烷基”源自C1-C4烷基，“C1-C3亚烷基”源自C1-C3烷基，。并且所述亚烷基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氘、羟基、氨基、卤素、氰基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、杂环基、巯基、硝基或芳氧基。这样的实例包括，但并不限于，亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2-CH2-)、亚异丙基(-CH2-CH(CH3)-)、乙烷-1,1-二基、2-甲氧基丙烷-1,1-二基、2-羟基丙烷-1,1-二基、2-甲基-2-羟基丙烷-1,1-二基等等。其中，烷基的含义如前面所描述。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本文中通篇采用的描述方式“各…独立地为”和“…和…各自独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
如本文中所使用，某一变量为“直接键”指的是该连接基团不存在，同时该连接基团的取代基相应的不存在。例如，-X-Y-Z中，若Y为直接键，则其表示为-X-Z，相应的，Y上的取代基同时不存在。
如本文中所使用，本发明的化合物的“药学上可接受的盐”包括化合物的酸加成盐及碱加成盐。例如盐酸盐、六氟磷酸盐、葡甲胺盐等。
如本文中所使用，结构式中的波浪线
意指其他基团与结构式所代表的结构发生键连的位置。
如本文中所使用的，术语“有效量”指被给药后会在一定程度上缓解所治疗病症的一或多种症状的化合物的量。
如本文中所使用，术语“治疗”意指逆转、减轻、抑制这样的术语所应用的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状的进展，或预防这样的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状。
有益效果
本发明的聚乙二醇偶联药物具有优异的肿瘤抑制活性。通过本发明的制备方法，可以高效、方便地制备本发明的，聚乙二醇偶联药物。
附图说明
图1表示药物44-2和27-134的药物配置；
图2表示药物44-2和27-134的吸光度测定值；
图3表示药物44-2对MDA-MB-231癌细胞抑制效果，其中，inhibition表示抑制率，concentration表示浓度；
图4表示药物27-134对Colo205癌细胞抑制效果，其中，inhibition表示抑制率，concentration表示浓度；
图5表示药物44-2和27-134的IC50计算结果；
图6、图7、图8表示实施例3中各组肿瘤增长趋势；
图9、图10、图11表示实施例3中各组肿瘤重量抑制率示意图；
图12为实施例3中各组安乐死动物照片；
图13为实施例3中各组肿瘤照片；
图14表示实施例4中各组肿瘤增长趋势；
图15表示实施例4中各组肿瘤重量抑制率示意图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例中各缩写的含义如下：
部分原料的来源和结构如下：
M-NH2-2K.HCl
键凯，mPEG-CH2CH2-NH2HCl
M-NH2-3K.HCl
键凯，mPEG-CH2CH2-NH2CHl
M-NH2-5K.HCl
键凯，mPEG-CH2CH2-NH2CHl
M-SCM-10K
键凯，
实施例1化合物的合成
1、37-14的合成(10号化合物)
路线如下：
具体如下：
25-71
将Boc-Glu-OH(购于Ark Pharm，15.0g，60.6673mmol)，HBTU(购于阿拉丁，69.0225g，182.0022mmol)，HOBT(购于Innochem，24.5921g，182.0022mmol)和H-Glu(OBn)2·TosOH(购于Ark Pharm，63.6473g，127.4014mmol)加入到1000mL圆底烧瓶中，然后加入DMF(300mL)使其溶解，再将反应烧瓶置于-5℃条件下搅拌约30分钟，然后缓慢滴加DIEA(90.2mL，546.0066mmol)，滴加完毕后，反应烧瓶继续于-5℃搅拌反应1小时，最后将其转移至室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应液转移到2L分液漏斗中，向其中加入饱和碳酸氢钠溶液(400mL)和乙酸乙酯(300mL)，振摇，静置，萃取，分离水相和有机相。接着，向有机相中加入饱和氯化钠溶液(300mL)，振摇，静置，萃取，分离水相和有机相。然后，继续向有机相中加入饱和氯化钠(300mL)，振摇，静置，萃取，分离水相和有机相。最后将有机相浓缩蒸干，并置于烘箱中干燥。得到产品25-71：67.9g。
25-73
将25-71(52.5355g，60.6673mmol)投入到500mL圆底烧瓶中，加入二氯甲烷(10mL)使其溶解，然后在搅拌状态下加入三氟乙酸(TFA，67.6mL，910.0101mmol)，最后将反应置于室温下搅拌过夜。反应结束后，先将反应液减压浓缩蒸干除去二氯甲烷。将反应液转移到2L分液漏斗中，向其中加入饱和碳酸氢钠溶液(400mL)和乙酸乙酯(300mL)，振摇，静置，萃取，分离水相和有机相。接着，向有机相中加入饱和碳酸氢钠溶液(300mL)，振摇，静置，萃取，分离水相和有机相。然后，继续向有机相中加入去离子水(300mL)，振摇，静置，萃取，分离水相和有机相。最后将有机相浓缩蒸干。将有机相用20％甲醇/二氯甲烷混合溶剂(100mL)溶解，加入150mL硅胶粉，蒸干，干法上样，柱层析。用洗脱剂(60％-100％乙酸乙酯：40％-0％石油醚和1％-4％甲醇：99％-96％乙酸乙酯)进行洗脱，收集液体，浓缩蒸干，干燥。得到产品25-73：44.4g，产率：95.56％。
16-34
称取2-(-2氨基乙氧基)乙醇(18.8680g,190.2226mmol)倒入500mL圆底烧瓶中，加二氯甲烷(100mL)稀释，再加三乙胺(38.4972mL,380.4452mmol)，搅拌条件下缓慢加入(Boc)2O(49.8261g,228.2671mmol)，常温搅拌反应。反应结束，将反应液蒸干，再加入碳酸氢钠粉末，用二氯甲烷稀释，加硅胶粉，蒸干，干法上样，柱层析。用50％乙酸乙酯/石油醚洗脱得产品27.3g，产率70％。
16-36
称取16-24(27.3g,132.8144mmol)加入500mL反应瓶中，通入氮气保护，加入叔丁醇钾的THF溶液，反应置于0℃条件下，加入溴乙酸乙酯(17.6265mL,159.3773mmol)，搅拌三小时后，移至室温反应。反应结束，先将反应液蒸干，再加入去离子水与乙酸乙酯，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取至没有产品，合并有机相，用无水硫酸钠粉末干燥，抽滤，滤液干法上样，柱层析。用30％-100％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱得产品20g，产率52％。
24-36
称取16-36(17.9g,61.4402mmol)放入250mL反应瓶中，加1,4-二氧六环，搅拌条件下加入氢氧化锂(3.2386g,135.1685mmol)，30分钟后加入去离子水至澄清。反应结束，用甲基叔丁基醚：正己烷＝1:1萃取反应液3次(100mL×3)。水相用浓盐酸调至PH＝1，用乙酸乙酯萃取三次(300mL×3)，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠溶解清洗3次(100mL×3)，浓缩，干法上样，柱层析，用40％-100％乙酸乙酯/石油醚洗脱得产品10.1g，产率62％。
25-75
将Boc-LC-OH(按24-36方法合成，15.0236g，57.0608mmol)，HBTU(32.4596g，85.5912mmol)，HOBT(11.5651g，85.5912mmol)和25-73(43.7g，57.0608mmol)加入到500mL圆底烧瓶中，用DMF(150mL)溶解后，在将反应烧瓶置于-5℃条件下搅拌约30分钟，然后缓慢滴加DIEA(61.5mL，342.3648mmol)，滴加完毕后，反应烧瓶继续于-5℃搅拌反应2小时后，将反应烧瓶转移至室温下搅拌过夜。反应结束后，先将反应液转移到2L分液漏斗中，向其中加入饱和碳酸氢钠溶液(400mL)和乙酸乙酯(300mL)，振摇，静置，萃取，分离水相和有机相。接着，向有机相中加入饱和氯化钠溶液(300mL)，振摇，静置，萃取，分离水相和有机相。然后，继续向有机相中加入去离子水(300mL)，振摇，静置，萃取，分离水相和有机相。最后将有机相浓缩蒸干。将有机相用20％甲醇/二氯甲烷混合溶剂(100mL)溶解，加入150mL硅胶粉，蒸干，干法上样，柱层析。用洗脱剂(1％氨水：1％-2％甲醇：98％-97％二氯甲烷)进行洗脱，收集液体浓缩蒸干。得到产品25-75：42.1g，产率：72.97％。
22-181
将25-75(26.7g，26.4064mmol)投入到500mL圆底烧瓶中，加入二氯甲烷(10mL)使其溶解，在搅拌状态下加入三氟乙酸(TFA，19.6mL，264.064mmol)，反应烧瓶置于室温下搅拌过夜。反应结束后，先将反应液减压浓缩蒸干除去二氯甲烷。然后，先将反应液转移到2L分液漏斗中，向其中加入饱和碳酸氢钠溶液(400mL)和乙酸乙酯(300mL)，振摇，静置，萃取，分离水相和有机相。接着，向有机相中加入饱和氯化钠溶液(300mL)，振摇，静置，萃取，分离水相和有机相。然后，继续向有机相中加入去离子水(300mL)，振摇，静置，萃取，分离水相和有机相。最后将有机相浓缩蒸干，并置于烘箱中干燥。得到产品22-181：20.3g，产率：84.2％。
35-3
将Fmoc-L-Lys(Boc)-OH(购于Accela，1.39g，2.967mmol)、22-181(2.70g，2.967mmol)、HBTU(1.69g，4.4505mmol)、HOBT(0.6g，4.4505mmol)加入到100mL烧瓶中，将反应置于-5℃搅拌约30分钟，然后缓慢滴加DIEA(2.21mL，13.3515mmol)，滴加完毕，在-5℃反应1小时，然后将反应移于室温下搅拌过夜。反应结束，将反应液转移到1L的分液漏斗中，加入饱和食盐水(200mL)和乙酸乙酯(250mL)，进行萃取，得有机相，水相用乙酸乙酯(200mL x1)清洗，合并有机相，有机相用饱和食盐水(200mL x 1)清洗，浓缩蒸干，得产品35-3:4.0g。
35-4
将35-3(4.04g，2.967mmol)投入到250mL圆底烧瓶中，加入二氯甲烷(10mL)使其溶解，然后在搅拌状态下加入三氟乙酸(3.31mL，44.505mmol)，最后将反应置于室温下搅拌过夜。反应结束，先将反应液浓缩至少量。加入正己烷(120mL)搅拌洗涤除去三氟乙酸，倾倒上层清液，下层油状产物加入正己烷(120mL)，如此重复3次，最后得到油状产物，干燥，得35-4：3.74g。
25-102
将Boc-GFLG-OBn(按文献合成，6.8282g，11.7184mmol)和10％Pd/C(50mg)投入氢化反应釜中，再加入DMF(30mL)使之溶解，封闭氢化反应釜，然后通入氢气，使釜内压力达到1.6MPa，最后将氢化反应釜置于室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应釜取出，再将反应液均匀滴加到装有压实硅藻土的砂芯漏斗中，抽滤，用DMF(60mL)清洗硅藻土至不含产物为止，得到反应产物溶液。
35-6
将35-4(3.74g，32.967mmol)、25-102(1.75g，3.560mmol)、HBTU(1.69g，4.451mmol)、HOBT(0.6g，4.451mmol)加入到250mL烧瓶中，加入30mL DMF使其溶解，置于-5摄氏度下搅拌反应30min，再缓慢滴加DIEA(4.4mL，26.703mmol)，滴加完毕，继续反应1小时，然后置于室温下搅拌反应过夜。反应结束，将反应液转移到1L的分液漏斗中，加入去离子水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)，进行萃取，得有机相，水相用乙酸乙酯(200mL x 2)清洗，合并有机相，有机相用饱和食盐水(200mL x 2)清洗，蒸干，烘箱干燥，得产品35-6：5.1g。
35-7
将35-6(5.1g，2.967mmol)投入250mL的烧瓶中，加入DMF(20mL)，使其溶解，加入吗啉(3.9mL，44.505mmol)，反应在室温下搅拌1小时，反应结束，将反应液转移到1L的分液漏斗中，加入饱和食盐水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)，进行萃取，得有机相，水相用乙酸乙酯(200mL x 2)清洗，合并有机相，有机相用饱和食盐水(200mL x 1)清洗，浓缩蒸干，加入硅胶粉(30g)，蒸干呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用1％氨水和3％-5％甲醇的二氯甲烷混合溶液洗脱，收集浓缩，蒸干，烘箱干燥，得产品35-7:3.4g，产率77％。
35-11
将35-7(3.4g，2.27mmol)、丁二酸(0.12g，1.03mmol，购于伊诺凯)、HBTU(1.17g，3.09mmol)、HOBT(0.42g，3.09mmol)加入到500mL烧瓶中，将反应置于-5℃搅拌约30分钟，然后缓慢滴加DIEA(1.53mL，9.27mmol)，滴加完毕，在-5℃反应1小时，然后将反应移于室温下搅拌过夜。反应结束，将反应液转移到1L的分液漏斗中，加入饱和碳酸氢钠(200mL)和乙酸乙酯(250mL)，进行萃取，得有机相，水相用乙酸乙酯(200mL x 3)清洗，合并有机相，有机相用饱和食盐水(200mL x 2)清洗，浓缩蒸干，加入硅胶粉(30g)，蒸干呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用1％氨水和5％甲醇的二氯甲烷混合溶液洗脱，收集浓缩，蒸干，烘箱干燥，得产品35-11:3.0g，产率96％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59–8.43(m,1H),8.36–8.26(m,2H),8.20–8.14(m,1H),8.01–7.87(m,6H),7.78–7.61(m,3H),7.38–7.11(m,55H),6.93-6.95(m,2H),5.21–4.97(m,15H),4.53-4.52(m,1H),4.42–4.22(m,7H),4.15-4.13(m,1H),3.89-3.87(m,3H),3.76–3.43(m,19H),3.18-3.16(m,5H),2.31-2.98(m,7H),2.84–2.64(m,6H),2.44–2.38(m,8H),2.37–2.28(m,8H),2.21–2.10(m,5H),2.08–1.81(m,11H),1.81–1.68(m,3H),1.51–1.40(m,4H),1.50–1.41(m,7H),1.29–1.16(m,18H),1.28–1.16(m,12H),0.93–0.75(m,12H).
30-30
将Boc-GFLG-OH(按25-102方法合成，13.97mmol)、PCB(5g，11.17mmol)、HBTU(6.35g，16.76mmol)和HOBT(2.26g，16.76mmol)置于500mL圆底烧瓶中然后加入DMF(100mL)，使其溶解，将混合液置于-5℃条件下搅拌30分钟。然后缓慢滴加DIEA(8.31mL，50.28mmol)，滴加完毕后低温下反应2小时，然后将反应装置放到室温条件下搅拌过夜反应。反应结束后，加入去离子水(1000mL)清洗滤饼，析出黄色固体，干燥，得到产物10.3g。
30-33
将30-30(10.3g，11.17mmol)置于500mL的圆底烧瓶中，用二氯甲烷(50mL)溶解，然后加入TFA(12.45mL，167.55mmol)室温下搅拌反应过夜，反应停止，将反应液减压浓缩，加入正己烷(50mL)和甲基叔丁基醚(400mL)沉降，重复3次，过滤得到固体产物，将得到的固体产物用二氯甲烷和甲醇溶解，干法上样，柱层析，用5％甲醇和1％氨水的二氯甲烷混合溶液进行洗脱，收集浓缩，干燥，得到产品8.6g，产率94％。
28-258
将Fmoc-Glu-OtBu(3.223g，7.5915mmol，购于Ark pharm)、30-33(按30-33方法合成)(5.2g，6.3263mmol)、HBTU(3.5988g，9.4895mmol)、HOBT(1.282g，9.4895mmol)投入到500mL的烧瓶里，搅拌10分钟，再缓慢滴加DIEA(4.7mL，28.4684mmol)，滴加完毕，反应在0℃下搅拌过夜。反应结束，加入正己烷(300mL)和甲基叔丁基醚(50mL)，分层，倾倒上层，下层油状液相加入正己烷(300mL)和甲基叔丁基醚(50mL)，继续沉降，如此重复5次，最终呈粘稠油状物，干燥，得产品28-258:7.78g。
28-260
将28-258(7.78g，6.3263mmol)投入到500mL烧瓶中，加入二氯甲烷(30mL)使其溶解，在搅拌状态下加入TFA(9/396mL，126.52mmol)，反应在室温下搅拌过夜。反应结束，将反应液浓缩，加入甲基叔丁基醚(300mL)，析出固体，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(80mL x 3)清洗，滤饼干燥，得28-260:8.1g。
25-130
将Boc-GFLG-OH(按25-102方法合成，4.9738g，10.0977mmol)，HBTU(4.4186g，11.6513mmol)，HOBT(1.5743g，11.6513mmol)和SB-743291(4.0162g，7.7675mmol)加入到500mL圆底烧瓶中，用DMF(60mL)溶解后，再将反应烧瓶置于-5℃条件下搅拌约30分钟，然后缓慢滴加DIEA(5.8mL，34.9538mmol)，滴加完毕后，反应烧瓶继续于-5℃搅拌反应1小时后，将其转移至室温下搅拌过夜。反应结束后，先将反应液转移到2L分液漏斗中，向其中加入饱和碳酸氢钠溶液(400mL)和乙酸乙酯(300mL)，振摇，静置，萃取，分离水相和有机相。接着，向有机相中加入饱和氯化钠溶液(300mL)，振摇，静置，萃取，分离水相和有机相。然后，继续向有机相中加入去离子水(300mL)，振摇，静置，萃取，分离水相和有机相。最后将有机相浓缩蒸干，并置于烘箱中干燥。得到产品25-130：7.7023g。
25-132
将25-130(7.7023g，7.7675mmol)投入到500mL圆底烧瓶中，加入二氯甲烷(5mL)使其溶解，并在搅拌状态下加入TFA(8.7mL，116.5125mmol)，反应在室温下搅拌过夜。反应结束，先将反应液浓缩蒸干除去二氯甲烷。先向反应液中加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL)沉降，倾倒上层清液，下层油状物中再加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL)沉降，反复三次得到油状固体。将油状固体用二氯甲烷(10mL)溶解，并向其中加入甲基叔丁基醚(150mL)沉降，呈粉末状固体，过滤得到固体产物。将固体产物用20％甲醇/二氯甲烷混合溶剂(50mL)溶解，加入80mL硅胶粉，蒸干，干法上样，柱层析。用洗脱剂(1％氨水：3％-4％甲醇：96％-95％二氯甲烷)进行洗脱，收集液体浓缩蒸干。得到产品25-132：5.4g，产率：77.98％。
28-264
将28-260(7.4g，6.3263mmol)、25-132(5.9218g，6.6426mmol)、HBTU(3.5988g，9.4895mmol)、HOBT(1.2823g，9.4895mmol)加入到500mL的烧瓶中，加入DMF(110mL)使其溶解，将反应置于0℃，，搅拌10分钟后，缓慢滴加DIEA(4.7mL，28.4684mmol)，滴加完毕，反应在0℃搅拌过夜。反应结束，加入正己烷(300mL)和甲基叔丁基醚(50mL)，分层，倾倒上层，下层油状液相加入正己烷(300mL)和甲基叔丁基醚(50mL)，继续沉降，如此重复6次，最终呈粘稠油状物呈油状，加入甲醇(10mL)和二氯甲烷(40mL)溶解，加入甲基叔丁基醚(450mL)，析出固体，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(100mL x 3)清洗，干燥，得产品28-264:12.9g。
28-265
将28-264(12.9g，6.3263mmol)加入到500mL的烧瓶中，加入DMF(50mL)使其溶解，再加入吗啉(16.5mL，189.789mmol)，反应在室温下搅拌1小时后。反应结束，加入正己烷(300mL)和甲基叔丁基醚(50mL)沉降，分层，倾倒上层，下层油状液相加入正己烷(300mL)和甲基叔丁基醚(50mL)，继续沉降，如此重复5次，最终呈粘稠油状物，加入二氯甲烷(20mL)和甲醇(80mL)溶解，加入甲基叔丁基醚(350mL)，析出固体，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(120mLx 2)清洗，滤饼干燥，得产品28-265:11.5g。
37-1
将28-265(11.54g，6.3263mmol)、Boc-Gly-OH(1.3299g，7.5916mmol，购于Arkpharm)、HBTU(3.5988g，9.4895mmol)、HOBT(1.2823g，9.4895mmol)加入到250mL烧瓶中，加入DMF(80mL)使其溶解，将反应置于-5℃搅拌10分钟，然后缓慢滴加DIEA(4.7053mL，28.4684mmol)，滴加完毕，继续在-5℃反应30分钟，然后将反应置于室温下搅拌过夜。反应结束，加入正己烷(300mL)和甲基叔丁基醚(50mL)，分层，倾倒上层，下层油状液相加入正己烷(300mL)和甲基叔丁基醚(50mL)，继续沉降，如此重复4次，最终呈粘稠油状物，加入二氯甲烷(70mL)和甲基叔丁基醚(350mL)，析出固体，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50mL x 3)清洗，滤饼真空烘箱干燥，得产品37-1:12.5g。
37-2
将37-1(12.537g，6.3263mmol)加入到500mL的烧瓶中，加入二氯甲烷(30mL)、TFA(14.09mL，189.789mmol)，反应在室温下搅拌过夜。反应结束，加入甲基叔丁基醚(250mL)，析出固体，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(100mLⅹ3)清洗，再用甲醇(60mL)二氯甲烷(240mL)溶液溶解，加入硅胶粉(25g)，蒸干，呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用15氨水和7％-8％甲醇的二氯甲烷混合溶液洗脱，收集浓缩，蒸干至固体，真空烘箱干燥，得产品37-2：9.7g，产率82％。
35-13
将35-11(0.38g，0.124mmol)投入氢化反应釜中，再加入Pd/C(0.0210g)，再加入DMF(30mL)使之溶解，通入氢气，压力Pa＝1.8MPa，反应在室温下搅拌过夜。反应结束，将反应液通过硅藻土过滤，用DMF(20mL x 3)清洗，得到含有35-13的DMF溶液。
35-14
将37-2(2.0g，1.063mmol)、HBTU(0.56g，1.4832mmol)、HOBT(0.2g，1.4832mmol)加入到含有35-13(0.364g，0.1236mmol)的DMF(90mL)溶液中，反应置于-5℃，搅拌约10分钟，然后缓慢滴加DIEA(0.74mL，4.4496mmol)，滴加完毕，继续于-5℃反应60分钟，然后将反应移到室温下搅拌过夜。反应结束，加入正己烷(100mL)和甲基叔丁基醚(30mL)，振摇分层，倾倒上层清液，下层液体继续加入正己烷(100mL)和甲基叔丁基醚(30mL)，如此重复6次，最终呈粘稠油状物，加入二氯甲烷(30mL)和甲基叔丁基醚(250mL)，析出固体，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(100mL x 3)清洗，加入甲醇(30mL)二氯甲烷(120mL)溶液溶解，加入硅胶粉(15g)，蒸干呈粉末状固体，柱层析，用1％氨水和5％-7％甲醇的二氯甲烷混合溶液洗脱，收集浓缩，蒸干，得产品35-14:1.2g，产率56％.
35-16
将35-14(1.2g，0.0695mmol)加入到250mL的烧瓶中，加入二氯甲烷(15mL)，再加入TFA(1.0322mL，13.6mmol)，反应在室温下搅拌过夜。反应结束，将反应液浓缩至少量，加入甲基叔丁基醚(100mL)，析出粉末状固体，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50mL x 3)清洗，再用甲醇(30mL)和二氯甲烷(120mL)混合溶液溶解，加入硅胶粉(10g)，蒸干呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用1％氨水：6％-7％甲醇的二氯甲烷混合溶液进行洗脱，收集浓缩蒸干，得产品35-16：0.74g，产率67％。
37-14
将35-16(0.3011g，0.01754mmol)投入250mL中，加入DMF(25mL)使其溶解，加入M-SCM-40K(1.5227g，0.0369mmol，购于键凯)，超声溶解，反应于室温下避光低速搅拌7天。反应结束，加入正己烷(120mL)和甲基叔丁基醚(40mL)，倾倒上层清液，下层液体加入正己烷(120mL)和甲基叔丁基醚(40mL)，如此重复3次，呈粘稠油状物，加入甲基叔丁基醚(100mL)，析出固体，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50mL x 3)清洗，再用甲醇(30mL)和二氯甲烷(120mL)溶液溶解，加入硅胶粉(25g)，蒸干，呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用1％氨水和6％-7％甲醇的二氯甲烷混合溶液洗脱，收集浓缩，蒸干至固体，真空烘箱干燥1小时，加入无水乙醇(5mL)和二氯甲烷(20mL)溶解，再加入甲基叔丁基醚(80mL)，析出固体，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50mLⅹ2)清洗，滤饼用真空烘箱干燥，得产品37-14：0.98g，产率：58％。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.18-10.11(m,4H),9.21–8.97(m,4H),8.24–7.89(m,61H),7.58–7.43(m,12H),7.30–7.08(m,99H),5.91–5.77(m,4H),4.64–4.68(m,23H),4.38–4.14(m,57H),4.07–3.89(m,81H),3.60–3.45(m,7482H),3.24–2.96(m,7H),2.82–2.65(m,43H),2.42–2.40(m,12H),2.35–2.26(m,32H),2.25–2.03(m,11H),1.95–1.67(m,26H),1.63–1.41(m,40H),1.37–1.15(m,19H),1.17–1.05(m,17H),0.90–0.77(m,72H),0.52–0.46(m,8H).
2、10-109的合成(16号化合物)
路线如下：
具体如下
23-210
将Boc-Glu-(OH)-OBn(购于韶远，10g，29.64mmol)、Glu-(OBn)2·TosOH(16.3g，32.61mmol)、HBTU(16.9g，44.46mmol)和HOBT(6.1g，44.46mmol)置于500mL圆底烧瓶中然后加入DMF(200mL)，使其溶解，将混合液置于-5℃条件下搅拌30分钟。然后缓慢滴加DIEA(22mL，133.4mmol)，滴加完毕后低温下反应2小时，然后将反应装置放到室温条件下搅拌过夜反应。反应结束后，取出反应液加入饱和碳酸氢钠溶液(200mL)，用乙酸乙酯萃取三次(200mL×3)，合并有机相。有机相加入饱和氯化钠溶液(200mL×2)，乙酸乙酯(100mL×2)萃取两次。最后用无水硫酸钠除水，最后蒸干浓缩，得到产品31.4g(称重)。
29-1
将23-210(31.4g，29.64mmol)于500mL的圆底烧瓶中，用二氯甲烷(100mL)溶解，然后加入TFA(33mL，444.6mmol)室温下搅拌反应过夜，反应停止，将反应液减压浓缩蒸干，反应液加入饱和碳酸氢钠溶液(200mL)，用乙酸乙酯萃取三次(200mL×3)，合并有机相。有机相加入饱和氯化钠溶液(200mL)，乙酸乙酯(100mL×2)萃取两次。最后用无水硫酸钠除水，最后蒸干准备投下一步反应。
29-3
将29-1(16.2g，29.64mmol)、10-102(按照24-36方法合成，38.5g，38.5mmol)、HBTU(16.8g，44.4mmol)和HOBT(6g，44.4mmol)置于500mL圆底烧瓶中然后加入DMF(200mL)，使其溶解，将混合液置于-5℃条件下搅拌30分钟。然后缓慢滴加DIEA(22mL，133.2mmol)，滴加完毕后低温下反应2小时，然后将反应装置放到室温条件下搅拌过夜反应。反应结束后，取出反应液加入饱和碳酸氢钠溶液(200mL)，用乙酸乙酯萃取三次(200mL×3)，合并有机相。有机相加入饱和氯化钠溶液(200mL×2)，乙酸乙酯(100mL×2)萃取两次。最后用无水硫酸钠除水，最后蒸干浓缩，得到产品34.1g(称重)，干法上样，柱层析，用45％乙酸乙酯洗脱，收集产品，浓缩蒸干收集纯点11.1g放入冰箱以备用，混点10.7g投下一步去保护。
30-28
将原料Boc-GFLG-OBn(按文献合成，19.0g,32.6mmol)、10％Pd/C钯碳催化剂(300mg)加入到氢化反应装置中，然后加入DMF(50mL)使其溶解，并使溶剂没过搅拌子，封闭氢化反应装置，进行三抽三充(用真空水泵抽反应体系中的空气约3分钟—充氢气—抽氢气—充氢气---抽氢气---充氢气)后使氢化反应装置上的压力读数为18Psi，然后在常温下过夜反应。于第二日通过TLC点板发现反应完成后进行后处理，取出反应液均匀滴加到装有压实硅澡土的抽滤漏斗，用DMF(90mL)清洗反应装置，直至反应器被清洗干净不含产物为止，得到反应产物。
30-29
将30-28(17.9mmol)、LPT(8g,13.77mmol)、HBTU(7.83g,20.65mmol)和HOBT(2.79g,20.65mmol)置于500mL圆底烧瓶中然后加入DMF(100mL)，使其溶解，将混合液置于-5℃条件下搅拌30分钟。然后缓慢滴加DIEA(10.24mL,61.96mmol)，滴加完毕后低温下反应2小时，然后将反应装置放到室温条件下搅拌过夜反应。反应结束后，加入去离子水(1000mL)清洗DMF，析出淡黄色固体，干燥，得到产物14.53g。
14-128
将30-29(14.53g,13.77mmol)置于500mL的圆底烧瓶中，用二氯甲烷(150mL)溶解，然后加入TFA(15.34mL,206.55mmol)室温下搅拌反应过夜，反应停止，将反应液减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠(200mL)中和TFA，用乙酸乙酯萃取水相中的产物，萃取3次(150mL×3)，合并有机相再用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，干燥，干法上样，柱层析，用5％甲醇/0.5％氨水/二氯甲烷进行洗脱，收集浓缩，得到纯产品13.15g。
10-85
将29-3(1.95g，2.46mmol)和10％Pd/c(0.1g)投入到氢化反应釜中，然后加入DMF(30mL)使其溶解，封闭氢化反应装置，进行三抽三充，使氢化反应装置上的压力读数为0.18MPa，然后在常温下过夜反应。反应结束，反应液用硅藻土过滤，滤饼用DMF(20mL ⅹ 3)清洗，得到产品10-85，产率100％。
10-86
将10-85(1.28g，2.46mmol)、GFLG-LPT(按14-128方法合成，8.0g，8.37mmol)、HBTU(4.20g，11.07mmol)、HOBT(1.49g，11.07mmol)加入500mL烧瓶中，加入适量DMF(40mL)使其溶解，置于0℃下搅拌反应30分钟。再缓慢滴加DIEA(5.69mL，34.44mmol)，经3分钟滴加完毕。反应继续在-5℃下搅拌反应过夜。反应结束，用正己烷(100mL)震荡，倒掉上清液，重复上述操作三次，再加甲基叔丁基醚(80mL)和少量正己烷(10mL)震荡，倒掉上清液，重复三次，反应液中粉末状固体析出，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(40mL x 3)清洗，收集滤饼，真空烘箱干燥，得到产品10-86:8.2g，产率100％。
10-87
将10-86(8.2g，2.46mmol)加入250mL烧瓶中，加入二氯甲烷(8mL)和TFA(2.7mL，36.90mmol)使之溶解，反应在室温下搅拌过夜。反应结束，用旋转蒸发仪将反应液蒸至油状，再加入甲基叔丁基醚(60mL)，反应液中粉末状固体析出，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(40mL x 3)清洗，收集滤饼，然后用甲醇/二氯甲烷(1:4)溶液(100mL)溶解，加入硅胶粉(40g)，蒸干至粉末状，干法上样，柱层析，用1％氨水和4.5％-6％甲醇的二氯甲烷混合溶液梯度洗脱，收集浓缩，真空烘箱干燥，得到产品18-87:5.56g，产率70％。
10-83
取29-3(9.9g，12.5019mmol)，加入二氯甲烷(10mL)，待部分溶解后，再加入TFA(18.5716mL，250.0379mmol)，超声使完全溶解，用磨口玻璃塞，常温搅拌。经TLC检测，磷钼酸显色，停止反应，将反应液蒸干，除去二氯甲烷，再用乙酸乙酯(200mL)溶解，加饱和碳酸氢钠溶液至水相显碱性，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取，直至水相无产品，合并有机相，再用饱和食盐水清洗3次(100mL×3)，浓缩蒸干得产品8.7g，超产0.1g。
10-92
将10-83(1.6g，2.31mmol)、Fmoc-Lys(Boc)-OH(1.14g，2.43mmol)、HBTU(1.32g，3.47mmol)、HOBT(0.47g，3.47mmol)加入500mL烧瓶中，加入适量DMF(40mL)使其溶解，置于0℃下搅拌反应30分钟。再缓慢滴加DIEA(1.72mL，10.39mmol)，经3分钟滴加完毕。反应继续在-5℃下搅拌反应过夜。反应结束，用正己烷(100mL)震荡，倒掉上清液，重复上述操作三次，再加甲基叔丁基醚(80mL)和少量正己烷(10mL)震荡，倒掉上清液，重复三次，反应液中粉末状固体析出，抽滤，收集滤饼，然后用甲醇/二氯甲烷(1:4)溶液(100mL)溶解，加入硅胶粉(30g)，蒸干至粉末状，干法上样，柱层析，用1％-5％甲醇的二氯甲烷混合溶液梯度洗脱，收集浓缩，真空烘箱干燥，得到产品10-92:2.4g，产率92.3％。
10-88
将10-92(0.57g，0.506mmol)和10％Pd/c(0.1g)投入到氢化反应釜中，然后加入DMF(30mL)使其溶解，封闭氢化反应装置，进行三抽三充，使氢化反应装置上的压力读数为0.18MPa，然后在常温下过夜反应。反应结束，反应液用硅藻土过滤，滤饼用DMF(20mLⅹ3)清洗，得到产品10-88：0.434，产率100％。
10-89
将10-88(0.434g，0.506mmol)、10-87(5.56g，1.722mmol)、HBTU(0.864g，2.277mmol)、HOBT(0.307g，2.277mmol)加入500mL烧瓶中，加入适量DMF(40mL)使其溶解，置于0℃下搅拌反应30分钟。再缓慢滴加DIEA(1.171mL，7.084mmol)，经30分钟滴加完毕。反应继续在-5℃下搅拌反应过夜。反应结束，用正己烷(100mL)震荡，倒掉上清液，重复上述操作三次，再加甲基叔丁基醚(80mL)和少量正己烷(10mL)震荡，倒掉上清液，重复三次，反应液中粉末状固体析出，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(40mL x 3)清洗，收集滤饼，真空烘箱干燥，得到产品10-89：5.34g，产率100％。
10-90
将10-89(5.34g，0.506mmol)加入到250mL的烧瓶中，加入DMF(10mL)使其溶解，再加入吗啉(0.88mL，10.12mmol)常温下搅拌反应1小时。反应结束，用正己烷(100mL)震荡，倒掉上清液，重复上述操作三次，再加甲基叔丁基醚(80mL)和少量正己烷(10mL)震荡，倒掉上清液，重复三次，反应液中粉末状固体析出，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(40mL x 3)清洗，收集滤饼，然后用甲醇/二氯甲烷(1:4)溶液(100mL)溶解，加入硅胶粉(30g)，蒸干至粉末状，干法上样，柱层析，用1％氨水和3％-7％甲醇的二氯甲烷混合溶液梯度洗脱，收集浓缩，真空烘箱干燥，得到产品10-90:2.65g，产率51％。
10-71
将30-33(3.5g，4.26mmol)、Fmoc-Lys(Boc)-OH(2.2g，4.69mmol)、HBTU(2.42g，6.39mmol)、HOBT(0.86g，6.39mmol)加入250mL烧瓶中，加入适量DMF(40mL)使其溶解，置于0℃下搅拌反应30分钟。再缓慢滴加DIEA(3.17mL，19.17mmol)，经30分钟滴加完毕。反应继续在-5℃下搅拌反应过夜。反应结束，用正己烷(100mL)震荡，倒掉上清液，重复上述操作三次，再加甲基叔丁基醚(80mL)和少量正己烷(10mL)震荡，倒掉上清液，重复三次，反应液中粉末状固体析出，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(40mL x 3)清洗，收集滤饼，真空烘箱干燥，得到产品10-71：5.42g，产率100％。
10-76
将10-71(5.42g，4.26mmol)加入到250mL的烧瓶中，加入DMF(10mL)使其溶解，再加入吗啉(7.42mL，85.2mmol)常温下搅拌反应1小时。反应结束，用正己烷(100mL)震荡，倒掉上清液，重复上述操作三次，再加甲基叔丁基醚(80mL)和少量正己烷(10mL)震荡，倒掉上清液，重复三次，反应液中粉末状固体析出，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(40mL x 3)清洗，收集滤饼，然后用甲醇/二氯甲烷(1:4)溶液(100mL)溶解，浓缩，真空烘箱干燥，得到产品10-76:4.473g，产率100％。
10-77
将10-76(4.473g，4.26mmol)、丁二酸酐(1.29g，12.89mmol)加入250mL烧瓶中，加入适量DMF(40mL)使其溶解，置于0℃下搅拌反应30分钟。再缓慢滴加DIEA(2.82mL，17.04mmol)，经30分钟滴加完毕。反应继续在-5℃下搅拌反应过夜。反应结束，用正己烷(100mL)震荡，倒掉上清液，重复上述操作三次，再加甲基叔丁基醚(80mL)和少量正己烷(10mL)震荡，倒掉上清液，重复三次，反应液中粉末状固体析出，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(40mL x 3)清洗，收集滤饼，然后用甲醇/二氯甲烷(1:4)溶液(100mL)溶解，加入硅胶粉(30g)，蒸干至粉末状，干法上样，柱层析，用1％氨水和5％-8％甲醇的二氯甲烷混合溶液梯度洗脱，收集浓缩，真空烘箱干燥，得到产品10-77:2.98g，产率61％。
10-97
将10-77(0.28g，0.245mmol)、10-90(2.65g，0.62mmol)HBTU(0.139g，0.368mmol)、HOBT(0.049g，0.368mmol)加入250mL烧瓶中，加入适量DMF(40mL)使其溶解，置于0℃下搅拌反应30分钟。再缓慢滴加DIEA(0.18mL，1.1mmol)，经30分钟滴加完毕。反应继续在-5℃下搅拌反应过夜。反应结束，用正己烷(100mL)震荡，倒掉上清液，重复上述操作三次，再加甲基叔丁基醚(80mL)和少量正己烷(10mL)震荡，倒掉上清液，重复三次，反应液中粉末状固体析出，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(40mL x 3)清洗，收集滤饼，真空烘箱干燥，得到产品10-97：2.8g，产率100％。
10-98
将10-97(2.8g，0.245mmol)加入250mL烧瓶中，加入二氯甲烷(8mL)和TFA(0.546mL，7.35mmol)使之溶解，反应在室温下搅拌过夜。反应结束，用旋转蒸发仪将反应液蒸至油状，再加入甲基叔丁基醚(60mL)，反应液中粉末状固体析出，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(40mL x 3)清洗，收集滤饼，然后用甲醇/二氯甲烷(1:4)溶液(100mL)溶解，加入硅胶粉(30g)，蒸干至粉末状，干法上样，柱层析，用1％氨水和5％-10％甲醇的二氯甲烷混合溶液梯度洗脱，收集浓缩，真空烘箱干燥，得到产品10-98:1.38g，产率：60％
10-109
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.46–6.89(m,225H),4.21–4.08(m,111H),3.55-3.49(m,3882H),3.08–2.64(m,209H),2.45-2.40(m,10H),2.34-2.28(m,28H),0.88-0.83(m,60H).
3、39-17的合成(14号化合物)
路线如下
具体如下：
41-1
将Boc-Glu-OH(1.2g，4.8mmol)，GFLF-PCB(按30-33方法合成，8.2g，9.7mmol)，HBTU(5.5g，14.4mmol)和HOBT(1.9g，14.4mmol)置于500mL圆底烧瓶中然后加入DMF(50mL)，使其溶解，将混合液置于-5℃条件下搅拌30分钟。再缓慢滴加DIEA(7.1mL，43.2mmol)继续反应，反应2h后在室温下搅拌过夜。反应结束后，反应液加入去离子水(200mL)，析出淡黄色固体，抽滤，烘干，得到产品22g(称重)。
41-2
将41-1(22g，11.8mmol)置于500mL圆底烧瓶中，加入二氯甲烷(10mL)使其溶解，然后滴加TFA(26.3mL，354mmol)，室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应液浓缩，加入正己烷(100mL)、甲基叔丁基醚(300mL)沉降，抽滤，滤饼加二氯甲烷(80mL)，甲醇(20mL)溶解，加硅胶粉，蒸干。干法上柱，柱层析，用1％氨水/3％甲醇/二氯甲烷—1％氨水/5％甲醇/二氯甲烷进行梯度洗脱，收集浓缩，得到产品5.9g，产率70.2％。
41-4
将41-2(5.9g，3.36mmol)，Boc-LC-OH(0.88g，3.36mmol)，HBTU(1.9g，5.04mmol)和HOBT(0.68g，5.04mmol)置于250mL圆底烧瓶中然后加入DMF(20mL)，使其溶解，将混合液置于-5℃条件下搅拌30分钟。再缓慢滴加DIEA(2.5mL，15.12mmol)继续反应，反应2h后在室温下搅拌过夜。反应结束后，加入正己烷(100mL)、甲基叔丁基醚(300mL)沉降，析出固体，抽滤，真空干燥。
41-6
将41-4(7.9g，3.9mmol)置于250mL圆底烧瓶中，加入二氯甲烷(10mL)使其溶解，然后滴加TFA(8.7mL，117mmol)，室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应液浓缩，加入正己烷(100mL)、甲基叔丁基醚(300mL)沉降，抽滤，取固体、烘干备用。干法上柱，柱层析，用1％氨水：3％甲醇/二氯甲烷—1％氨水：5％甲醇/二氯甲烷进行梯度洗脱，收集浓缩，得到产品。
24-205
称取反应物15-91(按35-3路线合成，0.33g，0.1503mmol)投入微型反应釜中，加入10％Pd/C(30mg)，加DMF(30mL)溶解，通入H2(20psi)，搅拌反应。反应结束，用硅藻土作为滤饼，抽滤反应液，除去Pd/C，再用DMF清洗4遍硅藻土得24-205的DMF溶液，投下一步反应。
41-7
将41-6(0.84g，0.44mmol)，24-247(按24-205方法合成，0.88g，0.091mmol)，HBTU(0.07g，0.546mmol)和HOBT(0.2g，0.546mmol)置于250mL圆底烧瓶中然后加入DMF(20mL)，使其溶解，反应液置于-5℃条件下搅拌30分钟。再缓慢滴加DIEA(0.27mL，1.638mmol)继续反应，反应2h后在室温下搅拌过夜。反应结束后，加入正己烷(100mL)、甲基叔丁基醚(300mL)沉降，析出固体，抽滤。真空干燥。
41-9
反应物41-7(0.7g，0.082mmol)，用DMF(30mL)溶解，加入吗啉(0.214mL，2.46mmol)，搅拌反应，反应结束，加入甲基叔丁基醚(100mL)，加入正己烷(200mL)沉降得粉末，抽滤。柱层析，干法上样，用1％氨水：5％甲醇/二氯甲烷--1％氨水：12％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱。产品重0.5克。
39-1
将Boc-Asp-OH(购于damas-beta，0.18g，0.8mmol)，GFLG-SB7(按25-132方法合成，1.5g，1.68mmol)，HBTU(0.9g，2.4mmol)和HOBT(0.32g，2.4mmol)置于250mL圆底烧瓶中然后加入DMF(20mL)，使其溶解，将混合液置于-5℃条件下搅拌30分钟。再缓慢滴加DIEA(1.19mL，7.2mmol)继续反应，反应2h后提出在室温下搅拌。反应结束后，取出反应液加入去离子水(200mL)，用乙酸乙酯萃取三次(100mL×3)，合并有机相，有机相加入饱和氯化钠溶液(200mL)清洗两次，浓缩蒸干。干法上样，柱层析，洗脱剂用1％氨水:2％甲醇/二氯甲烷-1％氨水:3％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱收集产品，浓缩，蒸干得到产物投下一步反应。
39-5
将39-1(1.5g，0.8mmol)于250mL的圆底烧瓶中，用二氯甲烷(20mL)溶解，然后加入TFA(1.78mL，24mmol)室温下搅拌反应过夜。反应结束后，反应液浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液(200mL)、乙酸乙酯(100mL)萃取，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次(100mL×3)，合并有机相。有机相加入饱和氯化钠溶液(200mL)清洗两次。有机相蒸干，得产品1.1g，产率73.3％。
39-6
将39-5(1.1g，0.58mmol)，Fmoc-Lys(Boc)-OH(0.28g，0.609mmol)，HBTU(0.32g，0.87mmol)和HOBT(0.11g，0.87mmol)置于250mL圆底烧瓶中然后加入DMF(20mL)，使其溶解，将混合液置于-5℃条件下搅拌30分钟。再缓慢滴加DIEA(0.43mL，2.61mmol)继续反应，反应2h后提出在室温下搅拌。反应结束后，取出反应液加入去离子水(200mL)、乙酸乙酯(100mL)萃取，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次(100mL×3)，合并有机相。有机相加入饱和氯化钠溶液(200mL)清洗两次。浓缩蒸干。得产品1.3克。
39-8
将39-6(1.5g，0.58mmol)置于250mL的圆底烧瓶中，用DMF(20mL)溶解，然后加入吗啉(1.51mL，17.4mmol)室温下搅拌反应1小时。反应结束后，取出反应液加入去离子水(200mL)、乙酸乙酯(100mL)萃取，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次(100mL×3)，合并有机相。有机相加入饱和氯化钠溶液(200mL)清洗两次。浓缩蒸干。投下一步反应。
39-10
将39-8(0.58mmol)置于250mL的圆底烧瓶中，用DMF(20ml)溶解，然后加入DIEA(0.38ml，2.32mmol)，常温搅拌30分钟后，加入丁二酸酐(0.17g，2.32mmol)，继续反应。反应结束后，取出反应液加入去离子水(200mL)、乙酸乙酯(100mL)萃取，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次(100mL×3)，合并有机相。有机相加入饱和氯化钠溶液(200mL)清洗两次。浓缩蒸干。投下一步反应。
39-14
称取反应物41-9(0.5g，0.06mmoL)、39-10(0.134g，0.060mmoL)、HBUT(0.034g，0.09mmoL)、HOBT(0.012g，0.09mmoL)放入250mL反应瓶中，加入DMF(30mL)溶解，置于-5℃，搅拌0.5小时，缓慢滴加DIEA(0.044mL，0.27mmoL)，1小时后取出室温搅拌反应。反应结束，加入甲基叔丁基醚(100mL)，加入正己烷(200mL)沉降得粉末。柱层析，干法上样，用1％氨水：4％甲醇/二氯甲烷--1％氨水：10％甲醇/二氯甲烷洗脱。蒸干得产品0.5克，产率80％。
39-15
称取39-14(0.5g)，加入二氯甲烷(5mL)，再加入TFA(0.106mL，1.42mmol)，超声溶解，搅拌反应。反应结束，反应液浓缩，加入甲基叔丁基醚(100mL)，加入正己烷(200mL)沉降得粉末。柱层析，干法上样，用1％氨水：6％甲醇/二氯甲烷--1％氨水：10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱。产品重0.1克。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.19–10.15(m,7H),9.11–8.89(m,7H),8.36–8.00(m,37H),7.94–7.85(m,13H),7.54–7.47(m,11H),7.30–7.11(m,89H),6.74–6.63(m,2H),5.87–5.78(m,6H),4.66–3.37(m,118H),3.29–2.53(m,123H),2.45–2.39(m,24H),2.34–2.18(m,59H),2.14–1.42(m,107H),0.94–0.76(m,72H).
39-17
称取反应物39-15(1g)，加入DMF溶液(20mL)溶解，加M-SCM-20K(0.4g)，低速搅拌避光反应。反应结束后，加甲基叔丁基醚(50mL)，正己烷(100mL)沉降，析出固体，抽滤。滤饼加二氯甲烷(50mL)溶解，加入硅胶粉，蒸干。柱层析，干法上样，用二氯甲烷--1％氨水：6％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱。收集产品蒸干，加无水乙醇(10mL)，超声成均相，加入正己烷(50mL)沉降。反复沉降三次。真空干燥得产品0.15克。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.20–10.12(m,2H),9.00–8.90(m,2H),8.16–7.83(m,40H),7.42–7.04(m,123H),4.64–4.13(m,129H),4.03–3.97(m,35H),3.81–3.80(m,26H),3.70–3.66(m,149H),3.51–3.50(m,876H),3.27–2.64(m,20H),2.43–2.24(m,54H),2.17–1.41(m,24H),0.97–0.73(m,72H).
4、43-27的合成(6号化合物)
路线如下
34-15
将Boc-L-Lys(Fmoc)-OH(购于Aladdin，2.78g，5.927mmol)，22-181(5.4g，5.927mmol)，HBTU(3.38g，8.891mmol)，HOBT(1.2g，8.891mmol)加入到100mL烧瓶中，用DMF(50mL)溶解后，在将反应置于-5℃条件下搅拌约30分钟，然后缓慢滴加DIEA(5.878mL，35.565mmol)，滴加完毕后，反应继续在-5℃搅拌反应3小时。反应结束后，将反应液转移到1L分液漏斗中，加入去离子水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)，振摇，萃取。水相用乙酸乙酯(150mL x 2)清洗，合并有机相，用饱和食盐水(200mL x 1)清洗，浓缩蒸干，真空烘箱中干燥，得到产品34-15：8.07g。
34-17
34-15(8.0g，5.927mmol)加入到500mL的烧瓶中，加入二氯甲烷(15mL)，再加入三氟乙酸(4.4mL，59.271mmol)，反应在室温下搅拌过夜。反应结束，将反应液浓缩至少量，加入正己烷(150mL)，振摇，分层，倾倒上层清液，下层油状物加入正己烷(150mL)，如此重复6次，最后得到油状物，干燥，得到产品34-17：7.5g。
34-19
将34-17(7.5g，5.92mmol)，34-18(按25-102方法合成，3.5g，7.11mmol)，HBTU(3.36g，8.88mmol)，HOBT(1.2g，8.88mmol)加入到500mL烧瓶中，用DMF(50mL)溶解后，在将反应置于-5℃条件下搅拌约30分钟，然后缓慢滴加DIEA(8.8mL，53.28mmol)，滴加完毕后，反应继续在-5℃搅拌反应3小时。反应结束后，将反应液转移到1L分液漏斗中，加入去离子水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)，振摇，萃取。水相用乙酸乙酯(150mL x 2)清洗，合并有机相，用饱和食盐水(200mL x 1)清洗，浓缩蒸干，真空烘箱中干燥，得到产品34-19：10.3g。
34-21
将34-19(10.3g，5.92mmol)投入到500mL烧瓶中，加入DMF(20mL)，使其溶解，加入吗啉(7.8mL，88.8mmol)，反应在室温下反应1个小时，反应结束，将反应液转移到1L的分液漏斗中，加入饱和食盐水(150mL)和乙酸乙酯(250mL)，进行萃取，得有机相，水相用乙酸乙酯(200mL x1)清洗，合并有机相，将其用饱和食盐水(200mL x 2)清洗，浓缩蒸干，加入甲醇(30mL)和二氯甲烷(120mL)溶解，加入硅胶粉(15g)，蒸干呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用3％甲醇的二氯甲烷的混合溶液洗脱，得产品34-21:5.37g，产率60％。
43-8
将34-21(1.6g，1.06mmol)投入250mL的烧瓶中，加入二氯甲烷(30mL)使其溶解，加入三乙胺(0.29mL，2.12mmol)，反应置于0℃下搅拌15分钟，再滴加氯甲酸苯酯(0.13mL，1.06mmol)，滴加完毕，继续于0℃搅拌过夜。反应结束，将反应液转移到1L的分液漏斗中，加入二氯甲烷(250mL)和饱和氯化钠溶液(200mL)萃取，得有机相，水相用二氯甲烷(200mL x1)清洗，合并有机相，加入硅胶粉(20g)，蒸干呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用4％甲醇的二氯甲烷的混合溶液洗脱，得产品43-8:0.9g，产率56％。
43-11
将43-8(0.9g，0.55mmol)、34-21(0.83g，0.55mmol)投入到100mL的烧瓶中，加入DMF(20mL)溶解，加入三乙胺(0.0771mL，0.55mmol，)反应在80℃搅拌过夜，反应结束，将反应液转移到1L的分液漏斗中，加入乙酸乙酯(200mL)和饱和食盐水(200mL)萃取，得有机相，有机相用饱和食盐水(150mL)清洗，加入硅胶粉(10g)，蒸干呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用1％氨水和5％-36％甲醇的二氯甲烷的混合溶液洗脱，得产品43-11:0.95g，产率57％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57–8.48(m,2H),8.37–8.24(m,2H),8.21–8.12(m,2H),8.08–7.95(m,4H),7.94–7.80(m,4H),7.76–7.65(m,2H),7.51(s,1H),7.44–7.25(m,40H),7.24–7.10(m,11H),7.01–6.81(m,2H),5.17–5.01(m,15H),4.54(d,J＝4.4Hz,2H),4.41–4.16(m,10H),3.94–3.86(m,4H),3.78–3.68(d,J＝4.4Hz,4H),3.66–3.49(m,13H),3.45(d,J＝6.0Hz,2H),3.42–3.36(m,6H),3.24–3.15(d,J＝5.5Hz,4H),3.08–2.97(m,2H),2.94–2.86(m,4H),2.83–2.71(m,3H),2.46–2.32(m,9H),2.23–2.11(m,4H),1.81–1.68(m,4H),1.68–1.53(m,5H),1.53–1.42(m,7H),1.34(d,J＝5.9Hz,18H),1.31–1.10(m,19H),0.93–0.75(m,13H).
43-15
将34-23(按43-11方法合成，0.377g，0.1236mmol)投入氢化反应釜中，再加入10％的Pd/C(0.0400g)，再加入DMF(30mL)使之溶解，通入氢气，压力＝1.8MPa，反应在室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应釜取出，将反应液通过硅藻土过滤，用DMF(20mL x 3)清洗，作为下一步反应的原料。
43-21
将43-15(0.288g，0.1236mmol)、37-2(2.0g，1.063mmol)、HBTU(0.56g，1.4832mmol)、HOBT(0.2g，1.4832mmol)加入到250mL的烧瓶中，加入DMF(40mL)使其溶解，将反应置于-5℃，搅拌20分钟后，缓慢滴加DIEA(0.74mL，4.4496mmol)，滴加完毕，反应在-5℃搅拌30分钟，然后在室温下搅拌过夜。反应结束，加入正己烷(120mL)和甲基叔丁基醚(30mL)，沉降3次，呈粘稠油状物，加入甲基叔丁基醚(250mL)，析出固体，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50mL x 3)清洗，滤饼用二氯甲烷(150mL)和甲醇(30mL)溶解，加入硅胶粉(10g)，蒸干呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用1％氨水和5％-6％甲醇的二氯甲烷混合溶液洗脱，收集浓缩干燥，得产品43-21:1.6g，产率75％。
43-24
将43-21(1.6g，0.09mmol)加入到250mL的烧瓶中，加入二氯甲烷(10mL)、三氟乙酸(1mL，13.47mmol)，反应在室温下搅拌过夜。反应结束，将反应液浓缩至少量，加入甲基叔丁基醚(150mL)，析出固体，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50mL ⅹ 3)清洗，再用甲醇(30mL)二氯甲烷(120mL)溶液溶解，加入硅胶粉(20g)，蒸干，呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用1％氨水和6％-8％甲醇的二氯甲烷混合溶液洗脱，收集浓缩，蒸干至固体，真空烘箱干燥，得产品43-24：1.11g，产率73％。
43-27
将43-24(0.4g，0.023mmol)投入250mL中，加入DMF(25mL)使其溶解，加入M-SCM-40K(1.983g，0.048mmol)，超声溶解，反应于室温下避光低速搅拌7天。反应结束，加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(50mL)，倾倒上层清液，下层液体加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(50mL)，如此重复3次，呈粘稠油状物，加入甲基叔丁基醚(120mL)，析出固体，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50mL x 3)清洗，再用甲醇(30mL)和二氯甲烷(120mL)溶液溶解，加入硅胶粉(15g)，蒸干，呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用1％氨水和5％-6％甲醇的二氯甲烷混合溶液洗脱，收集浓缩，蒸干至固体，真空烘箱干燥1小时，加入无水乙醇(5mL)和二氯甲烷(20mL)溶解，再加入甲基叔丁基醚(80mL)，析出固体，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50mLⅹ 2)清洗，滤饼用真空烘箱干燥，得产品43-27：0.9g，产率：38％。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.16–10.13(m,5H),8.99–8.93(m,6H),8.29–7.95(m,84H),7.92–7.85(m,14H),7.59–7.44(d,J＝3.3Hz,70H),7.33–7.03(m,154H),4.53–4.41(m,55H),3.72–3.41(m,7336H),3.20–3.03(m,123H),2.42–2.38(m,25H),2.36–2.15(48,71H),1.94–1.69(m,48H),1.65–1.39(m,71H),1.36–1.08(m,235H),0.99–0.68(m,124H),0.56–0.39(m,16H).
5、27-134的合成(18号化合物)
路线如下
27-120
在装有27-119(按35-3方法合成，1g，0.7345mmol)的烧瓶中加入DMF(10mL)，超声振荡至完全溶解后加入吗啉(0.64mL，7.345mmol)，放于室温下搅拌反应2h。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠(100mL)，再加入乙酸乙酯(200mL)，萃取，静置分层后收集有机相；水相再用乙酸乙酯(200mL*3)清洗，收集合并有机相，蒸干浓缩至50mL左右取出，加入饱和氯化钠(100mL*3)清洗，收集合并有机相，浓缩，蒸干，真空烘箱干燥，得到产品27-120(1.4317g，100％)
27-121
称取丁二酸(0.039g，0.3339mmol)，HBTU(0.3798g，1.0017mmol)，HOBT(0.1354g，1.0017mmol)加入装有27-120(0.8368g，0.7345mmol)的烧瓶中，再加入适量DMF使其溶解，置于-5℃下，缓慢滴加DIEA(0.50mL，3.0051mmol)，滴毕，反应半小时后取出，在室温下搅拌反应过夜。反应结束后，加入过量饱和碳酸氢钠至溶液呈碱性，再加入乙酸乙酯(200mL)，萃取，静置分层后收集有机相；水相再用乙酸乙酯(200mL*3)清洗，合并有机相，蒸干浓缩至100mL左右取出，加入饱和氯化钠(100mL*3)清洗，收集合并有机相，蒸干，再用甲醇/二氯甲烷(1:4)溶液(100mL)溶解，加入硅胶粉(50mL)，蒸干，干法上样，柱层析，用1％氨水和6％甲醇的二氯甲烷混合溶液进行洗脱，收集浓缩，蒸干，真空烘箱干燥，得到产品27-121(0.5811g，73.72％)
27-123
将27-121(0.5811g，0.2462mmol)加入到氢化反应釜中，加入Pd/C(0.1g)，加入DMF(20mL)，通入氢气，氢气压强为1.4MPa，反应在室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应液用硅藻土过滤，滤饼用DMF(15mL x 3)清洗，滤液装入250mL的圆底烧瓶中，得到27-123，作为下一步原料。
27-128
称取35-12(按37-2方法合成，1.8g，0.9566mmol)，HBTU(0.54g，1.4348mmol)，HOBT(0.19g，1.4348mmol)加入装有27-123(0.1782g，0.1087mmol)的烧瓶中，再加入适量DMF使其溶解，置于-5℃下，缓慢滴加DIEA(0.23mL，4.3045mmol)，滴毕，反应半小时后取出，在室温下搅拌反应过夜。反应结束后，加入甲基叔丁基醚：正己烷＝1:5的混合溶液250mL振荡，静置后倒掉上层清液，重复三次，再加入甲基叔丁基醚200mL，析出固体，抽滤，滤饼再用甲醇/二氯甲烷(1:4)溶液(100mL)溶解，加入硅胶粉(40mL)，蒸干，呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用1％氨水和3-5％甲醇的二氯甲烷混合溶液进行洗脱，收集浓缩，真空烘箱干燥，得到产品27-128(0.8g，44.69％)
27-132
在装有27-128(0.8g，0.0483mmol)的烧瓶中加入二氯甲烷，超声振荡至完全溶解后加入TFA(0.107mL，1.4503mmol)，放于室温下搅拌反应过夜。反应结束后，将反应液中的二氯甲烷蒸干，再加入甲基叔丁基醚(100mL)振荡，析出固体，抽滤，滤饼再用甲醇/二氯甲烷(1:4)溶液(100mL)溶解，加入硅胶粉(40mL)，蒸干，干法上样，柱层析，用1％氨水和7～10％甲醇的二氯甲烷混合溶液进行洗脱，收集浓缩，真空烘箱干燥，得到产品27-132(0.5633g，71.34％)。
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)δ10.21-10.17(m,4H)，9.15–8.87(m，8H)，8.47–7.69(m，91H)，7.60–6.88(m，202H)，6.78–6.62(m，4H)，5.93–5.60(m，13H)，5.35-5.29(m，1H)，4.57-4.53(m，9H)，4.27(m，23H)，4.07–3.22(m，166H)，3.21–2.85(m，40H)，2.85–2.53(m，28H)，2.44–2.04(m，87H)，2.04–1.95(m，7H)，1.83-1.79(m，41H)，1.55-1.49(m，55H),1.38–0.99(m，92H)，0.86-0.82(m，103H)，0.52-0.47(m，39H).
27-134
将27-132(0.2633g，0.01610mmol)投入到250mL的烧瓶中，用DMF(20mL)使之溶解，加入M-SCM-20K(0.7955g，0.03703mmol，购于键凯)，超声振荡使之溶解后，将反应置于室温下避光低速搅拌反应一周。反应结束后，加甲基叔丁基醚(200mL)和正己烷(70mL)，固体析出，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(40mLⅹ3)清洗，滤饼再用甲醇/二氯甲烷(1:4)溶液(100mL)溶解，加入硅胶粉(50mL)，蒸干，呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用1％氨水和7％甲醇的二氯甲烷混合溶液进行洗脱，收集浓缩，真空烘箱干燥，得到产品27-134(0.5876g，61.85％)。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.06-9.02(m,19H),8.98-8.92(m,11H),8.28–7.93(m,69H),7.87-7.82(m,25H),7.55-7.49(m,32H),7.44–6.95(m,116H),6.92-6.88(m,10H),6.76–6.63(m,26H),5.40–5.25(m,29H),4.62–4.43(m,38H),4.39–4.07(m,64H),3.72-3.68(m,3897H),3.19–3.10(m,20H),2.91-2.86(m,19H),2.83–2.57(m,62H),2.36–2.06(m,66H),2.05–1.89(m,38H),1.51-1.45(m,50H),1.39–0.97(m,242H),0.95–0.64(m,87H).
6、44-2的合成(3号化合物)
路线如下
25-189
将7-乙基-10-羟基喜树碱(简写为SN38，20g，50.9684mmol)和叔丁基二苯基氯硅烷(购于Innochem，TBDPSCl，79.5mL，305.8104mmol)投入到1L圆底烧瓶中，加入二氯甲烷(250mL)和三乙胺(Et3N，42.5mL，305.8104mmol)使其溶解，将反应烧瓶置于37℃油浴锅中机械搅拌过夜。反应结束后，将反应液减压浓缩蒸干以除去二氯甲烷，再加入二氯甲烷(20mL)使其溶解，然后向其中加入正己烷(200mL)沉降，析出固体产物，过滤，用正己烷(100mL)洗涤滤饼，将滤液置于冰箱中2℃-8℃下冷藏30分钟，取出，过滤，用正己烷(100mL)洗涤滤饼，如此反复5次，得到固体产物。将其置于烘箱中干燥。得到产品25-189：23.9g，产率：74.34％。
25-199
将Boc-甘氨酸(Boc-Gly-OH，7.9647g，45.4661mmol)，25-189(23.9g，37.8884mmol)和DMAP(0.9258g，7.5777mmol)加入到500mL圆底烧瓶中，用二氯甲烷(100mL)溶解后，将反应烧瓶置于0℃条件下搅拌约30分钟，然后加入二环己基碳二亚胺(DCC，15.6350g，75.7767mmol)，反应烧瓶置于0℃搅拌3小时。反应结束后，首先将反应液过滤除去DCC，并用二氯甲烷(60mL)洗涤滤饼，收集滤液，蒸干，干燥。得到产品25-199：29.8549g。
25-200
将25-199(29.8549g，37.8884mmol)投入到100mL圆底烧瓶中，加入二氯甲烷(20mL)使其溶解，在搅拌状态下加入TFA(42.2mL，568.326mmol)，反应烧瓶置于室温下搅拌过夜。反应结束后，先将反应液减压浓缩蒸干除去二氯甲烷，然后向反应液中加入正己烷(150mL)沉降，倾倒上层清液，下层油状物中再加入正己烷(150mL)沉降，反复三次得到油状固体。用二氯甲烷(20mL)溶解粘油状固体，加入硅胶粉(100mL)，蒸干，干法上样，柱层析。用洗脱剂(1％-4％甲醇：99％-96％二氯甲烷)进行洗脱，收集浓缩，蒸干，干燥。得到产品25-200：23.4557g，产率：90.04％。
25-211
将Boc-Gly-OH(购于阿拉丁，3.0g，17.1252mmol)，HBTU(9.7418g，25.6878mmol)，HOBT(3.4709g，25.6878mmol)和H-Glu(OBzl)-OBzl·TosOH(8.5554g，17.1252mmol)加入到500mL圆底烧瓶中，用DMF(50mL)使其溶解，再将反应烧瓶置于-5℃条件下搅拌约30分钟，然后缓慢滴加DIEA(12.7mL，77.0634mmol)，滴加完毕后，反应烧瓶继续在-5℃搅拌反应1小时，最后将其转移至室温下搅拌2小时。反应结束后，将反应液转移到2L分液漏斗中，加入饱和碳酸氢钠溶液(400mL)和乙酸乙酯(300mL)，振摇，萃取，分离水相和有机相。然后向有机相中继续加入饱和氯化钠溶液(300mL)，振摇，萃取，分离水相和有机相。接着向有机相中加入饱和氯化钠(300mL)，振摇，萃取，分离水相和有机相。有机相浓缩蒸干。将其用20％甲醇/二氯甲烷(50mL)混合溶剂溶解，加入硅胶粉(50mL)，蒸干，干法上样，柱层析。用洗脱剂(1％-2％甲醇：99％-98％乙酸乙酯)进行洗脱，收集液体，浓缩蒸干，干燥。得到产品25-211：6.9213g，产率：83.41％。
25-220
将25-211(2.6890g，5.5382mmol)和10％Pd/C(50mg)投入氢化反应釜中，再加入DMF(30mL)使之溶解，封闭氢化反应釜，通入氢气，使釜内压力达到1.6MPa，将氢化反应釜置于室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应釜取出，再将反应液均匀滴加到装有压实硅藻土的砂芯漏斗中，抽滤，用DMF(60mL)清洗硅藻土至不含产物为止，得到反应产物溶液。
25-222
将25-220(1.6853g，5.5382mmol)，HBTU(6.3009g，16.6146mmol)，HOBT(2.2450g，16.6146mmol)和25-200(8.3810g，12.1841mmol)加入到500mL圆底烧瓶中，用DMF(50mL)溶解后，再将反应烧瓶置于-5℃条件下搅拌约30分钟，然后缓慢滴加DIEA(8.2mL，49.8438mmol)，滴加完毕后，反应烧瓶继续于-5℃搅拌反应1小时，最后将其转移至室温下搅拌2小时。反应结束后，先将反应液转移到1L分液漏斗中，加入饱和氯化钠溶液(300mL)和乙酸乙酯(200mL)，振摇，萃取，分离水相和有机相。然后向有机相中加入饱和氯化钠溶液(300mL)，振摇，萃取，分离水相和有机相。接着向有机相中加入去离子水(300mL)，振摇，萃取。最后，有机相浓缩蒸干，置于真空烘箱中干燥。得到产品25-222：9.0g，产率：98.85％。
MALDI-TOF MS:[M-H+]1641.76。
25-224
将25-222(9.0g，5.4745mmol)投入到100mL圆底烧瓶中，加入二氯甲烷(10mL)使其溶解，在搅拌状态下加入TFA(6.1mL，82.1178mmol)，反应烧瓶置于室温下搅拌过夜。反应结束后，先将反应液减压浓缩蒸干除去二氯甲烷，接着将反应液转移到2L分液漏斗中，加入饱和氯化钠溶液(400mL)和乙酸乙酯(200mL)，振摇，萃取，分离水相和有机相。然后向有机相中加入去离子水(300mL)，振摇，萃取，分离水相和有机相。有机相浓缩蒸干。将其用20％甲醇/二氯甲烷(70mL)混合溶剂溶解，加入50mL硅胶粉，蒸干，干法上样，柱层析。用洗脱剂(2％-7％甲醇：98％-93％乙酸乙酯)进行洗脱，收集液体，浓缩蒸干，干燥。得到产品25-224：6.0g，产率：70.99％。
MALDI-TOF MS:[M+Na+]1565.64。
25-203
将Fmoc-Glu(OtBu)–OH(购于Ark Pharm，4.0646g，9.5134mmol)，HBTU(5.4118g，14.2701mmol)，HOBT(1.9282g，14.2701mmol)和25-201(按22-181方法合成，9.1g，9.9890mmol)加入到500mL圆底烧瓶中，用DMF(60mL)溶解后，再将反应烧瓶置于-5℃条件下搅拌约30分钟，然后缓慢滴加DIEA(7.1mL，42.8103mmol)，滴加完毕后，反应烧瓶继续于-5℃搅拌反应2小时，最后将其转移至室温下搅拌过夜。反应结束后，先将反应液转移到2L分液漏斗中，加入饱和氯化钠溶液(300mL)和乙酸乙酯(200mL)，振摇，萃取，分离水相和有机相。然后向有机相中加入去离子水(300mL)，振摇，萃取，分离水相和有机相。最后，有机相浓缩蒸干，置于真空烘箱中干燥。得到产品25-203：12.5430g。
25-210
将25-203(12.5430g，9.5134mmol)投入到100mL圆底烧瓶中，加入二氯甲烷(10mL)使其溶解，在搅拌状态下加入三氟乙酸(TFA，10.6mL，142.701mmol)，最后将反应烧瓶置于室温下搅拌过夜。反应结束，先将反应液减压浓缩蒸干除去二氯甲烷。然后，将反应液转移到1L分液漏斗中，加入饱和氯化钠溶液(300mL)和乙酸乙酯(300mL)，振摇，萃取，分离水相。再向有机相中继续加入饱和氯化钠溶液(300mL)，振摇，萃取，分离水相。接着，向有机相中加入去离子水(300mL)，振摇，萃取，分离水相。最后，将有机相浓缩蒸干。将其用20％甲醇/二氯甲烷混合溶剂(50mL)溶解，加入硅胶粉(50mL)，蒸干，干法上样，柱层析。用洗脱剂(1％-5％甲醇：99％-95％二氯甲烷)进行洗脱，收集液体，浓缩蒸干，干燥。得到产品25-210：9.0g，产率：74.94％。
MALDI-TOF MS:[M+Na+]1284.24。
25-221
将25-210(9.0g，7.1295mmol)，HBTU(3.9376g，10.3828mmol)，HOBT(1.4029g，10.3828mmol)和乙二胺一水合物(购于TCl，0.2mL，3.4609mmol)加入到500mL圆底烧瓶中，用DMF(60mL)溶解后，在将反应置于-5℃条件下搅拌约30分钟，然后缓慢滴加DIEA(5.1mL，31.1483mmol)，滴加完毕后，反应继续在-5℃搅拌反应2小时后，转移至室温下搅拌反应过夜。反应结束后，先将反应液转移到1L分液漏斗中，加入饱和氯化钠溶液(300mL)和乙酸乙酯(300mL)，振摇，萃取，分离水相。再向有机相中继续加入饱和氯化钠溶液(300mL)，振摇，萃取，分离水相。接着，向有机相中加入去离子水(300mL)，振摇，萃取，分离水相。最后，有机相浓缩蒸干，置于真空烘箱中干燥。得到产品25-221：8.8211g。
MALDI-TOF MS:[M+Na+]2570.22。
25-226
将25-221(8.8211g，3.4609mmol)投入到500mL圆底烧瓶中，加入DMF(10mL)溶解，在搅拌状态下加入吗啉(4.5mL，51.9135mmol)，置于室温下搅拌反应2小时。反应结束后，先将反应液转移到1L分液漏斗中，加入饱和氯化钠溶液(300mL)和乙酸乙酯(300mL)，振摇，萃取，分离水相。再向有机相中继续加入饱和氯化钠溶液(300mL)，振摇，萃取，分离水相。接着，向有机相中加入去离子水(300mL)，振摇，萃取，分离水相。最后，有机相浓缩蒸干，置于真空烘箱中干燥。得到产品25-226：7.2828g。
MALDI-TOF MS:[M+Na+]2125.39。
25-227
将25-226(3.2368g，1.5382mmol)，HBTU(1.7500g，4.6146mmol)，HOBT(0.6235g，4.6146mmol)和25-207(按25-102方法合成)(1.7426g，3.5379mmol)加入到500mL圆底烧瓶中，用DMF(60mL)溶解后，再将反应烧瓶置于-5℃条件下搅拌约30分钟，然后缓慢滴加DIEA(2.3mL，13.8438mmol)，滴加完毕后，反应烧瓶继续于-5℃搅拌反应1小时后，最后将其转移至室温下搅拌反应2小时。反应结束后，先将反应液转移到2L分液漏斗中，加入饱和碳酸氢钠溶液(300mL)和乙酸乙酯(200mL)，振摇，萃取，分离水相。再向有机相中继续加入饱和氯化钠溶液(300mL)，振摇，萃取，分离水相。然后，向有机相中加入去离子水(300mL)，振摇，萃取，分离水相。最后，有机相浓缩蒸干。将其用20％甲醇/二氯甲烷混合溶剂(50mL)溶解，加入硅胶粉(50mL)，蒸干，干法上样，柱层析。用洗脱剂(1％氨水：2％-6％甲醇：97％-93％二氯甲烷)进行洗脱，收集液体，浓缩蒸干，干燥。得到产品25-227：2.0618g，产率：43.9％。
MALDI-TOF MS:[M+Na+]3076.43。
25-236
将25-227(0.6519g，0.2135mmol)和10％Pd/C(50mg)投入氢化反应釜中，再加入DMF(30mL)使之溶解，封闭氢化反应釜，通入氢气，使釜内压力达到1.6MPa，将氢化反应釜置于室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应釜取出，再将反应液均匀滴加到装有压实硅藻土的砂芯漏斗中，抽滤，用DMF(50mL)清洗硅藻土至不含产物为止，得到反应产物溶液。
25-238
将25-236溶液(0.4980g，0.2135mmol)，HBTU(0.9716g，2.5620mmol)，HOBT(0.3462g，2.5620mmol)和25-224(2.9g，1.8784mmol)加入到500mL圆底烧瓶中，用DMF(30mL)使其溶解后，再将反应烧瓶置于-5℃条件下搅拌约30分钟，然后缓慢滴加DIEA(1.3mL，7.6860mmol)，滴加完毕后，继续将反应烧瓶置于-5℃搅拌反应3小时。反应结束后，先将反应液转移到1L分液漏斗中，加入饱和氯化钠溶液(300mL)和乙酸乙酯(200mL)，振摇，萃取，分离水相。然后，向有机相中加入去离子水(300mL)，振摇，萃取，分离水相。最后，将机相浓缩蒸干。将其用20％甲醇/二氯甲烷混合溶剂(50mL)溶解，加入硅胶粉(30mL)，蒸干，干法上样，柱层析。用洗脱剂(3％-10％甲醇：97％-90％二氯甲烷)进行洗脱，收集液体，浓缩蒸干，干燥。得到产品25-238：1.9233g，产率：61.96％。
25-243
将25-238(1.9233g，0.1323mmol)投入到100mL圆底烧瓶中，加入二氯甲烷(5.0mL)使其溶解，在搅拌状态下加入三氟乙酸(TFA，0.2mL，1.9843mmol)，将反应烧瓶放置在室温下搅拌过夜。反应结束，先将反应液浓缩蒸干除去二氯甲烷。然后，将反应液转移到1L分液漏斗中，加入饱和氯化钠溶液(300mL)和乙酸乙酯(300mL)，振摇，萃取，分离水相。再向有机相中继续加入饱和氯化钠溶液(300mL)，振摇，萃取，分离水相。最后，将有机相浓缩蒸干。将其用20％甲醇/二氯甲烷混合溶剂(50mL)溶解，加入30mL硅胶粉，蒸干，干法上样，柱层析。用洗脱剂(1％-5％甲醇：99％-95％二氯甲烷)进行洗脱，收集液体，浓缩蒸干，干燥。得到产品25-243：0.7924g，产率：71.01％。
25-260
将25-243(0.4738g，0.033mmol)和M-SCM-40K(购于Jenkem Technology，3.0g，0.0727mmol)加入到500mL圆底烧瓶中，用DMF(20mL)溶解后，置于室温下避光反应一周。反应结束后，向反应液中加入正己烷(100mL)和甲基叔丁基醚(10mL)沉降，分层，倾倒上层清液，下层油状液相加入正己烷(300mL)和甲基叔丁基醚(50mL)，继续沉降，如此重复3次，最终呈粘稠油状物。然后向粘稠物中加入二氯甲烷(5mL)，再加入甲基叔丁基醚(60mL)沉降，呈粉末状固体，过滤。用甲基叔丁基醚(60mL)洗涤滤饼，得到固体产物。将固体产物用20％甲醇/二氯甲烷混合溶剂(50mL)溶解，加入硅胶粉(40mL)，蒸干，干法上样，柱层析。用洗脱剂(4％-12％甲醇：96％-88％二氯甲烷)进行洗脱，收集液体，浓缩蒸干，干燥。得到产品25-260：1.6g，产率：50.17％。
44-2
将25-260(0.8233g，0.0085mmol)用THF(20mL)溶解；取TBAF·3H2O(0.0860g，0.2726mmol)溶解于THF(10mL)中；将含TBAF的THF溶液加入到含25-260的THF溶液中，并加入一定量的稀盐酸溶液(30mL，0.05mol/L)，在室温下避光搅拌反应过夜。反应结束后，首先将反应液蒸干，加入无水乙醇(20mL)，减压浓缩蒸干，如此循环3次；用DMF(1.0mL)溶解上一步蒸干得到的固体，再加入异丙醇(50mL)沉降，形成粉末状固体，过滤，将滤饼再次用DMF(3.0mL)溶解，并加入异丙醇(50mL)沉降，形成粉末状固体，过滤，用异丙醇(30mL)洗涤滤饼；将第二步中的固体二氯甲烷(2.0mL)溶解，加入甲基叔丁基醚(50mL)沉降，形成粉末状固体，过滤，滤饼再用二氯甲烷(2.0mL)溶解，加入甲基叔丁基醚(50mL)沉降，形成粉末状固体，过滤，用甲基叔丁基醚(30mL)洗涤滤饼，滤饼干燥。得到产品44-2：0.5519g，产率：69.79％。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.45-9.29(m,80H),9.09-7.93(m,103H),7.65-7.56(m,20H),7.30-7.19(m,81H),6.97-6.95(s,40H),5.46-5.42(m,59H),5.15-5.12(m,87H),4.05-3.54(m,6944H),2.93-2.89(m,97H),2.74–2.66(m,39H),2.34-2.31(m,20H),2.09-2.06(m,106H),1.90-1.72(m,104H),1.48-1.45(m,31H),1.31-1.21(m,119H),0.95-0.84(m,96H).
7、42-52的合成(1号化合物)
路线如下
42-20
将Fmoc-Glu-OtBu(购于Accela，3.2226g，7.5741mmol)，HBTU(4.3086g，11.3612mmol)，HOBT(1.5351g，11.3612mmol)和44-19(按22-181方法合成，6.9g，7.5741mmol)加入到500mL圆底烧瓶中，用DMF(60mL)溶解后，再将反应置于-5℃条件下搅拌约30分钟，然后缓慢滴加DIEA(7.5mL，45.4460mmol)，滴加完毕后，反应烧瓶在-5℃搅拌反应2小时。反应结束后，先将反应液转移到2L分液漏斗中，加入饱和氯化钠溶液(300mL)和乙酸乙酯(200mL)，振摇，萃取，分离水相。然后，再向有机相中加入饱和氯化钠溶液(200mL)，振摇，萃取，分离水相。最后，将有机相浓缩蒸干。将其用20％甲醇/二氯甲烷混合溶剂(50mL)溶解，加入硅胶粉(80mL)，蒸干，干法上样，柱层析。用洗脱剂(4％-12％甲醇：96％-88％二氯甲烷)进行洗脱，收集液体，浓缩蒸干，干燥。得到产品42-20：6.9g，产率：69.10％。
42-25
将42-20(5.0g，3.7923mmol)投入到500mL圆底烧瓶中，加入二氯甲烷(10mL)使其溶解，在搅拌状态下加入TFA(4.2mL，56.8845mmol)，反应在室温下搅拌过夜。反应结束后，先将反应液减压浓缩蒸干除去二氯甲烷。再将反应液转移到2L分液漏斗中，加入饱和氯化钠溶液(300mL)和乙酸乙酯(200mL)，振摇，萃取，分离水相。然后再向有机相中加入饱和氯化钠溶液(200mL)，振摇，萃取，分离水相。接着向有机相中加入去离子水(300mL)，振摇，萃取，分离水相。有机相浓缩蒸干，并置于真空烘箱中干燥。得到产品42-25：4.7872g。
33-143
将1，2-双(2-氨基乙氧基)乙烷(购于TCl，50mL，340.7327mmol)投入到500mL的烧瓶中，加入二氯甲烷(150mL)使其溶解，加入三乙胺(94.8928mL，681.4654mmol)，在室温搅拌状态下缓慢滴加二碳酸二叔丁酯(购于Innochem，74.3751g，340.7321mmol)，滴加完毕，于室温下搅拌过夜。反应结束，加入硅胶粉，蒸干呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用1％氨水和2％-3％甲醇的二氯甲烷的混合溶液洗脱，收集浓缩，干燥，得产品33-143，产率10％。
42-27
将42-25(4.7872g，3.7923mmol)，HBTU(2.1573g，5.6885mmol)，HOBT(0.7686g，5.6885mmol)和33-143(0.9888g，3.9819mmol)加入到500mL圆底烧瓶中，用DMF(60mL)溶解后，再将反应置于-5℃条件下搅拌约30分钟，然后缓慢滴加DIEA(2.8mL，17.0654mmol)，滴加完毕后，反应烧瓶继续在-5℃下搅拌反应2小时。反应结束后，先将反应液转移到2L分液漏斗中，加入饱和氯化钠溶液(300mL)和乙酸乙酯(200mL)，振摇，萃取，分离水相。然后，在有机相中加入饱和氯化钠溶液(200mL)，振摇，萃取，分离水相。最后，将有机相浓缩蒸干，并置于真空烘箱中干燥。得到产品42-27：5.4g，产率：95.40％。
42-30
将42-27(5.4g，3.6177mmol)投入到500mL圆底烧瓶中，加入DMF(10mL)使其溶解，在搅拌状态下加入吗啉(4.7mL，54.2635mmol)，反应烧瓶置于室温下搅拌反应2小时。反应结束后，先将反应液转移到2L分液漏斗中，并加入饱和氯化钠溶液(300mL)和乙酸乙酯(200mL)，振摇，萃取，分离水相。然后，在有机相中加入饱和氯化钠溶液(200mL)，振摇，萃取，分离水相。最后，将有机相浓缩蒸干。将其用20％甲醇/二氯甲烷混合溶剂(50mL)溶解，加入硅胶粉(80mL)，蒸干，干法上样，柱层析。用洗脱剂(1％氨水：1％-6％甲醇：98％-93％二氯甲烷)进行洗脱，收集液体，浓缩蒸干，干燥。得到产品42-30：3.0140g，产率：65.58％。
42-34
将42-30(3.0140g，2.3724mmol)，HBTU(1.2269g，3.2352mmol)，HOBT(0.4371g，3.2352mmol)和戊二酸(0.1425g，1.0784mmol)加入到500mL圆底烧瓶中，用DMF(50mL)溶解后，再将反应烧瓶置于-5℃条件下搅拌约30分钟，然后缓慢滴加DIEA(1.6mL，9.7056mmol)，滴加完毕后，反应烧瓶在-5℃继续搅拌反应2小时，最后转移至室温下搅拌过夜。反应结束后，先将反应液转移到2L分液漏斗中，向其中加入饱和碳酸氢钠溶液(300mL)和乙酸乙酯(200mL)，振摇，萃取，分离水相。然后，在有机相中加入饱和氯化钠溶液(200mL)，振摇，萃取，分离水相。最后，将有机相浓缩蒸干。将其用20％甲醇/二氯甲烷混合溶剂(50mL)溶解，加入硅胶粉(50mL)，蒸干，干法上样，柱层析。用洗脱剂(1％氨水：2％-5％甲醇：97％-94％二氯甲烷)进行洗脱，收集液体，浓缩蒸干，干燥。得到产品42-34：2.8437g，产率：100％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60–8.22(m,5H),8.19–7.63(m,11H),7.55–7.11(m,40H),5.10-5.07(m,16H),3.56-3.47(m,20H),3.19-3.17(m,8H),3.09–3.01(m,4H),2.99–2.65(m,16H),2.43-2.42(m,8H),2.17-2.09(m,32H),1.36-1.34(m,18H).
42-15
将42-14溶液(按25-102方法合成，5.5320g，11.2308mmol)，HBTU(5.8080g，15.3147mmol)，HOBT(2.0693g，15.3147mmol)和PKA(PKA是临床新药PKI-587的去末端双甲基衍生物，6.0g，10.2098mmol)加入到500mL圆底烧瓶中，用DMF(80mL)溶解后，再将反应烧瓶置于-5℃条件下搅拌约30分钟，然后缓慢滴加DIEA(7.6mL，45.9441mmol)，滴加完毕后，反应继续在-5℃搅拌反应1小时，最后将其转移至室温下搅拌过夜。反应结束后，向反应液中加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL)沉降，倾倒上层清液，下层液状物中加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL)沉降，倾倒上层清液，如此循环3次，得到粘稠状物。然后将粘稠状物用二氯甲烷(5mL)溶解，加入甲基叔丁基醚(100mL)沉降，呈粉末状固体，过滤，用甲基叔丁基醚(60mL)洗涤滤饼，滤饼置于真空烘箱中干燥。得到产品42-15：10.8450g。
42-18
将42-15(10.8450g，10.2098mmol)投入到500mL圆底烧瓶中，加入二氯甲烷(5mL)使其溶解，在搅拌状态下加入TFA(11.4mL，153.1470mmol)，反应烧瓶在室温下搅拌过夜。反应结束后，先将反应液减压浓缩蒸干除去二氯甲烷。再向反应液中加入甲基叔丁基醚(150mL)沉降，形成粉末状固体，过滤，甲基叔丁基醚(60mL)洗涤滤饼，滤饼置于烘箱中干燥。得到产品42-18：9.8230g，产率：100％。
42-24
将42-20(1.8683g，1.4170mmol)和10％Pd/C(50mg)投入氢化反应釜中，再加入DMF(30mL)使之溶解，封闭氢化反应釜，然后通入氢气，使釜内压力达到1.6MPa，最后将氢化反应釜置于室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应釜取出，再将反应液均匀滴加到装有压实硅藻土的砂芯漏斗中，抽滤，用DMF(60mL)清洗硅藻土至不含产物为止，得到反应产物溶液。
42-26
将42-24溶液(1.3574g，1.4170mmol)，HBTU(3.2243g，8.5020mmol)，HOBT(1.1488g，8.5020mmol)和42-18(8.0g，6.2350mmol)加入到500mL圆底烧瓶中，用DMF(80mL)溶解后，在将反应烧瓶置于-5℃条件下搅拌约30分钟，然后缓慢滴加DIEA(4.2mL，25.5060mmol)，滴加完毕后，反应烧瓶继续在-5℃搅拌反应3小时。反应结束后，向反应液中加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL)沉降，倾倒上层清液，下层液状物中加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL)沉降，倾倒上层清液，如此循环3次，得到粘稠状物。然后将粘稠状物用二氯甲烷(5mL)溶解，加入甲基叔丁基醚(100mL)沉降，呈粉末状固体，过滤，用甲基叔丁基醚(60mL)洗涤滤饼，滤饼置于真空烘箱中干燥。得到产品42-26：6.7086g。
42-28
将42-26(6.7086g，1.4170mmol)投入到100mL圆底烧瓶中，加入二氯甲烷(10mL)使其溶解，在搅拌状态下加入TFA(1.6mL，21.2550mmol)，反应在室温下搅拌过夜。反应结束后，先将反应液减压浓缩蒸干除去二氯甲烷；再加入甲基叔丁基醚(150mL)沉降，，呈粉末状固体，过滤，用甲基叔丁基醚(60mL)洗涤滤饼。将滤饼用20％甲醇/二氯甲烷溶液(60mL)溶解，加入硅胶粉(70mL)，蒸干，干法上样，柱层析。用洗脱剂(2％-11％甲醇：98％-89％二氯甲烷)进行洗脱，收集液体，浓缩蒸干，干燥。得到产品42-28：5.4g，产率：81.46％。
42-32
将42-28(4.4g，0.9405mmol)，HBTU(0.5350g，1.4108mmol)，HOBT(0.1906g，1.4108mmol)和25-254(按30-33方法合成)(0.8504g，1.0346mmol)加入到500mL圆底烧瓶中，用DMF(60mL)溶解后，再将反应烧瓶置于-5℃条件下搅拌约30分钟，然后缓慢滴加DIEA(0.7mL，4.2324mmol)，滴加完毕后，反应烧瓶继续在-5℃搅拌反应3小时。反应结束后，向反应液中加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL)沉降，倾倒上层清液，下层液状物中加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL)沉降，倾倒上层清液，如此循环3次，得到粘稠状物。然后将粘稠状物用二氯甲烷(5mL)溶解，加入甲基叔丁基醚(100mL)沉降，呈粉末状固体，过滤，用甲基叔丁基醚(60mL)洗涤滤饼。将滤饼用20％甲醇/二氯甲烷溶液(60mL)溶解，加入硅胶粉(50mL)，蒸干，干法上样，柱层析。用洗脱剂(3％-15％甲醇：97％-85％二氯甲烷)进行洗脱，收集液体，浓缩蒸干，干燥。得到产品42-32：3.6g，产率：69.82％。
42-36
将42-32(3.6g，0.6567mmol)投入到500mL圆底烧瓶中，加入DMF(30mL)使其溶解，在搅拌状态下加入吗啉(0.9mL，9.8505mmol)，反应烧瓶置于室温下搅拌反应2小时。反应结束后，向反应液中加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL)沉降，倾倒上层清液，下层液状物中加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL)沉降，倾倒上层清液，如此循环3次，得到粘稠状物。然后将粘稠状物用二氯甲烷(5mL)溶解，加入甲基叔丁基醚(100mL)沉降，呈粉末状固体，过滤，用甲基叔丁基醚(60mL)洗涤滤饼。将滤饼用20％甲醇/二氯甲烷溶液(60mL)溶解，加入硅胶粉(30mL)，蒸干，干法上样，柱层析。用洗脱剂(1％氨水：2％-7％甲醇：97％-92％二氯甲烷)进行洗脱，收集液体，浓缩蒸干，干燥。得到产品42-36：3.2g，产率：92.64％。
42-40
将42-36(3.2g，0.6084mmol)，HBTU(0.3461g，0.9126mmol)，HOBT(0.1233g，0.9126mmol)和Boc-LC-OH(按24-36方法合成，0.1762g，0.6692mmol)加入到500mL圆底烧瓶中，用DMF(60mL)溶解，再将反应烧瓶置于-5℃条件下搅拌约30分钟，然后缓慢滴加DIEA(0.5mL，2.7378mmol)，滴加完毕后，反应烧瓶继续在-5℃搅拌反应1小时，最后转移至室温下搅拌过夜。反应结束后，向反应液中加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL)沉降，倾倒上层清液，下层液状物中加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL)沉降，倾倒上层清液，如此循环3次，得到粘稠状物。然后将粘稠状物用二氯甲烷(5mL)溶解，加入甲基叔丁基醚(100mL)沉降，呈粉末状固体，过滤，用甲基叔丁基醚(60mL)洗涤滤饼，滤饼置于真空烘箱中干燥。得到产品42-40：3.3473g。
42-41
将42-40(3.3473g，0.6084mmol)投入到100mL圆底烧瓶中，加入二氯甲烷(10mL)使其溶解，在搅拌状态下加入TFA(0.7mL，9.1260mmol)，反应烧瓶在室温下搅拌过夜。反应结束后，先将反应液减压浓缩蒸干除去二氯甲烷。再向其中加入甲基叔丁基醚(100mL)沉降，呈粉末状固体，过滤，用甲基叔丁基醚(60mL)洗涤滤饼。将滤饼用20％甲醇/二氯甲烷溶液(60mL)溶解，加入硅胶粉(40mL)，蒸干，干法上样，柱层析。用洗脱剂(1％氨水：3％-10％甲醇：96％-89％二氯甲烷)进行洗脱，收集液体，浓缩蒸干，干燥。得到产品42-41：2.1g，产率：63.86％。
42-37
将42-34(1.0g，0.3792mmol)和10％Pd/C(40mg)投入氢化反应釜中，再加入DMF(30mL)使之溶解，封闭氢化反应釜，然后通入氢气，使釜内压力达到1.6MPa，最后将氢化反应釜置于室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应釜取出，再将反应液均匀滴加到装有压实硅藻土的砂芯漏斗中，抽滤，用DMF(60mL)清洗硅藻土至不含产物为止，得到反应产物溶液。
42-43
将42-41(2.1g，0.3885mmol)，HBTU(0.2007g，0.5292mmol)，HOBT(0.0715g，0.5292mmol)和42-37溶液(0.0845g，0.0441mmol)加入到500mL圆底烧瓶中，用DMF(50mL)溶解后，再将反应烧瓶置于-5℃条件下搅拌约30分钟，然后缓慢滴加DIEA(0.3mL，1.5876mmol)，滴加完毕后，反应烧瓶继续在-5℃搅拌反应1小时，最后转移至室温下搅拌过夜。反应结束后，向反应液中加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL)沉降，倾倒上层清液，下层液状物中加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL)沉降，倾倒上层清液，如此循环5次，得到粘稠状物。然后将粘稠状物用二氯甲烷(5mL)溶解，加入甲基叔丁基醚(100mL)沉降，呈粉末状固体，过滤，用甲基叔丁基醚(60mL)洗涤滤饼。将滤饼用20％甲醇/二氯甲烷混合溶剂(80mL)溶解，加入硅胶粉(30mL)，蒸干，干法上样，柱层析。用洗脱剂(1％氨水：4％-8％甲醇：95％-91％二氯甲烷)进行洗脱，收集液体，浓缩蒸干，干燥。得到产品42-43：1.0g，产率：50.38％。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.31-10.27(m,52H),8.53–7.91(m,88H),7.80-7.71(m,28H),7.62–7.26(m,55H),7.04-6.98(m,32H),5.76(s,48H),5.44-5.22(m,80H),4.78–4.27(m,76H),4.07-4.02(m,61H),3.92–3.20(m,2292H),3.17-3.03(m,53H),2.67-2.59(m,118H),2.33-2.09(m,98H),1.78-1.61(m,54H),1.41–0.70(m,127H).
42-50
将42-43(1.0g，0.0222mmol)投入到250mL圆底烧瓶中，加入二氯甲烷(5mL)使其溶解，在搅拌状态下加入TFA(0.1mL，0.6615mmol)，将反应烧瓶放置在室温下搅拌过夜。反应结束，先将反应液浓缩蒸干除去二氯甲烷。再加入甲基叔丁基醚(150mL)沉降，形成粉末状固体，过滤，甲基叔丁基醚(60mL)洗涤滤饼。将滤饼用20％甲醇/二氯甲烷溶液(50mL)溶解，加入硅胶粉(30mL)，蒸干，干法上样，柱层析。用洗脱剂(1％氨水：4％-10％甲醇：95％-89％二氯甲烷)进行洗脱，收集液体浓缩蒸干。得到产品42-50：0.4772g，产率：47.97％。
42-52
将42-50(0.4472g，0.0106mmol)和M-SCM-20K(0.5004g，0.0233mmol)加入到500mL圆底烧瓶中，用DMF(30mL)溶解后，置于室温下避光反应7天。反应结束后，向反应液中加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL)沉降，倾倒上层清液，下层液状物中加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL)沉降，倾倒上层清液，如此循环3次，得到粘稠状物。然后将粘稠状物用二氯甲烷(5mL)溶解，加入甲基叔丁基醚(100mL)沉降，呈粉末状固体，过滤，用甲基叔丁基醚(60mL)洗涤滤饼。将滤饼用20％甲醇/二氯甲烷混合溶剂(80mL)溶解，加入硅胶粉(40mL)，蒸干，干法上样，柱层析。用洗脱剂(1％氨水：4％-10％甲醇：95％-89％二氯甲烷)进行洗脱，收集液体浓缩蒸干，干燥。得到产品42-52：0.547g，产率：58.96％。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.36–8.90(m,144H),8.53–7.94(m,349H),7.94–7.48(m,250H),7.32-7.22(m,231H),7.15-7.09(m,27H),7.03-6.96(m,16H),4.54-4.23(m,380H),4.10–3.36(m,3418H),3.19-3.03(m,106H),2.90-2.73(m,50H),2.63-2.59(m,380H),2.41-2.30(m,61H),2.22-2.12(m,95H),1.98-1.49(m,288H),1.40-1.35(m,59H),1.15-1.03(m,75H),0.91-0.85(m,240H).
8、37-200的合成(2号化合物)
路线如下
37-192
将季戊四胺.二硫酸盐(4.33g，13.20mmol,购于康龙化成)投入500mL烧瓶中，加入二氯甲烷(30mL)使其溶解，加入三乙胺(14.8mL，105.6mmol)，反应置于0°下搅拌30分钟，缓慢低滴加氯甲酸苯酯(9.95mL，79.2mmol)，反应于室温下搅拌过夜，反应结束，将反应液转移到1L的分液漏斗中，加入二氯甲烷(200mL)和去离子水(200mL)萃取，得有机相，水相用二氯甲烷(200mL x 1)清洗，合并有机相，加入硅胶粉(15g)，蒸干呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用5％甲醇的二氯甲烷的混合溶液洗脱，得产品37-192:3.3g，产率42％。
37-45
将35-31(2.73g，2.196mmol，按34-17方法合成)，丁二酸叔丁酯(0.459g，2.635mmol，购于伊诺凯)，HBTU(1.249g，3.294mmol)，HOBT(0.445g，3.294mmol)加入到500mL烧瓶中，用DMF(70mL)溶解后，在将反应置于-5℃条件下搅拌约30分钟，然后缓慢滴加DIEA(1.633mL，9.882mmol)，滴加完毕后，反应继续在-5℃搅拌反应3小时。反应结束后，将反应液转移到1L分液漏斗中，加入去离子水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)，振摇，萃取。水相用乙酸乙酯(150mL x 2)清洗，合并有机相，用饱和食盐水(200mL x 1)清洗，浓缩蒸干，真空烘箱中干燥，得到产品37-45：3.1g.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(d,J＝7.3Hz,1H),8.30(d,J＝7.4Hz,1H),7.99–7.93(m,4H),7.88(d,J＝7.3Hz,2H),7.68(t,J＝7.2Hz,3H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.43–7.18(m,22H),5.16–5.01(m,7H),4.45–4.07(m,7H),3.70–3.46(m,4H),3.43–3.29(m,10H),3.24–3.12(m,4H),2.46–2.28(m,7H),2.17(t,J＝7.9Hz,2H),1.39–1.24(m,9H).
47-19
将37-45(0.5137g，0.3624mmol)投入氢化反应釜中，再加入Pd/C(0.010g)，再加入DMF(30mL)使之溶解，通入氢气，压力Pa＝1.8MPa，反应在室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应釜取出，将反应液通过硅藻土过滤，用DMF(20mL x 3)清洗，合并DMF溶液，作为下一步反应的原料。
47-21
将47-19(0.38g，0.3624mmol)、37-2(3g，1.5944mmol)、HBTU(0.8246g，2.1744mmol)、HOBT(0.2938g，2.1744mmol)加入到250mL的烧瓶中，加入DMF(95mL)使其溶解，将反应置于-5℃，搅拌20分钟后，缓慢滴加DIEA(1.078mL，6.523mmol)，滴加完毕，反应在-5℃搅拌30分钟，然后在室温下搅拌过夜。反应结束，加入正己烷(120mL)和甲基叔丁基醚(30mL)，沉降3次，呈粘稠油状物，加入甲基叔丁基醚(250mL)，析出固体，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50mL x 3)清洗，滤饼用二氯甲烷(150mL)和甲醇(30mL)溶解，加入硅胶粉(10g)，蒸干呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用1％氨水和4％-8％甲醇的二氯甲烷混合溶液洗脱，收集浓缩干燥，得产品47-21:2.5g，产率83％。
43-123
将47-21(2.5g，0.2938mmol)加入到250mL的烧瓶中，加入DMF(30mL)使其溶解，再加入吗啉(7.67mL，88.14mmol)，反应在室温下搅拌1小时后。反应结束，加入正己烷(100mL)和甲基叔丁基醚(20mL)沉降，分层，倾倒上层，下层油状液相加入正己烷(100mL)和甲基叔丁基醚(20mL)，继续沉降，如此重复3次，最终呈粘稠油状物，加入甲基叔丁基醚(150mL)，析出固体，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(40mL x 2)清洗，滤饼用加入二氯甲烷(20mL)和甲醇(80mL)溶解，加入硅胶粉(10g)，蒸干呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用1％氨水和6％-10％甲醇的二氯甲烷混合溶液洗脱，得产品43-123:1.85g，产率77％。
37-195
将43-123(1.85g，0.2628mmol)，37-192(0.0326g，0.0531mmol)加入到250mL的烧瓶中，加入DMF(30mL)使其溶解，加入三乙胺(0.0336mL，0.239mmol)，反应置于80°下机械搅拌过夜。反应结束，加入正己烷(100mL)和甲基叔丁基醚(20mL)沉降，分层，倾倒上层，下层油状液相加入正己烷(100mL)和甲基叔丁基醚(20mL)，继续沉降，如此重复3次，最终呈粘稠油状物，加入甲基叔丁基醚(150mL)，析出固体，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(40mL x 2)清洗，滤饼用加入二氯甲烷(20mL)和甲醇(80mL)溶解，加入硅胶粉(10g)，蒸干呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用1％氨水和6％-7％甲醇的二氯甲烷混合溶液洗脱，得产品37-195:0.7g，产率40％。
37-199
将37-195(0.7g，0.021mmol)加入到100mL的烧瓶中，加入二氯甲烷(10mL)、TFA(4.67mL，6.29mmol)，反应在室温下搅拌过夜。反应结束，加入甲基叔丁基醚(100mL)，析出固体，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(100mL x 3)清洗，再用甲醇(20mL)和二氯甲烷(80mL)溶液溶解，加入硅胶粉(10g)，蒸干，呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用1％氨水和6％-8％甲醇的二氯甲烷混合溶液洗脱，收集浓缩，蒸干至固体，真空烘箱干燥，得产品37-199：0.697g，产率43％。
37-200
将37-199(0.3g，0.009mmol)投入100mL中，加入DMF(40mL)使其溶解，加入M-NH2-5K.HCl(0.2772g，0.0543mmol，购于键凯)、HBTU(0.21g，0.543mmol)、HOBT(0.073g，0.543mmol)，将反应置于-5℃条件下低速搅拌约10分钟，然后缓慢滴加DIEA(0.7mL，4.32mmol)，继续于-5℃反应20分钟后，然后将反应移到室温下避光低速搅拌7天。反应结束，加入正己烷(100mL)和甲基叔丁基醚(30mL)，倾倒上层清液，下层液体加入正己烷(100mL)和甲基叔丁基醚(30mL)，如此重复3次，呈粘稠油状物，加入甲基叔丁基醚(100mL)，析出固体，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(30mL x 3)清洗，再用甲醇(40mL)和二氯甲烷(160mL)溶液溶解，加入硅胶粉(10g)，蒸干，呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用1％氨水和4％-7％甲醇的二氯甲烷混合溶液洗脱，收集浓缩，蒸干至固体，真空烘箱干燥1小时，加入无水乙醇(2mL)和二氯甲烷(30mL)溶解，再加入甲基叔丁基醚(200mL)，析出固体，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50mL x 2)清洗，滤饼用真空烘箱干燥，得产品37-200：0.27g，产率：56％。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.19–10.05(m,16H),9.06–8.84(m,15H),8.32–7.77(m,251H),7.59–7.46(m,45H),7.31–7.05(m,313H),5.92–5.66(m,25H),4.61–4.49(m,25H),4.43–4.29(m,14H),4.26–4.16(m,40H),4.05–3.84(m,31H),3.70–3.61(m,113H),3.58–3.41(m,1856H),3.26–3.24(m,28H),3.20–3.17(m,44H),3.14–3.11(m,32H),3.07–2.87(m,99H),2.81–2.69(m,75H),2.67–2.60(m,35H),2.45–2.37(m,87H),2.36–2.28(m,118H),2.27–2.08(m,116H),1.94–1.69(m,145H),1.62–1.42(m,151H),1.30–1.16(m,44H),0.94–0.75(m,247H),0.53–0.46(m,35H).
9、35-78的合成(4号化合物)
路线如下
45-57
将季戊四醇(5g，36.7242mmol，购于Aladdin)投入500mL烧瓶中，加入含有叔丁醇钾(146.8968mL，146.8968mmol)的四氢呋喃溶液中，反应置于0°下搅拌20分钟，再缓慢滴加溴乙酸苄酯(24.5129mL，161.5865mmol)，滴加完毕，继续于0°搅拌2小时，然后移到室温下反应过夜。反应结束，将反应液转移到2L分液漏斗中，加入去离子水(300mL)和乙酸乙酯(300mL)，振摇，萃取。水相用乙酸乙酯(250mL x 2)清洗，合并有机相，用饱和食盐水(200mLx 1)清洗，浓缩蒸干，加入二氯甲烷(300mL)溶解，加入硅胶粉(55g)，蒸干呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用20％乙酸乙酯的石油醚混合溶液洗脱，浓缩蒸干，真空烘箱中干燥，得到产品45-57：12.3g，产率46％。
35-33
将35-32(按42-25方法合成，9.364g，7.418mmol)、Gly-OtBu.HCl(1.243g，7.418mmol，购于伊诺凯)、HBTU(4.219g，11.126mmol)、HOBT(1.503g，11.126mmol)加入到250mL烧瓶中，加入30mL DMF使其溶解，置于-5摄氏度下搅拌反应30min，再缓慢滴加DIEA(11.034mL，66.758mmol)，滴加完毕，继续反应1小时，然后置于室温下搅拌反应过夜。反应结束，将反应液转移到1L的分液漏斗中，加入去离子水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)，进行萃取，得有机相，水相用乙酸乙酯(200mL x 2)清洗，合并有机相，有机相用饱和食盐水(200mLx 2)清洗，蒸干，烘箱干燥，得产品35-33：10.2g。
35-34
将35-33(10.203g，7.418mmol)投入250mL的烧瓶中，加入DMF(30mL)，使其溶解，加入吗啉(9.69mL，111.27mmol)，反应在室温下搅拌1小时，反应结束，将反应液转移到1L的分液漏斗中，加入饱和食盐水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)，进行萃取，得有机相，水相用乙酸乙酯(200mL x 2)清洗，合并有机相，有机相用饱和食盐水(200mL x 1)清洗，浓缩蒸干，加入硅胶粉(35g)，蒸干呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用0.5％氨水和3％甲醇的二氯甲烷混合溶液洗脱，收集浓缩，蒸干，烘箱干燥，得产品35-34:5.2g，产率61％。
35-35
将35-34(5.2g，4.509mmol)、丁二酸酐(1.35g，13.527mmol，购于伊诺凯)、加入到250mL烧瓶中，加入30mL DMF使其溶解，置于-5摄氏度下搅拌反应30min，再缓慢滴加DIEA(4.47mL，27.053mmol)，滴加完毕，继续反应1小时，然后置于室温下搅拌反应过夜。反应结束，将反应液转移到1L的分液漏斗中，加入去离子水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)，进行萃取，得有机相，水相用乙酸乙酯(200mL x 2)清洗，合并有机相，有机相用饱和食盐水(200mLx 2)清洗，蒸干，烘箱干燥，得产品35-35：4.7g，产率:83％。
35-36
将35-35(4.7g，3.75mmol)、35-31(按34-17方法合成，5.203g，4.125mmol)、HBTU(2.133g，5.625mmol)、HOBT(0.76g，5.625mmol)加入到250mL烧瓶中，加入30mL DMF使其溶解，置于-5摄氏度下搅拌反应30min，再缓慢滴加DIEA(2.789mL，16.875mmol)，滴加完毕，继续反应1小时，然后置于室温下搅拌反应过夜。反应结束，将反应液转移到1L的分液漏斗中，加入饱和氯化纳溶液(270mL)和乙酸乙酯(240mL)，进行萃取，得有机相，水相用乙酸乙酯(200mL x 2)清洗，合并有机相，有机相用饱和食盐水(200mL x 2)清洗，蒸干，加入硅胶粉(15g)，蒸干呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用4％-6％甲醇的二氯甲烷混合溶液洗脱，收集浓缩蒸干，烘箱干燥，得产品35-36：6.3g，产率:67％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(d,J＝6.8Hz,2H),8.31(d,J＝6.8Hz,3H),8.20(s,1H),8.08(s,1H),7.96(m,2H),7.86(m,3H),7.78–7.54(m,4H),7.54–7.46(m,2H),7.39–7.26(m,42H),4.26–4.16(m,11H),4.12–3.84(m,3H),3.72–3.47(m,15H),3.25–3.10(m,10H),2.99–2.84(m,3H),2.81–2.67(m,2H),2.45–2.34(m,13H),2.23–2.11(m,6H),1.42–1.34(m,9H),1.29–1.24(d,J＝6.6Hz,28H).
35-48
将35-36(0.463g，0.185mmol)投入氢化反应釜中，再加入Pd/C(0.030g)，再加入DMF(30mL)使之溶解，通入氢气，压力Pa＝1.8MPa，反应在室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应釜取出，将反应液通过硅藻土过滤，用DMF(20mL x 3)清洗，得到含有C7的DMF溶液。
35-49
将35-48(0.329g，0.185mmol)、37-2(按37-2方法合成，3.0g，1.594mmol)、HBTU(0.842g，2.22mmol)、HOBT(0.3g，2.22mmol)加入到250mL的烧瓶中，加入DMF(90mL)使其溶解，将反应置于-5℃，搅拌20分钟后，缓慢滴加DIEA(1.1mL，6.66mmol)，滴加完毕，反应在-5℃搅拌30分钟，然后在室温下搅拌过夜。反应结束，加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(40mL)，沉降3次，呈粘稠油状物，加入甲基叔丁基醚(250mL)，析出固体，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50mL x 3)清洗，滤饼用二氯甲烷(130mL)和甲醇(25mL)溶解，加入硅胶粉(15g)，蒸干呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用0.5％氨水和5％-12％甲醇的二氯甲烷混合溶液洗脱，收集浓缩干燥，得产品35-49:2.7g，产率87％。
35-73
将35-49(2.7g，0.1615mmol)加入到250mL的烧瓶中，加入DMF(30mL)使其溶解，再加入哌啶(0.479mL，4.8443mmol)，反应在室温下搅拌1小时后。反应结束，加入正己烷(100mL)和甲基叔丁基醚(20mL)沉降，分层，倾倒上层，下层油状液相加入正己烷(100mL)和甲基叔丁基醚(20mL)，继续沉降，如此重复3次，最终呈粘稠油状物，加入甲基叔丁基醚(150mL)，析出固体，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(40mL x 2)清洗，滤饼用加入二氯甲烷(20mL)和甲醇(80mL)溶解，加入硅胶粉(10g)，蒸干呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用1％氨水和5％-7％甲醇的二氯甲烷混合溶液洗脱，得产品35-73:1.2g，产率45％。
35-74
将45-57(0.118g，0.1655mmol)投入氢化反应釜中，再加入Pd/C(0.01g)，再加入DMF(30mL)使之溶解，通入氢气，压力P＝1.8MPa，反应在室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应釜取出，将反应液通过硅藻土过滤，用DMF(20mL x 3)清洗，得到含有35-74的DMF溶液。
35-75
将35-73(1.2g，0.0727mmol)、35-74(0.375g，0.0165mmol)、HBTU(0.375g，0.99mmol)、HOBT(0.134g，0.99mmol)加入到250mL的烧瓶中，加入DMF(30mL)使其溶解，将反应置于-5℃，搅拌20分钟后，缓慢滴加DIEA(0.492mL，2.975mmol)，滴加完毕，反应在-5℃搅拌30分钟，然后在室温下搅拌过夜。反应结束，加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(40mL)，沉降3次，呈粘稠油状物，加入甲基叔丁基醚(250mL)，析出固体，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50mL x 3)清洗，滤饼用二氯甲烷(130mL)和甲醇(25mL)溶解，加入硅胶粉(10g)，蒸干呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用1％氨水和6％-9％甲醇的二氯甲烷混合溶液洗脱，收集浓缩干燥，得产品35-75:0.8g，产率73％。
35-77
将35-75(0.8g，0.012mmol)加入到100mL的烧瓶中，加入二氯甲烷(10mL)、TFA(10mL，134.65mmol)，反应在室温下搅拌过夜。反应结束，加入甲基叔丁基醚(70mL)，析出固体，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(40mL ⅹ 3)清洗，再用甲醇(20mL)和二氯甲烷(80mL)溶液溶解，加入硅胶粉(10g)，蒸干，呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用1％氨水和4％-8％甲醇的二氯甲烷混合溶液洗脱，收集浓缩，蒸干至固体，真空烘箱干燥，得产品35-77：0.4g，产率51％。
35-78
将35-77(0.4g，0.0061mmol)投入250mL中，加入DMF(25mL)使其溶解，加入M-NH2-20K.HCl(0.379g，0.036mmol，购于键凯)、HBTU(0.137g，0.36mmol)、HOBT(0.049g，0.36mmol)，将反应置于-5℃条件下低速搅拌约10分钟，然后缓慢滴加DIEA(0.1313mL，0.7945mmol)，继续于-5℃反应20分钟后，然后将反应移到室温下避光低速搅拌7天。反应结束，加入正己烷(100mL)和甲基叔丁基醚(30mL)，倾倒上层清液，下层液体加入正己烷(100mL)和甲基叔丁基醚(30mL)，如此重复3次，呈粘稠油状物，加入甲基叔丁基醚(100mL)，析出固体，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(30mL x3)清洗，再用甲醇(40mL)和二氯甲烷(160mL)溶液溶解，加入硅胶粉(10g)，蒸干，呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用1％氨水和4％-7％甲醇的二氯甲烷混合溶液洗脱，收集浓缩，蒸干至固体，真空烘箱干燥1小时，加入无水乙醇(2mL)和二氯甲烷(30mL)溶解，再加入甲基叔丁基醚(140mL)，析出固体，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50mLⅹ2)清洗，滤饼用真空烘箱干燥，得产品35-78：0.46g，产率：70％。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.23–9.98(m,34H),9.12–8.76(m,32H),8.25–8.13(m,116H),8.12–7.95(m,240H),7.84–7.64(m,95H),7.57–7.31(m,99H),7.21–6.91(m,630H),5.88–5.63(m,56H),4.76–4.48(m,64H),4.33–4.26(m,154H),4.05–3.83(m,116H),3.71–3.62(m,241H),3.59–3.41(m,3840H),3.42–3.37(m,91H),3.27–3.21(m,393H),3.19–3.11(m,149H),3.09–3.93(m,72H),2.85–2.73(m,102H),2.52–2.42(m,116H),2.34–2.07(m,369H),1.91–1.84(m,120H),1.78–1.63(m,123H),1.61–1.52(m,265H),1.29–0.92(m,89H),0.85–0.63(m,461H),0.60–0.47(m,81H).
10、33-200的合成(5号化合物)
路线如下
45-1
将24-143(按34-17方法合成5g，3.6723mmol)置于250mL的圆底烧瓶中，用DMF(20mL)溶解，放入-5℃条件下低温恒温浴中，加入DIEA(2.5390mL，18.3615mmol)室温下搅拌反应30分钟，加入丁二酸酐(1.1025g，11.0170mmol)，1小时后移至室温反应。反应结束后，将反应液移入1L分液漏斗，加乙酸乙酯(200mL)与去离子水(150mL)，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取2次(100mL×2)，水相中无产品，合并有机相，用饱和食盐水清洗1次(100mL)，浓缩，蒸干得产品5g，超产0.1g，产率100％。
45-6
取反应物45-1(4.9g，3.5990mmol)、NH2-Gly-OtBu·HCl(购于Accela，0.4721g，3.5990mmol)、HBTU(2.0473g，5.3985mmol)、HOBT(0.7294g，5.3985mmol)放入250mL反应瓶中，加入DMF(30mL)溶解，置于-5℃，搅拌30分钟，缓慢滴加DIEA(4mL，24.2933mmol)，低温反应至结束。反应结束后，将反应液移入1L分液漏斗，加乙酸乙酯(200mL)与去离子水(150mL)，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取2次(100mL×2)，水相中无产品，合并有机相，用饱和食盐水清洗1次(100mL)，浓缩，加入硅胶粉，蒸干，柱层析。用50％-100％乙酸乙酯/石油醚得产品3.5g，产率66％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34–8.18(m,2H),8.01–7.85(m,4H),7.72–7.64(m,3H),7.43–7.22(m,26H),5.14–5.03(m,8H),4.41–4.06(m,8H),3.94–3.86(m,2H),3.71–3.66(m,2H),3.58–3.49(m,4H),3.42–3.36(m,2H),3.22–3.13(m,3H),2.98–2.88(m,2H),2.47–1.81(m,17H),1.39–1.37(m,9H),1.28–1.20(m,3H).
MALDI-TOF MS:[M+H+]1474.70,[M+Na+]1496.70.
33-190
称取反应物45-6(0.4702g，0.3189mmol)投入微型反应釜中，加入10％Pd/C(50mg)，加DMF(30mL)溶解，通入H2(20psi)，搅拌反应。反应结束，用硅藻土作为滤饼，抽滤反应液，除去Pd/C，再用DMF清洗3-4遍硅藻土得产品的DMF溶液，投下一步反应。
33-191
称取33-162(按37-2方法合成3g，1.5944mmol)、HBTU(0.7256g，1.9134mmol)、HOBT(0.2585g，1.9134mmol)投入250mL反应瓶中，加33-190的DMF溶液中溶解，超声使反应物完全溶解，-5℃条件下搅拌30分钟，缓慢滴加DIEA(0.9487mL，5.7402mmol)，低温反应至结束。反应结束，在反应液中加甲基叔丁基醚(100mL)，正己烷(150mL)，超声5分钟，放入冰箱静置20分钟，倾倒上清液，下层加乙酸乙酯(20mL)，超声2分钟，加正己烷(100mL)，抽滤，加20％甲醇/二氯甲烷(70mL)溶解，加入硅胶粉蒸干。柱层析。用1％氨水：5％甲醇/二氯甲烷-1％氨水：10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱得产品1.9g，产率70％。
33-192
将33-191(1.9g，0.2218mmol)置于250mL的圆底烧瓶中，用DMF(20mL)溶解，然后加入吗啉(0.5796mL，6.6540mmol)室温下搅拌反应。反应结束后，在反应液中加甲基叔丁基醚(150mL)，正己烷(100mL)，超声5分钟，抽滤，加20％甲醇/二氯甲烷(50mL)溶解，加入硅胶粉蒸干。柱层析。用1％氨水:7％/二氯甲烷-1％氨水:15％甲醇/二氯甲烷洗脱得产品1.3g，产率72％。
45-2
称取双季戊四醇(购于ACROS，5g，19.6634mmol)加入500mL反应瓶中，通入氮气保护，加入叔丁醇钾的THF溶液(141.57mL，141.5762mmol)，反应置于0℃搅拌1小时后条件下，加入溴乙酸苯酯(30.4445g，141.5762mmol)，搅拌三小时后，移至室温反应。反应结束，先将反应液蒸干，再加入去离子水与乙酸乙酯，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取至没有产品，合并有机相，用无水硫酸钠粉末干燥，抽滤，滤液干法上样，柱层析。用3％-5％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱得产品13.9g，产率62％。
45-12
称取反应物45-2(0.2541g，0.0223mmol)投入微型反应釜中，加入10％Pd/C(50mg)，加DMF(30mL)溶解，通入H2(20psi)，搅拌反应。反应结束，用硅藻土作为滤饼，抽滤反应液，除去Pd/C，再用DMF清洗3-4遍硅藻土得产品的DMF溶液，投下一步反应。
33-195
称取33-192(1.3g，0.1558mmol)、HBTU(0.0761g，0.2007mmol)、HOBT(0.0271g，0.2007mmol)投入250mL反应瓶中，加45-12的DMF溶液中溶解，超声使反应物完全溶解，-5℃条件下搅拌30分钟，缓慢滴加DIEA(0.0995mL，0.6021mmol)，低温反应至结束。反应结束，在反应液中加甲基叔丁基醚(100mL)，正己烷(150mL)，超声5分钟，放入冰箱静置20分钟，倾倒上清液，下层加乙酸乙酯(20mL)，超声2分钟，加正己烷(100mL)，抽滤，加20％甲醇/二氯甲烷(70mL)溶解，加入硅胶粉蒸干。柱层析。用1％氨水：5％甲醇/二氯甲烷-1％氨水：15％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱得产品0.8g，产率53％。
33-197
取33-195(0.8g，0.0158mmol)，加入二氯甲烷(10mL)，再加入TFA(0.03572mL，0.4749mmol)，超声使完全溶解，用磨口玻璃塞，常温搅拌反应。反应结束，在反应液中直接加甲基叔丁基醚(150mL)与正己烷(100mL)，抽滤，真空干燥得产品0.6g，产率75％。
33-200
称取反应物33-197(0.6g，0.0119mmoL)、M-NH2HCL-10K(0.1g，0.0099mmoL)、HBTU(0.0056g，0.0149mmoL)、HOBT(0.0020g，0.0149mmoL)投入250mL反应瓶中，加DMF(15mL)超声溶解，-5℃搅拌30分钟后，缓慢滴加DIEA(0.0073mL，0.0446mmoL)，搅拌1小时后至常温低速避光反应。反应结束，在反应液中加入甲基叔丁基醚(200mL)沉降，抽滤得粉末产品，用20％甲醇/二氯甲烷的混合溶剂溶解，加入硅胶(3g)，蒸干，干法上样，柱层析。用6％甲醇/二氯甲烷-1％氨水：10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，收集产品蒸干，加二氯甲烷(5mL)，超声溶解，加甲基叔丁基醚(150mL)，加正己烷(50mL)，抽滤，继续加二氯甲烷溶解，甲基叔丁基醚与正己烷沉降，反复溶解沉降三次，得产品0.5g，产率71％。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.17–10.13(m,18H),8.97–8.93(m,32H),8.25–7.88(m,412H),7.59–7.48(m,93H),7.32–7.16(m,459H),5.92–5.67(m,58H),4.40–3.99(m,672H),3.51–3.50(m,3560H),3.29–2.99(m,344H),2.94–2.64(m,264H),2.45–2.05(m,133H),1.93–1.06(m,301H),0.99–0.74(m,432H).
11、40-123的合成(7号化合物)
路线如下
45-8
反应物42-27置于250mL烧瓶中，加DMF溶液(20mL)，加入吗啉(7.2mL，83.4mmoL)，常温搅拌反应，3小时后，反应结束。加入甲基叔丁基醚(100mL)，加入正己烷(200mL)沉降得粉末。柱层析，干法上样，用1％氨水：2％甲醇/二氯甲烷--1％氨水6％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱。产品重4克。
45-9
取反应物E4(4g，3.14mmoL)、SA-OtBu((购于韶远，0.54，3.14mmoL)、HBUT(1.78g，4.71mmoL)、HOBT(0.63g，4.71mmoL)放入250mL反应瓶中，加入DMF(40mL)溶解，置于0℃，搅拌0.5小时，缓慢滴加DIEA(2.3mL，14.13mmoL)，搅拌反应。反应结束，加去离子水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次(50mL×3)，水相中无产品，合并有机相，用饱和食盐水清洗2次(50mL×2)，有机相蒸干。蒸干得产品3.5克，产率79％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58–8.43(m,1H),8.35–8.23(m,1H),8.06–7.76(m,4H),7.74–7.65(m,1H),7.37–7.27(m,20H),5.13–5.02(m,8H),4.41–4.13(m,4H),3.95–3.85(m,2H),3.53–3.46(m,9H),3.25–2.99(m,8H),2.89-2.87(m,1H),2.73-2.71(m,1H),2.46–2.30(m,9H),2.21–1.79(m,12H),1.37–1.34(m,18H).
MALDI-TOF MS:[M+H+]1426.75,[M+Na+]1448.75.
33-145
称取反应物Fmoc-E(OtBu)(OH)(1.39g，3.29mmoL)、GFLG-LPT(按14-128方法合成，3g，3.13mmoL)、HBUT(1.78g，4.7mmoL)、HOBT(0.63g，4.7mmoL)放入250mL反应瓶中，加入DMF(30mL)溶解，置于-5℃，搅拌0.5小时，缓慢滴加DIEA(2.34mL，14.2mmoL)，1小时后取出室温搅拌反应。反应结束，加去离子水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次(50mL×3)，水相中无产品，合并有机相，用饱和食盐水清洗2次(50mL×2)，有机相蒸干。产率100％。
33-147
称取33-145(3.13mmol)，加入二氯甲烷(5mL)，再加入TFA(6.63mL，89.4mmol)，超声溶解，搅拌反应。反应结束，反应液浓缩，加入甲基叔丁基醚(100mL)，加入正己烷(200mL)沉降得粉末。柱层析，干法上样，用2％甲醇/二氯甲烷--6％甲醇/二氯甲烷洗脱。产品重2.8g，产率70％。
39-11
称取反应物33-147(2.8g，2.14mmoL)、GFLG-SB7(按25-132方法合成，2g，2.247mmoL)、HBUT(1.21g，3.21mmoL)、HOBT(0.43g，3.21mmoL)放入250mL反应瓶中，加入DMF(30mL)溶解，置于-5℃，搅拌0.5小时，缓慢滴加DIEA(1.59mL，9.63mmoL)，1小时后取出室温搅拌反应。反应结束，加去离子水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)萃取，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次(50mL×3)，水相中无产品，合并有机相，用饱和食盐水清洗2次(50mL×2)，有机相蒸干得产品4.6克。产率100％。
39-12
反应物39-11(2.14mmol)置于250mL烧瓶中，加DMF溶液(20mL)，加入吗啉(5.59mL，64.2mmoL)，常温搅拌反应，3小时后，反应结束，加去离子水(300mL)和乙酸乙酯(150mL)，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次(50mL×3)，水相中无产品，合并有机相。产率100％。
39-13
称取反应物39-12(2.14mmoL)、Boc-Gly-OH(0.39，2.247mmoL)、HBUT(1.21g，3.21mmoL)、HOBT(0.43g，3.21mmoL)放入250mL反应瓶中，加入DMF(50mL)溶解，置于-5℃，搅拌0.5小时，缓慢滴加DIEA(1.59mL，9.63mmoL)，1小时后取出室温搅拌反应。反应结束，加去离子水(300mL)和乙酸乙酯(150mL)，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次(50mL×3)，水相中无产品，合并有机相，用饱和食盐水清洗2次(50mL×2)，有机相蒸干，产率100％。
39-20
称取39-13(2.14mmol)，加入二氯甲烷(5mL)，再加入TFA(4.7mL，64.2mmol)，超声溶解，搅拌反应。反应结束，反应液浓缩，加入甲基叔丁基醚(100mL)，加入正己烷(200mL)沉降得粉末。柱层析，干法上样，用1％氨水：3％甲醇/二氯甲烷--1％氨水：6％甲醇/二氯甲烷洗脱。产品重3g，产率69％。
45-29
称取反应物45-9(0.22g，0.1551mmoL)投入氢化反应釜中，沿内壁一滴滴滴加DMF溶解反应物，加入含量为10％的Pd/C(0.05g)，通入氢气，搅拌过夜。反应结束，在砂芯漏斗中加入硅藻土，压实，抽滤反应液，除去Pd/C，再用DMF(40ml)清洗三四遍硅藻土的产品溶液，投下一步反应。
45-30
称取反应物39-20(1.5g，0.7445mmoL)、45-29(0.10551mmoL)、HBUT(0.3529g，0.9306mmoL)、HOBT(0.1257g，0.9306mmoL)放入250mL反应瓶中，加入DMF(50mL)溶解，置于-5℃，搅拌0.5小时，缓慢滴加DIEA(0.4614mL，2.7918mmoL)，1小时后取出室温搅拌反应。反应结束，加入甲基叔丁基醚(100mL)，加入正己烷(200mL)沉降得粉末。柱层析，干法上样，用1％氨水：4％甲醇/二氯甲烷--1％氨水：10％甲醇/二氯甲烷洗脱。蒸干得产品1.4克，产率40％。
45-35
称取45-35(1.4g)，加入二氯甲烷(5mL)，再加入TFA(0.5741mL，7.73mmol)，超声溶解，搅拌反应。反应结束，反应液浓缩，加入甲基叔丁基醚(100mL)，加入正己烷(200mL)沉降得粉末。柱层析，干法上样，用1％氨水：5％甲醇/二氯甲烷--1％氨水：10％甲醇/二氯甲烷洗脱。产品重1.2克，产率80％。
45-65
称取反应物35-74(2g，5.4mmol)，琥珀醇(5.5082g，47.86mmol)，DMAP(0.2922g，2.392)加入250mL圆底烧瓶中，加入二氯甲烷(50mL)，在-5℃条件下搅拌，分批快速加入DCC(9.8750g，47.86mmol)。室温搅拌反应，反应完毕，反应液过滤，滤液蒸干。柱层析，干法上样。用10％乙酸乙酯/石油醚-乙酸乙酯梯度洗脱得产品3克，产率81％。
40-121
反应物45-35(1.2g，0.101mmol)，置于250mL烧瓶中DMF(20mL)溶解，再放入低温恒温浴中(-5℃)，搅拌30分钟后，滴加DIEA(0.1mL)。加入45-65(0.015g，0.021mmoL)，溶解后置于常温下避光反应，低速搅拌。反应结束后，在锥形瓶中加入甲基叔丁基醚(150mL)，反应液倒入其中，再加入正己烷(200mL)。产物析出。抽滤。柱层析。柱高5cm，洗脱剂7％甲醇/二氯甲烷—1％氨水：10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱得产品0.7克。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.14-10.12(m,12H),9.02-9.00(m,4H),8.95-8.94(m,14H),8.18-8.16(m,41H),8.13-8.05(m,90H),7.86-7.83(m,30H),7.55–7.47(m,41H),7.26–7.17(m,274H),7.11-7.08(m,65H),7.02-7.00(m,44H),6.73-6.64(m,6H),4.39–4.13(m,71H),4.03–3.45(m,268H),3.22–2.66(m,207H),2.41-2.38(m 59H),2.31-2.28(m,99H),2.26–1.97(m,127H),1.88-1.47(m,281H),0.97–0.73(m,288H).
40-123
称取M-NH2·HCL-10K(0.0528g，0.05mmoL)、40-121(0.37g，0.012mmoL)、HOBT(0.009g，0.072mmoL)、HBTU(0.027g，0.072mmoL)，置于250mL烧瓶中，加入DMF溶液(20mL)，置于低温恒温浴中，30分钟后滴加DIEA(0.035mL，0.216mmol)，1小时后取出常温低速搅拌反应。避光。反应结束后，加入甲基叔丁基醚(50mL)，再加入正己烷(150mL)。析出，抽滤。固体用(20％甲醇：80％二氯甲烷)50mL溶解，干法上样，柱层析。柱高5cm，用1％氨水：5-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，蒸干后，加入无水乙醇(5mL)再加二氯甲烷(2mL)溶解，超声成均相，加入正己烷(100mL)，抽滤。反复溶解、沉降三次。真空干燥。得产品0.45克。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.12-10.10(m,16H),8.93-8.91(m,16H),8.19-8.06(m,172H),7.84-7.67(m,65H),7.21-7.11(m,354H),4.54-3.89(m,134H),3.48-3.46(m,3578H),3.21-3.11(m,175H),2.89-2.87(m,28H),2.79-2.66(m,80H),2.43-2.07(m,353H),1.93-1.43(m,340H),0.96–0.74(m,288H).
12、41-40的合成(13号化合物)
路线如下
取反应物Fmoc-Glu-OH(购于Aladdin，0.7719g，2.0899mmol)、31-155(按27-120方法合成，5g，4.3887mmol)、HBUT(2.3777g，6.2697mmol)、HOBT(0.8472g，6.2697mmol)放入250mL反应瓶中，加入DMF(40mL)溶解，置于-5℃，搅拌30分钟，缓慢滴加DIEA(3.1208mL，18.8091mmol)，低温反应2小时后将移至常温下反应。反应结束，将反应液移入1L分液漏斗中，加去离子水(200mL)和乙酸乙酯(300mL)萃取，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次(100mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水清洗2次(150mL×2)，浓缩，蒸干，得产品5.5g，产率100％。
39-29
将物质39-27(5.4g，2.0899mmol)置于250mL圆底烧瓶中然后加入DMF(20mL)，使其溶解，将混合液常温条件下搅拌。然后滴加吗啉(4.5544mL，52.2475mmol)，滴加完毕后常温下反应2小时。反应结束后，将反应液移入1L分液漏斗中，加去离子水(200mL)和乙酸乙酯(300mL)萃取，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次(100mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水清洗2次(150mL×2)，浓缩至100mL，加硅胶粉(15g)蒸干，柱层析，用1％氨水：0.5％甲醇/二氯甲烷-1％氨水：2％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱得产品3.9848g，产率73％。
41-26
反应物31-155(按27-120方法合成，1g，0.87mmol)，加DMF(20mL)溶解，放入0℃条件下搅拌，滴加DIEA(0.58mL，3.51mmol)。30分钟后加入丁二酸酐(0.26g，2.16mmol)。反应结束，将反应液移入1L分液漏斗中，加去离子水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次(50mL×3)，水相中无产品，合并有机相。蒸干，产率100％。
41-27
取反应物39-29(2.0g，0.87mmol)、41-26(0.4721g，0.87mmol)、HBTU(0.49g，1.30mmol)、HOBT(0.17g，1.30mmol)放入250mL反应瓶中，加入DMF(30mL)溶解，置于-5℃，搅拌30分钟，缓慢滴加DIEA(0.64mL，3.91mmol)，低温反应至结束。反应结束后，将反应液移入1L分液漏斗，加乙酸乙酯(200mL)与去离子水(150mL)萃取，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取2次(100mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水清洗1次(100mL)，浓缩，加入硅胶粉，蒸干，柱层析。用50％-100％乙酸乙酯/石油醚得产品1.8g，产率60％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57–8.47(m,3H),8.35–7.88(m,10H),7.75–7.65(m,3H),7.39–7.27(m,60H),6.76–6.61(m,3H),5.15–5.02(m,24H),4.42–4.29(m,9H),3.93–3.87(m,5H),3.61–3.47(m,13H),3.42–3.36(m,7H),2.90–2.80(m,6H),2.47–2.39(m,12H),2.23–1.68(m,31H),1.38–1.14(m,55H).
41-33
称取反应物41-27(0.41g，0.113mmol)，10％Pd/C(0.166g)，用DMF(30mL)溶解，置于氢化反应釜中，装好装置，通氢气，保持压力为18Ps，搅拌反应。反应结束，用硅藻土为滤饼过滤，除去Pd/C，用DMF清洗硅藻土4次(25mL×4)，得产品溶液。
41-34
取反应物39-20(3.0g，1.48mmol)、41-33(0.2858g，0.113mmol)、HBTU(0.77g，2.034mmol)、HOBT(0.27g，2.034mmol)放入250mL反应瓶中，加入DMF(30mL)溶解，置于-5℃，搅拌30分钟，缓慢滴加DIEA(1.0mL，6.102mmol)，低温反应至结束。反应结束，加入甲基叔丁基醚(100mL)，加入正己烷(200mL)沉降得粉末。柱层析，干法上样，用1％氨水：2％甲醇/二氯甲烷--1％氨水：10％甲醇/二氯甲烷洗脱。产品重1.64g，产率55％。
41-35
称取41-34(1.64g，0.06215mmol)，加入二氯甲烷(5mL)，再加入TFA(0.41mL，5.5935mmol)，超声溶解，搅拌反应。反应结束，反应液浓缩，加入甲基叔丁基醚(100mL)，加入正己烷(200mL)沉降得粉末。柱层析，干法上样，用1％氨水：5％甲醇/二氯甲烷--1％氨水：10％甲醇/二氯甲烷洗脱。产品重1.13g，产率70％。
41-40
反应物41-35(1.1g，0.04350mmol)加入M-SCM-10K(1.43g，0.14355mmol)，加入DMF溶液(20mL)溶解，低速搅拌避光反应。反应结束，加甲基叔丁基醚(50mL)，正己烷(100mL)沉降。抽滤。柱层析，干法上样，用二氯甲烷--1％氨水：8％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱。产品蒸干，加无水乙醇(10mL)，超声成均相，加入正己烷(50mL)沉降。反复沉降三次。真空干燥得产品1克。产率41％。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.58–8.53(m,5H),8.13–7.92(m,111H),7.72–7.65(m,34H),7.58–7.46(m,51H),7.41–7.33(m,88H),7.30–7.16(m,241H),5.29–5.23(m,12H),5.16–5.08(s,19H),4.15–4.12(m,48H),4.05–3.97(m,75H),3.51–3.50(m,3285H),3.25–3.23(m,173H),3.16–2.98(m,242H),2.93–2.85(m,54H),2.76–2.72(m,50H),2.68–2.65(m,55H),2.36–2.27(m,74H),0.94–0.75(m,216H).
13、39-55的合成(12号化合物)
路线如下
39-31
将33-22(按22-181方法合成，0.5g，0.54mmol)置于100mL的圆底烧瓶中，加二氯甲烷(10mL)超声溶解，加入氯甲酸苯酯(0.3mL，2.19mmol)，0℃条件下搅拌反应30分钟。再缓慢滴加氯甲酸苯酯(0.13mL，1.09mmol)低温反应。2小时后反应结束，加去离子水(200mL)和乙酸乙酯(300mL)萃取，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次(100mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水清洗2次(150mL×2)，蒸干得产品0.5g。
39-30
称取39-29(1.4g，0.59mmol)、39-31(0.5g，0.54mmol)投入250mL反应瓶中，加DMF(30mL)溶液，加DIEA(0.1mL)，在80℃条件下搅拌反应至结束。反应结束，将反应液移入1L分液漏斗中，加去离子水(100mL)和乙酸乙酯(150mL)萃取，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次(50mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水清洗2次(100mL×2)，浓缩至50mL，加硅胶粉(6g)蒸干，柱层析，2％甲醇/二氯甲烷-3％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱得产品1.3g，产率65.38％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57–8.47(m,3H),8.40–8.06(m,6H),8.01–7.65(m,4H),7.38–7.28(s,60H),7.22–7.11(m,1H),5.14–5.03(m,24H),4.42–4.31(m,8H),3.94–3.86(m,5H),3.60–3.48(m,13H),2.88–2.81(m,4H),2.47–2.37(m,11H),2.22–2.13(m,6H),2.10–1.72(m,23H),1.37–1.31(m,29H),1.26–1.21(m,18H),0.88–0.82(m,2H).
39-51
称取39-30(0.16g，0.048mmol)、10％Pd/C(70mg)，用DMF(30mL)溶解，置于氢化反应釜中，装好装置，通氢气，保持压力为18Ps，搅拌反应。反应结束，用硅藻土为滤饼过滤，除去Pd/C，用DMF清洗硅藻土4次(25mL×4)，得产品溶液。
39-52
称取39-20(1.25g，0.625mmol)、39-51(0.048mmol)、HBTU(0.32g，0.864mmol)、HOBT(0.11g，0.864mmol)投入250mL反应瓶中，加DMF(30mL)超声使反应物完全溶解，-5℃条件下搅拌30分钟，缓慢滴加DIEA(0.42mL，2.59mmol)低温搅拌2小时后，放在室温下反应至结束。反应结束，在反应液中加甲基叔丁基醚(250mL)，超声5分钟，倾倒上层，下层加乙酸乙酯(20mL)，超声3分钟，加甲基叔丁基醚(150mL)与正己烷(100mL)，析出固体，抽滤，加20％甲醇/二氯甲烷(20mL)溶解，加硅胶粉(10g)，蒸干，柱层析。用1％氨水：6％甲醇/二氯甲烷-1％氨水：15％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱得产品0.6g。
39-53
取39-52(0.6g)，加入二氯甲烷(15mL)，再加入TFA(0.2267mL，3.0521mmol)，超声使完全溶解，用磨口玻璃塞，常温搅拌反应。结束结束，将反应液蒸干，除去二氯甲烷，加乙酸乙酯(20mL)，超声2分钟，加甲基叔丁基醚(150mL)，正己烷(70mL)抽滤，固体加20％甲醇/二氯甲烷，超声溶解，加硅胶粉(6g)，用旋转蒸发仪蒸干，柱层析。用1％氨水：6％甲醇/二氯甲烷-1％氨水：15％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱得产品0.3g。
39-55
称取39-53(0.6g)加入DMF(20mL)溶解，再加M-SCM-20K(0.9378g)，超声溶解。低速避光反应。反应结束，在反应液中加甲基叔丁基醚(150mL)，正己烷(70mL)析出固体，抽滤，加20％甲醇/二氯甲烷溶解，加硅胶粉(10g)，蒸干，柱层析。用/二氯甲烷梯-1％氨水：15％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，收集产品蒸干，加无水乙醇(3mL)，超声均匀，加甲基叔丁基醚(150mL)，加正己烷(50mL)，抽滤，继续加溶解无水乙醇(3mL)，甲基叔丁基醚与正己烷沉降，反复溶解沉降三次，抽滤，烘干，得产品0.8g。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.93–9.81(m,7H),9.09–9.01(m,14H),8.79–7.94(m,163H),7.87–6.50(m,404H),5.79–5.70(m,5H),5.29–5.23(m,18H),4.81–4.00(m,138H),3.51–3.50(m,2227H),3.25–2.64(m,177H),2.36–1.91(m,101H),1.55–1.32(m,293H),0.88–0.72(m,216H).
14、29-235的合成(15号化合物)
26-250
将Boc-Lys(Boc)-OH(购于Arm Pharm，0.3769g，1.0879mmol)、26-232(按22-181方法合成，0.989mmol)、HBTU(0.5627g，1.4835mmol)、HOBT(0.2005g，1.4835mmol)加入到装有的250mL烧瓶中，加入适量DMF(40mL)使其溶解，置于-5℃下搅拌30分钟。再缓慢滴加DIEA(0.7356mL，4.4505mmol)，经3分钟滴加完毕。反应继续在-5℃下搅拌反应1小时后，将其置于室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应液转移到1L的分液漏斗中，加入纯水(120mL)和乙酸乙酯(80mL)进行萃取，得到有机相，水相用乙酸乙酯(80mL x 3)进行萃取，合并有机相，然后用饱和氯化钠溶液(80mL ⅹ 3)进行清洗，浓缩蒸干，真空箱干燥，得到粗产品26-250:产率100％。
26-255
将26-250(0.989mmol)加入250mL烧瓶中，加入二氯甲烷(10mL)和TFA(2.2182mL，29.87mmol)使之溶解，反应在室温下搅拌过夜。反应结束，将反应液蒸干至油状，剩余物用乙酸乙酯(50mL)溶解，加入过量固体碳酸氢钠中和至无气泡为止，过滤，加入硅胶粉(15g)，蒸干，呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用含1％氨水和3％-6％甲醇的二氯甲烷混合溶液梯度洗脱，收集浓缩，真空烘箱干燥，得到产品26-255:0.8g，产率81％。
26-258
将26-255(0.8g，0.7698mmol)、41-26(2.0990g，1.6936mmol)、HBTU(0.8761g，2.3095mmol)、HOBT(0.3121g，2.3095mmol)加入到装有的250mL烧瓶中，加入适量DMF(30mL)使其溶解，置于-5℃下搅拌反应30分钟。再缓慢滴加DIEA(1.1458mL，6.9285mmol)，经3分钟滴加完毕。反应继续在-5℃下搅拌反应1小时后，将其置于室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应液转移到1L的分液漏斗中，加入纯水(120mL)和乙酸乙酯(80mL)进行萃取，得到有机相，水相用乙酸乙酯(80mL ⅹ 3)进行萃取，合并有机相，然后用饱和氯化钠溶液(80mL ⅹ3)进行清洗后，浓缩蒸干，然后用甲醇/二氯甲烷(1:4)溶液(200mL)溶解，加入硅胶粉(15g)，蒸干，呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用3％-5％甲醇的二氯甲烷混合溶液梯度洗脱，收集浓缩，蒸干至固体，真空烘箱干燥，得到产品26-258:1.6884g，产率63％。
29-152
将29-147(按42-20方法合成，1.7952g，1.3616mmol)和10％Pd/C(0.03g)投入到氢化反应釜中，然后加入DMF(30mL)使其溶解，封闭氢化反应装置，进行三抽三充后，使氢化反应装置上的压力读数为0.18MPa，然后在常温下过夜反应。反应结束，反应液用硅藻土过滤，滤饼用DMF(20mL ⅹ 3)清洗，得到产品29-152，产率100％。
29-153
将29-152(1.3616mmol)、42-18(6.0g，6.2632mmol)、HBTU(3.0990g，8.1696mmol)、HOBT(1.1040g，8.1696mmol)加入500mL烧瓶中，加入适量DMF(60mL)使其溶解，置于0℃下搅拌反应30分钟。再缓慢滴加DIEA(4.0532mL，24.5088mmol)，经7分钟滴加完毕。反应继续在0℃下搅拌过夜。反应结束后，用正己烷(100mL)震荡，倒掉上清液，重复上述操作三次，再加甲基叔丁基醚(80mL)和少量正己烷(10mL)震荡，倒掉上清液，重复三次，反应液中粉末状固体析出，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(40mL x 3)清洗，收集滤饼，然后用甲醇/二氯甲烷(1:4)溶液(100mL)溶解，加入硅胶粉(30g)，蒸干至粉末状，干法上样，柱层析，用1％氨水和5％-8％甲醇的二氯甲烷混合溶液梯度洗脱，收集浓缩，真空烘箱干燥，得到产品29-153:3.6g，产率47％。
29-157
将29-153(3.6g，1.3493mmol)加入250mL烧瓶中，加入二氯甲烷(10mL)和TFA(1.5031mL，20.2401mmol)使之溶解，反应在室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应液蒸干至油状，加甲基叔丁基醚(40mL)反应液中粉末状固体析出，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(40mLx 3)清洗，收集滤饼，真空烘箱干燥，得到产品29-157，产率100％。
29-162
将29-157(1.3493mmol)、GFLG-PCB(按30-33方法合成，1.220g，1.4842mmol)、HBTU(0.7676g，2.0240mmol)、HOBT(0.2735g，2.0240mmol)加入250mL烧瓶中，加入适量DMF(60mL)使其溶解，置于0℃下搅拌反应30分钟。再缓慢滴加DIEA(1.0mL，6.0719mmol)，经3分钟滴加完毕。反应继续在0℃下搅拌过夜。反应结束后，用正己烷(100mL)震荡，倒掉上清液，重复上述操作三次，再加甲基叔丁基醚(80mL)和少量正己烷(10mL)震荡，倒掉上清液，重复三次，反应液中粉末状固体析出，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(40mL x 3)清洗，收集滤饼，真空烘箱干燥，得到产品29-162:产率100％。
29-164
将29-162(1.3493mmol)加入到250mL烧瓶中，加入DMF(15mL)使之溶解，再加吗啉(1.2mL，13.493mmol)，反应在常温下搅拌反应1小时。反应结束后，用正己烷(100mL)震荡，倒掉上清液，重复上述操作三次，再加甲基叔丁基醚(80mL)和少量正己烷(10mL)震荡，倒掉上清液，重复三次，反应液中粉末状固体析出，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(40mL x 3)清洗，收集滤饼，然后用甲醇/二氯甲烷(1:4)溶液(100mL)溶解，加入硅胶粉(15g)，蒸干至粉末状，干法上样，柱层析，用1％氨水和5％-9％甲醇的二氯甲烷混合溶液梯度洗脱，收集浓缩，真空烘箱干燥，得到产品29-164:4.1g，产率59％。
29-167
将29-164(4.1g，0.7795mmol)、Boc-Gly-OH(0.1502g，8574mmol)、HBTU(0.4434g，1.1692mmol)、HOBT(0.1578g，0.1.1692mmol)加入250mL烧瓶中，加入适量DMF(40mL)使其溶解，置于-5℃下搅拌反应30分钟。再缓慢滴加DIEA(0.5797mL，3.5076mmol)，反应继续在-5℃下搅拌1小时后，移至室温下搅拌过夜。反应结束后，用正己烷(100mL)震荡，倒掉上清液，重复上述操作三次，再加甲基叔丁基醚(80mL)和少量正己烷(10mL)震荡，倒掉上清液，重复三次，反应液中粉末状固体析出，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(40mL x 3)清洗，收集滤饼，真空烘箱干燥，得到产品，产率100％。
29-194
将29-167(0.7795mmol)加入到250mL的烧瓶中，加入二氯甲烷(5mL)、TFA(0.8683mL，11.6921mmol)，反应在室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应液蒸干至油状，加入甲基叔丁基醚(250mL)，析出固体，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(100mLⅹ3)清洗，再用甲醇(60mL)二氯甲烷(240mL)溶液溶解，加入硅胶粉(15g)，蒸干，呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用1％氨水和3％-8％甲醇的二氯甲烷混合溶液洗脱，收集浓缩，蒸干至固体，真空烘箱干燥，得产品：3.2g，产率76％。
29-196
称取反应物26-258(0.2545g，0.073mmol)、10％Pd/C(40mg)到氢化反应釜中，加入DMF(30mL)，通入氢气，压力Pa＝1.8MPa，反应在室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应液通过硅藻土过滤，用DMF(20mL x 3)清洗，合并DMF溶液，作为下一步反应的原料。
29-197
取反应物29-194(3.2g，0.9211mmol)、29-196(0.073mmol)、HBTU(0.5g，1.3159mmol)、HOBT(0.1778g，1.3159mmol)放入250mL反应瓶中，加入DMF(30mL)溶解，置于-5℃下，搅拌30分钟，缓慢滴加DIEA(0.6525mL，3.9477mmol)，反应在-5℃下搅拌1小时后，移至室温下搅拌过夜。反应结束后，加入甲基叔丁基醚(100mL)后，放入冰箱30分钟后拿出，有固体析出，抽滤，收集滤饼，然后用甲醇/二氯甲烷(1:4)溶液(100mL)溶解，加入硅胶粉(15g)，蒸干至粉末状。干法上样，柱层析，用1％氨水：3％甲醇/二氯甲烷--1％氨水：10％甲醇/二氯甲烷洗脱。产品重2.2g，产率67％。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.17-10.13(m,10H),9.10-8.84(m,88H),8.35–7.43(m,676H),7.37-6.69(m,420H),5.87-5.73(m,12H),4.60–4.09(m,217H),3.96–3.43(m,1173H),3.21–2.65(m,524H),2.30–1.66(m,440H),1.59–1.08(m,541H),0.92-0.75(m,360H).
29-201
称取29-197(2.2g)，加入二氯甲烷(10mL)，再加入TFA(4mL)，超声溶解，搅拌反应。反应结束后，将反应液蒸干至油状，加入甲基叔丁基醚(100mL)后，有固体析出，抽滤，收集滤饼，然后用甲醇/二氯甲烷(1:4)溶液(100mL)溶解，加入硅胶粉(15g)，蒸干至粉末状。柱层析，干法上样，用1％氨水：4％甲醇/二氯甲烷--1％氨水：10％甲醇/二氯甲烷洗脱。产品重1.4g，产率52％。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.13-10.07(m,10H),9.37-9.29(m,63H),9.09–8.84(m,51H),8.55-8.49(m,20H),8.03-7.38m,560H),7.12-7.06(m,376H),6.74–6.64(m,13H),5.36-5.28(m,12H),4.57–4.19(m,153H),3.85-3.60(m,803H),3.16–3.01(m,317H),2.30–2.10(m,150H),1.91-1.72(m,143H),1.54-1.44(m,127H),1.34-1.15(m,940H),0.93–0.76(m,360H).
29-235
反应物29-201(1.0g)加入M-SCM-20K(1.2163g，0.0589mmol)，加入DMF溶液(20mL)溶解，低速搅拌避光反应一周。反应结束后，加入甲基叔丁基醚(100mL)后，放入冰箱30分钟后拿出，有固体析出，抽滤，收集滤饼，然后用甲醇/二氯甲烷(1:4)溶液(100mL)溶解，加入硅胶粉(15g)，蒸干至粉末状。柱层析，干法上样，用1％氨水：3％甲醇/二氯甲烷--1％氨水：8％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱。产品蒸干，加无水乙醇(10mL)，超声成均相，加入正己烷(50mL)沉降。反复沉降三次。真空干燥得产品1.3g。产率61％。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.05-9.88(m,10H),9.41-9.30(m,62H),9.11–8.89(m,50H),8.58-8.51(m,20H),8.11-7.40m,562H),7.15-7.08(m,378H),6.78–6.66(m,13H),5.38-5.31(m,15H),4.58–4.21(m,151H),3.95-3.65(m,796H),3.52–3.43(m,3706H),3.19–3.07(m,321H),2.32–2.13(m,148H),1.93-1.76(m,146H),1.58-1.46(m,125H),1.36-1.16(m,935H),0.98–0.74(m,366H).
15、37-108的合成(17号化合物)
路线如下
37-39
将赤癣糖醇(购于Aladdin，2.5g，20.4717mmol)投入到500mL的烧瓶中，加入四氢呋喃(130mL)，使其溶解，反应置于0°，在氮气保护下缓慢滴加叔丁醇钾(1mol/L)的四氢呋喃溶液(98.2642mL，98.2642mmol)，滴加完毕，继续搅拌5个小时，再缓慢滴加溴乙酸苄酯(14.5937mL，92.1225mmol)，滴加完毕，继续搅拌2小时，反应移至室温下搅拌过夜。反应结束，将反应液转移到1L分液漏斗中，加入饱和碳酸氢钠(200mL)和乙酸乙酯(250mL)，振摇，萃取。水相用乙酸乙酯(200mL x 2)清洗，合并有机相，用饱和食盐水(200mL x 2)清洗，浓缩蒸干，加入二氯甲烷溶解，再加入硅胶粉(50g)，蒸干呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用1.5％-5％的乙酸乙酯的石油醚混合溶液洗脱，收集浓缩，蒸干，真空烘箱中干燥，得到产品37-39：4.8g，产率33％。
37-49
将37-39(1.03g，1.441mmol)投入氢化反应釜中，再加入10％的Pd/C(0.040g)，再加入DMF(30mL)使之溶解，通入氢气，压力Pa＝1.8MPa，反应在室温下搅拌过夜。反应结束，将反应液通过硅藻土过滤，用DMF(20mL x 3)清洗，合并DMF溶液，作为下一步反应的原料。
37-67
将37-49(0.14g，0.3013mmol)、37-66(按35-4的方法合成，1.9g，1.506mmol)、HBTU(1.537g，4.0528mmol)、HOBT(0.5473g，4.0528mmol)加入到250mL烧瓶中，加入30mLDMF使其溶解，置于-5°下搅拌反应30分钟，再缓慢滴加DIEA(2.01mL，12.1585mmol)，滴加完毕，继续反应1小时，然后置于室温下搅拌反应过夜。反应结束，将反应液转移到1L的分液漏斗中，加入去离子水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)，进行萃取，得有机相，水相用乙酸乙酯(200mL x2)清洗，合并有机相，有机相用饱和食盐水(200mL x 2)清洗，蒸干，烘箱干燥，得产品37-67：1.61g。
37-68
将37-67(1.6053g，0.3013mmol)投入250mL的烧瓶中，加入DMF(30mL)，使其溶解，加入吗啉(2.6245mL，30.125mmol)，反应在室温下搅拌1小时，反应结束，将反应液转移到1L的分液漏斗中，加入饱和食盐水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)，进行萃取，得有机相，水相用乙酸乙酯(200mL x 2)清洗，合并有机相，有机相用饱和食盐水(200mL x 1)清洗，浓缩蒸干，加入硅胶粉(20g)，蒸干呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用0.5％氨水和5％-8％甲醇的二氯甲烷混合溶液洗脱，收集浓缩，蒸干，烘箱干燥，得产品37-68:0.59g，产率45％。
37-79
将33-143(3.7248g，15.0mmol)投入250mL烧瓶中，加入二氯甲烷(30mL)使其溶解，加入三乙胺(2.598mL，18.4912mmol)，反应置于0°下搅拌30分钟，缓慢低滴加氯甲酸苯酯(1.39mL，11.0947mmol)，反应于室温下搅拌过夜，反应结束，将反应液转移到1L的分液漏斗中，加入二氯甲烷(200mL)和去离子水(200mL)萃取，得有机相，水相用二氯甲烷(200mL x1)清洗，合并有机相，加入硅胶粉(10g)，蒸干呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用3％甲醇的二氯甲烷的混合溶液洗脱，得产品37-79:2.34g，产率69％。
37-81
将37-68(0.59g，0.1329mmol)、37-79(0.2938g，0.7975mmol)投入到250mL的烧瓶中，加入DMF(40mL)溶解，反应在80℃搅拌过夜，反应结束，将反应液转移到1L的分液漏斗中，加入乙酸乙酯(200mL)和饱和食盐水(200mL)萃取，得有机相，有机相用饱和食盐水(150mL)清洗，加入硅胶粉(15g)，蒸干呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用6％-8％甲醇的二氯甲烷的混合溶液洗脱，得产品37-81:0.27g，产率39％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32–8.14(m,20H),7.41–7.38(m,80H),7.26–7.10(m,4H),6.21–5.93(m,8H),5.34–5.20(m,32H),4.51–4.45(m,16H),3.96–3.81(m,24H),3.63–3.04(m,32H),2.21–2.05(m,64H),1.84–1.55(m,16H),1.48–1.33(m,36H),1.25(m,9H).
37-89
将37-81(0.27g，0.0488mmol)投入氢化反应釜中，再加入10％的Pd/C(0.070g)，再加入DMF(30mL)使之溶解，通入氢气，压力为1.8MPa，反应在室温下搅拌过夜。反应结束，将反应液通过硅藻土过滤，用DMF(20mL x 3)清洗，合并DMF溶液，作为下一步反应的原料。
37-91
将37-89(0.1998g，0.0488mmol)、37-38(按39-20方法合成1.769g，0.87796mmol)、HBTU(0.4442g，1.1712mmol)、HOBT(0.1583g，1.1712mmol)加入到250mL烧瓶中，加入30mLDMF使其溶解，置于-5°下搅拌反应30分钟，再缓慢滴加DIEA(0.58mL，3.5136mmol)，滴加完毕，继续反应1小时，然后置于室温下搅拌反应过夜。反应结束，加入正己烷(250mL)和甲基叔丁基醚(40mL)，分层，倾倒上层，下层油状液相加入正己烷(250mL)和甲基叔丁基醚(40mL)，继续沉降，如此重复4次，最终呈粘稠油状物，加入甲基叔丁基醚(150mL)，析出固体，过滤再加入硅胶粉(15g)，蒸干呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用1％氨水和8％-10％甲醇的二氯甲烷的混合溶液洗脱，收集浓缩，蒸干，烘箱干燥，得产品37-91：1.2g，产率:68％。
37-101
将37-91(1.2g，0.0488mmol)加入到250mL的烧瓶中，加入二氯甲烷(20mL)、三氟乙酸(0.7248mL，9.76mmol)，反应在室温下搅拌过夜。反应结束，加入甲基叔丁基醚(100mL)，析出固体，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(40mLⅹ3)清洗，再用甲醇(20mL)二氯甲烷(80mL)溶液溶解，加入硅胶粉(15g)，蒸干呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用1％氨水和8％-12％甲醇的二氯甲烷混合溶液洗脱，收集浓缩，蒸干至固体，真空烘箱干燥，得产品37-101：0.69g，产率40％。
37-108
将37-101(0.3g，0.0084mmol)投入250mL中，加入DMF(35mL)使其溶解，加入M-SCM-10K(0.5348g，0.0505mmol，购于键凯)，超声溶解，反应于室温下避光低速搅拌7天。反应结束，加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL)，倾倒上层清液，下层液体加入正己烷(130mL)和甲基叔丁基醚(30mL)，如此重复3次，呈粘稠油状物，加入甲基叔丁基醚(100mL)，析出固体，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50mL x 3)清洗，再用甲醇(30mL)和二氯甲烷(120mL)溶液溶解，加入硅胶粉(15g)，蒸干，呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用1％氨水和6％-9％甲醇的二氯甲烷混合溶液洗脱，收集浓缩，蒸干至固体，真空烘箱干燥1小时，加入无水乙醇(7mL)和二氯甲烷(20mL)溶解，再加入甲基叔丁基醚(100mL)，析出固体，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50mLⅹ2)清洗，滤饼用真空烘箱干燥，得产品37-108：0.3g，产率：52％。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.49–8.22(m,49H),8.12–8.03(m,212H),7.91–7.66(m,48H),7.36–7.01(m,388H),6.97–6.85(m,16H),6.70–6.01(m,40H),5.34–5.16(m,64H),4.92–4.26(m,144H),4.09–4.03(m,152H),3.76–3.54(m,86H),3.51–3.41(m,3722H),3.44–3.19(m,160H),2.93–2.72(m,48H),2.46–2.05(m,192H),1.84–1.55(m,144H),1.25–0.91(m,297H).
16、29-226的合成(8号化合物)
路线如下
29-168
将Fmoc-Glu-OtBu(4g，9.401mmol，购于伊诺凯)、H-Gly-OtBu·HCl(1.7g，10.3415mmol，购于伊诺凯)、HBTU(5.3g，14.1021mmol)和HOBT(1.9g，14.1021mmol)置于500mL圆底烧瓶中，然后加入DMF(70mL)，使其溶解，将混合液置于0℃条件下搅拌30分钟。然后缓慢滴加DIEA(7.0mL，42.3061mmol)，滴加完毕后在0℃下搅拌过夜。反应结束后，将反应液转移到1L的分液漏斗中，加入纯水(100mL)和乙酸乙酯(80mL)进行萃取，得到有机相，水相用乙酸乙酯(80mL ⅹ 2)进行萃取，合并有机相，再用饱和氯化钠溶液(150mL ⅹ 3)进行萃取后，再浓缩蒸干，干燥得到粗产品。
29-171
将29-168(9.401mmol)加入500mL烧瓶中，加入二氯甲烷(10mL)和TFA(7.0mL，94.01mmol)使之溶解，反应在室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应液转蒸干至油状，再移到1L的分液漏斗中，加入饱和碳酸氢钠溶液(100mL)调节pH至碱性，然后再加乙酸乙酯(80mL)进行萃取，得到有机相，水相用乙酸乙酯(80mL ⅹ 2)进行萃取，合并有机相，再用饱和氯化钠溶液(100mL ⅹ 3)进行萃取后，再浓缩蒸干，真空烘箱干燥，得到粗产品,产率100％。
29-173
将29-171(9.401mmol)、H-Glu-(OtBu)2(2.6789g，10.3415mmol)、HBTU(5.3g，14.1021mmol)和HOBT(1.9g，14.1021mmol)置于500mL圆底烧瓶中，然后加入DMF(70mL)，使其溶解，将混合液置于0℃条件下搅拌30分钟。然后缓慢滴加DIEA(7.0mL，42.3061mmol)，滴加完毕后，反应在0℃下搅拌过夜。反应结束后，将反应液转移到1L的分液漏斗中，加入纯水(100mL)和乙酸乙酯(80mL)进行萃取，得到有机相，水相用乙酸乙酯(80mL ⅹ 2)进行萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(150mL ⅹ 3)进行萃取后，再浓缩蒸干，干燥，得到粗产品。
29-184
将29-173(9.401mmol)加入到250mL烧瓶中，加入DMF(10mL)使之溶解，再加吗啉(8.2mL，94.01mmol)，反应在常温下搅拌反应1小时。反应结束后，将反应液转移到1L的分液漏斗中，加入纯水(100mL)和乙酸乙酯(80mL)进行萃取，得到有机相，水相用乙酸乙酯(80mLⅹ 2)进行萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(150mL ⅹ 3)进行萃取后，再浓缩，加入硅胶粉(20g)，蒸干至粉末状，干法上样，柱层析，用1％氨水和4％-8％甲醇的二氯甲烷混合溶液梯度洗脱，收集，浓缩，真空烘箱干燥，得到产品3.7g，产率74％。
29-185
将Fmoc-Gly-OH(2.2g，7.5985mmol，购于伊诺凯)、29-184(3.7g，6.9078mmol，)、HBTU(3.9g，10.3616mmol)、HOBT(1.400g，10.3616mmol)置于500mL圆底烧瓶中，然后加入DMF(70mL)，使其溶解，将混合液置于0℃条件下搅拌30分钟。然后缓慢滴加DIEA(5.1mL，31.0849mmol)，滴加完毕后，反应在0℃下搅拌过夜。反应结束后，将反应液转移到1L的分液漏斗中，加入纯水(100mL)和乙酸乙酯(80mL)进行萃取，得到有机相，水相用乙酸乙酯(80mLⅹ 2)进行萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(150mL ⅹ 3)进行萃取后，再浓缩，加入硅胶粉(25g)，蒸干至粉末状，干法上样，柱层析，用3％-7％甲醇的二氯甲烷混合溶液梯度洗脱，收集，浓缩，真空烘箱干燥，得到产品4.5g，产率77％。
29-209
将29-185(0.9281g，1.0354mmol)、10％Pd/C催化剂(30mg)加入到氢化反应装置中，然后加入DMF(30mL)使其溶解，封闭氢化反应装置，充入氢气使氢化反应装置上的压力读数为18psi，然后在常温下搅拌过夜。反应结束后，取出反应液均匀滴加到装有压实硅藻土的抽滤漏斗上，用DMF(30mL x 3)清洗反应装置和硅藻土，收集滤液，得到反应产物。
K-7
将Boc-Glu-(OH)2(0.39g，1.5738mmol，购于伊诺凯)、34-17(4.5g，3.3051mmol)、HBTU(1.8g，4.7216mmol)和HOBT(0.6380g，4.7216mmol)置于250mL圆底烧瓶中，然后加入DMF(50mL)，使其溶解，将混合液置于0℃条件下搅拌30分钟。然后缓慢滴加DIEA(2.3mL，14.1647mmol)，滴加完毕后，反应在0℃下搅拌过夜。反应结束后，将反应液转移到1L的分液漏斗中，加入纯水(100mL)和乙酸乙酯(80mL)进行萃取，得到有机相，水相用乙酸乙酯(80mLⅹ 2)进行萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(150mL ⅹ 3)进行萃取后，再浓缩蒸干，干燥，得到粗产品。
K-8
将K-7(1.5738mmol)加入500mL烧瓶中，加入二氯甲烷(10mL)和TFA(1.7531mL，15.738mmol)使之溶解，反应在室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应液蒸干至油状，再转移到1L的分液漏斗中，加入饱和碳酸氢钠溶液(100mL)调节pH至碱性，然后再加乙酸乙酯(80mL)进行萃取，得到有机相，水相用乙酸乙酯(80mLⅹ2)进行萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100mL ⅹ 3)进行萃取后，再浓缩后，加入硅胶粉(20g)，蒸干至粉末状，干法上样，柱层析，用3％-8％甲醇的二氯甲烷混合溶液梯度洗脱，收集，浓缩，真空烘箱干燥，得到产品3.2g，产率77％。
29-210
将K-8(3.0g，1.1389mmol)、29-209(1.0354mmol)、HBTU(0.5891g，1.5531mmol)和HOBT(0.2099g，1.5531mmol)置于250mL圆底烧瓶中，然后加入DMF(50mL)，使其溶解，将混合液置于0℃条件下搅拌30分钟。然后缓慢滴加DIEA(0.7701mL，4.6595mmol)，滴加完毕后，反应在0℃下搅拌过夜。反应结束后，用正己烷(100mL)震荡，倒掉上清液，重复上述操作三次，再加甲基叔丁基醚(80mL)和少量正己烷(10mL)震荡，倒掉上清液，重复三次，反应液中固体析出，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(40mL x3)清洗，收集滤饼，然后用甲醇/二氯甲烷(1:4)溶液(100mL)溶解，加入硅胶粉(10g)，蒸干至粉末状，干法上样，柱层析，用3％-8％甲醇的二氯甲烷混合溶液梯度洗脱，收集浓缩，真空烘箱干燥，得到产品2.7g，产率79％。
K-10
将24-36(4g，15.1924mmol)、H-Glu-(OBn)2(6.9g，13.8112mmol，购于伊诺凯)、HBTU(7.8567g，20.7169mmol)、HOBT(2.8g，20.7169mmol)置于500mL圆底烧瓶中，然后加入DMF(70mL)，使其溶解，将混合液置于-5℃条件下搅拌30分钟。然后缓慢滴加DIEA(10.2723mL，62.1506mmol)，滴加完毕后在-5℃下搅拌1小时后，将反应瓶转移至室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应液转移到1L的分液漏斗中，加入饱和碳酸氢钠溶液(100mL)和乙酸乙酯(80mL)进行萃取，得到有机相，水相用乙酸乙酯(80mL ⅹ 2)进行萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(150mL ⅹ 3)进行萃取后，再浓缩加入硅胶粉(20g)，蒸干至粉末状，干法上样，柱层析，用1％-3％甲醇的二氯甲烷混合溶液梯度洗脱，收集浓缩，真空烘箱干燥，得到产品8.7g，产率62％。
K-11
将K-10(2.7g，4.7469mmol)、10％Pd/C催化剂(30mg)加入到氢化反应装置中，然后加入DMF(30mL)使其溶解，封闭氢化反应装置，充入氢气使氢化反应装置上的压力读数为18psi，然后在常温下搅拌过夜。反应结束后，取出反应液均匀滴加到装有压实硅藻土的抽滤漏斗上，用DMF(30mL x 3)清洗反应装置和硅藻土，收集滤液，得到反应产物。
K-12
将K-11(2.1484mmol)、G-SN38-TBDPS(按25-200方法合成，3.0g，4.3614mmol)、HBTU(2.4443g，6.4453mmol)和HOBT(0.8710g，6.4453mmol)置于500mL圆底烧瓶中，然后加入DMF(50mL)，使其溶解，将混合液置于-5℃条件下搅拌30分钟。然后缓慢滴加DIEA(3.1959mL，19.3360mmol)，滴加完毕后，反应在-5℃下搅拌1小时后，将反应瓶转移至室温下搅拌过夜。反应结束后，加入甲基叔丁基醚(80mL)，将反应瓶放入冰箱30分钟后拿出，有固体析出，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(30mL x 3)冲洗，收集滤饼，干燥，得到粗产品。
K-13
将K-12(2.1484mmol)加入500mL烧瓶中，加入二氯甲烷(5mL)和TFA(2.3932mL，32.226mmol)使之溶解，反应在室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应液蒸干至油状后，加入甲基叔丁基醚(60mL)，有固体析出，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(30mL x 3)冲洗，收集滤饼，然后用甲醇/二氯甲烷(1:4)溶液(100mL)溶解，加入硅胶粉(20g)，蒸干至粉末状，干法上样，柱层析，用3％-8％甲醇的二氯甲烷混合溶液梯度洗脱，收集，浓缩，真空烘箱干燥，得到产品2.7g，产率72％。
K-14
将K-11(2.5985mmol)、42-18(6.0g，6.2363mmol)、HBTU(2.9563g，7.7953mmol)和HOBT(1.0534g，7.7953mmol)置于500mL圆底烧瓶中，然后加入DMF(50mL)，使其溶解，将混合液置于-5℃条件下搅拌30分钟。然后缓慢滴加DIEA(3.8653mL，23.360mmol)，滴加完毕后，反应在-5℃下搅拌1小时后，将反应瓶转移至室温下搅拌过夜。反应结束后，加入甲基叔丁基醚(80mL)，将反应瓶放入冰箱30分钟后拿出，有固体析出，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(30mL x 3)冲洗，收集滤饼，干燥，得到粗产品。
K-15
将K-14(2.5985mmol)加入500mL烧瓶中，加入二氯甲烷(5mL)和TFA(2.8946mL，38.9775mmol)使之溶解，反应在室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应液蒸干至油状后，加入甲基叔丁基醚(60mL)，有固体析出，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(30mL x 3)冲洗，收集滤饼，然后用甲醇/二氯甲烷(1:4)溶液(100mL)溶解，加入硅胶粉(20g)，蒸干至粉末状，干法上样，柱层析，用1％氨水和3％-8％甲醇的二氯甲烷混合溶液梯度洗脱，收集，浓缩，真空烘箱干燥，得到产品3.3g，产率61％。
29-212
将29-210(0.6579g，0.1972mmol)、10％Pd/C催化剂(30mg)加入到氢化反应装置中，然后加入DMF(30mL)使其溶解，封闭氢化反应装置，充入氢气使氢化反应装置上的压力读数为18psi，然后在常温下搅拌过夜。反应结束后，取出反应液均匀滴加到装有压实硅藻土的抽滤漏斗上，用DMF(30mL x 3)清洗反应装置和硅藻土，收集滤液，得到反应产物。
29-213
将K-15(3.3g，1.6566mmol)、29-212(0.5391g，0.1972mmol)、HBTU(0.8975g，2.3667mmol)和HOBT(0.3198g，2.3667mmol)置于500mL圆底烧瓶中，然后加入DMF(50mL)，使其溶解，将混合液置于0℃条件下搅拌30分钟。然后缓慢滴加DIEA(1.1735mL，7.1mmol)，滴加完毕后，反应在0℃下搅拌过夜。反应结束后，加入甲基叔丁基醚(80mL)，将反应瓶放入冰箱30分钟后拿出，有固体析出，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(30mL x 3)冲洗，收集滤饼，干燥，得到粗产品。
29-214
将29-213(0.1972mmol)加入500mL烧瓶中，加入二氯甲烷(5mL)和TFA(0.22mL，2.958mmol)使之溶解，反应在室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应液蒸干至油状后，加入甲基叔丁基醚(60mL)，有固体析出，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(30mL x 3)冲洗，收集滤饼，然后用甲醇/二氯甲烷(1:4)溶液(100mL)溶解，加入硅胶粉(20g)，蒸干至粉末状，干法上样，柱层析，用3％-9％甲醇的二氯甲烷混合溶液梯度洗脱，收集，浓缩，真空烘箱干燥，得到产品2.7g，产率69％。
29-216
将29-214(2.7g，0.1405mmol)、K-13(0.5117g，0.2951mmol)、HBTU(0.1599g，0.4215mmol)、HOBT(0.057g，0.4215mmol)置于500mL圆底烧瓶中，然后加入DMF，使其溶解，将混合液置于0℃条件下搅拌30分钟。然后加DIEA(0.2090g，1.2645mmol)，继续在0℃下搅拌过夜。反应结束后，加入甲基叔丁基醚(80mL)，将反应瓶放入冰箱30分钟后拿出，有固体析出，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(30mL x 3)冲洗，收集滤饼，干燥，得到粗产品。
29-220
将29-216(0.1405mmol)加入到250mL烧瓶中，加入DMF(8mL)使之溶解，再加吗啉(0.3378mL，3.8778mmol)，反应在常温下搅拌反应1小时。反应结束后，用正己烷(100mL)震荡，倒掉上清液，重复上述操作三次，再加甲基叔丁基醚(80mL)和少量正己烷(10mL)震荡，倒掉上清液，重复三次，反应液中粉末状固体析出，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(40mL x 3)清洗，收集滤饼.然后用甲醇/二氯甲烷(1:4)溶液(10mL)溶解，用甲基叔丁基醚沉降，重复上述操作3次，得到粗产品。
29-221
将M-SCM-5K(0.8773g，0.1667mmol，购于键凯)加入到250mL圆底烧瓶中，加入DMF(20mL)使之溶解，再加DIEA(0.3443mL，2.0833mmol)，然后将反应瓶置于0℃条件下搅拌10分钟后，再用滴液漏斗缓慢滴加29-220(1.0g，0.0416mmol)的DMF(20mL)溶液，用时约2小时。滴加完毕后，在0℃条件下搅拌15分钟后，将反应瓶移至室温下低速避光搅拌一周。反应结束后，加入甲基叔丁基醚(80mL)，将反应瓶放入冰箱30分钟后拿出，有固体析出，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(30mL x 3)冲洗，收集滤饼，然后用甲醇/二氯甲烷(1:4)溶液(100mL)溶解，加入硅胶粉(10g)，蒸干至粉末状，干法上样，柱层析，用4％-15％甲醇的二氯甲烷混合溶液梯度洗脱，收集浓缩，真空烘箱干燥，得到产品1.6g，产率58％。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.27–9.02(m,62H),8.36-7.95(m,171H),7.77-7.51(m,115H),7.34–7.12(m,157H),6.69-6.65(m,13H),4.57-4.50(m,34H),4.31-4.17(m,71H),3.91-3.80(m,207H),3.55-3.45(m,1430H),3.26-3.20(m,12H),3.12-3.05(m,71H),2.93-2.88(m,12H),2.81-2.65(m,50H),2.25-2.19(m,61H),1.89–1.19(m,298H),0.85-0.79(m,96H).
29-226
向装有29-221的250mL烧瓶中，先加四氢呋喃(10mL)，再加稀盐酸(10mL，0.05mol/L)，使之溶解，再加TBAF(67mg，0.256mmol)，反应在室温下搅拌3小时。反应结束后，先将反应液蒸发至油状，再加无水乙醇除水，蒸干，重复3次，得到固体物质，用DMF(20mL)溶解；再用异丙醇(30mL)沉降，重复3次。将前面得到固体，在用二氯甲烷和少量无水乙醇将其溶解，用甲基叔丁基醚沉降，重复3次，将其干燥得到最终产品1.1g，产率72％
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.06-9.00(m,40H),8.29-8.22(m,50H),8.15–7.95(m,96H),7.73–7.47(m,121H),7.29-7.08(m,170H),4.59-4.11(m,99H),3.95–3.73(m,240H),3.53-3.48(m,1434.3H),3.24–3.00(m,110H),2.92-2.87(m,9H),2.80-5.65(m,45H),2.14-2.08(m,45H),1.91–1.28(m,244H),0.85-0.81(m,96H)
17、27-253的合成(9号化合物)
路线如下
27-181
将29-168(3.33g，5.8079mmol)置于500mL的圆底烧瓶中，加入DMF(20mL)，超声使其完全溶解，然后加入吗啉(5.06mL，58.079mmol)，将反应置于室温下搅拌反应2小时。反应完成后，加入饱和氯化钠溶液(200mL)和乙酸乙酯(200mL)萃取，收集有机相，水相再用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，收集合并有机相，减压浓缩、干燥，得到产品4.2g，超重。
27-184
将27-181(2.03g，5.8079mmol)、Fmoc-Gly-OH(1.72g，5.8079mmol，购于伊凯诺)、HBTU(3.3g，8.7119mmol)和HOBT(1.13g，8.7119mmol)置于500mL圆底烧瓶中，然后加入DMF(100mL)，使其溶解，将反应液置于-5℃条件下搅拌30分钟，然后缓慢滴加DIEA(4.32mL，26.1356mmol)，滴加完毕后在-5℃下反应2小时，然后将反应置于室温下搅拌过夜。反应完成后，加入饱和氯化钠溶液(200mL)和乙酸乙酯(200mL)萃取，收集有机相，水相再用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，收集合并有机相，减压浓缩、再加入60mL硅胶粉，蒸干，干法上样，柱层析。用洗脱剂(2％-3％甲醇：97％-98％二氯甲烷)进行洗脱，收集液体，减压浓缩，干燥。得到产品2.68g，产率：73.42％。
27-201
将27-184(2.68g，4.9669mmol)、10％Pd/C催化剂(100mg)加入到氢化反应装置中，然后加入DMF(50mL)使其溶解，封闭氢化反应装置，充入氢气，压力为18psi，然后在常温下搅拌过夜，通过TLC发现反应完成后，取出反应液均匀滴加到装有压实硅藻土的砂芯漏斗，抽滤，用DMF(30mL×3)清洗硅藻土，得到反应产物溶液。
27-202
将27-201(1.57g，2.9123mmol)、34-17(3.34g，2.6475mmol，)、HBTU(1.50g，3.9713mmol)和HOBT(0.54g，3.9713mmol)置于500mL圆底烧瓶中，然后加入DMF(100mL)，使其溶解，将反应液置于-5℃条件下搅拌30分钟，然后缓慢滴加DIEA(1.97mL，11.9138mmol)，滴加完毕后在-5℃下反应2小时，然后将反应置于室温下搅拌过夜。反应完成后，加入饱和氯化钠溶液(200mL)和乙酸乙酯(200mL)萃取，收集有机相，水相再用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，收集合并有机相，减压浓缩、再加入60mL硅胶粉，蒸干，干法上样，柱层析。用洗脱剂(3％甲醇：97％二氯甲烷)进行洗脱，收集液体，减压浓缩，干燥。得到产品3.58g，产率：75.84％。
27-204
将27-202(3.58g，1.9456mmol)、10％Pd/C催化剂(100mg)加入到氢化反应装置中，然后加入DMF(50mL)使其溶解，封闭氢化反应装置，充入氢气，压力为18psi，然后在常温下搅拌过夜，通过TLC发现反应完成后，取出反应液均匀滴加到装有压实硅藻土的砂芯漏斗，抽滤，用DMF(30mL×3)清洗硅藻土，得到反应产物溶液。
M-6
将K-11(0.65g，1.6590mmol)、30-33(3g，3.6498mmol)、HBTU(0.94g，2.4885mmol)和HOBT(0.34g，2.4885mmol)置于500mL圆底烧瓶中，然后加入DMF(100mL)，使其溶解，将反应液置于-5℃条件下搅拌30分钟，然后缓慢滴加DIEA(1.23mL，7.4655mmol)，滴加完毕后在-5℃下反应2小时，然后将反应置于室温下搅拌过夜。反应完成后，加入正己烷(50mL)和甲基叔丁基醚(400mL)沉降，倾倒上清液，再加入正己烷与甲基叔丁基醚沉降，重复3次，抽滤得到固体产物，干燥，得到产品5.9g，超重。
M-7
将M-6(3.32g，1.6590mmol)置于500mL的圆底烧瓶中，用二氯甲烷(50mL)溶解，然后加入TFA(2.35mL，16.590mmol)于室温下搅拌反应过夜，反应完成后，将反应液减压浓缩，加入正己烷(50mL)和甲基叔丁基醚(400mL)沉降，倾倒上清液，再加入正己烷与甲基叔丁基醚沉降，重复3次，抽滤得到固体产物，将得到的固体产物用二氯甲烷和甲醇溶解，干法上样，柱层析，用7％甲醇/1％氨水/二氯甲烷进行洗脱，收集、浓缩、干燥，得到产品2.5g，产率79.36％。
27-212
将M-7(2.5g，1.3244mmol)、27-204(0.43g，0.3010mmol，)、HBTU(0.69g，1.806mmol)和HOBT(0.24g，1.806mmol)置于500mL圆底烧瓶中，然后加入DMF(100mL)，使其溶解，将反应液置于-5℃条件下搅拌30分钟，然后缓慢滴加DIEA(0.90mL，5.418mmol)，滴加完毕后在-5℃下反应2小时，然后将反应置于室温下搅拌过夜。反应完成后，加入正己烷(50mL)和甲基叔丁基醚(400mL)沉降，倾倒上清液，再加入正己烷与甲基叔丁基醚沉降，重复3次，抽滤得到固体产物，干燥，得到产品4.5g，超重。
27-234
将27-212(2.69g，0.3010mmol)置于500mL的圆底烧瓶中，用二氯甲烷(50mL)溶解，然后加入TFA(0.22mL，3.010mmol)于室温下搅拌反应过夜，反应完成后，将反应液减压浓缩，加入正己烷(50mL)和甲基叔丁基醚(400mL)沉降，倾倒上清液，再加入正己烷与甲基叔丁基醚沉降，重复3次，抽滤得到固体产物，将得到的固体产物用二氯甲烷和甲醇溶解，干法上样，柱层析，用8％甲醇/二氯甲烷进行洗脱，收集、浓缩、干燥，得到产品1.9g，产率71.76％。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.17-10.13(m,8H),8.99-8.91(m,8H),8.34–8.14(m,16H),8.14–7.94(m,24H),7.88-7.67(m,30H),7.45–7.05(m,49H),5.83-5.77(m,10H),5.35-5.28(m,5H),4.56–3.98(m,51H),3.74–3.49(m,60H),3.15–2.99(m,48H),2.81–2.66(m,19H),2.41–2.03(m,68H),1.89-1.85(m,50H),1.57-1.51(m,43H),1.34-1.23(m,18H),0.98–0.77(m,72H).
27-214
将紫杉醇(简写为PTX，0.5g，0.5855mmol)、TBDMS-Cl(购于Innochem，0.53g，3.5310mmol)、咪唑(0.2g，2.9425mmol)置于500mL圆底烧瓶中，然后加入无水DMF(20mL)，使其溶解，然后将反应置于室温下搅拌过夜。反应完成后，加入二氯甲烷(200mL)稀释反应液，加入饱和NH4Cl(50mL)清洗，然后加入去离子水(50mL)清洗，再加入饱和氯化钠溶液(100mL)清洗，将有机相用无水硫酸钠干燥，干法上样，柱层析用石油醚：乙酸乙酯＝1：1洗脱，收集、浓缩、干燥，得到产品0.35g，产率62.5％，这里，紫杉醇的2’羟基位被TBDMS保护。
27-235
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(m,1H),7.99(m,2H),7.92–7.81(m,4H),7.76–7.59(m,6H),7.57–7.27(m,12H),7.21(m,1H),5.99(s,1H),5.86(m,1H),5.56–5.40(m,3H),5.01(m,1H),4.80(s,2H),4.26(s,3H),3.66(m,3H),2.45(s,3H),1.99(s,6H),1.65(s,5H),1.55(s,3H),1.00(m,6H),0.80(s,9H),0.05(m,6H).
27-239
将27-235(0.31g，0.2487mmol)置于500mL的圆底烧瓶中，加入哌啶(0.25ml，2.487mmol)和DMF(5mL)，将反应置于室温下搅拌反应2h。反应完成后，将反应液在真空泵下减压浓缩，除掉哌啶，得到反应产物DMF溶液。
27-240
将27-234(1.9g，0.2135mmol)、27-239(0.2487mmol)、HBTU(0.12g，0.3203mmol)和HOBT(0.04g，0.3203mmol)置于500mL圆底烧瓶中，然后加入DMF(30mL)，使其溶解，将反应液置于-5℃条件下搅拌30分钟，然后缓慢滴加DIEA(0.17mL，0.9608mmol)，滴加完毕后在-5℃下反应2小时，然后将反应置于室温下搅拌过夜。反应完成后，加入正己烷(50mL)和甲基叔丁基醚(400mL)沉降，倾倒上清液，再加入正己烷与甲基叔丁基醚沉降，重复3次，抽滤得到固体产物，再加入少量甲醇和二氯甲烷混合溶剂溶解，加入正己烷(50mL)和甲基叔丁基醚(400mL)沉降，抽滤，如此溶解，沉降3次，得产品1.6g，产率75.82％。
27-243
将27-240(1.6g，0.1615mmol)置于500mL的圆底烧瓶中，加入DMF(10mL)，超声使其完全溶解，然后加入吗啉(0.14mL，1.615mmol)，将反应置于室温下搅拌反应2小时。反应完成后，加入正己烷(25mL)和甲基叔丁基醚(200mL)沉降，倾倒上清液，再加入正己烷与甲基叔丁基醚沉降，重复3次，抽滤得到固体产物，将得到的固体产物用二氯甲烷和甲醇溶解，干法上样，柱层析，用7％甲醇/二氯甲烷进行洗脱，收集、浓缩、干燥，得到产品1.2g，产率78.43％。
27-247
将27-243(1.2g，0.1268mmol)投入到250mL的烧瓶中，用DMF(20mL)使之溶解，加入M-SCM-5K(1.45g，0.2790mmol，购于键凯)，超声振荡使之溶解后，将反应置于室温下避光低速搅拌反应一周。反应完成后，加入正己烷(25mL)和甲基叔丁基醚(200mL)沉降，倾倒上清液，再加入正己烷与甲基叔丁基醚沉降，重复3次，抽滤得到固体产物，将得到的固体产物用二氯甲烷和甲醇溶解，干法上样，柱层析，用9％甲醇/二氯甲烷进行洗脱，收集、浓缩、干燥，得到产品1.9g，产率75.70％。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.16-10.12(m,8H),9.02-8.98(m,11H),8.08-7.98(m,55H),7.72-7.64(m,14H),7.56–7.09(m,49H),7.05-6.98(m,2H),6.69-6.65(m,3H),5.80-5.37(m,21H),5.14–4.75(m,20H),4.56-4.30(m,35H),4.03-4.38(m,45H),3.51(s,1120H),3.44–3.04(m,65H),2.77-2.68(m,13H),2.41–2.04(m,55H),2.02–1.69(m,39H),1.68–1.26(m,66H),1.18–1.12(m,5H),1.06–0.69(m,45H),0.09-0.06(m,3H).
27-253
将27-247(1.9g，0.0958mmol)、TBAF(0.06g，0.1916mmol，)置于500mL圆底烧瓶中，然后加入THF(20mL)使其溶解，然后将反应置于室温下搅拌反应1.5h。反应完成后，将反应液减压浓缩，得固体产物，再加入DMF(5mL)溶解，加入异丙醇沉降，重复三次，过滤，得固体产物；再加入二氯甲烷(10mL)溶解，加入甲基叔丁基醚沉降，重复3次，得固体产物。干燥，得产品0.75g，产率62.5％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16-10.10(m,8H),9.02-8.97(m,11H),8.55–7.81(m,58H),7.70-7.62(m,9H),7.21-6.99(m,53H),6.71-6.66(m,5H),5.88-5.84(m,10H),5.37-4.96(m,10H),4.59-4.28(m,27H),4.14–3.81(m,32H),3.57-3.48(s,1101H),3.19-3.15(m,61H),2.81-2.76(m,7H),2.44-2.27(s,68H),1.82–1.43(m,89H),1.36-1.32(m,36H),0.90–0.79(m,40H).
18、49-5的合成(11号化合物)
路线如下
27-216
将27-202(3g，1.6826mmol)置于500mL的圆底烧瓶中，用二氯甲烷(50mL)溶解，然后加入TFA(1.25mL，16.826mmol)于室温下搅拌反应过夜，反应完成后，将反应液减压浓缩，加入饱和氯化钠溶液(200mL)和乙酸乙酯(200mL)萃取，收集有机相，水相再用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，收集合并有机相，减压浓缩、干燥，得到产品4.3g，超重。
27-218
将27-216(2.90g，1.6826mmol)、Gly-OtBu(0.24g，1.8509mmol，购于伊诺凯)、HBTU(0.96g，2.5239mmol)和HOBT(0.34g，2.5239mmol)置于500mL圆底烧瓶中，然后加入DMF(100mL)，使其溶解，将反应液置于-5℃条件下搅拌30分钟，然后缓慢滴加DIEA(1.25mL，7.5717mmol)，滴加完毕后在-5℃下反应2小时，然后将反应置于室温下搅拌过夜。反应完成后，加入饱和氯化钠溶液(200mL)和乙酸乙酯(200mL)萃取，收集有机相，水相再用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，收集合并有机相，减压浓缩、真空干燥，得到产品6.6g，超重。
27-221
将27-218(2g，1.0867mmol)置于500mL的圆底烧瓶中，用二氯甲烷(50mL)溶解，然后加入TFA(0.81mL，10.867mmol)于室温下搅拌反应过夜，反应完成后，将反应液减压浓缩，加入饱和氯化钠溶液(200mL)和乙酸乙酯(200mL)萃取，收集有机相，水相再用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，收集合并有机相，减压浓缩、干燥，得到产品4.3g，超重。
27-224
将27-221(1.94g，1.0867mmol)置于500mL圆底烧瓶中，加入二氯甲烷(20mL)超声使之溶解，再称取Boc-NHNH2(0.16g，1.1954mmol)、DCC(0.67g，3.2601mmol)和DMAP(0.026g，0.2173mmol)加入烧瓶中，将反应置于室温下搅拌过夜。反应完成后，加入饱和食盐水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)萃取，收集有机相，水相再用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，减压浓缩，干法上样，柱层析，用3％甲醇/二氯甲烷进行洗脱，收集、浓缩、干燥，得到产品1.62g，产率78.64％。
27-259
将27-224(1.62g，0.8535mmol)、10％Pd/C催化剂(100mg)加入到氢化反应装置中，然后加入DMF(30mL)使其溶解，封闭氢化反应装置，充入氢气，压力为18psi，然后在常温下搅拌过夜，通过TLC发现反应完成后，取出反应液均匀滴加到装有压实硅藻土的砂芯漏斗，抽滤，用DMF(30mL×3)清洗硅藻土，得到反应产物溶液。
27-205
将K-11(0.69g，1.4272mmol)、14-128(3g，3.1398mmol)、HBTU(1.62g，4.2816mmol)和HOBT(0.58g，4.2816mmol)置于500mL圆底烧瓶中，然后加入DMF(50mL)，使其溶解，将反应液置于-5℃条件下搅拌30分钟，然后缓慢滴加DIEA(2.12mL，12.8448mmol)，滴加完毕后在-5℃下反应2小时，然后将反应置于室温下搅拌过夜。反应完成后，加入正己烷(50mL)和甲基叔丁基醚(400mL)沉降，倾倒上清液，再加入正己烷与甲基叔丁基醚沉降，重复3次，抽滤得到固体产物，干燥，得到产品5.1g，称重。
27-231
将27-205(3.03g，1.4272mmol)置于500mL的圆底烧瓶中，用二氯甲烷(50mL)溶解，然后加入TFA(1.06mL，14.272mmol)于室温下搅拌反应过夜，反应完成后，将反应液减压浓缩，加入正己烷(50mL)和甲基叔丁基醚(400mL)沉降，倾倒上清液，再加入正己烷与甲基叔丁基醚沉降，重复3次，抽滤得到固体产物，将得到的固体产物用二氯甲烷和甲醇溶解，干法上样，柱层析，用8％甲醇/1％氨水/二氯甲烷进行洗脱，收集、浓缩、干燥，得到产品2g，产率69.20％。
27-260
将27-259(0.35g，0.2248mmol)、27-231(2g，0.9891mmol，)、HBTU(0.51g，1.3488mmol)和HOBT(0.18g，1.3488mmol)置于500mL圆底烧瓶中，然后加入DMF(100mL)，使其溶解，将反应液置于-5℃条件下搅拌30分钟，然后缓慢滴加DIEA(0.67mL，4.0464mmol)，滴加完毕后在-5℃下反应2小时，然后将反应置于室温下搅拌过夜。反应完成后，加入正己烷(50mL)和甲基叔丁基醚(400mL)沉降，倾倒上清液，再加入正己烷与甲基叔丁基醚沉降，重复3次，将得到的固体产物用二氯甲烷和甲醇溶解，干法上样，柱层析，用6％甲醇/二氯甲烷进行洗脱，收集、浓缩、干燥，得到产品1.3g，产率60.46％。
27-265
将27-260(1.3g，0.1361mmol)置于500mL的圆底烧瓶中，加入DMF(10mL)，超声使其完全溶解，然后加入吗啉(0.12mL，1.361mmol)，将反应置于室温下搅拌反应2小时。反应完成后，加入正己烷(25mL)和甲基叔丁基醚(200mL)沉降，倾倒上清液，再加入正己烷与甲基叔丁基醚沉降，重复3次，抽滤得到固体产物，将得到的固体产物用二氯甲烷和甲醇溶解，干法上样，柱层析，用6％甲醇/二氯甲烷进行洗脱，收集、浓缩、干燥，得到产品0.91g，产率73.39％。
49-1
将49-265(0.91g，0.0999mmol)投入到250mL的烧瓶中，用DMF(20mL)使之溶解，加入M-SCM-5K(1.14g，0.2198mmol，购于键凯)，超声振荡使之溶解后，将反应置于室温下避光低速搅拌反应一周。反应完成后，加入正己烷(25mL)和甲基叔丁基醚(200mL)沉降，倾倒上清液，再加入正己烷与甲基叔丁基醚沉降，重复3次，抽滤得到固体产物，将得到的固体产物用二氯甲烷和甲醇溶解，干法上样，柱层析，用9％甲醇/二氯甲烷进行洗脱，收集、浓缩、干燥，得到产品1.23g，产率63.07％。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.85-9.79(m,6H),8.77-8.71(m,7H),8.55–7.91(m,63H),7.89–7.63(m,23H),7.47–6.98(m,93H),6.69-6.54(s,7H),5.27-5.21(m,14H),4.72-4.57(m,20H),4.41–4.12(m,32H),3.85-3.79(m,43H),3.55-3.48(m,1115H),3.27–3.12(m,19H),3.09–2.95(m,32H),2.90–2.60(m,32H),2.14–1.70(m,31H),1.54–1.14(m,95H),0.86-0.79(m,51H).
49-3
将49-1(1.23g，0.0632mmol)置于500mL的圆底烧瓶中，用二氯甲烷(20mL)溶解，然后加入TFA(0.094mL，1.264mmol)于室温下搅拌反应过夜，反应完成后，加入正己烷(25mL)和甲基叔丁基醚(200mL)沉降，倾倒上清液，再加入正己烷与甲基叔丁基醚沉降，重复3次，抽滤得到固体产物，将得到的固体产物用二氯甲烷和甲醇溶解，干法上样，柱层析，用9％甲醇/二氯甲烷进行洗脱，收集、浓缩、干燥，得到产品0.98g，产率80.33％。
49-5
将49-3(0.98g，0.0506mmol)置于干燥的500mL的圆底烧瓶中，加入无水甲醇(10mL)溶解，然后加入TFA(0.018mL，0.253mmol)、阿霉素(简写为DOX，0.028g，0.0506mmol)于室温下搅拌反应过夜，反应完成后，加入正己烷(25mL)和甲基叔丁基醚(200mL)沉降，倾倒上清液，再加入正己烷与甲基叔丁基醚沉降，重复3次，抽滤得到固体产物，将得到的固体产物用二氯甲烷和甲醇溶解，干法上样，柱层析，用9％甲醇/二氯甲烷进行洗脱，收集、浓缩、干燥，加入无水酒精(5mL)和二氯甲烷(1mL)溶解，再加入甲基叔丁基醚(40mL)沉降，重复三次。过滤干燥，得到最终产品0.65g，产率65％，这里，形成腙键位置为阿霉素的13位羰基。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,5H),8.98-8.94(m,8H),8.58-8.51(m,8H),8.34-7.92(m,79H),7.49-7.45(m,10H),7.46-7.10(m,82H),6.68(s,5H),6.54(s,3H),5.26(s,20H),4.80-4.71(m,16H),4.56(s,10H),4.41-4.06(m,42H),3.95-3.74(m,45H),3.52-3.50m,1289H),3.11-2.97(m,57H),2.78-2.74(m,26H),2.11(s,26H),1.60-1.52(m,40H),1.00-0.61(m,72H).
19、39-42的合成(19号化合物)
路线如下
39-40
称取GFLG-LPT(1.0g，1.04mmol,按14-128方法合成)、39-51(0.08mmol)、HBTU(0.54g，1.44mmol)、HOBT(0.19g，1.44mmol)投入250mL反应瓶中，加DMF(30mL)超声使反应物完全溶解，-5℃条件下搅拌30分钟，缓慢滴加DIEA(0.71mL，4.32mmol)低温搅拌2小时后，放在室温下反应至结束。反应结束，在反应液中加甲基叔丁基醚(250mL)，超声5分钟，倾倒上层，下层加乙酸乙酯(20mL)，超声3分钟，加甲基叔丁基醚(150mL)与正己烷(100mL)，析出固体，抽滤，加20％甲醇/二氯甲烷(20mL)溶解，加硅胶粉(10g)，蒸干，柱层析。用3％甲醇/二氯甲烷-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱得产品0.2g。
39-41
取39-40(0.2g)，加入二氯甲烷(15mL)，再加入TFA(0.033mL，0.444mmol)，超声使完全溶解，用磨口玻璃塞，常温搅拌反应。结束结束，将反应液蒸干，除去二氯甲烷，加乙酸乙酯(20mL)，超声2分钟，加甲基叔丁基醚(150mL)，正己烷(70mL)沉降，析出固体，抽滤，真空干燥得产品0.2克。
39-42
称取39-41(0.6g)加入DMF(20mL)溶解，再加M-SCM-5K(0.9378g)，超声溶解。低速避光反应。反应结束，在反应液中加甲基叔丁基醚(150mL)，正己烷(70mL)析出固体，抽滤，加20％甲醇/二氯甲烷溶解，加硅胶粉(10g)，蒸干，柱层析。用1％氨水：4％甲醇二氯甲烷梯-1％氨水：8％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，收集产品蒸干，加无水乙醇(3mL)，超声均匀，加甲基叔丁基醚(150mL)，加正己烷(50mL)，抽滤，继续加溶解无水乙醇(3mL)，甲基叔丁基醚与正己烷沉降，反复溶解沉降三次，抽滤，烘干，得产品0.15g。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.06–9.84(m,3H),8.84–8.36(m,4H),8.29–7.65(m,85H),7.57–6.79(m,187H),6.73–6.51(m,15H),4.83–4.07(m,86H),3.50–3.49(m,512H),3.08–2.99(m,81H),1.70–1.17(m,125H),0.90–0.80(m,72H).
20、41-32的合成(20号化合物)
路线如下
41-29
取反应物GFLG-LPT(1.0g，1.48mmol，按14-128方法合成)、41-33(0.077mmol)、HBTU(0.35g，0.924mmol)、HOBT(0.1g，0.924mmol)放入250mL反应瓶中，加入DMF(30mL)溶解，置于-5℃，搅拌30分钟，缓慢滴加DIEA(0.45mL，2.772mmol)，低温反应至结束。反应结束，加入甲基叔丁基醚(100mL)，加入正己烷(200mL)沉降得粉末。柱层析，干法上样，用1％氨水：2％甲醇/二氯甲烷--1％氨水：10％甲醇/二氯甲烷洗脱。产品重0.6g。
41-31
称取41-29(0.6g)，加入二氯甲烷(5mL)，再加入TFA(0.17mL，2.31mmol)，超声溶解，搅拌反应。反应结束，反应液浓缩，加入甲基叔丁基醚(100mL)，加入正己烷(200mL)沉降得粉末。真空干燥得产品0.6克。
41-32
反应物41-31(0.6g，0.044mmol)加入M-SCM-5K(1.6g，0.30mmol)，加入DMF溶液(20mL)溶解，低速搅拌避光反应。反应结束，加甲基叔丁基醚(50mL)，正己烷(100mL)沉降。抽滤。柱层析，干法上样，用二氯甲烷--1％氨水：8％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱。产品蒸干，加无水乙醇(10mL)，超声成均相，加入正己烷(50mL)沉降。反复沉降三次。真空干燥得产品0.4克。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.91–9.83(m,8H),8.80–8.72(m,10H),8.58–8.50(m,10H),8.27–7.96(m,82H),7.63–7.49(m,128H),7.24–7.14(m,51H),6.71–6.50(m,7H),5.29–5.21(m,22H),4.52–4.40(m,82H),4.04–3.98(m,54H),3.51–3.50(m,600H),3.17–3.14(m,83H),3.03–2.97(m,122H),2.88–2.86(m,15H),0.91–0.70(m,72H).
21、33-207的合成(21号化合物)
路线如下
33-194
称取GFLG-PCB(按30-33方法合成，2g，2.43mmol)、HBTU(1.15g，3.03mmol)、HOBT(0.41g，3.03mmol)投入250mL反应瓶中，加33-190的DMF溶液中溶解，超声使反应物完全溶解，-5℃条件下搅拌30分钟，缓慢滴加DIEA(1.5mL，9.108mmol)，低温反应至结束。反应结束，在反应液中加甲基叔丁基醚(100mL)，正己烷(150mL)，超声5分钟，放入冰箱静置20分钟，倾倒上清液，下层加乙酸乙酯(20mL)，超声2分钟，加正己烷(100mL)，抽滤，真空干燥得产品1.4克。
33-196
将33-194(1.4g，0.32mmol)置于250mL的圆底烧瓶中，用DMF(70mL)溶解，然后加入吗啉(0.84mL，9.6mmol)室温下搅拌反应。反应结束后，在反应液中加甲基叔丁基醚(150mL)，正己烷(100mL)，超声5分钟，析出固体，抽滤，真空干燥得产品1.3克。
33-199
称取33-196(1.3g，0.316mmol)、HBTU(0.153g，0.406mmol)、HOBT(0.0541g，0.406mmol)投入250mL反应瓶中，加45-12的DMF溶液(19mL，0.0452mmol)中，再加入DMSO(80mL)超声使反应物完全溶解，-5℃条件下搅拌30分钟，缓慢滴加DIEA(0.2mL，1.22mmol)，1小时后取出常温搅拌反应。反应结束，在反应液中去离子水(100mL)，析出固体，抽滤。真空干燥得产品1.3克。
33-204
取33-199(1.3g，0.316mmol)，加入二氯甲烷(10mL)，再加入TFA(0.7mL，9.48mmol)，超声使完全溶解，用磨口玻璃塞，常温搅拌反应。反应结束，在反应液中直接加甲基叔丁基醚(150mL)与正己烷(100mL)，抽滤，真空干燥得产品1.2g。
33-207
称取反应物33-199(1.20g，0.048mmoL)、M-NH2HCL-5K(2.0g，0.38mmoL)、HBTU(0.21g，0.576mmoL)、HOBT(0.077g，0.576mmoL)投入250mL反应瓶中，加DMF(75mL)超声溶解，-5℃搅拌30分钟后，缓慢滴加DIEA(0.0073mL，0.0446mmoL)，搅拌1小时后至常温低速避光反应。反应结束，在反应液中加入甲基叔丁基醚(200mL)沉降，抽滤得粉末产品，用20％甲醇/二氯甲烷的混合溶剂溶解，加入硅胶(6g)，蒸干，干法上样，柱层析。用6％甲醇/二氯甲烷-1％氨水：10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，收集产品蒸干，加二氯甲烷(5mL)，超声溶解，加甲基叔丁基醚(150mL)，加正己烷(50mL)，抽滤，继续加二氯甲烷溶解，甲基叔丁基醚与正己烷沉降，反复溶解沉降三次，得产品0.5g。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.58–10.39(m,14H),9.05–8.89(m,13H),8.23–7.66(m,169H),7.26–6.91(m,165H),3.51–3.50(m,1957H),3.26–3.22(m,148H),2.97–2.83(m,232H),2.34–2.28(m,86H),1.94–1.45(m,282H),0.94–0.75(m,144H).
22、29-160的合成(22号化合物)
路线如下
29-150
取反应物30-33(3.5g，4.2581mmol)、29-149(按W3方法合成，0.3275mmol)、HBTU(2.2359g，5.8958mmol)、HOBT(0.7967g，5.8958mmol)放入250mL反应瓶中，加入DMF(50mL)溶解，置于-5℃下，搅拌30分钟，缓慢滴加DIEA(2.9mL，17.6873mmol)，反应在-5℃下搅拌1小时后，移至室温下搅拌过夜。反应结束后，加入甲基叔丁基醚(100mL)后，放入冰箱30分钟后拿出，有固体析出，抽滤，收集滤饼，干燥得到粗产品。
29-154
称取29-150(0.3275mmol)，加入二氯甲烷(10mL)，再加入TFA(0.3648mL)，超声溶解，搅拌反应。反应结束后，将反应液蒸干至油状，加入甲基叔丁基醚(100mL)后，有固体析出，抽滤，收集滤饼，然后用甲醇/二氯甲烷(1:4)溶液(100mL)溶解，加入硅胶粉(15g)，蒸干至粉末状。柱层析，干法上样，用1％氨水：4％甲醇/二氯甲烷--1％氨水：10％甲醇/二氯甲烷洗脱。产品重1.0g，产率30％。
29-160
反应物29-154(0.4g)加入M-SCM-10K(0.75g，0.07mmol)，加入DMF溶液(20mL)溶解，低速搅拌避光反应一周。反应结束后，加入甲基叔丁基醚(100mL)后，放入冰箱30分钟后拿出，有固体析出，抽滤，收集滤饼，然后用甲醇/二氯甲烷(1:4)溶液(100mL)溶解，加入硅胶粉(15g)，蒸干至粉末状。柱层析，干法上样，用1％氨水：3％甲醇/二氯甲烷--1％氨水：8％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱。产品蒸干，加无水乙醇(8mL)和少量二氯甲烷溶解后，加入甲基叔丁基醚(50mL)沉降。反复沉降三次。真空干燥得产品0.6g。产率55％。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.18-10.09(m,8H),9.12-8.90(m,17H),8.25–7.82(m,72H),7.503-7.44(m,13H),7.19-7.15(m,41H),7.05–6.97(m,11H),6.90-6.81(m,7H),6.69-6.64(m,5H),5.36-5.26(m,9H),4.59–4.32(m,27H),4.05-3.84(m,31H),3.52-3.48(m,1925H),2.32-2.85(m,28H),2.76-2.69(m,39H),2.43-2.38(m,23H),2.33-2.22(m,50H),1.99–1.74(m,85H),1.60-1.45(m,59H),1.37–1.32(m,48H),1.25-1.18(m,40H),0.89-0.78(m,72H).
23、35-98的合成(23号化合物)
37-88
将二甘醇胺(25.84mL,260.59mmol,购于TCI)投入1L的烧瓶中，加入二氯甲烷(50mL)、三乙胺(72.64mL,521.18mmol),置于0摄氏度搅拌1小时，将二碳酸叔丁酯用二氯甲烷溶解后缓慢滴加到烧瓶中，滴加完毕，继续于0摄氏度搅拌过夜。反应结束，将反应液浓缩至少量，加入硅胶粉(50g),蒸干呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用50％-60％乙酸乙酯的石油醚混合溶液洗脱，得产品37-88:53.4861g。
37-148
将37-88(53.4861g,260.59mmol)投入1L烧瓶中，置于0摄氏度搅拌30分钟，缓慢滴加叔丁醇钾(286.64mL,1mol/L,286.64mmol)的四氢呋喃溶液，滴加完毕，继续搅拌1小时，再缓慢滴加溴乙酸乙酯(28.82mL,260.59mmol),滴加完毕，继续于0摄氏度搅拌30分钟，然后移到室温下搅拌过夜。反应结束，将反应液转移到1L的分液漏斗中，加入去离子水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)，进行萃取，得有机相，水相用乙酸乙酯(200mL×1)清洗，合并有机相，浓缩蒸干，加入甲醇(30mL)和二氯甲烷(120mL)溶解，加入硅胶粉(100g)，蒸干呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用20％乙酸乙酯的石油醚的混合溶液洗脱，得产品37-148:52.1g，产率68.6％。
37-151
将37-148(52.1g,178.8mmol)投入到1L的烧瓶中，加入1，4-二氧六环(100mL),再加入氢氧化锂(9.4g,393.4mmol)，反应于室温下搅拌30分钟，再加入纯水(200mL)，继续搅拌2小时。反应结束，将反应液转移至1L的分液漏斗中，加入正己烷(125mL)和甲基叔丁基醚(125mL)，进行萃取，水相用浓盐酸调PH至2，然后加入乙酸乙酯(200mL ×2),合并有机相，加入硅胶粉，蒸干，干法上样，柱层析，用50％-60％乙酸乙酯的石油醚混合溶液洗脱，得37-151：45.1g,产率：96％。
35-82
将Boc-Glu-OH(20.0g，80.89mmol，购于Ark Pharm)，HBTU(92.02g，242.66mmol)，HOBT(32.8g，242.66mmol)和H-Glu(OBn)2·TsOH(84.861g，161.8mmol，购于Ark Pharm)加入到1000mL烧瓶中，然后加入DMF(200mL)使其溶解，再将反应置于-5摄氏度条件下搅拌约30分钟，接着缓慢滴加DIEA(120.32mL，728mmol)，滴加完毕后，反应继续在-5摄氏度搅拌反应1小时，最后转移至室温下搅拌反应过夜。反应结束后，将反应液转移到2L分液漏斗中，加入饱和碳酸氢钠溶液(600mL)和乙酸乙酯(300mL)，进行萃取，水相用乙酸乙酯(200mL×1)清洗，合并有机相，有机相用饱和食盐水(200mL×2)，浓缩蒸干，，得产品35-82:70g。
35-84
将35-82(70g，80.89mmol)投入到1000mL圆底烧瓶中，加入二氯甲烷(50mL)使其溶解，然后在搅拌状态下加入三氟乙酸(300mL，4044.5mmol)，最后将反应置于室温下搅拌过夜。反应结束，将反应液浓缩，加入乙酸乙酯(300mL)和饱和碳酸氢钠溶液(300mL),产生大量气泡，继续加入碳酸氢钠固体，至pH大于7，然后萃取，水相用乙酸乙酯(200mL×1)清洗，合并有机相，蒸干，得35-84：62g。
35-85
将37-151(19.36g，73.5364mmol)，HBTU(41.83g，110.3045mmol)，HOBT(14.91g，110.3045mmol)和35-84(61.95g，80.89mmol)加入到1000mL圆底烧瓶中，用DMF(200mL)溶解后，反应置于-5摄氏度条件下搅拌约30分钟，然后缓慢滴加DIEA(54.69mL，330.9136mmol)，滴加完毕后，反应继续在-5摄氏度搅拌反应1小时后，转移至室温下搅拌反应过夜。反应结束后，先将反应液转移到2L分液漏斗中，加入饱和碳酸氢钠溶液(500mL)和乙酸乙酯(300mL)，振摇，萃取,得有机相，水相用乙酸乙酯(200mL×1)清洗，合并有机相，浓缩至少量，加入硅胶粉，蒸干，干法上样，柱层析，用50％-70％乙酸乙酯的石油醚混合溶液洗脱，得35-85：51g,产率：69％。
35-86
将35-85(23.4g，23.14mmol)投入到500mL圆底烧瓶中，加入二氯甲烷(30mL)使其溶解，然后在搅拌状态下加入三氟乙酸(85.93mL，1157.13mmol)，最后将反应置于室温下搅拌过夜。反应结束，将反应液浓缩，加入乙酸乙酯(300mL)和饱和碳酸氢钠溶液(300mL),产生大量气泡，继续加入碳酸氢钠固体，至PH大于7，然后萃取，水相用乙酸乙酯(200mL×1)清洗，合并有机相，蒸干，得35-86：18.2g，产率：86％。
35-88
将35-86(18.2g，19.98mmol)，HBTU(11.36g，29.97mmol)，HOBT(4.05g，29.97mmol)和Boc-Lys(Fmoc)-OH(8.5g，18.16mmol，购于Accela)加入到500mL圆底烧瓶中，用DMF(100mL)溶解后，反应置于0摄氏度条件下搅拌约30分钟，然后缓慢滴加DIEA(14.86mL，89.90mmol)，滴加完毕后，反应继续在0摄氏度搅拌反应过夜。反应结束后，先将反应液转移到1L分液漏斗中，加入饱和碳酸氢钠溶液(300mL)和乙酸乙酯(200mL)，振摇，萃取,得有机相，水相用乙酸乙酯(200mL×1)清洗，合并有机相，浓缩至少量，加入硅胶粉，蒸干，干法上样，柱层析，用80％-100％乙酸乙酯的石油醚混合溶液洗脱，得35-88：19.6g,产率：79％。
35-89
将35-88(7.0g,5.1413mmol)投入到250mL烧瓶中，加入二氯甲烷(20mL)使其溶解，在搅拌状态下加入三氟乙酸(5.7270mL,77.1191mmol),反应在室温下搅拌过夜。反应结束，将反应液浓缩,将反应液转移到1L分液漏斗中，加入饱和碳酸氢钠溶液(300mL)和乙酸乙酯(200mL)，振摇，萃取，得有机相，水相用乙酸乙酯(150mL×2)清洗，合并有机相，用饱和食盐水(200mL×2)清洗，浓缩蒸干，得产品35-89:6.4853g。
35-90
将35-89(4.2g，3.33mmol)，HBTU(1.72g，4.54mmol)，HOBT(0.61g，4.54mmol)和丁二酸单叔丁酯(0.53g，3.03mmol)加入到250mL烧瓶中，加入DMF(40mL)溶解，反应置于0摄氏度搅拌约30分钟，然后缓慢滴加DIEA(2.25mL，13.62mmol)，滴加完毕后，反应继续在0摄氏度搅拌反应过夜。反应结束后，先将反应液转移到1L分液漏斗中，加入去离子水(300mL)和乙酸乙酯(200mL)，振摇，萃取,得有机相，水相用乙酸乙酯(200mL×1)清洗，合并有机相，浓缩至少量，加入硅胶粉，蒸干，干法上样，柱层析，用3％甲醇的二氯甲烷混合溶液洗脱，得35-90：4.3g。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.62–8.53(m,1H),8.40–8.24(d,J＝7.4Hz,1H),7.95–7.81(m,1H),7.88–7.82(d,J＝7.5Hz,3H),7.77–7.64(m,3H),7.51–7.43(m,2H),7.38–7.29(m,22H),7.24–7.12(t,J＝5.6Hz,1H),5.15–5.01(m,9H),4.46–4.15(m,8H),3.92–3.82(m,2H),3.64–3.50(m,4H),3.38–3.27(m,2H),3.20-3.13(d,J＝5.0Hz,2H),3.01–2.89(m,3H),2.48–2.32(m,10H),2.18–2.10(t,J＝8.0Hz,2H),2.05–1.71(m,7H),1.56–1.46(d,J＝5.9Hz,1H),1.40–1.37(m,2H),1.36–1.21(m,10H).
35-93
将35-90(0.622g，0.4390mmol)投入氢化反应釜中，再加入Pd/C(0.0300g)，再加入DMF(30mL)使之溶解，通入氢气，压力为1.8MPa，反应在室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应液用硅藻土过滤，硅藻土用DMF(20mL×3)清洗,合并DMF溶液，作为下一步反应的原料。
37-53
将Boc-Leu-OH.H2O(40g,160.44mmol,购于伊诺凯)、Gly-OBn.TsOH(56.837g,168.462mmol，购于Ark pharm)、HBTU(66.93g，176.48mmol)、HOBT(23.85g，176.48mmol)加入到1000mL烧瓶中，加入DMF(250mL)使其溶解，将反应置于-5摄氏度搅拌约20分钟,然后缓慢滴加DIEA(145.85mL,882.4356mmol),滴加完毕后，继续于-5°搅拌1小时，然后移至室温下搅拌过夜。反应结束，将反应液转移到2L的分液漏斗中，加入饱和碳酸氢钠溶液(250mL)和乙酸乙酯(300mL)，进行萃取，得有机相，水相用乙酸乙酯(200mLx3)清洗，合并有机相，有机相用饱和食盐水(200mL x 2)清洗，浓缩蒸干，干法上样，柱层析，用30％-40％EA的石油醚混合溶液洗脱，得产品37-53：60.7g。
37-54
将37-53(60.7g,160.44mmol)投入到1000mL烧瓶中，加入二氯甲烷(40mL)，和TFA(95mL，1283.52.9mmol),反应在室温下搅拌过夜，反应结束，将反应液转移到2L的分液漏斗中，加入饱和碳酸氢钠溶液(350mL)和乙酸乙酯(300mL)，进行萃取，得有机相，水相用乙酸乙酯(1500mL x 2)清洗，合并有机相，浓缩蒸干，得产品37-54:45g。
37-56
将37-54(45g,160.44mmol)、Boc-Phe-OH(40.438g,152.42mmol,购于aladdin)、HBTU(66.93g，1276.48mmol)、HOBT(23.85g，176.48mmol)加入到1000mL烧瓶中，加入DMF(250mL)使其溶解，将反应置于-5摄氏度搅拌约20分钟,然后缓慢滴加DIEA(119.85mL,722mmol),滴加完毕后，继续于-5摄氏度搅拌1小时，然后移至室温下搅拌过夜。反应结束，将反应液转移到2L的分液漏斗中，加入饱和碳酸氢钠溶液(350mL)和乙酸乙酯(300mL)，进行萃取，得有机相，水相用乙酸乙酯(200mL x 3)清洗，合并有机相，有机相用饱和食盐水(250mL x 2)清洗，浓缩蒸干，得产品37-56：84g。
37-59
将37-56(84g,160.44mmol)投入到1000mL烧瓶中，加入二氯甲烷(40mL)，和TFA(95mL，1283.52.9mmol),反应在室温下搅拌过夜，反应结束，将反应液转移到2L的锥形瓶中，加入饱和碳酸氢钠溶液(350mL)，产生大量气泡，在慢慢加入碳酸氢钠固体，到pH>7,析出固体，过滤，滤饼用纯水(100Mlx2)滤饼干燥，得产品37-59:68g。
37-62
将37-59(68.27g,152.42mmol)、Boc-Gly-OH(25.37g,144.799mmol,购于aladdin)、HBTU(63.58g，167.66mmol)、HOBT(63.58g，167.66mmol)加入到1000mL烧瓶中，加入DMF(250mL)使其溶解，将反应置于-5摄氏度搅拌约20分钟,然后缓慢滴加DIEA(113.3mL,685.89mmol),滴加完毕后，继续于-5°搅拌1小时，然后移至室温下搅拌过夜。反应结束，将反应液转移到2L的分液漏斗中，加入饱和碳酸氢钠溶液(300mL)和乙酸乙酯(350mL)，进行萃取，得有机相，水相用(200mL x 3)清洗，合并有机相，有机相用饱和食盐水(250mL x 2)清洗，有机相于室温放置1.5小时，析出固体，过滤，滤饼用乙酸乙酯:石油醚(3：7)(150mLx5)清洗，得产品37-62：72.8g。
37-149
将37-62(30g,51.4871mmol)投入到250mL烧瓶中，加入二氯甲烷(20mL)使其溶解，在搅拌状态下加入三氟乙酸(30.6mL,411.9mmol),反应在室温下搅拌过夜。反应结束，将反应液浓缩，加入饱和碳酸氢钠(200mL)，产生大量气泡，再慢慢加入碳酸氢钠固体，调节pH大于7，析出固体，过滤，滤饼用去离子水(150mL×4)清洗，滤饼干燥，得产品37-149:24.85g。
37-152
将Boc-Glu-OH(5.7864g,23.4032mmol,购于Ark pharm)、37-149(24.85g,51.4871mmol)、HBTU(26.626g，70.2096mmol)，HOBT(9.4874g，70.2096mmol)加入到500mL烧瓶中，用DMF(150mL)溶解后，在将反应置于-5摄氏度条件下搅拌约10分钟，然后缓慢滴加DIEA(34.8mL，210.628mmol)，滴加完毕后，反应继续在-5摄氏度搅拌1小时，然后移至室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应液转移到1L分液漏斗中，加入饱和碳酸氢钠(200mL)和乙酸乙酯(300mL)，振摇，萃取。水相用乙酸乙酯(150mL×1)清洗，合并有机相，浓缩蒸干，加入甲醇(20mL)和二氯甲烷(100mL)溶解，加入硅胶粉(50g)，蒸干呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用4％-8％甲醇的二氯甲烷的混合溶液洗脱真空烘箱中干燥，得到产品37-152：19.2g,产率:69.8％。
37-154
将37-152(19.2g,16.3215mmol)加入到1000mL的烧瓶中，加入二氯甲烷(30mL)、三氟乙酸(9.6966mL,130.5722mmol),反应在室温下搅拌过夜。反应结束，将反应液浓缩至少量，加入甲基叔丁基醚(200mL)，析出固体，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(100mL ⅹ 3)清洗，滤饼干燥，得产品37-154：17.5g。
37-156
将Boc-Gly-OH(3.4310g,19.5858mmol，购于Ark Pharm)、37-154(17.5g,16.3215mmol)、HBTU(9.2847g，24.4823mmol)，HOBT(3.3083g，24.4823mmol)加入到1000mL烧瓶中，用DMF(150mL)溶解后，在将反应置于-5摄氏度条件下搅拌约10分钟，然后缓慢滴加DIEA(12.14mL，73.4468mmol)，滴加完毕后，反应继续在-5摄氏度搅拌1小时，然后移至室温下搅拌过夜。反应结束后，加入乙酸乙酯(200mL)、甲基叔丁基醚(200mL)、正己烷(300mL)，析出固体，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(100mL ⅹ 3)清洗，滤饼干燥，得产品37-156：19.2g。
37-158
将37-156(10.499g，8.5125mmol)投入氢化反应釜中，再加入10％Pd/C(0.10g)，再加入DMF(50mL)使之溶解，通入氢气，压力为1.8MPa，反应在室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应液用硅藻土过滤，硅藻土用DMF(20mL×3)清洗,合并DMF溶液，作为下一步反应的原料。
37-159
将37-158(8.965g,0.4390mmol)、Palbociclib(8g,17.8763mmol,中文名帕布昔利布，简称PCB)、HBTU(9.6848g,25.5375mmol)、HOBT(3.4509g,25.5375mmol)加入到500mL的烧瓶中，加入DMF(130mL)使其溶解,将反应置于-5摄氏度，搅拌20分钟后,缓慢滴加DIEA(12.6626mL,76.6125mmol)，滴加完毕，反应在-5摄氏度搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。反应结束，加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(100mL),析出固体，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(100mL×3)清洗，滤饼干燥，得产品37-159:16.3g。
37-161
将37-159(16.3g,8.5125mmol)投入500mL的烧瓶中，加入二氯甲烷(30mL)，使其溶解，加入三氟乙酸(18.964mL,255.375mmol)，反应在室温下搅拌过夜，反应结束,加入甲基叔丁基醚(250mL)，析出固体，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50mL×3)清洗，滤饼用二氯甲烷(240mL)和甲醇(60mL)溶解，加入硅胶粉(50g),蒸干呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用1％氨水和5％-7％甲醇的二氯甲烷混合溶液洗脱，收集浓缩干燥，得产品37-161:11.2g,产率73％。
35-94
将35-93(0.464g,0.4390mmol)、37-161(3.5g,1.9315mmol)、HBTU(0.9988g,2.6338mmol)、HOBT(0.3559g,2.6338mmol)加入到250mL的烧瓶中，加入DMF(50mL)使其溶解,将反应置于-5摄氏度，搅拌20分钟后,缓慢滴加DIEA(1.306mL,7.9015mmol)，滴加完毕，反应在-5摄氏度搅拌40分钟，然后在室温下搅拌过夜。反应结束，加入正己烷(100mL)和甲基叔丁基醚(60mL),沉降2次，呈粘稠油状物，加入甲基叔丁基醚(100mL)，析出固体，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50mL×2)清洗，滤饼干燥，得产品35-94:3.614g。
35-95
将35-94(3.614g,0.4390mmol)投入250mL的烧瓶中，加入DMF(25mL)，使其溶解，加入吗啉(1.7mL,19.7507mmol)，反应在室温下搅拌1小时，反应结束,加入甲基叔丁基醚(150mL)，析出固体，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50mL×3)清洗，滤饼用二氯甲烷(200mL)和甲醇(50mL)溶解，加入硅胶粉(20g),蒸干呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用1％氨水和5％-9％甲醇的二氯甲烷混合溶液洗脱，收集浓缩干燥，得产品35-95:0.7g,产率20％。
37-172
将45-57(0.0412g，0.0565mmol)投入氢化反应釜中，再加入10％Pd/C(0.10g)，再加入DMF(50mL)使之溶解，通入氢气，压力为1.8MPa，反应在室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应液用硅藻土过滤，硅藻土用DMF(20mL×3)清洗,合并DMF溶液，作为下一步反应的原料。
35-96
将37-172(0.007g,0.0199mmol)、35-95(0.7g,0.0874mmol)、HBTU(0.45g,1.192mmol)、HOBT(0.16g,1.192mmol)加入到250mL的烧瓶中，加入DMF(35mL)使其溶解,将反应置于-5摄氏度，搅拌20分钟后,缓慢滴加DIEA(0.59mL,3.575mmol)，滴加完毕，反应在-5摄氏度搅拌20分钟，然后在室温下搅拌过夜。反应结束，加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(60mL),沉降1次，呈粘稠油状物，加入甲基叔丁基醚(100mL)，析出固体，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50mL×2)清洗，滤饼干燥，得产品35-96:0.6434g。
35-97
将35-96(0.6436g,0.0199mmol)加入到250mL的烧瓶中，加入二氯甲烷(25mL)、三氟乙酸(2.073mL,27.92mmol),反应在室温下搅拌过夜。反应结束，将反应液浓缩至少量，加入甲基叔丁基醚(150mL)，析出固体，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50mLⅹ3)清洗，再用甲醇(30mL)二氯甲烷(120mL)溶液溶解，加入硅胶粉(10g)，蒸干，呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用1％氨水和5％-8％甲醇的二氯甲烷混合溶液洗脱，收集浓缩，蒸干至固体，得产品35-97：0.23g,产率36％。
35-98
将35-97(0.23g,0.0072mmol)投入250mL中，加入DMF(10mL)使其溶解，加入M-NH2.HCl-10K(0.452g,0.043mmol,购于键凯)、HBTU(0.163g,0.43mmol)、HOBT(0.058g,0.43mmol)，将反应置于-5摄氏度条件下低速搅拌约15分钟,然后缓慢滴加DIEA(0.1226mL,0.7415mmol)，继续于-5摄氏度反应20分钟后，然后将反应移到室温下避光低速搅拌7天。反应结束，加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(40mL),倾倒上层清液，下层液体入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(40mL)，如此重复2次，呈粘稠油状物，加入甲基叔丁基醚(100mL),呈粘稠状，再用甲醇(30mL)和二氯甲烷(120mL)溶液溶解，加入硅胶粉(15g)，蒸干,呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用1％氨水和8％-11％甲醇的二氯甲烷混合溶液洗脱，收集浓缩，蒸干至固体，真空烘箱干燥，加入无水乙醇(10mL)和二氯甲烷(15mL)溶解，再加入甲基叔丁基醚(200mL),析出固体，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50mLⅹ3)清洗,滤饼用真空烘箱干燥，得产品35-98：0.3g,产率57％。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.24–9.10(m,5H),8.53–8.13(m,134H),7.96-7.82(m,85H),7.86–7.64(m,68H),7.59-7.42(m,68H),7.41–7.34(m,71H),7.30–7.21(m,69H),7.17–7.04(m,28H),6.99–6.73(m,5H),6.68–6.53(m,5H),4.45–4.23(m,8H),4.14–4.01(m,21H),3.79–3.54(m,304H),3.51–3.42(m,3763H),3.14–3.03(m,205H),2.98–2.73(m,298H),2.79–2.70(m,270H),2.62–2.51(m,17H),2.40–2.35(m,26H),2.31–2.24(m,22H),2.12–1.90(m,21H),1.84–1.62(m,17H),1.44–1.29(m,221H),1.25–1.16(m,173H).
24、44-172的合成(24号化合物)
25-241
将Boc-Gly-OH(3.0g，17.1252mmol，购于Ark Pharm)，HBTU(9.7418g，25.6878mmol)，HOBT(3.4709g，25.6878mmol)和H-Glu(OBzl)-OBzl·TosOH(8.5554g，17.1252mmol，购于Ark Pharm)加入到500mL圆底烧瓶中，用DMF(50mL)使其溶解后，再将反应烧瓶置于-5摄氏度条件下搅拌约30分钟，然后缓慢滴加DIEA(12.7mL，77.0634mmol)，滴加完毕后，反应烧瓶继续于-5摄氏度搅拌反应1小时，最后将烧瓶转移至室温下搅拌反应2小时。反应结束后，将反应液转移到2L分液漏斗中，向其中加入饱和碳酸氢钠溶液(400mL)和乙酸乙酯(300mL)，振摇，萃取，分离水相和有机相。再向有机相中继续加入饱和氯化钠(300mL)，振摇，萃取，分离水相和有机相。然后向有机相中继续加入饱和氯化钠(300mL)，振摇，萃取，分离水相和有机相。最后将有机相浓缩蒸干。将有机相用20％甲醇/二氯甲烷(50mL)混合溶剂溶解，加入硅胶粉(50mL)，蒸干，干法上样，柱层析。用洗脱剂(1％-2％甲醇：99％-98％二氯甲烷)进行洗脱，收集液体，浓缩蒸干，干燥。得到产品25-241：6.9213g，产率：83.41％。
42-105
将25-241(2.0g，4.1276mmol)和10％Pd/C(100mg)投入氢化反应釜中，再加入DMF(30mL)使之溶解，封闭氢化反应釜，通入氢气，使釜内压力达到2.0MPa，将氢化反应釜置于室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应釜取出，再将反应液均匀滴加到装有压实硅藻土的砂芯漏斗中，抽滤，用DMF清洗硅藻土至不含产物为止，得到反应产物溶液。
43-116
将Boc-GFLG-OBn(9.9g,17mmol，按37-62方法合成)加入到氢化反应釜中，加入10％Pd/C(0.025g)，加入DMF(40mL)使其溶解，通入氢气，氢气压力为2.1MPa,反应在室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应液用硅藻土过滤，硅藻土用DMF(20mL ⅹ 3)清洗3次,滤液装入500mL的圆底烧瓶中,作为下一步反应的原料。
42-89
将43-116的DMF溶液(8.4534g，17.1618mmol)，Niraparib(4.5821g，14.3015mmol，简称NPB)，HBTU(8.1356g，21.4523mmol)和HOBT(2.8986g，21.4523mmol)加入到250mL圆底烧瓶中，用DMF(60mL)使其溶解后，再将反应烧瓶置于-5摄氏度条件下搅拌约30分钟，然后缓慢滴加DIEA(10.6mL，64.3568mmol)，滴加完毕后，反应烧瓶继续于-5摄氏度搅拌反应1小时后，最后转移至室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应液转移到1L分液漏斗中，加入饱和氯化钠水溶液(300mL)和乙酸乙酯(200mL)，振摇，萃取，分离水相；再水相中加入乙酸乙酯(200mL)，振摇，萃取，分离水相。合并有机相，再向有机相中继续加入饱和氯化钠水溶液(300mL)，振摇，萃取，分离水相。然后，向有机相中加入去离子水(300mL)，振摇，萃取，分离水相。最后，有机相浓缩蒸干，然后放入烘箱中干燥。到产品42-89：11.3695g。
42-90
将42-89(11.3695g，14.3015mmol)投入到250mL圆底烧瓶中，加入二氯甲烷(30mL)使其溶解，在搅拌状态下加入TFA(15.9mL，214.5225mmol)，将反应烧瓶置于室温下搅拌反应过夜。反应结束，先将反应液浓缩蒸干除去二氯甲烷。再向反应液中加入甲基叔丁基醚(150mL)沉降，呈粉末状固体，过滤，用甲基叔丁基醚(60mL)洗涤滤饼。滤饼用20％甲醇/二氯甲烷混合溶剂(60mL)溶解，加入硅胶粉(65mL)，蒸干，干法上样，柱层析。用洗脱剂(0％-2％甲醇：100％-98％二氯甲烷)进行洗脱，收集液体，浓缩蒸干，干燥。得到产品42-90：8.6g，产率：86.6％。
42-107
将42-105溶液(1.2560g，4.1276mmol)，42-90(6.3095g，9.0807mmol)，HBTU(4.6961g，12.3828mmol)和HOBT(1.6732g，12.3828mmol)加入到500mL圆底烧瓶中，用DMF(60mL)将其溶解后，再将反应烧瓶置于-5摄氏度条件下搅拌约30分钟，然后缓慢滴加DIEA(6.1mL，37.1484mmol)，滴加完毕后，反应烧瓶继续在-5摄氏度搅拌反应1小时，最后将烧瓶转移至室温下搅拌过夜。反应结束后，先向反应液中加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL)沉降，倾倒上层清液，下层油状物中加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL)沉降，反复三次得到油状固体。将油状固体用二氯甲烷(10mL)溶解，然后加入甲基叔丁基醚(150mL)沉降，呈粉末状固体，过滤得到固体产物，用甲基叔丁基醚(60mL)洗涤固体产物，最后置于烘箱中干燥。得到产品42-107：6.8432g。
42-110
将42-107(6.4832g，4.1276mmol)投入到250mL圆底烧瓶中，加入二氯甲烷(15mL)使其溶解，在搅拌状态下加入TFA(4.6mL，61.9140mmol)，最后将反应烧瓶置于室温下搅拌。反应结束后，先将反应液减压浓缩除去二氯甲烷。再向反应液中加入甲基叔丁基醚(150mL)沉降，呈粉末状固体，过滤，用甲基叔丁基醚(100mL)洗涤固体产物。将固体产物用20％甲醇/二氯甲烷混合溶剂(100mL)溶解，加入硅胶粉(70mL)，蒸干，干法上样，柱层析。用洗脱剂(0.5％氨水：2％-10％甲醇：97.5％-89.5％二氯甲烷)进行洗脱，收集液体，浓缩蒸干，干燥。得到产品42-110：2.9609g，产率：46.05％。
44-156
将Fmoc-Lys(Boc)-OH(3.6002g，7.6839mmol，购于Accela)，35-86(9.1g，9.9890mmol)，HBTU(4.3710g，11.5258mmol)和HOBT(1.5574g，11.5258mmol)加入到500mL圆底烧瓶中，用DMF(80mL)使其溶解后，再将反应烧瓶置于-5摄氏度条件下搅拌约30分钟，然后缓慢滴加DIEA(7.6mL，46.4032mmol)，滴加完毕后，将反应烧瓶置于-5摄氏度搅拌反应1小时，最后转移至室温下搅拌反应3小时。反应结束后，将反应液转移到1L分液漏斗中，加入饱和氯化钠水溶液(300mL)和乙酸乙酯(200mL)，振摇，萃取，分离水相和有机相；在水相中加入乙酸乙酯(100mL)，振摇，萃取，分离水相和有机相。然后，合并有机相，再向有机相中继续加入饱和氯化钠水溶液(300mL)，振摇，萃取，分离水相和有机相。再向有机相中加入去离子水(300mL)，振摇，萃取，分离水相和有机相。最后，将有机相浓缩，蒸干，干燥。得到产品44-148：10.4619g。
44-157
将44-156(10.4619g，7.6839mmol)投入到500mL圆底烧瓶中，加入DMF(10mL)使之溶解，在搅拌状态下加入吗啉(10.0mL，115.2583mmol)，并将反应烧瓶置于室温下搅拌反应2小时。反应结束后，先向反应液中加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL)沉降，倾倒上层清液，下层油状物中加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL)沉降，反复五次得到粘稠状固体。将粘稠状固体用20％甲醇/二氯甲烷混合溶剂(60mL)溶解，加入硅胶粉(50mL)，蒸干，干法上样，柱层析。用洗脱剂(1％-5％甲醇：99％-95％二氯甲烷)进行洗脱，收集液体，浓缩蒸干，干燥。得到产品44-157：8.7542g，产率：100％。
45-91
称取甘油(5g,54.295mmol，购于Innochem)加入500mL反应瓶中，通入氮气保护，加入叔丁醇钾的THF溶液(211mL，211.7505mmol)，反应置于0摄氏度条件下搅拌3小时后，加入溴乙酸苄酯(30.964g,195.46mmol)，搅拌2小时后，移至室温反应。反应结束，先将反应液蒸干，再加入去离子水与乙酸乙酯，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取至没有产品，合并有机相，用无水硫酸钠粉末干燥，抽滤，滤液干法上样，柱层析。用1％-2％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱得产品9g，产率31％。
36-186
将45-91(0.5g,0.9318mmol)加入到反应釜中，加入10％Pd/C(0.0200g)，加入DMF(30mL)使其溶解，用水泵抽掉反应釜里面的空气呈真空，通入氢气，氢气压力为0.16MPa,然后放掉氢气，水泵抽至真空，再通入氢气，如此重复3次，最后再通入氢气，反应在室温下搅拌过夜。反应结束，反应液用硅藻土过滤，滤饼用DMF(20mL×3)清洗,合并DMF溶液,作为下一步的原料。
44-161
将36-186溶液(0.5021g，1.8862mmol)，44-157(8.5957g，7.5448mmol)，HBTU(3.2190g，8.4879mmol)和HOBT(1.1469g，8.4879mmol)加入到250mL圆底烧瓶中，用DMF(80mL)使其溶解后，再将反应烧瓶置于-5摄氏度条件下搅拌约30分钟，然后缓慢滴加DIEA(4.2mL，25.4637mmol)，滴加完毕后，将反应烧瓶置于-5摄氏度搅拌反应1小时，最后转移至室温下搅拌反应3小时。反应结束后，将反应液转移到1L分液漏斗中，加入饱和碳酸氢钠水溶液(400mL)和乙酸乙酯(300mL)，振摇，萃取，分离水相和有机相；在水相中加入乙酸乙酯(200mL)，振摇，萃取，分离水相和有机相。然后，合并有机相，再向有机相中继续加入去离子水(300mL)，振摇，萃取，分离水相和有机相。再向有机相中加入去离子水(300mL)，振摇，萃取，分离水相和有机相。最后，将有机相浓缩，蒸干。将有机相用20％甲醇/二氯甲烷混合溶剂(60mL)溶解，加入硅胶粉(50mL)，蒸干，干法上样，柱层析。用洗脱剂(2％-8％甲醇：98％-92％二氯甲烷)进行洗脱，收集液体，浓缩蒸干，干燥。得到产品44-161：3.2551g，产率：47.54％。
1H–NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.33–8.02(m,18H),7.50–7.17(m,60H),5.36–4.94(m,24H),4.55–4.50(m,12H),3.95–3.87(m,6H),3.67–3.47(m,25H),3.39–3.16(m,16H),2.47–2.38(m,24H),2.25–1.94(m,12H),1.94–1.79(m,6H),1.57–1.46(m,6H),1.38(s,27H),1.26–1.23(m,6H).
44-166
将44-161(1.0g，0.2755mmol，自制)和10％Pd/C(50mg)投入氢化反应釜中，再加入DMF(30mL)使之溶解，封闭氢化反应釜，通入氢气，使釜内压力达到1.6MPa，将氢化反应釜置于室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应釜取出，再将反应液均匀滴加到装有压实硅藻土的砂芯漏斗中，抽滤，用DMF清洗硅藻土至不含产物为止，得到反应产物溶液。
44-167
将44-166溶液(0.3181g，0.1248mmol)，42-110(2.8g，1.7974mmol)，HBTU(0.8519g，2.2464mmol)和HOBT(0.3035g，2.2464mmol)加入到250mL圆底烧瓶中，用DMF(30mL)使其溶解后，再将反应烧瓶置于-5摄氏度条件下搅拌约30分钟，然后缓慢滴加DIEA(1.1mL，6.7392mmol)，滴加完毕后，将反应烧瓶置于-5摄氏度搅拌反应1小时，最后将反应烧瓶转移至室温下搅拌。反应结束后，先向反应液中加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL)沉降，倾倒上层清液，下层油状物中加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL)沉降，反复三次得到油状固体。将油状固体用二氯甲烷(10mL)溶解，然后加入甲基叔丁基醚(150mL)沉降，呈粉末状固体，过滤得到固体产物。用甲基叔丁基醚(60mL)洗涤固体产物，最后置于烘箱中干燥。得到产品44-167：2.4242g。
44-168
将44-167(1.7663g，0.0840mmol)投入到250mL圆底烧瓶中，加入二氯甲烷(20mL)使其溶解，在搅拌状态下加入TFA(1.0mL，12.6010mmol)，最后将反应烧瓶置于室温下搅拌。反应结束后，先将反应液减压浓缩除去二氯甲烷。再向反应液中加入甲基叔丁基醚(150mL)沉降，呈粉末状固体，过滤，用甲基叔丁基醚(60mL)洗涤滤饼。滤饼用20％甲醇/二氯甲烷混合溶剂(100mL)溶解，加入硅胶粉(50mL)，蒸干，干法上样，柱层析。用洗脱剂(1％氨水：3％-10％甲醇：96％-89％二氯甲烷)进行洗脱，收集液体，浓缩蒸干，干燥。得到产品44-168：0.9538g，产率：54.79％。
1H–NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.61–8.57(m,20H),8.46–7.80(m,196H),7.77–7.44(m,53H),7.44–7.04(m,166H),5.33–5.31(m,3H),4.67–4.18(m,77H),4.11–3.92(m,46H),3.86–3.84(m,40H),3.79–3.57(m,44H),3.19–3.04(m,45H),2.94–2.89(m,52H),2.88–2.71(m,102H),2.17–1.90(m,60H),1.61–1.51(m,96H),1.28–1.21(m,178H),0.96–0.78(m,144H).
44-172
将44-168(0.8105g，0.0420mmol)和M-SCM-10K(2.0019g，0.1890mmol，购于键凯)加入到500mL圆底烧瓶中，用DMF(10mL)使其溶解后，在将反应烧瓶置于-5摄氏度条件下搅拌约30分钟，然后缓慢滴加DIEA(0.7mL，4.2mmol)，滴加完毕后，继续在-5摄氏度搅拌反应10分钟后，转移至室温下反应一周。反应结束后，向反应液中加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(20mL)沉降，倾倒上层清液，下层油状物中加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL)沉降，反复五次得到油状固体。将油状固体用二氯甲烷(10mL)溶解，然后加入甲基叔丁基醚(60mL)沉降，呈粉末状固体，过滤得到固体产物。滤饼用20％甲醇/二氯甲烷混合溶剂(100mL)溶解，加入50mL硅胶粉，蒸干，干法上样，柱层析。用洗脱剂(1％氨水：2％-10％甲醇：97％-89％二氯甲烷)进行洗脱，收集液体，浓缩蒸干，干燥。得到产品44-172：0.6468g，产率：29.53％。
1H–NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.61–8.57(m,20H),8.46–7.80(m,196H),7.77–7.44(m,53H),7.44–7.04(m,166H),5.33–5.31(m,3H),4.67–4.18(m,77H),4.11–3.92(m,46H),3.86–3.84(m,40H),3.79–3.57(m,44H),3.58–3.44(m,2853H),3.24–3.04(m,45H),2.94–2.89(m,52H),2.88–2.71(m,102H),2.17–1.90(m,60H),1.61–1.51(m,96H),1.28–1.21(m,178H),0.94–0.77(m,144H).
25、41-126的合成(25号化合物)
39-81
称取N-Boc-L-谷氨酸-5-苄基酯(10g，29.6mmoL，购于阿拉丁)、H-Glu(Obzl)-Obzl·TsOH(16.2g，32.6mmol，购于Ark Pharm)、HOBT(6g,44.4mmoL)、HBTU(16.8g,44.4mmoL)投入250mL反应瓶中，加DMF溶液(80mL)溶解，超声使反应物完全溶解，-5摄氏度条件下搅拌30分钟，缓慢滴加DIEA(22mL，133.4mmoL)，该条件下反应至结束。反应结束后，取出反应液加入去离子水(100mL)，用乙酸乙酯萃取多次(100mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液清洗两次(100mL×2)，最后浓缩蒸干。干法上样，柱层析，洗脱剂用30％乙酸乙酯/石油醚洗脱，收集产品，浓缩蒸干得产品。
39-83
取39-81(29.6mmol)，加入二氯甲烷(5mL)，再加入TFA(22mL，296mmol)，超声使完全溶解，用磨口玻璃塞，常温搅拌反应。反应结束后，取出反应液加入饱和碳酸氢钠溶液(300mL)，用乙酸乙酯萃取多次(100mL×3)，合并有机相，有机相加入饱和氯化钠溶液(100mL)清洗两次，最后浓缩蒸干。
41-115
称取Fmoc-L-Lys(Boc)-OH(5.1430g,10.9767mmol，购于Accela)、39-83(6g,10.9767mmol)、HBTU(6.2442g,16.4651mmol)、HOBT(1.8257g,16.4651mmol)投入250mL反应瓶中，加入DMF(50mL)溶解，-5摄氏度条件下搅拌30分钟后。缓慢滴加DIEA(8.2mL，19.3954mmol)，-5摄氏度条件下反应过夜。反应结束，用纯水与乙酸乙酯萃取处理反应，浓缩有机相，得产品4.6克。
41-116
取反应物41-115(4.6g,4.6132mmol)置于250mL烧瓶中，加DMF溶液(30mL)，加入吗啉(8mL,92.2639mmoL)，常温搅拌反应，3小时后，反应结束。加饱和食盐水(150mL)和乙酸乙酯(200mL)，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次(50mL×3)，水相中无产品，合并有机相，用饱和食盐水清洗2次(50mL×2)，有机相蒸干。
得产品4克。
41-117
称取41-116(4g,5.1620mmol)、39-114(1.8g,5.1620mmol)、HBTU(2.9364g,7.7429mmol)、HOBT(1.0462g,7.7429mmol)投入250mL反应瓶中，加入DMF(40mL)溶解，-5摄氏度条件下搅拌30分钟后。缓慢滴加DIEA(8.45mL，50.9319mmol)，-5摄氏度条件下反应过夜。反应结束，加石油醚沉降，收集下层，再加入纯水，抽滤，重复三次，收集并转移固体，烘干得产品5g，产率87％。
41-118
取反应物41-117(5g,5.6303mmol)置于250mL烧瓶中，加DMF溶液(30mL)，加入吗啉(9mL,103.24mmoL)，常温搅拌反应。反应结束，加石油醚沉降，收集下层，再加入纯水，抽滤，收集并转移固体，烘干，得产品2.6克，产率58％。
41-119
称取41-118(2.6g,2.9353mmol)、HBTU(1.4312g,3.7740mmol)、HOBT(0.5099g,3.7740mmol)投入250mL反应瓶中，加入45-121(即36-186，0.8387mmol)的DMF溶液溶解，-5摄氏度条件下搅拌30分钟后。缓慢滴加DIEA(2.1mL，12.852mmol)，-5摄氏度条件下反应过夜。反应结束，加饱和食盐水(150mL)和乙酸乙酯(200mL)，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次(50mL×3)，水相中无产品，合并有机相，用饱和食盐水清洗2次(50mL×2)，有机相蒸干。干法上样，柱层析。用1％-7％甲醇/二氯甲烷洗脱得产品0.5g，产率55.6％。
41-120
称41-119(0.1g,0.0348mmol)与10％Pd/C(150mg)投入氢化反应釜中，缓慢加入DMF(35mL)搅拌溶解，通入氢气(300psi)，常温搅拌过夜。次日，用装有硅藻土的砂芯漏斗抽滤反应液，除去Pd/C，得产品的DMF溶液，直接投下一步反应。
41-93
取Fmoc-Glu-OH(1.6433g，4.4485mmol，购于Aladdin)、GFLG-NPB(按42-90方法合成，6.8g，9.7867mmol)、HBTU(5.0615g，13.3455mmol)、HOBT(1.8032g，13.3455mmol)加入到250mL反应瓶中，加DMF(50mL)溶解，于-5摄氏度低温恒温条件下搅拌反应30分钟，再缓慢滴加DIEA(6.6mL，40.0365mmol)，于此条件下继续搅拌反应3小时。反应结束，加甲基叔丁基醚(30mL)与正己烷沉降(200mL)，抽滤并转移固体粉末至500mL圆底烧瓶，蒸干得产品10.2g，产率100％。
41-95
取41-93(7.6g,4.4485mmol)，加DMF(40mL)溶解，加入吗啉(7.8mL，88.97mmol)，于常温条件下搅拌反应1小时。反应结束，加乙酸乙酯(100mL)与正己烷沉降(200mL)，抽滤并转移固体粉末至500mL圆底烧瓶，加入硅胶粉，蒸干，进行柱层析。用3％甲醇/二氯甲烷洗脱得产物4.4g，产率65.7％。
36-81
将37-62(14.95g,25.654mmol加入到反应釜中，加入10％Pd/C(0.300g)，加入DMF(40mL)使其溶解，用水泵抽掉反应釜里面的空气呈真空，通入氢气，氢气压力为0.16MPa,然后放掉氢气，水泵抽至真空，再通入氢气，如此重复3次，最后再通入氢气，反应在室温下搅拌过夜。反应结束，反应液用硅藻土过滤，滤饼用DMF(20mL×3)清洗,合并DMF溶液,作为下一步的原料。
36-84
将36-81(5.3g,10.7255mmol)，Palbociclib(4g,8.9380mmol,简称：PCB)、HBTU(5g,13.4069mmol)、HOBT(1.8g,13.4069mmol)投入500mL中，将反应置于-5摄氏度条件下搅拌约20分钟,然后缓慢滴加DIEA(6.6mL,40.2208mmol)，继续在-5摄氏度反应1小时，然后将反应移到室温下搅拌过夜。反应结束，加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL),进行沉降，倾倒上层液体，下层油状继续加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(50mL)，如此重复3次，呈油状物，加入甲基叔丁基醚(200mL)析出固体，抽滤，烘干，得36-84：15.9g。
36-98
将36-84(15.9g,8.938mmol)加入到500mL的烧瓶中，加入二氯甲烷(10mL)，再加入TFA(6.6mL,89.38mmol),反应在室温下搅拌过夜。反应结束，将反应液浓缩至10mL，加入甲基叔丁基醚(200mL)，析出粉末，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50mL×3)清洗，再用(20％甲醇：80％二氯甲烷)溶液(200mL)溶解，加入硅胶粉(60mL)，蒸干呈粉末固体，干法上样，柱层析，用0.5％氨水：2％-5％甲醇的二氯甲烷混合溶液进行洗脱，收集浓缩蒸干，得产品36-98：8.5g收率：91.4％。
41-92
取Fmoc-Glu(OtBu)-OH(3.3522g，7.7879mmol，购于Ark Pharm)、36-98(6.8g，8.2728mmol)、HBTU(4.7061g，12.4092mmol)、HOBT(1.6767g，12.4092mmol)加入到250mL反应瓶中，加DMF(20mL)溶解，于-5摄氏度低温恒温条件下搅拌反应半小时，再缓缓滴加DIEA(6.2mL，37.2276mmol)，于此条件下继续搅拌反应3小时。反应结束，加甲基叔丁基醚(30mL)与正己烷沉降(200mL)，抽滤并转移固体粉末至500mL圆底烧瓶，加20％甲醇/二氯甲烷溶解，加入硅胶粉，蒸干，进行柱层析。用2％甲醇/二氯甲烷洗脱得产物8.9g，产率100％。
41-97
取41-92(8.9g,7.2447mmol)，量取而二氯甲烷(20mL)加入到反应瓶中，再加TFA(8mL，108.6709mmol)。常温条件下搅拌反应3小时，反应结束，现将反应蒸干，除去二氯甲烷，加甲基叔丁基醚(30mL)与正己烷沉降(200mL)，抽滤并转移固体粉末至500mL圆底烧瓶，蒸干得产品8.5g，产率100％。
41-98
取41-95(4.4g,2.9319mmol)、41-97(3.6121g,3.0785mmol)、HBTU(1.6679g，4.3979mmol)、HOBT(0.5492g，4.3979mmol)加入到250mL反应瓶中，加DMF(20mL)溶解，于低温0摄氏度低温恒温条件下搅拌反应30分钟，再缓慢滴加DIEA(2.2mL，13.1936mmol)，于此条件下继续搅拌反应3小时。反应结束，加甲基叔丁基醚(30mL)与正己烷沉降(200mL)，抽滤并转移固体粉末至2L圆底烧瓶，蒸干得产品7.7873g。
41-103
取41-98(6.2g,2.3343)，加DMF(20mL)溶解，加入吗啉(6mL，70.0298mmol)，于常温条件下搅拌反应1小时。反应结束，加甲基叔丁基醚(100mL)与正己烷沉降(200mL)，抽滤并转移固体粉末至500mL圆底烧瓶，蒸干得产品5.68g。
41-104
取41-103(5.5g,2.2598mmol)、Boc-Gly-OH(0.4157g，2.3728mmol，购于Aladdin)、HBTU(1.2855g，3.3897mmol)、HOBT(0.4580g，3.3897mmol)加入到250mL反应瓶中，加DMF(20mL)溶解，于-5摄氏度低温恒温条件下搅拌反应30分钟，再缓慢滴加DIEA(1.7mL，10.1692mmol)，于此条件下继续搅拌反应3小时。反应结束，加乙酸乙酯(30mL)与正己烷沉降(200mL)，抽滤重复多次并转移固体粉末至2L圆底烧瓶，蒸干，进行下一步反应。
41-105
取41-104(5.8g,2.2598mmol)，量取二氯甲烷(20mL)加入到反应瓶中，再缓慢滴加TFA(5mL，67.2110mL)。常温条件下搅拌反应3小时，反应结束，旋转蒸发仪除去二氯甲烷，加乙酸乙酯30mL)与正己烷沉降(200mL)，抽滤重复多次并转移固体粉末至500mL圆底烧瓶，蒸干，得产品5.5g，产率98％。
41-122
称取41-105(0.8660g,0.3476mmol)、HBTU(0.1975g,0.5215mmol)、HOBT(0.0705g,0.5215mmol)投入250mL反应瓶中，加入41-120(0.0348mmol)的DMF溶液溶解，-5摄氏度条件下搅拌30分钟后。缓慢滴加DIEA(2mL，12.1005mmol)，-5摄氏度条件下反应过夜。反应结束，加纯水析出固体，抽滤，烘干得产品0.84g，产率100％。
41-125
取41-122(0.84g,0.0348mmol)投入250mL反应瓶中，加入二氯甲烷(30mL)超声溶解，然后加入TFA(0.3mL,0.2326mmol)，常温下搅拌过夜。次日，先将反应液蒸干，除去二氯甲烷，再加甲基叔丁基醚沉降，抽滤。烘干得产品0.8g，产率100％。
41-126
称取41-125(0.8g,0.0348mmol)加入DMF(20mL)溶解后加M-SCM-10K(1.1058g，0.1044mmol，购于键凯)，超声溶解。低速避光搅拌反应。反应结束，在反应液中加甲基叔丁基醚(150mL)，正己烷(70mL)析出固体，抽滤，加20％甲醇/二氯甲烷溶解，加硅胶粉(3g)，蒸干，柱层析。用1％氨水+5％-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱得产品0.35g，产率19.4％。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.13-10.12(m,7H),9.29-9.27(m,16H),8.95-8.92(m,7H),8.57-8.56(m,17H),8.18-8.16(m,37H),8.14–7.95(m,137H),7.89-7.87(m,50H),7.59-7.54(m,43H),7.35-7.25(m,176H),5.83-5.81(m,7H),5.16-5.08(m,6H),4.57-4.35(m,58H),4.13-4.10(m,25H),4.08-4.06(m,49H),3.84-3.82(m,26H),3.72-3.65(m,128H),3.51-3.49(m,2888H),3.24-3.19(m,30H),3.13-3.10(m,44H),3.06-3.02(m,40H),2.91-2.90(m,14H),2.78-2.74(m,35H),2.65-2.60(m,26H),2.41-2.30(m,47H),2.21-1.96(m,84H),1.83-1.75(m,91H),1.64-1.39(m,156H),1.20-1.16(m,24H),0.90-0.85(m,162H).
26、49-136的合成(26号化合物)
49-96
称取Fmoc-Lys(Boc)-OH(3g，6.4029mmol，购于Accela)，HBTU(3.64g，9.6044mmol)，HOBT(1.30g，9.6044mmol)加入装有H-Glu(OBn)2(3.36g，6.7230mmol，购于Ark Pharm)的烧瓶中，再加入适量DMF使其溶解，置于-5摄氏度下，缓慢滴加DIEA(4.76mL，28.8131mmol)，滴毕，反应半小时后取出，在室温下搅拌反应过夜。反应结束后，加入饱和NaCl溶液(200mL)，EA(200mL)，萃取，静置分层后收集有机相；水相再用EA(200mL×3)清洗，合并有机相，蒸干至固体，真空烘箱干燥，得到产品(6.96g，超产)
49-118
将49-96(2g，2.5710mmol)加入到氢化反应釜中，加入10％Pd/C(0.05g)，加入DMF(20mL),通入氢气，氢气压强为300Psi,反应在室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应液用硅藻土过滤，滤饼用DMF(15mL×3)清洗3次,滤液装入250mL的圆底烧瓶中,得到产品,作为下一步原料。
49-101
称取39-84(8g，10.4459mmol)，HBTU(5.94g，15.6689mmol)，HOBT(2.12g，15.6689mmol)加入装有49-17(3.69g，10.4459mmol)的烧瓶中，再加入适量DMF使其溶解，置于-5摄氏度下，缓慢滴加DIEA(7.77mL，47.0066mmol)，滴毕，反应半小时后取出，在室温下搅拌反应过夜。反应结束后，加入饱和NaCl溶液(200mL)，EA(200mL)，萃取，静置分层后收集有机相；水相再用EA(200mL×3)清洗，合并有机相，蒸干至固体，再用甲醇/二氯甲烷(1:4)溶液(100mL)溶解，加入硅胶粉(100mL)，蒸干，呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用100％二氯甲烷进行洗脱，收集浓缩，真空烘箱干燥，得到产品(9.6g，83.48％)
49-104
在装有49-101(9.6g，8.7193mmol)的烧瓶中加入DMF，超声振荡至完全溶解后加入吗啉(7.59mL，87.193mmol)，放于室温下搅拌反应2h。反应结束后，加入饱和NaCl溶液(200mL)，EA(200mL)，萃取，静置分层后收集有机相；水相再用EA(200mL×3)清洗，合并有机相，蒸干至固体，再用甲醇/二氯甲烷(1:4)溶液(100mL)溶解，加入硅胶粉(100mL)，蒸干，呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用3％～5％甲醇的二氯甲烷混合溶液进行洗脱，收集浓缩，真空烘箱干燥，得到产品(5.3g，69.19％)
49-119
称取49-104(4.74g，5.3991mmol)，HBTU(2.92g，7.7130mmol)，HOBT(1.04g，7.7130mmol)加入装有49-118(1.53g，2.5710mmol)的烧瓶中，再加入适量DMF使其溶解，置于-5摄氏度下，缓慢滴加DIEA(4.76mL，28.8131mmol)，滴毕，反应半小时后取出，在室温下搅拌反应过夜。反应结束后，加入饱和NaCl溶液(200mL)，EA(200mL)，萃取，静置分层后收集有机相；水相再用EA(200mL×3)清洗，合并有机相，蒸干至固体，真空烘箱干燥，得到产品(8.65g，超产)
49-123
在装有49-119(5.96g，2.5710mmol)的烧瓶中加入DMF，超声振荡至完全溶解后加入吗啉(5.19mL，25.710mmol)，放于室温下搅拌反应2h。反应结束后，加入饱和NaCl溶液(200mL)，EA(200mL)，萃取，静置分层后收集有机相；水相再用EA(200mL×3)清洗，合并有机相，蒸干至固体，真空烘箱干燥，得到产品(7.6g，超产)
49-124
称取Boc-Gly-OH(0.49g，2.8281mmol，购于阿拉丁)，HBTU(1.46g，3.8565mmol)，HOBT(0.52g，3.8565mmol)加入装有49-123(5.39g，2.5710mmol)的烧瓶中，再加入适量DMF使其溶解，置于-5摄氏度下，缓慢滴加DIEA(4.76mL，28.8131mmol)，滴毕，反应半小时后取出，在室温下搅拌反应过夜。反应结束后，加入饱和NaCl溶液(200mL)，EA(200mL)，萃取，静置分层后收集有机相；水相再用EA(200mL×3)清洗，合并有机相，蒸干至固体，再用甲醇/二氯甲烷(1:4)溶液(100mL)溶解，加入硅胶粉(100mL)，蒸干，呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用2％～5％甲醇的二氯甲烷混合溶液进行洗脱，收集浓缩，真空烘箱干燥，得到产品(3.2g，55.27％)
49-125
将49-124(1g，0.4437mmol)加入到氢化反应釜中，加入10％Pd/C(0.05g)，加入DMF(20mL),通入氢气，氢气压强为300Psi,反应在室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应液用硅藻土过滤，滤饼用DMF(15mL×3)清洗3次,滤液装入250mL的圆底烧瓶中,得到产品,作为下一步原料。
49-128
称取47-98(2.56g，3.7271mmol)，HBTU(2.02g，5.3244mmol)，HOBT(0.72g，5.3244mmol)加入装有49-125(0.68g，0.4437mmol)的烧瓶中，再加入适量DMF使其溶解，置于-5摄氏度下，缓慢滴加DIEA(2.64mL，15.9732mmol)，滴毕，反应半小时后取出，在室温下搅拌反应过夜。反应结束后，加入饱和NaCl溶液(200mL)，EA(200mL)，萃取，静置分层后收集有机相；水相再用EA(200mL×3)清洗，合并有机相，蒸干至固体，真空烘箱干燥，得到产品(4.3g，超产)
49-134
在装有49-128(3.06g，0.4437mmol)的烧瓶中加入二氯甲烷，超声振荡至完全溶解后加入TFA(2.27mL，4.437mmol)，放于室温下搅拌反应过夜。反应结束后，蒸干二氯甲烷和大部分TFA，再加入甲基叔丁基醚(200mL)沉降，倾倒上清液，重复3次，抽滤得到固体产物，将得到的固体产物用二氯甲烷和甲醇混合溶剂溶解，干法上样，柱层析，用3～6％甲醇和二氯甲烷混合溶液进行洗脱，收集浓缩，真空烘箱干燥，得到产品(1.3g，43.92％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,4H),8.05-7.98(m,24H),7.81-7.36(m,99H),7.10-7.04(m,6H),5.39-5.24(m,14H),3.16-2.65(m,122H),1.37-1.16(m,62H),1.05-0.80(m,72H).
49-135
将49-134(1.3g，0.1943mmol)投入到250mL的烧瓶中，用DMF(20mL)使之溶解，加入M-SCM-5K(2.27g，0.4274mmol，购于键凯)，超声振荡使之溶解后，置于-5摄氏度下，缓慢滴加DIEA(0.90mL，5.4401mmol)，滴毕，反应半小时后取出,将反应置于室温下避光低速搅拌反应一周。反应完成后，加入正己烷(25mL)和甲基叔丁基醚(200mL)沉降，倾倒上清液，再加入正己烷与甲基叔丁基醚沉降，重复3次，抽滤得到固体产物，将得到的固体产物用二氯甲烷和甲醇混合溶剂溶解，干法上样，柱层析，用6～10％甲醇和二氯甲烷混合溶液进行洗脱，收集浓缩，真空烘箱干燥，得到产品(2.1g，63.25％)。
49-136
将49-135(2.1g，0.1229mmol)、TBAF(0.51g,1.9671mmol，)、THF(20mL)和稀HCl(20mL)置于500mL圆底烧瓶中，然后将反应置于室温下搅拌反应过夜。反应完成后，将反应液减压浓缩，得固体产物，再加入DMF(5mL)溶解，加入异丙醇沉降，重复三次，过滤，得固体产物；再加入二氯甲烷(10mL)溶解，加入甲基叔丁基醚沉降，重复3次，得固体产物。干燥，得产品(1.2g,64.17％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.10-7.91(m,21H),7.81-7.24(m,25H),7.06-6.95(m,8H),5.36-5.10(m,22H),3.55-3.46(m,1056H),3.18-2.36(m,133H),1.37-1.16(m,62H).
27、40-176的合成(27号化合物)
36-143
将36-81(8.45g,17.1618mmol)，Lapatinib(8.3g,14.3015mmol,简称：LPT)、HBTU(8.1g,21.4522mmol)、HOBT(2.9g,21.4522mmol)投入500mL中，将反应置于-5摄氏度条件下搅拌约20分钟,然后缓慢滴加DIEA(10.6mL,64.3567mmol)，继续在-5摄氏度反应1小时，然后将反应移到室温下搅拌过夜。反应结束，将反应液转移到1L的分液漏斗中，加入饱和NaHCO3溶液(200mL)和乙酸乙酯(200mL)，进行萃取，得有机相，水相用乙酸乙酯(200mL×2)清洗，合并有机相，有机相用饱和食盐水(200mL×2)清洗，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(100ml×2)清洗，蒸干，得36-143：14g，收率:92.8％。
36-145
将36-143(14g,14.3015mmol)加入到500mL的烧瓶中，加入二氯甲烷(20mL)，再加入TFA(10.6mL,143.015mmol),反应在室温下搅拌过夜。反应结束，将反应液浓缩至10mL，加入甲基叔丁基醚(200mL)，析出粉末，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50mL×3)清洗，再用(20％甲醇：80％二氯甲烷)溶液(200mL)溶解，加入硅胶粉(60mL)，蒸干呈粉末固体，干法上样，柱层析，用1％氨水：5％-10％甲醇的二氯甲烷混合溶液进行洗脱，收集浓缩蒸干，得产品36-145：6.2g,产率92.1％。
40-164
称取Fmoc-L-Lys(Boc)-OH(0.18g,0.3855mmol，购于Accela)、44-208(2g,0.3855mmol，29号化合物中)、HBTU(0.2193g,0.5783mmol)、HOBT(0.0781g,0.5783mmol)投入250mL反应瓶中，加入DMF(40mL)溶解，-5摄氏度条件下搅拌30分钟后。缓慢滴加DIEA(0.2878mL，1.7348mmol)，-5摄氏度条件下反应过夜。反应结束，在反应液中加甲基叔丁基醚与正己烷沉降，抽滤，固体加10％甲醇/二氯甲烷溶解，加硅胶粉，蒸干，干法上样，柱层析。用1％氨水+4％-8％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱得产品1.8g，产率82.9％。
40-165
取40-164(1.8g,0.3193mmol)加入到250mL的圆底烧瓶中，，加DMF(30mL)，再加入吗啉(0.5563mL,6.3852mmol)，超声使完全溶解，常温搅拌反应。反应结束后，反应液中加甲基叔丁基醚(150mL)与正己烷(100mL)，析出固体产品，抽滤，干燥得产品1.7293g，产率100％。
40-167
称取Fmoc-Gly-OH(0.0949g，0.3193mmol，购于Accela)、40-165(1.7g，0.3193mmol)、HBTU(0.1817g，0.4790mmol)，HOBT(0.0647g，0.4790mmol)加入到250mL圆底烧瓶中，用DMF(50mL)溶解后，反应置于0摄氏度条件下搅拌约30分钟，然后缓慢滴加DIEA(0.2384mL，1.4369mmol)，滴加完毕后，反应继续在0摄氏度搅拌反应过夜。反应结束后，反应液中加甲基叔丁基醚(150mL)与正己烷(100mL)，析出固体产品，抽滤，干燥得产品1.8g，产率,100％。
40-169
取40-167(1.8g,0.3193mmol)加入到250mL的圆底烧瓶中，加DMF(30mL)，再加入吗啉(0.5563mL,6.3852mmol)，超声使完全溶解，常温搅拌反应。反应结束后，反应液中加甲基叔丁基醚(150mL)与正己烷(100mL)，析出固体产品，抽滤，固体加10％甲醇/二氯甲烷溶解，加硅胶粉，蒸干，干法上样，柱层析。用1％氨水+4％-8％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱得产品1.5g，产率85.85％。
40-171
称取40-169(1.5g，0.2741mmol)加入250mL的烧瓶中，加DMF(20mL)溶解，加DIEA(0.1895mL，1.1420mmol)，再加4ARM-SCM-10K(0.6222g，0.0571mmol)，超声溶解。低速避光反应。反应结束，在反应液中加甲基叔丁基醚(200mL)，析出固体，抽滤，加10％甲醇/二氯甲烷溶解，加硅胶粉(5g)，蒸干，柱层析。用5％-15％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱得产品1.2g，产率66.67％。
40-175
取40-171(1.2g,0.0371mmol)投入250mL的烧瓶中，加入二氯甲烷(15mL)，再加入TFA(0.1379mL，1.8562mmol)，超声使完全溶解，用磨口玻璃塞，常温搅拌反应。反应结束，将反应液蒸干，除去二氯甲烷，加甲基叔丁基醚(150mL)，超声2分钟，析出固体产品，抽滤，固体产品用20％甲醇/二氯甲烷溶剂溶解，加入硅胶粉，用旋转蒸发仪蒸干，干法上样，柱层析，用1％氨水+5％-15％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱得产品0.8g，产率80.21％。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.15-9.90(m,14H),9.05-9.03(m,1H),8.94-8.93(m,2H),8.76-8.71(m,12H),8.61-8.55(m,11H),8.25-7.58(m,155H),7.52-7.41(m,16H),7.36-6.99(m,198H),6.71-6.63(m,10H),6.57-6.50(m,4H),5.29-5.22(m,26H),4.80–4.52(m,39H),4.42-4.10(m,58H),4.06–3.89(m,14H),3.86–3.74(m,31H),3.70-3.56(m,65H),3.54–3.42(m,907H),3.22-2.98(m,81H),2.91-2.60(m,37H),2.43–2.09(m,68H),1.93-1.44(m,124H),1.39-1.14(m,144H),0.90-0.75(m,120H).
40-176
称取40-175(0.8g，0.0282mmol)加入250mL的烧瓶中，加DMF(20mL)溶解，加DIEA(0.0932mL，0.5640mmol)，再加M-SCM-5K(0.6206g，0.1186mmol)，超声溶解。低速避光反应。反应结束，在反应液中加甲基叔丁基醚(150mL)，析出固体，抽滤，加10％甲醇/二氯甲烷溶解，加硅胶粉，蒸干，柱层析。用5％-15％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱得产品0.9g，产率69.23％。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.88-9.81(m,9H),8.94-8.55(m,17H),8.21-7.98(m,61H),7.87-7.71(m,21H),7.47-7.45(m,12H),7.23-7.14(m,292H),6.67-6.53(m,11H),5.26-5.23(m,19H),4.75-4.57(m,17H),4.35-4.19(m,35H),3.51-3.33(m,2730H),3.06-3.01(m,111H),2.62-2.60(m,62H),2.40-2.37(m,68H),2.18–1.76(m,221H),1.60-1.48(m,91H),1.24-1.16(m,57H),0.88-0.78(m,120H).
28、46-51的合成(28号化合物)
39-227
将H-Glu(oBzl)-oBzl(15g，30.02mmol)、Boc-Gly-OH(5.25g，30.02mmol)、HBTU(6.08g，45.03mmol)、HOBT(17.07g，45.03mmol)加入到250mL烧瓶中，加入30mL DMF使其溶解，置于-5摄氏度下搅拌反应30min，再缓慢滴加DIEA(22.33mL，135.11mmol)，滴加完毕，继续反应1小时，然后置于室温下搅拌反应过夜。反应结束，将反应液转移到1L的分液漏斗中，加入纯水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)，进行萃取，得有机相，水相用乙酸乙酯(200mL x 2)清洗，合并有机相，有机相用饱和食盐水(200mL x 2)清洗，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(100ml*2)清洗，有机相浓缩，干法上样柱层析，用20％-50％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱得产品10g，收率69％
33-232
将39-227(2g,4.28mmol)加入到反应釜中，加入10％Pd/C(0.075g)，加入DMF(40mL)使其溶解，通入氢气，氢气压力为0.16MPa,室温下搅拌过夜。反应结束，反应液用硅藻土过滤，滤饼用DMF(20mL ⅹ 3)清洗,合并DMF溶液,作为下一步的原料
33-233
将14-128(6g，6.27mmol)、HBTU(3.2g，8.55mmol)、HOBT(1.15g，8.55mmol)加入到250mL烧瓶中，加入30mL DMF使其溶解，置于-5摄氏度下搅拌反应30min，再缓慢滴加DIEA(4.2mL，25.65mmol)，滴加完毕，继续反应1小时，然后置于室温下搅拌反应过夜。反应结束，加入正己烷(100mL×3)沉降，下层油状固体用少量二氯甲烷溶解，加入甲基叔丁基醚，析出固体，烘干，得产品8g，超产。
33-235
将33-233(8g,9.4mmol)加入到500mL的烧瓶中，加入二氯甲烷(20mL)，再加入TFA(13mL,188mmol),反应在室温下搅拌过夜。反应结束，将反应液浓缩至10mL，加入甲基叔丁基醚(200mL)，析出粉末，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50mL×3)清洗，再用(20％甲醇：80％二氯甲烷)溶液(200mL)溶解，加入硅胶粉(100mL)，蒸干呈粉末固体，干法上样，柱层析，用0.5％-1％氨水：4％-7％甲醇的二氯甲烷混合溶液进行洗脱，收集浓缩蒸干，得产品6g。
44-180
将35-85(5.4828g，5.4225mmol)投入到250mL圆底烧瓶中，加入二氯甲烷(10mL)使其溶解，在搅拌状态下加入TFA(6.0mL，81.3375mmol)，最后将反应烧瓶置于室温下搅拌。反应结束后，先将反应液减压浓缩除去二氯甲烷。再将反应液转移到1L分液漏斗中，加入饱和碳酸氢钠水溶液(400mL)和乙酸乙酯(200mL)，振摇，萃取，分离水相和有机相；再向水相中加入乙酸乙酯(100mL)，振摇，萃取，分离水相和有机相。然后，合并有机相，再向有机相中继续加入去离子水(400mL)，振摇，萃取，分离水相和有机相。再向有机相中加入去离子水(300mL)，振摇，萃取，分离水相和有机相。最后，将有机相浓缩，蒸干，干燥。得到产品44-180：4.7556g，产率：96.27％。
44-181
将44-180(4.7556g，5.2202mmol)，Boc-L-Lys(Fmoc)-OH(2.2235g，4.7456mmol)，HBTU(2.6996g，7.1185mmol)和HOBT(0.9618g，7.1185mmol)加入到500mL圆底烧瓶中，用DMF(80mL)使其溶解后，再将反应烧瓶置于-5℃条件下搅拌约30分钟，然后缓慢滴加DIEA(4.7mL，46.1032mmol)，滴加完毕后，并将反应烧瓶置于-5℃搅拌反应4小时。反应结束后，将反应液转移到1L分液漏斗中，加入饱和氯化钠溶液(400mL)和乙酸乙酯(200mL)，振摇，萃取，分离水相和有机相；再向水相中加入乙酸乙酯(100mL)，振摇，萃取，分离水相和有机相。然后，合并有机相，再向有机相中继续加入饱和氯化钠溶液(300mL)，振摇，萃取，分离水相和有机相。再向有机相中加入去离子水(300mL)，振摇，萃取，分离水相和有机相。最后，将有机相浓缩，蒸干，干燥。得到产品44-181：6.4613g。
44-182
将44-181(6.4613g，4.7456mmol)投入到250mL圆底烧瓶中，加入二氯甲烷(10mL)使其溶解，在搅拌状态下加入TFA(5.3mL，71.184mmol)，最后将反应烧瓶置于室温下搅拌。反应结束后，先将反应液减压浓缩除去二氯甲烷。再将反应液转移到1L分液漏斗中，加入饱和氯化钠溶液(300mL)和乙酸乙酯(200mL)，振摇，萃取，分离水相和有机相；再向水相中加入乙酸乙酯(100mL)，振摇，萃取，分离水相和有机相。然后，合并有机相，再向有机相中继续加入饱和氯化钠溶液(300mL)，振摇，萃取，分离水相和有机相。再向有机相中加入去离子水(300mL)，振摇，萃取，分离水相和有机相。最后，将有机相浓缩，蒸干，干燥。得到产品44-182：5.9861g。
44-183
将44-182(5.9861g，4.7456mmol)，单叔丁基琥珀酸酯(0.9920g，4.7456mmol)，HBTU(2.6996g，7.1185mmol)和HOBT(0.9618g，7.1185mmol)加入到500mL圆底烧瓶中，用DMF(80mL)使其溶解后，再将反应烧瓶置于-5℃条件下搅拌约30分钟，然后缓慢滴加DIEA(4.7mL，46.1032mmol)，滴加完毕后，并将反应烧瓶置于-5℃搅拌反应4小时。反应结束后，将反应液转移到1L分液漏斗中，加入饱和氯化钠溶液(400mL)和乙酸乙酯(200mL)，振摇，萃取，分离水相和有机相；再向水相中加入乙酸乙酯(100mL)，振摇，萃取，分离水相和有机相。然后，合并有机相，再向有机相中继续加入饱和氯化钠溶液(300mL)，振摇，萃取，分离水相和有机相。再向有机相中加入去离子水(300mL)，振摇，萃取，分离水相和有机相。最后，将有机相浓缩，蒸干。将有机相用20％甲醇/二氯甲烷混合溶剂(100mL)溶解，加入硅胶粉(60mL)，蒸干，干法上样，柱层析。用洗脱剂(1％-2％甲醇：99％-98％二氯甲烷)进行洗脱，收集液体，浓缩蒸干，干燥。得到产品44-183：4.6123g，产率：69.45％。
46-36
将44-183(1.9313g，1.3624mmol)和10％Pd/C(80mg)投入氢化反应釜中，再加入DMF(30mL)使之溶解，封闭氢化反应釜，通入氢气，使釜内压力达到2.0MPa，将氢化反应釜置于室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应釜取出，再将反应液均匀滴加到装有压实硅藻土的砂芯漏斗中，抽滤，用DMF清洗硅藻土至不含产物为止，得到反应产物溶液。
46-39
将46-36溶液(0.4349g，0.4114mmol)，46-35(4.1058g，1.9748mmol，按照33-235方法合成)，HBTU(0.9361g，2.4684mmol)和HOBT(0.3335g，2.4684mmol)加入到500mL圆底烧瓶中，用DMF(80mL)使其溶解后，再将反应烧瓶置于-5℃条件下搅拌约30分钟，然后缓慢滴加DIEA(1.2mL，7.4054mmol)，滴加完毕后，并将反应烧瓶置于-5℃搅拌反应1小时，最后将其转移至室温下搅拌过夜。反应结束后，先向反应液中加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL)沉降，倾倒上层清液，下层油状物中加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL)沉降，反复三次得到油状固体。将油状固体用二氯甲烷(10mL)溶解，然后加入甲基叔丁基醚(150mL)沉降，呈粉末状固体，过滤得到固体产物，用甲基叔丁基醚(60mL)洗涤固体产物，最后置于烘箱中干燥。得到产品46-39：3.8267g。
46-41
将46-39(3.8267g，0.4114mmol)投入到500mL圆底烧瓶中，加入二氯甲烷(10mL)使其溶解，在搅拌状态下加入TFA(4.6mL，61.71mmol)，最后将反应烧瓶置于室温下搅拌。反应结束后，先将反应液减压浓缩除去二氯甲烷。反应结束后，先将反应液减压浓缩除去二氯甲烷。再向反应液中加入甲基叔丁基醚(150mL)沉降，呈粉末状固体，过滤，用甲基叔丁基醚(100mL)洗涤固体产物。得到产品46-41：2.794g，产率：73.46％。
46-42
将46-41(2.794g，0.3022mmol)，36-98(0.3726g，0.0.4533mmol)，HBTU(0.1719g，0.4533mmol)和HOBT(0.0613g，0.4533mmol)加入到500mL圆底烧瓶中，用DMF(80mL)使其溶解后，再将反应烧瓶置于-5℃条件下搅拌约30分钟，然后缓慢滴加DIEA(0.3mL，1.8132mmol)，滴加完毕后，并将反应烧瓶置于-5℃搅拌反应1小时，最后将其转移至室温下搅拌过夜。反应结束后，先向反应液中加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL)沉降，倾倒上层清液，下层油状物中加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL)沉降，反复三次得到油状固体。将油状固体用二氯甲烷(10mL)溶解，然后加入甲基叔丁基醚(150mL)沉降，呈粉末状固体，过滤得到固体产物，用甲基叔丁基醚(60mL)洗涤固体产物，最后置于烘箱中干燥。得到产品46-42：3.0369g。
46-44
将46-42(3.0369g，0.3022mmol)投入到500mL圆底烧瓶中，加入DMF(10mL)使之溶解，在搅拌状态下加入吗啉(0.5mL，5.4395mmol)，并将反应烧瓶置于室温下搅拌反应2小时。反应结束后，先向反应液中加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL)沉降，倾倒上层清液，下层油状物中加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL)沉降，反复三次得到油状固体。将油状固体用二氯甲烷(10mL)溶解，然后加入甲基叔丁基醚(150mL)沉降，呈粉末状固体，过滤得到固体产物，用甲基叔丁基醚(60mL)洗涤固体产物。得到产品46-44：0.4886g，产率：16.5％。
42-92
将Boc-L-Lys(Fmoc)-OH(9.0g，19.2086mmol)，甘氨酸苄酯盐酸盐(4.2608g，21.1295mmol)，HBTU(10.9270g，28.8129mmol)和HOBT(3.8932g，28.8129mmol)加入到500mL圆底烧瓶中，用DMF(60mL)使其溶解后，再将反应烧瓶置于-5℃条件下搅拌约30分钟，然后缓慢滴加DIEA(14.3mL，86.4387mmol)，滴加完毕后，最后将反应烧瓶继续置于-5℃搅拌反应3小时。反应结束后，先将反应液转移到1L分液漏斗中，向其中加入饱和氯化钠水溶液(300mL)和乙酸乙酯(200mL)，振摇，萃取，分离水相；再向水相中加入乙酸乙酯(100mL)，振摇，萃取，分离水相。合并有机相，再向有机相中继续加入饱和氯化钠水溶液(300mL)，振摇，萃取，分离水相。然后，向有机相中加入去离子水(300mL)，振摇，萃取，分离水相。最后，有机相浓缩蒸干，并置于烘箱中干燥。到产品42-92：11.8271g。
42-93
将42-92(11.8271g，19.2086mmol)投入到500mL圆底烧瓶中，加入二氯甲烷(40mL)使之溶解，在搅拌状态下加入TFA(21.4mL，288.129mmol)，最后反应烧瓶置于室温下搅拌过夜。反应结束，先将反应液浓缩蒸干除去二氯甲烷，再向反应液中加入甲基叔丁基醚(150mL)沉降，呈粉末状固体，过滤，用甲基叔丁基醚(60mL)洗涤滤饼，最后将滤饼置于烘箱中干燥。到产品42-93：9.9040g。
42-128
将42-93(9.9040g，19.2086mmol)，单叔丁基琥珀酸酯(3.6805g，21.1295mmol)，HBTU(10.9270g，28.8129mmol)和HOBT(3.8932g，28.8129mmol)加入到500mL圆底烧瓶中，用DMF(100mL)使其溶解后，再将反应烧瓶置于-5℃条件下搅拌约30分钟，然后缓慢滴加DIEA(14.2mL，86.4387mmol)，滴加完毕后，并将反应烧瓶置于-5℃搅拌反应1小时，最后将其转移至室温下搅拌反应。反应结束后，将反应液转移到1L分液漏斗中，加入饱和氯化钠水溶液(400mL)和乙酸乙酯(300mL)，振摇，萃取，分离水相和有机相；再向水相中加入乙酸乙酯(200mL)，振摇，萃取，分离水相和有机相。然后，合并有机相，再向有机相中继续加入氯化钠水溶液(300mL)，振摇，萃取，分离水相和有机相。再向有机相中加入去离子水(300mL)，振摇，萃取，分离水相和有机相。最后，将有机相浓缩，蒸干，干燥。得到产品42-128：12.9040g。
42-133
将42-128(12.9040g，19.2086mmol)投入到500mL圆底烧瓶中，加入DMF(20mL)使之溶解，在搅拌状态下加入吗啉(25.1mL，288.1290mmol)，并将反应烧瓶置于室温下搅拌反应2小时。反应结束后，将反应液转移到1L分液漏斗中，加入饱和碳酸氢钠水溶液(400mL)和乙酸乙酯(300mL)，振摇，萃取，分离水相和有机相；再向水相中加入乙酸乙酯(200mL)，振摇，萃取，分离水相和有机相。然后，合并有机相，再向有机相中继续加入去离子水(400mL)，振摇，萃取，分离水相和有机相。再向有机相中加入去离子水(300mL)，振摇，萃取，分离水相和有机相。最后，将有机相浓缩，蒸干，干燥。得到产品42-133：8.6350g。
42-134
将42-133(7.5191g，16.7263mmol)，44-149溶液(即36-186，2.4930g，4.6462mmol)，HBTU(7.9291g，20.9079mmol)和HOBT(2.8251g，20.9079mmol)加入到500mL圆底烧瓶中，用DMF(80mL)使其溶解后，再将反应烧瓶置于-5℃条件下搅拌约30分钟，然后缓慢滴加DIEA(10.4mL，62.7237mmol)，滴加完毕后，并将反应烧瓶置于-5℃搅拌反应1小时，最后将其转移至室温下搅拌反应。反应结束后，将反应液转移到1L分液漏斗中，加入饱和碳酸氢钠水溶液(400mL)和乙酸乙酯(300mL)，振摇，萃取，分离水相和有机相；再向水相中加入乙酸乙酯(200mL)，振摇，萃取，分离水相和有机相。然后，合并有机相，再向有机相中继续加入去离子水(300mL)，振摇，萃取，分离水相和有机相。再向有机相中加入去离子水(300mL)，振摇，萃取，分离水相和有机相。最后，将有机相浓缩。将有机相用20％甲醇/二氯甲烷混合溶剂(60mL)溶解，加入硅胶粉(40mL)，蒸干，干法上样，柱层析。用洗脱剂(2％-8％甲醇：98％-92％二氯甲烷)进行洗脱，收集液体，浓缩蒸干，干燥。得到产品42-134：4.8g，产率：66.19％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38–8.35(m,3H),8.11–8.01(m,3H),7.56(t,J＝5.2Hz,3H),7.44–7.27(m,15H),5.12(s,6H),4.36–4.17(m,3H),3.97–3.80(m,6H),3.33(s,11H),3.06(m,6H),2.45–2.31(m,12H),1.69–1.46(m,12H),1.36(m,27H),1.32–1.26(m,6H).
46-46
将42-134(0.5g，0.3204mmol)和10％Pd/C(50mg)投入氢化反应釜中，再加入DMF(30mL)使之溶解，封闭氢化反应釜，通入氢气，使釜内压力达到2.0MPa，将氢化反应釜置于室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应釜取出，再将反应液均匀滴加到装有压实硅藻土的砂芯漏斗中，抽滤，用DMF清洗硅藻土至不含产物为止，得到反应产物溶液。
46-47
将46-46溶液(0.0194g，0.0151mmol)，46-44(0.4886g，0.0497mmol)，HBTU(0.0257g，0.0678mmol)和HOBT(0.0092g，0.0678mmol)加入到500mL圆底烧瓶中，用DMF(100mL)使其溶解后，再将反应烧瓶置于-5℃条件下搅拌约30分钟，然后缓慢滴加DIEA(0.1mL，1.057mmol)，滴加完毕后，并将反应烧瓶置于-5℃搅拌反应30分钟，最后将其转移至室温下搅拌过夜。反应结束后，先向反应液中加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL)沉降，倾倒上层清液，下层油状物中加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL)沉降，反复三次得到油状固体。将油状固体用二氯甲烷(10mL)溶解，然后加入甲基叔丁基醚(150mL)沉降，呈粉末状固体，过滤得到固体产物，用甲基叔丁基醚(60mL)洗涤固体产物，最后置于烘箱中干燥。得到产品46-47：0.4628g。
46-49
将46-47(0.4628g，0.0151mmol)投入到250mL圆底烧瓶中，加入二氯甲烷(10mL)使其溶解，在搅拌状态下加入TFA(5mL，2.265mmol)，最后将反应烧瓶置于室温下搅拌。反应结束后，先将反应液减压浓缩除去二氯甲烷。再向反应液中加入甲基叔丁基醚(150mL)沉降，呈粉末状固体，过滤，用甲基叔丁基醚(100mL)洗涤固体产物。将固体产物用20％甲醇/二氯甲烷混合溶剂(80mL)溶解，加入硅胶粉(50mL)，蒸干，干法上样，柱层析。用洗脱剂(1％氨水：6％-10％甲醇：93％-89％二氯甲烷)进行洗脱，收集液体，浓缩蒸干，干燥。得到产品46-49：0.2613g，产率：56.64％。
46-51
将46-49(0.2613g，0.0085mmol)，M-NH2·HCl-10K(0.3253g，0.0308mmol)，HBTU(0.0146g，0.0385mmol)和HOBT(0.0052g，0.0385mmol)加入到250mL圆底烧瓶中，用DMF(20mL)使其溶解后，再将反应烧瓶置于-5℃条件下搅拌约30分钟，然后缓慢滴加DIEA(0.1mL，1.9422mmol)，滴加完毕后，并将反应烧瓶置于-5℃搅拌反应30分钟，最后将其转移至室温下避光低速搅拌一周。反应结束后，先向反应液中加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL)沉降，倾倒上层清液，下层油状物中加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL)沉降，反复五次得到粉末状固体，过滤得到固体产物，用甲基叔丁基醚(100mL)洗涤固体产物。将固体产物用20％甲醇/二氯甲烷混合溶剂(60mL)溶解，加入硅胶粉(50mL)，蒸干，干法上样，柱层析。用洗脱剂(1％氨水：5％-15％甲醇：94％-84％二氯甲烷)进行洗脱，收集液体，浓缩蒸干，干燥。得到产品46-51：0.2251g，产率：42.66％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.97–8.53(m,41H),8.32–7.90(m,183H),7.90–7.60(m,57H),7.54–7.45(m,27H),7.38–6.99(m,254H),6.67–6.53(m,21H),5.26–5.24(m,42H),4.87–4.03(m,168H),3.87–3.40(m,2876H),3.24–3.11(m,110H),3.10–2.93(m,142H),2.92–2.70(m,108H),2.69–2.61(m,20H),2.43–2.00(m,104H),1.86–1.47(m,162H),1.23-1.11(m,61H),0.99–0.66(m,162H).
29、44-234的合成(29号化合物)
36-200
将35-84(8.99g，11.7386mmol)，Boc-L-Lys(Fmoc)-OH(5.0g，10.6714mmol)，HBTU(6.0706g，16.0072mmol)和HOBT(2.1629g，16.0072mmol)加入到500mL圆底烧瓶中，用DMF(80mL)使其溶解后，再将反应烧瓶置于-5℃条件下搅拌约30分钟，然后缓慢滴加DIEA(10.6mL，64.0287mmol)，滴加完毕后，并将反应烧瓶置于-5℃搅拌3小时。反应结束后，将反应液转移到1L分液漏斗中，加入饱和氯化钠溶液(300mL)和乙酸乙酯(200mL)，振摇，萃取，分离水相和有机相；再向水相中加入乙酸乙酯(100mL)，振摇，萃取，分离水相和有机相。然后，合并有机相，再向有机相中继续加入饱和氯化钠溶液(300mL)，振摇，萃取，分离水相和有机相。再向有机相中加入去离子水(300mL)，振摇，萃取，分离水相和有机相。最后，将有机相浓缩，蒸干，干燥。得到产品36-200：12.9804g。
44-207
将36-200(11.9g，9.7832mmol)投入到500mL圆底烧瓶中，加入二氯甲烷(20mL)使其溶解，在搅拌状态下加入TFA(10.9mL，146.748mmol)，最后将反应烧瓶置于室温下搅拌。反应结束后，先将反应液减压浓缩除去二氯甲烷。再向反应液中加入甲基叔丁基醚(150mL)沉降，呈粉末状固体，过滤，用甲基叔丁基醚(100mL)洗涤固体产物。得到产品44-207：8.351g，产率：76.47％。
44-208
称取单叔丁基琥珀酸酯(1.5638g，8.9775mmol)，44-207(8.351g，7.4812mmol)，HBTU(4.2558g，11.2218mmol)和HOBT(1.5163g，11.2218mmol)加入到500mL圆底烧瓶中，用DMF(80mL)使其溶解后，再将反应烧瓶置于-5℃条件下搅拌约30分钟，然后缓慢滴加DIEA(9.9mL，59.8499mmol)，滴加完毕后，并将反应烧瓶置于-5℃搅拌3小时。反应结束后，将反应液转移到1L分液漏斗中，加入饱和氯化钠溶液(300mL)和乙酸乙酯(200mL)，振摇，萃取，分离水相和有机相；再向水相中加入乙酸乙酯(100mL)，振摇，萃取，分离水相和有机相。然后，合并有机相，再向有机相中继续加入饱和氯化钠溶液(300mL)，振摇，萃取，分离水相和有机相。再向有机相中加入去离子水(300mL)，振摇，萃取，分离水相和有机相。最后，将有机相浓缩，蒸干。将有机相用20％甲醇/二氯甲烷混合溶剂(100mL)溶解，加入硅胶粉(50mL)，蒸干，干法上样，柱层析。用洗脱剂(2％-8％甲醇：98％-92％二氯甲烷)进行洗脱。收集液体，浓缩蒸干，干燥。得到产品44-208：2.5268g，产率：35.85％。
44-212
将44-208(2.5268g，1.9858mmol)和10％Pd/C(60mg)投入氢化反应釜中，再加入DMF(30mL)使之溶解，封闭氢化反应釜，通入氢气，使釜内压力达到2.2MPa，将氢化反应釜置于室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应釜取出，再将反应液均匀滴加到装有压实硅藻土的砂芯漏斗中，抽滤，用DMF清洗硅藻土至不含产物为止，得到反应产物溶液。
44-213
将44-212溶液(1.0846g，1.1893mmol)，36-145(5.0g，5.2329mmol)，HBTU(2.7062g，7.1358mmol)和HOBT(0.9642g，7.1358mmol)加入到500mL圆底烧瓶中，用DMF(80mL)使其溶解后，再将反应烧瓶置于-5℃条件下搅拌约30分钟，然后缓慢滴加DIEA(3.5mL，21.4074mmol)，滴加完毕后，并将反应烧瓶置于-5℃搅拌反应1小时，最后将其转移至室温下搅拌3小时。反应结束后，先向反应液中加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL)沉降，倾倒上层清液，下层油状物中加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL)沉降，反复三次得到油状固体。将油状固体用二氯甲烷(10mL)溶解，然后加入甲基叔丁基醚(150mL)沉降，呈粉末状固体，过滤得到固体产物，用甲基叔丁基醚(60mL)洗涤固体产物，最后置于烘箱中干燥。得到产品44-213：5.5443g。
44-215
将44-213(5.5443g，1.1893mmol)投入到500mL圆底烧瓶中，加入二氯甲烷(20mL)使其溶解，在搅拌状态下加入TFA(1.3mL，17.8395mmol)，最后将反应烧瓶置于室温下搅拌。反应结束后，先将反应液减压浓缩除去二氯甲烷。再向反应液中加入甲基叔丁基醚(150mL)沉降，呈粉末状固体，过滤，用甲基叔丁基醚(100mL)洗涤固体产物。得到产品44-215：5.0g，产率：91.28％。
44-218
将44-215(5.0g，1.0856mmol)，36-98(1.16g，1.4113mmol)，HBTU(0.6176g，1.6284mmol)和HOBT(0.22g，1.6284mmol)加入到500mL圆底烧瓶中，用DMF(80mL)使其溶解后，再将反应烧瓶置于-5℃条件下搅拌约30分钟，然后缓慢滴加DIEA(1.1mL，6.5136mmol)，滴加完毕后，并将反应烧瓶置于-5℃搅拌反应1小时，最后将其转移至室温下搅拌3小时。反应结束后，先向反应液中加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL)沉降，倾倒上层清液，下层油状物中加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL)沉降，反复三次得到油状固体。将油状固体用二氯甲烷(10mL)溶解，然后加入甲基叔丁基醚(150mL)沉降，呈粉末状固体，过滤得到固体产物，用甲基叔丁基醚(60mL)洗涤固体产物，最后置于烘箱中干燥。得到产品44-218：5.8728g。
44-219
将44-218(5.8728g，1.0856mmol)投入到500mL圆底烧瓶中，加入DMF(20mL)使之溶解，在搅拌状态下加入吗啉(1.9mL，21.7120mmol)，并将反应烧瓶置于室温下搅拌反应2小时。反应结束后，先向反应液中加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL)沉降，倾倒上层清液，下层油状物中加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL)沉降，反复五次得到油状固体。将油状固体用二氯甲烷(10mL)溶解，然后加入甲基叔丁基醚(150mL)沉降，呈粉末状固体，过滤得到固体产物，用甲基叔丁基醚(60mL)洗涤固体产物。将固体产物用20％甲醇/二氯甲烷混合溶剂(100mL)溶解，加入硅胶粉(60mL)，蒸干，干法上样，柱层析。用洗脱剂(1％氨水：3％-15％甲醇：96％-84％二氯甲烷)进行洗脱。收集液体，浓缩蒸干，干燥。得到产品44-219：0.8841g，产率：15.7％。
44-221
将46-46溶液(0.0611g，0.0473mmol)，44-219((0.8841g，0.1704mmol)，HBTU(0.0808g，0.2130mmol)和HOBT(0.0288g，0.2130mmol)加入到500mL圆底烧瓶中，用DMF(30mL)使其溶解后，再将反应烧瓶置于-5℃条件下搅拌约30分钟，然后缓慢滴加DIEA(0.1mL，0.6628mmol)，滴加完毕后，并将反应烧瓶置于-5℃搅拌反应30分钟，最后将其转移至室温下避光搅拌过夜。反应结束后，先向反应液中加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL)沉降，倾倒上层清液，下层油状物中加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL)沉降，反复三次得到油状固体。将油状固体用二氯甲烷(10mL)溶解，然后加入甲基叔丁基醚(150mL)沉降，呈粉末状固体，过滤得到固体产物，用甲基叔丁基醚(60mL)洗涤固体产物，置于烘箱中干燥。得到产品44-221：0.7946g。
44-232
将44-221(0.7946g，0.0473mmol)投入到250mL圆底烧瓶中，加入二氯甲烷(20mL)使其溶解，在搅拌状态下加入TFA(0.5mL，7.095mmol)，最后将反应烧瓶置于室温下搅拌。反应结束后，先将反应液减压浓缩除去二氯甲烷。再向反应液中加入甲基叔丁基醚(150mL)沉降，呈粉末状固体，过滤，用甲基叔丁基醚(100mL)洗涤固体产物。将固体产物用20％甲醇/二氯甲烷混合溶剂(60mL)溶解，加入硅胶粉(30mL)，蒸干，干法上样，柱层析。用洗脱剂(1％氨水：3％-10％甲醇：96％-89％二氯甲烷)进行洗脱。收集液体，浓缩蒸干，干燥。得到产品44-232：0.2239g，产率：28.46％。
44-234
将44-232(0.2239g，0.0135mmol)，M-NH2·HCl-10K(0.5547g，0.0525mmol)，HBTU(0.0230g，0.0606mmol)和HOBT(0.0082g，0.0606mmol)加入到250mL圆底烧瓶中，用DMF(80mL)使其溶解后，再将反应烧瓶置于-5℃条件下搅拌约30分钟，然后缓慢滴加DIEA(0.1mL，0.5385mmol)，滴加完毕后，并将反应烧瓶置于-5℃搅拌反应1小时，最后将其转移至室温下避光搅拌一周。反应结束后，先向反应液中加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL)沉降，倾倒上层清液，下层油状物中加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(30mL)沉降，反复三次得到油状固体。将油状固体用二氯甲烷(10mL)溶解，然后加入甲基叔丁基醚(150mL)沉降，呈粉末状固体，过滤得到固体产物，用甲基叔丁基醚(60mL)洗涤固体产物。将固体产物用20％甲醇/二氯甲烷混合溶剂(100mL)溶解，加入硅胶粉(50mL)，蒸干，干法上样，柱层析。用洗脱剂(1％氨水：3％-10％甲醇：96％-89％二氯甲烷)进行洗脱。收集液体，浓缩蒸干，干燥。得到产品44-234：0.2549g，产率：39.2％。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.95–8.51(m,17H),8.26–7.92(m,115H),7.53–7.46(m,16H),7.35–7.25(m,38H),7.19–7.17(m,84H),4.84–4.07(m,110H),4.05–3.98(m,13H),3.53–3.51(m,2874H),3.25–2.94(m,117H),2.89–2.85(m,73H),2.77–2.73(m,47H),2.69–2.61(m,16H),2.41–2.29(m,52H),2.23–1.75(m,71H),1.59–1.48(m,77H),1.34–1.23(m,30H),0.85–0.83(m,60H)
30、35-167的合成(32号化合物)
35-124
将Fmoc-Gl-OH(3.57g，9.66mmol)，HBTU(10.99g，28.9mmol)，HOBT(3.91g，28.9mmol)和H-Glu-(OtBu)-OtBu.HCl(6.57g，20.28mmol)加入到500mL烧瓶中，然后加入DMF(150mL)使其溶解，再将反应置于0℃条件下搅拌约30分钟，接着缓慢滴加DIEA(8.78mL，53.11mmol)，滴加完毕后，反应继续在0℃搅拌过夜。反应结束后，将反应液转移到1L分液漏斗中，加入去离子水(200mL)和乙酸乙酯(250mL)，进行萃取，水相用乙酸乙酯(200mL)清洗，合并有机相，有机相用饱和食盐水(200mL)，浓缩蒸干，得产品35-124:8.2g。
35-125
将35-124(8.2g,9.62mmol)投入500mL的烧瓶中，加入二氯甲烷(30mL)，使其溶解，加入三氟乙酸(21.4mL,288.6mmol)，反应在室温下搅拌过夜，反应结束,加入甲基叔丁基醚(200mL)，析出固体，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50mL×2)清洗，滤饼干燥，得产品35-125:6g。
35-121
将Fmoc-Gly-OH(9g，30.27mmol)，HBTU(16g，42.19mmol)，HOBT(6g，44.4mmol)和H-Glu-(OtBu)-OtBu.HCl(8g，27.05mmol)加入到500mL烧瓶中，然后加入DMF(80mL)使其溶解，再将反应置于0℃条件下搅拌约30分钟，接着缓慢滴加DIEA(25mL，148.5mmol)，滴加完毕后，反应继续在0℃搅拌过夜。反应结束后，将反应液转移到1L分液漏斗中，加入去离子水(200mL)和乙酸乙酯(300mL)，进行萃取，水相用乙酸乙酯(200mL×2)清洗，合并有机相，有机相用饱和食盐水(200mL×2)，浓缩蒸干，得产品35-121:14g,产率：87.5％。
35-122
将35-121(14g,26mmol)投入250mL的烧瓶中，加入DMF(200mL)，使其溶解，加入吗啉(14mL,260mmol)，反应在室温下搅拌1小时，反应结束，将反应液转移到1L的分液漏斗中，加入去离子水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)，进行萃取，得有机相，水相用乙酸乙酯(200mL×2)清洗，合并有机相，有机相用饱和食盐水(200mL×1)清洗，浓缩蒸干，得产品35-122:68.2g。
35-126
将35-122(8.1g，25.6mmol)，HBTU(12.1g，31.98mmol)，HOBT(4.3g，31.98mmol)和35-125(3.35g，5.33mmol)加入到500mL烧瓶中，然后加入DMF(50mL)使其溶解，再将反应置于0℃条件下搅拌约20分钟，接着缓慢滴加DIEA(15.9mL，95.94mmol)，滴加完毕后，反应继续在0℃搅拌过夜。反应结束后，将反应液转移到2L分液漏斗中，加入去离子水(250mL)和乙酸乙酯(300mL)，进行萃取，水相用乙酸乙酯(150mL×1)清洗，合并有机相，有机相用饱和食盐水(200mL×1)，浓缩蒸干，加入甲醇(20mL)和二氯甲烷(80mL)溶解，加入硅胶粉(30g)，蒸干呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用5％-8％甲醇的二氯甲烷的混合溶液洗脱，得产品35-126:9.7g。
35-128
将35-126(9.7g,5.33mmol)投入250mL的烧瓶中，加入DMF(150mL)，使其溶解，加入吗啉(4.6mL,53.3mmol)，反应在室温下搅拌1小时。反应结束，向反应液中加入正己烷(200mL)和甲基叔丁基醚(50mL)，振摇，出现分层，倒掉上层清液，下层油状物继续加入正己烷(200mL)和甲基叔丁基醚(50mL)，这样重复4次，最后呈油状物，干燥，得35-128：6.36g,产率：75％。
35-111
Fmoc-Gl-OtBu(5g，11.8mmol)，HBTU(6.7g，17.7mmol)，HOBT(2.4g，17.7mmol)和H-Gly-OBn.HCl(2.5g，12.37mmol)加入到500mL烧瓶中，然后加入DMF(80mL)使其溶解，再将反应置于0℃条件下搅拌约30分钟，接着缓慢滴加DIEA(11mL，64.9mmol)，滴加完毕后，反应继续在0℃搅拌过夜。反应结束后，将反应液转移到1L分液漏斗中，加入去离子水(200mL)和乙酸乙酯(300mL)，进行萃取，水相用乙酸乙酯(200mL×2)清洗，合并有机相，有机相用饱和食盐水(200mL×2)，浓缩蒸干，得产品35-111:5.7g。
35-112
将35-111(6.7g,11.8mmol)投入250mL的烧瓶中，加入DMF(45mL)，使其溶解，加入吗啉(8.22mL,94.4mmol)，反应在室温下搅拌1小时。反应结束，将反应液转移到1L的分液漏斗中，加入去离子水(150mL)和乙酸乙酯(250mL)，进行萃取，得有机相，水相用乙酸乙酯(200mL×3)清洗，合并有机相，有机相用饱和食盐水(200mL×1)清洗，浓缩蒸干，得产品35-112:3.2g，产率78％。
35-113
将35-112(3.2g，9.1mmol)，HBTU(5.2g，13.65mmol)，HOBT(1.8g，13.65mmol)和Fmoc-Gly-OH(3.2g，10.92mmol)加入到250mL烧瓶中，然后加入DMF(30mL)使其溶解，再将反应置于0℃条件下搅拌约20分钟，接着缓慢滴加DIEA(7mL，42.39mmol)，滴加完毕后，反应继续在0℃搅拌过夜。反应结束后，将反应液转移到2L分液漏斗中，加入去离子水(250mL)和乙酸乙酯(300mL)，进行萃取，水相用乙酸乙酯(150mL×1)清洗，合并有机相，有机相用饱和食盐水(200mL×1)，浓缩蒸干，加入甲醇(20mL)和二氯甲烷(80mL)溶解，加入硅胶粉(30g)，蒸干呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用30％-70％石油醚的乙酸乙酯的混合溶液洗脱，得产品35-113:5.7g。
35-114
将35-113(5.7g,9.1mmol)投入250mL的烧瓶中，加入二氯甲烷(30mL)，使其溶解，加入三氟乙酸(20.4mL,273mmol)，反应在室温下搅拌过夜，反应结束,将反应液浓缩至少量，加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(40mL),出现分层，倾倒上层液体，下层液体加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(40mL)，呈粘稠油状物，干燥，得产品35-114:3.59g，产率68％。
35-142
将35-128(10.2g，6.4mmol)，HBTU(1.36g，3.59mmol)，HOBT(0.49g，3.59mmol)和35-114(3g，5.3mmol)加入到250mL烧瓶中，然后加入DMF(40mL)使其溶解，再将反应置于0℃条件下搅拌约20分钟，接着缓慢滴加DIEA(5mL，29.15mmol)，滴加完毕后，反应继续在0℃搅拌过夜。反应结束后，将反应液转移到1L分液漏斗中，加入去离子水(250mL)和乙酸乙酯(300mL)，进行萃取，水相用乙酸乙酯(150mL×1)清洗，合并有机相，有机相用饱和食盐水(200mL×1)，浓缩蒸干，加入甲醇(20mL)和二氯甲烷(80mL)溶解，加入硅胶粉(15g)，蒸干呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用4％-8％甲醇的二氯甲烷的混合溶液洗脱，得产品35-142:4g，产率81％。
35-144
将35-142(9.2g,1.86mmol)投入氢化反应釜中，再加入10％Pd/C(0.05 0g)，再加入DMF(40mL)使之溶解，通入氢气，压力Pa＝1.8MPa，反应在室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应液用硅藻土过滤，硅藻土用DMF(20mL×3)清洗,合并DMF溶液，作为下一步反应的原料。
35-115
将Boc-Lys(Fmoc)-OH(4.7g，10mmol)，HBTU(5.7g，15mmol)，HOBT(2.0g，15mmol)和H-Gly-OBn.HCl(2.2g，11mmol)加入到500mL烧瓶中，然后加入DMF(50mL)使其溶解，再将反应置于-5℃条件下搅拌约30分钟，接着缓慢滴加DIEA(9.1mL，55mmol)，滴加完毕后，反应继续在-5℃搅拌反应1小时，最后转移至室温下搅拌反应过夜。反应结束后，将反应液转移到1L分液漏斗中，加入饱和氯化钠溶液(200mL)和乙酸乙酯(250mL)，进行萃取，水相用乙酸乙酯(200mL×1)清洗，合并有机相，有机相用饱和食盐水(200mL×2)，浓缩蒸干，得产品35-115:6.5g。
35-116
将35-115(7.9g,12.81mmol)投入到250mL烧瓶中，加入二氯甲烷(20mL)使其溶解，在搅拌状态下加入三氟乙酸(7.4mL,100mmol),反应在室温下搅拌过夜。反应结束，将反应液浓缩至少量，加入正己烷(150mL)和甲基叔丁基醚(40mL),沉降2次，呈粘稠油状物，干燥,得产品35-116:5.2g。
35-146
将35-144(8.9g，4.3mmol)，HBTU(2.45g，6.45mmol)，HOBT(0.9g，6.45mmol)和35-116(2.7g，4.3mmol)加入到250mL烧瓶中，然后加入DMF(200mL)使其溶解，再将反应置于0℃条件下搅拌约20分钟，接着缓慢滴加DIEA(3.9mL，23.65mmol)，滴加完毕后，反应继续在0℃搅拌过夜。反应结束后，向反应液中加入正己烷(200mL)和甲基叔丁基醚(40mL),分层，倾倒上层液体，下层油状物继续加入正己烷(200mL)和甲基叔丁基醚(40mL),如此重复3次，得到油状粘稠物干燥，得产品35-146:11g。
35-148
将35-146(11g,4.3mmol)投入氢化反应釜中，再加入10％Pd/C(0.050g)，再加入DMF(40mL)使之溶解，通入氢气，压力Pa＝1.8MPa，反应在室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应液用硅藻土过滤，硅藻土用DMF(20mL×3)清洗,合并DMF溶液，作为下一步反应的原料。
35-155
将35-148(6.8g，2.75mmol)，HBTU(1.4g，3.75mmol)，HOBT(0.51g，3.75mmol)和35-128(4g，2.5mmol)加入到250mL烧瓶中，然后加入DMF(150mL)使其溶解，再将反应置于0℃条件下搅拌约20分钟，接着缓慢滴加DIEA(1.86mL，11.25mmol)，滴加完毕后，反应继续在0℃搅拌过夜。反应结束后，向反应液中加入正己烷(200mL)和甲基叔丁基醚(40mL),分层，倾倒上层液体，下层油状物继续加入正己烷(200mL)和甲基叔丁基醚(40mL),如此重复3次，得到油状粘稠物，加入二氯甲烷和甲醇溶解，加入硅胶粉(20g),蒸干呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用0.5％氨水和4％-10％甲醇的二氯甲烷的混合溶液洗脱，收集干燥，得产品35-155:1.2g产率：12％。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.13–8.05(m,22H),7.85–7.55(m,8H),7.38–7.28(m,8H),4.71–4.33(m,7H),4.31–4.09(m,14H),3.85–3.42(m,12H),3.18–2.35(m,4H),2.31–2.29(m,32H),2.07–1.91(m,26H),1.89–1.55(m,6H),1.45–1.38(m,144H),1.25–1.11(m,2H).
35-157
将35-155(1.2g,0.3mmol)投入250mL的烧瓶中，加入DMF(25mL)，使其溶解，加入吗啉(4mL,43.68mmol)，反应在室温下搅拌1小时，反应结束，向反应液中加入正己烷(100mL)和甲基叔丁基醚(30mL),分层，倾倒上层液体，下层油状物继续加入正己烷(100mL)和甲基叔丁基醚(30mL),如此重复3次，得到油状粘稠物，干燥，得产品35-157:1.02g。
35-159
将35-157(1.02g,0.3mmol)投入250mL的烧瓶中，加入二氯甲烷(30mL)，使其溶解，加入三氟乙酸(10mL,134mmol)，反应在室温下搅拌过夜，反应结束,将反应液浓缩至少量，加入正己烷(100mL)和甲基叔丁基醚(30mL),出现分层，倾倒上层液体，下层液体加入正己烷(100mL)和甲基叔丁基醚(30mL)，呈粘稠油状物，干燥，得产品35-159:0.8g。
35-161
将35-159(0.1g,0.0367mmol)加入到250mL的烧瓶中，加入DMF(20mL)使其溶解，加入DIEA(0.6mL,3.63mmol),搅拌30分钟，再加入M-SCM-10K(0.85g,0.081mmol，购于键凯),反应移到室温下低速避光搅拌7天。反应结束，向反应液中加入正己烷(100mL)和甲基叔丁基醚(30mL)，出现分层，倾倒上层液体，下层油状物继续加入正己烷(100mL)和甲基叔丁基醚(30mL)，如此重复3次，呈油状物，用甲醇(30mL)和二氯甲烷(120mL)溶液溶解，加入硅胶粉(20g)，蒸干,呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用1％氨水和6％-10％甲醇的二氯甲烷混合溶液洗脱，收集浓缩，蒸干至固体，真空烘箱干燥，得产品35-161：0.87g，产率：58％.
35-167
将35-161(0.5g,0.02mmol)、35-99(0.45g,0.5mmol，按25-132方法合成)、HBTU(0.l5g,0.05mmol)、HOBT(0.06g,0.05mmol)加入到250mL的烧瓶中，加入DMF(35mL)使其溶解,将反应置于-5℃，搅拌20分钟后,缓慢滴加DIEA(0.22mL,1.4mmol)，滴加完毕，反应在-5℃搅拌30分钟，然后在室温下低速避光搅拌6天。反应结束，加入正己烷(100mL)和甲基叔丁基醚(30mL),出现分层，倾倒上层液体，下层油状物继续加入正己烷(100mL)和甲基叔丁基醚(30mL)，如此重复3次，呈粘稠油状物，用甲醇(30mL)和二氯甲烷(120mL)溶液溶解，加入硅胶粉(15g)，蒸干,呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用1％氨水和7％-10％甲醇的二氯甲烷混合溶液洗脱，收集浓缩，蒸干至固体，真空烘箱干燥，得产品
35-167：0.24g，产率：50％.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.04-9.03(m,2H),8.37-8.34(m,29H),8.18–8.02(m,42H),8.01–7.80(m,48H),7.61-7.59(m,38H),7.39-7.36(m,25H),7.27–6.95(m,190H),6.69-6.66(m,4H),4.67–4.49(m,13H),4.38–4.23(m,16H),4.19–4.12(m,10H),3.90-3.87(m,11H),3.79-3.75(m,9H),3.70-3.68(m,16H),3.61-3.58(m,20H),3.51-3.49(m,1941H),3.14–3.03(m,68H),2.68–2.59(m,73H),2.35-2.34(m,39H),1.61–1.54(m,16H),1.48(m,34H),1.34-1.32(m,31H),1.23-1.21(m,186H),0.95–0.81(m,139H),0.52-0.05(m,28H).
31、41-137的合成(30号化合物)
称取6-氨基己酸(4.61g，35.1407mmol)置于1L烧瓶中，加入150mL THF:H2O＝1:1混合溶液，使其完全溶解，置于0℃下搅拌，再加入碳酸钠固体(7.45g，70.2814mmol)，超声溶解，于0℃下搅拌。反应30分钟后，将Fmoc-Cl(10g，38.6548mmol)溶于30mL THF中，并将其缓慢滴加到反应液中，滴毕，取出置于室温下搅拌反应。反应结束后，称取50g柠檬酸溶于450mL去离子水中，加入反应液，调节pH至3，再转移到1L分液漏斗中，加入EA(300mL×3)萃取，收集有机相，浓缩蒸干，再用甲醇/二氯甲烷(1:4)溶液(100mL)溶解，加入硅胶粉(50mL)，蒸干，呈粉末状固体，干法上样，柱层析，用2％甲醇/二氯甲烷溶液进行洗脱，收集浓缩，真空烘箱干燥，得到产品(7.7g，86.51％)
45-158
称取紫杉醇(10g,11.71mmol，简写为PTX，购于重庆碚盛)、咪唑(3.986g,58.5mmol，购于伊诺凯)投入500mL反应瓶中，加入DMF(100mL)溶解，在氮气保护下加入叔丁基二甲基氯硅烷(10.59g,70.26mmol，购于伊诺凯)，常温下搅拌反应。反应结束，用饱和氯化铵溶液与二氯甲烷萃取处理，浓缩有机相，蒸干得产品11.3g，产率100％。
45-161
称取49-17(4.2g,11.9297mmol)、45-158(11g,11.3616mmol)、DMAP(0.2776g,2.2723mmol)投入500mL反应瓶中，加入二氯甲烷(50mL)溶解，-5℃搅拌条件下分批加DCC(11.7212mL，56.808mmol)，-5℃条件下反应过夜。反应结束，加饱和氯化钠溶液与乙酸乙酯，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取1次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液清洗2次，有机相加硅胶粉，蒸干，上样，柱层析，用20％-25％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，得产品8克，产率54.05％。
45-163
称取45-161(7.5g,5.7535mmol)投入500mL反应瓶中，加DMF溶解，加入吗啉(10.024mL，115.0695mmol)，于常温条件下搅拌反应2小时。反应结束，加饱和氯化钠溶液与乙酸乙酯，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取1次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液清洗2次，有机相加硅胶粉，蒸干，上样，柱层析，用20％-25％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，得产品4.5g克，产率72.58％。
41-123
取Fmoc-E(OH)2(2g，5.34142mmol，购于阿拉丁)、E(OtBu)2(3.3632g，11.3698mmol，购于innochem)、HBTU(6.1598g，16.2426mmol)、HOBT(2.1947g，16.2426mmol)加入到250mL反应瓶中，加DMF(20mL)溶解，于0℃低温恒温条件下搅拌反应30分钟，再缓慢滴加DIEA(8mL，48.7277mmol)，于此条件下继续搅拌反应3小时。反应结束，将反应液转移至2L分液漏斗，加入乙酸乙酯(150mL)与去离子水(300mL)，分离有机相，水相再加入乙酸乙酯(300mL)进行萃取多次，直至有机相无产物。合并有机相，浓缩，加入硅胶粉，蒸干，进行柱层析。用4％甲醇/二氯甲烷洗脱得产物5g，超产0.4g。
41-124
取41-123(5g,5.8684mmol)，加DMF溶解，加入吗啉(10.2mL，117.638mmol)，于常温条件下搅拌反应1小时。反应结束，加石油醚沉降，丢掉上层清液，取下层加入纯水，抽滤，收集固体合并，加入DMF溶解，加纯水，抽滤，烘干得产品3.3g，产率89％。
41-127
取Fmoc-Lys(Boc)-OH(2.455g，5.2399mmol，购于阿拉丁)、41-124(3.3g,5.2399mmol)、HBTU(2.9528g，7.8760mmol)、HOBT(1.0520g，7.8760mmol)加入到250mL反应瓶中，加DMF(20mL)溶解，于0℃低温恒温条件下搅拌反应30分钟，再缓慢滴加DIEA(3.9mL，23.5797mmol)，于此条件下继续搅拌反应3小时。反应结束，反应液转移至2L分液漏斗，加入乙酸乙酯(150mL)与去离子水(300mL)，分离有机相，水相再加入乙酸乙酯(300mL)萃取多次，直至有机相无产物终止。合并有机相，浓缩，加入硅胶粉，蒸干，柱层析。用50％乙酸乙酯/石油醚洗脱得产物3.4g，产率77％。
41-128
称取45-91(0.6183g,1.1523mmol)加入到氢化反应釜中；加DMF(30mL)溶解，再加入10％Pd/C(100mg)后加DMF(30mL)溶解反应物。通入H2(300psi)，搅拌过夜。得产物。进行下一步反应。
41-130
取41-127(3.4g,4.0764mmol)，加DMF溶解，加入吗啉(7.1mL，81.5280mmol)，于常温条件下搅拌反应1小时。反应结束，反应液转移至2L分液漏斗，加入乙酸乙酯(150mL)与去离子水(300mL)，分离有机相，水相再加入乙酸乙酯(300mL)萃取多次，直至有机相无产物终止。合并有机相，烘干得产品3.49g。
41-131
取41-130(3.5g,4.0764mmol)、41-128(1.523mol)、HBTU(1.9664g，5.1852mmol)、HOBT(0.7006g，5.1852mmol)加入到250mL反应瓶中，加DMF(20mL)溶解，于0℃低温恒温条件下搅拌反应30分钟，再缓慢滴加DIEA(2.6mL，15.5556mmol)，于此条件下继续搅拌反应3小时。反应结束。将反应液转移至2L分液漏斗，加入乙酸乙酯(150mL)与去离子水(300mL)萃取，分离有机相，水相再加入乙酸乙酯(300mL)萃取多次，直至有机相无产物终止。合并有机相，蒸干，烘干，进行下一步反应3.5g，超产0.3g。
41-132
取41-131(3.2g,1.1523mmol)，量取二氯甲烷(20mL)加入到反应瓶中，再加TFA(20mL,276.552mmol)。取出、常温条件下搅拌反应过夜，反应结束，先蒸出部分TFA，加EA(200mL)与正己烷沉降(200mL)，抽滤并转移固体粉末至2L圆底烧瓶，蒸干，得产品2g。
41-133
取41-132(0.28g,0.1545)、M-SCM-5K(3.279g,0.6178mmol，购于键凯)，加入到250mL反应瓶中，加DMF(30mL)溶解，于0℃低温恒温条件下搅拌反应30分钟，再缓慢滴加DIEA(1mL，6.0172mmol)，常温避光搅拌反应一周。反应结束，加甲基叔丁基醚(200mL)与正己烷沉降(50mL)，抽滤得粉末产品1g，产率38.46％。
41-134
取41-133(0.1064g,0.0062mmol)、45-163(0.1g,0.0925mmol)、HBTU(0.0421g，0.1109mmol)、HOBT(0.0150g，0.1109mmol)加入到100mL反应瓶中，加DMF(20mL)溶解，于0℃低温恒温条件下搅拌反应30分钟，再缓慢滴加DIEA(0.5mL，0.3329mmol)，于此条件下继续搅拌反应过夜。反应结束，反应液中加甲基叔丁基醚(200mL)与正己烷沉降(50mL)，抽滤得粉末产品，浓缩，加入硅胶粉，蒸干，柱层析，用4％甲醇/二氯甲烷洗脱得产物0.1g产率55.56％。
41-137
取41-134(0.7g，0.0234mmol)，TBAF(1.4684g，5.6160mmol)，加入到100mL反应瓶，再加入THF(20mL)溶解，常温搅拌反应3小时，反应结束，加甲基叔丁基醚(200mL)与正己烷沉降(50mL)，抽滤得粉末产品，干法上样，柱层析。用4％甲醇/二氯甲烷洗脱得产品0.35g，产率50％。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.55-8.54(m,8H),7.96-7.94(m,3H),7.82-7.80(m,7H),7.57-7.39(m,21H),7.29-7.24(m,18H),7.22-7.21(m,28H),6.97-6.90(m,48H),6.78-6.61(m,86H),5.77-5.76(m,9H),5.37-5.32(m,3H),5.09–5.04(m,5H),4.52–4.42(m,3H),4.35-4.23(m,9H),3.51-3.49(m,1414H),3.32-3.31(m,41H),3.06-3.01(m,77H),2.74-2.71(m,26H),2.61-2.59(m,14H),2.05–1.96(m,55H),1.74-1.67(m,44H),1.46–1.39(m,76H),1.24-1.21(m,91H),1.16-1.14(m,22H),1.05-1.01(m,112H),0.87-0.79(m,28H).
32、化合物49-166的合成(31号化合物)
39-80
称取Boc-Glu-OH(5.0g，20.22mmol，购于阿拉丁)、H-Glu(OBzl)-OBzl·TsOH(21.2g，42.46mmol，购于Ark Pharm)、HOBT(8g,60.66mmol)、HBTU(23g,60.66mmol)投入250mL反应瓶中，加DMF溶液(80mL)溶解，超声使反应物完全溶解，-5℃条件下搅拌30分钟，缓慢滴加DIEA(30mL，181mmol)，低温反应至结束。反应结束后，取出反应液加入去离子水(100mL)，用乙酸乙酯萃取多次(100mL×3)，合并有机相，有机相加入饱和氯化钠溶液(100mL)清洗两次，最后浓缩蒸干。干法上样，柱层析，用40％乙酸乙酯/石油醚-50％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱收集产品，浓缩蒸干。
39-84
取39-80(19.2mmol)，加入二氯甲烷(5mL)，再加入TFA(14mL，192mmol)，超声使完全溶解，用磨口玻璃塞，常温搅拌反应。反应结束后，取出反应液加入饱和碳酸氢钠溶液(300mL)，用乙酸乙酯萃取多次(100mL×3)，合并有机相，有机相加入饱和氯化钠溶液(100mL)清洗两次，最后浓缩蒸干。
47-96
将7-乙基-10-羟基喜树碱(15.00g，38.23mmol,简写为SN38)置于1000ml圆底烧瓶中，加入二氯甲烷150ml使之溶解，加入叔丁基二苯基氯硅烷(59.64ml，229.36mmol，购于韶远)、三乙胺(31.88ml，229.36mmol)，反应在37℃油浴下搅拌过夜。反应结束后,将反应液蒸至粘稠状，加入正己烷(150ml)将产物沉降至固体，抽滤、烘干，得到产品(23.15g，96％)。
47-97
将47-96(23.15g,36.70mmol)、Boc-Gly-OH(8.71g，49.70mmol，购于阿拉丁)、DMAP(0.94g,7.65mmol)置于1000mL圆底烧瓶中，然后加入二氯甲烷(150mL)，使其溶解，将混合液置于0℃条件下搅拌30分钟。然后分三次共加入DCC(39.41g,191.15mmol)，每次加入DCC间隔时间为30min，结束后0℃下反应2小时，然后将反应装置放到室温条件下搅拌过夜反应。反应结束后，加入正己烷(200mL)和石油醚(50mL)沉降，重复3次，过滤得到固体产物，放入真空箱中干燥，得到产品(27.53g，94％)。
47-98
将47-97(27.53g，34.50mmol)置于1000ml圆底烧瓶中，加入二氯甲烷(50ml)溶解后，加入三氟乙酸(28.40ml，382.30mmol)，将反应至于室温下进行。反应结束后,取出反应液加入去离子水(200mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相加入饱和氯化钠溶液(200mL×2)清洗，浓缩，加入硅胶粉，蒸干至粉末状，柱层析，用(1％-3％CH3OH,其余CH2Cl2)梯度洗脱，收集浓缩，得到产品(16.98g，72％)。
29-242
将Fmoc-Lys(Boc)-OH(5.0g，10.6714mmol，购于阿拉丁)、H-Gly-OBn(3.7802g，11.2050mmol,购于innochem)、HBTU(6.0705g,16.0072mmol)、HOBT(2.1630g，16.0072mmol)加入到500ml烧瓶中，加入DMF(50mL)使其溶解，置于0摄氏度下搅拌反应30分钟。再缓慢滴加DIEA(7.9371mL，48.0215mmol)，继续在0摄氏度下搅拌反应过夜。反应结束后,取出反应液加入去离子水(200mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相加入饱和氯化钠溶液(200mL)清洗两次，浓缩蒸干，真空箱干燥，得到粗产品。
29-243
将29-242(6.57g，10.6714mmol)加入500ml烧瓶中，加入适量的二氯甲烷和TFA(7.9248mL，106.714mmol)使之溶解，反应在室温下搅拌过夜。反应结束后,取出反应液蒸至油状，加饱和碳酸氢钠溶液调节PH至碱性，再用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相加入饱和氯化钠溶液(200mL)清洗两次，浓缩蒸干，真空箱干燥，得到粗产品。
29-245
将Boc-Lys(Boc)-OH(4.2805g，11.7385mmol，购于Ark Pharm)、29-243(5.50g，10.6714mmol)、HBTU(6.0705g,16.0072mmol)、HOBT(2.1630g、16.0072mmol)加入到500ml烧瓶中，加入DMF(50mL)使其溶解，置于0摄氏度下搅拌反应30分钟。再缓慢滴加DIEA(7.9371mL，48.0215mmol)，继续在0摄氏度下反应过夜。反应结束后,取出反应液加入去离子水(200mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相加入饱和氯化钠溶液(200mL)清洗两次，浓缩蒸干，真空箱干燥，得到粗产品。
29-246
将吗啉(9.24mL，106.714mmol)和DMF(10mL)加入到装有29-245(9.0g，10.6714mmol)的500ml烧瓶中，使之溶解，反应在室温下搅拌1小时。反应结束后,取出反应液加入去离子水(200mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相加入饱和氯化钠溶液(200mL)清洗两次，浓缩，加入硅胶粉，蒸干至粉末状，柱层析，用(1％氨水，4％-5％甲醇,其余二氯甲烷)梯度洗脱，收集浓缩，得到产品29-246:3.7g.产率56％。
21-221
称赤藓醇(4.5g,36.849mmol)投500mL两颈反应瓶中，加四氢呋喃(60mL)超声均匀，置于0℃条件下搅拌，通入氮气保护后，加叔丁醇钾(200mL,184.245mmol)，0℃下搅拌2小时后，加入溴乙酸苄酯(29.187mL,184.245mmol)，再搅拌3小时后移至常温下反应。反应结束，用纯水与乙酸乙酯萃取处理反应液，浓缩有机相，干法上样，柱层析。用1％-2％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱得产品5g，产率20％。
38-120
称21-221(0.64g,0.9793mmol)与10％Pd/C(100mg)投入氢化反应釜中，缓慢加入DMF(30mL)搅拌溶解，通入氢气(300psi)，常温搅拌过夜。次日，用装有硅藻土的砂芯漏斗抽滤反应液，除去Pd/C，得产品的DMF溶液，直接投下一步反应。
29-248
将38-120(0.39g，1.0966mmol)、29-246(3.0g，4.8249mmol)、HBTU(2.4951g,6.5795mmol)、HOBT(0.8891g,6.5795mmol)加入到500ml烧瓶中，加入DMF(50mL)使其溶解，置于-5摄氏度下搅拌反应30分钟。再缓慢滴加DIEA(3.2624mL，19.7384mmol)，在-5摄氏度下搅拌反应1小时后，移至室温下搅拌过夜。反应结束后,取出反应液加入去离子水(200mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相加入饱和氯化钠溶液(200mL)清洗两次，浓缩，加入硅胶粉，蒸干至粉末状，柱层析，用(50％-80％乙酸乙酯,其余石油醚)梯度洗脱，收集浓缩，得到产品(1.6g，53％)。
49-79
将29-248(0.52g，0.1878mmol)和10％Pd/C(0.0,5g)投入到氢化反应釜中，然后加入DMF(30mL)使其溶解，封闭氢化反应装置，进行三抽三充后使氢化反应装置上的压力读数为0.18MPa，然后在常温下过夜反应。反应结束,反应液用硅藻土过滤，滤饼用DMF(20mL ⅹ3)清洗，得到产品的DMF溶液，作为下一部反应原料。
49-80
将49-79(0.45g，0.1878mmol)、M-NH2HCl-5K(4.91g，0.9389mmol，购于键凯)、HBTU(0.43g,1.1237mmol)、HOBT(0.15g,1.1267mmol)加入到500ml烧瓶中，加入DMF(60mL)使其溶解，置于-5摄氏度下搅拌反应30分钟。再缓慢滴加DIEA(0.56mL，3.3780mmol)，在-5摄氏度下搅拌反应1小时后，移至室温下低速避光搅拌三天。反应结束，用正己烷(100mL)震荡，倒掉上清液，重复上述操作三次，再加甲基叔丁基醚(80mL)和少量正己烷(10mL)震荡，倒掉上清液，重复三次，反应液中粉末状固体析出，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(40mL x 3)清洗，收集滤饼，然后用甲醇/二氯甲烷(1:4)溶液(100mL)溶解，加入硅胶粉(20g)，蒸干至粉末状，干法上样，柱层析，用1％氨水和3％-7％甲醇的二氯甲烷混合溶液梯度洗脱，收集浓缩，真空烘箱干燥，得到产品(3.2g，73.73％)。
49-153
将49-80(3.2g，0.1383mmol)加入250mL烧瓶中，加入二氯甲烷(5mL)和TFA(0.82mL,11.0640mmol)使之溶解，反应在室温下低速避光搅拌过夜。反应结束，用旋转蒸发仪将反应液蒸至油状，再加入甲基叔丁基醚(60mL)，反应液中粉末状固体析出，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(40mL x 3)清洗，收集滤饼，然后用甲醇/二氯甲烷(1:4)溶液(100mL)溶解，加入硅胶粉(20g)，蒸干至粉末状，干法上样，柱层析，用3％-12％甲醇的二氯甲烷混合溶液梯度洗脱，收集浓缩，真空烘箱干燥，得到产品(1.74g，56.35％)。
49-157
将39-84(5.16g，6.7433mmol)、单叔丁基琥珀酸(1.40g，8.0920mmol，购于Accela)、HBTU(3.84g,10.1149mmol)、HOBT(1.36g，10.1149mmol)加入500ml烧瓶中，加入DMF(50mL)使其溶解，置于-5摄氏度下搅拌反应30分钟。再缓慢滴加DIEA(10.03mL，60.6897mmol)，在-5摄氏度下搅拌反应1小时后，移至室温下搅拌过夜。反应结束后,取出反应液加入去离子水(200mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相加入饱和氯化钠溶液(200mL)清洗两次，浓缩，加入硅胶粉，蒸干至粉末状，柱层析，用(50％-90％乙酸乙酯,其余石油醚)梯度洗脱，收集浓缩，得到产品(5.66g，90.99％)。
49-158
将49-157(2.8g，3.0367mmol)和10％Pd/c(0.08g)投入到氢化反应釜中，然后加入DMF(30mL)使其溶解，封闭氢化反应装置，进行三抽三充后使氢化反应装置上的压力读数为0.18MPa，然后在常温下过夜反应。反应结束,反应液用硅藻土过滤，滤饼用DMF(20mL ⅹ 3)清洗，得到产品的DMF溶液,作为下一部反应原料。
49-159
将49-158(1.71g，3.0367mmol)、47-98(8.77g，12.7541mmol)、HBTU(6.90g,18.2202mmol)、HOBT(2.46g,18.2202mmol)加入到500ml烧瓶中，加入DMF(60mL)使其溶解，置于-5摄氏度下搅拌反应30分钟。再缓慢滴加DIEA(13mL，78.9542mmol)，在-5摄氏度下搅拌反应1小时后，移至室温下搅拌过夜。反应结束，用正己烷(100mL)震荡，倒掉上清液，重复上述操作三次，再加甲基叔丁基醚(80mL)和少量正己烷(10mL)震荡，倒掉上清液，重复三次，反应液中粉末状固体析出，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(40mL x 3)清洗，收集滤饼，然后用甲醇/二氯甲烷(1:4)溶液(100mL)溶解，加入硅胶粉(60g)，蒸干至粉末状，干法上样，柱层析，用3％-7％甲醇的二氯甲烷混合溶液梯度洗脱，收集浓缩，真空烘箱干燥，得到产品(11.3g，超产)。
49-161
将49-159(9.84g，3.0367mmol)加入250mL烧瓶中，加入二氯甲烷(8mL)和TFA(8mL)使之溶解，反应在室温下搅拌过夜。反应结束，用旋转蒸发仪将反应液蒸至油状，再加入甲基叔丁基醚(60mL)，反应液中粉末状固体析出，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(40mL x 3)清洗，收集滤饼，然后用甲醇/二氯甲烷(1:4)溶液(100mL)溶解，加入硅胶粉(60g)，蒸干至粉末状，干法上样，柱层析，用1％-4％甲醇的二氯甲烷混合溶液梯度洗脱，收集浓缩，真空烘箱干燥，得到产品(2.7g，27.92％)。
49-162
将49-153(1.19g，0.0535mmol)、49-161(1.5g，0.4710mmol)、HBTU(0.24g,0.6422mmol)、HOBT(0.08g,0.6422mmol)加入到500ml烧瓶中，加入DMF(60mL)使其溶解，置于-5摄氏度下搅拌反应30分钟。再缓慢滴加DIEA(0.60mL，3.6395mmol)，在-5摄氏度下搅拌反应1小时后，移至室温下低速避光搅拌过夜。反应结束，加入正己烷(100mL)震荡，倒掉上清液，重复上述操作三次，再加甲基叔丁基醚(80mL)和少量正己烷(10mL)震荡，倒掉上清液，重复三次，反应液中粉末状固体析出，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(40mL x 3)清洗，收集滤饼，然后用甲醇/二氯甲烷(1:4)溶液(100mL)溶解，加入硅胶粉(20g)，蒸干至粉末状，干法上样，柱层析，用3％-15％甲醇的二氯甲烷混合溶液梯度洗脱，收集浓缩，真空烘箱干燥，得到产品(0.95g，37.25％)。
49-166
向装有49-162(0.95g，0.0199mmol)的500ml烧瓶中，加入THF(10ml)和稀盐酸(10ml，0.05mmol/L)，超声使之溶解，再加入TBAF(0.5g,1.9133mmol)，反应在室温下避光搅拌3小时。反应结束后，将反应液蒸干，用DMF(5ml)溶解，再用异丙醇沉降，重复三次；再用无水乙醇和少量二氯甲烷溶解，加甲基叔丁基醚沉降，重复三次，收集固体，真空箱干燥，得到产品(0.75g，93.75％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.36-8.18(m,32H),8.12-7.89(m,56H),7.81-7.76(m,16H),7.35(s,100H),7.05-6.96(m,27H),5.95-5.18(m,124H),4.25-3.81(m,156H),3.53-3.49(m,3706H),3.12-2.78(m,123H),2.08(s,109H),1.47-1.20(m,211H),0.99-0.78(m,136H).
实施例2活性测试
以下以27-134(18号化合物)，44-2(3号化合物)为例，其他化合物的测试方法与此相同，且对癌细胞的抑制效果同样显著。
一、实验材料：
1、客户样本：Colo205、MDA-MB-231癌细胞、2种药物(27-134，44-2)
2、实验设备与试剂：PerkinElmer多功能酶标仪、CCK8细胞增殖及细胞毒性检测试剂盒
二、实验方法
药物配置：药物用生理盐水配置成0.1g/ml，对应各药物摩尔浓度7.4537mM。
1、培养细胞，胰酶消化。细胞用对应培养基吹打成单细胞悬浮液。每孔100ul接种于96孔板，细胞密度在10-15％左右。37℃、5％CO2培养箱中继续培养6小时待细胞贴壁后处理。
2、根据药物浓度要求，倍比稀释法配置不同浓度含药物培养基。一个板上筛选同一药物的两组不同梯度组合，如图1所示。
3、药物梯度：分别加入100ul步骤2配置好的含对应药物新鲜培养基(总体积200ul，药物浓度为上表)，继续培养48小时。
4、药物处理48小时后，弃原始培养基。
5、每孔加入100微升(含10％CCK8)的培养基，在细胞培养箱内继续孵育2小时。
6、在450nm测定吸光度，结果如图2所示。
三、实验结果分析：
1.根据读值计算各药物浓度细胞抑制率如下：
2.绘图：
药物44-2对MDA-MB-231癌细胞抑制效果，如图3所示。
药物27-134对Colo205癌细胞抑制效果，如图4所示。
3.计算个药IC50
结果如图5所示。
实施例3多个供试品对人乳腺癌BT474细胞NPG小鼠皮下移植瘤模型的体内抗肿瘤药效预试验
1、实验材料：
配制方法：
供试品稀释液：取适量PEG300，无水酒精，加入氯化钠注射液使PEG300和无水酒精的含量为20％(v/v)。
供试品：分别量取适量体积的41-32、41-40、39-55，加入适量的供试品稀释液，分别配制成浓度为8.3mg/mL、4.6mg/mL、5.5mg/mL的溶液。
SB7.HCL：称取适量的SB7.HCL(折算系数93.4％)，加入一定体积的乙醇(5％，V/V)溶解，待完全溶解后，再加入适量的氯化钠注射液，配制成浓度为0.5mg/mL的溶液。
LPT：称取适量的LPT，加入一定体积的0.5％的CMC-Na溶液，在磁力搅拌器上搅拌均匀，配制成浓度为0.56mg/mL的溶液。
阴性对照：直接使用供试品稀释液。
配制溶液保存及处理：配制好的供试品和对照品给药前于2～8℃或冰盒保存，给药剩余的供试品和对照品按医疗垃圾处理。
人乳腺癌细胞BT474：来源于中国科学院上海生命科学研究所细胞资源中心，培养条件为RPMI1640+10％FBS，37℃、5％CO2培养。
动物种属&品系：NPG小鼠
动物等级：SPF级
实验动物来源：北京维通达生物技术有限公司
肿瘤接种时周龄：约4-5周。
肿瘤接种时体重：约15～18g。同性别动物的体重在平均体重的80％～120％之间。
性别与数量：雌性，60只小鼠，筛选成模动物36只用于最终实验，剩余动物转交兽医或安乐死。
动物饲养于独立通风系统(IVC)中，每笼最多饲养同组6只动物，SPF级动物房，环境条件控制在室温20～26℃，相对湿度40％～70％，光照12小时明暗交替。
饲养：每天提供合格的鼠料(生产单位：北京科澳协力饲料有限公司)，动物均自由摄食。动物自由饮水。
2、实验方法：
复苏BT474细胞，进行细胞传代扩增，待扩增至足量细胞数时，收集处于对数生长期的细胞，进行细胞接种。细胞接种前将雌激素缓释片(17β-ESTRADIOL，货号：SE-121，Innovative Research of America)埋植于NPG小鼠颈背部皮下。将浓度为7.5×107个/mL的BT474细胞悬液与基质胶(Matrigel Basement Membrance Matrix，BD公司)按1:1体积混合，得到浓度为3.75×107个/mL的细胞悬液，取0.2mL接种于小鼠右侧乳房垫内。在接种后观察肿瘤生长情况，最终筛选得到肿瘤体积为66.83～324.35mm3的36只成瘤动物用于试验。
根据瘤体积和体重随机分为6组，分别为：1组(阴性对照组，供试品稀释液)、2组(LPT，20mg/kg)、3组(SB7+LPT，5+5.6mg/kg)、4组(41-32即20号化合物，83mg/kg)、5组(41-40即13号化合物，46mg/kg)、6组(39-55即12号化合物，55mg/kg)，每组6只，给药容量为10mL/kg。阴性对照、SB7、41-32、41-40、39-55静脉注射；LPT灌胃。第2、4组每3天给药1次(D19因药量不够停药一次)，其余各组1次/周，连续4周，D29动物实施安乐死。试验期间每天2次观察动物一般临床症状，每周进行2次体重和瘤径测量，安乐死后剥取肿瘤，称量肿瘤重量。计算瘤体积、相对肿瘤体积RTV、相对肿瘤增殖率T/C％、瘤重抑制率IRTW％。以给药组相对肿瘤增殖率T/C％≤40％且该组RTV与阴性对照组RTV相比P≤0.05为有效，以IRTW≥60％为有效性辅助参考指标。
A、瘤径的测量：
检测动物：所有动物
检测时间：分组(即首次给药当天为D1)、首次给药后每周2次、安乐死前，游标卡尺测量并记录肿瘤长、短径，计算肿瘤体积。
按照以下公式计算肿瘤体积：
V＝1/2×长径×短径2
B、根据肿瘤体积进行疗效评价
按照以下公式计算相对肿瘤体积(RTV)和相对肿瘤增殖率T/C％：
RTV＝Vt/V0
Vt：每天测量肿瘤得到的瘤体积
V0：初始瘤体积(给药前)
T/C％＝给药组的RTV平均值/对照组的RTV平均值×100％
如果T/C％≤40％，且实验组RTV与模型组RTV经统计学处理P<0.05，为有肿瘤增长抑制作用；反之，如果T/C％>40％，则为对肿瘤增长无抑制作用。
C、根据肿瘤重量进行疗效评价
实验结束后，剥离肿瘤结节并进行称重，比较各组间肿瘤重量的差异以进一步计算肿瘤抑制率IRTW，以IRTW>60％为有效性参考指标，计算公式如下：
IRTW(％)＝(W模型组-W给药组)/W模型组×100％
3、实验结果：
整个试验过程中，2组D19有1只动物死亡；3组有2只动物分别于D15和D25死亡，其中1只解剖后观察到膀胱充满白色沙样颗粒，死亡原因考虑与接种雌激素片有关；另外2只动物死亡原因推测与对照品毒性有关。1～6组动物体重均呈逐渐增长的趋势，各组间未见显著性差异(P>0.05)。
阴性对照组(1组)整个试验中，肿瘤逐渐增长，至试验结束时(D29)，1组平均瘤体积为1938.55±511.20mm3，平均RTV为14.98±8.63；2～6组的平均肿瘤体积分别为1313.80±241.46mm3、1463.75±1088.95mm3、1232.77±652.36mm3、1616.52±985.05mm3、346.96±203.35mm3，平均RTV分别为8.13±2.92、8.80±3.57、8.27±3.92、11.61±8.28、2.26±1.32，第6组D15～D29时瘤体积显著低于第1组(P≤0.05)；第6组D12时RTV显著低于第1组(P≤0.05)，其他各组间瘤体积和RTV未见显著性差异(P>0.05)。
各组肿瘤增长趋势见图6、图7、图8。
至实验结束时(D29)，2～6组T/C％值分别为54.27％、58.74％、55.21％、77.54％、15.07％，其IRTV％分别为45.73％、41.26％、44.79％、22.46％、84.93％。第6组T/C％在D12～D29降至40％以下。
试验结束时，动物安乐死后称量瘤重，1～6组的平均瘤重分别为1.807±0.350g、1.226±0.370g、1.185±0.934g、0.899±0.428g、1.287±0.746g、0.266±0.167g。第6组显著低于第1组(P≤0.05)。2～6组的IRTW％分别为32.15％、34.42％、50.25％、28.78％、85.28％。
各组肿瘤重量抑制率示意图见图9、图10、图11。图12为各组安乐死动物照片。图13为各组肿瘤照片。
结论：在本实验条件下，各给药组对人乳腺癌BT474细胞的NPG小鼠皮下移植瘤模型均有不同程度的肿瘤生长抑制作用。供试品39-55在55mg/kg剂量下尾静脉注射给药对人乳腺癌BT474细胞的NPG小鼠皮下移植瘤模型肿瘤生长有明显的抑制作用，且作用优于SB7在5mg/kg剂量下尾静脉注射与LPT在5.6mg/kg剂量下灌胃联合给药。LPT在20mg/kg剂量下灌胃给药、41-32在83mg/kg剂量下静脉注射给药以及41-40在46mg/kg剂量下静脉注射给药对人乳腺癌BT474细胞的NPG小鼠皮下移植瘤模型的肿瘤生长有一定的抑制作用。
实施例4供试品对人结肠癌COLO-205细胞BALB/c裸鼠皮下移植瘤模型的体内抗肿瘤药效预试验
1、实验材料
供试品
名称：39-17(即14号化合物)；浓度：10mg/mL。
溶媒/阴性对照品
名称：氯化钠注射液；批号：4B19091206；规格：100mL:0.9g；性状：无色澄明液体；保存条件：密闭保存；生产单位：山东齐都药业有限公司。
供试品及对照品配制：
配制方法：
供试品：直接使用，无需稀释。
SB7.HCL：称取适量的SB7.HCL(折算系数93.4％)，加入一定体积的乙醇(5％，V/V)溶解，待完全溶解后，再加入适量的氯化钠注射液，配制成浓度为0.3mg/mL的溶液。
PCB：称取适量的PCB，加入一定体积的0.5％的CMC-Na溶液，在磁力搅拌器上搅拌均匀，配制成浓度为1.04mg/mL的溶液。
阴性对照：直接使用氯化钠注射液。
配制溶液保存及处理：配制好的供试品和对照品给药前于2～8℃或冰盒保存，给药剩余的供试品和对照品按医疗垃圾处理。
人结肠癌细胞COLO-205：来源于中国医学科学院基础所细胞资源中心，培养条件为RPMI1640+10％FBS，37℃、5％CO2。
动物种属&品系：BALB/c裸鼠
动物等级：SPF级
实验动物来源：北京维通利华实验动物技术有限公司
肿瘤接种时周龄：约4-5周。
肿瘤接种时体重：约15～18g。同性别动物的体重在平均体重的80％～120％之间。
性别与数量：雄性，25只小鼠，筛选成模动物18只用于最终实验，剩余动物继续饲养或安乐死。
动物饲养于独立通风系统(IVC)中，每笼最多饲养同组6只动物，SPF级动物房，环境条件控制在室温20～26℃，相对湿度40％～70％，光照12小时明暗交替。
饲养：每天提供合格的鼠料(生产单位：北京科澳协力饲料有限公司)，动物均自由摄食。动物自由饮水。
2、实验方法：
复苏COLO-205细胞，进行细胞传代扩增，待扩增至足量细胞数时，收集处于对数生长期的细胞，准备进行细胞接种。根据实际细胞数，调整细胞浓度在5×107个/mL，以0.2mL/只接种于25只小鼠右侧腋窝皮下。在接种后观察肿瘤生长情况，待肿瘤体积约为100～300mm3时，按瘤体积大小进行筛选，瘤体积过大及未成瘤者不予入选，最终筛选得到18只成瘤动物用于试验。
筛选合格的荷瘤鼠18只，随机分为3组，分别为：1组(阴性对照组，氯化钠注射液)、2组(SB7+PCB，3+10.4mg/kg)、3组(39-17，153mg/kg)，每组6只，阴性对照、SB7、PCB给药容量为10mL/kg，39-17给药容量为15.3mL/kg。阴性对照、SB7、39-17静脉注射，PCB灌胃给药，每周给药1次，连续给药3周，D22动物实施安乐死。试验期间每天2次观察动物一般临床症状，每周进行2次体重和瘤径测量，安乐死后剥取肿瘤，称量肿瘤重量。计算瘤体积、相对肿瘤体积RTV、相对肿瘤增殖率T/C％、瘤重抑制率IRTW％。以给药组相对肿瘤增殖率T/C％≤40％且该组RTV与阴性对照组RTV相比P≤0.05为有效，以IRTW≥60％为有效性参考指标。
A、瘤径的测量
检测动物：所有动物
检测时间：分组(即首次给药当天为D1)、首次给药后每周2次、安乐死前，游标卡尺测量并记录肿瘤长、短径，计算肿瘤体积。
按照以下公式计算肿瘤体积：
V＝1/2×长径×短径2
B、根据肿瘤体积进行疗效评价
按照以下公式计算相对肿瘤体积(RTV)和相对肿瘤增殖率T/C％：
RTV＝Vt/V0
Vt：每天测量肿瘤得到的瘤体积
V0：初始瘤体积(给药前)
T/C％＝给药组的RTV平均值/对照组的RTV平均值×100％
如果T/C％≤40％，且实验组RTV与模型组RTV经统计学处理P<0.05，为有肿瘤增长抑制作用；反之，如果T/C％>40％，则为对肿瘤增长无抑制作用。
C、根据肿瘤重量进行疗效评价
实验结束后，剥离肿瘤结节并进行称重，比较各组间肿瘤重量的差异以进一步计算肿瘤抑制率IRTW，以IRTW>60％为有效性参考指标，计算公式如下：
IRTW(％)＝(W模型组-W给药组)/W模型组×100％
3、实验结果：
整个试验过程中，3组D8有1只动物死亡，死亡后称重体重14.5g，死亡前体重下降较多，推测与39-17毒性相关。1组有2只动物分别于D19和D20死亡，其中1只死亡前观察到肿瘤破溃，推测与肿瘤负荷较大有关。1组动物体重呈逐渐降低的趋势，2组动物体重呈略有增长后降低的趋势，3组动物体重逐渐增长，3组动物体重于D8～D22显著高于1组(P≤0.05)；于D12～D22显著高于2组(P≤0.05)。
阴性对照组(1组)整个试验中，肿瘤逐渐增长，至试验结束时(D22)，1组平均瘤体积为1900.58±489.19mm3，平均RTV为16.03±6.43；2～3组的平均肿瘤体积分别为774.06±228.43mm3、33.83±37.01mm3，平均RTV分别为6.38±1.81、0.24±0.21，第2组D5～D22时瘤体积显著低于第1组(P≤0.05)，第3组D5～D22时瘤体积显著低于第1、2组(P≤0.05)；第2组D5～D19时RTV显著低于第1组(P≤0.05)，第3组D5～D22时瘤体积显著低于第1、2组(P≤0.05)。
各组肿瘤增长趋势见图14。
至实验结束时(D22)，2～3组T/C％值分别为59.68％、1.88％，其IRTV％分别为40.32％、98.12％。第3组T/C％在D5～D22降至40％以下且显著低于第1组(P≤0.05)。
试验结束时，动物安乐死后称量瘤重，1～3组的平均瘤重分别为1.551±0.290g、0.607±0.173g、0.036±0.036g。第2、3组显著低于第1组(P≤0.05)。2～3组的IRTW％分别为60.86％、97.68％。
各组肿瘤重量抑制率示意图见图15。
结论：在本实验条件下，供试品39-17在153mg/kg剂量下尾静脉注射给药对人结肠癌细胞COLO-205皮下移植瘤模型均有明显的肿瘤生长抑制作用，SB7在3mg/kg剂量下尾静脉注射与PCB在10.4mg/kg剂量下灌胃联合给药对肿瘤模型也有明显的生长抑制作用，39-17作用明显优于PCB与SB7联用。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，但本领域技术人员将理解：根据已经公开的所有教导，可以对细节进行各种修改和变动，并且这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。
Claims (21)
1.一种如式(I)所示的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐，
其中：
M为-C(＝O)C1-6亚烷基C(＝O)-、-C(＝O)-、-NHC1-6亚烷基NH-、-C(＝O)C1-6亚烷基NH-、
或PEGm；其中，PEGm为单臂或多臂(如四臂、八臂，优选四臂)聚乙二醇链段，PEGm的数均分子量为5k-40k，优选为5k-10k或10k-40k，更优选为5k或10k；
A1、A1’独立地为
A2独立地为直接键或
L1独立地为直接键或-C(＝O)C1-6亚烷基C(＝O)-；
W1、W1’、W2独立地为Q1、
-Z0—(Q1)2、
Z4、Z3、Z2、Z1、Z0独立地为
Q为-N-AC；
Q1为-N1-AC1；
Q2为-N2-AC2；
N、N1、N2独立地为GFLG、G、
(优选为
)；
AC、AC1、AC2独立地为药物分子(例如具有抗肿瘤活性的药物分子)，优选PCB、DOX、LPT、SB7、PKA、SN38、PTX或NPB；
n1、n2独立地为0、1、2、3、4、5或6；
Y、Y’独立地为直接键、GLFG、-C(＝O)C1-6亚烷基C(＝O)-、
X、X’独立地为
PEG为单臂聚乙二醇链段，PEG的数均分子量独立地为5k-40k；
j1为1、2、3、4、5或6；
j2、j3独立地为0或1。
2.权利要求1所述的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐，所述聚乙二醇偶联药物具有式(II)所示的结构，
其中：
M为-C(＝O)C1-6亚烷基C(＝O)-、
-NHC1-6亚烷基NH-、
或PEGm，优选为
或PEGm，其中，PEGm为单臂或多臂(如四臂、八臂，优选四臂)聚乙二醇链段，PEGm的数均分子量为5k-40k，优选为5k-10k或10k-40k，更优选为5k或10k，
A1独立地为
优选为
Y独立地为直接键、
GLFG、-C(＝O)C1-6亚烷基C(＝O)-、
优选为直接键、
GLFG、
X独立地为
W1独立地为
Z4、Z3、Z2、Z1、Z0独立地为
优选为
Q为-N-AC，
Q1为-N1-AC1，
Q2为-N2-AC2，
N、N1、N2独立地为G、GFLG、
(优选为
)，
AC、AC1、AC2独立地为SN38、PKA、PCB、LPT、SB7、PTX或NPB，
PEG的数均分子量独立地为5k-40k。
3.权利要求2所述的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐，其中：
M为-C(＝O)C1-6亚烷基C(＝O)-，A1为
Y为
X为
W1为
Z4、Z2和Z1为
Z3和Z0为
优选地，M为
A1为
Y为
X为
W1为
Z4、Z2和Z1为
Z3和Z0为
Q1为-N1-AC1，Q2为-N2-AC2，N1和N2为GFLG，AC1为PCB，AC2为PKA；
或者，M为-NHC1-6亚烷基NH-，A1为
Y为GLFG，X为
W1为
Z2为
Z1为
Z0为
优选地，M为
A1为
Y为GLFG，X为
W1为
Z2为
Z1为
Z0为
Q为-N-AC，N为G，AC为SN38；
或者，M为
A1为
Y为直接键或-C(＝O)C1-6亚烷基C(＝O)-，X为
W1为
Z1为
Z0为
优选地，M为
A1为
Y为直接键，X为
W1为
Z1为
Z0为
Q为-N-AC，N为GFLG，AC为LPT；或者
优选地，M为
A1为
Y为
X为
W1为
Z1为
Z0为
Q为-N-AC，N为GFLG，AC为PCB；
或者，M为
A1为
Y为直接键，X为
W1为
Z2为
Z1为
Z0为
优选地，M为
A1为
Y为直接键，X为
W1为
Z2为
Z1为
Z0为
Q1为-N1-AC1，Q2为-N2-AC2，N1、N2为GFLG，AC1为NPB，AC2为PCB；
或者，M为PEGm，PEGm为单臂聚乙二醇链段，PEGm的数均分子量为5k-40k，优选为5k-10k或10k-40k，更优选为5k，A1为
Y为直接键，X为
W1为
Z2为
Z1为
Z0为
优选地，M为PEGm，PEGm为单臂聚乙二醇链段，PEGm的数均分子量为5k-40k，优选为5k-10k或10k-40k，更优选为5k，A1为
Y为直接键，X为
W1为
Z2为
Z1为
Z0为
Q为-N-AC，N为G，AC为SN38；
或者，M为PEGm，PEGm为多臂(如四臂、八臂，优选四臂)聚乙二醇链段，PEGm的数均分子量为5k-40k，优选为5k-10k或10k-40k，更优选为10k，A1为
Y为直接键，X为
W1为
Z2为
Z1为
Z0为
优选地，M为PEGm，PEGm为多臂(如四臂、八臂，优选四臂)聚乙二醇链段，PEGm的数均分子量为5k-40k，优选为5k-10k或10k-40k，更优选为10k，A1为
Y为直接键，X为
W1为
Z2为
Z1为
Z0为
Q1为-N1-AC1，Q2为-N2-AC2，N1、N2为GFLG，AC1为LPT、AC2为PCB；
或者，M为
A1为
Y为
X为
W1为
Z3为
Z2为
Z1为
Z0为
优选地，M为
A1为
Y为
X为
W1为
Z3为
Z2为
Z1为
Z0为
Q1为-N1-AC1，Q2为-N2-AC2，N1、N2为GFLG，AC1为LPT，AC2为PCB；
或者，M为
A1为
Y为
X为
W1为
Z2为
Z1为
Z0为
优选地，M为
A1为
Y为
X为
W1为
Z2为
Z1为
Z0为
Q1为-N1-AC1，Q2为-N2-AC2，N1、N2为GFLG，AC1为LPT，AC2为PCB；
或者，M为
A1为
Y为直接键，X为
W1为
Z1为
Z0为
优选地，M为
A1为
Y为直接键，X为
W1为
Z1为
Z0为
Q为-N-AC，N为
AC为PTX；
或者，M为
A1为
Y为
X为
W1为
Z2为
Z1为
Z0为
优选地，M为
A1为
Y为
X为
W1为
Z2为
Z1为
Z0为
Q为-N-AC，N为G，AC为SN38。
4.权利要求2所述的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐，其中：
M为
-C(＝O)C1-6亚烷基C(＝O)-、
A1为
Y为直接键、GLFG、-C(＝O)C1-6亚烷基C(＝O)-或
X为
W1为
Z2为
Z1为
Z0为
优选地，M为
A1为
Y为
X为
W1为
Z2为
Z1为
Z0为
Q1为-N1-AC1，Q2为-N2-AC2，N1和N2为GFLG，AC1为SB7，AC2为PCB；
或者，优选地，M为
A1为
Y为
X为
W1为
Z2为
Z1为
Z0为
Q1为-N1-AC1，Q2为-N2-AC2，N1和N2为GFLG，AC1为SB7，AC2为PCB；
或者，优选地，M为
A1为
Y为GLFG，X为
W1为
Z2为
Z1为
Z0为
Q1为-N1-AC1，Q2为-N2-AC2，N1和N2为GFLG，AC1为SB7，AC2为PCB；
或者，优选地，M为
A1为
Y为
X为
W1为
Z2为
Z1为
Z0为
Q1为-N1-AC1，Q2为-N2-AC2，N1和N2为GFLG，AC1为SB7，AC2为PCB；
或者，优选地，M为
A1为
Y为GLFG，X为
W1为
Z2为
Z1为
Z0为
Q1为-N1-AC1，Q2为-N2-AC2，N1和N2为GFLG，AC1为SB7，AC2为PCB；
或者，优选地，M为
A1为
Y为
X为
W1为
Z2为
Z1为
Z0为
Q1为-N1-AC1，Q2为-N2-AC2，N1和N2为GFLG，AC1为SB7，AC2为LPT；
或者，优选地，M为
A1为
Y为直接键，X为
W1为
Z2为
Z1为
Z0为
Q1为-N1-AC1，Q2为-N2-AC2，N1和N2为GFLG，AC1、AC2独立地为PCB、SB7或LPT；
或者，优选地，M为
A1为
Y为
X为
W1为
Z2为
Z1为
Z0为
Q为-N-AC，N为GFLG，AC为PCB；
或者，优选地，M为
A1为
Y为直接键，X为
W1为
Z2为
Z1为
Z0为
Q为-N-AC，N为GFLG，AC为NPB。
5.权利要求1所述的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐，所述聚乙二醇偶联药物具有式(III)所示的结构，
其中：
M为
-C(＝O)C1-6亚烷基NH-或-C(＝O)C1-6亚烷基C(＝O)-，优选为
A1、A1’独立地为
优选为
Y、Y’独立地为直接键或
X和X’为
W1、W1’独立地为
Q1、
—Z0-(01)2、
Z4、Z3、Z2、Z1、Z0独立地为
优选为
Q为-N-AC，
Q1为-N1-AC1，
Q2为-N2-AC2，
N、N1、N2独立地为GFLG、G、
AC、AC1、AC2独立地为SN38、PKA、PCB、PTX、LPT、SB7或DOX，
PEG的数均分子量独立地为5k-40k。
6.权利要求5所述的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐，其中：
M为
A1为
A1’为
Y为直接键，Y’为
W1为
W1’为
Z4、Z2和Z0为
Z3和Z1为
优选地，M为
A1为
A1’为
Y为直接键，Y’为
W1为
W1’为
Z4、Z2和Z0为
Z3和Z1为
Q1为-N1-AC1，Q2为-N2-AC2，N1为G，N2为GFLG，AC1为SN38，AC2为PKA；
或者，M为-C(＝O)C1-6亚烷基NH-，A1为
A1’为
Y为直接键，Y’为
W1为
W1’为Q1，Z2和Z0为
Z1为
优选地，M为
A1为
A1’为
Y为直接键，Y’为
W1为
W1’为Q1，Z2为
Z1为
Z0为
Q1为-N1-AC1，Q2为-N2-AC2，N1为G或
N2为GFLG，AC1为PTX或DOX，AC2为PCB或LPT；
或者，M为-C(＝O)C1-6亚烷基C(＝O)-，A1和A1’为
Y和Y’为直接键，W1为
W1’为-ZO-(Q1)2，Z3和Z1为
Z2和Z0为
优选地，M为
A1和A1’为
Y和Y’为直接键，W1为
W1’为-ZO-(Q1)2，Z3和Z1为
Z2为
Z0为
Q1为-N1-AC1，Q2为-N2-AC2，N1和N2为GFLG，AC1为SB7，AC2为PCB；
或者，M为-C(＝O)C1-6亚烷基C(＝O)-，A1和A1’为
Y和Y’为直接键，W1为
W1’为Q1，Z1和Z0为
优选地，M为
A1和A1’为
Y和Y’为直接键，W1为
W1’为Q1，Z1和Z0为
Q1为-N1-AC1，Q2为-N2-AC2，N1和N2为GFLG，AC1为PCB，AC2为LPT；
或者，M为-C(＝O)C1-6亚烷基NH-，A1为
A1’为
Y和Y’为直接键，W1和W1’为
Z2为
Z1为
Z0为
优选地，M为
A1为
A1’为
Y和Y’为直接键，W1和W1’为
Z2为
Z1为
Z0为
Q为-N-AC，N为GFLG，AC为SB7。
7.权利要求1所述的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐，所述聚乙二醇偶联药物具有式(IV)所示的结构，
其中：
M为
A1为
优选为
X为
W1独立地为
Z4、Z3、Z2、Z1、Z0独立地为
优选为
Q为-N-AC，
Q1为-N1-AC1，
Q2为-N2-AC2，
N1和N2为GFLG，
AC1、AC2独立地为PCB、SB7、LPT、PKA，
PEG的数均分子量独立地为5k-40k。
8.权利要求7所述的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐，其中：
M为
W1为
Z2为
Z1为
Z0为
优选地，M为
W1为
Z2为
Z1为
Z0为
Q1为-N1-AC1，Q2为-N2-AC2，N1和N2为GFLG，AC1为LPT，AC2为SB7；
或者，M为
W1为
Z4和Z1为
Z3、Z2和Z0为
优选地，M为
W1为
Z4和Z1为
Z3、Z2和Z0为
Q1为-N1-AC1，Q2为-N2-AC2，N1和N2为GFLG，AC1为PCB，AC2为PKA；
或者，M为
W1为
Z1为
Z0为
优选地，M为
W1为
Z1为
Z0为
Q为-N-AC，N为GFLG，AC为LPT或PCB。
9.权利要求1所述的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐，所述聚乙二醇偶联药物具有式(V)所示的结构，
其中：
L1为-C(＝O)C1-6亚烷基C(＝O)-，优选为
A2为
优选为
M为
A1为
优选为
Y为
X为
W1、W2独立地为
Z2、Z1、Z0独立地为
优选为
Q1为-N1-AC1，
Q2为-N2-AC2，
N1和N2为GFLG，
AC1、AC2独立地为PCB或SB7，
PEG的数均分子量为5k-40k。
10.权利要求9所述的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐，其中：
W1和W2为
Z2为
Z1为
Z0为
优选地，W1和W2为
Z2为
Z1为
Z0为
Q1为-N1-AC1，Q2为-N2-AC2，N1和N2为GFLG，AC1为PCB，AC2为SB7。
11.聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐，所述聚乙二醇偶联药物选自：
12.用于制备权利要求2～4任一项所述的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐的中间体，所述中间体选自以下：
13.制备权利要求2～4任一项所述的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐的方法，包括以下步骤：
(1)制备中间体
M、A1、W1、Y和j1如权利要求2～4任一项所限定，其中：
制备中间体
Y不为直接键时，-Y-OH末端带有羧基，Y为直接键时，
末端带有羧基，
制备中间体
Y不为直接键时，-Y-H末端带有氨基，Y为直接键时，
末端带有氨基；
(2)使带有氨基或活化的氨基的PEG与所述中间体
发生酰胺化反应，或者，使带有羧基或活化的羧基的PEG与所述中间体
发生酰胺化反应，得到权利要求2～4任一项所述的聚乙二醇偶联药物。
14.用于制备权利要求5～6任一项所述的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐的中间体，所述中间体选自以下：
15.制备权利要求5～6任一项所述的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐的方法，包括以下步骤：
(1)制备中间体
M、A1、A1’、W1、W1’、Y、Y’和j1如权利要求5～6任一项所限定，其中：
Y或Y’不为直接键时，-Y-H或-Y’-H末端带有氨基，
Y或Y’为直接键时，
末端带有氨基；
(2)使带有羧基或活化的羧基的PEG与所述中间体
发生酰胺化反应，得到权利要求5～6任一项所述的聚乙二醇偶联药物。
16.用于制备权利要求7～8任一项所述的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐的中间体，所述中间体选自以下：
17.制备权利要求7～8任一项所述的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐的方法，包括以下步骤：
(1)制备中间体
M、A1、W1和j1如权利要求7～8任一项所限定，其中，
末端带有氨基；
(2)使带有羧基或活化的羧基的PEG与所述中间体
发生酰胺化反应，得到权利要求7～8任一项所述的聚乙二醇偶联药物。
18.用于制备权利要求9～10任一项所述的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐的中间体，所述中间体为
19.制备权利要求9～10任一项所述的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐的方法，包括以下步骤：
(1)制备中间体
M、A1、A2、W1、W2、L1、Y和j1如权利要求9～10任一项所限定，其中，-Y-OH末端带有羧基；
(2)使带有氨基或活化的氨基的PEG与所述中间体
发生酰胺化反应，得到权利要求9～10任一项所述的聚乙二醇偶联药物。
20.一种药物组合物，其含有治疗和/或预防疾病有效量的权利要求1-11任一项所述的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐；所述组合物还含有一种或多种药学上可接受的辅料。
21.权利要求1-11任一项所述的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防疾病的药物中的用途，所述疾病为所述聚乙二醇偶联药物中的活性成分所治疗的疾病；
优选地，所述疾病为癌症，所述癌症选自：结肠癌、白血病、淋巴瘤、膀胱癌、骨癌、脑瘤、髓母细胞瘤、胶质瘤、乳腺癌、腺瘤/类癌、肾上腺皮质癌、胰岛细胞癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、结肠直肠癌、皮肤癌、食管癌、眼癌、胆囊癌、胃癌、头颈癌、肝癌、黑色素瘤、卡波氏肉瘤、肾癌、口腔癌、肺癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、甲状腺癌、甲状旁腺阴茎癌、前列腺癌、尿道癌、阴道癌、外阴癌、肛门癌、肉瘤，以及所述癌症的转移。
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911190064 | 2019-11-28 | ||
| CN2019111900641 | 2019-11-28 | ||
| CN2020107374152 | 2020-07-28 | ||
| CN202010738638 | 2020-07-28 | ||
| CN202010737415 | 2020-07-28 | ||
| CN2020107386380 | 2020-07-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112851928A true CN112851928A (zh) | 2021-05-28 |
| CN112851928B CN112851928B (zh) | 2023-04-25 |
Family
ID=75996355
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202011298223.2A Active CN112851928B (zh) | 2019-11-28 | 2020-11-18 | 一种聚乙二醇偶联药物、其制备方法及用途 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11793881B2 (zh) |
| EP (1) | EP4066861A4 (zh) |
| JP (1) | JP2022554026A (zh) |
| KR (1) | KR102542715B1 (zh) |
| CN (1) | CN112851928B (zh) |
| AU (1) | AU2020389657A1 (zh) |
| BR (1) | BR112022010360A2 (zh) |
| CA (1) | CA3159842A1 (zh) |
| MX (1) | MX2022006519A (zh) |
| WO (1) | WO2021104120A1 (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022022354A1 (zh) * | 2020-07-28 | 2022-02-03 | 重庆阿普格雷生物科技有限公司 | 聚乙二醇偶联药物增效剂、其制备方法及用途 |
| WO2022022360A1 (zh) * | 2020-07-28 | 2022-02-03 | 重庆阿普格雷生物科技有限公司 | 聚乙二醇偶联药物、其制备方法及用途 |
| WO2022242488A1 (zh) * | 2021-05-18 | 2022-11-24 | 重庆阿普格雷生物科技有限公司 | 聚乙二醇偶联药物及其用途 |
Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6214966B1 (en) * | 1996-09-26 | 2001-04-10 | Shearwater Corporation | Soluble, degradable poly(ethylene glycol) derivatives for controllable release of bound molecules into solution |
| US20050158273A1 (en) * | 1997-09-25 | 2005-07-21 | Harris J. M. | Soluble, degradable polyethylene glycol) derivatives for controllable release of bound molecules into solution |
| CN104105508A (zh) * | 2011-12-21 | 2014-10-15 | 加利福尼亚大学董事会 | 药物递送增强的末端树枝状聚合物 |
| CN104758946A (zh) * | 2015-04-07 | 2015-07-08 | 中国科学院过程工程研究所 | 一种抗体偶联药物及其制备方法和应用 |
| CN104987504A (zh) * | 2015-04-23 | 2015-10-21 | 南京明臻医药科技有限公司 | 聚乙二醇化拉帕替尼及其注射剂和制备方法 |
| WO2017210963A1 (zh) * | 2016-06-07 | 2017-12-14 | 北京键凯科技有限公司 | 一种peg连接子及配基药物偶联物 |
| CN107670048A (zh) * | 2017-08-30 | 2018-02-09 | 重庆阿普格雷生物科技有限公司 | 具有协同抗癌活性的中间体药物和聚乙二醇偶联协同抗癌药物、及其制备方法和应用 |
| CN107670050A (zh) * | 2017-08-30 | 2018-02-09 | 重庆阿普格雷生物科技有限公司 | 基于pki‑587的抗癌中间体和聚乙二醇偶联抗癌药物、及其制备方法和应用 |
| US20180214561A1 (en) * | 2015-06-23 | 2018-08-02 | Xiamen Sinopeg Biotech Co., Ltd. | Eight-arm polyethylene glycol derivative, production method therefor, and modifiedbio-relatedsubstancethereof |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11406714B2 (en) | 2013-08-21 | 2022-08-09 | The Research Foundation For The State University Of New York | Telodendrimers and nanocarriers and methods of using same |
| CN105601903B (zh) | 2015-12-25 | 2017-10-24 | 大连理工大学 | 一种具有抗癌活性的高分子化合物、其制备方法和应用 |
| CN111514309B (zh) | 2019-02-03 | 2021-09-17 | 重庆阿普格雷生物科技有限公司 | 一种聚乙二醇偶联药物、其制备方法及用途 |
| CN112843242B (zh) * | 2019-11-28 | 2024-03-01 | 重庆阿普格雷生物科技有限公司 | 一种聚乙二醇偶联药物、其制备方法及应用 |
| CN112915210A (zh) * | 2019-12-06 | 2021-06-08 | 重庆阿普格雷生物科技有限公司 | 一种聚乙二醇偶联药物、其制备方法及应用 |
-
2020
- 2020-11-18 US US17/779,649 patent/US11793881B2/en active Active
- 2020-11-18 JP JP2022531503A patent/JP2022554026A/ja active Pending
- 2020-11-18 BR BR112022010360A patent/BR112022010360A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2020-11-18 AU AU2020389657A patent/AU2020389657A1/en active Pending
- 2020-11-18 WO PCT/CN2020/129705 patent/WO2021104120A1/zh unknown
- 2020-11-18 MX MX2022006519A patent/MX2022006519A/es unknown
- 2020-11-18 CN CN202011298223.2A patent/CN112851928B/zh active Active
- 2020-11-18 EP EP20894846.3A patent/EP4066861A4/en active Pending
- 2020-11-18 KR KR1020227021889A patent/KR102542715B1/ko active IP Right Grant
- 2020-11-18 CA CA3159842A patent/CA3159842A1/en active Pending
Patent Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6214966B1 (en) * | 1996-09-26 | 2001-04-10 | Shearwater Corporation | Soluble, degradable poly(ethylene glycol) derivatives for controllable release of bound molecules into solution |
| US20050158273A1 (en) * | 1997-09-25 | 2005-07-21 | Harris J. M. | Soluble, degradable polyethylene glycol) derivatives for controllable release of bound molecules into solution |
| CN104105508A (zh) * | 2011-12-21 | 2014-10-15 | 加利福尼亚大学董事会 | 药物递送增强的末端树枝状聚合物 |
| CN104758946A (zh) * | 2015-04-07 | 2015-07-08 | 中国科学院过程工程研究所 | 一种抗体偶联药物及其制备方法和应用 |
| CN104987504A (zh) * | 2015-04-23 | 2015-10-21 | 南京明臻医药科技有限公司 | 聚乙二醇化拉帕替尼及其注射剂和制备方法 |
| US20180214561A1 (en) * | 2015-06-23 | 2018-08-02 | Xiamen Sinopeg Biotech Co., Ltd. | Eight-arm polyethylene glycol derivative, production method therefor, and modifiedbio-relatedsubstancethereof |
| WO2017210963A1 (zh) * | 2016-06-07 | 2017-12-14 | 北京键凯科技有限公司 | 一种peg连接子及配基药物偶联物 |
| CN107670048A (zh) * | 2017-08-30 | 2018-02-09 | 重庆阿普格雷生物科技有限公司 | 具有协同抗癌活性的中间体药物和聚乙二醇偶联协同抗癌药物、及其制备方法和应用 |
| CN107670050A (zh) * | 2017-08-30 | 2018-02-09 | 重庆阿普格雷生物科技有限公司 | 基于pki‑587的抗癌中间体和聚乙二醇偶联抗癌药物、及其制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| LALE NUR ATICI等: "Postfunctionalization of Polyoxanorbornene Backbone Through the Combination of Bromination and Nitroxide Radical Coupling Reactions", 《JOURNAL OF POLYMER SCIENCE》 * |
| 金明姬等: "聚乙二醇修饰抗肿瘤药物的研究进展", 《中国医药生物技术》 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022022354A1 (zh) * | 2020-07-28 | 2022-02-03 | 重庆阿普格雷生物科技有限公司 | 聚乙二醇偶联药物增效剂、其制备方法及用途 |
| WO2022022360A1 (zh) * | 2020-07-28 | 2022-02-03 | 重庆阿普格雷生物科技有限公司 | 聚乙二醇偶联药物、其制备方法及用途 |
| WO2022242488A1 (zh) * | 2021-05-18 | 2022-11-24 | 重庆阿普格雷生物科技有限公司 | 聚乙二醇偶联药物及其用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2022554026A (ja) | 2022-12-27 |
| MX2022006519A (es) | 2022-08-19 |
| BR112022010360A2 (pt) | 2022-08-16 |
| EP4066861A4 (en) | 2023-12-27 |
| EP4066861A1 (en) | 2022-10-05 |
| US20230088403A1 (en) | 2023-03-23 |
| AU2020389657A1 (en) | 2022-06-23 |
| CN112851928B (zh) | 2023-04-25 |
| WO2021104120A1 (zh) | 2021-06-03 |
| CA3159842A1 (en) | 2021-06-03 |
| KR102542715B1 (ko) | 2023-06-14 |
| US11793881B2 (en) | 2023-10-24 |
| KR20220102659A (ko) | 2022-07-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN112851928A (zh) | 一种聚乙二醇偶联药物、其制备方法及用途 | |
| CN111514309B (zh) | 一种聚乙二醇偶联药物、其制备方法及用途 | |
| CN104530417B (zh) | 一种多官能化h型聚乙二醇衍生物及其制备方法 | |
| CN110167598A (zh) | Tlr激动剂化合物的多臂聚合物缀合物以及相关的免疫治疗方法 | |
| JP7202314B2 (ja) | ウイルスベースの治療薬と修飾ポリ（β－アミノエステル）との複合体 | |
| CN111263758A (zh) | 支链的多官能大分子单体和相关聚合物及其用途 | |
| WO2021103342A1 (zh) | 一种聚乙二醇偶联药物、其制备方法及应用 | |
| WO2019242691A1 (zh) | 紫杉烷-脂类-多聚糖双型偶联体、其制备方法及用途 | |
| JP2020531591A (ja) | 相乗的抗癌活性を有する中間体薬剤およびポリエチレングリコール共役相乗的抗癌薬、ならびにその製造方法およびその使用 | |
| WO2021109351A1 (zh) | 一种聚乙二醇偶联药物、其制备方法及应用 | |
| WO2022022354A1 (zh) | 聚乙二醇偶联药物增效剂、其制备方法及用途 | |
| WO2022022360A1 (zh) | 聚乙二醇偶联药物、其制备方法及用途 | |
| RU2805370C1 (ru) | Лекарственное средство, представляющее собой конъюгат с полиэтиленгликолем, способ его получения и его применение | |
| WO2022042583A1 (zh) | 载药的大分子及其制备方法 | |
| WO2021213492A1 (zh) | 一类载药的大分子及其制备方法 | |
| WO2017086392A1 (ja) | 新規なグルタミン酸誘導体とブロック共重合体を含有する組成物及びその用途 | |
| WO2022242488A1 (zh) | 聚乙二醇偶联药物及其用途 | |
| WO2023078464A1 (zh) | 一种基于ε-聚-L-赖氨酸的药物偶联物、其中间体及其应用 | |
| WO2023208168A1 (zh) | 一种包含亲水性糖结构的配体-药物偶联物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |