CN105288648A - 一种亲水性药物的磷脂化合物、其药物组合物及应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种亲水性药物的磷脂化合物、其药物组合物及应用。药物组合物为亲水性药物的磷脂化合物或亲水性药物的磷脂化合物和药效学上可接受的载体的组合药物组合物，是液体制剂、固体制剂、半固体制剂、胶囊剂、颗粒剂、凝胶剂、注射剂。该药物组合物是亲水性药物的磷脂化合物或亲水性药物的磷脂化合物和助剂制成的脂质体纳米颗粒，粒径10-1000纳米。该亲水性药物的磷脂化合物及其脂质体纳米颗粒可用作液体制剂、固体制剂、半固体制剂、灭菌制剂和无菌制剂，毒性低，可用于各种肿瘤等的高效治疗。

Description

一种亲水性药物的磷脂化合物、其药物组合物及应用

技术领域

本发明是一种具有抗肿瘤等作用的亲水性药物的磷脂化合物及其药物组合物与用途，涉及医药技术领域。

背景技术

亲水性药物可以配制成溶液口服或者通过注射给药，但是这类药物由于亲水性优异，亲脂性差，常不能或者难以以被动扩散的方式穿过细胞膜进入细胞，导致药效受到限制，部分甚至大部分药物以原型药物形式被排出体外。

核苷类抗代谢物抗癌药是去氧胞苷的水溶性类似物，由于水溶性优异，亲脂性差，不能以被动扩散的方式穿过细胞膜进入细胞内。吉西他滨(2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷)是美国礼来公司研发的嘧啶核苷类似物。吉西他滨能够破坏细胞复制的二氟核苷类抗代谢物抗癌药，是核糖核苷酸还原酶的一种抑制性酶的替代物，这种酶在DNA合成和修复过程中，对脱氧核苷酸的生成是至关重要的。吉西他滨属于周期特异性抗代谢核苷类药物，主要用于胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌及其他实体肿瘤等的治疗，已在90多个国家获得批准使用，成为治疗非小细胞肺癌的一线药物和治疗胰腺癌的“金标准”。吉西他滨还具有抗病毒活性，可以用于治疗包括丙型肝炎病毒等的黄热病毒科病毒的感染，在最小剂量下在数天以内(某些情况下为1-2天)，即可迅速降低病人体内的丙型肝炎病毒负荷高达2个对数或更多。

与其他核苷类药物相似，由于吉西他滨优异的亲水性，不能以被动扩散的方式穿过细胞膜进入细胞内，因此它需要特定的转运蛋白运输到肿瘤细胞内。核苷转运活性的改变已被认为是导致吉西他滨耐药的一个重要原因。人平衡型核苷转运载体1(hENTl)是目前发现的转运吉西他滨到肿瘤细胞内的重要转运蛋白。由于细胞内药物蓄积减少很可能会导致吉西他滨的敏感性下降，挪威ClavisPharma公司的科学家合成了吉西他滨的5’-反油酸酯衍生物CP-4126，亲脂性较吉西他滨显著提高，研究发现CP-4126可以不依赖于hENTl转运蛋白的方式摄入到肿瘤细胞内，因此有望在hENTl低表达的肿瘤病人也显示较好的抗肿瘤效果。目前作为转移性的胰腺癌的治疗用药，已经进入二期临床试验。

显然，通过提高亲脂性，可以有效促进亲水性药物透过细胞膜进入细胞内，并发挥药效。

所以，亲水性药物在临床使用过程中存在如下缺点：亲脂性差，跨膜能力差。对于核苷类药物，氨基容易被脱氨酶脱去使药物降解失活，从而导致生物利用度低等。吉西他滨半衰期短(介于32-94min)，必须大剂量、持续静脉给药来维持其有效的药物浓度和对癌细胞的毒性，但这种毒性同时对正常组织也起作用。临床常见不利反应有骨髓抑制(白细胞降低、血小板减少、贫血)、胃肠道反应(恶心、呕吐等)、水肿、过敏、肾毒性、肝功能异常等。因此，对亲水性药物进行给药设计或结构改性，克服临床缺陷，具有重要意义。

亲水性核苷类药物可以通过羟基或胺基修饰，提高亲脂性和成药性。吉西他滨的结构修饰主要是针对吉西他滨嘧啶环上的氨基进行修饰，使其形成酰胺键。例如，戊酰基修饰的吉西他滨已经进入临床I期试验，可以避免吉西他滨进入体内后的快速降解，并且可以耐受胃肠道不同的酸碱环境。吉西他滨氨基引入十八烷基，不仅可以避免脱氨酶在体内发生降解，而且可以改善吉西他滨在体内代谢的生物利用度。因此，有必要通过对亲水性核苷类药物进行特殊结构修饰，以达到提高药物亲脂性和跨膜能力，提高生物利用度，降低毒副反应的目的。药物亲脂性的表征参见磷脂膜色谱法(药学学报，2003，38(10)，791-794；药学学报，2003，38(6)，475-480；JOURNALOFPHARMACEUTICALSCIENCES，2008，97(8)：2984-3004)

脂质体是一种具有靶向给药功能的新型药物制剂，在抗癌药物研究领域具有极其广泛的应用。磷脂是构成脂质体的主要化学成分，由具有磷酸相连的取代基因构成的亲水头和长烃基链构成的疏水尾组成。当分散于水相时，分子的疏水尾部倾向于聚集在一起，避开水相，而亲水头部暴露在水相，形成具有双分子层结构的的封闭囊泡，形成脂质体。脂质体膜具有与细胞膜类似的结构，脂质体易于被细胞融合或内吞，是药物的有效载体。但是，作为载体时，疏水性药物通常在脂质体的双脂质层中，亲水性药物在脂质体内的水相中。由于脂质体膜的流动性，导致药物易于渗漏出来，使包裹的药物难以发挥良好的药效。将难溶于水的药物或亲脂性药物与磷脂亲水性头部相连制成前药，可以防止药物泄漏，可以有效提高药物的亲水性，易于实现有效给药。

文献常见的结构设计方法是将亲水性药物代替磷脂的亲水性头部，或连接到磷脂的亲水性头部，使药物与磷脂化学键相连，并全部或部分保留磷脂的尾巴脂肪链，提高了药物的亲脂性，但是这种前药分子因为亲水性头部不是磷酸胆碱结构，组装成的脂质体表面结构是由亲水性药物组成，与细胞膜表面磷脂的磷酸胆碱结构完全不同。

本发明提供了一种亲水性药物的亲脂性磷脂化合物，其结构新颖、活性优异，具有抗肿瘤、抗病毒等作用。本发明利用2分子的亲水性药物与疏水性间隔臂相连构成疏水尾，使亲水药物具有亲脂性，并与磷脂亲水头磷酸胆碱通过共价键相连，制备成具有亲脂性的药物磷脂化合物，提高药物亲脂性和跨膜能力，单独或者与磷脂混合制成脂质体纳米颗粒；本发明将亲水性药物的磷脂化合物制备成纳米颗粒，具有脂质体的特性，具有可形成液体制剂、固体制剂、半固体制剂、灭菌制剂和无菌制剂的特性，用于肿瘤等治疗。这种亲水性药物的磷脂化合物在体内被快速降解，释放药物，不仅是一种前药，也是全新的药物释放载体；本发明的亲水性药物的磷脂化合物，具有更低的毒副作用和更好的靶向功能。

发明内容

技术问题：本发明提供一种具有更好的亲脂性、更强的跨膜能力，易于被细胞摄入，更好的发挥药效的亲水性药物的磷脂化合物及其脂质体，同时基于该亲水性药物的磷脂化合物的药物组合物，以及亲水性药物的磷脂化合物在制备抗肿瘤等药物中的应用。

技术方案：为了对化合物命名和定位，定义核苷类药物各原子的位置如下，本发明涉及的所有核苷类药物磷脂化合物的母环均按照式(A)中的位置进行定义。

本发明的亲水性药物的磷脂化合物是下列通式(1)的化合物或所述通式(1)的化合物与抗衡离子所形成的在药学上可接受的盐：

式(1)中，X₁、X₂是间隔臂，为以下任意一种：碳原子数为2～30的含有醚键的亚烷烃基、碳原子数为2～30的含有双硫键-S-S-的亚烷烃基、碳原子数为2～80的含有肽键的亚烷烃基、碳原子数为2～30的含有酯键的亚烷烃基、碳原子数为2～30的含有腙键的亚烷烃基或碳原子数为2～30不含杂原子的亚烷烃基/亚烯烃基；

L是2-氨基-2-羧基乙基、2-氨基乙基、2-三甲基胺基乙基阳离子、2、3-二羟基丙基、分子量为200-4000的无靶向端基的N-聚乙二醇-氨基乙基或分子量为200-4000的端基为靶向基团的N-聚乙二醇-氨基乙基；

Y₁是通过酯键、酰胺键、氨基甲酸酯键、腙键或原酸酯键与X₁相连的亲水性药物，Y₂是通过酯键、酰胺键、氨基甲酸酯键、腙键或原酸酯键与X₂相连的亲水性药物，Y₁、Y₂为以下任意一种：吉西他滨、C₁-C₂₀酰胺基吉西他滨、氟铁龙、奈拉宾、克拉屈滨、氯法拉滨、氟达拉滨、氟尿嘧啶、替加氟、卡莫氟、双呋氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、艾西拉滨、卡培他滨、5’-脱氧-5-氟胞苷、5’-脱氧-5-氟尿苷、2’-脱氧-5-氟尿苷、阿糖胞苷、环胞苷、曲沙他滨、沙帕他滨、阿扎胞苷、地西他滨、阿卡地新、代号为CYC682的脱氧胞苷酸类似物、齐多夫定、代号为MB07133的化合物、代号为BCX-1777的化合物、代号为CP-4126的化合物、代号为SGI-11的化合物、代号为TAS-106的化合物、代号为VQD-002的化合物、代号为LY-2334737的化合物、4’-硫代-β-D阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶、6-巯嘌呤、甲氨蝶呤、氨蝶呤、羟基脲、肌苷二醛、腺苷二醛、胍唑、阿德福韦、替诺福韦、氨多索韦、瑞西佛、代号为SPD754的化合物、氟胞嘧啶类似物Reverset、艾夫他滨、曼巴韦、溴呋啶、洛布卡韦、西多福韦、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、阿糖腺苷、表柔比星、阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、柔红霉素、去甲氧基柔红霉素、吡柔比星、洋红霉素、脱氧吡咯霉素、佐柔比星、8-氟-伊达比星、制霉菌素、两性霉素、米托蒽醌、匹杉琼、大黄素、大黄酸、芦荟大黄素、顺铂、螺铂、卡铂、奥沙利铂、丝裂霉素、白消安、美法仑、巯基嘌呤、米托坦、放线菌素D、雷帕霉素、光神霉素、氟他胺、乙酸亮丙立德、乙酸甲地孕酮、他莫昔芬、博来霉素、秋水仙碱、全反式维甲酸、恩替诺特、西达苯胺、苦参碱、羊毛甾醇、桦木酸、维生素E琥珀酸单酯、姜黄素、他克林、普罗瑞林、他替瑞林、酪丝亮肽、硼替佐米、来那度胺、烟曲霉醇、甲基泼尼松龙、姜黄素、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、足叶乙苷、三尖杉酯碱、异三尖杉酯碱、去氧三尖杉酯碱、假去氧三尖杉酯碱、高三尖杉酯碱、大花旋覆花内酯、蓓萨罗丁、苯达莫司汀、阿曲生坦、9-顺式维甲酸、反式维甲酸、灯盏花素、氯尼达明、曲贝替定、夫拉平度、土槿皮乙酸、大戟科植物二萜、舒林砜、化合物代号为E7974的抗肿瘤药物、美法仑、2，5-己酮可可碱、灵芝酸、化合物代号为TSU-68的抗肿瘤药物、化合物代号为CPI-613的抗肿瘤药物、齐墩果酸、苦参碱、伊沙匹隆、化合物代号为AKR501的抗肿瘤药物、乌苯美司、秋水仙碱、风车子抑素A4、埃坡霉素、高喜树碱类化合物、氟替康、培美曲塞、赛特铂、依马替尼、吉非替尼、替匹法尼、化合物代号为SCH-66336的抗肿瘤药物、马立马司他、化合物代号为TNP-470的抗肿瘤药物、化合物代号为SU5416的抗肿瘤药物、化合物代号为SU6668的抗肿瘤药物、氟维司群、依西美坦、二溴卫矛醇、卡莫司汀、尼莫司汀、羟基脲、肌苷二醛、腺苷二醛、胍唑、平阳霉素、甲羟孕酮、曲普瑞林、更昔洛韦、泛昔洛韦、利巴韦林、美替沙腙、齐多夫定、司他夫定、拉米夫定、奈韦拉平、沙奎那韦、氮甲、纳多洛尔、吲哚洛尔、(S)-噻吗洛尔、索他洛尔、醋丁洛尔、倍他洛尔、艾司洛尔、美托洛尔、比索洛尔、硝苯地平、氨氯地平、尼莫地平、尼卡地平、尼索地平、地尔硫卓、维拉帕米、氟桂利嗪、桂利嗪、利多氟嗪、卡托普利、依那普利、西拉普利、奎那普利、雷米普利、苯那普利、培哚普利、螺普利、福辛普利、妥拉喹啉、酚妥拉明、酚苄明、哌唑嗪、坦洛新、吲哚拉明、育享宾、去氧肾上腺素、甲氧明、间羟胺、可乐定、溴莫尼定、多巴酚丁胺、普瑞特罗、沙丁胺醇、克伦特罗、异丙肾上腺素、肼屈嗪、米诺地尔、吡那地尔、美卡拉明、潘必定、前列地尔、米索前列醇、地诺前列酮、卡前列素、拉坦前列素、前列环素、奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺、利多卡因、美西律、普罗帕酮、普纳洛尔、胺碘酮、索他洛尔、维拉帕米、地尔硫卓、地高辛、洋地黄毒苷、多巴胺、多巴酚丁胺、吡丁醇、柳丁氨醇、氨利酮、咪利酮、双香豆素、华法林、醋硝香豆素、氯吡格雷、阿司匹林、潘生丁、西洛他唑、考来烯胺、洛伐他丁、氟伐他丁、吉非贝齐、氯贝丁酯、甲状腺素、卡非佐米、艾沙康唑鎓硫酸盐、恩格列净、帕布昔利布、替比嘧啶、甲磺酸乐伐替尼、乙磺酸尼达尼布、苹果酸卡博替尼、三氟胸苷、色瑞替尼、瑞戈非尼、马来酸阿法替尼、吉非替尼、洛铂、富马酸沃诺拉赞、艾普拉唑钠、泊沙康唑、米卡芬净钠、奥贝胆酸、地拉罗司、苯达莫司汀、卡巴他赛、厄洛替尼、舒尼替尼、拉帕替尼、克唑替尼、伊马替尼、范得它尼、奥拉帕尼、达拉非尼、维罗非尼、培美曲塞、异环磷酰胺、依托泊苷、沙利度胺、氟喹诺酮、依维莫司、普拉曲沙、帕唑帕尼、伏立诺他、艾瑞布林、阿比特龙、瓦他拉尼碱、西达本胺、阿帕替尼、双氢青蒿素、代号为Carbazitaxel的化合物、埃罗替尼、伊马替尼、氢化泼尼松、地塞米松、戈舍瑞林、他莫昔芬、氟维司群、氟他胺、比卡鲁胺、阿那曲唑、布舍瑞林、曲普瑞林、依西美坦、来曲唑、维甲酰酚胺、拉帕替尼、卡奈替尼、代号为BMS-275183的化合物、埃博霉素B、安沙霉素、苔藓抑素、替西罗莫司、依维莫司、替匹法尼、洛那法尼、索拉非尼、代号为SU14813的化合物、代号为CP-868-596的化合物、伐他拉尼、西地尼布、凡德他尼、代号为ABT869的化合物、阿西替尼，莫替沙尼、帕唑帕尼、考布他汀、代号为LY317615的化合物、代号为BMS-275291的化合物、西仑吉肽、代号为MK0429的化合物、代号为ATN-224的化合物、代号为ABT-510的化合物、代号为Aplidine的化合物、代号为COL-3的化合物、普马司他、代号为CGS27023A的化合物、代号为IDN-6556的化合物、西他列汀、利拉利汀、阿格列汀、安瑞那韦、替拉那韦、茚地那韦、利托那韦、洛匹那韦、阿扎那韦、奈非那韦、阿加曲班、达比加群、巴马司他、代号为RO32-3555的化合物、代号为NPI-0052的化合物、代号为BAY12-9566的化合物、槲皮素、黄酮类药物、青蒿琥酯、多肽药物、拟肽药物、克里唑替尼、瑞格非尼。

本发明中，Y₁、Y₂还可以是上述亲水性药物的衍生物。本发明亲水性药物的磷脂化合物的优选方案中，端基为靶向基团的N-聚乙二醇-氨基乙基中，靶向基团是叶酸、半乳糖、多肽、抗体、抗体片段、透明质酸、无唾液酸糖蛋白、多糖、核酸和拟肽中的任一种。

本发明亲水性药物的磷脂化合物结构式(1)中L是不带电荷的基团时，所述抗衡离子是一种阳离子和一种阴离子的组合，所述阳离子为氢离子、钠离子、钾离子、钙离子、铁离子、镁离子、铵离子、锌离子的任一种；结构式(1)中L是带正电荷的基团时，所述抗衡离子是氢离子、钠离子、钾离子、钙离子、铁离子、镁离子、铵离子、锌离子中的任一种，所述阴离子为氯离子、硫酸根离子、硫酸根离子、硝酸根离子、羧酸根离子、碳酸根离子、溴离子、磷酸根离子、甲酸根、乙酸根、柠檬酸根、乳酸根、富马酸根、酒石酸根、葡萄糖酸根离子中的任一种。

本发明亲水性药物的磷脂化合物的优选方案中，多肽药物是格拉替雷、帕斯瑞肽、芦西纳坦、奥曲肽、兰瑞肽、伐普肽、帕瑞肽、司格列肽、替度鲁肽、卡非佐米、利那洛肽、西那普肽、替度鲁肽、替莫瑞林、利拉鲁肽、艾替班特、地加瑞克、艾塞那肽、齐考诺肽、恩夫韦肽、阿巴瑞克、索马杜林、诺雷德、促胰液素、亮丙瑞林、雨蛙素、比伐卢定、加压素、伐普肽、普兰林肽、促肾上腺皮质激素、杆菌肽、特立帕肽、戈舍瑞林、安替安吉肽、西他列汀、利拉鲁肽、特立帕肽、艾塞那肽、米伐木肽、罗米地辛、酪丝缬肽、西夫韦肽、艾博卫泰、酪丝亮肽、名称为Afamelanotide的化合物、名称为Telavancin的化合物、名称为Ecallantide的化合物、名称为Mifamurtide的化合物、名称为Romidepsin的化合物、名称为Liraglutide的化合物、名称为Cerebroproteinhydrolysate的化合物、名称为Tesamorelin的化合物、名称为Boceprevir的化合物、名称为Telaprevir的化合物、名称为Icatibant的化合物、名称为Exenatide德尔化合物、名称为Lucinactant的化合物、名称为Peginesatide的化合物、名称为Linaclotide的化合物、名称为Pasireotide的化合物、名称为Teduglutide的化合物、名称为Teduglutide的化合物、名称为Carfilzomib的化合物、名称为Lixisenatide的化合物、去氨加压素、后叶催产素、血管加压素、环孢菌素、那法瑞林、布舍瑞林、组氨瑞林、戈那瑞林、色氨瑞林、生长抑素、降(血)钙素、升血糖激素、分泌素、胰岛素。

本发明亲水性药物的磷脂化合物的优选方案中，Y₁、Y₂采用的拟肽药物是以下任一种：维格列汀、沙格列汀、西鲁瑞韦、特拉匹伟、博赛泼维、抑肽素。

本发明的药物组合物包括上述的亲水性药物的磷脂化合物或所述的亲水性药物的磷脂化合物与药效学上可接受的载体。

本发明药物组合物的优选方案中，药物组合物为粒径10-1000纳米的脂质体纳米颗粒，药物组合物中还包括助剂。进一步的优选方案中，助剂是磷脂或胆固醇。

本发明的药物组合物是液体制剂、固体制剂、半固体制剂、胶囊剂、颗粒剂、凝胶剂、注射剂、缓释制剂或控释制剂。

本发明还涉及含有作为活性成份的本发明化合物或本发明化合物和常规药物助剂的药物组合物。通常本发明药物组合物含有0.1-100重量％的本发明亲水性药物的磷脂化合物。

由本发明化合物制成脂质体纳米颗粒，颗粒粒径10-1000纳米。由本发明化合物和助剂制成脂质体纳米颗粒，粒径10-1000纳米，使用的助剂是磷脂、聚乙二醇磷脂(聚乙二醇分子量400-3000)、含靶向基团的聚乙二醇磷脂或胆固醇中的一种或多种。靶向基团是叶酸、半乳糖、多肽、抗体、抗体片段、透明质酸、无唾液酸糖蛋白、多糖、核酸和拟肽。

本发明的药物组合物脂质体纳米颗粒是液体制剂、固体制剂、半固体制剂、胶囊剂、颗粒剂、凝胶剂、注射剂、缓释制剂或控释制剂。

从体外抗肿瘤活性筛选来看，本发明化合物表现良好的抗肿瘤等活性。试验表明本发明化合物的体内毒性，小于亲水性原药。因此可作为抗肿瘤等药物用于病人。

从体外抗肿瘤等活性筛选来看，本发明化合物脂质体纳米颗粒表现良好的抗肿瘤等活性。试验表明本发明化合物的体内毒性远小于原药。

本发明的亲水性药物的磷脂化合物脂质体纳米颗粒的制备方法，是由本发明化合物亲水性药物的磷脂化合物或本发明化合物与助剂的混合物，通过薄膜分散法、逆相蒸发法、冷冻干燥法、超声波分散法、喷雾干燥法、膜挤压法、或高压均质法等方法制备。

本发明利用2分子的亲水性药物的与疏水性间隔臂相连作为疏水尾，并与磷脂亲水头通过共价键相连，制备亲水性药物的磷脂化合物，提高药物脂溶性和跨膜能力，单独或者与磷脂混合制成脂质体纳米颗粒；本发明的亲水性药物的磷脂化合物脂溶性优于原药，半衰期长，抗肿瘤等活性显著优于原药；

本发明将亲水性药物的磷脂化合物制备成纳米颗粒，具有脂质体的特性，跨膜能力强，具有可形成液体制剂、固体制剂、半固体制剂、灭菌制剂和无菌制剂的特性，用于肿瘤等治疗。这种亲水性药物的磷脂化合物纳米颗粒不仅是一种前药，也是亲水性药物的全新的药物释放载体，具有靶向功能；本发明的亲水性药物的磷脂化合物及其脂质体纳米颗粒也是药物载体，在体内降解快速释放药物，发挥药效，具有低毒副作用。

本发明的通式(1)的亲水性药物的磷脂化合物以及这些化合物所形成的药学上可接受的含有抗衡离子的盐，具有抗肿瘤等作用，能延长药物释放半衰期，并具有较低的毒副作用。

有益效果：本发明与现有技术相比，具有以下优点：

本发明的亲水性药物的磷脂化合物，为下列通式(1)的化合物或所述通式(1)的化合物与抗衡离子所形成的在药学上可接受的盐：

式(1)中，X₁、X₂为间隔臂，Y₁、Y₂是通过酯键或酰胺键或氨甲酸酯键或原酸酯键与X₁、X₂相连的亲水性药物。结构式(1)中亲水性药物Y₁、Y₂通过酰胺键或酯键或氨基甲酸酯键或原酸酯键与疏水间隔臂X₁、X₂相连，组成疏水性尾巴，也就是将亲水药物强迫置于疏水结构部分，利用疏水间隔臂的疏水作用，使亲水药物获得疏水性和亲脂性，该疏水尾部与磷脂亲水头相连，构成两亲性分子；

本发明的亲水性药物的磷脂化合物具有比亲水药物原药更高的亲脂性参数，具有比亲水药物更好的亲脂性(采用表征药物在磷脂膜色谱柱上保留能力的容量因子对数lgk_IAM表示药物亲脂性，称亲脂性参数，其值越大，亲脂性越好。具体见实施方式部分)；

本发明的亲水性药物的磷脂化合物其结构式(1)中亲水性药物Y₁、Y₂通过酰胺键或酯键或氨基甲酸酯键或原酸酯键与间隔臂X₁、X₂相连，组成疏水性尾巴，也就是将亲水药物置于疏水结构部分，该疏水尾部与磷脂亲水头相连，构成两亲性分子，提高了亲水性药物的亲脂性，使亲水性药物易于被细胞摄入，获得更优的跨膜能力，克服了亲水性药物跨膜能力差的缺陷，发挥更好的药效；

本发明的亲水性药物的磷脂化合物其结构式(1)中，Y₁、Y₂是多肽亲水性药物，Y₁、Y₂通过酰胺键、酯键、氨基甲酸酯键、腙键或原酸酯键与间隔臂X₁、X₂相连，组成疏水性尾巴，也就是将两分子亲水性多肽药物强迫置于疏水结构部分，该疏水尾部与磷脂亲水头相连，构成两亲性分子，提高了亲水性多肽药物的亲脂性，使亲水性多肽药物易于被细胞摄入，获得更优的跨膜能力，克服了亲水性多肽药物跨膜能力差的缺陷，易于在体内降解的缺陷，可以发挥更好的药效；

通常的设计是将亲脂性药物与磷脂的亲脂性尾巴相连，提高亲脂性药物的亲水性；另一种通常的设计是将亲水性药物替代磷脂亲水头部或者连接到亲水头部，提高亲水性药物的亲脂性。而本发明的亲水性药物的磷脂化合物的结构式(1)，将两分子亲水性药物Y₁、Y₂与疏水间隔臂X₁、X₂相连，连接到磷脂的尾部，组成疏水性尾巴，使亲水性药物成为亲脂性尾巴的一部分，也就是将亲水药物强迫置于疏水结构部分，利用疏水间隔臂的疏水作用，在含有离子的具有强烈亲水性的磷脂亲水性头部的强烈对比下，使亲水药物获得疏水性和亲脂性，并利用具有亲水性的亲水头部和由亲水性药物构成的具有一定亲脂性的尾巴构成两性分子，实现独特的药物结构设计；

本发明的亲水性药物的磷脂化合物其结构式(1)中不同的亲水性药物Y₁、Y₂通过酰胺键、酯键、氨基甲酸酯键、腙键或原酸酯键与间隔臂X₁、X₂相连，组成疏水性尾巴，也就是将两种不同的亲水药物置于疏水结构部分，该疏水尾部与磷脂亲水头相连，构成含有两种不同亲水药物的两亲性分子，不仅提高了两种亲水性药物的亲脂性，易于被细胞摄入，克服了亲水性药物跨膜能力差的缺陷，而且使亲水药物磷脂化合物可以同时释放两种亲水性药物，发挥两种亲水药物不同的药效，发挥协同治疗效果。

本发明的亲水性药物的磷脂化合物的通过组装成为脂质体，易于被细胞摄入，发挥更好的药效；

本发明的亲水性药物的磷脂化合物是一种两亲性分子，单独或与助剂一起组装构成稳定的脂质体，克服了通用脂质体包裹药物时药物易于泄漏的缺点，同时提高药物包裹的效率；

本发明的亲水性药物的磷脂化合物，单独或与助剂一起组装构成稳定的脂质体，延缓亲水性药物的释放和疾病治疗时间，提高药效；

本发明的亲水性药物的磷脂化合物，单独或与助剂一起组装构成稳定的脂质体，易于被细胞摄入，并释放原药，使因为亲水性难以被细胞摄入的亲水药物通过脂质体结构变得易于被细胞摄入，克服了亲水性药物跨膜能力差的缺陷，发挥更好的药效；

本发明的亲水性药物的磷脂化合物其结构式(1)中，Y₁、Y₂是多肽亲水性药物，Y₁、Y₂通过酰胺键、酯键、氨基甲酸酯键、腙键或原酸酯键与间隔臂X₁、X₂相连，组成疏水性尾巴，也就是将两分子亲水性多肽药物强迫置于疏水结构部分，该疏水尾部与磷脂亲水头相连，构成两亲性分子，即多肽药物的磷脂化合物。该多肽药物的磷脂化合物单独或与助剂一起组装构成稳定的脂质体，多肽药物位于疏水的脂质层，不易被降解，提高了多肽药物的稳定性，该脂质体易于被细胞摄入，并释放多肽原药，克服了亲水性多肽药物稳定差、跨膜能力差的缺陷，可以发挥更好的药效；

本发明的亲水性药物的磷脂化合物的间隔臂含有二硫键、腙键、肽键、酯键、原酸酯键等，被谷胱甘肽、酶等降解而快速断裂，快速释放本发明的亲水性药物的原药，一分子亲水性药物的磷脂化合物快速释放出2分子亲水性药物，在靶细胞内形成高浓度药物，具有更强的药效；

本发明的亲水性药物的磷脂化合物可以采用薄膜法等非常容易地自组装成脂质体纳米颗粒，粒径10-1000纳米；本发明的亲水性药物的磷脂化合物可以与磷脂组成复合体系，采用薄膜法等非常容易地自组装成脂质体纳米颗粒，粒径10-1000纳米；

本发明的亲水性药物的的间隔臂被靶细胞内高浓度酯酶、谷胱甘肽、多肽酶或低pH值微环境快速降解断裂，快速释放出亲水性活性药物分子，具有增强药物抗肿瘤等作用的功能；

本发明的亲水性药物的磷脂化合物脂质体纳米颗粒具有被动靶向作用；

本发明的亲水性药物的磷脂化合物及其脂质体纳米颗粒是一种全新的亲水性药物的释放载体，也是一种前药；

本发明的化合物或本发明的化合物和常规药物载体的药物组合物，含有0.1-100重量％的本发明化合物，具有低毒性和优异的抗肿瘤等活性；

本发明的亲水性药物的磷脂化合物及其脂质体纳米颗粒，可用作液体制剂、固体制剂、半固体制剂、灭菌制剂和无菌制剂，可在水、磷酸缓冲液、柠檬酸缓冲液等水相体系下形成脂质体；

本发明的亲水性药物的磷脂化合物脂质体结合含有靶向基团的磷脂助剂，具有主动靶向作用；本发明的亲水性药物的磷脂化合物或磷脂化合物脂质体，其结构式(1)中，L是分子量为200-4000的端基为靶向基团的N-聚乙二醇-氨基乙基，该磷脂化合物组装成的脂质体表面有靶向基团，具有主动靶向作用；

本发明的亲水性药物的磷脂化合物及其脂质体纳米颗粒制备工艺简单；

本发明的亲水性药物的磷脂化合物及其脂质体纳米颗粒也是一种全新的亲水性药物的前药，在体内经酶、谷胱甘肽降解，释放亲水性药物，快速发挥药效，并具有较低的毒副作用，抗肿瘤等作用优异。

附图说明

图1为双(吉西他滨-5’-琥珀酸酯)磷脂酰胆碱化合物的合成路线图。

图2为双(吉西他滨-4-N-琥珀酰)磷脂酰胆碱化合物的合成路线。

图3为双(吉西他滨-3’-琥珀酸酯)磷脂酰胆碱化合物的合成路线图。

图4为双(吉西他滨-5’-二硫代二乙酸)磷脂酰胆碱化合物的合成路线图。

图5为双(二丙基乙酰吉西他滨-5’-己二酸)磷脂酰胆碱化合物的合成路线图。

图6为双(吉西他滨-4-氨基甲酸丁酸)磷脂酰胆碱化合物的合成路线图。

图7为双(二丙基乙酰吉西他滨-5’-己二酸)磷脂酰甘油化合物的合成路线图。

图8为双(二丙基乙酰吉西他滨-5’-己二酸)磷脂酰乙醇胺化合物的合成路线图。

图9为双(二丙基乙酰吉西他滨-5’-己二酸)磷脂酰乙醇胺-N-聚乙二醇化合物的合成路线图。

图10为双(二丙基乙酰吉西他滨-5’-己二酸)磷脂酰丝氨酸化合物的合成路线图。

图11为双(吉西他滨-5’-琥珀酰-甘氨酰-苯丙氨酰-亮氨酰-甘氨酰(GFLG))磷脂酰胆碱化合物的合成路线图)。

图12为双(二丙基乙酰吉西他滨-5’-己二酰)磷脂酰乙醇胺-N-聚氧乙烯-叶酸化合物的合成路线图。

图13双(阿霉素-N-二硫代二乙酰)磷脂酰胆碱化合物的合成路线

图14双(5’-脱氧-5-氟胞苷-4-己二酸)磷脂酰胆碱化合物的合成路线

图15双(2’-脱氧-5-氟尿苷-3’-己二酸)磷脂酰胆碱化合物的合成路线

图16双顺铂类化合物磷脂酰胆碱化合物的合成路线

图17双(酪丝亮肽-己酰)磷脂酰胆碱化合物的合成路线

图18Snl-阿霉素-N-二硫代二乙醇酸-Sn2-吉西他滨-5’-琥珀酸-甘油磷脂酰胆碱的合成路线图

图19双(司格列肽-ω-N-二硫代二乙酸)磷脂酰胆碱化合物的合成路线图

图20双(吉西他滨-5’-原酸酯-丁酰)磷脂酰胆碱的合成路线图

图21双(硼替佐米-二氢咖啡酸)磷脂酰胆碱的合成路线图

图22为双(吉西他滨-5’-琥珀酸酯)磷脂酰胆碱化合物脂质体的粒径分析示意图。

图23为双(吉西他滨-5’-琥珀酸酯)磷脂酰胆碱化合物脂质体纳米颗粒透射电镜图。

图24为双(吉西他滨-5’-琥珀酸酯)磷脂酰胆碱化合物脂质体抗肿瘤活性(a)和体重变化结果(b)。

具体实施方式

下面结合说明书附图和实施例对本发明的技术方案做进一步详细说明。

本发明的亲水性药物的磷脂化合物，为下列通式(1)的化合物或所述通式(1)的化合物与抗衡离子所形成的在药学上可接受的盐：

式(1)中，X₁、X₂为间隔臂，Y₁、Y₂是通过酯键或酰胺键或氨甲酸酯键或腙键或原酸酯键与X₁、X₂相连的亲水性药物，具体见技术方案。结构式(1)中亲水性药物Y₁、Y₂通过酰胺键、酯键、氨基甲酸酯键或腙键或原酸酯键与间隔臂X₁、X₂相连，组成疏水性尾巴，也就是将亲水药物置于疏水结构部分，该疏水尾部与磷脂亲水头相连，构成两亲性分子，使亲水性药物获得亲脂性。端基L具体见技术方案。

本发明中，亲水性药物的磷脂化合物结构式(1)中，所述亲水性药物Y₁、Y₂采用的多肽药物优选以下任一种：格拉替雷、帕斯瑞肽、芦西纳坦、奥曲肽、兰瑞肽、伐普肽、司格列肽、替度鲁肽、卡非佐米、利那洛肽、西那普肽、帕瑞肽、替度鲁肽、替莫瑞林、利拉鲁肽、艾替班特、地加瑞克、普兰林肽、艾塞那肽、齐考诺肽、恩夫韦肽、阿巴瑞克、索马杜林、诺雷德、促胰液素、亮丙瑞林、雨蛙素、比伐卢定、加压素、伐普肽、普兰林肽、促肾上腺皮质激素、杆菌肽、特立帕肽、戈舍瑞林、艾塞那肽、安替安吉肽、西他列汀、利拉鲁肽、特立帕肽、米伐木肽、罗米地辛、酪丝缬肽、西夫韦肽、艾博卫泰、酪丝亮肽、名称为Afamelanotide的化合物、名称为Telavancin的化合物、名称为Ecallantide的化合物、名称为Mifamurtide的化合物、名称为Romidepsin的化合物、名称为Liraglutide的化合物、名称为Cerebroproteinhydrolysate的化合物、名称为Tesamorelin的化合物、名称为Boceprevir的化合物、名称为Telaprevir的化合物、名称为Icatibant的化合物、名称为Exenatide德尔化合物、名称为Lucinactant的化合物、名称为Peginesatide的化合物、名称为Linaclotide的化合物、名称为Pasireotide的化合物、名称为Teduglutide的化合物、名称为Teduglutide的化合物、名称为Carfilzomib的化合物、名称为Lixisenatide的化合物、去氨加压素、后叶催产素、血管加压素、环孢菌素、那法瑞林、布舍瑞林、组氨瑞林、戈那瑞林、色氨瑞林、生长抑素、降(血)钙素、升血糖激素、分泌素、胰岛素。

本发明中，亲水性药物的磷脂化合物结构式(1)中，所述亲水性药物Y₁、Y₂采用的拟肽药物优选以下任一种：维格列汀、沙格列汀、西鲁瑞韦、；特拉匹伟、博赛泼维、抑肽素。

本发明中，Y₁、Y₂还可以是上述亲水性药物的衍生物。

本发明的亲水性药物的磷脂化合物在制备抗肿瘤等药物中的应用，将所述亲水性药物的磷脂或其在药学上可接受的盐，与药效学上可接受的载体制备成药剂。可将本发明化合物或本发明化合物与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人药使用的适当的施用形式或剂量形式。通常本发明药物组合物含有0.1-100重量％的本发明化合物。

本发明化合物或含有它的药物组合物给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。可为注射给药，包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射和穴位注射等。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。如液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂等。

本发明化合物可以制成普通制剂、也可以是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。

本发明的药物组合物采用的载体是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。

将本发明化合物制成注射用制剂，如溶液剂、混悬剂溶液剂、乳剂、冻干粉针剂，这种制剂可以是含水或非水的，可含一种和/或多种药效学上可接受的载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。如稀释剂可选自水、乙醇、聚乙二醇、1，3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。这些辅料是本领域常用的。

由本发明化合物和助剂制成脂质体纳米颗粒，粒径10-1000纳米，使用的助剂是磷脂，、聚乙二醇化磷脂(聚乙二醇分子量400-3000)、靶向聚乙二醇化磷脂(聚乙二醇分子量400-3000)胆固醇中的一种或多种，靶向基团是叶酸、半乳糖、多肽、抗体、抗体片段、透明质酸、无唾液酸糖蛋白、多糖、核酸和拟肽。

由本发明化合物制成脂质体纳米颗粒制剂，粒径10-1000纳米。由本发明化合物和助剂制成脂质体纳米颗粒，粒径10-1000纳米。

从体外抗肿瘤等活性筛选来看，本发明化合物表现优异的抗肿瘤等活性。试验表明，本发明化合物的体内毒性小于原药。从体外抗肿瘤等活性筛选来看，本发明化合物脂质体纳米颗粒表现优异的抗肿瘤等活性。试验表明，本发明化合物的脂质体体内毒性远小于亲水性药物。

本发明的亲水性药物的磷脂化合物脂质体纳米颗粒的制备方法，是由本发明亲水性药物的磷脂化合物或本发明化合物与助剂的混合物，通过薄膜分散法、逆相蒸发法、冷冻干燥法、超声波分散法、喷雾干燥法、膜挤压法、或高压均质法等方法制备。

本发明利用2分子的亲水性药物与间隔臂相连作为疏水尾和磷脂亲水头通过共价键相连，制备亲水性药物的磷脂化合物，脂溶性优于亲水性药物的原药。

本发明的亲水性药物的磷脂化合物分子中有间隔臂，含有二硫键、腙键、肽键、酯键、或偶氮键的间隔臂取代基团。间隔臂经细胞内的谷胱甘肽、酶等降解作用而快速断裂，一分子亲水性药物的磷脂化合物快速释放出两个分子的亲水性药物，生成高浓度亲水性药物，提高药物的抗肿瘤等药效，达到原药的2倍以上，发挥增强抗肿瘤等作用的功能。

本发明的亲水性药物的磷脂化合物单独或与助剂一起组装构成稳定的脂质体，克服了通用脂质体包裹疏水药物时药物易于泄漏的缺点，提高药物包裹的效率，同时使抗肿瘤等药物磷脂化合物易于通过脂质体形式摄入细胞内，发挥药效。

本发明将亲水性药物的磷脂化合物制备成纳米颗粒，具有脂质体的特性，具有可形成液体制剂、固体制剂、半固体制剂、灭菌制剂和无菌制剂的特性，用于肿瘤等治疗。这种亲水性药物的磷脂化合物纳米颗粒不仅是一种前药，也是抗肿瘤等药物全新的释放载体，具有靶向功能；本发明的亲水性药物的磷脂化合物及其脂质体纳米颗粒也是一种全新的亲水性药物的前药，也是药物载体，在体内经酶等降解发挥药效，能延长药物释放半衰期，并具有较低的毒副作用。具有可形成液体制剂、固体制剂、半固体制剂、灭菌制剂和无菌制剂的特性，用于肿瘤等治疗。

本发明的亲水性药物的磷脂化合物脂质体纳米颗粒的制备方法，是由本发明化合物亲水性药物的磷脂化合物或本发明化合物与助剂的混合物，通过薄膜分散法、逆相蒸发法、冷冻干燥法、超声波分散法、喷雾干燥法、膜挤压法、或高压均质法等方法制备。

本发明的亲水性药物的磷脂化合物抗肿瘤等活性优于亲水性药物原药；本发明的亲水性药物的磷脂化合物脂质体的抗肿瘤等活性优于亲水性药物的原药。

以下为制备过程中使用的部分试剂代号：

DMAP4-二甲氨基吡啶

CDIN，N′-羰基二咪唑

GPC磷酰胆碱甘油

DBU1，5-二氮杂二环[5.4.0]十一-5-烯

EDC1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺

NHSN-羟基琥珀酰亚胺

TFA三氟乙酸

DMF二甲基甲酰胺

DMSO二甲亚砜

BNF四丁基氟化铵

(BOC)₂O二碳酸二叔丁酯

BOC叔丁氧羰基

TEA三乙胺

Gly甘氨酸

GFLG甘氨酰-苯丙氨酰-亮氨酰-甘氨酸

药物的亲脂性的表征与亲脂性参数测量方法：磷脂膜色谱法(药学学报，2003，38(10)，79l-794；药学学报，2003，38(6)，475-480；JOURNALOFPHARMACEUTICALSCIENCES，2008，97(8)：2984-3004)

仪器：Aglient1100高效液相色谱系统(采用IAMPC.MG磷脂膜色谱柱：12μm，4.6mm×150mm，美国RegisChem公司)。

磷脂膜色谱容量因子的测定使用pH7.4，0.01mol/L磷酸盐缓冲液作为流动相从色谱柱上洗脱药物。对于不加有机调节剂不能从色谱柱上洗脱下来的强亲脂性化合物，在流动相中加入了乙腈以增强其洗脱能力，其中乙腈在流动相中的百分比()在(0～30)％。柱温为35℃；流速为1.0mL/min；所有化合物的紫外检测波长为215nm；受试药物浓度为200μmol/L，进样体积15μL。药物在柱上的保留能力用其容量因子对数值(1gk’_IAM)表示：

1gk’_IAM＝1g(T_R-T₀)/T₀

式中，T_R为药物在色谱柱上的保留时间，T₀为死时间。将不同流动相下药物的容量因子(k′IAM)归一化到为零时的容量因子(k_IAM)，它代表磷脂膜色谱系统中药物的磷脂膜亲和性参数。药物在柱上的保留能力用其容量因子对数1gk_IAM表示磷脂膜色谱上药物的分配系数，即表示药物亲脂性参数。1gk_IAM以下称亲脂性参数，其值越大，亲脂性越好。

下述通过实施例进一步说明本发明，但本发明不限于以下实施例。

对照例：

药物亲脂性参数测量

吉西他滨0.05g溶于适量水中，配制成浓度为0.2mmol/L的药物溶液，采用磷脂膜色谱法(Aglient1100高效液相色谱系统(IAMPC.MG磷脂膜色谱柱12μm，4.6mm×150mm，美国RegisChem公司)测量容量因子对数1gk_IAM值即亲脂性参数为0.52，显示其亲脂性差。

实施例1：

叔丁氧羰基(t-BOC)保护的吉西他滨衍生物的合成

按照文献(J.Org.Chem.1999，64，8319-8322)中的方法合成叔丁氧羰基(BOC)保护的吉西他滨衍生物4-N-BOC-3′-O-BOC-吉西他滨(4-N-3’-O-Bis(tert-Butoxycarbonyl)gemcitabine，1)，3′-O-BOC-5′-O-BOC-吉西他滨(3’，5’-O-Bis(tert-Butoxycarbonyl)gemcitabine，2)，4-N-BOC-5′-O-Boc-吉西他滨(4-N-5’-O-Bis(tert-Butoxycarbonyl)gemcitabine，3)。

实施例2：

双(吉西他滨-5’-琥珀酸酯)磷脂酰胆碱化合物的合成(合成路线见图1)

4-N-BOC-3′-O-BOC-吉西他滨1g溶于二氯甲烷中，加入吡啶1.5g，琥珀酸酐2g，40℃反应8小时，过滤，旋蒸除溶剂，柱色谱分离得到4-N-BOC-3′-O-BOC-吉西他滨-5’-琥珀酸单酯0.85g。4-N-BOC-3′-O-BOC-吉西他滨-5’-琥珀酸单酯0.8g溶于二甲亚砜中，加入CDI0.5g，活化1h，加入GPC0.4g和DBU0.5g，室温反应24h，冷乙醚中析出沉淀，柱层析分离得到双(4-N-BOC-3′-O-BOC-吉西他滨-5’-琥珀酸酯)磷脂酰胆碱0.66g。双(4-N-BOC-3′-O-BOC-吉西他滨-5’-琥珀酸酯)磷脂酰胆碱分散于三氯甲烷中，0℃下滴加TFA，升至室温反应3小时，脱除BOC保护基，柱层析分离得到产物双(吉西他滨-5’-琥珀酸酯)磷脂酰胆碱0.45g。¹HNMR(500MHz，CD₃OD：CDCl₃1∶1)：δ7.33(2H，d)，6.39(2H，s)，4.64-3.77(17H，m)，3.43-3.30(11H，m)，2.64-2.60(8H，m)，2.20-2.00(4H，m)。[M+H]⁺m/z，948.78。

采用磷脂膜色谱法(Aglient1100高效液相色谱系统；IAMPC.MG磷脂膜色谱柱12μm，4.6mm×150mm，美国RegisChem公司)测量双(吉西他滨-5’-琥珀酸酯)磷脂酰胆碱化合物亲脂性参数1gk_IAM值为1.21，显示其亲脂性优于吉西他滨原药。

双(吉西他滨-5’-琥珀酸酯)磷脂酰胆碱溶于0.01M的氯化钠水溶液中，冻干得到含有钠离子和氯离子的双(吉西他滨-5’-琥珀酸酯)磷脂酰胆碱固体粉末。

实施例3：

双(吉西他滨-4-N-琥珀酰)磷脂酰胆碱化合物的合成(合成路线见图2)

3′-O-BOC-5′-O-BOC-吉西他滨1g溶于二氯甲烷中，加入吡啶1.5g，琥珀酸酐2g，0℃反应8小时，过滤，旋蒸除溶剂，柱色谱分离得到3′-O-BOC-5′-O-BOC-吉西他滨-4-N-琥珀酸0.81g。3′-O-BOC-5′-O-BOC-吉西他滨-4-N-琥珀酸0.8g溶于二甲亚砜中，加入CDI0.5g，活化1h，加入GPC0.4g和DBU0.5g，室温反应24h，冷乙醚中析出沉淀，柱层析分离得到双(3′-O-BOC-5′-O-BOC-吉西他滨-4-N-琥珀酰)磷脂酰胆碱0.56g。双(3′-O-BOC-5′-O-BOC-吉西他滨-4-N-琥珀酰)磷脂酰胆碱分散三氯甲烷中，0℃下滴加TFA，升至室温反应3小时，脱除BOC保护基，柱层析分离得到产物双(吉西他滨-4-N-琥珀酰)磷脂酰胆碱0.40g。¹HNMR(500MHz，CD₃OD：CDCl₃1∶1)：δ7.33(2H，d)，6.39(2H，s)，4.64-3.66(14H，m)，3.43-3.30(11H，m)，2.57-2.50(8H，m)。[M+H]⁺m/z，948.96。

采用磷脂膜色谱法(Aglient1100高效液相色谱系统；IAMPC.MG磷脂膜色谱柱12μm，4.6mm×150mm，美国RegisChem公司)测量双(吉西他滨-4-N-琥珀酰)磷脂酰胆碱化合物亲脂性参数1gk_IAM值为1.43，显示其亲脂性优于吉西他滨原药。

双(吉西他滨-4-N-琥珀酰)磷脂酰胆碱溶于0.01M的硫酸钠水溶液中，冻干得到含有钠离子和硫酸根离子的双(吉西他滨-4-N-琥珀酰)磷脂酰胆碱固体粉末。

实施例4：

双(吉西他滨-3’-琥珀酸酯)磷脂酰胆碱化合物的合成(合成路线见图3)

4-N-BOC-5′-O-BOC-吉西他滨1g溶于二氯甲烷中，加入吡啶1.5g，DMAP0.5g，琥珀酸酐2g，40℃反应8小时，过滤，旋蒸除溶剂，柱色谱分离得到4-N-BOC-5′-O-BOC-吉西他滨-5’-琥珀酸单酯0.7g。4-N-BOC-5′-O-BOC-吉西他滨-3’-琥珀酸单酯0.7g溶于二甲亚砜中，加入CDI0.7g，活化1h，加入GPC0.3g和DBU0.7g，室温反应24h，冷乙醚中析出沉淀，柱层析分离得到双(4-N-BOC-5′-O-BOC-吉西他滨-3’-琥珀酸酯)磷脂酰胆碱0.54g。双(4-N-BOC-5′-O-BOC-吉西他滨-3’-琥珀酸酯)磷脂酰胆碱分散三氯甲烷中，0℃下滴加TFA，升至室温反应3小时，脱除BOC保护基，柱层析分离得到产物双(吉西他滨-3’-琥珀酸酯)磷脂酰胆碱0.32g。¹HNMR(500MHz，CD₃OD：CDCl₃1∶1)：δ7.33(2H，d)，6.39(2H，s)，4.64-3.66(14H，m)，3.43-3.30(11H，m)，2.57-2.50(8H，m)，2.20-2.00(4H，m)。[M+H]⁺m/z，948.73。

采用磷脂膜色谱法(Aglient1100高效液相色谱系统；IAMPC.MG磷脂膜色谱柱12μm，4.6mm×150mm，美国RegisChem公司)测量双(吉西他滨-3’-琥珀酸酯)磷脂酰胆碱化合物亲脂性参数1gk_IAM值为1.66，显示其亲脂性优于吉西他滨原药。

双(吉西他滨-3’-琥珀酸酯)磷脂酰胆碱溶于0.01M的氯化钾水溶液中，冻干得到含有钾离子和氯离子的双(吉西他滨-3’-琥珀酸酯)磷脂酰胆碱固体粉末。

实施例5：

双(吉西他滨-5’-二硫代二乙酸)磷脂酰胆碱化合物的合成(合成路线见图4)

4-N-BOC-3′-O-BOC-吉西他滨1.0g溶于30mL二氯甲烷中，加入吡啶1.5g，二硫代二乙酸酐3.0g，40℃反应8小时，过滤，旋蒸除溶剂，柱色谱分离得到4-N-BOC-3′-O-BOC-吉西他滨-5’-二硫代二乙酸单酯0.92g。4-N-BOC-3′-O-BOC-吉西他滨-5’-二硫代二乙酸单酯0.9g溶于二甲亚砜中，加入CDI0.6g，活化1h，加入GPC0.3g和DBU0.6g，室温反应24h，冷乙醚中析出沉淀，柱层析分离得到双(4-N-BOC-3′-O-BOC-吉西他滨-5’-二硫代二乙酸)磷脂酰胆碱0.74g。双(4-N-BOC-3′-O-BOC-吉西他滨-5’-二硫代二乙酸)磷脂酰胆碱分散于三氯甲烷中，0℃下滴加10mLTFA，升至室温反应3小时，脱除BOC保护基，柱层析分离得到产物双(吉西他滨-5’-二硫代二乙酸)磷脂酰胆碱0.48g。¹HNMR(500MHz，CD₃OD：CDCl₃1∶1)：δ7.33(2H，d)，6.39(2H，s)，4.64-4.11(13H，m)，3.97(2H，t)，3.52-3.43(10H，m)，3.30(9H，s)。[M+H]⁺m/z，1077.01。

采用磷脂膜色谱法(Aglient1100高效液相色谱系统；IAMPC.MG磷脂膜色谱柱12μm，4.6mm×150mm，美国RegisChem公司)测量双(吉西他滨-5’-二硫代二乙酸)磷脂酰胆碱化合物亲脂性参数1gk_IAM值为1.81，显示其亲脂性优于吉西他滨原药。

将双(吉西他滨-5’-二硫代二乙酸)磷脂酰胆碱化合物溶于0.01M的氯化钠水溶液中，冻干，得到含有抗衡离子钠离子和氯离子的双(吉西他滨-5’-二硫代二乙酸)磷脂酰胆碱化合物盐。

实施例6：

双(二丙基乙酰吉西他滨-5’-己二酸)磷脂酰胆碱化合物的合成(合成路线见图5)

二丙基乙酰吉西他滨(LY2334737)1.0g和碳酸钠3g溶于100mL二氧六环和30mL水的混合溶剂中，加入二碳酸二叔丁酯3g，混合物室温反应48h，加入50mL水，混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用硫酸钠干燥，旋蒸，残留液用柱色谱分离得到3’-O-BOC-二丙基乙酰基-吉西他滨0.71g。

取3’-O-BOC-二丙基乙酰基-吉西他滨0.6g，己二酸酐1.5g，吡啶30mL，50℃反应24h；旋蒸除溶剂，冷乙醚中析出沉淀，稀盐酸洗涤，并经柱色谱分离得到3’-O-BOC-二丙基乙酰吉西他滨-5’-己二酸单酯0.34g。

取中间产物3’-O-BOC-二丙基乙酰吉西他滨-5’-己二酸单酯0.3g，加入CDI0.3g，DMSO为溶剂，加入GPC0.15g和DBU0.3g，室温反应24h，所得反应液通过柱层析纯化，进一步用TFA处理脱除保护基BOC，经纯化得产物双(二丙基乙酰吉西他滨-5’-己二酸)磷脂酰胆碱0.16g。¹HNMR(500MHz，CD₃OD：CDCl₃1∶1)：δ8.02(2H，s)，7.30(2H，s)，6.39(2H，s)，4.64-4.11(11H，m)，3.97-3.77(4H，m)，3.43-3.30(11H，m)，2.42-2.25(10H，m)，1.68-1.33(24H，m)，0.96(12H，s)。[M+H]⁺m/z，1257.23。

采用磷脂膜色谱法(Aglient1100高效液相色谱系统；IAMPC.MG磷脂膜色谱柱12μm，4.6mm×150mm，美国RegisChem公司)测量双(二丙基乙酰吉西他滨-5’-己二酸)磷脂酰胆碱化合物亲脂性参数lgk_IAM值为1.75，显示其亲脂性优于吉西他滨原药。

实施例7：

双(吉西他滨-4-氨基甲酸丁酸)磷脂酰胆碱化合物的合成(合成路线见图6)

羟基己酸2g溶于三氯甲烷中，加入20mL吡啶，滴加含有1.5g叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMS)的无水三氯甲烷溶液，水洗，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后用柱色谱分离得到6-叔丁基二甲基硅醚-己酸1.3g。产物加入到20mLDMSO中，加入CDI0.6g，室温活化1h，GPC0.5g，DBU0.6g，室温反应24h，加入冷乙醚沉淀，并用柱色谱分离，产物用四丁基氟化铵脱除保护基6-叔丁基二甲基硅烷基，得到双(羟基己酸)磷脂酰胆碱0.82g。

双(羟基丁酸)磷脂酰胆碱0.5g分散于15mL吡啶中，0℃下加入三光气0.2g，搅拌反应至室温，反应3h；降温至0℃，加入吉西他滨0.5g，0℃反应6h；冷乙醚中析出沉淀，稀盐酸洗涤，反应液通过柱层析纯化，得产物双(吉西他滨-4-氨基甲酸丁酸)磷脂酰胆碱化合物0.3g。¹HNMR(500MHz，CD₃OD：CDCl₃1∶1)：δ8.02-7.33(2H，d)，6.39(2H，s)，4.64-3.66(19H，m)，3.43-3.30(11H，m)，2.25-1.96(8H，m)。[M+H]⁺m/z，1008.84。

采用磷脂膜色谱法(Aglient1100高效液相色谱系统；IAMPC.MG磷脂膜色谱柱12μm，4.6mm×150mm，美国RegisChem公司)测量双(吉西他滨-4-氨基甲酸丁酸)磷脂酰胆碱化合物亲脂性参数1gk_IAM值为1.53显示其亲脂性优于吉西他滨原药。

实施例8：

双(二丙基乙酰吉西他滨-5’-己二酸)磷脂酰甘油化合物的合成(合成路线见图7)

取实施例6的中间产物3’-O-BOC-二丙基乙酰吉西他滨-5’-己二酸单酯0.5g，加入10mLDMSO为反应溶剂，加入CDI0.5g，室温反应2h，加入3-(4-甲氧基苄氧基)丙烷-1，2-二醇0.75g，DBU0.5g，室温反应8h，旋蒸干溶剂；加入10mL二甲基甲酰胺为溶剂，在钯/碳催化下加氢，产物经柱色谱分离得到双(3’-O-BOC-二丙基乙酰吉西他滨-5’-己二酸)甘油0.32g。

上述产物0.3g溶于三氯甲烷，加入三氯氧磷0.5g，三乙胺0.5g，10℃反应24h，旋蒸干溶剂；加入甘油缩丙酮0.5g，三乙胺0.3g，加入三氯甲烷为反应溶剂，10℃反应24h，旋蒸干溶剂；加入异丙醇，醋酸水溶液，加热反应24h，脱除叔丁氧羰基保护基，反应液经柱色谱分离纯化得到产物双(二丙基乙酰吉西他滨-5’-己二酸)磷脂酰甘油化合物0.21g。¹HNMR(500MHz，CD₃OD：CDCl₃1∶1)：δ8.02(2H，s)，6.39(2H，s)，4.64-4.11(11H，m)，3.77-3.68(7H，m)，3.43-3.30(11H，m)，2.42-2.25(10H，m)，1.68-1.33(24H，m)，0.96(12H，t)。[M+H]⁺m/z，1246.21。

采用磷脂膜色谱法(Aglient1100高效液相色谱系统；IAMPC.MG磷脂膜色谱柱12μm，4.6mm×150mm，美国RegisChem公司)测量双(二丙基乙酰吉西他滨-5’-己二酸)磷脂酰甘油化合物亲脂性参数1gk_IAM值为1.76，显示其亲脂性优于吉西他滨原药。

将双(二丙基乙酰吉西他滨-5’-己二酸)磷脂酰甘油化合物溶于0.01M的氢氧化钠水溶液中，冻干，得到含有抗衡离子钠离子的双(二丙基乙酰吉西他滨-5’-己二酸)磷脂酰甘油化合物固体粉末。

实施例9：

双(二丙基乙酰吉西他滨-5’-己二酸)磷脂酰乙醇胺化合物的合成(合成路线见图8)

实施例8的方法制备中间产物双(3’-O-BOC-二丙基乙酰吉西他滨-5’-己二酸)甘油0.20g溶于10mL三氯甲烷中，加入三氯氧磷0.3g，三乙胺0.5g，10℃反应24h，旋蒸干溶剂；加入N-叔丁氧羰基-氨基乙醇0.5g，三乙胺0.3g，加入10mL三氯甲烷，10℃反应24h，旋蒸干溶剂；加入异丙醇，醋酸水溶液，加热反应6h，脱除叔丁氧羰基保护基，反应液经柱色谱分离纯化得到产物双(二丙基乙酰吉西他滨-5’-己二酸)磷脂酰乙醇胺化合物0.12g。¹HNMR(500MHz，CD3OD：CDCl₃1∶1)：δ8.02(2H，s)，6.39(2H，s)，4.64-4.11(11H，m)，3.80-3.77(4H，m)，2.84-2.25(10H，m)，1.68-1.33(24H，m)，0.96(12H，t)。[M+H]⁺m/z，1215.20。

采用磷脂膜色谱法(Aglient1100高效液相色谱系统；IAMPC.MG磷脂膜色谱柱12μm，4.6mm×150mm，美国RegisChem公司)测量双(二丙基乙酰吉西他滨-5’-己二酸)磷脂酰乙醇胺化合物亲脂性参数1gk_IAM值为1.93，显示其亲脂性优于吉西他滨原药。

实施例10：

双(二丙基乙酰吉西他滨-5’-己二酸)磷脂酰乙醇胺-N-聚乙二醇化合物的合成(合成路线见图9)

取mPEG20002g，CDI0.2g，溶于15mL三氯甲烷，室温反应2h；加入实施例9中的产物双(二丙基乙酰吉西他滨-5’-己二酸)磷脂酰乙醇胺化合物0.10g，DBU0.2g，加热反应24h。所得反应液通过柱层析纯化，得产物双(二丙基乙酰吉西他滨-5’-己二酸)磷脂酰乙醇胺-N-聚乙二醇化合物0.06g。

实施例11：

双(二丙基乙酰吉西他滨-5’-己二酸)磷脂酰丝氨酸化合物的合成(合成路线见图10)

由实施例8制备的双(3’-O-BOC-二丙基乙酰吉西他滨-5’-己二酸)甘油0.6g，加入10mL过氧化叔丁醇为反应溶剂，加入0.5化合物A和0.6g化合物B，60℃下加热反应，进一步用钯碳催化加氢还原和三氟乙酸处理，所得反应液通过柱层析纯化，得产物(二丙基乙酰吉西他滨-5’-己二酸)磷脂酰丝氨酸化合物0.41g。¹HNMR(500MHz，CD3OD：CDCl₃1∶1)：δ8.02(2H，s)，6.39(2H，s)，4.64-4.11(14H，m)，3.77(2H，d)，2.42-2.25(10H，m)，1.68-1.33(24H，m)，0.96(12H，t)。[M+H]⁺m/z，1259.21。

采用磷脂膜色谱法(Aglient1100高效液相色谱系统；IAMPC.MG磷脂膜色谱柱12μm，4.6mm×150mm，美国RegisChem公司)测量双(吉西他滨-5’-琥珀酸酯)磷脂酰胆碱化合物亲脂性参数1gk_IAM值为1.26，显示其亲脂性优于吉西他滨原药。

实施例12：

双(吉西他滨-5’-琥珀酰-甘氨酰-苯丙氨酰-亮氨酰-甘氨酰(GFLG))磷脂酰胆碱化合物的合成(合成路线见图11)

4-N-BOC-3′-O-BOC-吉西他滨0.5g溶于20mL二氯甲烷中，加入吡啶1.5g，琥珀酸酐1g，40℃反应8小时，过滤，旋蒸除溶剂，柱色谱分离得到4-N-BOC-3′-O-BOC-吉西他滨-5’-琥珀酸单酯0.36g。4-N-BOC-3′-O-BOC-吉西他滨-5’-琥珀酸单酯0.36g溶于15mLDMF中，加入0.5gEDC/0.5gNHS活化，然后加入N-甘氨酰-苯丙氨酰-亮氨酰-甘氨酸(GFLG)0.3g，室温反应24小时，反应液用柱色谱分离，得到4-N-BOC-3′-O-BOC-吉西他滨-5’-琥珀酰-N-甘氨酰-苯丙氨酰-亮氨酰-甘氨酸0.31g。上述产物溶于10mL二甲亚砜中，加入CDI0.3g，活化1h，加入GPC0.15g和DBU0.3g，室温反应24h，冷乙醚中析出沉淀，柱层析分离得到双(4-N-BOC-3′-O-BOC-吉西他滨-5’-琥珀酰-N-甘氨酰-苯丙氨酰-亮氨酰-甘氨酰)磷脂酰胆碱；进一步分散于10mL三氯甲烷中，0℃下滴加TFA，升至室温反应3小时，脱除BOC保护基，柱层析分离得到产物双(吉西他滨-5’-琥珀酰-N-甘氨酰-苯丙氨酰-亮氨酰-甘氨酰)磷脂酰胆碱0.16g。¹HNMR(500MHz，CD₃OD：CDCl₃1∶1)：δ8.10-8.02(8H，m)，7.21-7.08(10H，m)，6.39(2H，s)，4.92(2H，s)，4.53-4.11(24H，m)，3.97-3.77(6H，m)，3.43-3.30(11H，m)，2.57-2.53(8H，m)，1.83-1.01(16H，m)。[M+H]⁺m/z，1697.65。

实施例13：

双(二丙基乙酰吉西他滨-5’-己二酰)磷脂酰乙醇胺-N-聚氧乙烯-叶酸化合物的合成(合成路线见图12)

端羟基-N-BOC-氨基聚氧乙烯(平均分子量2000)0.5g溶于三氯甲烷中，加入CDI0.2g，活化1小时后，旋蒸除去溶剂，加入DMSO10mL，DBU0.2g，加入实施例9的双(二丙基乙酰吉西他滨-5’-己二酸)磷脂酰乙醇胺化合物0.10g，室温反应3小时，柱色谱分离后用TFA处理脱除聚氧乙烯端基保护基BOC，进行有柱色谱纯化处理得到端基为氨基的双(二丙基乙酰吉西他滨-5’-己二酸)磷脂酰乙醇胺-聚氧乙烯。上述产物加入到5mLDMSO中，加入EDC0.3和NHS0.3g，加入叶酸0.3g，室温反应24小时，反应液经柱层析得到产物双(二丙基乙酰吉西他滨-5’-己二酰)磷脂酰乙醇胺-N-聚氧乙烯-叶酸0.06g。¹HNMR(500MHz，CD₃OD：CDCl₃1∶1)：δ8.57(1H，s)，8.10-8.02(5H，m)，7.73(2H，m)，6.61-6.39(4H，m)，5.02(1H，s)，4.65-3.15(？？H，m)，2.42-2.10(12H，m)，1.68-1.33(24H，m)，0.96(12H，s)。

实施例14：

双(阿霉素-N-二硫代二乙醇酸)磷脂酰胆碱的合成(路线见图13)

阿霉素盐酸盐(0.58g，1mmol)溶于30mL三氯甲烷中，加入三乙胺(0.5g，4.5mmol)、二硫代二乙醇酸酐(0.6g)，室温搅拌反应24h。然后，冷乙醚沉淀，固体采用柱层析法分离，得到黄色粉末状阿霉素-3’-N-二硫代二乙醇酸(洗脱剂v/v，三氯甲烷/甲醇：5/1)0.42g。0.4g阿霉素-N-二硫代二乙醇酸(0.8mmol)溶于15mL吡啶中，加入0.3gTBDMSCl，室温下反应3h，加入冰乙醚沉淀，析出的白色固体用柱层析法分离得到羟基封端产物14-O、4’-O-二(叔丁基二甲基硅氧烷)-阿霉素-3’-N-二硫代二乙醇酸(洗脱剂v/v，三氯甲烷/甲醇：7/1)白色固体0.31g。上述封端产物0.3g，CDI0.3g，溶于10mL三氯甲烷中，加入GPC0.08g和DBU0.2g室温反应24h；冰乙醚沉淀，析出的固定溶于5mLDMF，加入四丁基氟化铵0.5g，室温反应6h，反应液通过柱层析纯化，得产物双(阿霉素-N-二硫代二乙醇酸)磷脂酰胆碱0.17g。¹HNMR(500MHz，CD₃OD：CDCl₃1∶1)：δ11.01(4H，d)，7.44-7.06(6H，m)，4.95(2H，t)，4.69(4H，s)，4.64-4.20(5H，m)，3.97-3.78(10H，m)，3.52-3.24(23H，m)，2.12(4H，d)，1.95(4H，dd)，1.21(6H，d)。[M+H]⁺m/z，1637.65。

采用磷脂膜色谱法(Aglient1100高效液相色谱系统；IAMPC.MG磷脂膜色谱柱12μm，4.6mm×150mm，美国RegisChem公司)测量双(阿霉素-N-二硫代二乙醇酸)磷脂酰胆碱化合物亲脂性参数1gk_IAM值为2.12，显示其亲脂性优于阿霉素盐酸盐原药(1gk_IAM值为0.43)。

实施例15：

双(5’-脱氧-5-氟胞苷-4-己二酸)磷脂酰胆碱化合物的合成(合成路线见图14)。

2′，3′-O-二乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷3.3g溶于mL无水吡啶中，加入己二酸酐1.5g及催化量的DMAP。室温反应24小时。油泵减压蒸馏，除去吡啶。-10℃下加入氢氧化钠3g，100mL水和50mL甲醇混合溶剂助溶，保持-10℃继续搅拌30分钟。再加入稀盐酸调节pH值至4～6，0-5℃下继续搅拌20分钟。使用三氯甲烷萃取，浓缩后得油状物。油状物经过柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚，获得5’-脱氧-5-氟胞苷-4-O-己二酸。5’-脱氧-5-氟胞苷-4-O-己二酸3.75g溶于100mL无水N，N-二甲基甲酰胺中，加入三乙胺2g，0℃下加入叔丁基二甲基氯硅烷6g，0℃搅拌1小时，然后升至室温反应12小时，加人水50mL，有机相依次用10％稀盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，油泵减压蒸馏。柱色谱分离得到2’，3’-O-TBDMS-5’脱氧-5-氟胞苷-4-己二酸。2’，3’-O-TBDMS-5’脱氧-5-氟胞苷-4-己二酸0.65g溶于二甲亚砜中，加入CDI0.2g，活化1小时，加入GPC0.125g和DBU0.2g，室温反应24小时，冷乙醚中析出沉淀，柱层析分离得到双(2’，3’-O-TBDMS-5’-脱氧-5-氟胞苷-4-己二酸)磷脂酰胆碱，双(2’，3’-O-TBDMS-5’脱氧-5-氟胞苷-4-己二酸)磷脂酰胆碱溶于四氢呋喃中，加入氟化四正丁基铵，室温反应1小时，脱除TBDMS保护基。柱层析分离得到产物双(5’-脱氧-5-氟胞苷-4-己二酸)磷脂酰胆碱。[M+H]⁺m/z：1140.04。¹HNMR(500MHz，CD₃OD：CDCl₃1∶1)δ8.83，7.95，6.85，6.85，6.58，6.58，6.56，6.56，6.47，6.47，6.38，6.38，5.30，4.53，4.44，4.44，4.37，4.24，4.02，3.87，3.80，3.33，2.50，2.46，2.32，2.22，2.13，2.01，1.74，1.72，1.65，1.62，1.45，1.45.

采用磷脂膜色谱法(Aglient1100高效液相色谱系统；IAMPC.MG磷脂膜色谱柱12μm，4.6mm×150mm，美国RegisChem公司)测量双(5’-脱氧-5-氟胞苷-4-己二酸)磷脂酰胆碱化合物亲脂性参数1gk_IAM值为1.85，显示其亲脂性优于原药(1gk_IAM值为0.29)。

实施例16：

双(2’-脱氧-5-氟尿苷-3’-己二酸)磷脂酰胆碱化合物的合成(合成路线见图15)。

2’-脱氧-5-氟尿苷2.6g溶于50mL无水N，N-二甲基甲酰胺中，加入三乙胺1.5g，0℃下加入叔丁基二甲基氯硅烷3g，0℃搅拌1小时，然后升至室温反应12小时，加人水30mL，有机相依次用10％稀盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，油泵减压蒸馏。柱色谱分离得到2’脱氧-5-氟-5’-TBDMS-尿苷。2’脱氧-5-氟-5’-TBDMS-尿苷0.37g溶于吡啶中，加入己二酸酐0.2g、催化量的DMAP，室温反应24小时。油泵减压蒸馏，加入1％稀盐酸溶液，离心，弃上清，沉淀依次用0.1％稀盐酸溶液、蒸馏水洗涤，冷冻干燥，获得2’脱氧-5-氟-5’-TBDMS-尿苷-3’-己二酸。2’脱氧-5-氟-5’-TBDMS-尿苷-3’-己二酸0.5g溶于20mL二甲亚砜中，加入CDI0.2g，活化1小时，加入GPC0.1g和DBU0.2g，室温反应24小时，冷乙醚中析出沉淀，柱层析分离得到双(2’脱氧-5-氟-5’-TBDMS-尿苷-3’-己二酸)磷脂酰胆碱，双(2’脱氧-5-氟-5’-TBDMS-尿苷-3’-己二酸)磷脂酰胆碱溶于四氢呋喃中，加入氟化四正丁基铵，室温反应1小时，脱除TBDMS保护基。柱层析分离得到产物双(2’-脱氧-5-氟尿苷-3’-己二酸)磷脂酰胆碱。[M+H]⁺m/z：1140.04。¹HNMR(500MHz，CD₃OD：CDCl₃1∶1)δ8.83，7.95，6.85，6.85，6.58，6.58，6.56，6.56，6.47，6.47，6.38，6.38，5.30，4.53，4.44，4.44，4.37，4.24，4.02，3.87，3.80，3.33，2.50，2.46，2.32，2.22，2.13，2.01，1.74，1.72，1.65，1.62，1.45，1.45。

实施例17：

双顺铂类化合物磷脂酰胆碱化合物的合成(合成路线见图16)。

顺式-二氯-二胺铂化合物A0.44g溶于二氯甲烷10mL中，加入己二酸酐0.2g，滴加三乙胺1.5g，室温反应12小时，旋干，0.1％稀盐酸溶液、蒸馏水洗涤，二氯甲烷复溶，无水硫酸镁干燥，旋干，柱层析分离获得化合物B。化合物B0.57g溶于二甲亚砜中，加入CDI0.2g，活化1小时，加入GPC0.1g和DBU0.2g，室温反应24小时，冷乙醚中析出沉淀，柱层析分离得到化合物C，既双顺铂类化合物磷脂酰胆碱。

实施例18：

双(酪丝亮肽-己酰)磷脂酰胆碱化合物的合成(合成路线见图17)。

在冰浴下，将3.8g酪丝亮肽溶解于100mL四氢呋喃中，滴加催化量的三乙胺，搅拌15分钟。将二碳酸二叔丁酯4g分批加入，室温搅拌过夜，旋干，柱层析分离获得氨基Boc保护的酪丝亮肽化合物。氨基Boc保护的酪丝亮肽化合物0.48g溶于二氯甲烷，0℃下加入DCC0.4g和催化量的DMAP，搅拌30分钟后升至室温，继续反应2小时，滤去不溶物后旋干，加入三氟乙酸2mL，水5mL。加入乙醚沉降，离心，真空干燥。加二氯甲烷复溶，再加入叔丁基二甲基氯硅烷0.8g，三乙胺0.25g，搅拌，旋干，加入冰乙醚沉降，离心，真空干燥后得到酪丝亮肽己酸化合物。酪丝亮肽己酸化合物0.72g溶于10mL二甲亚砜中，加入CDI0.2g，活化1小时，加入GPC0.1g和DBU0.2g，室温反应6小时，冷乙醚中析出沉淀，柱层析分离得到TBDMS保护的双(酪丝亮肽-己酰)磷脂酰胆碱中间体。TBDMS保护的双(酪丝亮肽-己酰)磷脂酰胆碱中间体溶于四氢呋喃中，加入过量氟化四正丁基铵，室温反应1小时，脱除TBDMS保护基。柱层析分离得到产物双(酪丝亮肽-己酰)磷脂酰胆碱。质谱(ESI-MS，m/z)[M+H]⁺m/z：1211.35。¹HNMR(500MHz，CD₃OD：CDCl₃1∶1)δ7.70，7.37，7.34，6.94，6.71，5.44，5.35，4.85，4.48，4.41，4.40，4.32，4.23，4.17，4.10，4.04，3.81，3.80，3.52，3.30，3.28，3.27，3.24，3.02，2.52，2.47，2.46，1.73，1.69，1.66，1.62，1.60，1.56，1.44，1.34，0.90，0.90.¹³CNMR(125MHz)δ175.33，174.55，174.36，153.35，147.45，121.98，116.75，116.45，112.63，69.29，68.20，67.60，66.81，64.25，60.53，54.72，46.25，38.51，37.59，34.15，34.03，24.72，23.23。

采用磷脂膜色谱法(Aglient1100高效液相色谱系统；IAMPC.MG磷脂膜色谱柱12μm，4.6mm×150mm，美国RegisChem公司)测量双(酪丝亮肽-己酰)磷脂酰胆碱化合物亲脂性参数1gk_IAM值为1.55，显示其亲脂性优于亲脂性参数1gk_IAM值为0.32的酪丝亮肽原药。

实施例19：

Sn1-阿霉素-N-二硫代二乙醇酸-Sn2-吉西他滨-5’-琥珀酸-甘油磷脂酰胆碱的合成(路线见图18)

按照实施例14方法合成的封端中间产物14-O、4’-O-二(叔丁基二甲基硅氧烷)-阿霉素-3’-N-二硫代二乙醇酸白色固体0.3g，CDI0.3g，溶于10mL三氯甲烷中，加入GPC0.6g和DBU0.3g室温反应24h；冰乙醚沉淀，析出的固体通过柱层析纯化，得到中间产物Sn1-阿霉素-N-二硫代二乙醇酸-甘油磷脂酰胆碱0.16g。然后，按照实施例1方法合成得到的封端中间产物4-N-BOC-3′-O-BOC-吉西他滨-5’-琥珀酸单酯0.2g，CDI0.3g，溶于10mL三氯甲烷中，加入Sn1-阿霉素-N-二硫代二乙醇酸-甘油磷脂酰胆碱0.16g和DBU0.3g室温反应24h。加入冰乙醚沉淀，析出的固体通过柱层析初步纯化。得到的固体分散于10mL三氯甲烷中，0℃下滴加TFA，升至室温反应3小时，脱除BOC保护基，加入冰乙醚沉淀，析出的固体溶于10mLDMF中，加入四丁基氟化铵0.5g，室温反应6h，脱除保护基TBDMS，反应液通过柱层析纯化，得产物Sn1-阿霉素-N-二硫代二乙醇酸-Sn2-吉西他滨-5’-琥珀酸-甘油磷脂酰胆碱0.13g。[M+H]⁺m/z，1293.18。¹HNMR(500MHz，CD₃OD：CDCl₃1∶1)：，7.44，7.36，7.06，6.39，5.21，4.95，4.69，4.42，4.32，4.21，4.20，4.11，3.97，3.94，3.85，3.78，3.77，3.52，3.43，3.30，3.24，2.64，2.12，1.95。

采用磷脂膜色谱法(Aglient1100高效液相色谱系统；IAMPC.MG磷脂膜色谱柱12μm，4.6mm×150mm，美国RegisChem公司)测量Snl-阿霉素-N-二硫代二乙醇酸-Sn2-吉西他滨-5’-琥珀酸-甘油磷脂酰胆碱化合物亲脂性参数1gk_IAM值为1.79，显示其亲脂性优于原药。

实施例20：

双(司格列肽-ω-N-二硫代二乙酸)磷脂酰胆碱化合物的合成(合成路线见图19)

司格列肽1.0g分散于30mLDMSO中，加入吡啶1.5g，二硫代二乙酸酐3.0g，40℃反应8小时，过滤，旋蒸除溶剂，柱色谱分离得到司格列肽-ω-N-二硫代二乙酸单酯0.75g。司格列肽-ω-N-二硫代二乙酸单酯0.7g溶于二甲亚砜中，加入CDI0.6g，活化1h，加入GPC0.3g和DBU0.6g，室温反应24h，冷乙醚中析出沉淀，柱层析分离得到双(司格列肽-ω-N-二硫代二乙酸)磷脂酰胆碱0.74g。¹HNMR(500MHz，CD₃OD：CDCl₃1∶1)δ9.72，8.02，7.21，7.18，7.08，7.12，6.95，6.80，6.68，4.92，4.53，4.52，4.84，4.64，4.32，3.97，3.52，3.45，3.43，3.30，3.10，3.05，2.93，1.10，1.01。[M+H]⁺m/z，2168.52。

采用磷脂膜色谱法(Aglient1100高效液相色谱系统；IAMPC.MG磷脂膜色谱柱12μm，4.6mm×150mm，美国RegisChem公司)测量双(司格列肽-ω-N-二硫代二乙酸)磷脂酰胆碱化合物亲脂性参数1gk_IAM值为1.23，显示其亲脂性优于参数1gk_IAM值为0.48的司格列肽原药。

实施例21：

双(吉西他滨-5’-原酸酯-丁酰)磷脂酰胆碱的合成(路线见图20)

由实施例7制备的双(羟基丁酸)磷脂酰胆碱0.5g分散于15mL吡啶中，0℃下加入三光气0.2g，搅拌反应至室温，反应3h；降温至0℃，加入实施例1的4-N-BOC-3′-O-BOC-吉西他滨0.5g，0℃反应6h；冷乙醚中析出沉淀，稀盐酸洗涤，反应液通过柱层析纯化，得产物双(4-N-BOC-3′-O-BOC-吉西他滨-5’-原酸酯-丁酰)磷脂酰胆碱化合物0.3g。进一步分散于10mL三氯甲烷中，0℃下滴加TFA，升至室温反应3小时，脱除BOC保护基，柱层析分离得到产物双(吉西他滨-5’-原酸酯-丁酰)磷脂酰胆碱0.16g。质谱(ESI-MS，m/z)[M+H]⁺m/z：1008.78。¹HNMR(500MHz，CD₃OD：CDCl₃1∶1)δ6.39，4.64，4.42，4.32，4.29，4.16，4.11，3.97，3.77，3.43，3.30，2.25，2.01，1.96.

采用磷脂膜色谱法(Aglient1100高效液相色谱系统；IAMPC.MG磷脂膜色谱柱12μm，4.6mm×150mm，美国RegisChem公司)测量双(吉西他滨-5’-原酸酯-丁酰)磷脂酰胆碱化合物亲脂性参数1gk_IAM值为1.56显示其亲脂性优于吉西他滨原药。

实施例22：

双(硼替佐米-二氢咖啡酸)磷脂酰胆碱的合成(路线见图21)

3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(二氢咖啡酸)1g溶于15mLDMSO中，加入CDI0.5g，活化40分钟，甘油磷脂酰胆碱0.4g和DBU0.5g，室温反应24h；冷乙醚中析出沉淀，稀盐酸洗涤，反应液通过柱层析纯化，得产物双(3-(3，4-二羟基苯基)丙酸)磷脂酰胆碱化合物0.65g；该中间产物溶于DMSO中配制成0.2M的溶液，加入相同体积的浓度为0.2M的硼替佐米的DMSO溶液，室温放置1小时，乙醚中析出，得到产物双(硼替佐米-二氢咖啡酸)磷脂酰胆碱0.46g。

实施例23：

双(吉西他滨-5’-琥珀酸酯)磷脂酰胆碱化合物脂质体的制备

取实施例2的双(吉西他滨-5’-琥珀酸酯)磷脂酰胆碱1mmol，加入三氯甲烷20mL，60℃旋蒸干溶剂；加入20mLPBS(pH＝7.4)60℃起膜，200nm滤膜过滤，得双(吉西他滨-5’-琥珀酸酯)磷脂酰胆碱化合物脂质体纳米颗粒溶液。粒径分析结果如下图22，平均粒径220nm。透射电镜测量脂质体纳米颗粒的形态如图23，图中插入的小图为冷冻透射电镜(200KvTecnaiG²F20场发射冷冻透射电镜，加速电压200千伏，放大倍数29000倍，相机为FEIEagle4kX4k相机)测量结果，显示清晰的多室脂质体精细结构。

实施例24：

双(吉西他滨-4-N-琥珀酰)磷脂酰胆碱化合物脂质体的制备

由实施例3得到的双(吉西他滨-4-N-琥珀酰)磷脂酰胆碱化合物1mmol，加入三氯甲烷20mL，60℃旋蒸干溶剂；加入20mLPBS(pH＝7.4)60℃起膜，200nm滤膜过滤，得双(吉西他滨-4-N-琥珀酰)磷脂酰胆碱化合物脂质体纳米颗粒溶液。粒径分析结果显示平均粒径161nm。将双(吉西他滨-4-N-琥珀酰)磷脂酰胆碱化合物脂质体纳米颗粒溶液冻干，得到粉状纳米颗粒。

实施例25：

双(吉西他滨-5’-二硫代二乙酸)磷脂酰胆碱化合物脂质体的制备

由实施例5得到的双(吉西他滨-5’-二硫代二乙酸)磷脂酰胆碱化合物1mmol，加入三氯甲烷20mL，60℃旋蒸干溶剂；加入20mLPBS(pH＝7.4)60℃起膜，200nm滤膜过滤，得双(吉西他滨-5’-二硫代二乙酸)磷脂酰胆碱化合物脂质体纳米颗粒溶液。粒径分析结果显示，平均粒径155nm。

实施例26：

双(吉西他滨-5’-琥珀酰-甘氨酰-苯丙氨酰-亮氨酰-甘氨酰(GFLG))磷脂酰胆碱化合物脂质体的制备

由实施例12得到的双(吉西他滨-5’-琥珀酰-GFLG)磷脂酰胆碱化合物0.3mmol，加入三氯甲烷10ml，60℃旋蒸干溶剂；加入10mlPBS(pH＝7.4)60℃起膜，得双(吉西他滨-5’-琥珀酰-GFLG)磷脂酰胆碱化合物脂质体纳米颗粒溶液。粒径分析结果显示，平均粒径154nm。

实施例27：

双(二丙基乙酰吉西他滨-5’-己二酰)磷脂酰乙醇胺-N-聚氧乙烯-叶酸化合物脂质体的制备

由实施例13得到的双(二丙基乙酰吉西他滨-5’-己二酰)磷脂酰乙醇胺-N-聚氧乙烯-叶酸化合物0.3mmol，加入三氯甲烷10ml，60℃旋蒸干溶剂；加入10mlPBS(pH＝7.4)60℃起膜，得双(二丙基乙酰吉西他滨-5’-己二酰)磷脂酰乙醇胺-N-聚氧乙烯-叶酸化合物脂质体纳米颗粒溶液。粒径分析结果显示平均粒径170nm。

实施例28：

双(吉西他滨-5’-琥珀酸酯)磷脂酰胆碱化合物脂质体B的制备

取实施例2的双(吉西他滨-5’-琥珀酸酯)磷脂酰胆碱化合物0.1mmol，二硬脂酰磷脂酰胆碱DSPC0.4mmol，加入三氯甲烷10ml，60℃旋蒸干溶剂；加入10mlPBS(pH＝7.4)60℃起膜，得双(吉西他滨-5’-琥珀酸酯)磷脂酰胆碱化合物脂质体B纳米颗粒溶液。粒径分析显示平均粒径180nm。

实施例29：

双(吉西他滨-5’-琥珀酸酯)磷脂酰胆碱化合物脂质体C的制备

取实施例2的双(吉西他滨-5’-琥珀酸酯)磷脂酰胆碱化合物0.1mmol，二硬脂酰磷脂酰胆碱DSPC0.3mmol，二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇DSPE-PEG-叶酸(聚乙二醇分子量2000)0.1mmol，加入三氯甲烷10ml，60℃旋蒸干溶剂；加入10mlPBS(pH7.4)60℃起膜，得双(吉西他滨-5’-琥珀酸酯)磷脂酰胆碱化合物脂质体C纳米颗粒溶液。粒径分析显示，平均粒径620nm。冷冻干燥，得到双(吉西他滨-5’-琥珀酸酯)磷脂酰胆碱脂质体C粉末状纳米颗粒。

实施例30：

双(吉西他滨-5’-琥珀酰-甘氨酰-苯丙氨酰-亮氨酰-甘氨酰(GFLG))磷脂酰胆碱化合物脂质体的体外降解试验

实施例26制备的0.1mmol双(吉西他滨-5’-琥珀酰-GFLG)磷脂酰胆碱脂质体纳米颗粒10mLPBS溶液，实施例23制备的双(吉西他滨-5’-琥珀酸酯)磷脂酰胆碱脂质体纳米颗粒10mLPBS溶液，分别分成2份，其中一份加入木瓜蛋白酶(papain)的PBS缓冲液0.5mL(酶浓度50mmol)，另一份加入PBS缓冲液，放置与培养箱中37℃下孵育，用高效液相色谱检测吉西他滨的含量(Agilent1100LC，Zorbax反相C18柱，150×4.6mm，5μm，进样量20μL，柱温25℃，检测波长λ＝254nm；梯度淋洗：2-90％缓冲液B/A，流速1.0mL/min，缓冲液A：0.1％TFA的去离子水，缓冲液B：0.1％TFA的乙腈)。

结果表明，木瓜蛋白酶处理的双(吉西他滨-5’-琥珀酰-GFLG)磷脂酰胆碱脂质体溶液在6小时后释放出的吉西他滨药物达到总量的32％，15小时后释放出的吉西他滨达到71％；未经酶处理的脂质体溶液未检测出吉西他滨。木瓜蛋白酶处理的双(吉西他滨-5’-琥珀酸酯)磷脂酰胆碱脂质体溶液在6小时后未检出吉西他滨，15小时后释放出的吉西他滨仅1％；未经酶处理的脂质体溶液未检测出吉西他滨。可见，双(吉西他滨-5’-琥珀酰-GFLG)磷脂酰胆碱脂质体具有酶快速降解性，快速释放出吉西他滨原药。

实施例31：

双(吉西他滨-5’-二硫代二乙酸)磷脂酰胆碱脂质体的体外降解试验

实施例25制备的0.1mmol双(吉西他滨-5’-二硫代二乙酸)磷脂酰胆碱脂质体纳米颗粒10mLPBS溶液，实施例23制备的0.1mmol双(吉西他滨-5’-琥珀酸酯)磷脂酰胆碱脂质体纳米颗粒10mLPBS溶液，分别分成2份，其中一份加入谷胱甘肽(GSH)的PBS缓冲液0.5mL(GSH浓度50mmol)，另一份加入PBS缓冲液，放置与培养箱中37℃下孵育，用高效液相色谱检测吉西他滨含量(Agilent1100LC，Zorbax反相C18柱，150×4.6mm，5μm，进样量20μL，柱温25℃，检测波长λ＝254nm；梯度淋洗：2-90％缓冲液B/A，流速1.0mL/min，缓冲液A：0.1％TFA的去离子水，缓冲液B：0.1％TFA的乙腈)。

结果表明，GSH处理的双(吉西他滨-5’-二硫代二乙酸)磷脂酰胆碱脂质体溶液在3小时后释放出的吉西他滨药物达到总量的94％；未经GSH处理的双(吉西他滨-5’-二硫代二乙酸)磷脂酰胆碱脂质体溶液3小时后未检测出吉西他滨；GSH处理的双(吉西他滨-5’-琥珀酸酯)磷脂酰胆碱脂质体溶液和未经GSH处理的双(吉西他滨-5’-琥珀酸酯)磷脂酰胆碱脂质体溶液在3小时后未检测出吉西他滨。

所以，双(吉西他滨-5’-二硫代二乙酸)磷脂酰胆碱脂质体具有GSH敏感性，可由GSH控制快速释放吉西他滨原药。双(吉西他滨-5’-琥珀酸酯)磷脂酰胆碱脂质体不能被GSH降解，难以快速释放药物。

药理实验

实验例32：

MTT法人癌细胞杀伤试验：双(吉西他滨-5’-二硫代二乙酸)磷脂酰胆碱药物脂质体的抗肿瘤活性

MCF-7人乳腺癌细胞以8×10³个/孔的接种量接种于96孔培养板，5％CO₂、37℃培养箱中培养24h后，每孔加入不同浓度的实施例25的双(吉西他滨-5’-二硫代二乙酸)磷脂酰胆碱脂质体微球溶液和对照吉西他滨药物溶液(吉西他滨溶于生理盐水)各100μL，使最终筛选的药物终浓度分别为5、25、100、250、500μg/mL，继续培养24h后；分别加入50μLMTT温育4h，弃去培养基，加入150μLDMSO，在平板摇床上摇匀，酶标仪495nm读板，根据测得的吸光度值计算细胞抑制率。数据表示为平均数±SD(n＝6)。

结果显示，对肿瘤细胞，脂质体的致死率高于对照吉西他滨原药，显示前者优异的抗肿瘤活性。其中药物脂质体的IC50大约为500微克/毫升，原药的IC50大约4000微克/毫升。

实验例33：

亲水药物磷脂脂质体小鼠体内毒性试验

动物：ICR小鼠，雄性，18-22g，购自维通利华实验动物技术有限责任公司。

实施例25的双(吉西他滨-5’-二硫代二乙酸)磷脂酰胆碱吉西他滨脂质体的体内毒性试验的结果(表2)表明，其最大耐受剂量大于850mg/kg，表明其毒性远小于吉西他滨原药。

表2小鼠体内毒性试验结果

实验例34：

脂质体体内药效和毒性实验

裸鼠模型的制备：收集培养的MCF-7细胞悬液，浓度为1×10⁷个/ml，以每只0.1ml接种于裸小鼠右侧腋窝皮下。分组与给药：裸鼠移植瘤用游标卡尺测量移植瘤直径，肿瘤生长至75mm³时将动物随机分组。同时，各组裸鼠开始给药，给药方案见组别与给药方案，使用测量瘤径的方法，动态观察受试样品的抗肿瘤效应。肿瘤体积(TV)的计算公式为：TV＝1/2×a×b²(式3-2)，其中a、b分别表示长宽。

组别及给药方案：空白组：生理盐水，静脉注射，每三天注射一次，体积为0.2ml，连续3周。对照组：吉西他滨溶于生理盐水(给药量30mg/kg)，静脉注射，每三天注射一次，体积为0.2ml，连续3周。药物组：实施例25的双(吉西他滨-5’-二硫代二乙酸)磷脂酰胆碱脂质体溶液(给药量相当于吉西他滨30mg/kg)，静脉注射，每三天注射一次，体积为0.2ml，连续3周。期间，测量体重变化。

抗肿瘤活性和体重变化结果见图24。从抗肿瘤活性(图24a)来看，本发明药物磷脂脂质体具有良好的抑制肿瘤生长作用，且动物体重没有下降(图24b)，显示无毒性。

上述实施例仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和等同替换，这些对本发明权利要求进行改进和等同替换后的技术方案，均落入本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种亲水性药物的磷脂化合物，其特征在于，该磷脂化合物具有亲脂性，为下列通式(1)的化合物或所述通式(1)的化合物与抗衡离子所形成的在药学上可接受的盐：

式(1)中，X₁、X₂是间隔臂，为以下任意一种：碳原子数为2～30的含有醚键的亚烷烃基、碳原子数为2～30的含有双硫键-S-S-的亚烷烃基、碳原子数为2～80的含有肽键的亚烷烃基、碳原子数为2～30的含有酯键的亚烷烃基、碳原子数为2～30的含有腙键的亚烷烃基或碳原子数为2～30不含杂原子的亚烷烃基/亚烯烃基；

L是2-氨基-2-羧基乙基、2-氨基乙基、2-三甲基胺基乙基阳离子、2、3-二羟基丙基、分子量为200-4000的无靶向端基的N-聚乙二醇-氨基乙基或分子量为200-4000的端基为靶向基团的N-聚乙二醇-氨基乙基；

Y₁是通过酯键、酰胺键、氨基甲酸酯键、腙键或原酸酯键与X₁相连的亲水性药物，Y₂是通过酯键、酰胺键、氨基甲酸酯键、腙键或原酸酯键与X₂相连的亲水性药物，Y₁、Y₂为以下任意一种：吉西他滨、C₁-C₂₀酰胺基吉西他滨、氟铁龙、奈拉宾、克拉屈滨、氯法拉滨、氟达拉滨、氟尿嘧啶、替加氟、卡莫氟、双呋氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、艾西拉滨、卡培他滨、5’-脱氧-5-氟胞苷、5’-脱氧-5-氟尿苷、2’-脱氧-5-氟尿苷、阿糖胞苷、环胞苷、曲沙他滨、沙帕他滨、阿扎胞苷、地西他滨、阿卡地新、代号为CYC682的脱氧胞苷酸类似物、齐多夫定、代号为MB07133的化合物、代号为BCX-1777的化合物、代号为CP-4126的化合物、代号为SGI-11的化合物、代号为TAS-106的化合物、代号为VQD-002的化合物、代号为LY-2334737的化合物、4’-硫代-B-D阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶、6-巯嘌呤、甲氨蝶呤、氨蝶呤、羟基脲、肌苷二醛、腺苷二醛、胍唑、阿德福韦、替诺福韦、氨多索韦、瑞西佛、代号为SPD754的化合物、氟胞嘧啶类似物Reverset、艾夫他滨、曼巴韦、溴呋啶、洛布卡韦、西多福韦、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、阿糖腺苷、表柔比星、阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、柔红霉素、去甲氧基柔红霉素、吡柔比星、洋红霉素、脱氧吡咯霉素、佐柔比星、8-氟-伊达比星、制霉菌素、两性霉素、米托蒽醌、匹杉琼、大黄素、大黄酸、芦荟大黄素、顺铂、螺铂、卡铂、奥沙利铂、丝裂霉素、白消安、美法仑、巯基嘌呤、米托坦、放线菌素D、雷帕霉素、光神霉素、氟他胺、乙酸亮丙立德、乙酸甲地孕酮、他莫昔芬、博来霉素、秋水仙碱、全反式维甲酸、恩替诺特、西达苯胺、苦参碱、羊毛甾醇、桦木酸、维生素E琥珀酸单酯、姜黄素、他克林、普罗瑞林、他替瑞林、酪丝亮肽、来那度胺、烟曲霉醇、甲基泼尼松龙、姜黄素、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、长春地辛、足叶乙苷、三尖杉酯碱、异三尖杉酯碱、去氧三尖杉酯碱、假去氧三尖杉酯碱、高三尖杉酯碱、大花旋覆花内酯、蓓萨罗丁、苯达莫司汀、阿曲生坦、9-顺式维甲酸、反式维甲酸、灯盏花素、氯尼达明、曲贝替定、夫拉平度、土槿皮乙酸、大戟科植物二萜、舒林砜、化合物代号为E7974的抗肿瘤药物、美法仑、2，5-己酮可可碱、灵芝酸、化合物代号为TSU-68的抗肿瘤药物、化合物代号为CPI-613的抗肿瘤药物、齐墩果酸、苦参碱、伊沙匹隆、化合物代号为AKR501的抗肿瘤药物、乌苯美司、秋水仙碱、风车子抑素A4、埃坡霉素、高喜树碱类化合物、氟替康、培美曲塞、赛特铂、依马替尼、吉非替尼、替匹法尼、化合物代号为SCH-66336的抗肿瘤药物、马立马司他、化合物代号为TNP-470的抗肿瘤药物、化合物代号为SU5416的抗肿瘤药物、化合物代号为SU6668的抗肿瘤药物、氟维司群、依西美坦、二溴卫矛醇、卡莫司汀、尼莫司汀、羟基脲、肌苷二醛、腺苷二醛、胍唑、平阳霉素、甲羟孕酮、曲普瑞林、更昔洛韦、泛昔洛韦、利巴韦林、美替沙腙、齐多夫定、司他夫定、拉米夫定、奈韦拉平、沙奎那韦、氮甲、纳多洛尔、吲哚洛尔、(S)-噻吗洛尔、索他洛尔、醋丁洛尔、倍他洛尔、艾司洛尔、美托洛尔、比索洛尔、硝苯地平、氨氯地平、尼莫地平、尼卡地平、尼索地平、地尔硫卓、维拉帕米、氟桂利嗪、桂利嗪、利多氟嗪、卡托普利、依那普利、西拉普利、奎那普利、雷米普利、苯那普利、培哚普利、螺普利、福辛普利、妥拉喹啉、酚妥拉明、酚苄明、哌唑嗪、坦洛新、吲哚拉明、育享宾、去氧肾上腺素、甲氧明、间羟胺、可乐定、溴莫尼定、盐酸多巴酚丁胺、普瑞特罗、沙丁胺醇、克伦特罗、异丙肾上腺素、肼屈嗪、米诺地尔、吡那地尔、美卡拉明、潘必定、前列地尔、米索前列醇、地诺前列酮、卡前列素、拉坦前列素、前列环素、奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺、利多卡因、美西律、普罗帕酮、普纳洛尔、胺碘酮、索他洛尔、维拉帕米、地尔硫卓、地高辛、洋地黄毒苷、多巴胺、多巴酚丁胺、吡丁醇、柳丁氨醇、氨利酮、咪利酮、双香豆素、华法林、醋硝香豆素、氯吡格雷、阿司匹林、潘生丁、西洛他唑、考来烯胺、洛伐他丁、氟伐他丁、吉非贝齐、氯贝丁酯、甲状腺素、卡非佐米、艾沙康唑鎓硫酸盐、恩格列净、帕布昔利布、替比嘧啶、乐伐替尼、尼达尼布、卡博替尼、三氟胸苷、色瑞替尼、瑞戈非尼、阿法替尼、吉非替尼、索拉非尼、洛铂、沃诺拉赞、艾普拉唑钠、泊沙康唑、米卡芬净钠、奥贝胆酸、地拉罗司、苯达莫司汀、卡巴他赛、厄洛替尼、舒尼替尼、拉帕替尼、克唑替尼、伊马替尼、范得它尼、奥拉帕尼、达拉非尼、维罗非尼、培美曲塞、异环磷酰胺、依托泊苷、沙利度胺、氟喹诺酮、依维莫司、普拉曲沙、帕唑帕尼、伏立诺他、艾瑞布林、阿比特龙、瓦他拉尼碱、西达本胺、阿帕替尼、硼替佐米、双氢青蒿素、代号为Carbazitaxel的化合物、埃罗替尼、伊马替尼、氢化泼尼松、地塞米松、戈舍瑞林、他莫昔芬、氟维司群、氟他胺、比卡鲁胺、阿那曲唑、布舍瑞林、曲普瑞林、依西美坦、来曲唑、维甲酰酚胺、拉帕替尼、卡奈替尼、代号为BMS-275183的化合物、埃博霉素B、安沙霉素、苔藓抑素、替西罗莫司、依维莫司、替匹法尼、洛那法尼、代号为SU14813的化合物、代号为CP-868-596的化合物、伐他拉尼、西地尼布、凡德他尼、代号为ABT869的化合物、阿西替尼，莫替沙尼、帕唑帕尼、考布他汀、代号为LY317615的化合物、代号为BMS-275291的化合物、西仑吉肽、代号为MK0429的化合物、代号为ATN-224的化合物、代号为ABT-510的化合物、代号为Aplidine的化合物、代号为COL-3的化合物、普马司他、代号为CGS27023A的化合物、代号为IDN-6556的化合物、西他列汀、利拉利汀、阿格列汀、安瑞那韦、替拉那韦、茚地那韦、利托那韦、洛匹那韦、阿扎那韦、奈非那韦、阿加曲班、达比加群、巴马司他、代号为RO32-3555的化合物、代号为NPI-0052的化合物、代号为BAY12-9566的化合物、槲皮素、黄酮类药物、青蒿琥酯、多肽药物、拟肽药物、克里唑替尼、瑞格非尼。

2.根据权利要求1所述的亲水性药物的磷脂化合物，其特征在于，所述靶向基团是叶酸、半乳糖、多肽、抗体、抗体片段、透明质酸、无唾液酸糖蛋白、多糖、核酸或拟肽。

3.根据权利要求1或2所述的亲水性药物的磷脂化合物，其特征在于，所述结构式(1)中L是不带电荷的基团时，所述抗衡离子是氢离子、钠离子、钾离子、钙离子、铁离子、镁离子、铵离子、锌离子的任一种；结构式(1)中L是带正电荷的基团时，所述抗衡离子是一种阳离子和一种阴离子的组合，所述阳离子为氢离子、钠离子、钾离子、钙离子、铁离子、镁离子、铵离子、锌离子中的任一种，所述阴离子为氯离子、硫酸根离子、硫酸根离子、硝酸根离子、羧酸根离子、碳酸根离子、溴离子、磷酸根离子、甲酸根、乙酸根、柠檬酸根、乳酸根、富马酸根、酒石酸根、葡萄糖酸根离子中的任一种。

4.根据权利要求1或2所述的亲水性药物的磷脂化合物，其特征在于，所述Y1、Y2采用的多肽药物是以下任一种：格拉替雷、帕斯瑞肽、芦西纳坦、奥曲肽、兰瑞肽、伐普肽、司格列肽、替度鲁肽、卡非佐米、利那洛肽、西那普肽、帕瑞肽、替度鲁肽、替莫瑞林、利拉鲁肽、艾替班特、地加瑞克、齐考诺肽、恩夫韦肽、阿巴瑞克、索马杜林、诺雷德、促胰液素、亮丙瑞林、雨蛙素、比伐卢定、加压素、伐普肽、普兰林肽、促肾上腺皮质激素、杆菌肽、特立帕肽、戈舍瑞林、艾塞那肽、安替安吉肽、西他列汀、利拉鲁肽、特立帕肽、艾塞那肽、米伐木肽、罗米地辛、酪丝缬肽、西夫韦肽、艾博卫泰、酪丝亮肽、名称为Afamelanotide的化合物、名称为Telavancin的化合物、名称为Ecallantide的化合物、名称为Mifamurtide的化合物、名称为Romidepsin的化合物、名称为Liraglutide的化合物、名称为Cerebroproteinhydrolysate的化合物、名称为Tesamorelin的化合物、名称为Boceprevir的化合物、名称为Telaprevir的化合物、名称为Icatibant的化合物、名称为Exenatide德尔化合物、名称为Lucinactant的化合物、名称为Peginesatide的化合物、名称为Linaclotide的化合物、名称为Pasireotide的化合物、名称为Teduglutide的化合物、名称为Teduglutide的化合物、名称为Carfilzomib的化合物、名称为Lixisenatide的化合物、去氨加压素、后叶催产素、血管加压素、环孢菌素、那法瑞林、布舍瑞林、组氨瑞林、戈那瑞林、色氨瑞林、生长抑素、降(血)钙素、升血糖激素、分泌素、胰岛素。

5.根据权利要求1或2所述的亲水性药物的磷脂化合物，其特征在于，所述Y1、Y2采用的拟肽药物是以下任一种：维格列汀、沙格列汀、西鲁瑞韦、特拉匹伟、博赛泼维、抑肽素。

6.一种药物组合物，其特征在于，该组合物包括权利要求1、2、3、4或5所述的亲水性药物的磷脂化合物，或者包括所述的亲水性药物的磷脂化合物与药效学上可接受的载体。

7.根据权利要求6的药物组合物，其特征在于，该组合物是液体制剂、固体制剂、半固体制剂、胶囊剂、颗粒剂、凝胶剂、注射剂、缓释制剂或控释制剂。

8.根据权利要求6的药物组合物，其特征在于，该组合物为粒径10-1000纳米的脂质体纳米颗粒，该药物组合物中还包括助剂。

9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述的助剂是磷脂或胆固醇。