CN114642719B - 一种西那普肽混悬剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种西那普肽混悬剂及其制备方法，所述西那普肽混悬剂是由如下重量份的原料制备而成：西那普肽0.09重量份，磷脂1‑5重量份，棕榈酸0.2‑0.6重量份，甘油0.5‑1重量份，纯化水90‑110重量份。相对于现有技术，本发明公开了一种新的西那普肽混悬剂，该混悬剂分散度好，稳定性强，起效快，安全性好。所述西那普肽混悬剂既可直接被用于呼吸窘迫综合症的治疗，同时也可作为超声造影剂或药物载体，具备实际推广应用价值。此外，制备工艺简单，成本低。
Description
技术领域
本发明公开了一种西那普肽混悬剂及其制备方法，属于药物制剂技术领域。
背景技术
肺表面活性物质是覆盖在支气管或肺泡气/液界面上的一种磷脂蛋白混合物，它是由肺泡上皮细泡合成和分泌，主要由90％的磷脂以及10％的蛋白质组成，其中磷脂酰胆碱是肺表面活性物质的主要磷脂类成分，约占脂质总量的80％。一般认为50-60％的磷脂酰胆碱以饱和脂肪酰基的形式存在，主要形式为二棕榈磷脂酰胆碱，其它磷脂类成分主要包括磷脂酰甘油、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸等。肺泡表面活性物质的主要功能是降低肺泡表面张力，减少肺泡塌陷，维持肺泡的稳定性，对正常肺功能的维护起着重要的作用。早产儿由于肺表面活性物质分泌不足而引发新生儿呼吸窘迫综合症(Neonatal respiratorydistress syndrome,NRDS)，目前该类疾病主要采用肺表面活性物质的补充来达到治疗目的。
西那普肽是一种含有21个氨基酸的人工合成多肽，其化学表述为:L-lysyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucyl-L-lysyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucyl-L-lysyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucyl-L-lysyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucyl-L-lysine；分子式:C126H238N26O22。西那普肽是美国FDA批准药物(商品名Surfaxin)的活性成分之一。西那普肽是由美国Discovery Laboratories公司开发的一种肺部表面活性剂，主要用于高危早产婴儿呼吸窘迫综合征(RDS)的预防与治疗，目前该药尚未在中国国内上市。混悬剂作为一种药物剂型，通常是将难溶性固体原料药物，借助辅料分散在分散介质中制成的混悬液体。但是往往存在稳定性差的问题，影响药物制剂的品质。
发明内容
发明目的：针对上述技术问题，本发明提供了一种西那普肽混悬剂及其制备方法，该混悬剂分散度、稳定性好，起效快，安全性高，采用肺部给药为呼吸窘迫类疾病治疗提供新的选择。
技术方案：为达到上述发明目的，本发明采用以下技术方案：
一种西那普肽混悬剂，它是由如下重量份的原料制备而成：
优选，所述西那普肽混悬剂是由如下重量份的原料制备而成：
优选，所述西那普肽混悬剂是由如下重量份的原料制备而成：
优选，所述的磷脂选自二棕榈酰磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油钠盐、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油或二油酰磷脂酰甘油的一种或多种。
所述混悬剂采用的制备方法为加液研磨法，根据西那普肽与原辅料的加入方式分为共同加入法和分批次加入法：
作为一种实施方案，所述西那普肽混悬剂的制备方法，包括以下步骤(共同加入法)：
取西那普肽、磷脂、棕榈酸及甘油混合，分次加入纯化水，研磨，即得。
优选，所述研磨的时间为50-70min。
作为另一实施方案，所述的西那普肽混悬剂的制备方法，包括以下步骤(分次加入法)：
取磷脂、棕榈酸及甘油混合，加入纯化水，研磨，之后加入西那普肽，继续研磨，即得。
优选，所述加入纯化水后，研磨20-40min；所述加入西那普肽后，继续研磨20-40min。
技术效果：本发明公开了一种新的西那普肽混悬剂，该混悬剂分散度好，相对于现有技术，甘油增加了体系的黏度，稳定性强，药效好，安全性高。所述西那普肽混悬剂既可直接被用于呼吸窘迫综合症的治疗，同时也可作为超声造影剂或药物载体，具备实际推广应用价值。此外，制备工艺简单，成本低。
附图说明
图1：混悬剂连续给药14天(2.32mg/kg per day)后小鼠各脏器病理组织切片(n＝6,200×)。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
配方：
用加液研磨法制备西那普肽混悬剂，对原辅料成份分别采用共同加入和分批次加入的方式进行工艺考察，每毫升混悬剂含有西那普肽0.862mg，每次制备批量为15mL。
共同加入法：按处方量称取西那普肽、二棕榈酰磷脂酰胆碱、棕榈油酰磷脂酰甘油，钠盐、棕榈酸及甘油置于研钵中，分次加入适量纯化水，顺时针研磨1h，西林瓶分装，即得。
分次加入法：按处方量称取二棕榈酰磷脂酰胆碱、棕榈油酰磷脂酰甘油，钠盐、棕榈酸以及甘油置于研钵中，加入适量纯化水，顺时针研磨30min后加入西那普肽，继续顺时针研磨30min，西林瓶分装，即得。
实施例2
配方：
用加液研磨法制备西那普肽混悬剂，对原辅料成份分别采用共同加入和分批次加入的方式进行工艺考察，每毫升混悬剂含有西那普肽0.781mg，每次制备批量为15mL。
共同加入法：按处方量称取西那普肽、二棕榈酰磷脂酰胆碱、棕榈油酰磷脂酰甘油，钠盐，棕榈酸及甘油置于研钵中，分次加入适量纯化水，顺时针研磨1h，西林瓶分装，即得。
分次加入法：按处方量称取二棕榈酰磷脂酰胆碱，棕榈油酰磷脂酰甘油，钠盐、棕榈酸及甘油置于研钵中，加入适量纯化水，顺时针研磨30min后加入西那普肽，继续顺时针研磨30min，西林瓶分装，即得。
实施例3
配方：
用加液研磨法制备西那普肽混悬剂，对原辅料成份分别采用共同加入和分批次加入的方式进行工艺考察，每毫升混悬剂含有西那普肽0.825mg，每次制备批量为15mL。
共同加入法：按处方量称取西那普肽、二棕榈酰磷脂酰胆碱、棕榈油酰磷脂酰甘油，钠盐、棕榈酸及甘油置于研钵中，分次加入适量纯化水，顺时针研磨1h，西林瓶分装，即得。
分次加入法：按处方量称取二棕榈酰磷脂酰胆碱、棕榈油酰磷脂酰甘油，钠盐、以、棕榈酸及甘油置于研钵中，加入适量纯化水，顺时针研磨30min后加入西那普肽，继续顺时针研磨30min，西林瓶分装，即得。
实施例4
配方：
用加液研磨法制备西那普肽混悬剂，对原辅料成份分别采用共同加入和分批次加入的方式进行工艺考察，每毫升混悬剂含有西那普肽0.855mg，每次制备批量为15mL。
共同加入法：按处方量称取西那普肽、二月桂酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油，钠盐及棕榈酸置于研钵中，分次加入适量纯化水，顺时针研磨1h，西林瓶分装，即得。
分次加入法：按处方量称取二月桂酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油，钠盐、棕榈酸及甘油置于研钵中，加入适量纯化水，顺时针研磨30min后加入西那普肽，继续顺时针研磨30min，西林瓶分装，即得。
实施例5
配方：
用加液研磨法制备西那普肽混悬剂，对原辅料成份分别采用共同加入和分批次加入的方式进行工艺考察，每毫升混悬剂含有西那普肽0.844mg，每次制备批量为15mL。
共同加入法：按处方量称取西那普肽、二棕榈酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油和二油酰磷脂酰甘油，钠盐及棕榈酸置于研钵中，分次加入适量纯化水，顺时针研磨1h，西林瓶分装，即得。
分次加入法：按处方量称取二棕榈酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油和二油酰磷脂酰甘油，钠盐、以及棕榈酸置于研钵中，加入适量纯化水，顺时针研磨30min后加入西那普肽，继续顺时针研磨30min，西林瓶分装，即得。
实验例1制剂沉降实验
分别采用加速沉降实验和常规沉降实验法进行制剂沉降实验(实施例3)。加速沉降实验是通过离心的方式来加速混悬剂的沉降，以便加速评估混悬剂的稳定性。该实验的考察指标为加速沉降容积比，即混悬剂中加速离心后分散相的原始高度(H0)与上层离心后所得澄清液的高度差(Hu)与分散相的原始高度的比值，公式为R＝Hu/H0。具体测定方法如下：取新制备的混悬剂10mL置于容量为10mL刻度离心管中，记录H0值。开启离心机，以2000r/min，离心5min后记录Hu值，按上式计算R值。常规沉降实验是用10mL具塞量筒量取新制得成品10mL，密塞，用力振摇60s后，静置3h后记录沉降物高度，按照上述公式计算得沉降容积比。
《中国药典》2020版规定，沉降容积比在3h静置规定时间内不得低于0.90。根据预实验观察结果西那普肽混悬剂为凝胶状混悬剂，并且静置一段时间后混悬剂会形成半固体凝胶状，因此本实验分别进行了常规沉降实验和加速沉降实验。加速沉降实验沉降容积比测得结果如表1所示，加液研磨法中共同加入法和分次加入法制备混悬剂沉降容积比无明显差异，分别为0.91和0.90。常规沉降实验中由于混悬剂会发生凝固，因此各组所测得的沉降容积比均为1.0，符合《中国药典》2020版规定。
表1不同工艺制备混悬剂加速沉降溶剂比的测定
实验例2西那普肽混悬剂再分散性及稳定性考察
先将西那普肽混悬剂(实施例3)在室温环境静置7d，考虑到西那普肽混悬剂为凝胶型混悬剂，参考该制剂的临床使用方法，先将混悬剂至于44℃恒温水浴锅中加热15min后，再转移至量筒中，并以20r/min的速度翻转量筒，观察混悬剂的再分散性、物理性状以及絮凝状态。稳定性实验主要是以西那普肽含量为指标，考察所制备混悬剂经过不同时间段西那普肽含量变化情况，放置条件为8℃、RH 75％，放样时间点为0、1、2、3个月。
考虑到西那普肽混悬剂为凝胶状混悬剂，因此在再分散性实验测试时，参考西那普肽临床使用前的处理方法，即先将混悬剂至于44℃恒温水浴锅中加热15min后再进行测试，结果显示混悬剂物理性状为均一类白色制剂，未有絮凝状态发生，再分散性结论为良好。稳定性实验西那普肽在不同时间含量测定结果具体如表2所示，结果显示西那普肽在3个月时间内稳定性结果良好。
表2西那普肽稳定性实验测定结果
实验例3：安全性评价
参考的临床最大给药剂量，对制备制剂进行了为期14天的安全性评估，相比较于生理盐水对照组，混悬剂组各脏器病理组织切片均未发现炎症反应、变性或坏死(图1)，显示出西那普肽混悬剂较低的毒性和较高的安全性。
最后应说明的是，以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明上述技术方案的前提下，还可以做出若干改进或同等替换，这些改进和等同替换也应视为本发明的保护范围。
Claims (5)
1.一种西那普肽混悬剂，其特征在于，它是由如下重量份的原料制备而成：
2.权利要求1所述的西那普肽混悬剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
取西那普肽、二棕榈酰磷脂酰胆碱、棕榈油酰磷脂酰甘油钠盐、棕榈酸及甘油混合，分次加入纯化水，研磨，即得。
3.根据权利要求2所述的西那普肽混悬剂的制备方法，其特征在于，所述研磨的时间为50-70min。
4.权利要求1所述的西那普肽混悬剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
取二棕榈酰磷脂酰胆碱、棕榈油酰磷脂酰甘油钠盐、棕榈酸及甘油混合，加入纯化水，研磨，之后加入西那普肽，继续研磨，即得。
5.根据权利要求4所述的西那普肽混悬剂的制备方法，其特征在于，所述加入纯化水后，研磨20-40min；所述加入西那普肽后，继续研磨20-40min。
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