CN114159546B - 新一代合成肺表面活性物质制剂及其临床应用 - Google Patents
新一代合成肺表面活性物质制剂及其临床应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114159546B CN114159546B CN202111560630.0A CN202111560630A CN114159546B CN 114159546 B CN114159546 B CN 114159546B CN 202111560630 A CN202111560630 A CN 202111560630A CN 114159546 B CN114159546 B CN 114159546B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formulation
- polypeptide
- preparation
- phospholipid
- ratio
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 44
- 239000000596 artificial lung surfactant Substances 0.000 title abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 82
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 73
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims abstract description 20
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 239000003580 lung surfactant Substances 0.000 claims abstract description 18
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims abstract description 15
- 229940066294 lung surfactant Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 201000005085 Meconium Aspiration Syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000026425 severe pneumonia Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 7
- 208000032571 Infant acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010028974 Neonatal respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000002652 newborn respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 58
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 31
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 30
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 30
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 15
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 14
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- PAZGBAOHGQRCBP-DDDNOICHSA-N 1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphoglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PAZGBAOHGQRCBP-DDDNOICHSA-N 0.000 claims description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 108010007125 Pulmonary Surfactant-Associated Protein C Proteins 0.000 claims description 8
- 102000007620 Pulmonary Surfactant-Associated Protein C Human genes 0.000 claims description 8
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 8
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 7
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 6
- BIABMEZBCHDPBV-UHFFFAOYSA-N dipalmitoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BIABMEZBCHDPBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 6
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 5
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 5
- BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 1,2-palmitoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-sn-glycerol) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 0.000 claims description 4
- PAZGBAOHGQRCBP-ZCXUNETKSA-N 1-Palmitoyl-2-oleoylglycero-3-phosphoglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PAZGBAOHGQRCBP-ZCXUNETKSA-N 0.000 claims description 4
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 3
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000000199 molecular distillation Methods 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000010409 thin film Substances 0.000 claims description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 claims description 3
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 claims description 3
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 claims description 2
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 39
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 abstract description 30
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 abstract description 24
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract description 20
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 19
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 18
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 18
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 18
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract description 18
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 18
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 abstract description 12
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 abstract description 3
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 26
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 14
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 12
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 5
- 108010007131 Pulmonary Surfactant-Associated Protein B Proteins 0.000 description 5
- 102100032617 Pulmonary surfactant-associated protein B Human genes 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 108010015964 lucinactant Proteins 0.000 description 5
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 5
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 3
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 3
- FJXDNGDRHUDFST-XQYKCTAGSA-M sodium;2,3-dihydroxypropyl [(2r)-3-hexadecanoyloxy-2-[(z)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] phosphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC FJXDNGDRHUDFST-XQYKCTAGSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 229940080796 surfaxin Drugs 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- BWKILASWCLJPBO-UHFFFAOYSA-N (3-dodecanoyloxy-2-hydroxypropyl) 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C BWKILASWCLJPBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 108010045684 CHF5633 Proteins 0.000 description 1
- 208000004987 Macrophage activation syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000001853 McCune-Albright syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 1
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 1
- 108010007100 Pulmonary Surfactant-Associated Protein A Proteins 0.000 description 1
- 108010007127 Pulmonary Surfactant-Associated Protein D Proteins 0.000 description 1
- 102100027773 Pulmonary surfactant-associated protein A2 Human genes 0.000 description 1
- 102100027845 Pulmonary surfactant-associated protein D Human genes 0.000 description 1
- 208000035472 Zoonoses Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 1
- 239000005388 borosilicate glass Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 238000010219 correlation analysis Methods 0.000 description 1
- 229940092456 curosurf Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 238000001728 nano-filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012946 outsourcing Methods 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 238000011555 rabbit model Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229940063649 survanta Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 206010048282 zoonosis Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/0004—Screening or testing of compounds for diagnosis of disorders, assessment of conditions, e.g. renal clearance, gastric emptying, testing for diabetes, allergy, rheuma, pancreas functions
- A61K49/0008—Screening agents using (non-human) animal models or transgenic animal models or chimeric hosts, e.g. Alzheimer disease animal model, transgenic model for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N13/00—Investigating surface or boundary effects, e.g. wetting power; Investigating diffusion effects; Analysing materials by determining surface, boundary, or diffusion effects
- G01N13/02—Investigating surface tension of liquids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明涉及一种全合成肺表面活性物质(PS)制剂、其组成、制备方法及其用途。具体而言，本发明提供一种全新组方的PS制剂。本发明还提供制备该PS制剂的方法。本发明还提供包含该PS制剂的药物组合物。本发明的PS制剂具有表面活性高、药效持久的特点，且有充分的体外表面张力、动物药效学模型支持。本发明的全合成PS制剂能够显著提高体外表面活性，动物药效学实验血氧水平、肺顺应性等明显改善，具有更稳定持久的疗效。本发明的全合成PS制剂临床上可用于治疗和预防肺表面活性物质缺乏或功能障碍相关的疾病，如新生儿呼吸窘迫综合征NRDS、继发性呼吸窘迫综合征ARDS，以及重症肺炎、胎粪吸入综合征、新冠肺炎、慢性阻塞性肺疾病等诱发的PS缺乏或功能障碍。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域，并具体涉及一种新一代合成肺表面活性物质、含有该合成肺表面活性物质的制剂及其临床应用。
背景技术
肺表面活性物质(pulmonary surfactant，PS)是一种天然存在的具有表面活性的物质，其主要成分为多种磷脂和四种表面活性物质蛋白(SP-A、SP-B、SP-C和SP-D)。
PS缺乏或功能障碍是导致发生早产儿呼吸窘迫综合征(Respiratory DistressSyndrome，RDS)的主要原因，也是继发性呼吸窘迫综合征(Acute Respiratory DistressSyndrome，ARDS)的成因之一。此外，在慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructivepulmonary disease，COPD)、胎粪吸入综合征(Meconium aspiration syndrome，MAS)、重症肺炎、新冠肺炎等诱发的急性肺损伤等也常伴有PS缺乏或功能障碍。
自20世纪九十年代以来，临床陆续出现了多种PS制剂。这些PS制剂多为动物提取制剂，有些因技术原因需添加少量的磷脂成分。临床上应用较广的是新生牛肺灌洗液提取制剂(美国的Infasurf和中国的珂立苏)、全牛肺提取加入合成的双饱和磷脂、棕榈酸等的牛肺表面活性剂(美国的Survanta和日本的Surfacten)、全猪肺提取制剂(意大利的Curosurf)。这些制剂在临床上均能显著降低肺气漏及早产儿RDS的死亡率。
鉴于动物提取制剂来源受限、易带来动物源性人畜共患疾病风险，且成分复杂、质控困难、批间均一性差，因此，从20世纪70、80年代相继开发了全合成PS制剂。
根据PS作用机理，具有高活性的全合成PS制剂应至少包括磷脂、SP-B类似物和SP-C类似物。但是目前在研制剂存在各种问题，并且到目前为止尚没有高活性的全合成制剂上市。
第一代全合成肺表面活性剂主要含2～3种磷脂成分，于20世纪90年代上市，但因不能显著降低早产儿死亡率及重症RDS的死亡率而退市。之后，多家公司开发了第二代全合成肺表面活性剂，包含2～3种磷脂成分和一种表面活性物质蛋白类似物，如2012年上市的Surfaxin(Lucinactant，含有磷脂和表面活性物质蛋白类似物西那普肽，KL4)。此外在研的有德国Byk公司磷脂+重组rSP-C类似物，也有磷脂+拟肽的产品，均未上市。临床表明，如Surfaxin等的仅含一种表面活性物质蛋白类似物的产品在治疗重症RDS方面疗效较差。因此Surfaxin仅获批预防早产儿RDS适应症，目前已退市。综上所述，目前开发重点和方向是含有两个表面活性物质蛋白类似物的第三代全合成表面活性剂。
目前在研以及有专利保护的第三代全合成表面活性剂包括MiniB+C33+磷脂组方、KL4+C33+磷脂组方。
对于不同的在研全合成PS制剂，专利文献多通过化学稳定性、动物实验手段证明其有效性，也有文章对比不同上市PS制剂的组成、物理化学性质或临床药效等，但是没有一篇将体外表面活性实验、动物药效学模型及临床疗效的数据进行相关性分析，从而建立有效的体外-体内相关性。
对比在研的含有PS蛋白类似物的Lucinactant以及有专利保护的第三代全合成PS制剂，如MiniB+C33+磷脂组方(CHF5633)、KL4+C33+磷脂组方可以发现：Lucinactant给药浓度低(总磷脂浓度约30mg/ml)、粘度大、给药体积高(5.8ml/kg体重)、表面活性略差，并且Lucinactant给药后易引发一过性气道堵塞，影响通气功能的恢复；CHF5633虽给药浓度高(80mg/ml)、粘度低、易于给药，但因表面活性问题临床给药剂量较大(首次给药剂量200mg/kg体重)；而KL4+C33组方虽活性较高，但也存在粘度高、表面活性维持时间短、药效不稳定的缺点。这些问题都是本发明人采用体外表面张力实验和动物药效学模型研究发现的。
本发明人查阅了大量资料，在本文中列出与PS制剂相关的7篇文献资料。在这些文献中，有的文献从PS制剂开发历史、作用机制、临床角度对比分析合成PS制剂的研发方向(文献3～5)，有的专利介绍了不同的组方(文献2、6、7)，但是，很少有文献提供从药学、体外表面活性、动物药效学等方面进行综合对比的数据。这些文献中全面描述PS制剂质量要求的是文献1，对合成PS制剂组方对比表面活性和药效学模型数据的是文献2。
文献1：综合作者开发注射用牛肺表面活性剂经验和国内外PS制剂的文献，从表面特性(体外表面张力实验)、PS缺乏动物模型提出PS制剂的质量要求：(1)采用搏动泡式表面张力仪或闭泡式表面张力仪、Wilhelmy表面天平测试，活性高的制剂能迅速将表面张力降至10mN/m以下(甚至5mN/m或更低水平)；(2)在PS缺乏动物模型如豚鼠肺灌洗模型，良好的PS制剂用药后肺顺应性和动脉血气改善；或在胎兔等早产动物模型改善肺功能及病理学等指标。
文献2：磷脂+SP-C33的组合，体外活性通过捕获性气泡表面张力计测定，样品以10mg/ml注入，通过膜吸收和静态循环面积压缩时气泡的形状等测定气液界面的表面张力；体内活性采用孕27天(足月31天)早产兔模型考察药效活性，记录给药后的潮气量VT和呼气末肺气体量LGV，判定肺功能的恢复情况。
文献6和文献7分别为磷脂+MiniB+C33组方、磷脂+C33+KL4组方，其中提及体外表面张力和体内胎兔实验。文献6、文献7和文献2一样，虽提及体外表面张力和体内胎兔实验，但均未给出详细的数据信息。
上述三篇专利(文献2、6和7)的技术优势在于PS制剂的新组方及相关的稳定性考察信息，但缺陷是未给出体内药效学实验详细数据和体外表面张力实验信息，且其表面张力测定方法沿袭常规物理方法，不适用于表征PS制剂降低表面张力的能力随呼吸压力而发生变化的特性；其中早产胎兔模型虽比较好，但未给出与临床更相关的数据如动脉血氧分压、肺顺应性等指标，因此，本领域技术人员无法确认上述专利涉及组方的有益效果。
发明内容
本发明致力于开发新的组方，解决目前在研的全合成PS制剂活性低、稳定性差的缺点。
本发明人在研发天然动物提取制剂-注射用牛肺表面活性剂的过程中建立了很好的体外-体内活性相关性模型：采用发明人在CN2206959Y(设计人：董声焕、邓渊)实用专利基础上开发改良的专利仪器-可控闭泡式表面张力仪(CN207540936U，发明人：寇同欣、董声焕等)对PS制剂进行体外表面张力实验，用多维度张力数据(如最低表面张力、平衡次数、张力稳定性等)表征产品的表面活性；用动物药效学模型(如肺灌洗或胎兔建立PS缺乏动物药效学模型)考察给药后的动脉血氧分压、肺顺应性恢复水平(这两项数据尤其是动脉血氧分压，均与临床疗效指标正相关)；本发明人将多批PS制剂的体外表面张力数据与动物药效学模型(主要是动脉血氧分压和肺顺应性恢复情况)进行统计学处理，得到正相关性数据，即能在较低磷脂浓度下将最低表面张力迅速降至10mN/m以下(越低越好)且张力稳定性好的产品，药效学模型中肺顺应性和动脉血氧分压可迅速恢复至接近正常水平(如在豚鼠肺灌洗模型，给药后动脉血氧分压PaO2升高至120mmHg以上至200mmHg水平，肺顺应性恢复至正常水平的60％以上至80％水平)，反之则动物药效学实验起效慢、恢复程度差。
与上文所述三个在研的组方相比，本发明人开发的含有KL4、MiniB和磷脂的新组方，具有表面活性高、药效持久的特点，且有充分的体外表面张力、动物药效学实验数据支持。
本发明的目的是开发新的复方制剂，是具有高表面活性和良好药效的第三代全合成PS制剂，包括但不限于磷脂(如二棕榈酰磷脂酰胆碱DPPC、棕榈酰油酰磷脂酰胆碱POPC、二棕榈酰磷脂酰甘油DPPG、棕榈酰油酰磷脂酰甘油POPG及其钠盐等)、中性脂类(如棕榈酸、胆固醇、甘油三酯等)。本发明的全合成PS制剂还包括两个关键的多肽KL4和MiniB。本发明的全合成PS制剂能够显著提高体外表面活性，动物药效学实验血氧水平、肺顺应性等明显改善。与现有的专利组方相比，本发明的新组方在体外、体内表面活性方面具有更优良的表面活性，具有更稳定持久的疗效。本发明的全合成PS制剂临床可用于治疗和预防肺表面活性物质缺乏或功能障碍相关的疾病，如新生儿呼吸窘迫综合征NRDS、继发性呼吸窘迫综合征ARDS，以及重症肺炎、胎粪吸入综合征、新冠肺炎、慢性阻塞性肺疾病等诱发的PS缺乏或功能障碍。
一般而言，本发明涉及以下内容：
(1)含有磷脂和多肽组分的全合成PS、全合成PS制剂及其临床应用；
其中磷脂包括但不限于磷脂(如二棕榈酰磷脂酰胆碱DPPC、棕榈酰油酰磷脂酰胆碱POPC、二棕榈酰磷脂酰甘油DPPG、棕榈酰油酰磷脂酰甘油POPG及其钠盐等)、中性脂类(如棕榈酸、胆固醇、甘油三酯等)；
其中多肽为：1、KL4，氨基酸序列为KLLLLKLLLLKLLLLKLLLLK或类似活性序列，其为醋酸盐、盐酸盐或其他药学可接受的盐；2、MiniB，氨基酸序列为CWLCRALIKRIQALIPKGGRLLPQLVCRLVLRCS(Cys1-33、Cys4-27形成两对二硫键)或其类似物，其为醋酸盐、盐酸盐或其他药学可接受的盐；
此外，还包括与制剂使用相关的等渗调节剂、pH调节剂、缓冲剂、粘度调节剂等。
(2)按组方量，将DPPC、POPG-Na或(POPC与POPG的组合物)、多肽依次加入乙醇(或95％乙醇、异丙醇、90％异丙醇、甲醇、氯仿、氯仿乙醇混合溶剂等)中，过滤；再加入含有(但不限于)氨丁三醇或磷酸盐、氯化钠、氯化钙等的缓冲液，快速混合，采用透析、薄膜蒸发、分子蒸馏或超滤等方式去除有机溶剂，过滤，制得磷脂浓度在30～80mg/mL的混悬液；也可将API溶液与缓冲液混合，冷冻干燥制得冻干剂型；也可采用众所周知的技术，将冻干剂型经适当的微粉化技术制得相应的吸入制剂。
(3)两种多肽KL4与MiniB的比例在1:1至8:1之间，优选1:1至6:1，更优选2:1至3:1。
(4)磷脂比例：饱和卵磷脂DPPC与不饱和磷脂(如POPC、POPG等单独或组合)比例为1:1至3:1，优选2:1至3:1。
(5)多肽总量在磷脂-多肽复合物中的比例：多肽总用量与磷脂总用量的比例为1:99至6:94，优选1.5:98.5至5:95，更优选2:98至4.5:95.5。
(6)临床应用。治疗和预防肺表面活性物质缺乏或功能障碍相关的疾病，如新生儿呼吸窘迫综合征NRDS、继发性呼吸窘迫综合征ARDS，以及重症肺炎、胎粪吸入综合征、新冠肺炎、慢性阻塞性肺疾病等诱发的PS缺乏或功能障碍。
因此，在一方面，本发明提供一种肺表面活性物质(PS)制剂，其包含：脂类，SP-B类似物，和SP-C类似物，其中所述脂类包括选自磷脂或中性脂类的脂类，任选地所述磷脂选自饱和磷脂和/或不饱和磷脂，进一步任选地所述磷脂选自二棕榈酰磷脂酰胆碱DPPC、棕榈酰油酰磷脂酰胆碱POPC、二棕榈酰磷脂酰甘油DPPG、棕榈酰油酰磷脂酰甘油POPG及其钠盐等，或其组合物，任选地所述中性脂类选自棕榈酸、胆固醇、甘油三酯等，或其组合物，其中所述SP-B类似物为MiniB多肽，或其醋酸盐、盐酸盐或其他药学可接受的盐，任选地所述MiniB多肽的氨基酸序列为CWLCRALIKRIQALIPKGGRLLPQLVCRLVLRCS(Cys1-33、Cys4-27形成两对二硫键)或类似物，并且其中所述SP-C类似物为KL4多肽，或其醋酸盐、盐酸盐或其他药学可接受的盐，任选地所述KL4多肽的氨基酸序列为KLLLLKLLLLKLLLLKLLLLK或类似物，其中任选地所述PS制剂还包含选自等渗调节剂、pH调节剂、缓冲剂、粘度调节剂中的一种或多种。
在一个实施方案中，KL4多肽与MiniB多肽的比例在1:1至8:1之间，优选1:1至6:1，更优选2:1至3:1。
在另一个实施方案中，饱和卵磷脂DPPC与不饱和磷脂的比例为1:1至3:1，优选2:1至3:1，任选地所述不饱和磷脂选自POPC、POPG或其组合。
在又一个实施方案中，多肽总用量与磷脂总用量的比例为1:99至6:94，优选1.5:98.5至5:95，更优选2:98至4.5:95.5。
在另一方面，本发明提供制备PS制剂的方法，其包括：i)提供如本发明所述的PS制剂的组分；ii)按组方量，将脂类、SP-B类似物和SP-C类似物加入溶剂中，任选地所述溶剂选自乙醇、95％乙醇、异丙醇、90％异丙醇、甲醇、氯仿、氯仿乙醇混合溶剂等；ii)过滤；iii)加入缓冲液，快速混合，任选地所述缓冲液含有但不限于氨丁三醇或磷酸盐、氯化钠、氯化钙等；iv)去除有机溶剂，过滤得到混悬液，任选地通过透析、薄膜蒸发、分子蒸馏或超滤等方法去除有机溶剂，任选地所述混悬液的磷脂浓度为30～80mg/mL；v)任选地冷冻干燥制得冻干剂型，其中任选地将API溶液与缓冲液强力混合，然后冷冻干燥；vi)任选地进一步将冻干制剂微粉化，制得吸入制剂。
在又一方面，本发明提供药物组合物，其包含根据本发明所述的PS制剂或根据本发明所述的制备PS制剂的方法所制得的PS制剂。
在另一方面，本发明提供根据本发明所述的PS制剂或根据本发明所述的制备PS制剂的方法所制得的PS制剂在制备用于治疗和/或预防肺表面活性物质缺乏或功能障碍相关的疾病的药物中的用途。
在一个实施方案中，所述肺表面活性物质缺乏或功能障碍相关的疾病选自新生儿呼吸窘迫综合征NRDS、继发性呼吸窘迫综合征ARDS，以及重症肺炎、胎粪吸入综合征、新冠肺炎、慢性阻塞性肺疾病等诱发的PS缺乏或功能障碍。
在又一方面，本发明提供PS制剂活性检测方法，其包括：i)提供PS制剂；ii)测定PS制剂的体外生物活性，任选地使用表面张力仪进行检测，进一步任选地使用表面张力仪检测PS制剂的气液界面表面张力；iii)测定PS制剂的体内药效学活性，任选地使用肺灌洗模型、优选豚鼠肺灌洗模型进行检测；其中如果PS制剂能够在较低磷脂浓度下迅速将气液界面表面张力降至10mN/m以下，进一步任选地降至5mN/m以下，且稳定保持30min以上，并且给药后动脉血氧分压迅速提高至120mmHg以上，进一步任选地保持1小时以上，并且其中动态肺顺应性在PS制剂给药后逐渐恢复，任选地在给药后60分钟恢复到正常值的60％以上，则将该PS制剂判定为活性稳定优良的PS制剂。
在一个实施方案中，任选地PS制剂给药后动脉血氧分压迅速提高至120mmHg以上至200mmHg，并且进一步任选地PS制剂给药后60分钟动态肺顺应性恢复到正常值的80％以上。
本发明的有益效果：
本发明的全合成PS制剂能够显著提高体外表面活性，在动物药效学模型能明显改善血氧水平、肺顺应性等肺功能指标。与现有专利组方的体外、体内表面活性相比，本发明的新组方具有更优良的表面活性，具有更稳定持久的疗效。本发明的全合成PS制剂临床上可用于治疗和预防肺表面活性物质缺乏或功能障碍相关的疾病，如新生儿呼吸窘迫综合征NRDS、继发性呼吸窘迫综合征ARDS，以及重症肺炎、胎粪吸入综合征、新冠肺炎、慢性阻塞性肺疾病等诱发的PS缺乏或功能障碍。
附图说明
图1是比较例与实施例最低磷脂浓度下的最低表面张力，从左至右依次为比较例1、2、3、4、5和实施例1。
图2是比较例1、5和实施例1动物药效学实验中给药前后的血氧改善情况，从左至右依次为比较例1、5和实施例1。
具体实施方式
本发明可通过以下实施方案进行实施，但本发明并不限于此。
磷脂和多肽：实验室制备、定制或外购得到。
| 名称 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 |
| DPPC | 60mg/mL | 56mg/mL | 40mg/mL |
| POPG-Na | 10mg/mL | 24mg/mL | 40mg/mL |
| POPC | 10mg/mL | 0 | 0 |
| KL4 | 1.6mg/mL | 1.0mg/mL | 1.4mg/mL |
| MiniB | 0.6mg/mL | 1.0mg/mL | 0.7mg/mL |
| 棕榈酸或胆固醇 | 3mg/mL | 4mg/mL | 0 |
注：上表中的磷脂、棕榈酸或胆固醇购自AVT、Sigma-Aldrich或Avanti PolarLipids公司，纯度不低于95％；多肽自制或购自其他生产合成多肽的公司。
实施例
实施例1
按照上表中实施例1所对应的信息，将所有物料加入35～45℃的乙醇(95％，v/v)中，搅拌至溶解，趁热过滤；加入调节好pH的缓冲液(tris或磷酸盐、氯化钠、氯化钙等)中(pH＝7.0±0.5)，快速搅拌至均匀，循环透析或通过纳滤方式去除有机溶剂至溶剂残留符合中国药典相关规定限度的要求。
检测药液pH、含量等，根据检测结果补齐缓冲液，必要时调节pH至规定水平(pH＝7.0±0.5)。需要时，可适度过滤或采用其他手段去除药液中的微生物。
定量灌装至中硼硅玻璃管制注射剂瓶(或其他药用包材)中制得PS制剂。
实施例2
按照上表中实施例2所对应的信息，将所有物料加入35～45℃的异丙醇(90％，v/v)中，搅拌至溶解，趁热过滤；加入调节好pH的缓冲液(tris或磷酸盐、氯化钠、氯化钙等)中，快速搅拌至均匀，梯度离心去除有机溶剂，冷冻干燥后，适度粉碎(或微粉化)，得到PS制剂。
实施例3
按照上表中实施例3所对应的信息，将所有物料加入保温35～45℃的酸化甲醇-氯仿溶液中，搅拌均匀，过滤。
氮气吹干后用缓冲液(tris或磷酸盐等)振荡均匀，定量分装为混悬液剂型。也可冷冻干燥，制得冻干制品。
实施例4
实施例1-3的样品生物活性检测方法和判定：
(1)体外生物活性：测定方法为使用表面张力仪进行检测。根据文献1，一个良好的肺表面活性剂，应能在较低磷脂浓度下迅速将界面表面张力降至10mN/m以下(如能降至5mN/m以下，则为质量更优越的PS制剂)，可稳定保持30min以上且其降低表面张力的能力稳定，与磷脂浓度呈正相关。即，使用表面张力仪测得的表面张力越低，PS制剂的表面活性则越高。
检测仪器：可控闭泡式表面张力仪(寇同欣、董声焕等，CN207540936U，申请号201721443017.X；通过国家药典会技术鉴定)。
(2)体内药效学活性：测定方法为使用药效学模型-豚鼠肺灌洗模型进行检测。正常豚鼠经肺灌洗制成PS缺乏模型，以其考察PS制剂的药效学活性。
判定标准为：给药后动脉血氧分压迅速提高至120mmHg以上至200mmHg水平，且能保持1小时以上；动态肺顺应性在给药后逐渐恢复，在给药后60分钟能恢复到正常值的60％甚至80％以上，为活性稳定优良的制剂。
实施例5
实施例1-3的样品表面活性检测数据：
检测了实施例1-3的样品在不同磷脂浓度下的最低表面张力。实验结果表明，实施例1、2均能在较低的磷脂浓度下，快速将最低表面张力降至5mN/m以下，且可稳定保持30min以上，说明实施例1、2具有优越的表面活性；实施例3与实施例1、2相比略差，但也符合肺表面活性制剂表面活性标准。
采用实施例1、2、3制备的样品，治疗肺灌洗导致的豚鼠PS缺乏模型。实验结果表明，在相同的给药浓度下(100～200mg/kg体重)，经三种样品治疗后，动脉血氧分压、肺顺应性均可恢复至正常水平的60～80％左右，且具有剂量依赖性。
本领域技术人员理解的是，可以略微调整磷脂比例、适当调整多肽组合的比例，然后加入少量的粘度调节剂、等渗调节剂、缓冲液、适量的pH调节剂等微调pH在生理范围内，能够在改善理化性质的同时，得到类似的效果。
实施例6
对比例：
(1)采用如实施例4所述的方法检测不同专利组方(或上市组方)的体外表面活性：
根据文献报道，比较例设计为如下表所示5种组方：比较例1为美国上市的Lucinactant，仅含有一个表面活性物质蛋白类似物多肽KL4；比较例2为仅含MiniB的组方，比较例3仅含C33的组方(文献2)，比较例4为KL4+C33组方(文献7)，比较例5为MiniB+C33组方(文献6)。
| 名称 | 比较例1 | 比较例2 | 比较例3 | 比较例4 | 比较例5 |
| DPPC | 22.5mg/mL | 22.5mg/mL | 22.5mg/mL | 22.5mg/mL | 40mg/mL |
| POPG-Na | 7.5mg/mL | 7.5mg/mL | 7.5mg/mL | 7.5mg/mL | 40mg/mL |
| POPC | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| KL4 | 0.862mg/mL | 0 | 0 | 0.3mg/mL | 0 |
| MiniB | 0 | 0.862mg/mL | 0 | 0 | 0.16mg/mL |
| C33 | 0 | 0.862mg/mL | 0.6mg/mL | 1.22mg/mL | |
| 棕榈酸或胆固醇 | 4.05mg/mL | 4.05mg/mL | 4.05mg/mL | 2mg/mL | 0 |
C33氨基酸序列为：IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALLLGL及其类似物，其盐酸盐、醋酸盐或其他药学可接受的盐。为便于制备或保证其稳定性，N-末端或C-末端可酰胺化。
数据对比：
对上述五个比较例制备的样品进行表面张力检测，检测了不同磷脂浓度下的最低表面张力。结果表明除比较例2、比较例3外，其他三个比较例样品最低表面张力明显高于实施例样品，即表面活性明显低于实施例样品，尤其低于实施例1样品的表面活性。
对比了比较例5个样品与实施例1在较低磷脂浓度(1.5mg/mL)下的最低表面张力，结果见图1。
从图1可见，实施例1的样品在较低磷脂浓度下，具有最低的表面张力，且加压30min内的稳定性明显优于比较例各组样品，其差异具有统计学显著性。
(2)体内药效学模型-豚鼠肺灌洗模型：正常豚鼠经肺灌洗制成PS缺乏模型，考察PS制剂的药效学活性。
判定标准为：给药后动脉血氧分压迅速提高至120mmHg以上至200mmHg水平，且能保持1小时以上；动态肺顺应性在给药后逐渐恢复，在给药后60分钟能恢复到正常值的60％甚至80％以上，为活性稳定优良的制剂。
不同组方样品用相同剂量气管内滴入给药，各组均呈现出一定的药效活性，但KL4+MiniB组方药效活性最高，能在给药30分钟后迅速提高血氧分压，降低二氧化碳分压，肺顺应性恢复至正常动物的60％以上至80％水平，且不需呼气末正压给氧，该药效学活性呈剂量依赖性，且能维持较长时间至给药后60～120分钟。其他各组血氧分压远远低于KL4+MiniB组方，肺顺应性仅恢复至正常水平的60％左右，维持时间较短。
实施例7
对比上述比较例4(KL4+C33组方，文献7)与实施例1，两种样品在磷脂浓度5mg/ml时的最低表面张力及张力的稳定性数据见下表。从表中数据可见，实施例1样品最低表面张力低于比较例4，且表面张力的稳定性很高，基本上跟初始水平相当；比较例4稳定性水平较差，30min后变化很大，高于10mN/m，超出标准控制水平(10mN/m以下)，稳定性低于实施例1(本发明组方)。
参考文献：
(1).董声焕主编，肺表面活性物质基础与临床，第13章肺表面活性物质制剂药物学(P115)。人民军医出版社，2012年09月出版；
(2).CN100482207C，申请号200480017324.0，意大利奇斯药制品公司；
(3).Tore Curstedt,Jan Johansson.New Synthetic Surfactants BasicScience，Biol Neonate 2005；87:332-337；
(4).F Moya,Synthetic surfactants:where are we？Evidence fromrandomized,controlled clinical trials,Journal of Perinatology(2009)29,S23-S28；
(5).Ga Won Jeon,Surfactant preparations for preterminfants withrespiratory distress syndrome:past,present,and future.Korean J Pediatr2019；62(5):155-161；
(6).CN102459327B，申请号201080024545.6，意大利奇斯药制品公司。MiniB+C33组方；
(7).CN101687006B，申请号200880017137.0，意大利奇斯药制品公司。KL4+C33组方。
上述实施方案只是用于对本发明的内容进行阐述，而不是限制；因此在和本发明的权利要求书相当的含义和范围内的任何改变，都应该认为是包括在权利要求书的范围内。
本说明书中引用的所有出版物、非专利文献和专利文献通过引用并入本文，如同每个单独的出版物、非专利文献和专利文献被具体地和单独地指明通过引用并入。
此外，本文所述的任何理论、机制、证明或发现旨在进一步增强对本发明的理解，并且不意图以任何方式将本发明限制到这样的理论、机制、证明或发现。
尽管已经在附图和前面的描述中详细地示出和描述了本发明，但是这些描述应当被认为是说明性的而不是限制性的。
Claims (8)
1.一种肺表面活性物质(PS)制剂，其包含：
脂类，
SP-B类似物，和
SP-C类似物，
其中所述脂类包括选自二棕榈酰磷脂酰胆碱DPPC、棕榈酰油酰磷脂酰胆碱POPC、二棕榈酰磷脂酰甘油DPPG、棕榈酰油酰磷脂酰甘油POPG，或其钠盐，或其组合的磷脂，和/或，选自棕榈酸、胆固醇、甘油三酯，或其组合的中性脂类；
其中所述SP-B类似物为MiniB多肽，或其醋酸盐、盐酸盐或其他药学可接受的盐，所述MiniB多肽的氨基酸序列为CWLCRALIKRIQALIPKGGRLLPQLVCRLVLRCS，其中Cys1-33、Cys4-27形成两对二硫键，并且
其中所述SP-C类似物为KL4多肽，或其醋酸盐、盐酸盐或其他药学可接受的盐，所述KL4多肽的氨基酸序列为KLLLLKLLLLKLLLLKLLLLK；
其中KL4多肽与MiniB多肽的比例为1:1至3:1；
其中选自DPPC、DPPG或其钠盐或其组合的饱和磷脂与选自POPC、POPG或其钠盐或其组合的不饱和磷脂的比例为1:1至3:1；
其中多肽总用量与磷脂总用量的比例为1:99至6:94；
其中所述PS制剂还包含选自等渗调节剂、pH调节剂、缓冲剂、粘度调节剂中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的PS制剂，其中KL4多肽与MiniB多肽的比例为2:1至3:1。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的PS制剂，其中选自DPPC、DPPG或其钠盐或其组合的饱和磷脂与选自POPC、POPG或其钠盐或其组合的不饱和磷脂的比例为2:1至3:1。
4.根据权利要求1-2中任一项所述的PS制剂，其中多肽总用量与磷脂总用量的比例为1.5:98.5至5:95。
5.根据权利要求1-2中任一项所述的PS制剂，其中多肽总用量与磷脂总用量的比例为2:98至4.5:95.5。
6.制备PS制剂的方法，其包括：
i)提供如权利要求1-5中任一项的PS制剂的组分；
ii)按组方量，将脂类、SP-B类似物和SP-C类似物加入溶剂中，所述溶剂选自乙醇、95％乙醇、异丙醇、90％异丙醇、甲醇、氯仿、氯仿乙醇混合溶剂；
ii)过滤；
iii)加入缓冲液，快速混合，所述缓冲液含有氨丁三醇或磷酸盐、氯化钠、氯化钙；
iv)去除有机溶剂，过滤得到混悬液，通过透析、薄膜蒸发、分子蒸馏或超滤的方法去除有机溶剂，所述混悬液的磷脂浓度为30～80mg/mL；
v)冷冻干燥制得冻干剂型，其中将API溶液与缓冲液强力混合，然后冷冻干燥；
vi)进一步将冻干制剂微粉化，制得吸入制剂。
7.药物组合物，其包含根据权利要求1-5任一项所述的PS制剂或根据权利要求6所述的方法制得的PS制剂。
8.根据权利要求1-5任一项所述的PS制剂或根据权利要求6所述的方法制得的PS制剂在制备用于治疗和/或预防肺表面活性物质缺乏或功能障碍相关的疾病的药物中的用途，其中所述肺表面活性物质缺乏或功能障碍相关的疾病选自新生儿呼吸窘迫综合征NRDS、继发性呼吸窘迫综合征ARDS，以及重症肺炎、胎粪吸入综合征、慢性阻塞性肺疾病诱发的PS缺乏或功能障碍。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111560630.0A CN114159546B (zh) | 2021-12-20 | 2021-12-20 | 新一代合成肺表面活性物质制剂及其临床应用 |
| PCT/CN2022/092350 WO2023115789A1 (zh) | 2021-12-20 | 2022-05-12 | 新一代合成肺表面活性物质制剂及其临床应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111560630.0A CN114159546B (zh) | 2021-12-20 | 2021-12-20 | 新一代合成肺表面活性物质制剂及其临床应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114159546A CN114159546A (zh) | 2022-03-11 |
| CN114159546B true CN114159546B (zh) | 2024-06-04 |
Family
ID=80487462
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202111560630.0A Active CN114159546B (zh) | 2021-12-20 | 2021-12-20 | 新一代合成肺表面活性物质制剂及其临床应用 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114159546B (zh) |
| WO (1) | WO2023115789A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114159546B (zh) * | 2021-12-20 | 2024-06-04 | 北京双鹤润创科技有限公司 | 新一代合成肺表面活性物质制剂及其临床应用 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1340060A (zh) * | 1999-02-12 | 2002-03-13 | 奇斯药制品公司 | 具有表面活性的人造肽及其在制备人造表面活性物质中的用途 |
| EP1340506A1 (en) * | 2002-03-01 | 2003-09-03 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Compositions comprising pulmonary surfactants and a polymyxin having improved surface properties |
| WO2006071796A2 (en) * | 2004-12-23 | 2006-07-06 | Discovery Laboratories, Inc. | Pulmonary surfactant formulations |
| CN102049040A (zh) * | 2009-10-30 | 2011-05-11 | 北京隆旗生物科技有限公司 | 人工表面活性物质混合液及其制备与应用 |
| CN102552879A (zh) * | 2012-03-15 | 2012-07-11 | 北京双鹤现代医药技术有限责任公司 | 肺表面活性提取物与肺表面活性物质相关蛋白a的组合物、制备方法及其制药用途 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK3168229T3 (da) * | 2010-03-18 | 2019-09-23 | Spiber Tech Ab | Fremstilling af proteiner og polypeptider. |
| CA3029456A1 (en) * | 2016-08-24 | 2018-03-01 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Stable pharmaceutical formulation comprising a reconstituted pulmonary surfactant composition |
| CN114159546B (zh) * | 2021-12-20 | 2024-06-04 | 北京双鹤润创科技有限公司 | 新一代合成肺表面活性物质制剂及其临床应用 |
-
2021
- 2021-12-20 CN CN202111560630.0A patent/CN114159546B/zh active Active
-
2022
- 2022-05-12 WO PCT/CN2022/092350 patent/WO2023115789A1/zh unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1340060A (zh) * | 1999-02-12 | 2002-03-13 | 奇斯药制品公司 | 具有表面活性的人造肽及其在制备人造表面活性物质中的用途 |
| EP1340506A1 (en) * | 2002-03-01 | 2003-09-03 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Compositions comprising pulmonary surfactants and a polymyxin having improved surface properties |
| WO2006071796A2 (en) * | 2004-12-23 | 2006-07-06 | Discovery Laboratories, Inc. | Pulmonary surfactant formulations |
| CN102049040A (zh) * | 2009-10-30 | 2011-05-11 | 北京隆旗生物科技有限公司 | 人工表面活性物质混合液及其制备与应用 |
| CN102552879A (zh) * | 2012-03-15 | 2012-07-11 | 北京双鹤现代医药技术有限责任公司 | 肺表面活性提取物与肺表面活性物质相关蛋白a的组合物、制备方法及其制药用途 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Aerosol, chemical and physical properties of dry powder synthetic lung surfactant for noninvasive treatment of neonatal respiratory distress syndrome;Walther et al.;《Sciientific reports》;第11卷(第1期);文章号16439第1-10页 * |
| 两种肺表面活性剂药效的实验比较;刘传合 等;《中国新药杂志》;第6卷(第2期);第145-148页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2023115789A1 (zh) | 2023-06-29 |
| CN114159546A (zh) | 2022-03-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0343252B2 (zh) | ||
| CN102459327B (zh) | 包含表面活性剂蛋白质b(sp-b)和表面活性剂蛋白质c(sp-c)的类似物的改良重构的表面活性剂组合物 | |
| EP0055041B1 (en) | Composition for curing respiratory diseases | |
| Almlén et al. | Surfactant proteins B and C are both necessary for alveolar stability at end expiration in premature rabbits with respiratory distress syndrome | |
| US4826821A (en) | Lung surfactant compositions | |
| KR20100015802A (ko) | 개선된 특성을 가지는 재구성된 계면활성제 | |
| JPH0378371B2 (zh) | ||
| US6770619B2 (en) | Lung surfactant compositions with dynamic swelling behavior | |
| KR20100028530A (ko) | 폐 계면활성제의 투여 방법 | |
| US4397839A (en) | Surface active material and process for preparing same | |
| CN114159546B (zh) | 新一代合成肺表面活性物质制剂及其临床应用 | |
| US6180142B1 (en) | Reduction of surfactant inactivation in pulmonary surfactant therapy | |
| BR112019012922A2 (pt) | combinação de um surfactante pulmonar, uso de uma combinação de um surfactante pulmonar e kit | |
| US8357657B2 (en) | Therapeutic combination comprising a pulmonary surfactant and a steroid | |
| US5110806A (en) | Lung surfactant compositions | |
| EP2538960B1 (en) | Surfactant compositions comprising polypeptide complexes | |
| KR0162642B1 (ko) | 저점도의 고농축 계면활성제 현탁액 | |
| US7638493B2 (en) | Artificial pulmonary surfactant compositions and use of the same | |
| Ryan et al. | Nitrosourethane-induced lung injury | |
| KR101721309B1 (ko) | 계면활성 단백질 ｂ(ｓｐ－ｂ) 및 계면활성 단백질 ｃ(ｓｐ－ｃ)의 유사체를 포함하는 합성 폐 계면활성제 조성물 | |
| KR102395835B1 (ko) | 재구성된 폐 계면활성제 조성물을 포함하는 안정한 약제학적 제제 | |
| KR101784651B1 (ko) | 계면활성 단백질 ｂ(ｓｐ－ｂ) 및 계면활성 단백질 ｃ(ｓｐ－ｃ)의 유사체를 포함하는 합성 폐 계면활성제 조성물 | |
| Poelma | Surfactant Uptake by Alveolar Cells: Factors affecting lipid uptake in vivo and in vitro | |
| O'Hare et al. | Lyso-phosphatidylcholine and outcome of preterm babies with respiratory distress syndrome treated with surfactant | |
| Kang | RETVVEEN CHITOSAN AND A ROVINE LUNG |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20220412 Address after: 100102 floor 2, building 2, No. 1, lizedong 2nd Road, Chaoyang District, Beijing Applicant after: Beijing Shuanghe runchuang Technology Co.,Ltd. Address before: 570311 No. 2, Yaogu SANHENG Road, Yaogu Industrial Park, Haikou national high tech Zone, Haikou City, Hainan Province Applicant before: Double Crane Pharmaceutical (Hainan) Co.,Ltd. |
|
| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |